NO122417B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
NO122417B
NO122417B NO16815067A NO16815067A NO122417B NO 122417 B NO122417 B NO 122417B NO 16815067 A NO16815067 A NO 16815067A NO 16815067 A NO16815067 A NO 16815067A NO 122417 B NO122417 B NO 122417B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
benzenesulfonylureas
carbon atoms
benzenesulfonyl
urea
Prior art date
Application number
NO16815067A
Other languages
English (en)
Inventor
R Weyer
W Aumueller
K Stach
H Weber
K Muth
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of NO122417B publication Critical patent/NO122417B/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/08—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av benzolsulfonylurinstoffer med blodsukkersenkende virkning.
Oppfinnelsen vedrører fremgangsmåte til fremstilling av benzolsulfonylurinstoffer med formel
hvori
R betyr alkylen.med 2-3 karbonatomer,
R<1>betyr a) alkyl eller alkenyl med 3-6 karbonatomer, b) endoalkylencykloheksyl, endoalkylencykloheksenyl, encoalkylencykloheksylmetyl eller endoalkylencyklo-heksenylmetyl med 1-3 endoalkylen-karbonatomer,
c) lavere alkyl- eller dialkylcykloheksyl,
d) cykloalkyl med 5~8 karbonatomer,
e) cykloheksenyl, metylcykloheksenyl,
f) nortricyklyl, adamantyl,
X betyr hydrogen, lavmolekylært alkyl, lavmolekylært alkoksy,
halogen,
X' betyr de samme substituenter som nevnt for X, videre hvis X
betyr hydrogen, også -CP^ eller -NC^ eller
X og X' betyr sammen metylendioksy,
samt deres salter.
I det ovennevnte og de følgende definisjoner betyr "lavere alkyl" alltiden slik med 1 til H karbonatomer i rettlinjet eller forgrenet kjede.
R<1>kan eksempelvis bety propyi, isopropyl, butyl, isobutyl, sek. butyl, rettlinjet eller forgrenet amyl (pentyl)
eller heksyl såvel som de til de nevnte hydrokarbonrester tilsvarende rester med en etylenisk dobbeltbinding som allyl eller krotyl.
Spesielt foretrukket er innen oppfinnelsens ramme slike forbindelser som som R^"inneholder en cykloalifatisk, eventuelt med alkyl substituert eller over alkylen til nitrogenatomet bundet hydrokarbonrest. Som slike rester skal det eksempelvis nevnes cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, metyl-cykloheksyl, etylcykloheksyl, propyi- og isopropylcykloheksyl, idet alkylgruppene fortrinnsvis kan foreligge i ^-stilling såvel i cis- som i trans-stilling, endometylencykloheksyl (2,2,1-bi-cykloheptyl), endoetylen-cykloheksyl (2,2,2-bicyklooktyl), endometylencykloheksenyl, endo-etylencykloheksenyl, endometylencykloheksylmetyl, endoetylencyklo-heksylmetyl, endometylencyklohekaenylmetyl eller endoetylencyklo-heksenylmetyl.
Grupperingen
betyr indolino, tetrahydrochinolino.
De nevnte benzolsulfonylurinstoffers fremstilling kan foregå etter forskjellige metoder, som generelt anvendes for fremstilling av forbindelser av denne klasse. Således kan man enten
a) omsette aminer med formel R^NHg eller deres salter med benzolsulfonylisocyanater, -karbaminsyreestere, -tiolkarbaminsyreestere, -urinstoffer, -semikarbazider eller -semikarbazoner som i benzolkjernen inneholder substituenten
eller
b) omsetter sulfonamider med formel
eller deres salter med R<1->substituerte isocyanater, karbaminsyreestere, tiolkarbaminsyreestere, karbaminsyrehalogenider eller urinstoffer, eller
c) hydrolyserer N-benzolsulfonylisourinstoffetere, -isotiourinstoffetere, halogenmaursyreamidiner eller -parabansyrer som i
benzolkjernen er substituert med gruppen
og i N'-stilling med gruppen R eller
d) i til benzolsulfonylurinstoffer med formel I svarende benzol-sulf ony lt iour inst offer erstatter svovelatomet med et oksygenatom,
eller
e) hydrerer til benzolsulfonylurinstoffer med formel I svarende benzolsulfonylurinstoffer, som i molekylet inneholder olefiniske
bindinger, eller
f) i benzolsulfonylurinstoffer med formel
eventuelt trinnvis ved acylering av den til alkylbenzolsulfonyl-urinstof f gruppen naboplaserté aminogruppe innfører resten med
. formel
og behandler eventuelt fremgangsmåteproduktene med alkaliske midler for saltdannelse.
Alt etter naturen av leddene X og R vil i enkelte tilfelle den ene eller andre av de nevnte fremgangsmåter være uegnet for fremstilling av de under den generelle formel fallende indi-viduelle forbindelser. Slike forholdsvis sjeldne opptredende tilfelle kan lett erkjennes av fagfolk og det byr ikke på vanskelig-heter i slike tilfelle med resultat å anvende en av de andre omtalte syntesemåter.
De nevnte benzolsulfonyl-karbaminsyreestere resp. -tiokarbaminsyreestere kan i alkoholkomponenten ha en lavere alkyl-rest eller en fenylrest. Det samme gjelder for de R<1->substituerte karbaminsyreestere resp. de tilsvarende monotiokarbaminsyreestere.
Som karbaminsyrehalogenider egner det seg i første rekke kloridene.
De som utgangsstoffer for fremgangsmåten aktuelle benzolsulfonylurinstoffer kan ved den side av urinstoffmolekylet som er vendt bort fra sulfonylgruppen være usubstituert eller en eller spesielt to ganger substituert. Da disse substituenter ved reaksjonen avspaltes med aminer kan deres karakter varieres innen vide grenser. Ved siden av alkyl-, aryl-, acyl- eller heterocykliske substituerte benzolsulfonylurinstoffer kan man også anvende bis-(benzolsulfonyl)-urinstoffer som eventuelt ved et av nitrogen-atomene dessuten kan ha en ytterligere substituent, f.eks. metyl. Man kan eksempelvis behandle slike bis-(benzol-sulfonyl)-urinstoffer eller også N-benzolsulfonyl-N'-acylurinstoffer med aminer av formel R^NH2 og oppvarme de dannede salter til forhøyede temperaturer, spesielt slike over 100°C.
Videre er det mulig å gå ut fra urinstoffer med
formel
eller fra slike urinstoffer som ved det frie nitrogenatom dessuten er substituert en eller spesielt to ganger og å omsette disse med i 4-stilling substituerte benzolsulfonamider. Som slike utgangs-stof f er kommer det eksempelvis på tale de tilsvarende N'-acetyl-, N'-nitro-, N'-cykloheksyl-, N^Ct-metyl-cykloheksyl)-, NJN'-difenyl-(idet de to fenylrester også kan være substituert såvel direkte som også være forbundet med hverandre over et broledd som -CI^-, -NH-, -0- eller -S-), N^-metyl-t^-fenyl-, N, ,N' -dicykloheksyl-urinstoffer såvel som R^-karbamoylimidazoler eller -triazoler.
Hydrolysen av de som utgangsstoffer nevnte benzol-sulf onylparabansyrer, -isourinstoffetere, -isotiourinstoffetere eller -halogenmaursyreamidiner foregår hensiktsmessig i alkalisk medium. Isourinstoffetere og halogenmaursyreamidiner kan også hydrolyseres med godt resultat i et surt medium.
Svovelatomets erstatning i de tilsvarende benzolsulfonyl-tiourinstoffer med et oksygenatom kan eksempelvis utføres ved hjelp av oksyder eller salter av tungmetaller eller også ved anvendelse av oksydasjonsmidler som hydrogenperoksyd, natriumperoksyd eller salpetersyrling. Derved kan en i venstre molekyldel befinnende tiourinstoffgruppering eller et derivat herav samtidig overføres i urinstoffgrupperingen. Tiourinstoffene kan også avsvovles ved behandling med fosgen eller fosforpentaklorid. Som mellomprodukter dannede klormaursyreamidiner resp. -karbodiimider kan ved egnede forholdsregler som forsåpning eller tilleiring av vann overføres i benzolsulfonylurinstoffene.
Tilsvarende substituerte benzolsulfonylurinstoffer som i molekylet inneholder en umettet binding, kan ved hydrering, f.eks. med molekylært hydrogen i nærvær av en kjent hydrerings-katalysator overføres i benzolsulfonylurinstoffene ifølge oppfinnelsen.
Den etterfølgende innføring av resten
i aminoalkyl-benzolsulfonyl-urinstoffer med formel
kan såvel foretas i ett som også i flere reaksjonstrinn. Eksempelvis er det mulig å omsette de nevnte aminoalkylbenzolsulfonyl-urinstoffer med tilsvarende substituerte karbaminsyrehalogenider, hensiktsmessig i nærvær av tertiære organiske baser. Man kan imidlertid også først behandle aminoalkylbenzolsulfonyl-urinstoffene med fosgen og bringe de dannede mellomprodukter til reaksjon med tilsvarende substituerte aminer.
Utførelsesformen av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan generelt sterkt varieres med hensyn til reaksjonsbetingelser og tilpasses de eventuelle forhold. Eksempelvis kan omsetningene foregå under anvendelse av oppløsningsmidler ved værelsetémperatur eller ved forhøyet temperatur. De ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen oppnåelige benzolsulfonylurinstoffderivater er verdifulle legemidler som utmerker seg ved en sterk og langvarig blodsukkersenkende virkning. Deres blodsukkersenkende virkning kunne f.eks. fastslås på kaniner ved at man foret fremgangsmåteproduktene i en dose på 10 mg/kg og bestemte blodsukkerverdien ifølge den kjente metode av Hagedorn-Jensen, eller med en autoanalysør over et lengere tidsrom. Således ble det f.eks. funnet at N-/—4-(g-indolino-karbonamidoetyl)-benzolsulfonyl7-N'-(4-metyl-cykloheksyl)-urinstoff på kaniner bevirker en blodsukkersenkning på 32$, som etter 24 timer ennå utgjør 29% og sågar etter 48 timer ennå 13% - N-/—4-(g<->indolino-karbonamidoetyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksylurinstoff bevirker under de angitte forsøksbetingelser sågar en blodsukkersenkning på J>8%, som etter 24 timer ennå utgjør 20%.
N-/—4-(3-<l,2 , 3,4-tetrahydro-chinolino-karbamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksylurinstoff bevirker på kaniner ved en dosering på 10 mg/kg etter 1 time en blodsukkersenkning rundt 26%. Blodsukkersenkningen utgjør etter 6 timer ennå 10$
og etter 24 timer 8%.
I forhold til dette er det som oralt antidiabetikum kjente N-(4-metyl-benzolsulfonyl)-N'-butyl-urinstoff på kaniner uvirksomt ved doser på mindre enn 25 mg/kg.
De omtalte benzolsulfonylurinstoffer skal fortrinnsvis tjene til fremstilling av oralt administrerbare preparater med blodsukkersenkende virkning til behandling av diabetes mellitus og kan appliseres som sådanne eller i form av deres salter, resp.
i nærvær av stoffer som fører til en saltdannelse. Til saltdannelse kan det eksempelvis anvendes alkaliske midler som alkali- eller jordalkalihydroksyder, -karbonater eller bikarbonater.
Som medisinske preparater kommer det fortrinnsvis i betraktning tabletter som ved siden av fremgangsmåteproduktene inneholder de vanlige hjelpe- og bærestoffer som talkum, stivelse, melkesukker, tragant eller magnesiumstearat.
Et preparat som inneholder disse omtalte benzol-sulf onylurinstof f er som virksomt stoff, f.eks. en tablett eller et pulver med eller uten de nevnte tilsetninger, er hensiktsmessig bragt i en egnet dosert form. Som dosis skal det da velges en slik som er tilpasset virkningen av det anvendte benzolsulfonylurinstoff og den ønskede effekt. Hensiktsmessig utgjør doseringen pr. enhet ca. 0,5 til 100 mg, fortrinnsvis 2 til 10 mg, imidlertid kan det også anvendes betraktelig høyere eller lavereliggende doserings-enheter som eventuelt må deles resp. mangfoldiggjøres før applisering.
Eksempel 1.
N-/—4-(3-indolino-karbamidoetyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-urinstof f.
17,2 g 4-(3-indolinokarbamidoetyl)-benzolsulfamid
(smp. l89-191°C, fremstilt fra 4-(3-aminoetyl)-benzolsulfonamid og indolinokarbonsyreklorid), suspenderes i 200 ml aceton og bringes i vann i oppløsning med oppløsningen av 2 g natriumhydroksyd. Dertil drypper man under omrøring ved værelsetemperatur 6,5 g cykloheksyl-isocyanat og etteromrører i 2 timer. Porsjonen blandes deretter med vann, filtreres og filtratet surgjøres med fortynnet saltsyre.
Det utfelte N-/—4-(3-indolino-karbamidoetyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-urinstoff gjenutfelles fra 1% ammoniakk og omkrystalliseres fra vann-etanol. Smp. 200-202°C.
På analog måte får man N-/—4-(3-indolino-karbamidoetyl)-benzolsulfonyl7-N'-(4-metyl-cykloheksyl)-urinstoff med smp. 184-186°C, og N-/~~4-(3-indolino-karbamidoetyl)-benzolsulfonyl7-N'-butylurinstoff med smp. 193-195°C,
og
N-/—4-(3-indolino-karbamidoetyl)-benzolsulfonyl7-N'-(4-etylcykloheksyl)-urinstoff med smp. 179-l8l°C.
På analog måte vil man videre:
av 4-(Y-indolinokarbonamidopropyl)-benzolsulfonamid (smp. l6l°C) få N-/—4-(Y-indolinokarbonamidopropyl)-benzolsulfonyl7~N'-cykloheksyl-urinstoff med smp. 155°C (fra metanol/vann),
av 4-(3-indolinokarbonamidopropyl)-benzolsulfonamid (smp. 171°C) få N-/—4-(3-indolinokarbonamidopropyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-urinstoff med smp. 174°C (fra metanol/vann),
av 4-(3-<l,2,3,4-tetrahydro-chinolino-karbamido>-etyl)-benzolsulfon-amid med smp. 138-139°C få
N-/<->4-(3-<<>l,2,3,4-tetrahydro-chinolino-karbamido>-etyl)-benzol-sulf onyl7-N* -cykloheksyl-urinstof f med smp. l84-l86°C og N-/—4 -(3-<l,2,3,4-tetrahydro-chinolino-karbamido>-etyl)-benzol-sulf onyl7-N'-butyl-urinstoff med smp. 135-137°C og N-/~4-(3-<l,2,3,4-tetrahydrochinolino-karbamido>-etyl)-benzol-sulfonyl7-N'-(4-metyl-cykloheksyl)-urinstoff med smp. 153-155°C,
Eksempel 2.
N-/—4-(3-indolino-karbamidoetyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-urTnstoff.
11.1 g N-/—4-($-indolino-karbamidoetyl)-benzolsulfonyl7-urinstoff (smp. l89-191°C, fremstilt ved kokning av 4-(3-indolino-karbamidoetyl) -benzolsulf onamid med kaliumcyanat i 90% etanol)
kokes i 30 ml toluol og 30 ml monometylglykol med 1,65 g iseddik og 3 g cykloheksylamin i 5 timer under tilbakeløp. Deretter inndamper man i vakuum, gjenutfeller residuet fra l#-ig ammoniakk og om-krystalliserer fra vann-etanol. Det dannede N-/—4-(3-indolino-karbamidoetyl ) -benzolsulf oiryl7-N' -cykloheksylurinstof f smelter ved 200-202°C.
På analog måte får man
N-/—4-(3-indolino-karbamidoetyl)-benzolsulfonyl7-N'-(4-metyl-cykloheksyl)-urinstoff med smp. l84-l86°C og
N-/—4-(3-indolino-karbamidoetyl)-benzolsulfonyl7-N'-butylurinstoff med smp. 193-195°C
Eksempel 3.
N-/—4-(3-indolino-karbamidoetyl)-benzolsulfonyl7-N'-(2, 5-endometylen- cykloheksylmetyl)- urinstoff.
10.2 g N-/~4-(3-indolino-karbamidoetyl)-benzol-sulf onyl7-N'-(2,5-endometylen-cykloheksylmetyl)-tiourinstoff
(smp. 172-174°C, fremstilt av 4-(3-indolino-karbamidoetyl)-benzol-sulf onamid og 2,5 g endometylen-cykloheksylmetylsennepsolje ved kokning i dioksan i nærvær av pottaske) oppløses i 250 ml aceton. Dertil setter man en oppløsning av 2,8 g natriumnitrit i 20 ml vann og tildrypper til blandingen under omrøring og isavkjøling 30 ml 5-n eddiksyre. Blandingen etteromrøres i 2\ time ved værelsetemperatur, svovelet filtreres fra og acetonet fjernes best mulig i vakuum. Residuet helles i fortynnet ammoniakk, filtreres med kull, oppløsningen surgjøres og utfellingen omkrystalliseres fra fortynnet metanol. Det dannede N-/—4-(3-indolino-karbamidoetyl)-benzolsulfonyl7-N'-(2,5-endometylen-cykloheksylmetyl)-urinstoff smelter ved 174-176°C.
Eksempel 4.
N-/<->4-(B-indolinokarbamidoetyl)-benzolsulfohyl7-N'-(2,5-endometylen- cykloheksylmetyl)- urinstoff.
2,5 g N-/~4-(3-indolinokarbamidoetyl)-benzolsulfonyl7-N'-(2,5-endometylen-cykloheksylmetyl)-isourinstoffmetyleter (rå-produkt som ble dannet ved avsvovling av N-/ 4-(3-indolino-
karbamidoetyl)-benzolsulfonyl7-N' - (2 a 5-endometylen-cykloheksyl-metyl)-tiourinstof f med kvikksølvoksyd (HgO) i metanol) oppløses i 10 ml dioksan, blandes med 50 ml 2-n natronlut og oppvarmes i 3 timer på dampbad. Etter avkjøling surgjør man, frasuger og om-krystalliserer fra metanol. Det dannede N-/—4-(3-indolinokarbamido-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-(2,5-endometylen-cykloheksylmetyl)-urinstoff smelcer ved 173-175°C.
Eksempel 5 -
N-/~4- (3- indolinkarbamidoetyl)-benzolsulfonyl7-N'-(4-metylcyklo-hefesyl)- urinstoff. 1 g N-/-4-(3-indolinokarbamidoetyl)-benzolsulfonyl7-N'-(4-metyl-A.3-cykloheksenyl)-urinstoff (smp. l68-170°C, fremstilt av 4-(3-indolinokarbamidoetyl)-benzolsulfonamid og 4-metyl-A3-cykloheksenyl-isocyanat) oppløses i 50 ml metanol og noe dimetyl-formamid og hydreres i en rysteapparatur i nærvær av palladium-katalysator ved normaltrykk og værelsetemperatur. Etter hydrogen-opptakets avslutning frafiltreres katalysatoren, filtratet inndampes, residuet blandes med vann, produktet frasuges og omkrystalliseres fra etanol-vann. Det dannede N-/~~4-(3-indolinokarbamidoetyl)-benzolsulfonyl7-N'-(4-metylcykloheksyl)-urinstoff smelter ved 184-186°C.
Eksempel 6.
N-/~4-(3-indolino-karbamidoetyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-urinstoff.
1,6 g N-/—4-(3-aminoetyl-benzolsulfonyl)-N'-cykloheksyl-urinstof f oppløses i 10 ml pyridin og blandes med 0,9 g indolinokarbamidsyreklorid. Man lar blandingen henstå \ time ved værelsetemperatur, oppvarmer i 10 min. på dampbad, avkjøler, heller ut i vann og surgjør svakt. Utfellingen gjenutfelles fra 1% ammoniakk og omkrystalliseres fra etanol. N-/—4-(3-indolino-karbamidoetyl ) -benzolsulf onyl7-N' -cykloheksyl-urinstof f smelter ved 200-202°C.

Claims (1)

  1. Fremgangsmåte til fremstilling av benzolsulfonyl-urinstoffer med blodsukkersenkende virkning og med formel
    hvori R betyr alkylen med 2-3 karbonatomer, R"<*>"betyr a) alkyl eller alkenyl med 3-6 karbonatomer, b) endoalkylencykloheksyl, endoalkylencykloheksenyl, endoalkylencykloheksylmetyl eller endoalkylencyklo-heksenylmetyl med 1-3 endoalkylen-karbonatomer, c) lavere alkyl- eller dialkylcykloheksyl, d) cykloalkyl med 5-8 karbonatomer, e) cykloheksenyl, metylcykloheksenyl, f) nortricyklyl, adamantyl, X betyr hydrogen, lavmolekylært alkyl, lavmolekylært alkoksy, halogen, X' betyr de samme substituenter som nevnt for X, videre hvis X betyr hydrogen, også -CF^eller -NO^eller X og X<1>betyr sammen metylendioksy, samt deres salter,karakterisert vedat man enten a) omsetter aminer med formel R^NHg eller deres salter med benzolsulfonylisocyanater, -karbaminsyreestere, -tiolkarbaminsyreestere, -urinstoffer, -semikarbazider eller -semikarbazoner som i benzolkjernen inneholder substituenten eller b) omsetter sulfonamider med formel eller deres salter med F^-substituerte isocyanater, karbaminsyreestere, tiolkarbaminsyreestere, karbaminsyrehalogenider eller urinstoffer, eller c) hydrolyserer N-benzolsulfonylisourinstoffetere, -isotiourinstoffetere, halogenmaursyreamidiner eller -parabansyrer som i benzolkjernen er substituert med gruppen
    og i N'-stilling med gruppen R eller d) i til benzolsulfonylurinstoffer med formel I svarende benzol-sulf onyltiourinstof f er erstatter svovelatomet med et oksygenatom, eller e) : hydrerer til benzolsulfonylurinstoffer med formel I svarende benzolsulfonylurinstoffer, som i molekylet inneholder olefiniske bindinger, eller f) i benzolsulfonylurinstoffer med formel
    eventuelt trinnvis ved acylering av den til alkylbenzolsulfonyl-urinstof f gruppen naboplaserte aminogruppe innfører resten med formel
    og behandler eventuelt fremgangsmåteproduktene med alkaliske midler for saltdannelse.
NO16815067A 1966-05-14 1967-05-13 NO122417B (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1966F0049207 DE1670700B2 (de) 1966-05-14 1966-05-14 Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO122417B true NO122417B (no) 1971-06-28

Family

ID=7102821

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO16815067A NO122417B (no) 1966-05-14 1967-05-13

Country Status (13)

Country Link
AT (2) AT326683B (no)
BE (1) BE698498A (no)
CH (1) CH491878A (no)
DE (1) DE1670700B2 (no)
DK (1) DK130679B (no)
ES (1) ES340430A1 (no)
FI (1) FI45962C (no)
FR (1) FR6904M (no)
GB (1) GB1185395A (no)
LU (1) LU53629A1 (no)
NL (1) NL152256B (no)
NO (1) NO122417B (no)
SE (1) SE335126B (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MTP848B (en) * 1978-06-27 1980-06-24 Hoechst Ag Sulfonyl ureas process for their manufacture pharmaceutical preparation on the basis of there compounds and their use
DE2951135A1 (de) * 1979-12-19 1981-06-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung
JP3195363B2 (ja) * 1995-06-30 2001-08-06 ザイモジェネティクス，インコーポレイティド Ｐｄｇｆアンタゴニストとしての４−〔２−（ｎ−２−カルボキサミドインドール）アミノエチル〕ベンゼンスルホンアミドまたはスルホニル尿素
HRP20090186A2 (hr) 2009-03-31 2010-10-31 Institut Ruđer Bošković Adamantanski bisureidni derivati, metoda priprave i primjena u detekciji aniona

Also Published As

Publication number Publication date
DK130679C (no) 1975-08-25
FI45962B (no) 1972-07-31
FI45962C (fi) 1972-11-10
DK130679B (da) 1975-03-24
DE1670700B2 (de) 1978-06-22
ATA382974A (de) 1975-03-15
ES340430A1 (es) 1968-06-01
NL6706679A (no) 1967-11-15
LU53629A1 (no) 1969-02-10
DE1670700A1 (de) 1970-11-12
FR6904M (no) 1969-04-28
NL152256B (nl) 1977-02-15
AT326683B (de) 1975-12-29
BE698498A (no) 1967-11-16
AT323190B (de) 1975-06-25
CH491878A (de) 1970-06-15
SE335126B (no) 1971-05-17
GB1185395A (en) 1970-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3507954A (en) Benzenesulfonyl-ureas as anti-diabetic agents
US3426067A (en) Benzenesulfonyl ureas and process for their manufacture
CA1167033A (en) Sulfonyl ureas, process for their manufacture, pharmaceutical formulations on the basis of these compounds, and their use
NO159166B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzoazepinderivater.
NO162257B (no) Fremgangm te for flytendegjoering av naturgass samtur dertil.
NO159754B (no) Fremgangsmaate for bestemmelse av karsinoembryonalt antigen (cea).
NO145805B (no) Tannhjulsdrev.
NO171025B (no) Takplate
US3962244A (en) Benzene sulfonyl ureas
NO151837B (no) Anordning ved fagverk for bruk under bygging av bygninger og andre konstruksjoner
US4315940A (en) Antidiabetic 1-piperidine-sulfonylureas
US3406199A (en) Benzenesulfonyl ureas and process for their manufacture
NO159998B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av et nytt terapeutisk aktivtsulfonamidderivat.
NO122417B (no)
NO771728L (no) Benzensulfonylurinstoffer og fremgangsm}te til deres fremstilling
US3336322A (en) Benzenesulfonyl ureas and process for their manufacture
US3705151A (en) Benzene-sulfonyl semicarbazides and process for preparing them
US3483297A (en) Treatment of diabetes with benzenesulfonylcyclohexyl ureas
CA1193603A (en) Sulfonylureas, processes for their preparation, pharmaceutical formulations based on these compounds and their use
US3435116A (en) The treatment of diabetes mellitus with benzenesulfonyl ureas
NO165846B (no) Vinylkloridmateriale, samt fremgangsmaate for fremstillingav et slikt.
NO122920B (no)
US3709908A (en) Benzenesulfonyl ureas having hypoglycemic activity
NO168334B (no) Leddet kopling med styrt bevegelse for understoettelse av boelgeleder og kabling
NO122416B (no)