NL8802149A - Platina-(iv)diaminecomplex, werkwijze voor het bereiden van deze verbinding, preparaat met anti-tumor werking, dat ten minste een platinaverbinding bevat, alsmede gevormde preparaten met anti-tumor werking. - Google Patents
Platina-(iv)diaminecomplex, werkwijze voor het bereiden van deze verbinding, preparaat met anti-tumor werking, dat ten minste een platinaverbinding bevat, alsmede gevormde preparaten met anti-tumor werking. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8802149A NL8802149A NL8802149A NL8802149A NL8802149A NL 8802149 A NL8802149 A NL 8802149A NL 8802149 A NL8802149 A NL 8802149A NL 8802149 A NL8802149 A NL 8802149A NL 8802149 A NL8802149 A NL 8802149A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- platinum
- compound
- tumor effect
- group
- tumor
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 30
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- -1 PLATINUM (IV) DIAMINE Chemical class 0.000 title claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 4
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 title description 3
- 229910020427 K2PtCl4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- YPNVIBVEFVRZPJ-UHFFFAOYSA-L silver sulfate Chemical compound [Ag+].[Ag+].[O-]S([O-])(=O)=O YPNVIBVEFVRZPJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000367 silver sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 13
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 12
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 6
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- YEFUPFCTTUJMOU-UHFFFAOYSA-N [Pt+4].NCC1(CN)CCC(Cl)(Cl)C1(Cl)Cl Chemical compound [Pt+4].NCC1(CN)CCC(Cl)(Cl)C1(Cl)Cl YEFUPFCTTUJMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 2
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJIBBTJBVQZPKJ-UHFFFAOYSA-N 1-trimethylsilylpropane-1-sulfonic acid Chemical compound CCC([Si](C)(C)C)S(O)(=O)=O PJIBBTJBVQZPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDRVFRXYTKAZHH-UHFFFAOYSA-N 2-carboxyoxycarbonylbenzoic acid Chemical group OC(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O DDRVFRXYTKAZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051779 Bone marrow toxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 1
- 101100001678 Emericella variicolor andM gene Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 208000005045 Interdigitating dendritic cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical group OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- HGINADPHJQTSKN-UHFFFAOYSA-N Monoethyl malonic acid Chemical group CCOC(=O)CC(O)=O HGINADPHJQTSKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001237728 Precis Species 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 231100000366 bone marrow toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M chloroacetate Chemical compound [O-]C(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid Chemical group OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWSMIDHPVBAZHE-UHFFFAOYSA-N cyclopentylmethanamine platinum(4+) Chemical compound [Pt+4].NCC1CCCC1 VWSMIDHPVBAZHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROBFUDYVXSDBQM-UHFFFAOYSA-N hydroxymalonic acid Chemical group OC(=O)C(O)C(O)=O ROBFUDYVXSDBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N nitrate group Chemical group [N+](=O)([O-])[O-] NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- CLSUSRZJUQMOHH-UHFFFAOYSA-L platinum dichloride Chemical compound Cl[Pt]Cl CLSUSRZJUQMOHH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Platina-(IV)diaminecomplex, werkwijze voor het bereiden van dezeverbinding, preparaat met anti-tumor werking, dat ten minste éénplatinaverbinding bevat, alsmede gevormde preparaten met anti-tumorwerking.
De uitvinding heeft betrekking op een platina-(IV)diaminecomplex,alsmede op een werkwijze voor het bereiden van deze verbinding, op eenpreparaat met een anti-tumor werking, dat een dergelijke verbindingbevat, alsmede op gevormde preparaten met anti-tumor werking.
Circa twintig jaar geleden ontdekte de Amerikaanse biochemicus B.Rosenberg dat cis-diamminedichloorplatina (cis-platina) een zeer sterkeanti-tumor activiteit vertoont; B. Rosenberg, L. van Camp, J. Trosko enV.H. Mansour, Nature 222, (1969) blz. 385-386. Inmiddels heeft dezeverbinding in combinatie met andere anti-tumormiddelen belangrijketoepassingen gevonden in de behandeling van vooral ovarium entestistumoren. Cis-platina heeft echter een aantal zeer ongewenstenevenwerkingen. Het veroorzaakt bij de patiënt ernstige misselijkheidin combinatie met braken. Daarnaast vertoont het nier-, beenmerg- enneurotoxiciteit en kan het schade aan het gehoor veroorzaken. Gewezenwordt hier bijvoorbeeld op het artikel van D.Th. Sleijfer, S. Meijer enM.H. Mulder, Cisplatin: a review of clinical applications and renaltoxicity. Pharm. Weekbl. [Sci.] 1985; 7 : blz. 237-244. Sinds het beginvan de jaren zeventig is dan ook wereldwijd veel onderzoek verricht naarhet werkingsmechanisme van cis-platina en aan de ontwikkeling vananaloga met hogere antitumoractiviteit en/of activiteit tegen tot nutoe niet gevoelige tumoren, analoga met verminderde toxischebijwerkingen en/of analoga met verbeterde fysische en pharmacologischeeigenschappen.
Uit de literatuur zijn tal van platina-diamine complexen bekend.Er bestaat echter nog steeds een grote behoefte aan nieuwe anti-tumormiddelen met verbeterde eigenschappen, met name aan verbindingen metactiviteit tegen tumoren die resistent zijn, dan wel resistentieontwikkeld hebben tegen cis-platina. Gewezen wordt hier bijvoorbeeld opeen tweetal recente overzichtsartikelen en op de daarin vermeldeliteratuurverwijzingen; E.W. Stern, The Search for New PlatinumAntitumor Agents : Progress, Problems and Prospects, in Platinum andother Metal Coordination Compounds in Cancer Chemotherapy, Edited byMarino Nicolini, Martinus Nijhoff Publishing, Boston, Dordrecht,Lancaster, ISBN 0-89838-358-7, 1988, blz. 519-526; H.A. Meinema,
Platinaverbindingen ter bestrijding van kanker : synthese, eigenschappen en structuur-activiteitsrelaties, Pharm. Weekbl.,123{1988)blz. 549-552.
in de Nederlandse octrooiaanvrage 79.04740 zijn diamineplatina—complexen beschreven, die zijn gekenmerkt door de formule 1 van hetformuleblad, waar Ri en R2 onafhankelijk van elkaar een waterstofatoomof een al dan niet gesubstitueerde alkyl-, cycloalkyl-, aryl- ofaralkylgroep, terwijl Ri en Ra samen met het koolstofatoom waaraan zegebonden zijn een al dan niet gesubstitueerde cycloalkylgroep kunnenzijn, Ra en R* onafhankelijk van elkaar een waterstofatoom of een al danniet gesubstitueerde alkyl-, aryl- of aralkylgroep voorstellen, en X eenanionogene groep voorstelt.
Uit de Nederlandse octrooiaanvrage 82.04067 zijn diamineplatina-complexen bekend, die zijn gekenmerkt door de formule 1 van hetformuleblad waarin R, en R2 beide een ethylgroep of samen met hetkoolstofatoom, waaraan ze zijn gebonden, een fenylgroep, (hierbij wordtopgemerkt, dat blijkens de voorbeelden geen fenylgroep, maar eencycloalkylgroep wordt bedoeld), R3 en R4 beide een waterstofatoom enelke X een chlooracetaat- of nitraatgroep of beide groepen x tezamen eenmalonaatgroep, een ethylmalonaatgroep, een hydroxymalonaatgroep, eencarboxyftalaatgroep, een cyclobutaan-1,1-dicarboxylaatgroep, of eenoxalaatgroep, of een natriumzout van een van deze groepen voorstellen.
Uitgebreid onderzoek, uitgevoerd door het National CancerInstitute, Bethesda, USA, en de European Organization for Research onthe Treatment of Cancer, Brussel, België, heeft uitgewezen dat dezeverbindingen een hoge therapeutische activiteit vertonen tegen kanker.In vergelijking met andere bekende, en in de praktijk gebruikte,platinacomplexen ter bestrijding van kanker, hebben deze complexen eenverminderde niertoxiciteit.
Uit de Nederlandse octrooiaanvrage 80.00032, thans octrooi181.434, zijn platinacomplexen met een anti-tumor werking bekend met deformule 2, waarin Ri en R2 onafhankelijk van elkaar een waterstofatoomof een al dan niet gesubstitueerde alkyl-, cycloalkyl-, aryl- ofaralkylgroep voorstellen, terwijl Rn en Ra tezamen met het koolstofatoomwaaraan ze zijn gebonden een al dan niet gesubstitueerde cycloalkylgroepkunnen vormen, R3 en R4 onafhankelijk van elkaar een waterstofatoom ofeen al dan niet gesubstitueerde alkyl-, aralkylgroep voorstellen en X eny gelijke of verschillende anionogene groepen voorstellen. Ook dezeverbindingen vertonen een werking tegen een aantal soorten kanker en eenverminderde niertoxiciteit.
Gevonden werd nu, dat de verbinding met de formule 3 van hetformuleblad (TNO-40), een verrassend goede werking heeft tegentumorcellen die resistent geworden zijn tegen cis-diammine- dichloorplatina (cisplatina).
De verbinding met de formule 3 vertoont een uitstekende werkingtegen diverse typen tumoren. Uit experimenten met tumordragende muizenblijkt dat de overlevingstijd van behandelde muizen (T) in verhoudingtot de onbehandelde muizen (C) significant is toegenomen. Van significante therapeutische activiteit wordt gesproken bij een T/C x100% (T/C %) groter of gelijk dan 125.
Tegen L1210 leukemie is T/C (%) maximaal 193 (4 mg/kg), terwijl in eencontrole experiment cisplatina een T/C (%) van maximaal 138 haalt (6mg/kg); tegen B Melanoma bedraagt het T/C (%) maximaal 163 (0,8 mg/kg),terwijl cisplatina een T/C (%) van maximaal 171 haalt (1,6 mg/kg) entegen M5076 Sarcoma sc (subcutaan) geïmplanteerd en iv behandeld wordteen T/C (%) van maximaal 126 (3 mg/kg) gevonden, terwijl cisplatina eenT/C (%) van maximaal 135 geeft (4 mg/kg),
Bijzonder belangwekkend is dat deze verbinding (TNO-40) een anti-tumor werking vertoont tegen voor cis-platina resistente cellijnen(A2780/124 en 2780/DDP) van A2780 humaan ovarium carcinoom. Criteriumhierbij is dat de ratio van de celgroeiremmende concentraties lCsoA2780/124 of IC50 A2780/DDP versus IC5o A2780 < 4,0 bedraagt. Voor TNO-40 werd hierbij een ratio van 3,3 respectievelijk 3,6 gevonden. Voorcis-platina bedragen de overeenkomstige waarden respectievelijk 10 en12,6.
De verkregen actieve verbinding kan op op zichzelf bekende wijzetot farmacologische preparaten worden verwerkt. Hierbij kunnen degebruikelijke toevoegsels worden toegepast.
De actieve verbinding volgens de uitvinding kan op op zichzélfbekende wijze worden bereid. De bereiding wordt in de volgendevoorbeelden toegelicht.
Voorbeeld la
Cis-dichloor 1,1 bis(aminomethyl)cyclopentaanplatina-(II) 35,5 g K2PtCl4 (0,086 mol) en 17,2 g 1,1 bis(aminomethyl)-cyclopentaandi-HCl zout worden in 200 ml gedestilleerd water opgelost.
De oplossing wordt verwarmd tot 90°-95°C.
Een oplossing van 6,9 g NaOH in 70 ml gedestilleerd water wordt zosnel toegevoegd dat pH ; (eind pH = 7,5).
De gevormde vaste stof wordt afgezogen, nagewassen metgedestilleerd water (50 ml) en aceton (25 ml). De gedroogde vaste stof wordt opgenomen in 600-800 ml. vloeibare NH3. Het onoplosbare gedeeltewordt afgefiltreerd. Na verdampen van de NH3 wordt gewassen met 2N HC1(50 ml) en gedestilleerd water (100 ml).
Gedroogd in exsiccator boven KOH.
Gewicht droog: 23 g (68%)
Elementenanalyse:berekend gew.% C : 21,33 H : 4,09 N : 7,11gevonden gew.% C : 21,25 H : 4,13 N : 7,27 'H-NMR spectrum in DHS0-d6 (VARIAN T-60) (shifts in ppm. t.o.v. TMS) CH2 (ring) : 1,46CH2 (NH2) : 2,18 NH2 : 4,90 (satellieten 4,30 en 5,55)
Voorbeeld Ib
Tetrachloor 1,1 bis(aminomethy1)cyclopentaanplatina-(IV) 3 g cis-dichloor 1,1 bis(aminomethyl)cyclopentaanplatina-(II) (0,008mol) wordt gesuspendeerd in 40 ml gedestilleerd water.
Vervolgens wordt verwarmd tot 70°C waarna onder roeren gedurende 1 uurchloorgas wordt ingeleid.
De overmaat chloorgas wordt verwijderd door doorleiden van lucht doorhet reactiemengsel (temperatuur = 70°C).
Het reactiemengsel wordt gekoeld en de vaste stof afgezogen, metgedestilleerd water gewassen en onder verminderde druk boven KOHgedroogd.
Verkregen wordt 2,6 g (73%) gele vaste stof.
Elementanalyse: berekend gew.% : C : 18,08 H : 3,47 N : 6,02 gevonden gew.% : C : 18,06 H : 3,46 N : 6,14 'H-NMR spectrum in DMSO-de (VARIAN T-60) (shifts in ppm t.o.v. TMS) CH2(ring) : 1,50 CH2 (NH2) : 2,23 NH2 : 6,80 (satellieten 6,33 en 7,20).
Voorbeeld Ic
Cis-sulfatotrans-dichloor-1,1-bis(aminomethyl)cvclopentaan-platina-(IV) 3,5 g tetrachloor-1,1-bis(aminomethyl)-cyclopentaan-platina-(IV) (0,0075 mol) wordt gesuspendeerd in 110 ml. gedestilleerd water.
Hieraan wordt 2,21 g zilversulfaat (0,007 mol) toegevoegd en gedurende24 uren wordt geroerd onder uitsluiting van licht.
Het gevormde AgCl wordt afgefiltreerd en nagewassen met gedestilleerdwater (20 ml).
Het heldergele filtraat wordt onder verminderde druk ingedampt.
Verkregen worden 3,0 g (81%) gele vaste stofElementanalyse:berekend gew.% . 2H20 : C : 15,98 H : 3,83 N : 5,32 Pt : 37,07 Cl : 13,47 0 : 18,24 S : 6,09 gevonden gew.% : C : 16,05 H : 3,94 N : 5,35 Pt : 36,99 Cl : 13,65 0 : 18,08 S : 6,09 'H-NMR spectrum in D20 (VARIAN T-60) (shifts in ppm. t.o.v. trimethylsilylpropaansulfonzuur Na-zout) CH2(ring) : 1,63 CH2 (NH2) : 2-2,6 H20/D20 : 4,73
Bepaling van de biologische werking van de bovenstaandeverbinding.
In Vitro Cytotoxiciteit
De cytotoxische werking van het platinacomplex werd in vitrobeoordeeld in een cellijn panel bestaande uit B16-F10 murine melanoma,HCT-116 humaan coloncarcinoom, A2780 humaan ovarium carcinoom en 2sublijnen van A2780, die resistent zijn voor cisplatina. De B16-F10cellijn werd in een kweek van Eagle's Minimum Essential Medium (MEM)gehouden met Earle's zouten (Gibco) verrijkt met 2 mMol L glutamine, 2,06 mMol natriumpyruvaat, insuline (0,26 eenheden/ml),penicilline/streptomycine (10 eenheden/ml, respectievelijk 10 mcg/ml,MEM niet essentiële aminozuren (0,6 gew.% Gibco) en 10 gew.% foetaalbovine serum (Hyclone). De HCT-116 cellen werden gekweekt in McCoy's 5Amedium (gemodificeerd Gibco), dat is aangevuld met 2 mMol L-glutamine,0,12 mMol L-serine, 0,17 mMol asparagine, 1,5 mMol natriumpyruvaat, MEMessentiële aminozuren (0,625 gew.%, Gibco), MEM-niet essentiëleaminozuren (0,67 gew.%, Gibco), MEM vitamines (0,6 gew.%, Gibco), foetaal kalfsserum (10 gew.%, Hyclone) en penicilline/streptomycine (10eenheden/ml respectievelijk 10 mcg/ml). De A2780 cellijnen werdengekweekt in RPMI medium 1640 (Gibco Laboratoria) aangevuld met foetaalkalfsserum (10 gew.% Hyclone), 2 raMol L-glutamine en penicilline/streptomycine. Alle cellijnen werden bij 37°C geïncubeerdin een incubator met 5 vol. % C02 met een hoge luchtvochtigheid.
Logaritmisch groeiende cellen werden geoogst door mildetrypsinisatie en 4000 cellen werden toegevoegd aan een microtiter plaatmet 96 bronnen (Costar). De platen werden gedurende een nacht in 5 vol.%C02 geïncubeerd bij 37°C om de cellen zich op de plaat te laten hechten.De cellen werden vervolgens met het platinacomplex of cisplatinabehandeld en 72 uren geïncubeerd. De platen werden omgekeerd en geschudvoor het verwijderen van de mediums, farmacologisch actieve verbindingenen losgeraakte cellen. Formaline (10%) in een met fosfaat gebufferdefysiologische zoutoplossing werd toegevoegd en de cellen werdengedurende 10 minuten gefixeerd. Het fixatief wordt verwijderd, de platenworden aan de lucht gedroogd, gedurende 15 minuten gekleurd met 0,0075gew.% kristalviolet, twee maal gewassen en aan de lucht gedroogd. Devlek wordt oplosbaar gemaakt met 0,2 ml 0,1 M azijnzuur/ethanol (1:1) ende optische dichtheden worden bepaald met behulp van een Dynatech MR 600microtiter plaatlezer. De lCSo waarden (de concentratie in mcg/ml, die50% inhibitie van de celgroei veroorzaakt) werden berekend met behulpvan lineaire regressie-analyse van de absorptie-gegevens.
De resultaten van de in vitro cytotoxiciteit proeven worden intabel A weergegeven. De onderhavige verbinding is cytotoxisch voor allevijf cellijnen. Het belangrijkste is echter, dat de tegen cisplatinaresistente sublijnen van A2780 humaan ovarium carcinoom (A2780/124 en A2780/DDP) niet bestand zijn tegen de onderhavige verbinding zoals blijktuit de lC=o verhoudingen s 4,0.
Activiteit tegen L1210 murine leukemie.
Het platina complex werd onderzocht op antitumor werking tegenL1210 murine leukemie. CDF, muizen met een gewicht van 20 g werdenintraperitoneaal geïnoculeerd met 10s ascite cellen van L1210 leukemie.De dag volgende op de intraperitoneale implantatie van de tumor werd hettoedienen van het actieve complex gestart. Het complex werd in diversehoeveelheden toegediend door intraperitoneale injecties. Groepen van 6muizen werden voor elke dosis gebruikt en ze werden met een enkele dosisvan het complex op de behandelingsdag behandeld. Een groep van tien meteen fysiologische zoutoplossing behandelde controlemuizen is in hetexperiment opgenomen. Met cis-diamminedichloor-platina (cisplatina) behandelde muizen zijn als positieve vergelijkingen opgenomen. Demuizen werden gewogen voor de behandeling en opnieuw op de vijfde ofzesde dag en de gemiddelde géwichtsverandering is als maat van detoxiciteit genomen. De dieren werden dagelijks op mortaliteit beoordeelden de experimenten werden na 30 dagen beëindigd. De tumor activiteitwerd bepaald op basis van % T/C, wat de verhouding van medianeoverlevingstijd van de met het actieve complex behandelde groep tenopzichte van de mediane overlevingstijd van de met een fysiologischezoutoplossing behandelde controlegroep maal 100 is. De met fysiologische zoutoplossing behandelde muizen hebben gewoonlijk eenmediane overlevingstijd van 7 dagen. Een verbinding wordt als actiefbeschouwd wanneer deze T/C z 125% geeft.
Tabel B bevat een samenvatting van de beoordeling van het complexop de antitumorwerking tegen L1210 murine leukemie. Vermeld zijn de %T/C-waarden, die bij elke onderzochte dosis zijn verkregen. De onderhavige verbinding (TNO-40) is bij alle onderzochte doses werkzaamwaarbij de maximale T/C 193% bij een dosis van 4 mg/kg bedraagt.
Werking tegen Bi 6 melanoma.
De actieve verbinding (TNO-40) wordt op de antitumorwerking vanB16 melanoma beoordeeld. Bij BDF·, muizen worden 10 per groepintraperitoneaal geïnoculeerd met 0,5 ml van een 10%'s (gew./vol)homogene weefselsuspensie van B16 melanoma. Intraperitoneale behandelingmet de actieve verbinding werd gestart een dag na het implanteren endagelijks voortgezet gedurende in totaal 9 dagen. De met een fysiologische zoutoplossing behandelde controlegroep en met cisplatinabehandelde groepen werden bij elk experiment meegenomen. De muizen werden dagelijks op overleving beoordeeld en de proeven werden na 60dagen beëindigd. De mediane overlevingstijd van de met het actievemiddel behandelde muizen ten opzichte van die van de vergelijking(% T/C) werd gebruikt als maat voor de antitumorwerking. Een verbindingwordt als actief beschouwd bij een % τ/C van 125%.
De resultaten van het beproeven van de metaalcomplexen zijn intabel C samengevat, waarin % T/C die bij elke dosis wordt bereikt isvermeld. De onderhavige verbinding is actief bij 0,4, 0,8 en 1,6 mg/kgper injectie met een maximale % T/C van 163% bij een dosis van 0,8 mg/kgper injectie.
Werking tegen M5076 reticulum cel sarcoma.
Het complex werd bovendien beoordeeld op antitumorwerking tegensubcutaan geïmplanteerde M5076 sarcoma. BDF·, muizen, 8 per groep,werden subcutaan geïnoculeerd met een fragment van een M5076 tumor. De muizen werden intraveneus behandeld beginnende 5 dagen na hetimplanteren en opnieuw op de dagen 9, 13 en 17. Een totaal derhalve vanvier behandelingen. Vier doses van het complex werden beproefd. Een metfysiologische zoutoplossing behandelde vergelijkingsgroep en metcisplatina behandelde groepen worden in dit experiment omvat. De muizenwerden dagelijks op overleven beoordeeld en de proeven werden na 75 tot80 dagen beëindigd. De antitumorwerking werd bepaald gebaseerd op a)mediane overlevingstijd van met de actieve stof behandelde muizen tenopzichte van die van de niet behandelde muizen (% Τ/c) en b) de medianetijd voor subcutaan geïmplanteerde tumoren om een gewicht van 1 gram tebereiken in met actieve stof behandelde muizen ten opzichte van de nietbehandelde muizen (T-C). Een verbinding wordt als actief beschouwdindien deze een % Τ/C ï 125% geeft of T-C * 13 dagen is.
De resultaten van het beproeven van het platina complex worden intabel D samengevat, waarin het percentage Τ/C en T-C voor elkebeproefde dosis, wordt vermeld. De onderhavige verbinding is actief bij3 en 4 mg/kg per injectie, en geeft % Τ/C waarden van 126 enrespectievelijk 125% en T-C waarden van 16,8 en 20,3 dagen.
Tabel A
In Vitro Cytotoxiciteit
Tabel B
Inhibitie van L1210 murine leukemie
“Dosis is mg/kg toegediend ip, 1x op dag 1.
Tabel C
Inhibitie van B16 Melanoma
aDosis is mg/kg per injectie toegediend ip op dag 1-9
Tabel D
Inhibitie van M5076 Sarcoma
“Dosis is mg/kg toegediend iv op dag 5, 9, 13 en 17
Claims (4)
1. Platina-(IV)-diaminecomplex, gekenmerkt door de formule 3 vanhet formuleblad.
2. Werkwijze voor het bereiden van de verbinding met de formule3, gekenmerkt doordat men een verbinding met de formule 4 met K2PtCl4omzet, het reactieprodukt chloreert en omzet met zilversulfaat.
3. Preparaat met antitumor werking, gekenmerkt doordat dit alsactieve verbinding tenminste de verbinding met de formule 3 bevat.
4. Gevormde preparaten met antitumor werking, gekenmerkt dooreen gehalte aan de verbinding met de formule 3.
Priority Applications (17)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8802149A NL8802149A (nl) | 1988-08-31 | 1988-08-31 | Platina-(iv)diaminecomplex, werkwijze voor het bereiden van deze verbinding, preparaat met anti-tumor werking, dat ten minste een platinaverbinding bevat, alsmede gevormde preparaten met anti-tumor werking. |
| IL91087A IL91087A0 (en) | 1988-08-31 | 1989-07-24 | Platinum-(iv)-diamine complexes,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP19890201952 EP0357108A3 (en) | 1988-08-31 | 1989-07-24 | Platinum-(iv)-diamine complex- method for the preparation of this compound, preparation with an anti-tumour action, which contains at least one platinum compound, and shaped preparation with an anti-tumour action |
| NZ230127A NZ230127A (en) | 1988-08-31 | 1989-07-28 | Cis-sulphato-trans-dichloro-1,1-bis(aminomethyl)cyclopentane-platinum-(iv) and pharmaceutical compositions |
| US07/386,881 US5028727A (en) | 1988-08-31 | 1989-07-31 | Platinum-(IV)-diamine complex |
| ZA895865A ZA895865B (en) | 1988-08-31 | 1989-08-10 | Platinim-(iv)-diamine complex,method for its preparation and compositions containing it |
| AU39928/89A AU619881B2 (en) | 1988-08-31 | 1989-08-15 | Platinum (IV)-diamine complex, method for the preparation of this compound, preparation with an anti-tumour action, which contains at least one platinum compound, and shaped preparation with an anti-tumour action |
| FI893877A FI893877A (fi) | 1988-08-31 | 1989-08-17 | Platina (iv) diaminkomplex, foerfarande foer framstaellning av denna foerening, preparat med antitumoer verkan, vilket innehaoller aotminstone en platinafoerening och formade preparat med antitumoer verkan. |
| OA59628A OA09128A (en) | 1988-08-31 | 1989-08-18 | Platinum- (IV) -diamine complex, method for the preparation of this compound, preparation with an anti-tumour action, which contains at least one platinum compound, and shaped preparations with an anti-tumour action. |
| YU01625/89A YU162589A (en) | 1988-08-31 | 1989-08-21 | Platinum (iv)-diaminic complex and process for obtaining thereof |
| PT91568A PT91568A (pt) | 1988-08-31 | 1989-08-29 | Process for the preparation of platinium (iv) diamine complexesand anti-tumour preparations containing same |
| DK427689A DK427689A (da) | 1988-08-31 | 1989-08-30 | Platin-(iv)-diaminkompleks, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt praeparater indeholdende dette |
| HU894503A HU203246B (en) | 1988-08-31 | 1989-08-30 | Process for producing antitumoural platinum(iv)-diamine complex and pharmaceutical compositions comprising such compound as active ingredient |
| JP1221854A JPH02108693A (ja) | 1988-08-31 | 1989-08-30 | 白金（４）ジアミン錯体 |
| NO89893483A NO893483L (no) | 1988-08-31 | 1989-08-30 | Fremgangsmaate for fremstilling av platina-(iv)-diaminkompleks med anti-tumor virkning. |
| CN89106648A CN1021912C (zh) | 1988-08-31 | 1989-08-30 | 铂-(iv)二胺复合物的制备方法 |
| KR1019890012444A KR900003187A (ko) | 1988-08-31 | 1989-08-31 | 백금(ⅳ)-디아민 착물, 이 화합물의 제조방법, 최소한 하나의 백금 화합물을 포함하는 항종양 활성을 갖고 있는 제제, 항종양 활성을 갖고있는 제형화된 제제 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8802149 | 1988-08-31 | ||
| NL8802149A NL8802149A (nl) | 1988-08-31 | 1988-08-31 | Platina-(iv)diaminecomplex, werkwijze voor het bereiden van deze verbinding, preparaat met anti-tumor werking, dat ten minste een platinaverbinding bevat, alsmede gevormde preparaten met anti-tumor werking. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8802149A true NL8802149A (nl) | 1990-03-16 |
Family
ID=19852834
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8802149A NL8802149A (nl) | 1988-08-31 | 1988-08-31 | Platina-(iv)diaminecomplex, werkwijze voor het bereiden van deze verbinding, preparaat met anti-tumor werking, dat ten minste een platinaverbinding bevat, alsmede gevormde preparaten met anti-tumor werking. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5028727A (nl) |
| EP (1) | EP0357108A3 (nl) |
| JP (1) | JPH02108693A (nl) |
| KR (1) | KR900003187A (nl) |
| CN (1) | CN1021912C (nl) |
| AU (1) | AU619881B2 (nl) |
| DK (1) | DK427689A (nl) |
| FI (1) | FI893877A (nl) |
| HU (1) | HU203246B (nl) |
| IL (1) | IL91087A0 (nl) |
| NL (1) | NL8802149A (nl) |
| NO (1) | NO893483L (nl) |
| NZ (1) | NZ230127A (nl) |
| OA (1) | OA09128A (nl) |
| PT (1) | PT91568A (nl) |
| YU (1) | YU162589A (nl) |
| ZA (1) | ZA895865B (nl) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU614901B2 (en) * | 1989-04-04 | 1991-09-12 | Daikin Industries, Ltd. | New fluorocarbon platinum complexes |
| US5196555A (en) * | 1989-10-17 | 1993-03-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Water and solvent soluble axial hydroxy and mono- and di- carboxylic acid derivatives having high tumor activity |
| NZ237443A (en) * | 1990-04-10 | 1993-11-25 | Asta Medica Ag | Phenalkylethylenediamine and aminomethyltetra hydroisoquinoline derivatives, platinum (ii) and (iv) complexes, methods of preparation and pharmaceutical compositions |
| US5238955A (en) * | 1990-04-10 | 1993-08-24 | Asta Pharma Ag | Ethylene-substituted phenylalkylethylenediamine-platinum (II or IV) derivatives and phenylalkylethylenediamines |
| GB9020129D0 (en) * | 1990-09-14 | 1990-10-24 | Johnson Matthey Plc | Improvements in refining |
| JP4664424B2 (ja) * | 2008-09-03 | 2011-04-06 | ユニーテック株式会社 | 白金錯体及びそれを含む医薬組成物 |
| CN101492539B (zh) * | 2008-10-09 | 2011-11-16 | 北京联合大学 | 二氯聚天冬氨酸铂 |
| JP4621285B2 (ja) * | 2009-01-19 | 2011-01-26 | ユニーテック株式会社 | 金錯体及びそれを含む医薬組成物 |
| JP5179628B2 (ja) * | 2011-07-15 | 2013-04-10 | ユニーテック株式会社 | ４価白金錯体及びそれを含む医薬組成物 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7807334A (nl) * | 1978-07-06 | 1980-01-08 | Tno | Platina-diaminecomplexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een genees- middel met toepassing van een dergelijk platina-dia- minecomplex voor de behandeling van kanker, alsmede al- dus verkregen gevormd geneesmiddel. |
| NL8204067A (nl) * | 1982-10-21 | 1984-05-16 | Tno | Platina-diaminecomplexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met toepassing van een dergelijk platinadiaminecomplex voor de behandeling van kanker, alsmede aldus verkregen gevormd geneesmiddel. |
| NL181434C (nl) * | 1980-01-03 | 1987-08-17 | Tno | Platina(iv)-diamine-complexen, alsmede hun bereiding en toepassing. |
| NL8302115A (nl) * | 1983-06-14 | 1985-01-02 | Tno | Platina-diamine complexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met toepassing van een dergelijk platina-diamine complex voor de behandeling van kanker, alsmede aldus verkregen gevormd geneesmiddel. |
-
1988
- 1988-08-31 NL NL8802149A patent/NL8802149A/nl not_active Application Discontinuation
-
1989
- 1989-07-24 IL IL91087A patent/IL91087A0/xx unknown
- 1989-07-24 EP EP19890201952 patent/EP0357108A3/en not_active Withdrawn
- 1989-07-28 NZ NZ230127A patent/NZ230127A/en unknown
- 1989-07-31 US US07/386,881 patent/US5028727A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-08-10 ZA ZA895865A patent/ZA895865B/xx unknown
- 1989-08-15 AU AU39928/89A patent/AU619881B2/en not_active Ceased
- 1989-08-17 FI FI893877A patent/FI893877A/fi not_active Application Discontinuation
- 1989-08-18 OA OA59628A patent/OA09128A/xx unknown
- 1989-08-21 YU YU01625/89A patent/YU162589A/xx unknown
- 1989-08-29 PT PT91568A patent/PT91568A/pt unknown
- 1989-08-30 HU HU894503A patent/HU203246B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-08-30 NO NO89893483A patent/NO893483L/no unknown
- 1989-08-30 CN CN89106648A patent/CN1021912C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-08-30 JP JP1221854A patent/JPH02108693A/ja active Pending
- 1989-08-30 DK DK427689A patent/DK427689A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-08-31 KR KR1019890012444A patent/KR900003187A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1021912C (zh) | 1993-08-25 |
| HU203246B (en) | 1991-06-28 |
| AU619881B2 (en) | 1992-02-06 |
| FI893877A0 (fi) | 1989-08-17 |
| IL91087A0 (en) | 1990-03-19 |
| OA09128A (en) | 1991-10-31 |
| AU3992889A (en) | 1990-03-08 |
| FI893877A (fi) | 1990-03-01 |
| NO893483L (no) | 1990-03-01 |
| NO893483D0 (no) | 1989-08-30 |
| NZ230127A (en) | 1991-06-25 |
| US5028727A (en) | 1991-07-02 |
| KR900003187A (ko) | 1990-03-26 |
| JPH02108693A (ja) | 1990-04-20 |
| PT91568A (pt) | 1990-03-30 |
| DK427689D0 (da) | 1989-08-30 |
| ZA895865B (en) | 1990-05-30 |
| CN1040591A (zh) | 1990-03-21 |
| YU162589A (en) | 1991-02-28 |
| EP0357108A2 (en) | 1990-03-07 |
| EP0357108A3 (en) | 1990-12-27 |
| DK427689A (da) | 1990-03-01 |
| HUT53113A (en) | 1990-09-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0155705B1 (en) | Antitumor platinum complexes | |
| HU184922B (en) | Process for preparing platinum/iv./-diamine complexes and pharma ceutical compositions containing thereof | |
| KR910009823B1 (ko) | 백금착물(白金錯物) | |
| US4617189A (en) | Use of selenium-containing compounds for negating the toxic effects of platinum compounds used in chemotherapy, and a novel selenium-containing platinum compound and use thereof as an anti-cancer medicine | |
| NL8802149A (nl) | Platina-(iv)diaminecomplex, werkwijze voor het bereiden van deze verbinding, preparaat met anti-tumor werking, dat ten minste een platinaverbinding bevat, alsmede gevormde preparaten met anti-tumor werking. | |
| JPS6115892A (ja) | 抗腫瘍性白金化合物 | |
| US5028726A (en) | Platinum amine sulfoxide complexes | |
| US5034553A (en) | Platinum-(II)-diamine complex, method for the preparation of this compound, preparation with an anti-tumour action which contains this compound and also shaped preparations with an anti-tumour action | |
| EP0227127B1 (en) | Pharmaceutically active phosphino-hydrocarbon-group viii-metal complexes, antitumor compositions containing these complexes, and a process for preparing said compounds or antitumor compositions | |
| KR890004351B1 (ko) | 항 종양성 백금 착체의 제조방법 | |
| NL8802148A (nl) | Platina-(ii)- en -(iv)-diaminecomplexen, werkwijze voor het bereiden van deze verbindingen, preparaat met anti-tumor werking, dat ten minste een platinaverbinding bevat, alsmede gevormde preparaten met anti-tumor werking. | |
| EP0409894A1 (en) | Platinum-amine-sulfoxides as anti-tumor agents | |
| KR910009822B1 (ko) | 백금 착화합물의 제조방법 | |
| US5142075A (en) | Anti-tumor platinum(II) complexes and process for the preparation thereof | |
| EP0098133B1 (en) | Bis(thiocyanato)palladium(ii) complexes | |
| KR940010298B1 (ko) | 신규한 플라티늄(ii) 착화합물과 그의 제조방법 | |
| JPS6176497A (ja) | 白金錯体 | |
| Mukhopadhyay et al. | Synthesis and Characterization of New 1-Methyl-4-(Methylamino) Piperidine and Decahydroquinoline Platinum (II) Complexes Containing Disubstituted Sulfide as a Leaving Group | |
| JPS61286396A (ja) | 新規白金錯体およびその用途 | |
| JPH0578560B2 (nl) | ||
| JPS60158195A (ja) | 新規白金錯体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1B | A search report has been drawn up | ||
| BT | A notification was added to the application dossier and made available to the public | ||
| BV | The patent application has lapsed |