NO121522B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av benzhydrylpiperidinforbindelser.

Nærværende oppfinnelse angår en

fremgangsmåte for fremstilling av benzhydryl-piperidin-forbindelser og salter av

disse, som er karakterisert ved, at man omsetter a-(l etyl-piperidyl-(2))-benzhydrol

med bromvannstoffsyre, behandler det erholdte hydrobromid med vandig alkali og

reduserer alkaliniseringsproduktet med

maursyre, hvorpå man eventuelt overfører

det erholdle l-etyl-2-benzhydryl-piperidin i

et salt.

Det for fremgangsmåten ifølge oppfin-nelsen som utgangsmateriale anvendte a-(l-etyl-piperidyl-(2))Jbenzhydrol kan opp-nås ved omsetning av p-toluolsulfonsyre-etylester med picolinsyre-etylester, hydre-ring av reaksjonsproduktet for å danne 1-etyl-pipecolinsyre-etylester og behandling

av sistnevnte med fenyllitium og brombenzol. En annen metode for fremstilling av

utgangsmaterialet består i, å behandle «-(pyridyl-(2))-benzhydrol med p-toluol-sul-fonsyre-etylester og hydrere det erholdte

produkt i nærvær av platinaoxyd. Også på

denne måte får man a-(l-etyl-piperidyl)-(2))-foenzhydrol.

For reduksjon av alkaliniseringsproduktet anvendes maursyre.

l-etyl-2-benzhydryl-piperidin kan over-føres i salter, idet det bringes til reaksjon

med farmasøytiske tillatelige syrer, som f.

eks. bromvannstoffsyre, saltsyre, svovelsy-re, fosforsyre etc.

l-etyl-2-benzhydryl-piperidinet og dets

salter har en amfetaminliknende virkning

og kan derfor anvendes som stimulanser

for del sentrale nervesystem. Således kan

de f. eks. anvendes til bekjempelse av de-presjoner.

Eksempel.

En blanding av 20,7 g a-(l-etyl-piperidyl-(2))-benzhydrol og 104 cm'<1> 48 pst. bromvannstoffsyre kokes 2 '/-• time under tilbakeløp. Den erholdte oppløsning inn-dampes under forminsket trykk til tørrhet, hvorpå resten oppløses i 30 cm<3> metanol. Man tilsetter oppløsningen eter inntil en lett tolakking opptrer og lar blandingen stå 2 døgn i kjøleskap. Ved filtrering fraskilles et førsle krystallisat, hvorpå filtratet inn-dampes til tørrhet og et annet krystallisat av hydrobromidet utvinnes ved omkrystal-lisering fra vann, smeltepunkt 135—137°C.

Det slik erholdte hydrobromid overfø-res i en base ved behandling i vandig opp-løsning med natriumhydroksydoppløsning.

9 g av denne base oppvarmes ca. 2 timer

ved 115—122° C med 3,4 g maursyre. Man tilsetter resten vann og 20 cm<3>10 pst. vann-fri natriumhydroksyd, hvorved resten an-tar en gummiliknende konsistens og derpå herder. Ved tørring av det erholdte produkt over kaliumhydroksyd i vakuum får man l-etyl-2-benzhydryl-piperidin med smeltepunkt 42—44° C.

Til 8,84 g l-etyl-2-benzhydryl-piperidin tilsetter man ca. 32 cm<3> l-n saltsyre, for å å få en svakt sur oppløsning, som man inndamper til tørrhet under forminsket trykk. Resten tørkes i vakuum over kaliumhydroksyd i en eksikator. Den tørrete rest digereres derpå med 25 cm<3> varm aceton. Det slik erholdte l-etyl-2-benzhydryl-piperidin-hydroklorid omkrystalliseres fra alkohol-eter, smeltepunkt 212—214° C.

Det i dette eksempel som utgangsmateriale anvendte a-(l-etyl-piperidyl-(2))-benzhydrol kan fremstilles som følger: En blanding av 25,8 g p-loluolsulfonsy-re-etylester og 19 g picolinsyre-etylester oppvarmes i et oljebad 15 minutter, idet man holder innertemperaturen på 144— 161° C. Etter avkjøling tilsetter man blandingen alkohol for å få et volum på 165 cm<3>. Man hydrerer oppløsningen to timer og 40 minutter i nærvær av 1 g platinaoksyd ved 26° C under et trykk på 1,4— 2,8 kg/cm<2>. Det absorberes omtrent 0,4 mol vannstoff. Man gjentar de foran beskrevne operasjoner med 38,7 g p-toluolsulfonsyre-etylester og 28,5 g picolinsyre-etylester.

Etter fjerning av katalysatoren ved filtrering forener man de alkoholiske filt-rater og destillerer den slik erholdte opp-løsning i vakuum. Derpå tilsetter man under avkjøling under 13° C 150 cm3 vann og 95 cm<3> 50 pst. kaliumkarbonatoppløs-ning. Blandingen ekstraheres en gang med 200 cm<3> eter og 5 ganger med 100 cm3 eter. De eteriske ekstrakter tørres over nalrium-sulfat og destilleres derpå. Den slik erholdte 1-etyl-pipecolinsyre-etylester koker ved 87—95° C. C/10 mm, nn<27> = 1,4471.

Man fremstiller på vanlig måte en fe-nyllitiumoppløsning fra 16,1 g litium, 180 g brombenzol og 2 liter eter. Fenyllitiumopp-løsningen tilsettes i løpet av 1 time ved 37° C en oppløsning på 70 g 1-etyl-pipecolinsyre-etylester i 250 cm<3> eter. Blandingen røres i ytterligere 2 timer og får derpå henstå over natt. Blandingen helles ut på 1 kg is, og det eteriske sjikt skilles fra. Det vandige sjikt ekstraheres ennå en gang med 200 cm3 eler, etersjiktene forenes og tørres over natriumsulfat. Eteren destilleres fra og det tilbakeblivende a-(l-etyl-niperidyl-(2))- benzhydrol omkrystalliseres fra 200 cm3 metanol, smeltepunkt 117— 118° C.

a- (1-etyl-piperidyl-(2))-benzhydrol kan

også utvinnes som følger: En blanding av 10,4 g a-(pyridyl-(2))-benzhydrol og 8 g p-toluolsulfonsyre-etylester oppvarmes 20 minutter på et oljebad idet man holder innertemperaturen ved 144—164° C. Man tilsetter reaksjonsblan-dingen alkohol for å oppnå et total volum på 165 cm<3>, og hydrerer oppløsningen i nærvær av 0,5 g platinaoksyd i 6 timer ved romtemperatur og under et trykk på 1,4— 2,8 kg/cm<3>. Man fjerner katalysatoren ved filtrering og destillerer oppløsningen i vakuum. Resten behandles med 100 cm3 vann og 35 cm3 10 pst. natriumhydroksyd og ekstraheres til slutt to ganger med 100 cm3 eter. Den eteriske oppløsning tørres over natriumsulfat, hvorpå oppløsningsmidlet dampes av. Det slik erholdte a-(l-etyl-piperidyl-(2))-benzhydrol omkrystalliseres fra metanol og derpå fra etanol, smeltepunkt 114—116° C.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av benzhydryl-piperidin-forbindelser og salter av disse, karakterisert ved at man omsetter a-[ 1-etyl-piperidyl-(2) ]-ibenzhydrol med bromvannstoffsyre, behandler det erholdte hydrobromid med vandig alkali og reduserer alkaliniseringsproduktet med maursyre, hvorpå eventuelt overfører det erholdte l-etyl-2-benzhydryl-piperidin i et salt.

2. Fremgangsmåte etter påstand 1, karakterisert ved at man overfører l-etyl-2-benzhydryl-piperidin i et halogenvannstoff-surt salt.