NO118914B

NO118914B -

Info

Publication number: NO118914B
Application number: NO159320A
Authority: NO
Inventors: G Archer; L Sternbach
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1964-08-13
Filing date: 1965-08-12
Publication date: 1970-03-02
Also published as: NL6510538A; GB1106040A; CH462831A; NL6510539A; DE1545953A1; BR6571653D0; IL23998A; IL23999A; DK125554B; BR6571654D0; SE310687B; DK120848B; SE312558B; BE668188A; BE668189A; DE1545952C3; DE1545952B2; DE1545952A1; NO119588B; FR135F

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av benzodiazepin-derivater.

Tillegg til patent nr. 107.133

I norsk patent nr. 107.133, beskrives en fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme 1,4-benzodiazepin-derivater med den generelle formel

R betyr alkyl, alkenyl,'hydroksyalkyl eller'aralkyl, . R i betyr, hydrogen eller alkyl og RQ.betyr fenyl eller alkyl-, alkoksy-, trifluormetyl-eller halogen-monosubstituert fenyl, og kjernen betegnet som I er usubstituert, monosubstituert med trifluormetyl eller mono- eller disubstituert med alkyl, alkylmerkapto, halogen eller, nitro., som.fortrinnsvis, bærer en sub-stituent i 7-stillingen .i kjernen I eller i 2'-stillingen i fenylgruppen og alkylgruppene' kan • hå inntil-7 - karbona tomer, ••. tog sure .addisjonssalter av de forbindelser-med'foranstående formel som er av basisk karakter, som karakteriseres ved at en forbindelse med den generelle formel

hvor I, B og R, har foran angitte betydning,

behandles med en uorganisk ester av substituenten R, et diazoalkan, formaldehyd eller etylenoksyd for å innfore substituenten R, og at reaksjonsproduktene som er.basiske, kan omdannes til deres sure. addisjonssalter.

Det ble nå funnet, at forbindelser med den generelle formel I overtreffer det i det norske patentskrift nr. 107,133 spesifikt nevnte 7-klor-l,3-dihydro-l-(hydroksymetyl)-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on med hensyn til deres farmakologiske aktivitet.

Nærværende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte for fremstilling av benzodiazepinderivater med den generelle formel

hvor R^betyr klor eller nitro,

R^etylen eller propylen og"

Rg hydrogen eller etyl,

og av syreaddisjbnssalter av disse'forbindelser. Spesielt foretrukket er fremstillingen av 7-klor-1,3-dihydro-1-(2-hydroksy-etyl)-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.

Fremgangsmåten ifblge oppfinnelsen består i at man omsetter en i 1-stilling usubstituert benzodiazepinforbindelse med den generelle formel

hvor R-^har foran angitte betydning,

fortrinnsvis etter omdannelse av denne 1-usubstituerte forbindelse til alkaliforbindelsen, fortrinnsvis 1-natriumderivatet, med en forbindelse med den generelle formel

hvor R^og R^har foran angitte betydning og X betyr klor, brom eller jod.

Denne omsetning kan gjennomfores i et inert opplbsningsmiddel under anvendelse av et eller flere organiske opplbsningsmidler, som metanol, etanol, dimetylformamid, benzen, dimetylsulfoksyd, toluen eller lignende. I stedet for X i betydningen halogen kan en eller annen ekvivalent opptredende gruppe, som mesyloksy, tosyloksy eller lignende innfores.

Temperaturen og trykket er ikke kritisk, og reaksjonen kan gjennomfores såvel ved værelsetemperatur og atmosfæretrykk som også ved forhoyede temperaturer og/eller forminskede trykk. Vanlige reagenser for dannelsen av 1-alkaliderivatet er f.eks. natriummetoksyd, natriumhydrid og lignende.

Forbindelsene med formel I danner syreaddisjonssalter med uorganiske og organiske syrer, som halogenhydrogensyrer, f.eks,.. saltsyre eller bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, sal-petersyre, vinsyre, sitronsyre, kamf ersulf onsyre , etansulfonsyre,i askorbinsyre, salicylsyre, maleinsyre og lignende.

Forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk anvendbare j syreaddisjonssalter innehar muskelrelakserende, sedative og antikonvulsive egenskaper. De kan innvendig, f.eks. parenteralt ; eller enteralt, administreres i vanlige farmasøytiske bruks- j former. F.eks. kan de -forarbeides i vanlige flytende eller i faste bærestoffer, som vann, gelatin, stivelse, magnesium- 1 fetearat, talkum, vegetabilske oljer eller lignende tii tabletter,| kapsler, oppløsninger, emulsjoner under anvendelse av vanlige j galeniske metoder. j De fblgende eksempler anskueliggjør fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen. Alle temperaturene er" angitt i Celsiusgrader.

EKSEMPEL 1

Til en opplbsning av 0,10 mol 7-klor-l,3-dihydro-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i 250 ml vannfri dimetylformamid tilsetter man 0^11 mol fast natriummetoksyd. Etter oppvarmning av reaksjonsblandingen i lb minutter på et dampbad under rbring

og beskyttelse for atmosfærisk fuktighet tilsetter man omhyggelig en opplbsning av 0,11 mol 3-brompropan-l-ol i 200

ml vannfri toluen i lbpet av 30 minutter. Man fortsetter rbringen under oppvarmning på dampbadet i ytterligere 1 1/2

time og konsentrerer den dannede reaksjonsblanding så i vakuum ved 50 - 60°. Den erholdte konsentrerte opplbsning helles langsomt til en blanding av is og vann (1:1), hvorved et rått reaksjonsprodukt utskiller seg. Dette renses ved ;kromatografi i form av en benzenopplbsning på en aluminiumoksyd-:sbyle. Etter inndampning av eluatet og omkrystallisasjon av den erholdte rest fra aceton/petroleter (kokeområdet 30 -

60°) oppnår man 7-klor-l,3-dihydro-l-(3-hydroksypropyl)-5-■fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on i form av hvite kubiske krystaller med smeltepunkt 156 - 158°.

t

' EKSEMPEL 2

jTil en opplbsning av 0,10 mol 7-klor-l,3-dihydro-5-fenyl-2H-jl ,4-benzodiazepin-2-on i 250 ml vannfri dimetylformamid (tilsetter man 0,11 mol fast natriummetoksyd. Man oppvarmer {reaksjonsblandingen.i 15 minutter på et dampbad under rbring jog under beskyttelse for atmosfærisk fuktighet og tilsetter få i lbpet av ca. 30 minutter en opplbsning av 0,11 mol 2-rometanol i 200 ml vannfri toluen. Man rbrer og oppvarmer i/tterligere på dampbadet i 1 1/2 time og konsentrerer den srholdte reaksjonsblanding så i vakuum ved 50 - 60°. Den i consentrerte opplbsning helles langsomt til en blanding av is

)g vann (1:1), hvorved rått reaksjonsprodukt utskiller seg. j )ette renses ved kromatografi i form av en benzenopplbsning på t sn aluminiumoksydkolonne. Etter inndampning av eluatet og j omkrystallisas jon av den erholdte rest fra aceton oppnår man 7- ,;

klor-1,3-dihydro-l-(2-hydroksy-etyl) -5-fenyl-2H~l,4-benzodiazepin-2-on i form av fargelose prismer med.smeltepunkt 159 - 160°..

EKSEMPEL 3

Man opplbser 0,10 mol ,3-dihydro-7-nitro-5-f enyl-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on i 250 ml vannfri dimetylformamid og tilsetter så 0,11 mol fast natriummetoksyd. Den erholdte reaksjonsblanding oppvarmes under rbring og under beskyttelse for atmosfærisk fuktighet 15 minutter på dampbadet. Deretter tilsetter man den oppvarmede reaksjonsblanding i lbpet av ca. 30 minutter omhyggelig en opplbsning av 0,11 mol 2-brometanol i 200 ml vannfri toluen. Man fortsetter rbringen og opp-varrnningen på dampbadet i ytterligere 1 1/2 time og konsentrerer så den erholdte reaksjonsblandingen i vakuum ved 50 - 60°. Den konsentrerte opplbsning helles langsomt til en blanding av is og vann (1:1), hvorved krystallisert 1,3-dihydro-1-(2-hydroksyetyl)-7-nitro-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on utskiller seg med smeltepunkt 231 - 233° (spaltning).

Ved omkrystallisasjon fra etanol og deretter fra aceton

oppnår man fargelose prismer med smeltepunkt 239 - 240°

(spaltning).

EKSEMPEL 4

Til en opplbsning av 0,10 mol 7-klor-l,3-dihydro-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i 250 ml vannfri dimetylformamid tilsetter man 0,11 mol fast natriummetoksyd. Reaksjonsblandingen rbres på et dampbad 15 minutter under beskyttelse for atmosfærisk fuktighet og tilsettes så i lbpet av 30 minutter omhyggelig en opplbsning av 0,11 mol (3-brometyl-etyleter i 200 ml vannfri toluen. Man fortsetter rbringen og oppvarmningen på dampbadet i ytterligere 1 1/2 time og konsentrerer den erholdte blanding så i vakuum ved 50 - 60°. Den konsentrerte opplbsning helles til en blanding av is og vann (1:1), hvorved rått reaksjonsprodukt utskiller seg. Dette kromatograferes i form av en benzenopplbsning på en kolonne av nbytral aluminiumoksyd (akti-vitetsgrad III). Etter fordampning av eluatet og omkrystallisasjon av den erholdte rest fra benzen/heksan (1:1) oppnår man 7-klor-l,3-dihydro-1-(2-etoksy-e tyl)-5-fenyl-2H-1,4- benzodiazepin-2-on i form av hvite kubiske krystaller med smeltepunkt 156 - 158°.

Monohydrokloridet av denne forbindelse fremstiller man ved opplbsning av en base i en liten mengde metano,l og tilsetning av metanolisk 2-n saltsyre (1,2 ekvivalent) og fortynning av oppløsningen med aceton. Etter omkrystallisasjon fra metanol/ aceton (med tilsetning av en liten mengde metanolisk saltsyre for hver omkrystallisasjon) oppnår man hydrokloridet i form av fargelose prismer med smeltepunkt 212 - 214° (spaltning).

Claims

1. Fremgangsmåte ifblge' norsk patent nr. 107.133 for fremstilling av benzodiazepin-derivater med den generelle formel

i i, hvor R, betyr klor eller nitro, R2etylen eller propylen og i R^hydrogen eller etyl,karakterisert vedat man omsetter et i 1-6till.ing usubstituert benzodiazepin-derivat med den generelle formel „

hvor R-^har foran angitte betydning, hvis onsket, etter omdannelse av denne 1-usubstituerte forbindelse til alkaliderivatet, med en forbindelse med den generelle formel

hvor R2og R^har foran angitte betydning og X betyr klor, brom eller jod, og, hvis onsket, overforer det erholdte reaksjonsprodukt til et syreaddisjonssalt.

2. Fremgangsmåte ifblge krav 1,karakterisertved at man omsetter 7-klor-l,3-dihydro-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on forst med natriummetoksyd og omsetter det erholdte 1-natriumderivatet så med 2-hydroksy-etylbromid.