NL8401422A - MEDICINAL CARRIER, CONTAINING THIS PHARMACEUTICAL PREPARATIONS, METHOD FOR PREPARING ANY OTHER METHOD FOR PERCUTANEOUS THERAPEUTIC TREATMENT WITH THE aforementioned PHARMACEUTICAL PREPARATIONS. - Google Patents

Description

VV

W .............. ......... .... ...........W .............. ......... .... ...........

!!

Geneesmiddeldrager, deze drager bevattende IDrug carrier, this carrier containing I.

farmaceutische preparaten, werkwijze voor het bereiden van een en ander alsmede methode voor percutane therapeutische behandeling met voornoemde farmaceutische preparaten.pharmaceutical preparations, a method for the preparation thereof and a method for percutaneous therapeutic treatment with the aforementioned pharmaceutical preparations.

Systemisch werkzame therapeutica, waaronder hier worden ; verstaan fysiologisch werkzame middelen in het bijzonder geneesmiddelen, worden gewoonlijk oraal of door injectie toege-; diend. De laatste tijd is echter getracht deze toedienings-5 route voor systemische therapeutica te vervangen door een percutane (topisch of lokaal). Dit heeft het voordeel dat het ! therapeuticum niet voortijdig in de maag wordt ontleed en dat de inwendige organen zoals de lever en maag niet worden aange- · tast zoals het geval is met bijvoorbeeld indomethacine bij | 10 orale toediening. Bovendien kan de gewenste bloedspiegel aan het therapeuticum gemakkelijker worden bereikt en gehandhaafd | ....Systemically effective therapeutics, including here; mean physiologically active agents, especially drugs, are usually administered orally or by injection; serving. Recently, however, efforts have been made to replace this administration route for systemic therapeutics with a percutaneous (topical or local). This has the advantage that it! therapeutic is not prematurely decomposed in the stomach and that the internal organs such as the liver and stomach are not affected as is the case, for example, with indomethacin in | Oral administration. In addition, the desired blood level of the therapeutic can be more easily achieved and maintained ....

zodat de duur van de therapeutische behandeling gemakkelijker kan worden geregeld en bijwerkingen tengevolge van overdoses j kunnen worden vermeden. j 15 Maar omdat de huid en slijmvliezen normaal ondoordring- | baar zijn voor de meeste therapeutica, kan niet worden volstaan! met topische toediening zonder meer. Daarom moet de percutane |so that the duration of the therapeutic treatment can be more easily regulated and side effects due to overdoses can be avoided. j 15 But because the skin and mucous membranes are normally impermeable be useful for most therapeutics, it is not enough! with topical administration without further ado. Therefore, the percutaneous |

absorptie van het therapeuticum worden bevorderd met behulp Iabsorption of the therapeutic is promoted using I.

i van een adjuvans. i j 20 Een van de meest bekende adjuvantia om de penetratie j ! van therapeutica in huidweefsel te verhogen, is dimethyl- j | sulfoxyde. Volgens het Amerikaans octrooischrift 3.551.554 is | dimethylsulfoxyde een geschikt penetratie adjuvans voor psychofarmaca zoals benzodiazepinen.i of an adjuvant. i j 20 One of the most famous adjuvants for penetration j! of therapeutics in skin tissue is dimethyl-j | sulfoxide. According to U.S. Pat. No. 3,551,554, dimethyl sulfoxide is a suitable penetration adjuvant for psychotropic drugs such as benzodiazepines.

; 25 In het Brits octrooischrift 1 .504.302 zijn als penetratiej- ! adjuvantia voor sedativa voor dieren koolwaterstoffen zoals j 8401422 2 alkanen en aromaten, gehalogeneerde alifatische koolwaterstoffen bijvoorbeeld tetrachloorkoolstof, ketonen, esters, ethers, alcoholen, amiden bijvoorbeeld.dimethylformamide, en sulfonen aangegeven. ;; In British Patent Specification 1,504,302, penetration adjuvants for animal sedatives. hydrocarbons such as alkanes and aromatics, halogenated aliphatic hydrocarbons, for example, carbon tetrachloride, ketones, esters, ethers, alcohols, amides, for example, dimethylformamide, and sulfones. ;

| 5 In de Japanse octrooiaanvrage 52-148.614 is voorgesteld S| In Japanese patent application 52-148,614 it is proposed S

om als penetratie adjuvans voor geneesmiddelen sulfonen gevormd ! bij de raffinage van petroleum te gebruiken. Ito form sulphones as a penetration adjuvant to medicines! for use in petroleum refining. I

! I! I

| In het Amerikaans octrooischrift 4.202.888 zijn percutaan | absorbeerbare farmaceutische preparaten beschreven die een j| In U.S. Patent 4,202,888, Percutaneous absorbable pharmaceutical preparations described which a j

I 10 glycoside met cardiale werking in een drager bestaande uit een II 10 glycoside with cardiac action in a carrier consisting of an I

absorptie verhogende hoeveelheid van tenminste een partieel j glyceride van een vetzuur met gemiddelde ketenlengte bevatten. | Volgens het Amerikaans octrooischrift 3.472.931 wordt Iabsorbance enhancing amount of at least a partial glyceride of a medium chain fatty acid. | According to U.S. Pat. No. 3,472,931, I

percutane absorptie van therapeutica verhoogd door lage alkyl- j i 15 amiden bevattende mengsels hetgeen is geïllustreerd met binaire mengsels van dimethylaceetamide en ethanol, dimethyl-aceetamide en isopropanol, en dimethylaceetamide en isopropyl- I palmitaat. Combinaties van dimethylaceetamide met hoog j moleculaire alcoholen of hoog moleculaire esters zijn niet 20 beschreven.percutaneous absorption of therapeutics enhanced by low alkyl amides containing mixtures, which is illustrated with binary mixtures of dimethyl acetamide and ethanol, dimethyl acetamide and isopropanol, and dimethyl acetamide and isopropyl palmitate. Combinations of dimethylacetamide with high molecular weight alcohols or high molecular weight esters have not been described.

Uit het Amerikaans octrooischrift 4.017.641 zijn preparaten die de huid bevochtigen, bekend. Deze bevatten 2-pyrrolidonen en combinaties daarvan met oliën en wassen j ! waaronder alifatische vetzuren met rechte keten en alcoholen j ! 25 met ongeveer 10-20 koolstofatomen. Van percutane toediening i van therapeutica is echter geen sprake.U.S. Pat. No. 4,017,641 discloses skin moisturizing compositions. These contain 2-pyrrolidones and combinations thereof with oils and waxes! including straight chain aliphatic fatty acids and alcohols j! 25 with about 10-20 carbon atoms. However, there is no question of percutaneous administration of therapeutics.

In de Europese octrooiaanvrage 0043738 tenslotte zijn | binaire percutane preparaten beschreven die een combinatie i bevatten van een monoglyceride, diol of diolether met een 30 alcohol, ester, amide of dergelijke verbinding, j Gevonden is dat mengsels van bepaalde verbindingen de ! | percutane absorptie van therapeutica verhogen. Deze mengsels j i m \ | worden m het vervolg geneesmiddeldragers of dragers genoemd. jFinally, in European patent application 0043738, | binary percutaneous preparations containing a combination of a monoglyceride, diol or diol ether with an alcohol, ester, amide or the like compound. | increase percutaneous absorption of therapeutics. These mixtures j i m \ | In the future, they are referred to as drug carriers or carriers. j

De geneesmiddeldragers volgens de uitvinding bestaan 35 uit tenminste één adjuvans (component A) en tenminste één j L.............................................................................................................................................................................. ...................._! 8401422 3 I . : oplosmiddel (component B), waarbij het adjuvans is gekozen uit I al dan niet gehalogeneerde alifatische koolwaterstoffen, alcohol- I esters van alifatische carbonzuren, mono- of di-ethers, ketonen ; en mengsels daarvan, en het oplosmiddel uit thioglycerolen, : 5 melkzuur of esters daarvan, cyclische ureumverbindingen, j verbindingen met de formule 1 op het formuleblad waarin , R£, ! en R^ de later aangegeven betekenis hebben, verbindingen vanThe drug carriers according to the invention consist of at least one adjuvant (component A) and at least one L .............................. .................................................. .................................................. ............................................ ...... .............._! 8401422 3 I. solvent (component B), wherein the adjuvant is selected from halogenated or non-halogenated aliphatic hydrocarbons, alcohol esters of aliphatic carboxylic acids, mono- or diethyl ether, ketones; and mixtures thereof, and the solvent from thioglycerols,: lactic acid or esters thereof, cyclic ureas, compounds of the formula I in the formula sheet wherein and R ^ have the meanings indicated later, compounds of

het pyrrolidontype, amiden, lactonen of mengsels daarvan. Ithe pyrrolidone type, amides, lactones or mixtures thereof. I

De uitvinding heeft verder betrekking op percutane : i 10 farmaceutische preparaten die een therapeuticum in de drager | volgens de uitvinding bevatten. j i iThe invention further relates to percutaneous pharmaceutical preparations containing a therapeutic agent in the carrier according to the invention. j i i

Bij voorkeur bestaat de drager volgens de uitvinding ! uit een alkylhalogenide, vetzuurester, koolwaterstof of ! mengsel daarvan als component A (adjuvans) en een verbinding | 15 van het pyrrolidontype, amide of mengsel daarvan als | component B (oplosmiddel).The carrier according to the invention preferably exists! from an alkyl halide, fatty acid ester, hydrocarbon or! mixture thereof as component A (adjuvant) and a compound | 15 of the pyrrolidone type, amide or mixture thereof as | component B (solvent).

j De dragers volgens de uitvinding waarborgen een snelle ! | transepidermale afgifte van een systemisch werkzaam therapeuti-j i cum bij mens en dier. De bereikbare transepidermale afgifte 20 van het therapeuticum en opname daarvan in het bloed ligt binnen het normale therapeutische behandelingstraject voor het betreffende geneesmiddel. De concentratie geneesmiddel in het ! bloed blijft betrekkelijk constant. Bijwerkingen treden niet op ! evenmin als vermindering van therapeutische werkingen tengevolge 25 van schommelingen in de bloedspiegel. jThe carriers according to the invention guarantee a fast! | trans-epidermal delivery of a systemically effective therapeutic agent in humans and animals. The achievable transepidermal release of the therapeutic and its uptake into the blood is within the normal therapeutic treatment range for the particular drug. The drug concentration in it! blood remains relatively constant. Side effects do not occur! nor any reduction in therapeutic effects due to fluctuations in blood levels. j

De transdermale penetratiesnelheid van een therapeuticum j in preparaten met verschillende verhoudingen component A en ! component B (zie onderstaand voorbeeld XXIV) is grafisch weer- j gegeven in de figuur. j 30 Voorbeelden van component A omvatten de volgende ver- j \ i bindingen: ; 1) Rechte, vertakte of cyclische alifatische koolwater- j i j stoffen met 5-24 koolstofatomen die eventueel door een of l : ! meer halogeenatomen gesubstitueerd kunnen zijn. Voorkeurs- j L 35 halogeensubstituenten zijn chloor en broom. | @4^1 4 2 2............................................................................................The transdermal penetration rate of a therapeutic j in preparations with different proportions of component A and! component B (see example XXIV below) is shown graphically in the figure. Examples of component A include the following compounds:; 1) Straight, branched or cyclic aliphatic hydrocarbons with 5-24 carbon atoms, which may optionally pass through one or l:! more halogen atoms may be substituted. Preferred halogen substituents are chlorine and bromine. | @ 4 ^ 1 4 2 2 ........................................... .................................................

44

De rechte en vertakte koolwaterstoffen met 5 - 24 en | bij voorkeur 6-18 koolstofatomen kunnen verzadigd zijn of onverzadigd in welk geval zij bij voorkeur 1 of 2 onverzadigde bindingen bevatten. Van de cyclische koolwaterstoffen I 5 hebben 6-10 ledige mono- of 10 - 12 ledige di-cyclische i koolwaterstoffen de voorkeur en deze kunnen gesubstitueerd zijn door al dan niet verzadigde alkylgroepen met 1-4 koolstof atomen zoals methyl, butyl en isopropenyl.The straight and branched chain hydrocarbons with 5 - 24 and | preferably 6-18 carbon atoms can be saturated or unsaturated, in which case they preferably contain 1 or 2 unsaturated bonds. Of the cyclic hydrocarbons I 5, 6-10 membered mono- or 10-12 membered dicyclic hydrocarbons are preferred and may be substituted by saturated or unsaturated alkyl groups with 1-4 carbon atoms such as methyl, butyl and isopropenyl.

Als voorbeelden kunnen in het bijzonder wórden genoemd 10 n-pentaan, n-hexaan, n-heptaan, n-octaan, n-nonaan, n-decaan, n-undecaan, n-dodecaan, n-tetradecaan, n-hexadecaan, n-octadecaan, 2-methylpentaan, 2-methylhexaan, 2,3-dimethylhexaan, 2-methylnonaan, 2,6-dimethyloctaan, 2,2,4,4,6,8,8-heptamethyl-nonaan, pristaan, limoneen, gehydrogeneerd limoneendimeer, 15 cyclohexaan, 1,3-dimethylcyclohexaan, cyclo-octaan, isobutyl-! cyclohexaan, cyclododecaan, methyldecaline, decaline, octyl- j chloride, decylchloride, dodecylchloride, hexadecylchloride, ! dodecylbromide en dichloordodecaan.As examples, particular mention may be made of n-pentane, n-hexane, n-heptane, n-octane, n-nonane, n-decane, n-undecane, n-dodecane, n-tetradecane, n-hexadecane, n -octadecane, 2-methylpentane, 2-methylhexane, 2,3-dimethylhexane, 2-methylnonane, 2,6-dimethyloctane, 2,2,4,4,6,8,8-heptamethyl-nonane, pristane, limonene, hydrogenated limonene dimer, cyclohexane, 1,3-dimethylcyclohexane, cyclooctane, isobutyl! cyclohexane, cyclododecane, methyldecaline, decalin, octyl chloride, decyl chloride, dodecyl chloride, hexadecyl chloride,! dodecyl bromide and dichlorododecane.

! 2) Alcoholesters van alifatische carbonzuren met in! 2) Alcohol esters of aliphatic carboxylic acids with in

20 totaal 7 - 18 en bij voorkeur 7-17 koolstofatomen. I20 total 7-18 and preferably 7-17 carbon atoms. I

De alcoholrest is bij voorkeur afgeleid van eenwaardige alcoholen met 1 - 6 koolstofatomen zoals methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, sec.butanol, IThe alcohol residue is preferably derived from monovalent alcohols with 1 to 6 carbon atoms such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, sec.butanol, I

tert.butanol, n-amylalcohol, iso-amylalcohol of n-hexanol. De j 25 carbonzuurrest is bij voorkeur afgeleid van vetzuren met j 6 - 16 en meer bij voorkeur 8-14 koolstofatomen. Als voor- i beelden van dergelijke esters kunnen in het bijzonder worden ] ! genoemd methyllauraat, ethyllauraat, butyllauraat en isopropyl- ;tert-butanol, n-amyl alcohol, iso-amyl alcohol or n-hexanol. The j carboxylic acid residue is preferably derived from fatty acids with j 6-16 and more preferably 8-14 carbon atoms. In particular, examples of such esters can be used! said methyl laurate, ethyl laurate, butyl laurate and isopropyl;

I myristaat. II myristate. I

I 30 3) Mono- of di-ethers met 10-18 koolstofatomen, in ; ; het bijzonder alkylmonoethers bijvoorbeeld dihexylether, j dioctylether, methoxydodecaan en ethoxydodecaan, alicyclische ethers bijvoorbeeld 1,8-cineool, en alkyldiëthers bijvoorbeeld i j ethyleenglycoldibutylether en ethyleenglycoldioctylether.3) Mono- or diethers with 10-18 carbon atoms, in; ; especially alkyl monoethers, for example, dihexyl ether, dioctyl ether, methoxydodecane and ethoxydodecane, alicyclic ethers, for example 1,8-cineole, and alkyl diethers, for example, ethylene glycol dibutyl ether and ethylene glycol dioctyl ether.

..... 35 4) Ketonen met 10 - 18 kool stofatomen, bij voorkeur 8401422 5 alifatische ketonen waarvan als voorbeelden kunnen worden genoemd 2-undecanon, 3-undecanon, 4-undecanon, 5-undecanon, 6-undecanon, 2-dodecanon, 4-dodecanon, 5-dodecanon, 2-tri-decanon, 3-tridecanon, 7-tridecanon en 8-pentadecanon...... 35 4) Ketones with 10-18 carbon atoms, preferably 8401422 5 aliphatic ketones, examples of which may be mentioned 2-undecanon, 3-undecanon, 4-undecanon, 5-undecanon, 6-undecanon, 2- dodecanon, 4-dodecanon, 5-dodecanon, 2-tri-decanon, 3-tridecanon, 7-tridecanon and 8-pentadecanon.

5 Voorbeelden van component B omvatten de volgende verbindingen: 1) Thioglycerolen zoals mono-, di- en tri-thioglycerolen | bijvoorbeeld ö4-monothioglycerol.Examples of component B include the following compounds: 1) Thioglycerols such as mono-, di- and tri-thioglycerols | for example, β-monothioglycerol.

2) Melkzuur en melkzuuresters.2) Lactic acid and lactic acid esters.

| 10 De alcoholrest in de melkzuuresters is bij voorkeur afgeleid van eenwaardige alifatische alcoholen met 1-4 kool-stofatomen. Voorbeelden van de onder 2) aangegeven verbindingen omvatten melkzuur, methyllactaat, ethyllactaat en butyllactaat. ; i 15 3) Cyclische ureumverbindingen met bij voorkeur 5 of 6| The alcohol residue in the lactic acid esters is preferably derived from monovalent aliphatic alcohols with 1-4 carbon atoms. Examples of the compounds indicated under 2) include lactic acid, methyl lactate, ethyl lactate and butyl lactate. ; 3) Cyclic urea compounds, preferably 5 or 6

' ureum Iurea I.

ringatomen, bijvoorbeeld NjN’-^i^thyleen/ Ν,Ν'-diethyl- ethyleenureum en de overeenkomstige propyleenureumverbindingen. ; 4) Verbindingen met de formule 1 waarin , R2, Rg en ; R^ elk een waterstofatoom, alkylgroep met 1 - 4 koolstofatomen i 20 (bijvoorbeeld methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl of n-butyl) of een acylgroep met 1 of 2 koolstofatomen voorstellen. Voor- beelden daarvan omvatten ureum, N-methylureum, N-ethylureum, N-butylureum, 1,1-dimethylureum, 1,3-dimethylureum , 1,1,3,3- j tetramethylureum en N-acetyl-N’-methylureum. j j 25 5) Verbindingen met de formule 2 waarin R^ een waterstof-j atoom of alkylgroep met 1 - 4 koolstofatomen (bijvoorbeeld methyl, ethyl, n-propyl en isopropyl) voorstelt en n 3, 4 of 5 is. Voorbeelden daarvan zijn 2-pyrrolidon, N-methylpyrrolidon, jring atoms, for example, NjN "- ^ i ^ thylene /", "diethyl ethylene urea and the corresponding propylene ureas. ; 4) Compounds of formula 1 wherein, R2, Rg and; Each represents a hydrogen atom, alkyl group having 1 to 4 carbon atoms (for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl or n-butyl) or an acyl group having 1 or 2 carbon atoms. Examples thereof include urea, N-methyl urea, N-ethyl urea, N-butyl urea, 1,1-dimethyl urea, 1,3-dimethyl urea, 1,1,3,3-tetramethyl urea and N-acetyl-N'-methyl urea . 5) Compounds of the formula 2 in which R 1 represents a hydrogen atom or alkyl group having 1 to 4 carbon atoms (eg methyl, ethyl, n-propyl and isopropyl) and n is 3, 4 or 5. Examples thereof are 2-pyrrolidone, N-methylpyrrolidone, j

N-methylpiperidon, caprolactam en N-methylcaprolactam. IN-methylpiperidone, caprolactam and N-methylcaprolactam. I

30 6) Verbindingen met de formule 3 waarin Rg een waterstof-j atoom of alkylgroep met 1 - 3 koolstofatomen (methyl,ethyl en I ! n-propyl) voorstelt en Ry en Rg elk een alkylgroep met 1 - 3 koolstofatomen voorstellen, waarbij het totaal aantal koolstof- j atomen in de groepen Rg, Ry en Rg tenminste 3 bedraagt.6) Compounds of formula 3 wherein Rg represents a hydrogen atom or alkyl group of 1 to 3 carbon atoms (methyl, ethyl and 1-n-propyl) and Ry and Rg each represent an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms, the total number of carbon atoms in the groups Rg, Ry and Rg is at least 3.

35 Als voorbeelden kunnen worden genoemd N,N-diethyl- ............84 0 1 422............................................................35 N, N-diethyl- ............ 84 0 1 422 ...................... can be mentioned as examples. ......................................

I |...........-..- - . ... .................I | ...........-..- -. ... .................

6 formamide, Ν,Ν-dimethylaceetamide, Ν,Ν-diethylaceetamide, j Ν,Ν-dimethylpropionamide en Ν,Ν-diethylpropionamide.6 formamide, Ν, Ν-dimethylacetamide, Ν, Ν-diethyl acetamide, j Ν, Ν-dimethylpropionamide and Ν, Ν-diethylpropionamide.

I 7) Lactonen met 4-6 koolstofatomen, bijvoorbeeld ï -butyrolacton en 6 -valerolacton.7) Lactones with 4-6 carbon atoms, for example, β-butyrolactone and 6-valerolactone.

5 Gebleken is dat de componenten A en B elkaar versterken in hun werking (synergistisch effect). Aangenomen wordt dat het oplosmiddel bet tberapeuticum transporteert en dat het | adjuvans het stratum corneum opent. De termen "adjuvans" en ! 1 "oplosmiddel" dienen niet letterlijk te worden opgevat maar 10 meer als een onderscheid tussen de twee componenten.5 It has been found that components A and B reinforce each other in their action (synergistic effect). The solvent is believed to transport betberapeuticum and the adjuvant opens the stratum corneum. The terms "adjuvant" and! 1 "solvent" should not be taken literally, but 10 more as a distinction between the two components.

ii

Zoals reeds vermeld wordt het adjuvans bij voorkeur IAs already mentioned, the adjuvant preferably becomes I.

gekozen uit alkylhalogeniden, vetzuuresters, koolwaterstoffen en mengsels daarvan. jselected from alkyl halides, fatty acid esters, hydrocarbons and mixtures thereof. j

De alkylhalogeniden bevatten bij voorkeur 8-16 j 15 koolstofatomen en als halogeenatoom bij voorkeur chloor maar fluor is ook geschikt. Alkylbromiden en alkyljodiden komen ook in aanmerking maar kunnen instabiel zijn. De alkylrest j ! kan recht, vertakt, alifaitisch, cycloalifatisch of onverzadigd zijn, en is geschikt afgeleid van alkanen en alkenen. i 20 De koolwaterstoffen bevatten bij voorkeur 10-18 ;The alkyl halides preferably contain from 8 to 16 carbon atoms, and as halogen preferably chlorine, but fluorine is also suitable. Alkyl bromides and alkyl iodides are also eligible but may be unstable. The alkyl radical j! can be straight, branched, aliphatic, cycloaliphatic or unsaturated, and is suitably derived from alkanes and olefins. The hydrocarbons preferably contain 10-18;

koolstofatomen en kunnen eveneens recht, vertakt, alifatisch, ! cycloalifatisch of onverzadigd zijn. Geschikt zijn alkanen en | alkenen. Icarbon atoms and can also be straight, branched, aliphatic,! are cycloaliphatic or unsaturated. Alkanes and | alkenes. I

De vetzuuresters bevatten bij voorkeur 10-17 koolstof- i 25 atomen in de carbonzuurrest en alcoholrest samen. Deze resten j i kunnen recht, vertakt, verzadigd, ethenisch onverzadigd of aromatisch zijn.The fatty acid esters preferably contain 10-17 carbon atoms in the carboxylic acid residue and alcohol residue together. These residues can be straight, branched, saturated, ethylenically unsaturated or aromatic.

Het oplosmiddel wordt zoals reeds vermeld bij voorkeur ί gekozen uit verbindingen van het pyrrolidontype en amiden. IAs already mentioned, the solvent is preferably selected from compounds of the pyrrolidone type and amides. I

! , I! , I

| 30 De pyrrolidonen zijn bij voorkeur alkylpyrrolidonen met ; ! . i I de formule 4 waarin R. een alkylgroep met tot 4 koolstofatomen j j I j | voorstelt en n 3, 4 of 5 is. j i ί| The pyrrolidones are preferably alkyl pyrrolidones with; ! . I is the formula 4 wherein R is an alkyl group with up to 4 carbon atoms j j I j | and n is 3, 4 or 5. j i ί

De amiden hebben bij voorkeur de formule 5 waarin R£ ! een waterstofatoom of alkylgroep met 1 - 3 koolstofatomen ! !..... 35 voorstelt en R^ en R^ elk een alifatische groep met 1 - 3 kool- j 8401422 7 t ......... - ..... .....................The amides preferably have the formula 5 in which R 2! a hydrogen atom or alkyl group with 1 to 3 carbon atoms! ! ..... 35 represents and R ^ and R ^ each an aliphatic group with 1 - 3 carbon 8401422 7 t ......... - ..... ....... ..............

stofatomen voorstellen. !represent dust atoms. !

De drager volgens de uitvinding kan worden bereid door de component A homogeen op te lossen in de component B. De hoeveelheid waarin de component A wordt toegepast, bedraagt in ; 5 het algemeen 0,1 - 80 en bij voorkeur 0,5 - 50 gew.% berekend ; op beide componenten samen. Farmaceutisch aanvaardbare ; toevoegingen zoals water kunnen in de drager worden opgenomen.The carrier according to the invention can be prepared by homogeneously dissolving the component A in the component B. The amount in which the component A is used is in; Generally 0.1 - 80 and preferably 0.5 - 50% by weight calculated; on both components together. Pharmaceutically acceptable; additives such as water can be included in the carrier.

j Farmaceutische preparaten volgens de uitvinding voor topische toepassing kunnen worden bereid door een therapeuticum; | 10 met de drager te mengen. De aard van het therapeuticum is aan geen enkele beperking onderhevig mits het systemisch werkzaam j is en percutaan toepasbaar. j l # jPharmaceutical compositions of the invention for topical use can be prepared by a therapeutic; | 10 to be mixed with the carrier. The nature of the therapeutic is not limited in any way as long as it is systemically effective and percutaneously applicable. j l # j

Voorbeelden van therapeutica omvatten benzodiazepinen j (bijvoorbeeld Diazepam, Nitrazepam, Flunitrazepam, Lorazepam, 15 Fludiazepam, Clonazepam), diurectica zoals thiaziden (bijvoor- : beeld Bendroflumethiazide, Polythiazide. Methyclothiazide, jExamples of therapeutics include benzodiazepines j (eg Diazepam, Nitrazepam, Flunitrazepam, Lorazepam, Fludiazepam, Clonazepam), diurectics such as thiazides (eg Bendroflumethiazide, Polythiazide. Methyclothiazide, j

Trichloromethiazide, Cyclopenthiazide, Benztylhydrochloro- j thiazide, Hydrochlorothiazide, Bumetanide), antihypertensiva j j (bijvoorbeeld Clonidine), antihistaminica zoals aminoethers j 20 (bijvoorbeeld Difenhydramine, Carbinoxamine, Difenylpyraline), j ethyleendiaminen (bijvoorbeeld Fenbenzamine) of monoaminen j (bijvoorbeeld chloorfenylaminen), niet-steroidale anti-inflam- j j matoire middelen (bijvoorbeeld Indomethacine, Ibuprofen, jTrichloromethiazide, Cyclopenthiazide, Benztylhydrochlorothiazide, Hydrochlorothiazide, Bumetanide), antihypertensive agents (e.g. Clonidine), antihistamines such as amino ethers (e.g. 20 diphenhydramine, Carbinoxamine, diphenylpyraline), ethylenediamine (e.g., phenylamino amines) -steroidal anti-inflammatory drugs (e.g. Indomethacin, Ibuprofen, j

Ibufenac, Alclofenac, Diclofenac, Mefenaminezuur, Flurbiprofen, j 25 Flufenaminezuur, Ketoprofen), anti-tumormiddelen (bijvoorbeeld · | 5-fluoruracil; 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil, Cytarabine, ! ! Floxuridine), steroidale anti-inflammatoire middelen (bijvoor- ! . . . . ! beeld Cortison, Hydrocortison, Prednisolon, Predonison, | Triamcinolon, Dexamethason, Betamethason), anti-epileptica ' 30 (bijvoorbeeld Ethosuximide), anti-arrythmische middelen i j j (bijvoorbeeld Ajmalin, Purajmalin, Pindolol, Propranolol, j Chinidine), psychotrope middelen (bijvoorbeeld Clofluperol, j j Trifluperidol, Haloperidol, Moperon), scopolaminen (bijvoor- j j beeld Methylscopolamine, Butylscopolamine), Metoclopramide, ; ί 35 Chloorpromazine, atropinen (bijvoorbeeld methylatropinebromide, j 8401422 8 I : j methylanisotropinebromide), vaatverwijdende middelen (bijvoor- I beeld isosorbidedinitraat, nitroglycerine, pentaerythritol- tetranitraat, propanylnitraat, dipyridamool) , en antibiotica I zoals tetracyclinen (bijvoorbeeld Tetracycline, Oxytetracycline, I 5 Metacycline, Doxycycline, Minocycline), chloramphenicolen en j j erythromycinen). En verder percutaan toedienbare peptiden zoals \ \ LH-RH en insuline.Ibufenac, Alclofenac, Diclofenac, Mefenamic Acid, Flurbiprofen, Flufenamic Acid, Ketoprofen), Anti-Tumor Agents (e.g., 5-Fluorouracil; 1- (2-Tetrahydrofuryl) -5-Fluorouracil, Cytarabine, Phloxuridine), Steroidal Anti inflammatory agents (for example,....! Cortison, Hydrocortisone, Prednisolone, Predonison, Triamcinolone, Dexamethasone, Betamethasone), antiepileptics (eg Ethosuximide), antiarrhythmic agents (eg Ajmalin, Purajmalin, Pindolol , Propranolol, quinidine), psychotropic agents (e.g., clofluperol, trifluperidol, haloperidol, moperon), scopolamines (e.g., methylscopolamine, butylscopolamine), metoclopramide,; Chlorpromazine, atropines (for example methylatropine bromide, 8401422 8I: j methyl anisotropin bromide), vasodilators (for example isosorbide dinitrate, nitroglycerin, pentaerythritol tetranitrate, propanyl nitrate, dipyclinri tetracycline) 5 Metacycline, Doxycycline, Minocycline), chloramphenicolen and erythromycins). And further percutaneously administrable peptides such as \ LH-RH and insulin.

i De therapeutica kunnen als zodanig of als farmaceutisch i aanvaardbare zouten zoals het hydrochloride, natriumchloride, 10 kaliumchloride, hydrobromide etc. worden toegepast.The therapeutics can be used as such or as pharmaceutically acceptable salts such as the hydrochloride, sodium chloride, potassium chloride, hydrobromide, etc.

De uitvinding is in het bijzonder van toepassing op ; benzodiazepinen en zeer in het bijzonder op benzodiazepinen j | met de formule 6 waarin X een chloor- of broomatoom of j ; , i nitrogroep voorstelt en Y een groep met de formule 6a, 6b, 6c I 15 of 6d, met verschillende mogelijkheden voor onverzadiging en substitutie op de plaatsen 1, 2, 3, 4 en 5: ! a) de plaatsen 1, 2 en 4, 5 zijn onverzadigd: en R^ zijn H; R0 is -N"R (R is H of CHj en N-Z is N —> 0. !The invention applies in particular to; benzodiazepines and very particularly to benzodiazepines of the formula 6 wherein X is a chlorine or bromine atom or j; , i represents a nitro group and Y represents a group of the formula 6a, 6b, 6c, 15 or 6d, with different possibilities for unsaturation and substitution in positions 1, 2, 3, 4 and 5:! a) positions 1, 2 and 4, 5 are unsaturated: and R 1 are H; R0 is -N "R (R is H or CHj and N-Z is N -> 0.!

I RI R

| b) de plaatsen 1, 2 zijn verzadigd en de plaatsen 4,5 ^ onverzadigd: R^ is H of OH; -R2 is -H,=0 of =N*; R^ is -N'R : (R is H, CH3, CH2-) of CH2-CH2-N(C2H5)2, of R1 is C(R)=N* !| b) positions 1, 2 are saturated and positions 4,5 ^ unsaturated: R ^ is H or OH; -R2 is -H, = 0 or = N *; R ^ is -N'R: (R is H, CH3, CH2-) or CH2-CH2-N (C2H5) 2, or R1 is C (R) = N *!

(R is H of CH^) en vormt met R2 via (een enkelvoudige binding) een groep met de formule 7; I(R is H or CH 2) and forms with R2 via (a single bond) a group of the formula 7; I

c) de plaatsen 1, 2 en 4,5 zijn verzadigd: R^ is H; -R2 j 25 is =0; R^ is H en de plaatsen 4 en 5 vormen een tweede ring- j i systeem met de formule 8 waarin R en R^, elk H of CH^ zijn. ic) positions 1, 2 and 4.5 are saturated: R 1 is H; R2 is 25 = 0; R ^ is H and positions 4 and 5 form a second ring system of the formula wherein R and R ^ are each H or CH ^. i

Voorbeelden van benzodiazepinen die samen met het penetratieadjuvans volgens de uitvinding percutaan kunnen j worden toegediend, zijn in het bijzonder: j 30 a) Chloordiazepoxyde; 7-chloor-2-methylamino-5-fenyl-3H-h, 4-benzodiazepine-4-oxyde j b) Diazepam; 7-chloor-1,3-dihydro-1-methyl-5-fenyl-2H-1, j | 4-benzodiazepine-2-on i | c) Oxazepam; 7-chloor-1,3-dihydro-3-hydroxy-5-fenyl- | 2H-1,4-benzodiazepine-2-on | j | i i 0401422 -9- d) Temazepam; 7-chloor-1,3-dihydro-3-hydroxy-1-methyl- 5-2H-1,4-benzodiazepine-2-on e) Lorazepam; 7-chloor-5-(o-chloorfenyl)-1,3-dihydro- 3-hydroxy-2H-1,4-benzodiazepine-2-on f) Prazepam; 7-chloor-1-cyclopropylmethyl-1,3-dihydro- 5 5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepine-2-on g) Fludiazepam; 7-chloor-1,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-1- metbyl-2H-1,4-benzodiazepine-2-on b) Flurazepam; 7-chloor-1-(2-(dimethylamino)ethyl)-5-(o-f luorfenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-2-on 10 i) Medazepam; 7-chloor-2,3-dihydro-1-methyl-5-fenyl-1H- 5,4-benzodiazepine j) Bromazepam; 7-broom-5-(2-pyridyl)-3H-1,4-benzodiaze- pine-2(1H)-on k) Nitrazepam; 1,3-dihydro-7-nitro-5-fenyl-2H-1,4- benzodiazepine-2-on 15 1) Nimetazepam; 1-methyl-7-nitro-5-fenyl-1,3-dihydro- 2H-1,4-benzodiazepine-2-on m) Clonazepam; 5-(o-chloorfenyl)-7-nitro-1H-1,4- benzodiazepine-2(3H)-on n) Flunitrazepam; 5-(o-fluorfenyl)-1,3-dihydro-1-methyl- 7-nitro-2H-1,4-benzodiazepine-2-on 20 o) Estazolam; 8-chloor-1,6-fenyl-4H-s-triazolo(4,3- ) (1 ,4)-benzodiazepine p) Triazolam; 8-chloor-6-(o-chloorfenyl)-1-methyl-4H- s-triazolo(4,3- )(1,4)-benzodiazepine q) Alprazolam; 8-chloor-1-methyl-6-fenyl-4H-s-triazolo (4,3- )(1,4)-benzodiazepine 25 r) Oxazolam; 10-chloor-2,3,5,6,7,11b-hexahydro-2-methyl- 11b-fenylbenzo(6,7)-1,4-diazepino(5,4-b-oxazool-6-on s) Cloxazolam; 10-chloor-11b-(o-chloorfenyl)-2,3,5,6,7.Examples of benzodiazepines that can be administered percutaneously with the penetration adjuvant of the invention include, in particular: a) Chlordiazepoxide; 7-chloro-2-methylamino-5-phenyl-3H-h, 4-benzodiazepine-4-oxide j b) Diazepam; 7-chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1, m | 4-benzodiazepine-2-one i | c) Oxazepam; 7-chloro-1,3-dihydro-3-hydroxy-5-phenyl- | 2H-1,4-benzodiazepine-2-one | j | 0401422-9-d) Temazepam; 7-chloro-1,3-dihydro-3-hydroxy-1-methyl-5-2H-1,4-benzodiazepine-2-one e) Lorazepam; 7-chloro-5- (o-chlorophenyl) -1,3-dihydro-3-hydroxy-2H-1,4-benzodiazepine-2-one f) Prazepam; 7-chloro-1-cyclopropylmethyl-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepine-2-one g) fludiazepam; 7-chloro-1,3-dihydro-5- (2-fluorophenyl) -1-methyl-2H-1,4-benzodiazepine-2-one b) Flurazepam; 7-chloro-1- (2- (dimethylamino) ethyl) -5- (o-fluorophenyl) -1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-2-one 10 i) Medazepam; 7-chloro-2,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-1H-5,4-benzodiazepine j) Bromazepam; 7-Bromo-5- (2-pyridyl) -3H-1,4-benzodiazepine-2 (1H) -one k) Nitrazepam; 1,3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepine-2-one 15 1) Nimetazepam; 1-methyl-7-nitro-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-2-one m) Clonazepam; 5- (o-chlorophenyl) -7-nitro-1H-1,4-benzodiazepine-2 (3H) -one n) Flunitrazepam; 5- (o-fluorophenyl) -1,3-dihydro-1-methyl-7-nitro-2H-1,4-benzodiazepine-2-one 20 o) Estazolam; 8-chloro-1,6-phenyl-4H-s-triazolo (4,3-) (1,4) -benzodiazepine p) Triazolam; 8-chloro-6- (o-chlorophenyl) -1-methyl-4H-s-triazolo (4,3-) (1,4) -benzodiazepine q) Alprazolam; 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo (4,3-) (1,4) -benzodiazepine 25 r) Oxazolam; 10-chloro-2,3,5,6,7,11b-hexahydro-2-methyl-11b-phenylbenzo (6,7) -1,4-diazepino (5,4-b-oxazol-6-ones) Cloxazolam; 10-chloro-11b- (o-chlorophenyl) -2,3,5,6,7.

11b-hexahydrobenzo(6,7)-1,4-diazepino-(5,4-b)oxazool-6-on f 20 t) Haloxazolam; 10-broom-11b-(o-fluorfenyl)-2,3,7,11b- tetrahydro-oxazool(3,2,-d)(1,4)benzo-diazepine-6(5H)-on11b-hexahydrobenzo (6,7) -1,4-diazepino- (5,4-b) oxazol-6-one (20 t) haloxazolam; 10-bromo-11b- (o-fluorophenyl) -2,3,7,11b-tetrahydrooxazole (3,2, -d) (1,4) benzo-diazepine-6 (5H) -one

Bijzondere voorkeur hebben de benzodiazepinen b), e), i), k), 1), n) en o).Benzodiazepines b), e), i), k), 1), n) and o) are particularly preferred.

De concentratie therapeuticum in de drager bedraagt in 35 het algemeen 0,01 - 50 en bij voorkeur 0,05 - 10 gew.% berekend 8 4 0 1 4 2 2 -10- J Γ ; op de beide dragercomponenten A en B.The concentration of therapeutic agent in the carrier is generally 0.01 - 50 and preferably 0.05 - 10% by weight, calculated 8 4 0 1 4 2 2 -10 - J Γ; on both carrier components A and B.

De dosering van het therapeuticum is afhankelijk van ; onder meer de aard daarvan, het beoogde therapeutisch effect, en het lichaamsgewicht en de toestand van de patiënt, : I ! ! 5 maar in het bijzonder van het oppervlak van de plaats waarop het preparaat wordt aangebracht. De mate waarin het ! therapeuticum wordt geabsorbeerd is nagenoeg lineair even- ] ! redig met het oppervlak van de plaats van aanbrengen. Voor de j I meeste toepassingen wordt bij een concentratie therapeuticum | i | j 10 in de drager van 0,01 - 50 gew.% de drager aangebracht in een t 2 i hoeveelheid van 0,1 - 100 mg/cm bij een totaal oppervlak van 2 ongeveer 0,5 - 10 cm om de gewenste bloedspiegel aan het therapeuticum te bereiken. Deze grenzen zijn echter niet limitatief evenmin als die voor de concentratie therapeuticum i 15 in de drager. Verder is de dosering zeer afhankelijk van de plaats'van aanbrengen zoals de hoofdhuid, ventrale voorarm, achter het oor, de borst etc.. Meestal zijn het bloedrijke j weefsels waarop het preparaat wordt aangebracht.The dosage of the therapeutic depends on; inter alia, its nature, the intended therapeutic effect, and the patient's body weight and condition: I! ! 5 but in particular of the surface of the place where the preparation is applied. The extent to which it! therapeutic is absorbed is almost linear even-]! reasonable with the surface of the application site. For most applications, at a concentration of therapeutic i | 10 in the carrier of 0.01 - 50% by weight of the carrier applied in a quantity of 0.1 - 100 mg / cm at a total area of 2 about 0.5 - 10 cm to the desired blood level to reach the therapeutic. However, these limits are not exhaustive, nor are those for the concentration of therapeutic agent in the carrier. Furthermore, the dosage is very dependent on the place of application such as the scalp, ventral forearm, behind the ear, the chest, etc. Mostly the blood-rich tissues to which the preparation is applied.

Voor een bepaald oppervlak van aanbrengen en een be- j 20 paalde hoeveelheid drager geldt dat de penetratie van het j therapeuticum sneller is naarmate de concentratie in de j drager groter is. De transepidermale absorptiesnelheid j benadert in het algemeen die van de orale absorptie (afhankelijk van de aard en hoeveelheid drager, concentratie 25 therapeuticum in de drager en de plaats en het oppervlak van aanbrengen). Daarmee kan de maximale bloedspiegel aan therapeuticum in ongeveer dezelfde tijd worden bereikt als bij orale toediening. Orale en percutane toediening kunnen worden gecombineerd om bij orale toediening van een enkele j ! 30 dosis door daarop volgende percutane toediening een lang durige bloedspiegel aan therapeuticum in stand te houden. Daardoor kan de begindosis bij orale toediening lager zijn dan i j normaal zodat ongewenste bijwerkingen tengevolge van hogere j i dan voor het bereiken van de therapeutische bloedspiegel ver- j L_ 35 eiste minimale doses, vermeden worden. j 8401422 * -11-For a given application area and a certain amount of carrier, the penetration of the therapeutic is faster the greater the concentration in the carrier. The transepidermal absorption rate j generally approaches that of the oral absorption (depending on the nature and amount of carrier, concentration of therapeutic agent in the carrier and the site and surface of application). This allows the maximum blood level of therapeutic to be reached in about the same time as with oral administration. Oral and percutaneous administration can be combined to provide single j! 30 dose by maintaining percutaneous administration a long lasting blood level of therapeutic. Therefore, the starting dose when administered orally may be lower than normal so that undesirable side effects due to higher doses than required for achieving therapeutic blood levels are avoided. j 8401422 * -11-

Diazepam oraal toegediend aan de mens resulteert in een bloedspiegel van ongeveer 100 mg/ml plasma (zie S.A.Kaplan, M.L.Jack, K.Alexander en R.E.Weinfield: J.Pharm. Sci., 62, 1789-1796 (1973)). Een dergelijke bloedspiegel kan gemakke-5 lijk worden bereikt door percutane toediening van een preparaat volgens de uitvinding. Het therapeutisch effect is aantoonbaar bij modeldierproeven voor de mens zoals aan de rhesusaap.Diazepam administered orally to humans results in a blood level of about 100 mg / ml plasma (see S.A. Kaplan, M.L. Jack, K. Alexander and R.E. Weinfield: J. Pharm. Sci., 62, 1789-1796 (1973)). Such a blood level can be easily achieved by percutaneous administration of a composition according to the invention. The therapeutic effect has been demonstrated in human model animal experiments such as the Rhesus monkey.

De farmaceutische preparaten volgens de uitvinding zijn geschikt voor het behandelen van mens en dier zoals 10 koeien, schapen, paarden, honden en katten. Zij kunnen in de voor topische toepassing gebruikelijke vorm verkeren zoals zalven, pasta’s, crème's, gelen en lotions of geïmpregneerde materialen.The pharmaceutical preparations according to the invention are suitable for the treatment of humans and animals, such as cows, sheep, horses, dogs and cats. They can be in the usual form for topical application such as ointments, pastes, creams, gels and lotions or impregnated materials.

Zalven, gelen en crème's kunnen gebruikelijke toe-15 voegingen bevatten zoals polyethyleenglycol en hydroxypropyl-cellulose, en als zodanig worden aangebracht of uitgesmeerd op een drager bijvoorbeeld een kunststoffilm.Ointments, gels and creams can contain conventional additives such as polyethylene glycol and hydroxypropyl cellulose, and as such are applied or spread on a support, for example a plastic film.

Geïmpregneerde materialen zoals gaasjes en poreuze membranen kunnen worden verkregen door het absorberend 20 materiaal te impregneren met een oplossing van het therapeuticum in de drager waaraan hulpstoffen zoals glycerol toegevoegd kunnen zijn.Impregnated materials such as gauze and porous membranes can be obtained by impregnating the absorbent material with a solution of the therapeutic in the carrier to which adjuvants such as glycerol may be added.

Bij pleisters is een oplossing van het therapeuticum in de drager aangebracht in een hechtlaag van bijvoorbeeld 25 acrylcopolymeren.In plasters, a solution of the therapeutic in the carrier is applied in an adhesive layer of, for example, acrylic copolymers.

De hoeveelheid drager in dergelijke preparaatvormen bedraagt in het algemeen 10-99 gew.%.The amount of carrier in such preparation forms is generally 10-99% by weight.

In de onderstaande voorbeelden is het effect van de drager volgens de uitvinding op de penetratie van therapeutica 30 in de huid geïllustreerd aan de hand van twee onderzoeksmetho- ; den, te weten de diffusiecelmethode en de Rhesusaaptest. De diffusiecélmethode is een kwalitatieve bepaling van de adjuvanswerking van de drager op de percutane absorptie van een systhemisch werkzaam therapeuticum, en de Rhesusaaptest 35 geeft een aanvaardbaar farmacokinetisch model voor de mens zoals @401422 -12- beschreven in J.Soc.Cosmet. Chem., 30, 297-307 van Sept./Oct.In the examples below, the effect of the carrier of the invention on the penetration of therapeutics into the skin is illustrated by two test methods; den, namely the diffusion cell method and the Rhesus monkey test. The diffusion cell method is a qualitative determination of the adjuvant activity of the carrier on the percutaneous absorption of a systemically active therapeutic, and the Rhesus monkey test 35 gives an acceptable pharmacokinetic model for man as described in J.Soc.Cosmet. Chem., 30, 297-307 of Sept./Oct.

1979 en Toxicol. Appl.Pharmacol., 32y394-398, 1975.1979 and Toxicol. Appl. Pharmacol., 32y394-398, 1975.

De onderzoeksmethoden werden als volgt uitgevoerd:The research methods were performed as follows:

In vitro huidpenetratie volgens de diffusiecelmethode 5 Bij mannelijke albinoratten met een gewicht van 250-300g werd uit de geschoren abdominale huid een stukje uitgesneden, met schaartjes zorgvuldig van onderhuidsvet ontdaan, en gewassen met een normale zoutoplossing.In vitro skin penetration by the diffusion cell method. In male albino rats weighing 250-300 g, a piece was cut from the shaved abdominal skin, carefully stripped of subcutaneous fat with scissors, and washed with normal saline.

In de voorbeelden I - XXXIV en XXXVII is de finale 10 doseringstechniek volgens Franz, Curr. Probl. Dermatol., vol.7, blz. 58-68 (Karger, Basel, 1978) gevolgd. Daarbij werd de rattehuid horizontaal in een diffusiecelapparaat gespannen.In Examples I-XXXIV and XXXVII, the final 10 dosing technique according to Franz, Curr. Probl. Dermatol., Vol. 7, pp. 58-68 (Karger, Basel, 1978) followed. The rat skin was stretched horizontally in a diffusion cell apparatus.

... 2... 2

Het vrije huidoppervlak bedroeg ongeveer 0,7 cm .The free skin area was about 0.7 cm.

In het bovenste compartiment van de cel werd een 15 oplossing van therapeuticum in de drager van bekende concentratie gebracht die daarin met de epitheliale kant van de huid in aanraking verkeerde, en in het onderste celcompartiment een normale zoutoplossing.In the upper compartment of the cell, a solution of therapeutic was introduced into the carrier of known concentration which contacted the epithelial side of the skin therein, and in the lower cell compartment a normal saline solution.

De penetratiesnelheid werd bepaald in een bad dat met 20 een thermostaat op 30°C werd gehouden. Op gezette tijden werd uit het onderste celcompartiment een monster getrokken dat volgens standaardanalytische methoden op de concentratie therapeuticum werd onderzocht.The penetration rate was determined in a bath maintained at 30 ° C with a thermostat. A sample was drawn periodically from the lower cell compartment and tested for therapeutic concentration by standard analytical methods.

In de voorbeelden XXXV en XXXVI werd de transdermale 25 penetratie onderzocht volgens de methode van Michaels, AlChE Journal, 2Λ_ (5), 985-996, 1975. Daarbij werd de rattehuid in de diffusiecel vertikaal tussen de bovenste en onderste compartimenten gespannen. Het aan de oplossing van therapeuticum in de drager blootgestelde huidoppervlak bedroeg hier 2 30 ongeveer 4,15 cm . De oplossing van therapeuticum in de drager van bekende concentratie in het bovenste compartiment verkeerde weer met de epitheliale kant van de huid in aanraking. Het onderste celcompartiment bevatte weer een normale zoutoplossing.In Examples XXXV and XXXVI, transdermal penetration was examined according to the method of Michaels, AlChE Journal, 2 (5), 985-996, 1975. The rat skin in the diffusion cell was stretched vertically between the upper and lower compartments. The skin area exposed to the therapeutic solution in the wearer here was about 4.15 cm. The therapeutic solution in the vehicle of known concentration in the upper compartment again contacted the epithelial side of the skin. The bottom cell compartment again contained normal saline.

'\ ') 8401422 -13-'\') 8401422 -13-

In vivo RhesusaaptestIn vivo Rhesus monkey test

De borst van mannelijke Rhesusapen met elk een gewicht van 10-14 kg werd geschoren en 24 uren later werd op een borst-oppervlak van de in elk voorbeeld aangegeven grootte een oplos-5 sing van therapeuticum in de drager aangebracht. Om te voorkomen dat de aap zijn borst zou aanraken, was hij in een stoel vastgebonden.The breast of male Rhesus monkeys weighing 10-14 kg each was shaved and 24 hours later, a solution of therapeutic was applied to the vehicle on a breast surface of the size indicated in each example. To prevent the monkey from touching its chest, it was tied in a chair.

Op gezette tijden werden bloedmonsters afgenomen. Het gehepariniseerde bloed werd gecentrifugeerd en het plasma 10 werd verwijderd en bij -20°C bewaard totdat het werd onderzocht op therapeuticum, hier Diazepam volgens de gasvloeistof-chromatografische methode van Aingales, J.Chromatog., T5_, 55-78, 1973.Blood samples were taken at regular intervals. The heparinized blood was centrifuged and the plasma was removed and stored at -20 ° C until assayed for therapeutic, here Diazepam by the gas-liquid chromatographic method of Aingales, J. Chromatog., T5_, 55-78, 1973.

De resultaten zijn in de hierna volgende voorbeelden 15 vermeld.The results are reported in Examples 15 below.

Voorbeeld I - XXIIIExample I-XXIII

Samenstelling van de oplossing:Solution composition:

Diazepam 3 gDiazepam 3 g

Component B 72 g 20 Component A 25 gComponent B 72 g 20 Component A 25 g

De componenten B en A zijn in de onderstaande tabel A nader aangegeven. De oplossingen werden bereid door Diazepam in een mengsel van beide componenten op te lossen. Wanneer component B bij omgevingstemperatuur vast was of zich niet ' 25 homogeen liet mengen met component A, werd 20 gew.% ethyleen- glycolmonobutylether berekend op beide componenten toegevoegd om het oplossen te bevorderen. Dit is in de onderstaande tabel A met een * aangegeven.Components B and A are specified in Table A below. The solutions were prepared by dissolving Diazepam in a mixture of both components. When component B was solid at ambient temperature or could not mix homogeneously with component A, 20 wt% ethylene glycol monobutyl ether was added to both components to aid dissolution. This is indicated with a * in Table A below.

Samenstelling van een vergelijkingsoplossing 30 Diazepam 3 gComposition of a comparative solution 30 Diazepam 3 g

Component B 97 gComponent B 97 g

De vergelijkingsoplossing diende om de waarde van Q te berekenen zoals hieronder beschreven. Hij werd bereid door Diazepam op te lossen in component B onder achterwegelating van 35 component A.The comparison solution served to calculate the value of Q as described below. He was prepared by dissolving Diazepam in component B, omitting component A.

8401422 -14-8401422 -14-

Vergelijkingsvoorbeelden 1 en 2 Samenstelling:Comparative Examples 1 and 2 Composition:

Diazepam 3 gDiazepam 3 g

Polaire verbinding 72 g 5 Component A 25 gPolar compound 72 g 5 Component A 25 g

Deze oplossingen werden bereid door Diazepam op te lossen in een mengsel van component A en een verbinding niet volgens de uitvinding en die in de onderstaande tabel B is aangegeven.These solutions were prepared by dissolving Diazepam in a mixture of component A and a compound not according to the invention and indicated in Table B below.

10 Vergelijkingsvoorbeelden 3 en 410 Comparative Examples 3 and 4

Samenstelling;Composition;

Diazepam 3 gDiazepam 3 g

Niet-polaire verbinding 25 gNon-polar compound 25 g

Component B 72 g 15 Deze oplossingen werden bereid door Diazepam op te lossen in een mengsel van component B en een niet-polaire verbinding niet volgens de uitvinding en die in de onderstaande tabel C is aangegeven.Component B 72 g These solutions were prepared by dissolving Diazepam in a mixture of component B and a non-polar compound not according to the invention and indicated in Table C below.

De snelheid waarmee het Diazepam vanuit de respectieve-20 lijke oplossingen door de rattehuid werd getransporteerd, werd bepaald zoals boven beschreven en de resultaten zijn in deThe rate at which the Diazepam was transported from the respective solutions through the rat skin was determined as described above and the results are in the

CC

onderstaande tabellen A, B en C vermeld. Daarin is Q = ^ waarin C de transportsnelheid van Diazepam vanuit de oplossingen uit voorbeeld I - XXIII en vergelijkingsvoorbeelden 25 door de rattehuid is, en D de transportsnelheid van Diazepam vanuit de vergelijkingsoplossing door de rattehuid.Tables A, B and C below. In this, Q = ^ where C is the transport rate of Diazepam from the solutions of Examples 1 - XXIII and comparative examples 25 through the rat skin, and D is the transport speed of Diazepam from the comparative solution through the rat skin.

Tabel ATable A

Voorbeeld Component B Component A QExample Component B Component A Q

* I methyllactaat hexaan 3,4 * 30 II methyllactaat dodecaan 4,0 * III methyllactaat dodecylbromide 22,0 IV methyllactaat isopropylmyristaat 4,8 * V methyllactaat dihexylether 12,4 VI methyllactaat 2-dodecanon 2,6 * 35 VII ethyllactaat dodecaan 2,9 8401422 ) -15-* I methyl lactate hexane 3.4 * 30 II methyl lactate dodecane 4.0 * III methyl lactate dodecyl bromide 22.0 IV methyl lactate isopropyl myristate 4.8 * V methyl lactate dihexyl ether 12.4 VI methyl lactate 2-dodecanone 2.6 * 35 VII ethyl lactate dodecane 2, 9 8401422) -15-

vervolg Tabel Acontinued Table A

Voorbeeld Component B Component A QExample Component B Component A Q

VIII ethyllactaat isopropylmyristaat 4,9 IX butyllactaat dodecaan 2,2 A .VIII ethyl lactate isopropyl myristate 4.9 IX butyl lactate dodecane 2.2 A.

5 X cA -thioglycerol ïsopropylmyristaat 9,0 XI N,N-dimethyl- ethyleenureum dodecaan 5,3 XII NjN'dimethyl- ethyleenureum ïsopropylmyristaat 8,5 k XIII propyleenureum ïsopropylmyristaat 4,7 10 XIV . 1,3-dimethylureum ïsopropylmyristaat 4,2 XV 1,1,3,3-tetramethyl- ureum ïsopropylmyristaat 10,7 k XVI 2-pyrrolidon ïsopropylmyristaat 9,2 XVII N-methyl-2- pyrrolidon ïsopropylmyristaat 14,2 : 15 XVIII N-methyl-2- piperidon ïsopropylmyristaat 13,2 XIX N-methyl- £ -caprolactam ïsopropylmyristaat 11,5 XX N,N-dimethyl- aceetamide ïsopropylmyristaat 13,8 20 XXI N,N-diethyl- aceetamide ïsopropylmyristaat 12,2 XXII N,N-dimethyl- propionamide ïsopropylmyristaat 12,9 XXIII V-butyrolacton ïsopropylmyristaat 4,9 255 X cA-thioglycerol isopropyl myristate 9.0 XI N, N-dimethyl ethylene urea dodecane 5.3 XII NjN'dimethyl ethylene urea isopropyl myristate 8.5 k XIII propylene urea isopropyl myristate 4.7 10 XIV. 1,3-dimethyl urea isopropyl myristate 4.2 XV 1,1,3,3-tetramethyl urea isopropyl myristate 10,7 k XVI 2-pyrrolidone isopropyl myristate 9.2 XVII N-methyl-2-pyrrolidone isopropyl myristate 14.2: 15 XVIII N -methyl-2-piperidone isopropyl myristate 13.2 XIX N-methyl-£ -caprolactam isopropyl myristate 11.5 XX N, N-dimethyl acetamide isopropyl myristate 13.8 20 XXI N, N-diethyl acetamide isopropyl myristate 12.2 XXII N, N-dimethylpropionamide isopropyl myristate 12.9 XXIII V-butyrolactone isopropyl myristate 4.9 25

Tabel BTable B

Vergelijkings- Component BComparative Component B

voorbeelden (polaire verbinding) Component A Qexamples (polar compound) Component A Q

1 glyceroltriacetaat ïsopropylmyristaat 0,6 30 2 Ν,Ν-diethyltoluamide ïsopropylmyristaat 1,41 glycerol triacetate isopropyl myristate 0.6 30 2 Ν, Ν-diethyltoluamide isopropyl myristate 1.4

Tabel CTable C

Vergelijkings- Component B Component A QComparative Component B Component A Q

voorbeelden (niet-polaire ver- _ _ binding)_ _ 35 3 N-methyl-2- tetraethyleenglycol 0,9 pyrrolidon 4 N-methyl-2- ethanol 1,1 pyrrolidon 8401422 -16-examples (non-polar compound) _ 35 3 N-methyl-2-tetraethylene glycol 0.9 pyrrolidone 4 N-methyl-2-ethanol 1.1 pyrrolidone 8401422 -16-

Voorbeeld XXIV SamenstellingExample XXIV Composition

Diazepam 3 %Diazepam 3%

Component B 0 - 100 g 5 Component A 100 - 0 gComponent B 0 - 100 g 5 Component A 100 - 0 g

Oplossingen werden bereid door 3g Diazepam op te lossen in 100g mengsels van component B en component A met verschillende gewichtsverhoudingen variërend van 100 : 0 tot 0 : 100. Aan elk van de oplossingen werd de permeatiesnelheid van Diazepam 10 door rattehuid gedurende 8 uren bepaald en de resultaten zijn grafisch weergegeven in de figuur. Daarin is op de y-as de waarde van de permeatiesnelheid voor elke oplossing ten opzichte van een overeenkomstige oplossing maar zonder component A aangegeven en op de x-as het gewichtspercentage component B 15 berekend op beide componenten A en B. Component B was Ν,Ν,Ν*,Ν’-tetramethylureum en component A isopropylmyristaat. Voorbeeld XXV - XXXIV Samenstelling van de oplossing therapeuticum 3 g 20 25 vol.% isopropylmyristaat in dimethylpropionamide (berekend op het totale volume) 97 gSolutions were prepared by dissolving 3g Diazepam in 100g mixtures of Component B and Component A with different weight ratios ranging from 100: 0 to 0: 100. The permeation rate of Diazepam 10 through rat skin for 8 hours was determined and the results are shown graphically in the figure. The y-axis shows the value of the permeation rate for each solution relative to a corresponding solution but without component A and on the x-axis the weight percentage of component B 15 calculated on both components A and B. Component B was Ν, Ν, Ν *, Ν'-tetramethyl urea and component A isopropyl myristate. Example XXV-XXXIV Composition of the therapeutic solution 3 g 20 25% by volume of isopropyl myristate in dimethylpropionamide (calculated on the total volume) 97 g

Vergelijkingsoplossing BComparative solution B

therapeuticum 3 g dimethylpropionamide 97 gtherapeutic 3 g dimethylpropionamide 97 g

25 Vergelijkingsoplossing C25 Comparative solution C

therapeuticum 3 g aceton 97 gtherapeutic 3 g acetone 97 g

Het therapeuticum in elke oplossing is in de onderstaande tabel D aangegeven. Aan elke oplossing werd de 30 fluxsnelheid therapeuticum bepaald. De resultaten waren als volgt: / 8401422 ' -17- xThe therapeutic in each solution is indicated in Table D below. The flux rate of therapeutic was determined on each solution. The results were as follows: / 8401422 -17-x

Tabel DTable D

Samenstelling A B CComposition A B C

22

Voorbeeld Therapeuticum Flux (^,ug/cm /24 uren) 5 - - —-------- XXV Tetracycline 2157 355 0 XXVI Chlooramfenicol 272 182 8 XXVII Scopolamine(vrije base) 3039 1596 685 XXVIII Haloperidol 327 357 22 10 XXIX Bendroflumethiazide 92 26 0 XXX Chloorfeniraminemaleaat 1091 329 348 XXXI Ibuprofen 1085 835 242 XXXII Dichlofenacnatrium 829 588 28 XXXIII Flufenaminezuur 598 311 26 15 XXXIV Indomethacine 394 150 30 N.B. Bij de bepaling van de fluxsnelheid aan de verge- lijkingsoplossing C stond het bovenste compartiment van de diffusiecel open aan de lucht en verdampte de aceton.Example Therapeutic Flux (µg / cm / 24 hours) 5 - ------------------ XXV Tetracycline 2157 355 0 XXVI Chloramphenicol 272 182 8 XXVII Scopolamine (free base) 3039 1596 685 XXVIII Haloperidol 327 357 22 10 XXIX Bendroflumethiazide 92 26 0 XXX Chlorpheniramine maleate 1091 329 348 XXXI Ibuprofen 1085 835 242 XXXII Dichlofenac sodium 829 588 28 XXXIII Fluphenamic acid 598 311 26 15 XXXIV Indomethacin 394 150 30 NB The flux rate of the comparator solution C was determined. diffusion cell open to the air and the acetone evaporated.

In de hiernavolgende voorbeelden bevatten de oplossingen 20 steeds 25 vol.% component B berekend op beide componenten Δ en B en 2,5 gew.% Diazepam tenzij anders aangegeven. De dimensie 2 voor de flux is steeds^ug/cm /8 uren en is soms voor alleen component A of alleen component B aangegeven om de syner-gistische werking tussen beide componenten aan te tonen.In the following examples, solutions 20 each contained 25% by volume of component B based on both components Δ and B and 2.5% by weight of Diazepam unless otherwise indicated. The dimension 2 for the flux is always µg / cm / 8 hours and is sometimes indicated for only component A or only component B to demonstrate the synergistic effect between the two components.

25 Voorbeeld XXXVExample XXXV

Aan oplossingen van Diazepam in mengsels van een alkyl-halogenide als component A en een pyrrolidon of amide als component B werd de fluxsnelheid voor Diazepam gedurende 8 uren door rattehuid bepaald. De resultaten zijn in de 30 onderstaande tabel E vermeld.To solutions of Diazepam in mixtures of an alkyl halide as component A and a pyrrolidone or amide as component B, the flux rate for Diazepam was determined through rat skin for 8 hours. The results are shown in Table E below.

8401422 Λ -18-8401422 Λ -18-

Tabel ETable E

Component B Component A Diazepam flux _ (yUg/cm^/8 uren) N-methyl-2-pyrrolidon - 94 Ν,Ν-dimethylaceetamide - 139 5 - 1-chloordodecaan 40 N-methyl-2-pyrrolidon 1-chloordodecaan 849 Ν,Ν-dimethylaceetamide 1-chloordodecaan 887Component B Component A Diazepam flux _ (µg / cm 3/8 hours) N-methyl-2-pyrrolidone - 94 Ν, Ν-dimethylacetamide - 139 5 - 1-chlorododecane 40 N-methyl-2-pyrrolidone 1-chlorododecane 849 Ν , Ν-dimethylacetamide 1-chlorododecane 887

Uit de resultaten blijkt de synergistische werking tussen de componenten A en B.The results show the synergistic effect between components A and B.

10 Voorbeeld XXXVI10 Example XXXVI

Aan een oplossing van Diazepam in een mengsel van N-methylpyrrolidon als component B en isopropylmyristaat als component A alsook aan oplossingen van Diazepam in beide componenten afzonderlijk werd de fluxsnelheid voor Diazepam 15 bepaald.The flux rate for Diazepam was determined on a solution of Diazepam in a mixture of N-methylpyrrolidone as component B and isopropyl myristate as component A as well as solutions of Diazepam in both components separately.

Voor een oplossing van Diazepam in alleen isopropyl-myristaat bedroeg de fluxsnelheid 29, voor een oplossing van Diazepam in alleen N-methylpyrrolidon 94, en voor een oplossing van Diazepam in een 25 vol.% isopropylmyristaat bevattend 20 mengsel 530. Hieruit blijkt weer de synergistische werking tussen beide componenten.For a solution of Diazepam in isopropyl myristate alone, the flux rate was 29, for a solution of Diazepam in N-methylpyrrolidone only 94, and for a solution of Diazepam in a 25 volume% isopropyl myristate containing mixture 530. This again shows the synergistic operation between both components.

De fluxsnelheid werd ook bepaald aan een oplossing van Nitrazepam in een 25 vol.% isopropylmyristaat bevattend mengsel van isopropylmyristaat en N-methylpyrrolidon en daar-25 voor werd een waarde gevonden van 524.The flux rate was also determined on a solution of Nitrazepam in a 25% by volume isopropyl myristate-containing mixture of isopropyl myristate and N-methylpyrrolidone, for which a value of 524 was found.

Verder werd de fluxsnelheid voor Diazepam bepaald aan mengsels van isopropylmyristaat en N-methylpyrrolidon met concentraties isopropylmyristaat beneden 25 vol.% alsook aan een oplossing in een mengsel van isopropylmyristaat en een 30 hoger alkylpyrrolidon dan N-methyl-2-pyrrolidon, te weten N-ethyl-2-pyrrolidon. De resultaten daarvan zijn in onderstaande tabel F vermeld. Daarin staat iPrM voor isopropylmyristaat en MP voor N-methyl-2-pyrrolidon.Furthermore, the flux rate for Diazepam was determined on mixtures of isopropyl myristate and N-methyl pyrrolidone with concentrations of isopropyl myristate below 25% by volume as well as on a solution in a mixture of isopropyl myristate and a higher alkyl pyrrolidone than N-methyl-2-pyrrolidone, namely N- ethyl 2-pyrrolidone. The results are shown in Table F below. IPrM stands for isopropyl myristate and MP for N-methyl-2-pyrrolidone.

84 0 1 4 2 è τ> -19-84 0 1 4 2 è τ> -19-

Tabel FTable F

Relatieve flux 25% iPrM in MP op 1 ,0 gesteld 10% iPrM in MP 1 ,0 5% iPrM in MP 1,0 5 1 % iPrM in MP 0,5 25% iPrM in N-ethyl-2-pyrrolidon 1,5Relative flux 25% iPrM in MP at 1.0 set 10% iPrM in MP 1.0 5% iPrM in MP 1.0 5 1% iPrM in MP 0.5 25% iPrM in N-ethyl-2-pyrrolidone 1, 5

Voorbeeld XXXVIIExample XXXVII

De fluxsnelheid voor Diazepam in mengsels van een vetzuurester als component A en een amide als component B 10 werd bepaald. Voor een mengsel van 25 vol.% isopropylmyristaat in dimethylaceetamide werd een waarde voor de Diazepamflux van 749 gevonden.The flux rate for Diazepam in mixtures of a fatty acid ester as component A and an amide as component B10 was determined. For a mixture of 25% by volume of isopropyl myristate in dimethylacetamide, a value for the Diazepam flux of 749 was found.

Verder werd de fluxsnelheid voor Diazepam in mengsels van andere vetzuuresters en dimethylaceetamide ten opzichte 15 van die in voornoemd mengsel bepaald. En ter vergelijking ook nog aan dragercombinaties die niet volgens de uitvinding zijn. De resultaten zijn allen vermeld in de onderstaande tabel G. Daarin staat DMAc voor dimethylaceetamide. De component in een combinatie die niet volgens de uitvinding is, is met * aan-20 gegeven.Furthermore, the flux rate for Diazepam in mixtures of other fatty acid esters and dimethylacetamide relative to that in said mixture was determined. And for comparison also to carrier combinations that are not according to the invention. The results are all reported in Table G below. DMAc stands for dimethylacetamide. The component in a combination not according to the invention is indicated by * -20.

Tabel GTable G

_Samenstelling_ Relatieve flux 25% methylcaprylaat in DMAc op 1,0 gesteld 25% methyllauraat in DMAc 1,4 25 25% isopropylmyristaat in DMAc op 1,0 gesteld 25% ethylpalmitaat in DMAc 0,50 Λ 25% isopropylpalmitaat in DMAc 0,35 j._Composition_ Relative flux 25% methyl caprylate in DMAc at 1.0 adjusted 25% methyl laurate in DMAc 1.4 25 25% isopropyl myristate in DMAc at 1.0 adjusted 25% ethyl palmitate in DMAc 0.50 Λ 25% isopropyl palmitate in DMAc 0.35 y .

25% ethylstearaat in DMAc 0,15 25% isopropylmyristaat in diethyl-2q formamide 1 ,1 25% isopropylmyristaat in DMAc op 1,0 gesteld 25% isopropylmyristaat in diethyl- aceetamide 0,90 25% isopropylmyristaat in dimethyl- propionamide 0,95 8401422 -20- )25% ethyl stearate in DMAc 0.15 25% isopropyl myristate in diethyl 2q formamide 1.1 25% isopropyl myristate in DMAc 1.0 adjusted 25% isopropyl myristate in diethyl acetamide 0.90 25% isopropyl myristate in dimethyl propionamide 0.95 8401422 -20-)

vervolg tabel Gcontinued table G

_Samenstelling_ Relatieve flux 25% isopropylmyristaat in dimethylformamide* 0,60 25% isopropylmyristaat in 5 methylaceetamide* 0,10_Composition_ Relative flux 25% isopropyl myristate in dimethylformamide * 0.60 25% isopropyl myristate in 5 methyl acetamide * 0.10

Voorbeeld XXXVIII In vivo Rhesusaaptest 150 mg Diazepam werd opgelost in 6 ml van een mengsel van N-methyl-2-pyrrolidon (component B) en 25 vol.% 1-chloor-10 decaan (component A). Aan de oplossing werd 1,2g polyvinyl- pyrrolidon met een moleculair gewicht van ongeveer 36000 (afkomstig van Aldrich Chemical Co, Cat. 85, 647-9)tG®geyüegd omExample XXXVIII In vivo Rhesus juice test 150 mg Diazepam was dissolved in 6 ml of a mixture of N-methyl-2-pyrrolidone (component B) and 25% by volume of 1-chloro-10 decane (component A). 1.2g of polyvinylpyrrolidone having a molecular weight of about 36000 (from Aldrich Chemical Co, Cat. 85, 647-9) was added to the solution to

Γ· CΓ · C

de viscositeit be verhogen-increase the viscosity-

Van de oplossing werd 0,5 ml in een 0,5 ml polyester- 2 15 bakje met een dwarsdoorsnedeoppervlak van 4 cm en een diepte van 2 mm gebracht. Het bakje werd met een kleefmiddel op de borst van de aap bevestigd.0.5 ml of the solution was placed in a 0.5 ml polyester container with a cross-sectional area of 4 cm and a depth of 2 mm. The tray was attached to the monkey's chest with an adhesive.

Ter vergelijking kreeg dezelfde aap ook een 10 mg Diazepam tablet (Valium van Roche) oraal toegediend. De 20 plasmaspiegel aan Diazepam werd na 1, 3, 5 en 7 uren bepaald.For comparison, the same monkey was also given a 10 mg Diazepam tablet (Valium van Roche) orally. The plasma level of Diazepam was determined after 1, 3, 5 and 7 hours.

De resultaten zijn in de onderstaande tabel H vermeld.The results are shown in Table H below.

! Tabel H! Table H

Diazepam plasmaspiegel (ng/ml) na_ i Preparaatvorm J_3_5_7 uren I 25 Topisch preparaat 34 42 37 30 ! Oraal preparaat 50 - 34 -Diazepam plasma level (ng / ml) na_ i Preparation form J_3_5_7 hours I 25 Topical preparation 34 42 37 30! Oral preparation 50 - 34 -

Voorbeeld XXXIXExample XXXIX

In vivo Rhesusaaptest 150 mg Diazepam werd opgelost in 6 ml van een mengsel 30 van Ν,Ν’-dimethylethyleenureum (component B) en 25 vol.% isopropylmyristaat (component A). Aan de oplossing werd 120 mg Klucel (dwars verknoopt hydroxypropylcellulos^type HF van Hercules Ine.) en het mengsel werd geroerd tot een gelijkmatige gel.In vivo Rhesus juice test 150 mg Diazepam was dissolved in 6 ml of a mixture of Ν, Ν'-dimethyl ethylene urea (component B) and 25% by volume of isopropyl myristate (component A). To the solution was added 120 mg of Klucel (cross-linked hydroxypropyl cellulose type HF from Hercules Ine.) And the mixture was stirred to an even gel.

2 35 Van de gel werd 1,0 ml aangebracht op 49 cm borst- 8401422 « -21- N* oppervlak van de aap en niet afgedekt. Na 1, 2, 3, 5 en 7 uren werd de plasmaspiegel aan Diazepam bepaald. De resultaten zijn in de onderstaande tabel I vermeld.1.0 ml of the gel was applied to 49 cm of the monkey's breast surface and uncovered. After 1, 2, 3, 5 and 7 hours, the plasma level of Diazepam was determined. The results are shown in Table I below.

Tabel ITable I

Diazepam plasmaspiegel 5 (ng/ml) na_ J_2_3_5 7urenDiazepam plasma level 5 (ng / ml) after_2_3_5-7 hours

Gel 215 181 147 132 128 8401422Gel 215 181 147 132 128 8401422

Claims (7)

1. Drager voor percutane toepassing van een geneesmiddel met systemische werking, met het kenmerk, dat de drager tenminste een component A bestaande uit een rechte, vertakte of 5 cyclische alifatische koolwaterstof met 5-24 koolstofatomen en die eventueel is gesubstitueerd door een of meer halogeen-atomen, een alifatische carbonzuurester met in totaal 7-18 koolstofatomen, een mono- of di-ether met 10 - 18 koolstof-atomen, een keton met 11-15 koolstofatomen of mengsels 10 daarvan, en een component B bestaande uit een thioglycerol, melkzuur of een melkzuurester, een cyclische ureumverbinding, een lacton, een verbinding met de formule 1 op het formuleblad waarin , R2, Rj en elk een waterstofatoom, alkylgroep met 1 - 4 kool-15 stofatomen of acylgroep met 1 of 2 koolstofatomen voorstellen, een verbinding met de formule 2 waarin Rg een waterstofatoom of alkylgroep met 1 - 4 koolstofatomen voorstelt en n 3, 4 of 5 is, een verbinding met de formule 3 waarin Rg een waterstofatoom of alkylgroep met 1-3 koolstofatomen en R^ en Rg 20 elk een alkylgroep met 1 - 3 koolstofatomen voorstellen waarbij het totaal aantal koolstofatomen in de groepen Rg, R^ en Rg tenminste 3 bedraagt, of mengsels daarvan bevatA carrier for the percutaneous use of a medicament with systemic action, characterized in that the carrier comprises at least one component A consisting of a straight, branched or 5 cyclic aliphatic hydrocarbon with 5-24 carbon atoms and which is optionally substituted by one or more halogen atoms, an aliphatic carboxylic acid ester with a total of 7-18 carbon atoms, a mono or di-ether with 10-18 carbon atoms, a ketone with 11-15 carbon atoms or mixtures 10 thereof, and a component B consisting of a thioglycerol, lactic acid or a lactic acid ester, a cyclic urea compound, a lactone, a compound of the formula 1 on the formula sheet wherein, R2, Rj and each represent a hydrogen atom, alkyl group with 1 to 4 carbon atoms or acyl group with 1 or 2 carbon atoms, a compound of the formula 2 wherein Rg represents a hydrogen atom or alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and n is 3, 4 or 5, a compound of the formula 3 wherein Rg is a hydrogen atom or alkyl group p with 1-3 carbon atoms and R ^ and Rg20 each represent an alkyl group of 1-3 carbon atoms in which the total number of carbon atoms in the groups Rg, R ^ and Rg is at least 3, or contains mixtures thereof 2. Drager volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat component A bestaat uit een alkylhalogenide met 8—18 25 koolstofatomen, een alifatische koolwaterstof met 10-18 koolstofatomen, een vetzuurester met in totaal 10-17 koolstofatomen of mengsels daarvan, en component B uit een pyrrolidon met de formule 4 waarin R1 een alkylgroep met 1 - 4 koolstofatomen voorstelt en n 3,4’ o-f S is, een amide met de 30 formule 5 waarin R2 een waterstofatoom of alkylgroep met 1 - 3 koolstofatomen en Rg en R^ elk een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen voorstellen waarbij het totaal aantal koolstofatomen in R2, Rg, en R^ tenminste 3 bedraagt, of mengsels daarvan. 8401422 * -23- i \2. Carrier according to claim 1, characterized in that component A consists of an alkyl halide with 8-18 carbon atoms, an aliphatic hydrocarbon with 10-18 carbon atoms, a fatty acid ester with a total of 10-17 carbon atoms or mixtures thereof, and component B from a pyrrolidone of the formula 4 wherein R 1 represents an alkyl group of 1 to 4 carbon atoms and n is 3,4 'or S, an amide of the formula 5 wherein R 2 is a hydrogen atom or alkyl group of 1 to 3 carbon atoms and R 9 and R 8 each represent an alkyl group of 1-3 carbon atoms with the total number of carbon atoms in R 2, R 9, and R 7 being at least 3, or mixtures thereof. 8401422 * -23- i \ 3. Farmaceutisch preparaat voor percutane toepassing dat een systemisch werkzaam therapeuticum bevat, met het kenmerk, dat het preparaat een drager volgens conclusie 1 of 2 bevat.Pharmaceutical composition for percutaneous use containing a systemically active therapeutic agent, characterized in that the composition contains a carrier according to claim 1 or 2. 4. Werkwijze voor het bereiden van een drager volgens conclusies 1 en 2, met het kenmerk dat, de drager wordt bereid op een voor het bereiden van mengsels gebruikelijke wijze.A method of preparing a carrier according to claims 1 and 2, characterized in that the carrier is prepared in a manner usual for preparing mixtures. 4 -22- t %4 -22-% 5. Werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat volgens conclusie 3, met het kenmerk dat, een 10 systemisch werkzaam therapeuticum wordt opgenomen in een drager volgens conclusie 1 of 2 c.q. bereid met de werkwijze volgens conclusie 4.5. A method of preparing a pharmaceutical preparation according to claim 3, characterized in that a systemically active therapeutic agent is incorporated in a carrier according to claim 1 or 2 or prepared by the method according to claim 4. 6. Methode voor percutane toediening van een systemisch werkzaam therapeuticum, met het kenmerk, dat het 15 therapeuticum op de huid wordt aangebracht in een drager volgens conclusie 1 of 2 c.q. bereid met de werkwijze volgens conclusie 4, of als een farmaceutisch preparaat volgens conclusie 3 c.q. bereid met de werkwijze volgens conclusie 5.6. Method for percutaneous administration of a systemically active therapeutic agent, characterized in that the therapeutic agent is applied to the skin in a carrier according to claim 1 or 2 or prepared by the method according to claim 4, or as a pharmaceutical preparation according to claim 3 or prepared by the method according to claim 5. 7. Dragers, farmaceutische preparaten, werkwijzen voor het bereiden van een en ander alsmede methoden voor percutane toepassing van een systemisch werkzaam therapeuticum zoals beschreven in de beschrijving en voorbeelden. 84014227. Carriers, pharmaceutical preparations, methods of preparing the same as well as methods of percutaneous use of a systemically active therapeutic agent as described in the description and examples. 8401422