NL8801930A - Farmaceutische preparaten die de wondheling bevorderen en werkwijze voor de vervaardiging daarvan. - Google Patents

Description

NL 35.258-dJ/ab ♦

Farmaceutische preparaten die de wondheling bevorderen en werkwijze voor de vervaardiging daarvan

De uitvinding heeft betrekking op farmaceutische preparaten die bruikbaar zijn voor het genezen van wonden en kwetsuren, welk preparaat bestaat uit een drager voor het bedekken van de wond alsmede anti-inflammatore, epithelise-5 rende H-l en/of H-2 receptor-blokkerende antihistaminen en facultatief andere additieven welke de wondheling bevorderen.

De farmaceutische preparaten volgens de uitvinding kunnen zowel in de humane als ook in de diergeneeskunde 10 worden gebruikt.

Volgens een ander aspect van de uitvinding wordt een werkwijze verschaft voor de vervaardiging van deze preparaten.

De verzorging van wonden die het resultaat zijn van 15 een letsel bij ongeval, verbranding of een chirurgische tussenkomst, vormt een wezenlijk onderdeel van de helende werkzaamheid.

Sedert lange tijd is de heling van wonden beperkt tot de volgende handelingen: 20 - het mechanisch schoonmaken van de wond (wat, wanneer beschouwd in de volle zin des woords, in geen enkel geval volledig kan zijn); - behandeling met desinfecteermiddelen; en - mechanische bescherming van de wond (verbinden).

25 De wondheling is echter een langdurig proces, zelfs bij toepassing van al deze handelingen op een deskundige wijze.

In wezen kan de geneeskundige behandeling succesvol zijn wanneer de vereisten, welke de wondheling beïnvloeden, 30 gelijktijdig worden vervuld.

De meest belangrijke uitwendige en inwendige factoren van de wondheling zijn als volgt: - het normale metabolisme van de omringende weefsels (adequate bloedtoevoer en zuurstoftoevoer); 35 - het schoonhouden van de wond (het verwijderen van 18801930 2 * t etter en afgebroken weefselresten); en - het voorkomen of wegnemen van microbiële besmettingen.

De thans bekende diverse wondbehandelingsmethoden 5 nemen deze factoren in aanmerking; deze methoden zijn gewoonlijk echter in staat om slechts één van deze voorwaarden te vervullen zonder enige invloed op de andere; in sommige gevallen worden deze factoren negatief beïnvloed, bijvoorbeeld de infectie van de wond wordt voorkomen maar de zuur-10 stoftoevoer wordt verslechterd door gebruikmaking van anti-biotica-houdende zalven.

Een omstandigheid waaraan de grootste behoefte bestaat met betrekking tot de wondheling is het op bevredigende wijze zeker stellen van de geschikte ademhaling 15 van de wond. Een aantal oplossingen zijn gevonden voor dit doel, waarvan een gemeenschappelijk kenmerk bestaat in het gebruik van een poreuze laag die geschikt is voor het bedekken van de wond. Deze poreuze laag kan een eenvoudig textielprodukt met een los netwerk (bijvoorbeeld katoen, 20 doek, gaas, fijn neteldoek) of synthetische als ook natuurlijke, poreuze matrices of hun combinaties zijn, die geïmpregneerd zijn met andere materialen zoals desinfecte-rings- en verduurzamingsmiddelen of middelen die de wondheling bevorderen. Voor dit doel zijn de volgende 25 materialen beschreven; een pleister die bestaat uit een copolymeer van acrylzuur en acrylaatester volgens het Zuid-Afrikaanse octrooischrift nr. 68/1631; een film met een soortgelijke samenstelling volgens het Amerikaanse octrooi-schrift nr. 3932602; een katoenen weefsel dat geïmpregneerd 30 is met celluloseactetaat volgens het Franse octrooischrift nr. 4656 M; op silicoonpolymeren of synthetische als ook natuurlijke rubber gebaseerde matrices volgens de Amerikaanse octrooischriften 4336243 en 4307717.

Op het gebied van de traditionele wondbehandelings-35 methoden vormde de toepassing van de zwelbare verknoopte polymeren van het polysaccharidetype als wondpoeders een belangrijke doorbraak (zie het Britse octrooischrift nr. 4454055). Dankzij de sterke absorptie van vloeistoffen, drogen de in een droge toestand op het wondoppervlak .8801930 3 * gestrooide sferische deeltjes van 100 tot 300 μπι in diameter niet alleen de sijpelende wond doch nemen tevens de etter, weefselresten en bacteriën te zamen met de vloeistof op en zuiveren bijgevolg de wond op een veel meer efficiënte wijze 5 dan kan worden bereikt onder toepassing van elke mechanische methode (zie het Amerikaanse octrooischrift nr. 4225580).

Als voortzetting van het onderzoekwerk dat gericht was op het verhogen van de wond-genezende werking van hygroscopische polymeren, werden andere additieven, in de 10 eerste plaats desinfecteermiddelen zoals het polyvinylpyrro-lidon-joodcomplex (zie het Britse octrooischrift nr.

2099704) of zilver-sulfadiazine (Symp. Ser. 256, 181 (1984)) op de als dragers gebruikte verknoopte polymeerkorrels of lamellen aangebracht.

15 Het is kenmerkend voor de hierboven beschreven oplossingen, dat voornamelijk de uitwendige voorwaarden voor de wondheling daardoor worden zeker gesteld.

Een verdere vooruitgang bleek te liggen in de erkenning, dat het verschaffen van een geschikt niveau van 20 calcium- en kaliumionen een belangrijke rol speelt in zowel de wond als ook in de weefselomgeving van de wond. In het West-Duitse octrooischrift nr. 3416777 is een werkwijze beschreven, waarbij de inwendige parameters van de wondheling eveneens ten dele in ogenschouw worden genomen, 25 in zoverre dat de concentratie van calcium- en kaliumionen wordt verhoogd tot het gewenste niveau door gebruikmaking van preparaten welke oplossingen van calcium- en kaliumzouten bevatten. Het doel van de onderhavige uitvinding is het vervaardigen van farmaceutische preparaten 30 die gelijktijdig en facultatief de uitwendige en inwendige voorwaarden voor de wondheling vervullen.

De uitvinding is gebaseerd op het inzicht, dat de vervaardiging van farmaceutische preparaten, die gelijktijdig de beoogde, zowel uitwendige als ook inwendige 35 voorwaarden voor de wondheling vervullen, tot stand kan worden gebracht door gebruik te maken van anti-inflammatore H-2 receptor-blokkerende middelen (bijvoorbeeld cimetidine of ranitidine) te zamen met een geschikte drager welke bruikbaar is voor het bedekken van de wond.

.8801930 4

De wondheling-bevorderende werking van H-2 receptor-blokkerende middelen kan worden verklaard door het pathologische proces van de ontwikkeling van de zweerziekte van uitwendige wonden die moeilijk helen. In de ontwikkeling 5 van een zweerziekte, welke in wezen start met een chronisch ontstekingsproces, worden drie fasen onderscheiden: 4 - de aminefase (waarin hystamine en H -stoffen als bemiddelaar optreden); - de kininefase (waarin bradykinine als bemiddelaar 10 optreedt); en - de PG-fase (waarin wordt bemiddeld door diverse prostaglandine-fracties die verantwoordelijk zijn zijn voor de ontsteking).

Volgens het onderhavige inzicht kan de eerste fase 15 van de voortdurend terugkomende processen, dat wil zeggen de vergroting en verdieping van de wonden, worden voorkomen door topische aanwending van H-2 receptor-blokkerende middelen, waardoor het voortschrijden in de tijd van de wondheling in hoge mate verkort zal worden dankzij de afwe-20 zigheid van de tweede en derde fase van de chronische ontsteking. Bijgevolg is het praktische belang van hun gebruik daarin gelegen, dat zij in staat zijn de snelle en moeiteloze genezing van een door enig letsel of andere omstandigheden veroorzaakte wond te waarborgen door de 25 symptomen die zich ontwikkelen ten gevolge van secundaire processen te voorkomen of door de veelal langdurige behandeling te vermijden.

Tijdens het uitwerken van een preparaat dat geschikt is voor de topische toepassing van H-2 receptor-30 blokkerende middelen, werd als zeer belangrijk oogpunt aangemerkt het kiezen van een drager die in staat is om de uitwendige voorwaarden voor de wondheling uitgebreid te verzekeren en tegelijkertijd ervoor te zorgen, dat de gezonde cellen, welke de wond omgeven, niet overvloedig 35 verzadigd raken met het werkzame bestanddeel.

Tijdens de onderzoeken van de onderhavige uitvinding, die gericht waren op het selecteren van de meest wenselijke drager voor het beoogde effect, werden vloeibare, zalfachtige en vaste dragermaterialen uitgeprobeerd. Volgens .8801930 5 % de resultaten daarvan zijn dergelijke dragers, en in de eerste plaats vloeibare dragers zeer geschikt, die in staat zijn de wond te zuiveren en gelijktijdig de ontwikkeling van een oedeem te voorkomen dankzij hun hygroscopische eigenschappen.

5 Geconcludeerd kon worden dat zwelbare, verknoopte hydrofiele polymeren van het polysaccharidetype (zoals dextran- of cyclodextrine-korrelpolymeren die verknoopt zijn met epichloorhydrien) bijzonder worden geprefereerd; sommige andere dragers komen echter tevens in aanmerking, welke 10 hygroscopische eigenschappen bezitten en tegelijkertijd een bevredigende poreuze structuur ten einde de wond niet op luchtdichte wijze af te sluiten. Aldus werden goede resultaten verkregen door gebruik te maken van een hygroscopisch, op schuimspons gebaseerd wondbedekkend vel of 15 gaas dat cimetidine bevat.

Volgens de onderzoeken van de uitvinding kunnen ook H-l receptor-blokkerende middelen, bijvoorbeeld dimethindene-maleaat, tripelenamine, phenindamine en dergelijke worden gebruikt als werkzame bestanddelen dankzij hun gunstige 20 biologische werkingen. Deze geneesmiddelen verminderen de permeabiliteit van de capillairen, remmen de werking van hyaluronidase en matigen bijgevolg de sereuze ontsteking.

Volgens de werkwijze van de uitvinding wordt een passend poreuze, hygroscopische drager, die geschikt is voor 25 het bedekken van de wond, behandeld met een oplossing welke een H-l en/of H-2 receptor-blokkerend antihistamine als werk- zaam bestanddeel bevat, waarna het wordt gedroogd en gesteriliseerd.

Het verdient de voorkeur om cimetidine te 30 gebruiken, op geschikte wijze in de vorm van een 0,1 tot 30 gew.% waterige of ethanolische oplossing. In plaats van cimetidine kunnen andere H-2 receptor-blokkerende middelen zoals ranitidine, famotidine, burinamide of metiamide worden gebruikt, welke een cyto-beschermende werking hebben.

35 Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding, wordt het wondgenezende preparaat zodanig vervaardigd, dat een hydrofiel korrelpolymeer, dat bruikbaar is als wondpoeder, zoals een dextrankorrelpolymeer dat verknoopt is met epichloorhydrien, wordt doordrenkt met de .8801930 6 cimetidine-bevattende oplossing door het laten zwellen van de korrels in een waterige of ethanolische oplossing die 0,1 tot 10 gew.% cimetidine bevat, waarna wordt gedroogd bij een

O

temperatuur onder 5 C en gesteriliseerd.

5 Volgens de onderzoeken van de uitvinding die zijn uitgevoerd met een wondpoeder dat vervaardigd is van een dextrankorrelpolymeer wat 0,1 tot 2,0 gew.% cimetidine bevat, verhogen de drager en het werkzame bestanddeel wederzijds en synergistisch eikaars werking en bijgevolg 10 wordt de periode van wondheling in hoge mate korter, dat wil zeggen met enkele dagen.

Andere hydrofiele polymeren zoals cellulosederiva-ten, alginaten, cyclodextrine of dergelijke kunnen ook worden gebruikt als dragers voor de wondpoeders van de 1 5 uitvinding.

De vaste drager kan ook zodanig zijn opgebouwd, dat de in de oplossing van het werkzame bestanddeel opgezwollen polymere deeltjes in natte toestand worden opgebracht op een gaas en gedroogd totdat een gedefinieerd vochtgehalte wordt 20 bereikt; of een polyurethaanvel, dat bruikbaar is voor het bedekken van de wond, wordt gedrenkt met een 5,0 tot 50,0 % werkzaam bestanddeel bevattende oplossing zodanig, dat het 2 vel 10 tot 200 mg/dm werkzaam bestanddeel bevat, waarna het vel wordt gedroogd en in stukken van geschikte afmeting 25 wordt gesneden.

Desgewenst kan het preparaat ook worden geformuleerd als een gel. In dit geval- wordt een acrylzuur-polymeer gebruikt dat gezwollen is in een oplossing die methyl-4-hydroxy-benzoaat bevat, vervolgens omgezet in een 30 gel onder gebruikmaking van 5,0 tot 30,0 gew.% natrium- hydroxide-oplossing onder roeren, waarna de oplossing, welke het werkzame bestanddeel bevat, wordt toegevoegd aan de zo bereide gel en, na homogenisering, de gel wordt verpakt in tubes.

35 Het preparaat kan worden aangevuld door middel van toevoeging van andere additieven, zoals wateroplosbaar of vetoplosbaar chlorofyl of hexachlorofeen, welke stoffen gunstige eigenschappen met betrekking tot de wondheling bezitten.

.8801930 7 7

De uitvinding wordt hierna in detail toegelicht aan de hand van de volgende niet-beperkende voorbeelden.

Voorbeeld I

100 g van een met epichloorhydrien verknoopt 5 dextrankorrelpolymeer (met een korrelgrootte van 120 tot

320 um) wordt gezwollen in 600 ml van een waterige oplossing die 12 g cimetidine bevat en is ingesteld op een pH-waarde van 2 met zoutzuur. Het tot het 3- of 4-voudige van zijn oorspronkelijke volume opgezwollen polymeer wordt afgefil-10 treerd, opnieuw gesuspendeerd in 300 ml van een 0,01 M

natriumhydroxide-oplossing, weer afgefiltreerd en vervolgens gedehydrateerd onder gebruikmaking van 500 ml ethanol. De behandeling met ethanol wordt tweemaal herhaald. Daarna

O

wordt het gedehydrateerde produkt gedroogd beneden 50 C en 15 verpakt in stuifdozen. Het wordt gesteriliseerd onder toepassing van het 60Co-isotoop met een stralingsdosis van 20kGy of onder gebruikmaking van freongas.

Het verkregen produkt bevat 0,15 tot 0,2 gew.% cimetidine.

20 Voorbeeld II

1000 g van een met epichloorhydrien verknoopt dextrankorrelpolymeer (met een korrelgrootte van 120 tot 320 ym) wordt bevochtigd met 100 ml 96 % ethanol, vervolgens uniform gedrenkt met een oplossing van 10 g dimethin-25 dene-maleaat in 250 ml 96 % ethanol. Het natte aggregaat van

O

korrels wordt gedroogd bij een temperatuur beneden 50 C, zodanig dat het droogverlies 8 gew.% niet overschrijdt. Het produkt wordt verpakt in stuifdozen en gesteriliseerd onder toepassing van ^Co-isotoop met een stralingsdosis van 30 20 kGy.

Het verkregen produkt bevat 0,92 gew.% dimethin-dene-maleaat.

Voorbeeld III

1000 g van een met epichloorhydrien verknoopt 35 dextrankorrelpolymeer (met een korrelgrootte van 40 tot 120 ym) wordt bevochtigd met 100 ml 96 % ethanol, vervolgens uniform doorweekt met een oplossing van 20 g thenali-dine in 300 ml 96 % ethanol. Het natte aggregaat van korrels

O

wordt bij een temperatuur beneden 50 C zodanig gedroogd, dat * 88 01 S3 0

* 8 I

het droogverlies 8 gew.% niet overschrijdt. Het gedroogde korrelaggregaat wordt overgebracht ineen papierfilterzak, vervolgens afgesloten tussen aluminiumfolies en gesteriliseerd zoals beschreven is in voorbeeld I.

5 Het verkregen produkt bevat 1,85 gew.% thenali- dine.

Voorbeeld IV

1000 g van een met epichloorhydrien verknoopt dextrankorrelpolymeer (met een korrelgrootte van 120 tot 10 320 ym) wordt bevochtigd met 100 ml 96 % ethanol, vervolgens uniform gedrenkt met een oplossing die 5 g ranitidine in 200 ml 96 % ethanol bevat. Het natte aggregaat van korrels wordt

O

bij een temperatuur beneden 25 C zodanig gedroogd, dat het droogverlies 8 gew.% niet overschrijdt. Het produkt wordt 15 verpakt in stuifdozen en gesteriliseerd zoals beschreven is in voorbeeld II, of het totale proces wordt uitgevoerd onder aseptische omstandigheden.

Het verkregen produkt bevat 0,4 gew.% ranitidine. Voorbeeld V

20 Het in voorbeeld IV beschreven proces wordt gevolgd onder gebruikmaking van een met epichloorhydrien verknoopt dextrankorrelpolymeer (met een korrelgrootte van 40 tot 120 ym). Het gedroogde produkt wordt in papierfilterzakken overgebracht en vervolgens verzegeld tussen aluminiumfolies. 25 Het produkt wordt gesteriliseerd door middel van bestraling of het totale proces wordt uitgevoerd onder aseptische omstandigheden.

Voorbeeld VI

Een schuimsponsvel van polyurethaan, dat geschikt 30 is voor het bedekken van wonden, wordt gedrenkt met een 5 gew.% oplossing van cimetidine in 96 % ethanol. De vellen

O

worden gedroogd bij een temperatuur beneden 40 C en vervolgens in stukken van de gewenste grootte gesneden. De sterilisatie wordt uitgevoerd door bestraling of door 35 gebruik te maken van ethyleenoxide; ofwel wordt het totale proces uitgevoerd onder aseptische omstandigheden.

2

Het verkregen produkt bevat 25 mg/dm cimetidine. Voorbeeld VII

Volgens de in voorbeeld VI beschreven werkwijze, .8801930.

4 9

V

wordt een grijs enkelvoudig katoenen doekvel gedrenkt met een oplossing die 10 gew.% cymetidine bevat, vervolgens in stukken van de gewenste afmeting gesneden en er wordt een kleefpleister vervaardigd die geschikt is om snel te 5 verbinden.

2

Het verkregen produkt bevat 50 mg/dm cimetidine.

Voorbeeld VIII

5 g van een acrylzuurpolymeer wordt gezwollen onder kiem-arme omstandigheden in 500 g steriel gedestilleerd 10 water dat 1,5 g methyl-4-hydroxy-benzoaat bevat, en, na toevoeging van 5 g 30 gew.% natriumhydroxide-oplossing, wordt geroerd totdat een uniforme gel is verkregen.

Aan de verkregen gel wordt 1 g cimetidinehydrochloride opgelost in 300 g steriel gedestilleerd water toege- voegd, 15 waarna de gel wordt aangevuld tot 1000 g met steriel gedestilleerd water. Het preparaat wordt op bekende wijze in tubes verpakt.

Het verkregen produkt bevat 0,1 gew.% cimetidine.

Voorbeeld IX

20 1 g wateroplosbaar chlorofyl wordt gehomogeniseerd met 998 g van een met epichloorhydrien verknoopt dextran-korrelpolymeer (korrelgrootte: 120 tot 320 μπι). Aan het homogenisaat wordt een 5 g cimetidine in 200 ml 96 % ethanol bevattende oplossing toegevoegd en het mengsel wordt bij 25 kamertemperatuur geroerd gedurende 2 uur. Het produkt wordt O ^ gedroogd bij een temperatuur beneden 60 C onder roeren. Het gedroogde produkt wordt verpakt in stuifdozen en gesteriliseerd onder toepassing van een 20 kGy-dosis van gamma-straling.

30 Het verkregen produkt bevat 0,5 gew.% cimetidine.

Voorbeeld X

2,5 g vet-oplosbaar chlorofyl wordt gehomogeniseerd in een smelt welke 268,5 g Macrogol 400, 20 g Macrogol 1540 en 29 g Polysorbate 80 bevat. De smelt wordt afgekoeld tot

O

35 30 C en daarin wordt een met epichloorhydrien verknoopt en met 20 g cimetidine verzadigd dextrankorrelpolymeer (korrelgrootte: 40 tot 120 μπι), zoals beschreven in voorbeeld I, onder roeren verdeeld.

De verkregen pasta wordt op geschikte wijze gevuld .8801930 * 10 ί in 10 g-porties in zakken van met polyethyleen-opgelegd aluminiumfolie en vervolgens gesteriliseerd onder toepassing van een 20 kGy-dosis van gamma-straling.

Het verkregen produkt bevat 1,98 gew.% cimetidine.

,8801930

Claims (10)

1. Farmaceutisch preparaat dat de wondheling bevordert, gekenmerkt door 0,1 tot 15 gew.% H-l en/of H-2 receptor-blokkerend antihistamine als werkzaam bestanddeel op een vaste, passend poreuze drager die bruik- 5 baar is voor het bedekken van wonden en kwetsuren.

2. Preparaat volgens conclusie 1, gekenmerkt door 0,1 tot 5,0 gew.% H-l en/of H-2 receptor-blokkerend antihistamine.

3. Werkwijze voor de vervaardiging van farmaceu--jO tische preparaten die de wondheling bevorderen, waarbij een drager, die bruikbaar is voor het bedekken van wonden en kwetsuren, en desgewenst andere farmaceutisch aanvaardbare additieven worden gebruikt, gekenmerkt door het behandelen van de vaste, passend poreuze drager met een 15 oplossing welke 0,1 tot 30 gew.% van het H-l en/of H-2 receptor-blokkerend antihistamine bevat.

4. Werkwijze volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat een oplossing welke 0,3 tot 10 gew.% van het H-l en/of H-2 receptor-blokkerend antihistamine bevat, 20 wordt gebruikt.

5. Werkwijze volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat cimetidine of ranitidine als werkzaam bestanddeel wordt gebruikt.

6. Werkwijze volgens conclusie 3, met het 25 kenmerk, dat als vaste drager èen hydrofiel polymeer wordt gebruikt, bij voorkeur een dextrankorrelpolymeer verknoopt met epichloorhydrien of cyclodextrine, die geschikt zijn voor het vervaardigen van een wondpoeder.

7. Werkwijze volgens conclusie 6, g e k e n -30 * m e r k t door het laten zwellen van het hydrofiele polymeer in een oplossing die 0,3 tot 10 gew.% van het werkzame bestanddeel bevat.

8. Werkwijze volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat een schuimsponsvel van polyurethaan of 35 een grijs enkelvoudig katoenen doekvel wordt gebruikt als vaste drager.

9. Werkwijze volgens conclusie 8, met het .8801830 Λ * kenmerk, dat de drager wordt doordrenkt met een oplossing welke 5 tot 10 gew.% van het werkzame bestanddeel bevat.

10. Werkwijze volgens, conclusie 8, met het 5 kenmerk, dat 10 tot 200 mg van het werkzame bestand- 2 deel, zoals berekend voor 1 dm van de drager, wordt gebruikt. .8801930