NO121103B

NO121103B -

Info

Publication number: NO121103B
Application number: NO16781167A
Authority: NO
Inventors: F Hollman; H Hoerchens
Original assignee: Driescher Spezialfab Fritz
Priority date: 1966-04-21
Filing date: 1967-04-20
Publication date: 1971-01-18
Also published as: DE1590296B1; NL148734B; BE697327A; NL6705661A

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av 6 /?-metyl-3-okso- A4-steroider av androstan og pregnanrekkene. Process for the production of 6 /?-methyl-3-oxo-A4 steroids from androstane and the pregnane series.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte til fremstilling av 6(3-metyl-3-okso-A<4->steroider av androstan- og pregnanrekkene. The present invention relates to a method for the production of 6(3-methyl-3-oxo-A<4->steroids of the androstane and pregnane series.

Ved hjelp av oppfinnelsen skaffes det nye forbindelser av androstan- og pregnanrekkene som er verdifulle på grunn av deres biologiske egenskaper (som f. eks. anabolisk og androgen virkning eller pro-gestasjonale egenskaper) eller som mel-lomprodukter ved fremstilling av tilsvar-ende 6x-metyl-forbindelser med nyttige biologiske egenskaper. With the help of the invention, new compounds of the androstane and pregnane series are obtained which are valuable because of their biological properties (such as anabolic and androgenic effects or pro-gestational properties) or as intermediate products in the production of the corresponding 6x -methyl compounds with useful biological properties.

Ved hjelp av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan det som nevnt fremstilles nye 6(3-metyl-3-okso-A<4->steroider av androstan- og pregnanrekkene og særlig forbindelsene 17(3-hydroksy-6|3-metylandrost-4-en-3-on (6(3-metyltestosteron), 6(3-metylandrost-4-en-3 : 17-dion, 17a-etinyl-17|3-hydroksy-6|3-metylandrost-4-en-3-on With the help of the method according to the invention, as mentioned, new 6(3-methyl-3-oxo-A<4->steroids of the androstane and pregnane series and in particular the compounds 17(3-hydroxy-6|3-methylandrost-4- en-3-one (6(3-methyltestosterone), 6(3-methylandrost-4-en-3 : 17-dione, 17a-ethynyl-17|3-hydroxy-6|3-methylandrost-4-en-3 -on

(6|3-metyl-etisteron), og 6(3-metylpregn-4-en-3:20-dion. (6|3-methylethisterone), and 6(3-methylpregn-4-ene-3:20-dione.

De 6|3-metyl-3-oksoA<4->steroider av androstan- og pregnanrekkene som fremstilles ved hjelp av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen har den generelle formel The 6|3-methyl-3-oxoA<4->steroids of the androstane and pregnane series which are prepared using the method according to the invention have the general formula

(i hvilken X betegner en av gruppene: og fremgangsmåten er i sitt hovedtrekk karakterisert ved at man oksyderer et 3(3-hydroksy-6|3-metyl-A<4->steroid av androstan- og pregnanrekkene med den generelle formel (in which X denotes one of the groups: and the method is mainly characterized by oxidizing a 3(3-hydroxy-6|3-methyl-A<4->steroid of the androstane and pregnane series with the general formula

Til denne oksydasjon brukes det fortrinnsvis et svakt oksydasjonsmiddel som f. eks. mangandioksyd. For this oxidation, a weak oxidizing agent is preferably used, e.g. manganese dioxide.

Ifølge en modifisert utførelsesform for oppfinnelsen fremstilles 6|3-metyl-3-okso-A<4->steroidene av androstan- og pregnanrekkene (med den ovenfor angitte generelle formel I) ved å oksydere et 3(3 : 5a-dihydroksy-6|3-metyl-steroid av androstan- og pregnanrekkene med den generelle formel hvorved man får et 5a-hydroksy-6(3-metyl-3-okso-derivat med den generelle formel hvorpå man dehydratiserer dette 5a-hy-droksy-6|3-metyl-3-oksoderivat. According to a modified embodiment of the invention, the 6|3-methyl-3-oxo-A<4->steroids of the androstane and pregnane series (with the general formula I stated above) are prepared by oxidizing a 3(3 : 5a-dihydroxy-6 |3-methyl-steroid of the androstane and pregnane series with the general formula by which a 5a-hydroxy-6(3-methyl-3-oxo-derivative with the general formula is obtained by dehydrating this 5a-hydroxy-6| 3-methyl-3-oxoderiv.

Som oksydasjonsmiddel i denne utfør-elsesform brukes fortrinnsvis kromtrioksyd i eddiksyre eller pyridin, eller kaliumkromat i vandig eddiksyre men andre oksyda-sjonsmidler som f. eks. N-bromacetamid kan også brukes. The oxidizing agent in this embodiment is preferably chromium trioxide in acetic acid or pyridine, or potassium chromate in aqueous acetic acid, but other oxidizing agents such as e.g. N-bromoacetamide can also be used.

Som dehydratiseringsmiddel kan det brukes tionylklorid i pyridin ved 0° C men man kan også bruke andre dehydratiser-ingsmidler. As a dehydrating agent, thionyl chloride in pyridine at 0° C can be used, but other dehydrating agents can also be used.

Man kan f. eks. bruke Oppenauer's rea-gens (dvs. aluminiumisopropyl-alkoholat eller aluminium-tertiært butylalkoholat i toluen og cykloheksanon) for utførelse av oksydasjonen og dehydratiseringen i en operasjon. Hydroksylgrupper (andre enn dem som står i Ca og Cs-stillingen) og ok-sogrupper (andre enn dem i C<3> stillingen) som er tilstede i mellomproduktene som gir forbindelsen (I) og som kan gjennomgå forandringer under oksydasjons- og dehy-dratiseringsreaksjoner må selvfølgelig be-skyttes på passende måte ved hjelp av me-toder som er velkjent for fagfolk og derpå regenereres. Valget av fremgangsmåte for fremstilling av spesielle 6|3-metyl-3-okso-A<*->steroider av den her beskrevne art er funnet å være avhengig av naturen av substituentene i utgangsmaterialene. One can e.g. use Oppenauer's reagent (ie aluminum isopropyl alcoholate or aluminum tertiary butyl alcoholate in toluene and cyclohexanone) to carry out the oxidation and dehydration in one operation. Hydroxyl groups (other than those in the Ca and Cs position) and oxo groups (other than those in the C<3> position) which are present in the intermediates that give the compound (I) and which can undergo changes during oxidation and dehy -dratization reactions must of course be suitably protected by means of methods well known to those skilled in the art and then regenerated. The choice of method for the production of special 6|3-methyl-3-oxo-A<*->steroids of the kind described here has been found to be dependent on the nature of the substituents in the starting materials.

I det følgende beskrives som eksemp-ler noen utførelsesformer for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. In the following, some embodiments of the method according to the invention are described as examples.

Eksempel 1: Example 1:

6^- metyltestosteron 6^- methyltestosterone

(a) 6p-metylandrost-4-en-3p:17(3-diol ((600 mg) i tørr benzen (120 ml) ble rystet i tre dager med friskt fremstillet mangandioksyd (4 g). Derpå ble anorganisk mate-riale fjernet ved filtrering og vasket flere ganger med varm benzen. Vaskevæskene og filtratet ble forenet og vasket med fortynnet saltsyre, derpå med fortynnet vandig natriumkarbonatoppløsning og slutte-lig med vann. Det faste residuum man fikk etter tørring og fjernelse av oppløsnings-midlet ble omkrystallisert fra en blanding av aceton og heksan hvorved man fikk 17(3-hydroksy-6(3-metylandrost-4-en-3-on (6[3-metyltestosteron) i nåler, sm.p. 212—214° C, (a) 6p-Methylandrost-4-ene-3p:17(3-diol ((600 mg) in dry benzene (120 ml) was shaken for three days with freshly prepared manganese dioxide (4 g). Then inorganic material removed by filtration and washed several times with hot benzene. The washings and filtrate were combined and washed with dilute hydrochloric acid, then with dilute aqueous sodium carbonate solution and finally with water. The solid residue obtained after drying and removal of the solvent was recrystallized from a mixture of acetone and hexane which gave 17(3-hydroxy-6(3-methylandrost-4-en-3-one (6[3-methyltestosterone)) in needles, m.p. 212-214° C,

26° 26°

[a] D = + 57°, (c, 0,837 i kloroform), [a] D = + 57°, (c, 0.837 in chloroform),

l maks, 241 mjx (4,19) i isopropanol. l max, 241 mjx (4.19) in isopropanol.

(b) 6(3-metylandrost-4-en-3|3:17|3-dioI (200 mg) i tørr isopropanol (5 ml) og tørt aceton (2 ml) ble behandlet med aluminium-tertiært-butylalkoholat (1 g) i 18 timer ved romtemperatur. Etter fortynning med fortynnet saltsyre ble produktet isolert med eter og renset fra en blanding av aceton og heksan. Man fikk 6|3-metyltestosteron i form av nåler med smeltepunkt 212— 214° C. Smeltepunktet ble ikke senket ved tilblanding av en prøve fremstillet etter den ovenfor angitte metode (a). (b) 6(3-Methylandrost-4-ene-3|3:17|3-dioI (200 mg) in dry isopropanol (5 mL) and dry acetone (2 mL) was treated with aluminum tert-butyl alcoholate (1 g) for 18 hours at room temperature. After dilution with dilute hydrochloric acid, the product was isolated with ether and purified from a mixture of acetone and hexane. 6|3-methyltestosterone was obtained in the form of needles with a melting point of 212-214° C. The melting point was not lowered by mixing a sample prepared according to the above-mentioned method (a).

Eksempel 2: Example 2:

6fi- metylandrost- 4- en- 3:17- dion 6fi- methylandrost- 4- en- 3:17- dione

(a) 6(3-metylandrostan-3(3:5a-: 17(3-triol (fremstillet ved metode ifølge Ushakov og Kosheleva, J. Gen. Chem. U.S.S.R. 1940, 10, 213) (2,57 g, rått) ble oppløst i eddiksyre (100 ml, destillert over kromtrioksyd) og avkjølet til en temperatur over 10° C. Kromtrioksyd (2,5 g) i eddiksyre (40 ml) og vann (10 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 20 minutter idet temperaturen ble holdt på 10—15° C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 2y2 time. Metanol ble tilsatt og en stor del av eddik-syren ble fjernet i vakuum. Etter isolering med etylacetat fikk man 5a-hydroksy-6(3-metylandrostan-3:17-dion, sm.p. 226—227° (a) 6(3-methylandrostane-3(3:5a-:17(3-triol (prepared by the method of Ushakov and Kosheleva, J. Gen. Chem. U.S.S.R. 1940, 10, 213)) (2.57 g, crude ) was dissolved in acetic acid (100 mL, distilled over chromium trioxide) and cooled to a temperature above 10° C. Chromium trioxide (2.5 g) in acetic acid (40 mL) and water (10 mL) was added dropwise over 20 minutes while the temperature was kept at 10-15° C. The mixture was stirred at room temperature for a further 2y2 hours. Methanol was added and a large part of the acetic acid was removed in vacuo. After isolation with ethyl acetate, 5α-hydroxy-6(3 -methylandrostane-3:17-dione, mp 226-227°

24° 24°

C, [a] D = + 68° (c, 0,324 i kloroform) C, [a] D = + 68° (c, 0.324 in chloroform)

i form av nåler ved omkrystallisasjon fra en blanding av aceton og heksan. in the form of needles by recrystallization from a mixture of acetone and hexane.

5a-hydroksy-6(3-metylandrostan-3:17-dion (200 mg) i tørr pyridin (3 ml) ble 5α-Hydroxy-6-(3-methylandrostane-3:17-dione (200 mg) in dry pyridine (3 mL) was

avkjølt til 0° C. Renset tionylklorid (0,12 ml) ble tilsatt dråpevis og blandingen holdt ved 0° C i fem minutter. Ved tilsetning av vann ble det dannet et bunnfall som ble frafiltrert og tørret. Ved omkrystallisasjon av dette bunnfall fra en blanding av aceton og heksan fikk man 6|3-metylandrost-4-en-3:17-dion i form av nåler, sm.p. 212— 213° C, cooled to 0° C. Purified thionyl chloride (0.12 mL) was added dropwise and the mixture held at 0° C. for five minutes. When water was added, a precipitate was formed which was filtered off and dried. By recrystallization of this precipitate from a mixture of acetone and hexane, 6|3-methylandrost-4-ene-3:17-dione was obtained in the form of needles, m.p. 212— 213° C,

22° 22°

[a] D = + 141° (c, 0,356 i kloroform) [a] D = + 141° (c, 0.356 in chloroform)

maks, 240 m^i (4,2) i isopropanol, (b) 6(3-metylandrostan-3|3:5a: :17|3-triol (820 mg) i toluen (8 ml) og cykloheksanon (10 ml) ble behandlet med aluminium-tertiært butylolkoholat (1 g) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i to timer. Etter vasking med en vandig Seig-nette-oppløsning ble oppløsningsmidlene fjernet ved dampdestillasjon. Det oljeak-tige produkt man herved fikk ble i pyridin (8 ml) og ved 5° C tilsatt til kromtrioksyd (800 mg) i pyridin (8 ml). Man lot reak-sjonsblandingen stå natten over ved romtemperatur hvorpå produktet ble isolert med benzen. Ved kromatografi med alumi-niumoksyd (25 g) fikk man 6p-metylandrost-4-en-3:17-dion som var identisk med en prøve fremstillet etter den ovenfor angitte metode (a). max, 240 m^i (4.2) in isopropanol, (b) 6(3-methylandrostane-3|3:5a: :17|3-triol (820 mg) in toluene (8 ml) and cyclohexanone (10 ml ) was treated with aluminum tertiary butyl alcohol alcoholate (1 g) and the mixture was heated under reflux for two hours. After washing with an aqueous Seig-nette solution, the solvents were removed by steam distillation. The oily product thus obtained was in pyridine ( 8 ml) and at 5° C added to chromium trioxide (800 mg) in pyridine (8 ml). The reaction mixture was allowed to stand overnight at room temperature, after which the product was isolated with benzene. Chromatography with aluminum oxide (25 g) gave one 6p-methylandrost-4-ene-3:17-dione which was identical to a sample prepared according to the above-mentioned method (a).

Eksempel 3: Example 3:

6^- metyletisteron 6^- methylethisterone

En oppløsning av 17a-etinyl-6p-me-tylandrostan-3p:5a:17p-triol (4,5 g) i toluen (200 ml) og cykloheksanon (40 ml) ble destillert inntil det hadde samlet seg 50 ml destillat. Etter tilsetning av aluminiumisopropyl-alkoholat (2,5 g) i toluen (10 ml) ble behandlet oppvarmet under tilbake-løpskjøling i en time, avkjølet og vasket med fortynnet mineralsyre. Oppløsnings-midlene ble så fjernet ved dampdestillasjon. Det krystallinske produkt ble renset ved omkrystallisasjon fra vandig etanol hvorved man fikk fine nåler av 17a-etinyl-17p-hydroksy-6p-metylandrost-4-en-3-on (6p-metyletisteron), sm.p. 223—225° C, A solution of 17α-ethynyl-6β-methylandrostane-3β:5α:17β-triol (4.5 g) in toluene (200 mL) and cyclohexanone (40 mL) was distilled until 50 mL of distillate had collected. After addition of aluminum isopropyl alcoholate (2.5 g) in toluene (10 ml), the reaction was heated under reflux for one hour, cooled and washed with dilute mineral acid. The solvents were then removed by steam distillation. The crystalline product was purified by recrystallization from aqueous ethanol, whereby fine needles of 17α-ethynyl-17β-hydroxy-6β-methylandrost-4-en-3-one (6β-methylethisterone), m.p. 223—225° C,

20° 20°

[a] D = -r- 22° (c, 0,80 i kloroform), [a] D = -r- 22° (c, 0.80 in chloroform),

l maks. 241 m\ i (4,25) i isopropanol. l max. 241 m\ in (4.25) in isopropanol.

Eksempel 4: Example 4:

6fi- metylprogesteron 6-methylprogesterone

(a) 6p-metylallopregnan-3p:5a:20) (a) 6p-methylallopregna-3p:5a:20)

(a + P) triol (5 g) i eddiksyre (50 ml) ble behandlet med kromtrioksyd (3 g) i 85 %'s eddiksyre (150 ml) og man lot blandingen stå natten over ved romtemperatur. Ved tilsetning av vann skilte det seg ut et fast stoff som ble oppsamlet og renset ved omkrystallisasjon fra etanol. Produktet er 5a-hydroksy-6pmetylallopregnan-3:20-dion i form av prismer med sm.p. 255— 256° C, (a + P) triol (5 g) in acetic acid (50 ml) was treated with chromium trioxide (3 g) in 85% acetic acid (150 ml) and the mixture was allowed to stand overnight at room temperature. On addition of water, a solid separated out which was collected and purified by recrystallization from ethanol. The product is 5a-hydroxy-6pmethylallopregna-3:20-dione in the form of prisms with m.p. 255— 256° C,

[a] D = + 64,5° (c, 0,49 i kloroform). [a] D = + 64.5° (c, 0.49 in chloroform).

Tionylklorid (1,2 ml) ble dråpevis tilsatt til en blanding av 5a-hydroksy-6p-metylallopregnan-3:20-dion (2 g) i tørt pyridin (35 ml) som ble holdt på 0° C. Etter ytterligere 10 minutter ved denne temperatur ble blandingen heldt ned i isvann og produktet isolert med eter. Ved omkrystallisasjon fra vandig metanol fikk man 6p-metylpregn-4-en-3:20-dion (6p-metyl-pro-gesteron) i form av nåler med smeltepunkt 169—171° C, Thionyl chloride (1.2 mL) was added dropwise to a mixture of 5α-hydroxy-6β-methylallopregna-3:20-dione (2 g) in dry pyridine (35 mL) maintained at 0° C. After a further 10 min. at this temperature the mixture was poured into ice water and the product isolated with ether. By recrystallization from aqueous methanol, 6p-methylpregn-4-ene-3:20-dione (6p-methyl-progesterone) was obtained in the form of needles with a melting point of 169-171° C,

24° 24°

[a] D = + 141° (c, 0,954 i kloroform), [a] D = + 141° (c, 0.954 in chloroform),

l maks. 242 m^i (4,27 i etanol, (b) En oppløsning av 6p-metylallo-pregnan-3p:5a:20 (a + p) trioler (1,5 g) i toluen (100 ml) og cykloheksanon (40 ml) ble destillert inntil det hadde oppsamlet seg 30 ml destillat. Aluminium-isopropylal-koholat (2,5 g i toluen (10 ml) ble derpå tilsatt og blandingen oppvarmet under til-bakeløpskjøling i en time. Det ble derpå avkjølt, vasket med fortynnet mineralsyre, oppløsningsmidlene fjernet ved dampdestillasjon og produktet isolert med eter. Produktet ble kromatografert med alumi-niumoksyd (25 g), idet man brukte benzen som elueringsmiddel. Man fikk faste stoffer fra de første fraksjoner. Disse faste stoffer ble renset ved omkrystallisasjon fra vandig metanol hvorved man fikk 6p-metylprogesteron i form av flate nåler med smeltepunkt 171° C og som var identisk med en prøve fremstillet etter den foran angitte metode (a). l max. 242 m^i (4.27 in ethanol, (b) A solution of 6p-methylallo-pregnan-3p:5a:20 (a + p) triols (1.5 g) in toluene (100 ml) and cyclohexanone (40 ml) was distilled until 30 ml of distillate had collected. Aluminum isopropylalcoholate (2.5 g in toluene (10 ml)) was then added and the mixture heated under reflux for one hour. It was then cooled, washed with diluted mineral acid, the solvents removed by steam distillation and the product isolated with ether. The product was chromatographed with aluminum oxide (25 g), using benzene as eluent. Solids were obtained from the first fractions. These solids were purified by recrystallization from aqueous methanol whereby 6p-methylprogesterone was obtained in the form of flat needles with a melting point of 171° C and which was identical to a sample prepared according to the above-mentioned method (a).

Claims

1. Fremgangsmåte til fremstilling av 6p-metyl-3-okso-A<4->steroider av androstan- og pregnanrekkene med den generelle formel1. Process for the preparation of 6p-methyl-3-oxo-A<4->steroids of the androstane and pregnane series with the general formula

(i hvilken X betegner en av gruppene karakterisert ved at man oksyderer et 3(3-hydroksy-6|3-metyl-A<4->steroid av androstan- eller pregnanrekkene med den generelle formel (in which X denotes one of the groups characterized by oxidizing a 3(3-hydroxy-6|3-methyl-A<4->steroid of the androstane or pregnane series with the general formula

2. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, karakterisert ved at man som oksydasjonsmiddel bruker mangandioksyd. 2. Process according to claim 1, characterized in that manganese dioxide is used as an oxidizing agent.

3. Modifikasjon av fremgangsmåten ifølge påstand 1, karakterisert ved at man oksyderer et 3|3:5a-dihydroksy 6(3-metylste-roid av androstan- eller pregnanrekkene med den generelle formel (i hvilken X har den foran angitte betyd-ning), hvorved man får et 5a-hydroksy-6(3-metyl-3-okso-derivat med den generelle formel hvorpå man dehydratiserer dette 5a-hy-droksy-6(3-metyl-3-okso-derivat. 3. Modification of the method according to claim 1, characterized in that a 3|3:5a-dihydroxy 6(3-methylsteroid of the androstane or pregnane series is oxidized with the general formula (in which X has the above meaning), whereby a 5α-hydroxy-6(3-methyl-3-oxo) derivative with the general formula after which this 5a-hydroxy-6(3-methyl-3-oxo-derivative is dehydrated.

4. Fremgangsmåte ifølge påstand 3, karakterisert ved at man som oksydasjonsmiddel bruker kromtrioksyd i eddiksyre .eller pyridin, eller kaliumkromat i eddiksyre. 4. Method according to claim 3, characterized in that chromium trioxide in acetic acid or pyridine, or potassium chromate in acetic acid is used as the oxidizing agent.

5. Fremgangsmåte ifølge påstand 3 eller 4, karakterisert ved at man som dehydratiseringsmiddel bruker tionylklorid i pyridin og utfører dehydratiseringen ved en temperatur på 0° C. 5. Method according to claim 3 or 4, characterized in that thionyl chloride in pyridine is used as dehydrating agent and the dehydration is carried out at a temperature of 0°C.

6. Modifisert utførelsesform for fremgangsmåte ifølge påstand 3, karakterisert ved at man bruker aluminiumisopropyl-alkoholat eller aluminium-tertiært-butylalkoholat i toluen og cykloheksanon til å utføre oksydasjonen og dehydratiseringen i et enkelt trinn.6. Modified embodiment of the method according to claim 3, characterized in that aluminum isopropyl alcoholate or aluminum tertiary butyl alcoholate in toluene and cyclohexanone is used to carry out the oxidation and dehydration in a single step.