NO120733B

NO120733B -

Info

Publication number: NO120733B
Application number: NO160246A
Authority: NO
Inventors: D Farge; C Jeanmart; M Messer
Original assignee: Rhone Poulenc Sa
Priority date: 1964-10-29
Filing date: 1965-10-28
Publication date: 1970-11-30
Also published as: FI45450B; BE671573A; FR90404E; FR4163M; FR4276M; SE322517B; FR92113E; FR4164M; CH454867A; FR1501710A; FR1501711A; IS1516A7; CY525A; GB1048680A; IL24537A; NL138935B; OA02036A; BR6574391D0; FR1502614A; DK120900B

Description

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk anvendelige fentiazinderivater.

Nærværende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstil-

ling av nye terapeutisk anvendelige fentiazinderivater.

Visse fentiazinyl-eddik-, propion- og smørsyrer er tidligere kjente. Således har Burger og medarb. (j.Org.Chem. 1954, 19, 1841) beskrevet (lO-metyl-2-fentiazinyl) -propionsyre , et antioksydasjonsmiddel; og Cauquil og medarb. (Bull. Soc. Chim. 1965, 768) har fremstilt 3-(l 0-metyl-3-fenti - azinyl)-smør syre, men ingen farmakodynamisk virkning er beskrevet av dem eller kjent for denne forbindelse. 3-fentiazinyl-eddiksyre er også kjent og har vært beskrevet av Massie og medarb. (J.Org.Chem. 1956, 21, 1006), men for - fatterene har vist at prøver utført med denne forbindelse på anticancer eller antibakteriell virkning ga negative resultater. Således er ingen av disse hittil kjente fentiazinylalkan-karboksylsyrer kjent for å være i besiddelse av farma kodynamisk virkning hverken antiinflammatorisk, antirevmatisk eller på annen måte.

Det er nå uventet blitt funnet som et resultat av forskning og eksperimentelt arbeide at de hittil ukjente fentiazinderivater med den generelle formel:

hvor R betegner et hydrogenatom eller en metylgruppe, Rj betegner et hydrogenatom eller en metyl- eller etylgruppe og Y betegner et hydrogen- eller halogenatom eller en alkyl- eller alkoksygruppe med 1-4 karbonatomer, idet R betegner en metylgruppe når R^og Y begge betegner hydrogenatomer, og salter avdisse, f.eks. alkalimetall-, jordalkalimetall -, ammonium- og amin-salter er i besiddelse av anvendelige farmakodynamiske egenskaper og er særlig anvendelige som antiinflammatoriske og antirevmatiske midler.

Den terapeutiske virkning for disse nye 3-fentiazinylalkan-karboksylsyrer har vært undersøkt eksperimentelt ved å iaktta deres antiinflammatoriske virkning på marsvin bestrålt med ultra-fiolett stråling for å fremkalle erytema og hos rotter som er injisert med carrageenin for å fremkalle sterile abscesser, ved iakttagelsen av deres hemmende virkning på bradykinin ved hjelp av respiratoriske volumprøver på marsvin som er injisert med bradykinin og ved iakttagelsen av deres analgetiske virkning på mus som er injisert med fenylbenzokinon intraperitonealt, et irriterende middel.

Resultatene av disse prøver har vist at alle 3-fentiazinyl-alkan-kar - boksylsyrene med formel I er effektive i doser på 10-100 mg/kg dyrevekt, hvilket er langt under de letale doser som er bestemt ved toksisitetseksperi-menter på mus.

Foretrukne forbindelser er de med formel I, hvor R og R^ hver betegner et hydrogenatom eller en metylgruppe og Y er som foran definert og mere spesielt (l0-metyl-3-fentiazinyl)-eddiksyre , (7-metoksy-10-metyl-3-fentiazinyl)-eddiksyre , 2-(l0-metyl-3-fentiazinyl)-propionsyre og 2-(7-metoksy-10 -metyl-3 -fentiazinyl) -propionsyre.

Ifølge et trekk ved oppfinnelsen fremstilles fentiazinderivatene med formel I, hvor Rj betegner et hydrogenatom, ved en fremgangsmåte som består i å utsette et 3-acetyl-fentiazin med formel:

hvor R og Y er som foran definert, for Willgerodt-Kindler-reaksjonen ved bruk av svovel og morfolin som reagenser, og hydrolysere det resulterende fentiazinmellomprodukt med formelen: hvor R og Y er som foran definert, til den tilsvarende fentiazinyleddiksyre med formel I ved i og for seg kjente metoder, fortrinnsvis ved behandling med kaliumhydroksyd. Omsetningen av 3-acetylfentiazinet med formel II med svovel og morfolin utføres fortrinnsvis ved tilbakeløpstemperatur for reaksjons - blandingen. 3-acetylfentiazinutgangsmaterialene med formel II, hvor R betegner et hydrogenatom, kan fremstilles ved å hydrolysere 3,10-diacetylfentiazinene med formelen: hvor Y er som foran definert, i surt medium. 3 ,10-diacetylfentiazinene med formel IV kan fremstilles fra fentiazinderivater med formelen:

hvor Y er som foran definert under anvendelse av Friedel-Crafts reaksjonen under bruk av acetylklorid i et oppløsningsmiddel, slik som benzen eller karbondisulfid, i nærvær av aluminiumklorid.

Fentiazinderivatene med formel V kan fremstilles ved acetylering etter i og for seg kjente metoder av fentiaziner med formelen:

hvor Y er som foran definert, fortrinnsvis under anvendelse av eddiksyrean-hydrid som acetyleringsmiddel. 3-acetylfentiazinutgangsmaterialene med formel II, hvor R betegner en metylgruppe, kan fremstilles ved å omsette en reaksjonsdyktig ester med formelen: hvor Z betegner syreresten av reaksjonsdyktig ester, slik som et halogenatom eller en svovelsyre-, f.eks. metoksysulfonyloksy- eller sulfonsyre-, f.eks.me-tansulfonyloksy- eller toluen-p-sulfonyloksyrest med et fentiazin med formelen:

hvor Y er som foran definert, som på sin side er oppnådd ved hydrolyse av et 3,10-diacetylfentiazin med formel IV som foran definert, eller ved anvendelse av enhver annen kjent metode for å fremstille 3-substituerte fentiaziner slik som cykliseringen av 2-amino-4-acetyl-2'-brom-difenylsulfid som bærer i 5'-stillingen en substituent Y som foran definert.

Reaksjonen mellom esteren av formelen:

og fentiazin med formelen VII utføres fortrinnsvis ved å varme opp reaksjons-komponentene i et organisk oppløsningsmiddel slik som en lavere alkanol.

Ifølge et ytterligere trekk ved nærværende oppfinnelse fremstilles fentiazinderivatene med formel I, i hvilken Rj betegner en metyl eller etylgruppe, ved fremgangsmåten som består i å hydrolysere og samtidig dekar-boksylere en fentiazinforbindelse med den generelle formel:

hvor Rj 1 betegner en metyl eller etylgruppe, og R^ betegner hver en alkyl-gruppe som inneholder 1 til 4 karbonatomer, og R og Y er som foran definert. Fremgangsmåten utføres med vanlige metoder for hydrolyse og samtidig dekarboksylering av malonestere. Det er fordelaktig å anvende natriumhydroksyd som reaksjonskomponent og etanol som oppløsningsmiddel.

Fentiazinforbindelsene med formel VIII kan fremstilles ved å omsette en reaksjonsdyktig ester med formelen: med fentiazinylmalonat med formelen:

Hvor de forskjellige symboler er som foran definert. Reaksjonen kan utføres etter vanlige metoder for alkylering av malonestere, d.v. s. arbeide i nærvær av et basisk kondenserende middel, slik som et alkalimetallalkoksyd, alkali-metallamid eller alkalimetall, i et organisk oppløsningsmiddel, slik som benzen, toluen, etanol eller dietyleter.

Fentiazinylmalonatene med formel IX kan fremstilles fra fentiazinderivatene med formelen:

hvor. R,°§Y er som foran definert enten direkte ved innvirkning av et al-kylkarbonat med formelen: hvor R^er som foran definert eller ved innvirkning av et alkyloksalat med formelen;

og R.j er som foran definert, fulgt av dekarboksylering av det resulterende produkt.

Fentiazinderivatene med formelen X kan fremstilles ved forestring

av fentiazinderivater med formelen I, i hvilken R^betegner et hydrogenatom.

Ifølge ennå et trekk ved oppfinnelsen fremstilles fentiazinderivatene med formelen I ved å hydrolysere etter i og for seg kjente metoder gruppen representert ved symbol T i et fentiazin med den generelle formel:

hvor R, Rj og Y er som foran definert og T betegner en lavere alkoksykarbonylgruppe, cyano eller en karbamoylgruppe til en karboksygruppe. Hydro - lysen utføres under vanlige betingelser for fremstilling av syrer ved hydrolyse av slike prekursorgrupper i surt eller alkalisk medium.

Fentiazinutgangsmaterialer med formelen XI kan fremstilles etter følgende metoder:

(a) I tilfelle av de forbindelser, i hvilke R betegner et hydrogenatom, ved reaksjonsseriene som er skjematisk vist nedenfor:

Fentiazinutgangsmaterialene med formelen XVII kan oppnås i til-legg til metodene hittil beskrevet, etter metoden beskrevet av S.P.Massie et coil., J. Org. Chem. U_, 1006 (1965) for fremstilling av metyl(3 -fentiazinyl)acetat.

(c) I tilfelle av forbindelser med formelen XI hvor R betegner en metylgruppe, Rj et hydrogenatom og T betegner en cyanogruppe, fremstilles disse etter følgende reaksjonsserier•.

hvor Y, R,, og Hal er som foran definert.

Alkoholene med formelen XXIV fremstilles fra estrene med formelen XXIII etter i og for seg kjente metoder for omdannelse av estere til alkoholer, særlig ved hjelp av litium-aluminiumhydrid.

Halogenmetylforbindelsene med formelen XXV fremstilles fra alkoholene med formelen XXIV, f. eks. ved innvirkning av et fosforhalogenid.

Nitrilene med formelen XXVI fremstilles ved innvirkning av et me-tallcyanid, særlig natriumcyanid, på halogenmetylforbindelsene med formelen

XXV.

Estrene med formelen XXIII kan oppnås f. eks. etter metoden, som er beskrevet av G. Cauquil og A. Casadevall, Bull. Soc. Chim. , side 768

(1955) for fremstillingen av 3-metoksy-karbonyl-10-metylfentiazin.

De nye fentiazinderivatene med den generelle formelen I kan omdan-nes til metallsalter eller addisjon salter med nitrogenbaser ved anvendelse av i og for seg kjente metoder. Disse salter kan oppnås ved innvirkning av et alkalimetall (f.eks. natrium, kalium eller litium) eller jordalkalimetallbase, am-moniakk eller et amin, på et fentiazin med formelen I i et egnet oppløsningsmid-del, slik som en alkohol, en eter, et keton eller vann. Saltet som dannes felles ut, hvis nødvendig etter konsentrasjon av oppløsningsmidlet, og skilles fra ved filtrering eller dekantering.

I nærværende beskrivelse og de etterfølgende påstander, angir "i og for seg kjente metoder" metoder hittil anvendt eller beskrevet i den kjemiske litteratur.

For terapeutiske formål anvendes fentiazinderivatene med formelen

I som sådanne eller i form av farmasøytisk akseptable salter, d.v. s. salter som er relativt harmløse overfor den animalske organisme i terapeutiske doser av salter, slik som alkalimetall, jordalkalimetall, ammonium og amin salter.

De følgende eksempler, i hvilke temperaturer angis i C° og stillingene i fentiazinringen er i overensstemmelse med Beilstein-nomenklaturen, illust-rerer oppfinnelsen.

EKSEMPEL I

En blanding av 3-acetyl-10-metylfentiazin (43.9 g.), svovel (8.8g.) og morfolin (100 cm 3) oppvarmes under tilbakeløp i 16 timer. Reaksjonsblandingen helles deretter i etanol (750 cm 3). Krystallene som fremkommer, skilles fra ved filtrering og vaskes med etanol (100 cm 3), og deretter med petroleumeter (200 cm 3). Det oppnås således (l0-metyl-3-fentiazinyl)acetotio-morfolid (52.5 g.) som smelter ved 185° - 187°C.

En blanding av (10-metyl-3-fentiazinyl)acetotiomor£olid (52.5 g),

85 % kaliumhydroksyd (88 g.) og etanol(750 cm 3) oppvarmes under tilbake-

løp i 16 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres til tørrhet under et trykk på 20 mm. Hg, og resten tas opp i vann (l liter). Den oppnådde oppløsning behandles med avfarvende trekull (10 g.), filtreres, og filtratet surgjøres med saltsyre (d E 1.19; 120 cm ). Et produkt felles ut, og krystallene skilles ved filtrering og vaskes med vann (750 cm ). Det oppnås således et produkt (36 g.) som smelter ved 140 C. Etter omkrystallisasjon fra benzen (100 cm"<*>) oppnås et produkt (25.5 g) som smelter ved 145°. Etter omkrystallisasjon fra benzen (120 cm 3) oppnås til slutt (10-metyl-3-fentiazinyl)-eddik-syre (21.4 g), som smelter ved 146°C.

3-acetyl-I0-metylfentiazin som anvendes som utgangsmateriale fremstilles etter G. Cauquil og A. Casadevall, Bull, Soc, Chim. , side 768 (1955).

EKSEMPEL II

En blanding av 3-acetyl-7-metoksy-10-metylfentiazin (28.5 g.), svovel (5.12 g.) og morfolin (60 cm<3>) oppvarmes under tilbakeløp i 16^ time. Reaksjonsblandingen helles deretter i etanol (450 cm' 3). Krystall ene som fremstilles, skilles fra ved filtrering og vaskes med etanol (45 cm 3) og deretter med petroleumeter (100 cm 3) . for å gi (7-metoksy-10-metyl-3-fentiazinyl)-acetotiomorfolid (34 g.), som smelter ved 142°C.

En blanding av (7-metoksy-10-metyl-3-fentiazinyl)-acetotio-morfo-

lid (34 g.), 85 % kaliumhydroksyd (52.2 g.) og etanol (500 cm 3) oppvarmes under tilbakeløp i 14 l/4 time. Reaksjonsblandingen konsentreres deretter til tørrhet under redusert trykk (20 mm. Hg), og den krystallinske rest oppnådd på denne måte, oppløses i vann (400 cm^) og behandles deretter med avfarvende trekull (20 g) og filtreres. Filtratet surgjøres med 4n svovelsyre (300 cm 3). Krystallene som dannes, skilles fra ved filtrering og vaskes deretter med vann

(250 cm\ for å gi et produkt (23.9 g.) som smelter ved 152° - 153°, som deretter omkrystalliseres fra benzen (239 cm ). Det oppnås på denne måte et produkt som smelter ved 158°C. Ved omkrystallisasjon fra benzen (150 cm^), oppnås til slutt (7-metoksy-10-metyl-3-fentiazinyl)eddiksyre (12.9 g.), som smelter ved 160° - 16l°C.

3-acetyl-7-metoksy-l0-metylfentiazin som anvendes som utgangsmateriale, fremstilles ved oppvarming av en blanding av 3-acetyl-7-metoksyfenti-azin (138.5 g.), metyljodid (277 cm 3 ) og metanol (692.5 cm 3) i forseglet rør ved 100° i 24 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres til tørrhet under et trykk på 20 mm. Hg, og den krystallinske rest som oppnås, tas opp i metylenklorid (700 cm 3 ) og deretter i etylacetat (900 cm 3). De to organiske oppløsnin-ger som oppnås, vaskes separat med vann (500 cm<3>), og deretter med en vandig

oppløsning av nat r iumhydro sulfitt (200 g. /liter, 500 cm ) og til slutt med vann (250 cm 3). De to oppløsninger vaskes så separat over vannfritt natriumsulfat og behandles med avfarvende trekull (15 g.). Oppløsningene forenes og deretter konsentreres under redusert trykk (20 mm.Hg) for å

gi 3-acetyl-7-metoksy-10-metylfentiazin (146 g.), som smelter ved 125°C.

3-acetyl-7-metoksyf entiazin oppnås ved oppvarming av en bland-

ing av 2-amino-4-acetyl-2'-brom-5'-metoksy-difenylsulfid (158 g.) , kaliumkarbonat (68 g.) , kobberpulver (5.68 g.) og dimetylformamid (1200 cm 3) under tilbakeløp i 22 timer. Oppløsningen som oppnås, filtreres og kromatograferes over aluminiumoksyd (1-200 g.). Eluering utføres med dimetylformamid, og det utvinnes en fraksjon med volum 2720 cm 3. Denne frak-

sjon fordampes til tørrhet under redusert trykk (20 mm. Hg), og den krystallinske rest tas opp i kloroform (90 cm<3>). Krystallene skilles fra ved filt - rering og vaskes med kloroform (100 cm 3 ) og deretter med hexan (200 cm 3)

for å gi 3-acetyl-7-metoksyfentiazin (100.6 g.) , som smelter ved 198°C.

2-amino-4-acetyl-2'-brom-5'-metoksy-difénylsulfid fremstilles ved innføring av jern (223 g.) i små mengder i en blanding av 2-nitro-4-acetyl-2'-brom-5'-metoksy-difenylsulfid (320 g.), eddiksyre (2800 cm 3 ) og vann (280 cm 3) som oppvarmes under tilbakeløp. Tilbakeløpsbehandlingen fortsettes i to timer og 15 minutter, og reaksjonsblandingen konsentreres derpå til tørrhet under redusert trykk (20 mm.Hg). Resten, som oppnås, tas opp i metylenklorid (l liter) og vann (3 liter). Blandingen filtreres derpå ved hjelp av et filtreringshjelpemiddel og vaskes med metylenklorid (500 cm 3 ) og vann (500 cm 3). De organiske oppløsninger forenes, vaskes med vann (l liter) og behandles med avfarvende trekull (30 g.), og tørkes deretter over vannfritt natriumsulfat. Etter filtrering og konsentr.ering til tørrhet under redusert trykk (20 mm.Hg), oppnås en olje (283.5 g.), som tas opp i diisopropyleter (1100 cm 3). Krystallene som fremstilles, skilles fra ved filtrering og vaskes med etanol (100 cm 3),for å gi 2-amino-4-acetyi-2'-brom-5'-metoksy-difenyl8ulfid (226.3 g.), som smelter ved 85°C.

2-nitro-4-acetyl-2'-brom-5'-metoksy-difenylsulfid fremstilles ved å helle en oppløsning av 85 % kaliumhydroksyd (79.2 g.) i etanol (370 cm 3) ved 60° i en oppløsning av rått 2-brom-5-metoksytiofenol (262 g.) i isopropanol (2390 cm 3). 3-nitro-4-kloracetofenon (239 g) tilsettes deretter til denne reaksjonsblandingen, og blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 3 timer. Det krystallinske produkt skilles fra ved filtrering og vaskes med isopropanol (500 cm 3). Produktet som oppnås, oppløses i metylenklorid (2 liter), vaskes med vann

(l liter), behandles med avfarvende trekull (30 g.) og tørkes over vannfritt natriumsulfat.' Etter filtrering Og konsentrering til tørrhet under et trykk på 20 mm. Hg, oppnås det et produkt (380 g), som smelter ved 130°, som omkrystalliseres fra acetonitril (1600 cm 3). Krystallene skilles deretter ved filtrering, vaskes med acetonitril (250 cm 3), og derpå med petroleumeter (750 cm 3) for å gi 2-nitro-4-acetyl-2'-brom-5 1-metoksy-difenylsulfid (320 g.), som smelter ved 135°C.

3-nitro-4-kloracetofenon kan fremstilles i overensstemmelse med J. R. Keneford, J.Chem. Soc, side 227 (1947).

2- brom-5-metoksytiofenol oppnås ved å helle en oppløsning av nat-riumnitritt (103,5 g.) i vann (350 cm 3) i en blanding av 3-amino-4-broman-isolhydroklorid (357.7 g.), vann (l liter) og saltsyre (d = 1.19, 150 cm 3) i løpet av en periode på 40 minutter, mens temperaturen holdes ved 0°. Dia-zoniumsaltoppløsningen som oppnås, helles i løpet av en tidsperiode på 85 minutter i en blanding av kaliumetylxantat (307 g.), vann (600 cm ) og etylacetat (2 liter), mens temperaturen holdes ved ca. 50°. Etter dekantering, ekstraheres blandingen igjen med etylacetat (600 cm 3), og de organiske opp-løsninger forenes, vaskes med 4n natriumhydroksydoppløsning (250 cm 3), vann (1600 cm 3), behandles med avfarvende trekull (20 g.), tørkes over vannfritt natriumsulfat, filtreres og konsentreres til tørrhet under redusert trykk (20 mm. Hg). En rødbrun olje (415 g.) oppnås. Denne olje oppløses i etanol (2250 cm 3), og oppløsningen helles i en oppløsning av kaliumhydroksyd (332g.)

i vann (780 cm 3), og blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 10 timer. Blandingen konsentreres deretter til tørrhet under redusert trykk (20 mm. Hg), og resten tas opp i vann (2 liter), og oppløsningen, som oppnås, filtreres i nær - vær av et filtreringshjelpemiddel og vaskes med vann (300 cm 3). Filtratet surgjøres med saltsyre (d - 1.19, 460 cm<3>), og oljen som dannes, ekstraheres med metylenklorid (1300 cm 3 ). Ekstraktet vaskes med vann (100 cm 3), tørkes over vannfritt natriumsulfat og filtreres og konsentreres deretter under et trykk på 20 mm.Hg. Det oppnås på denne måte 2-brom-5-metoksytiofenol (262 g.), som i sin rå oljeaktige tilstand anvendes for kondensasjonen med 3 -nitro-4-kloracetofenon.

3- amino-4-bromanisol kan fremstilles i overensstemmelse med H;H. Hodgson, J. Chem. Soc. , åde 946 (1935).

EKSEMPEL III

En blanding av 3-acetyl-7, 10-dimetylfentiazin (12.9 g), svovel (2. 5g) og morfolin (30 cm 3) oppvarmes under tilbakeløp i 16 timer. Reaksjonsblandingen behandles deretter med vann (200 cm<3>) og det amorfe faste stoff som oppnås, vaskes med vann (250 cm 3). Det faste stoffet oppløses i metylenklorid (150 cm<3>), og oppløsningen som oppnås, vaskes med vann (50 cm<3>), og deretter med 4 n saltsyre (100 cm 3 ) og deretter med vann (250 cm 3), behandles med avfarvende trekull (2 g.)>filtreres og tørkes over vannfritt natriumsulfat. Etter filtrering og konsentrering til tørrhet under redusert trykk (20 mm. Hg), oppnås det en marengs (18.9 g), som tas opp i etanol (150 cm 3). Krystallene som dannes, skilles ved filtrering og vaskes med etanol (15 cm 3), for å gi (7, 10-dimetyl-3-fentiazinyl)-acetotiomorfolid (15 g.), som smelter ved 120°C.

En blanding av (7, 10-dimetyl-3-fentiazinyl)acetotio-morfolid (15 g.), 85 % kaliumhydroksyd (24 g.) og etanol (250 cm ) oppvarmes under tilbake-

løp i 17 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres deretter under redusert trykk (20 mm. Hg), og resten tas opp i vann (150 cm 3). Den oppnådde opp-løsning, behandles med avfarvende trekull (l g.), filtreres og filtratet sur-gjøres med 6 n saltsyre (80 cm 3). Krystallene som dannes, skilles fra ved filtrering og vaskes med vann (300 cm 3), for å gi et produkt (9.8 g.), som smelter ved 134 , som omkrystalliseres fra en blanding av benzen (50 erti )

og cyklohexan (100 cm 3) for å gi et produkt (5.2 g.), som smelter ved 134 - i36°. Etter omkrystallisering fra en benzen-cyklohexanblanding (l/l, 31.5 cm 3), oppnås det til slutt (7, 10-dimetyl-3-fentiazinyl)eddiksyre (4. 1 g.), som smelter ved 137°C.

3-acetyl-7 , 10-dimetylfentiazin som anvendes som utgangsmateriale, fremstilles ved oppvarming av en blanding av 3 -acetyl-7-metylfentiazin (14 g.), metyljodid (28 cm 3 ) og metanol (70 cm 3) i 15^time. Reaksjonsblandingen konsentreres til tørrhet under et trykk på 20 mm. Hg, og det faste stoff som oppnås, oppløses i metylenklorid (110 cm 3). Den oppnådde oppløsning vaskes med vann (150 cm 3 ), og derpå med 0. 1 n natriumhyposulfitt (100 cm<3>) og til slutt med vann (150 cm 3), behandles med avfarvende trekull (2 g.), filtreres og tørkes over vannfritt natriumsulfat. Etter filtrering og konsentrering til tørrhet under redusert trykk (20 mm.Hg), oppnås det 3-acetyl-7, 10-dimetylfentiazin (12.9g.), som smelter ved 134°C.

3-acetyl-7-metylfentiazin fremstilles ved oppvarming av en blanding av 2-amino-4-acetyl-2'-brom-5 '-metyl-difenylsulfid (32 g.), kaliumkarbonat (14.5 g), kobberpulver (1.2 g.) og dimetylformamid (280 cm 3) i 22 timer. Reaksjonsblandingen behandles deretter med avfarvende trekull (5 g.), filtreres og konsentreres til tørrhet under redusert trykk (20 mm. Hg). Den krystallinske rest tas opp i vann (100 cm ), og krystallene skilles fra ved filtrering for å gi et produkt (36 g.) som smelter ved 180°C. Dette produkt oppløses i dimetylformamid (100 cm ), og oppløsningen som oppnås, kromatograferes over aluminiumoksyd (350 g.). Etter eluering med dimetylformamid, utvinnes det en fraksjon med volum 1 liter. Denne fraksjon fordampes til tørrhet under redusert trykk (20 mm.Hg), og den krystallinske rest tas opp i etanol (50 cm<3>).

Krystallene skilles ved filtrering og vaskes med etanol (30 cm 3), og derpå med hexan (75 cm ). På denne måte oppnås 3-acetyl-7-metylfentiazin (14 g), som smelter ved 189°.

2-amino-4-acetyl-2'-brom-5 1-metyl-difenylsulfid fremstilles ved innføring avjern (30.8 g.) i små mengder i en reaksjonsblanding av 2-nitro-4-acetyl-2'-brom-5'-metyl-difenylsulfid (40.5 g.), eddik-syre (350 cm 3) og vann (35 cm 3) oppvarmes under tilbakeløp. Oppvarmingen under tilbakeløp forsettes i to timer, og deretter konsentreres reaksjonsblandingen til tørr-het under et trykk på 20 mm.Hg. Resten tas opp i vann (500 cm 3) og metylenklorid (200 cm 3). Oppløsningen som oppnås, filtreres i nærvær av et filtreringshjelpemiddel, og vaskes med metylenklorid (150 cm 3). De organiske oppløsningene forenes, vaskes med vann (100 cm 3), tørkes over vannfritt natriumsulfat, filtreres og konsentreres til tørrhet under redusert trykk (20 mm. Hg). På denne måte oppnås 2-amino-4-acetyl-2'-brom-5 '-metyl-difenylsulfid (32 g.), som smelter ved 146°C.

2- nitro-4-acetyl-2'-brom-5 '-metyl-difenylsulfid fremstilles ved å helle en oppløsning av 85 % kaliumhydroksyd (9.9 g.) i etanol (50 cm 3) ved 60° i en blanding av 2-brom-5-metyl-tiofenol (30.5 g.), 3-nitro-4-klor-ace -

tofenon (30 g.) og isopropanol (300 cm<3>). Reaksjonsblandingen oppvarmes under tilbakeløp i 3 timer, og konsentreres derpå til tørrhet under et trykk på 20 mm.Hg. Den oppnådde rest tas opp i metylenklorid (450 cm^)

og vann (200 cm 3), og etter dekantering vaskes den organiske oppløsning med vann (200 cm 3), behandles med avfarvende trekull (5 g.), filtreres og tørkes over vannfritt natriumsulfat. Etter filtrering og konsentrering til tørrhet under redusert trykk (20 mm. Hg), oppnås et oljeaktig produkt, (52.7 g.). Dette produkt oppløses i metylenklorid (500 cm ) og kromatograferes over aluminiumoksyd (520 g.). Etter eluering med metylenklorid utvinnes det en fraksjon med volum 1 liter. , Denne fraksjon konsentreres til tørrhet under et trykk på 20 mm.Hg og gir en tykk olje (46.4 g.). Denne olje tas opp i etanol (200 cm 3), og et produkt krystalliseres. Krystallene skilles fra ved filtrering og vaskes med etanol (20 cm^ og derpå med hexan (20 cm^). På denne måte oppnås 2-nitro-4-acetyl-2'-brom-5'-metyl-difenylsulfid (40.5 g.), som smelter ved 99°C.

3- nitro-4-klor-acetofenon kan fremstilles ifølge J.R. Keneford, J. Chem. Soc, side 227 (1947).

2-brom-5-metyl-tiofenol kan fremstilles ifølge K.N. Dixit et coil , Monatsch, Chem., 94, 414 - 18 (1963).

EKSEMPEL IV

En blanding av 7-klor-3-acetylfentiazin (49 g.)>svovelblomster

(9.3 g.) og morfolin (75 cm ) oppvarmes under tilbakeløp i 16 timer. Stør-stedelen av morfolinet destilleres deretter fra under et trykk på 20 mm. Hg,

og etanol (200 cm 3) tilsettes til resten. Et fast stoff krystalliseres, som skilles fra ved filtrering, vaskes med etanol (50 cm 3 ) og dietyleter (200 cm 3) og tørkes for å gi (7-klor-3-fentiazinyl.)acetotiomorfolid (50 g.), som smelter ved 164°C.

En blanding av (7-klor-3-fentiazinyl)acetotiomorfolid (50 g.), 85 % kaliumhydroksyd (76 g.) og etanol (600 cm 3) oppvarmes under tilbakeløp i 16 timer. Etter destillasjon av størstedelen av oppløsningsmidlet under et trykk på 20 mm.Hg, tilsettes vann (500 cm 3), og blandingen surgjøres der-

på med saltsyre (d=1. 19, 150 cm 3). Den surgjorte blanding får henstå i 3 timer, og det utfelte faste stoff skilles fra ved filtrering, vaskes med destillert vann (750 cm 3) og tørkes. På denne måte oppnås et fast stoff (40 g.), som smelter ved ca. 250°, som, etter omkrystallisering to ganger fra e ddik - syre (770 cm 3 og henholdsvis. 540 cm 3), gir (7-klor-3-fentiazinyl)-eddiksyre (22.8 g.), som smelter ved 250°. Etter en endelig omkrystallisasjon fra n-butylacetat (700 cm 3) gir (7-klor-3-fentiazinyl)eddiksyre (13 g.), som smelter ved 255°C.

7-klor-3-acetylfentiazin som anvendes som utgangsmaterialer , fremstilles ved omsetting av 5 n saltsyre (190 cm 3) med 7-klor-3 , 10-diacetylfentiazin (62 g.) i etanol (750 cm 3) under tilbakeløp i 3 timer. Produktet, som krystalliseres, skilles fra ved filtrering og vaskes med etanol (20 cm 3), anes-tetisk dietyleter (60 cm 3 ) og petroleumseter (100 cm 3) og tørkes. På denne måte oppnås 7-klor-3-acetylfentiazin (49.5 g.), som smelter ved 228 - 229°C.

7-klor-3 , 10-diacetylfentiazin oppnås ved å omsette acetylklorid (28. 6 g.) med 2-klor-10-acetylfentiazin (104 g.) i karbondisulfid (630 cm 3) i nærvær av vannfritt aluminiumklorid (136 g.). Etter å ha holdt reaksjonsblandingen i 15 timer ved 50°, dekanteres karbondisulfid, og det fremdeles flytende residu helles i en blanding av 6 n saltsyre (250 cm ) og is (2. 5 kg). Et fast stoff skil-ler seg ut. Filtrering og tørking gir et rått produkt (185 g.), som etter omkrystallisering fra etanol (1390 cm 3) gir 7-klor-3 , 10-diacetylfentiazin (62.9 g.), som smelter ved 146 - 148°C.

2-klor - 1 0-acetylfentiazin kan fremstilles etter fremgangsmåten beskrevet av H. L. Yale, J. Amer. Chem. Soc. 77_, 2270 (1955).

EKSEMPEL V

En blanding av 3-acetyl-7-metoksyfentiazin (16.26 g.), svovel

(3.072 g.) og morfolin (36 cm 3) oppvarmes under tilbakeløp i 16 timer. Reaksjonsblandingen helles deretter i etanol (200 cm 3). Krystallene som fremstilles, skilles fra ved filtrering og vaskes med etanol (20 cm 3) og hexan (50 cm 3) for å gi (7-metoksy-3 -fentiazinyl)-acetotiomorfolid (14.4 g.), som smelter ved 132°C.

En blanding av (7-metoksy-3-fentiazinyl)acetotiomorfolid (14.4 g.), 85 % kaliumhydroksyd (23 g.) og etanol (200 cm 3) oppvarmes under tilbake-løp i 21 timer. Det krystallinske produkt som dannes, skilles fra ved filt - rering, vaskes med etanol (10 cm 3 ) og dietyleter (30 cm 3) for å gi et produkt (13.2 g.), hvis smeltepunkt er over en 300°. Dette produkt oppløses i vann (100 cm 3 ), surgjøres med n saltsyre (50 cm 3), og det krystallinske produkt som dannes, -ekstraheres med etylacetat (1200 cm<3>). Etter dekantering, vaskes den organiske oppløsning med vann (200 cm 3), tørkes over vannfritt natriumsulfat og konsentreres til tørrhet under redusert trykk (20 mm.Hg). På denne måte oppnås et produkt (10.0 g.), som smelter ved 238°. En kry-stallisasjon av dette produkt (12. 6 g.) fra butanol (210 cm ) gir et produkt (9.7 g), som smelter ved 238° - 240°, som deretter omkrystalliseres fra butylacetat (300 cm 3), for å gi (7-metoksy-3-fentiazinyl)eddiksyre (7.55 g.), som smelter ved 238 - 240°.

3-acetyl-7-metoksyfentiazin kan fremstilles som beskrevet i eksempel II.

EKSEMPEL VI

Metyletylmetyl(3 -fentiazinyl)malonat (18.5 g.) oppløses i etanol

(200 cm 3), og den oppnådde oppløsning oppvarmes under tilbakeløp. n-nat-riumhydroksydoppløsningen (134 cm 3) innføres derpå langsomt, i løpet av en periode på 1^time, og oppvarmingen under tilbakeløp fortsettes i ytterligere 2 timer. Alkoholen destilleres av under et trykk på 20 mm. Hg, og den oppnådde rest fortynnes med vann (100 cm 3 ). 4 n saltsyre (45 cm 3) tilsettes og et produkt felles ut. Dette produktet ekstraheres med etylacetat (800 cm<3>),

og den organiske oppløsning tørkes over vannfritt natriumsulfat og fordampes. På denne måte oppnås en krystallinsk rest (11.8 g.), som smelter ved ca. 240°. Dette residu findeles i kulden med etylacetat (30 cm<3>). De dannede krystaller skilles fra ved filtrering og vaskes med etylacetat (10 cm 3). Det oppnås på denne måte et produkt (10. 7 g.), som, etter omkrystallisering fra etanol (320 cm ), gir 2-(3-fentiazinyl)propionsyre (6.95 g.), som smelter ved 240°C.

Metyletylmetyl(3-fentiazinyl)malonatet som anvendes som utgangs - materiale, fremstilles på følgende måte: Metyletyl(3 -fentiazinyl)malonat (27.5 g.) og en oppløsning av metyljodid (13.6 g.) i vannfritt etanol (40 cm 3) tilsettes til en oppløsning av natrium (22 g.) i vannfritt etanol (220 cm^). Reaksjonsblandingen oppvarmes ved 55°i ca. 1 time, og derpå fordampes etanol under et trykk på 20 mm. Hg, og residuet tas opp med dietyleter (350 cm 3 ) og vann (250 cm 3). Den organiske fase dekanteres og vaskes med vann (300 cm 3). Den organiske oppløsning behandles med avfarvende trekull (3 g.), filtreres og tørkes over vannfritt natriumsulfat. Etter fordamping av dietyleter, oppløses residuet (27 g.) i diisopropyleter (40 cm ). Krystallisasjonen innledes ved å skrape veggene i karet,

og oppløsningen får henstå over natten i et kjøleskap. Krystallene som dannes, filtreres fra og vaskes med diisopropyleter (20 cm 3) og derpå med petroleumeter (25 cm 3). På denne måte oppnås et produkt (14.7 g.) som, etter omkrystallisering fra diisopropyleter (40 cm 3), gir metyletylmetyl(3-fentiazinyl)malonat (11.3 g.), som smelter ved 95 - 96°C.

Metyletyl(3-fentiazinyl)malonat fremstilles ved å omsette metyl(3-fentiazinyl)acetat (30 g.) med etylkarbonat (87 g.) i vannfritt etanol (60 cm 3)

i nærvær av natrium (2.7 g.). Blandingen oppvarmes ved ca. 121 - 124° i ca. lj time, mens den dannede alkohol langsomt destilleres av. Reaksjonsblandingen får henstå til avkjøling og n saltsyre (117 cm ) tilsettes derpå. Produktet krystalliseres og skilles fra ved filtrering og omkrystalliseres fra etanol (230 cm 3) for å gi metyletyl(3-fentiazinyl)malonat (18.6 g.), som smelter ved 125°C.

Metyletyl(3-f entiazinyl)malonat kan også oppnås ved dekarboksylering av etyl 3-(3-fentiazinyl)-3-metoksykarbonyl-2-oksopropionat=79 g.) ved oppvarming ve d ca. 180 under et trykk på 0.4 mm. Hg. Residuet som oppnås ren-ses ved filtrering av en oppløsning av det i benzen (200 cm 3) gjennom en kolonne av aluminiumoksyd (1200 g.). Etter eluering med benzen (11 liter) og fordamping av oppløsningen, oppnås det en pasta, som krystalliseres fra etanol (80 cm 3). Krystallene filtreres av for å gi metyletyl(3 -fentiazinyl)malonat(l5 g.), som smelter ved ca. 120°.

Etyl 3-(3-fentiazinyl)-3 -metoksykarbonyl-2-oksopropionat oppnås ved å omsette metyl(3-fentiazinyl)acetat (54.2 g.) med etyloksalat (29.2 g.) i vannfritt etanol (100 cm 3) i nærvær av natrium (4.6 g.). Reaksjonsblandingen får henstå over natten ved omgivelsestemperatur, og derpå dampes alkoholen av under et trykk på o 20 mm. Hg, og residuet tas opp i n saltsyre (200 cm 3) og dietyleter (350 cm 3). Den organiske fase skilles fra og vaskes med vann (450 cm^). Den eteriske oppløsning tørkes over vannfritt natriumsulfat, og oppløs- ningen fordampes for å gi etyl 3-(3 -fentiazinyl)-3 -metoksykarbonyl-2-okso-propionat (79 g.) i form av en olje.

Metyl(3-fentiazinyl)acetat fremstilles ifølge S. P. Massie, I. Cooke

og W.A. Hills, J.Org. Chem., 21, 1006 (1956).

EKSEMPEL VII

Metyletylmetyl(10-metyl-3-fentiazinyl)malonat (25.6 g.) oppløses i etanol (300 cm ), og den oppnådde oppløsning oppvarmes under tilbakeløp. n natriumhydroksydoppløsning (138 cm 3) tilsettes langsomt i løpet av en periode på 3 timer, og oppvarming under tilbakeløp fortsettes i ytterligere 2 timer. Etter avkjøling skilles det uoppløselige materiale (4.3 g.) fra ved filtrering. Filtratet fordampes under et trykk på 20 mm.Hg, og residuet fortynnes med n saltsyre (68 cm<3>). Produktet som felles ut, ekstraheres med dietyleter (230 cm 3 ), og den organiske fase vaskes med vann (200 cm 3) og tørkes over vannfritt natriumsulfat. Etter fordamping av dietyleter, opplø-ses residuet (13.5 g.) ved oppvarming i diisopropyleter (50 cm 3). Etter av-kjøling filtreres produktet som krystalliseres ut, av og vaskes med petroleumseter (2 x 20 cm<3>). Fra det resulterende produkt (9 g.)»som smelter ved 140°, oppnås der, etter omkrystallisasjon fra acetonitrill (36 cm^), 2-(l0-metyl-3-fentiazinyl)propionsyre (8.1 g.), som smelter ved 144°C.

Metyletylmetyl(l0-metyl-3-fentiazinyl)malonat fremstilles på føl-gende måte: Metyletyl(l0-3-fentiazinyl)malonat (27 g.) fulgt av en oppløsning av metyljodid ( 12.9 g.) i vannfri etanol (40 cm 3) tilsettes til en oppløsning av natrium (2.09 g.) i vannfri etanol (220 cm 3). Reaksjonsblandingen oppvarmes ved 50°i 4 timer, og etanolen fordampes deretter under et trykk på 20 mm. Hg. Residuet tas opp i vann (90 cm 3 ) og metylenklorid (300 cm 3), og den organiske oppløsning dekanteres, vaskes med vann (200 cm 3) og tørkes over vannfritt natriumsulfat. Etter fordamping av oppløsningen, oppnås det en orangefarvet olje (26.2 g.), som oppløses i benzen (250 cm 3), og oppløsningen filtreres gjennom en kolonne av aluminiumoksyd (260 g.). Etter eluering med benzen (l liter), fordampes oppløsningen for å gi metyletylmetyl(l0-metyl-3-fentiazinyl)malonat (25. 6 g.) som en olje.

Metyletyl(l0-metyl-3-fentiazinyl)malonat oppnås ved å omsette metyl(l0-metyl-3-fentiazinyl)acetat (25 g.) med etylkarbonat (73 g.) i vannfri eta-noi (50 cm 3) i nærvær av natrium (2.05 g.). Reaksjonsblandingen oppvarmes ved ca. 105 - 115°, mens den dannede alkohol langsomt destilleres av. Blandingen får henstå til avkjøling, og deretter tilsettes n saltsyre (90 cm 3) fulgt av metylenklorid (400 cm 3). Den organiske fase dekanteres, vaskes med vann

(100 cm ) og tørkes over vannfritt natriumsulfat. Etter fordamping av opp-løsningen rives det krystallinske residuum som oppnås, i kulden med petroleumeter (100 cm ). Krystallene skilles fra ved filtrering og vaskes med hexan (2 x 50 cm 3) for å gi metyletyl(l0-metyl-3-fentiazinyl)-malonat (27. 2g.), som smelter ved 120°C.

Metyl(l0-metyl-3-fentiazinyl)acetat fremstilles ved å omsette metanol (10 g.) med (10-metyl-3-fentiazinyl)eddiksyre (27.1 g.) i 1 , 2-dikloretan (30 cm 3 ) i nærvær av metansulfonsyre (15 cm 3) med oppvarming under tilba-keløp i 30 minutter. Reaksjonsblandingen får henstå til den er kald og metyl - enklorid (250 cm 3) tilsettes derpå. Den organiske fase dekanteres, vaskes med en mettet vandig oppløsning av natriumbikarbonat (100 cm 3) og vann(l00 cm 3), og tørkes derpå over vannfritt natriumsulfat. Etter fordamping av opp-løsningen, oppnås et krystallinsk residuum, som rives i kulde med cyklohexan (50 cm<3>). Krystallene skilles fra ved filtrering og vaskes med petroleumeter (50 cm 3) for å gi metyl(l0-metyl-3-fentiazinyl)acetat (25.6 g.), som smelter ved 100 - 101°.

(l0-metyl-3-fentiazinyl)eddiksyre kan oppnås som angitt i eksempel

I.

EKSEMPEL VIII

Metyletyletyl(l0-metyl-3-fentiazinyl)malonat (30.3 g.) oppløses i eta-noi (340 cm 3), og oppløsningen oppvarmes under tilbakeløp, n natriumhydrok-sydoppløsning (157 cm 3) innføres langsomt over en periode på 4 timer, og reaksjonsblandingen holdes under tilbakeløp i ytterligere 1 time. Etter avkjøl-ing, destilleres oppløsningene av under et trykk på 20 mm. Hg, og residuet behandles med n saltsyre (170 cm 3 ) og derpå metylenklorid (250 cm 3). Den organiske fase dekanteres, vaskes med destillert vann (210 cm 3) og tørkes over vannfritt natriumsulfat. Etter fordamping av oppløsningen rives residuet (28 g.) i kulden med diisopropyleter (75 cm 3). Det faste stoff, som krystalliserer, skilles fra ved filtrering og vaskes med diisopropyleter (25 cm 3). Fra det ut-vunnede produkt (19.8 g.), som smelter ved 166°, oppnås det, etter omkrystallisering fra etanol (67 cm 3), 2-(l0-metyl-3-fentiazinyl)-smørsyre (9. 7 g.), som smelter ved 174°C.

Metyletyletyl(l0-metyl-3 -fentiazinyl)malonat fremstilles på følgende måte: Metyletyl(l 0-metyl-3-fentiazinyl)malonat (35.7 g.) fulgt av en oppløs-ning av etyljodid (18.7 g.) i vannfritt etanol (30 cm 3) tilsettes til en oppløsning av natrium (2. 76 g.) i vannfritt etanol (340 cm<3>). Reaksjonsblandingen holdes ved ca. 60° i fem timer. Etter avkjøling skilles en liten mengde uoppløselig materiale, fra ved filtrering, og filtratet fordampes under et trykk på 20 mm. Hg. Residuet fortynnes med destillert vann (100 cm 3) og metylenklorid (260 cm<3>). Den organiske fase dekanteres, vaskes med destillert vann (450 cm<3>) og tørkes over vannfritt natriumsulfat. Fordamping av oppløsningen gir et oljeaktig produkt (35.5 g.), som oppløses i benzen (355 cm 3), og oppløsningen filtreres over aluminiumoksyd (355 g.).

Etter eluering med benzen (1500 cm 3) og fordamping av oppløsningen, oppnås det metyletyletyl(l0-metyl-3-fentiazinyl)malonat (30.3 g.) i form av en klar lysegul sirup.

EKSEMPEL IX

n natriumhydroksydoppløsning (296 cm 3) helles i løpet av 3 timer inn

i en oppløsning av metyletylmetyl(7-metoksy-10-metyl-3-fentiazinyl)malonat (59.7 g.) i etanol - (600 cm 3) og oppvarmes under tilbakeløp i en nitrogenatmos-fære. Reaksjonsblandingen konsentreres til tørrhet under redusert trykk (20 mm. Hg), og residuet som oppnås, surgjøres med n saltsyre (300 cm 3), og den dannede gummi ekstraheres med metylenklorid (150 cm 3). Den organiske oppløsning vaskes med vann (200 cm 3), behandles med avfarvende trekull, (10 g.), tørkes over vannfritt natriumsulfat og konsentreres til tørrhet under redusert trykk (20 mm.Hg). Oljen som oppnås (48 g.) oppløses i n natriumhyd-roksydoppløsning (200 cm 3), og den vandige oppløsning vaskes med dietyleter (300 cm 3), behandles med avfarvende trekull (5 g.) og surgjøres med n saltsyre (200 cm 3 ). Oljen som dannes oppløses i metylenklorid (350 cm 3), og oppløsningen vaskes med vann, behandles med avfarvende trekull (5g.) og tør-kes over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningen konsentreres til tørrhet under redusert trykk (20 mm. Hg) for å gi en olje (35.6 g.) som langsomt krystalliserer. Véd omkrystallisering fra diisopropyleter (180 cm 3), oppnås et produkt som smelter ved 123 - 124°. Ytterligere omkrystallisasjon fra diisopropyleter (290 g.) gir 2-(7-metoksy-10-metyl-3-fentiazinyl)propionsyre (12. 9g.), som smelter ved 124 - 125°C.

Metyletylmetyl(7 -metoksy-10 -metyl-3 -fentiazinyl) -malonat som anvendes som utgangsmateriale, fremstilles på følgende måte: Metyletyl(7-metoksy-10-metyl-3-fentiazinyl)malonat (62.2 g.) tilsettes, fulgt av metyljodid (45. 7 g.) til en oppløsning av natrium (4.45 g.) i vannfri etanol (500 cm 3). Reaksjonsblandingen oppvarmes under tilbakeløp i 1 time ved 45°, deretter i 6 timer ved 55°, og konsentreres til slutt til tørrhet under redusert trykk (20 mm.Hg). Residuet tas opp, i metylenklorid (300 cm<3>) og vann (250 cm 3), filtreres i nærvær av et filtreringshjelpemiddel, vaskes med

i '3 '3

metylenklorid (150 cm ) og vann (150 cm ) og dekanteres. Den vandige opp-

løsning ekstraheres ennå en gang med metylenklorid (100 cm 3), og de for-enete organiske oppløsninger vaskes med vann (100 cm 3), vandig 0. 1 n na-triumhyposulfittoppløsning (ZOO cm 3 ) og til slutt med vann (200 cm 3). Etter tørring over vannfritt natriumsulfat og fordamping til tørrhet under redusert trykk (20 mm. Hg), oppnås det en olje (64.8 g.), som oppløses i metylenklorid (100 cm 3) og kromatograferes over aluminiumoksyd (650 g.). Etter eluering med metylenklorid, utvinnes en fraksjon på 2.5 liter og konsentreres til tørrhet under redusert trykk (20 mm. Hg), for å gi metyletylmetyl(7-metoksy-10-metyl-3-f entiazinyl)malonat (59.7 g.), som smelter ved 70 - 72°C.

Metyletyl(7-metoksy-10--metyl-3-fentiazinyl)malonat fremstilles ved å omsette en oppløsning av natrium (4.3 7 g.) i vannfri etanol (HO cm 3) med en oppløsning av metyl(7-metoksy-10-metyl-3-fentiazinyl)aeetat (59 g.) i etylkarbonat (180 cm^). Reaksjonsblandingen oppvarmes ved ca. 105 - 110° i 3 timer, og etanolen som dannes, destilleres av, der som den dannes. Reaksjonsblandingen surgjøres med n saltsyre (200 cm 3), og oljen som dannes, ekstraheres med metylenklorid (200 cm 3). Metylenkloridoppløsningen vaskes med vann (210 cm<3>), behandles med avfarvende trekull (5 g.), tørkes over vannfritt natriumsulfat og konsentreres til tørrhet under redusert trykk (20 mm. Hg) og gir en olje (77 g.), som krystalliseres ut fra metanol (300 cm 3)

og gir metyletyl(7-metoksy-10-metyl-3-fentiazinyl)malonat (62.4 g.), som smelter ved 80 - 82°C.

Metyl(7-metoksy-10-metyl-3-fentiazinyl)acetat fremstilles ved å varme opp en blanding av (7-metoksy-10-metyl-3-fentiazinyl)eddiksyre (66. 2 g.), metanol (26.5 cm 3 ), 1,2 dikloretan (66 cm 3 ) og metansulfonsyre (3.3 cm 3) under tilbakeløp i to timer. Reaksjonsblandingen tas opp i metylenklorid (200 cm 3), filtreres i nærvær av et filtreringshjelpemiddel og dekanteres. Den organiske oppløsning vaskes med vann (l00 cm 3), fulgt av en mettet vandig opp-løsning av kaliumkarbonat (300 cm 3 ) og endelig med vann (200 cm 3) behandles med avfar vende trekull (5 g.), tørkes over vannfritt natriumsulfat og filtreres og fortynnes til et volum på 500 cm . Oppløsningen som oppnås, kromatograferes over aluminiumoksyd (700 g.), elueres med metylenklorid, og en fraksjon på 4 liter i volum oppnås. Fordamping av denne fraksjon til tørrhet under redusert trykk (20 mm.Hg) gir en olje (55.4 g.), som krystalliseres fra hexan (200 cm 3) og gir metyl(7-metoksy-10-metyl-3-fentiazinyl)acetat (49.6 g.), som smelter ved 99 - 100°C.

(7-metoksy-10-metyl-3 -fentiazinyl)eddiksyre , smeltepunkt 160 - l6l°C, kan fremstilles som angitt i eksempel II.

EKSEMPEL X

En blanding av metyl(l0-metyl-3-fentiazinyl)acetat (4.7 g.), etanol (50 cm 3 ) og n natriumhydroksydoppløsning (20 cm 3) oppvarmes under tilbake-løp i 2 timer. Alkoholen som dannes, fordampes under redusert trykk (20 mm. Hg), og residuet fortynnes med vann (50 cm 3 ). n saltsyre (25 cm 3) tilsettes. Produktet som felles ut, ekstraheres med'metylenklorid (200 cm 3), og den organiske oppløsning tørkes over vannfritt natriumsulfat og fordampes. Det krystallinske residuum som oppnås (4.5 g.), som smelter ved ca. 128°, omkrystalliseres fra benzen (12 cm 3) og gir (10-metyl-3-fentiazinyl)eddiksyre (2.5 g.), som smelter ved 138°C.

Metyl(l0-metyl-3-fentiazinyl)acetat som anvendes som utgangsmate - riale, fremstilles ved å omsette metyljodid (11.3 g.) med metyl (3-fentiazinyl) acetat (5.4 g.) i vannfri metanol (25 cm^) i et forseglet rør ved 125° i 23 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes derpå med metylenklorid (50 cm<3>). Den organiske oppløsning vaskes med n natriumhyposulfittoppløsning (6 cm 3) og vann (20 cm ), tørkes over vannfritt natriumsulfat og fordampes for å gi metyl(l0 -metyl-3 -fentiazinyl)acetat (4.7 g.).

Metyl(3-fentiazinyl)acetat fremstilles ifølge S.P. Massie et coil. ,

J. Org. Chem. 21, 1006 (1956).

EKSEMPEL XI

En blanding av (l0-metyl-3-fentiazinyl)acetonitril (8 g.), 85 % kaliumhydroksyd (8.9 g.)ivann (l cm 3 ) og etanol (60 cm 3) oppvarmes under til-bakeløp i 7 timer. Etter avkjøling og fortynning med vann (100 cm 3) behandles den oppnådde oppløsning med avfarvende trekull (0.8 g.), filtreres, og filtratet surgjøres med 4 n saltsyre (3 7 cm 3). Krystallene som fremstilles, skilles fra ved filtrering, vaskes med vann (40 cm 3) og tørkes for å gi (10-metyl-3-fentiazinyl)eddiksyre (8.5 g.), som smelter ved 143°C.

(l 0-metyl-3-fentiazinyl)acetonitril som anvendes som utgangsmate - riale fremstilles ved å omsette natriumcyanid med 3-brommetyl-10-metylfen-tiazin i vandig aceton.

3-brommetyl-10-metyl-fentiazin kan fremstilles ved innvirkning av fosfortribromid på 3-hydroksymetyl-10-metylfentiazin i nærvær av pyridin i vannfri dietyleter.

3-hydroksymetyl-10-metylfentiazin kan fremstilles på følgende måte: En oppløsning av 3-metoksykarbonyl-10-metylfentiazin (20.4 g.) i vannfri dietyleter (l liter) tilsettes til en suspensjon av litiumaluminiumhyd-rid (3.4 g.) i vannfri dietyleter (400 cm 3)'. Reaksjonsblandingen varmes deretter opp under tilbakeløp i 3 timer, hvoretter den får henstå til avkjøling,

og vann (48 cm 3 ) og 2n natriumhydroksydoppløsning (20 cm<3>) tilsettes. Den organiske fase dekanteres og tørkes over vannfritt natriumsulfat. Etter for-

damping av eter, oppløses det oppnådde residuum ved oppvarming i en ben-zencyklohexanblanding (l/l, 100 cm 3). Krystallisasjonen innledes ved å

skrape på karets vegger, og reaksjonsblandingen får henstå til langsom av-

kjøling. Krystallene som dannes, skilles fra ved filtrering og gir et pro-

. dukt (13.6 g.), som smelter ved 77°C. Omkrystallisasjon fra en blanding av benzen-cyklohexan (l/l, 97 cm 3) gir 3-hydroksymetyl-10-metylfentiazin (11.7 g.) som smelter ved 78 - 79°C.

10-metyl-3-metoksykarbonyl-fentiazin kan fremstilles ifølge me-

toden som er beskrevet av G. Cauquil og A. Casadevall, Bull. Soc. Chim. ,

side 768 (1955).

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk anvendelige fentiazinderivater med den generelle formel:

hvor R betegner et hydrogenatom eller en metylgruppe, Rj betegner et hyd- rogenatom eller en metyl- eller etylgruppe og Y betegner et hydrogen- eller halogenatom eller en alkyl- eller alkoksygruppe med 1-4 karbonatomer, i- det R betegner en metylgruppe når R^ og Y begge betegner hydrogenatomer, og salter derav, karakterisert ved atman(a) etter i og for seg kjente metoder hydrolyserer gruppen betegnet med sym-bolet T i et fentiazin med den generelle formel:

hvor T betegner en lavere alkoksykarbonylgruppe, cyano eller en karbamoylgruppe og R, Rj og Y er som foran definert, til en karboksygruppe eller(b) for fremstilling av fentiazinderivater hvor Rj betegner et hydrogenatom omsetter et 3-acetylfentiazin med den generelle formel:

med svovel og morfolin, og hydrolyserer det resulterende fentiazinmellomprodukt med formelen:

hvor R og Y er som foran definert, idet R betegner en metylgruppe når Y betegner hydrogen, etter i og for seg kjente metoder til den tilsvarende fentiazinyleddiksyre eller (c) for fremstilling av fentiazinderivater hvor R^ betegner en metyl- eller etylgruppe, hydrolyserer og samtidig dekarboksylerer en fentiazinforbindelse med den generelle formel:

hvor Rj 1 betegner en metyl- eller etylgruppe, R^ og R^ hver betegner en al-kylgruppe med 1-4 karbonatomer og R og Y er som foran definert, etter i og for seg kjente metoder for hydrolyse og dekarboksylering av malonestere, og hvis ønsket omdanner etter i og for seg kjente metoder fentiazinyl-alkankarboksylsyreproduktet til et salt, f. eks. et alkalimetall-, jordalkalimetall-, ammonium- eller aminsalt. Anførte publikasjoner: