NL8302087A

NL8302087A - Pyridazinonverbindingen, werkwijze voor de bereiding hiervan en de toepassing als geneesmiddel.

Info

Publication number: NL8302087A
Application number: NL8302087A
Authority: NL
Original assignee: Thea Therapeutique & Applicat
Priority date: 1982-06-18
Filing date: 1983-06-11
Publication date: 1984-01-16
Also published as: FR2528837A1; GB2122195A; GB8316516D0; FR2528837B1; IT1194281B; KR860001339B1; BE897085A; JPS5910571A; DE3321772A1; KR840005105A; GR78284B; IT8321684A0; CH657125B

Description

v ^ Λ * - * -1- 23277/Vk/mb

Korte aanduiding: Pyridazinonverbindingen, werkwijze voor de bereiding hiervan en de toepassing als geneesmiddel.

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe pyridazinon-5 verbindingen. De uitvinding heeft verder betrekking op een werkwijze voor het bereiden van deze verbindingen en op geneesmiddelen waarin deze verbindingen zijn verwerkt als actieve stof. Met name heeft de uitvinding betrekking op nieuwe 4,5-dihydro (2H) pyridazinonverbindingen en arylideen-5 (2H, 4H) pyridazinon-3-verbindingen.

10 Deze nieuwe pyridazinonverbindingen hebben van belang zijnde farmaceutische eigenschappen, waarbij met name pyridazinon-3-verbindingen, gesubstitueerd op positie 5, zijn beoogd.

Men heeft reeds een aantal pyridazinon-3-verbindingen bereid gedurende de laatste 10 jaren. Veel van deze verbindingen hebben 15 een activiteit ten aanzien van het bloedvatsysteem, zoals bloeddruk- verlagend middel, maar ze kunnen ook worden toegepast in andere gebieden zoals pijnstillend middel, koortswerend middel en voor het bewerken van het centrale zenuwstelsel. Meer dan de helft van de bereide produkten is onder andere onderzocht als herbicide.

20 Diverse substitutieprodukten zijn bereid door de pyridazinering te substitueren, maar de verbindingen die zijn gesubstitueerd op positie 5 zijn weinig talrijk omdat deze moeilijk zijn te bereiden.

Volgens de uitvinding worden nieuwe pyridazinonverbindin-25 gen verkregen, te weten arylideen-5 (2H, 4H) pyridazinon-3-verbindingen, hierdoor gekenmerkt, dat deze overeenkomen met formule 1, vermeld op het formuleblad, waarbij R^ = H, F, Cl, NC>2 of CH^, R2 55 H, Cl', N02, CF^ of 0CH3, R3 = H, F, Cl, CH3, N02, 0CH3 of OH, R^ = H of 0CH3, R^ = H of Cl, maar deze kunnen niet gelijktijdig een waterstofatoom zijn, R2 en R^ 30 kunnen bovendien worden gecombineerd tot een 0-CH2~0-brug en Rg is -CH= of -CH0H-.

Volgens de uitvinding verdient het de voorkeur om verbindingen toe te passen waarbij R^ is-CH=of indien R^ is -CHOH- die verbindingen waarbij R2 en R^ dan waterstofatomen zijn. Van deze 35 derivaten schijnt het dat een in het bijzonder van belang zijnde werking wordt verkregen met de verbindingen waarbij = H of Cl, R2 = H, Cl of CF3, R3 = H, Cl of N02, R^ = H of Cl en bovendien wanneer en R^ - Cl terwijl R2, R^ en R^ = H.

8302087 -2- 23277/Vk/mb ( *

De uitvinding heeft eveneens betrekking op nieuwe geneesmiddelen met een zwakke neuroleptische activiteit maar waarbij een sterke verbetering wordt verkregen van het femorale vermogen, waarbij deze geneesmiddelen een effectieve hoeveelheid bevatten van ten minste 5 een van de pyridazinonverbindingen volgens de uitvinding.

Dienaangaande schijnt het met name van belang te zijn de geneesmiddelen die een farmaceutisch actieve hoeveelheid bevatten van 6-methyl 5-(2',6'-dichloorbenzylideen-l')-(2H, 4H) pyridazinon-3 en/of van 6-methyl 5-(2',6'-dichloorfenylhydroxymethyl-1') 4,5-dihydro (2H)-10 pyridazinon-3.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden bereid door uit te gaan van 4-aryl 3-acetylbutanolideverbindingen die kunnen worden verkregen door een condensatie tussen een aromatisch aldehyde en α-angelicalacton, door een op zich bekende werkwijze te volgen die 15 nader zal worden toegelicht. De reactie is weergegeven in schema A op het formuleblad.

Men kan deze verbindingen, die dienen als uitgangsstof, doen reageren met hydrazinehydraat in een polair organisch oplosmiddel ter verkrijging van een verbinding volgens de uitvinding waarbij = -CH0H-.

• 20 De dehydratering van een dergelijke verbinding leidt tot een samenstelling waarbij Rg is -CH=.

De uitvinding wordt nader toegelicht aan de hand van de volgende voorbeelden.

Voorbeeld I

25 De bereiding van 4-aryl 3-acetyl 4-butanolide (of 4—(2',61 — dichloorfenyl) 3-acetylbutanolide-4).

In een reactor van 1 1 brengt men 0,05 mol fl-angelicalac-ton en 0,05 mol 2,6-dichloorbenzaldehyde opgelost in 200 ml methyleen-chloride. Men voegt in kleine hoeveelheden gedurende 30 minuten onder 30 roeren een oplossing toe van 0,05 mol trifluorboriumetheraat in 100 ml methyleenchloride bij omgevingstemperatuur. Het roeren wordt gedurende 70 uren voortgezet.

De bewerking wordt voortgezet door het toevoegen van 300 ml van een verzadigde natriumchloride-oplossing onder sterk roeren.

35 Daarbij wordt een troebeling veroorzaakt en het roeren wordt nog gedurende 15 minuten voortgezet. De inhoud wordt overgebracht naar een decantatievat en in twee fasen gescheiden. De organische fase wordt gedroogd over natriumsulfaat, waarna het oplosmiddel wordt verdampt 8302087 ♦ \ , t -3- 23277/Vk/mb onder verlaagde druk. Het olie-achtige residu wordt overgebracht in een bekerglas en herkristalliseerd in ethanol bij verlaagde temperatuur (-20°).

Het ruwe produkt wordt herkristalliseerd in ethanol.

5 Men bereidt de 4,5-dihydro (2H) pyridazinon-3-verbindingen door uit te gaan van 4-aryl 3-acetylbutanoliden-4 die men doet reageren met hydrazinehydraat in een polair organisch oplosmiddel, bij voorkeur een lagere alcohol volgens schema B, vermeld op het formuleblad.

Voorbeeld II

10 6-Methyl 5-(2',61-dichloorfenylhydroxymethy1-11) 4,5-di- hydro (2H) pyridazinon-3.

In een kolf van 250 ml lost men bij verhoogde temperatuur op 0,01 mol 2',6*-dichloor 4-fenyl 3-acetylbutanolide-4 in een minimale hoeveelheid ethanol. Na volledig oplossen voegt men 0,01 mol hydrazine-15 hydraat toe. Het mengsel wordt onder roeren gekookt onder terugvloei-koeling gedurende 2 uren. Het corresponderende pyridazinon slaat neer door afkoelen. Het is soms nodig te voren een deel van,het oplosmiddel te verdampen. Het ruwe produkt wordt herkristalliseerd in ethanol en komt overeen met formule 2, vermeld op het formuleblad. Het rendement 20 bedraagt 90%, het smeltpunt is 211 °C en het molekuulgewicht is 287.

De gegevens uit de elementair-analyse voor de verbinding met formule Cj2H1202N2C12 z*jn: C (%) Η (Z) N (%) 0 (%) Cl (%) berekend: 50,2 4,20 9,80 11,1 24,7 25 gevonden: 50,6 4,23 9,68 10,9 24,7

Het NMR-spektrum bevestigt de struktuur zoals vermeld in formule 2.

Voorbeelden van 4,5-dihydro (2H) pyridazinon-3-verbindin-gen, bereid volgens de werkwijze vermeld in voorbeeld II, ddor uit te 30 gaan van corresponderende butanoliden, bereid zoals vermeld in voorbeeld I met formule 3, aangegeven op het formuleblad, zijn verbindingen zoals aangegeven in tabel A.

8302087 -4- 23277/Vk/mb

TABEL A

„ _ τ. τ. τ. smeltpunt nummer κ·2 R3 R4 R5 (°C) 5 19 Η Η Η Η H 95 20 Η H CH3 Η H 180 21 Cl Η Η Η H 205 22 H Cl Η Η H 152 10 23 Η H Cl Η H 215 24 Cl Η Η H Cl 211 25 F Η Η Η H 165 26 Η H F Η H 170 15 27 F Η Η H Cl 192 28 N02 Η Η Η H 235 29 Η N02 Η Η H 188 2Q 30 H CF3 Η Η H 140 31 Η H 0CH3 Η H 169 32 OCH3 H OCH3 OCH3 H 190 33 Η H O - CH2 - O H 106 25

De 4j5-dihydro (2H) pyridazinonverbindingen die zijn bereid kunnen worden omgezet tot 5-arylideen (2H, 4ü) pyridazinon-3-ver-bindingen door dehydratie. De bewerking kan beter worden uitgevoerd in aanwezigheid van een dehydratiemiddel volgens een reactie weergegeven 30 door schema C, aangegeven op het formuleblad.

Voorbeeld III

6-Methyl 5-(2',6'-dichlobrbenzylideen-l') (2H, 4H) pyrida- zinon-3.

In een bekerglas van 100 ml brengt men in suspensie 35 0,01 mol hydroxymethylpyridazinon-3 volgens voorbeeld II in 30 ml geconcentreerd zwavelzuur. Aan het begin van roeren gedurende enkele minuten lost het produkt op en de oplossing wordt overgebracht in een bekerglas dat 100 ml ijswater bevat. Het 5-arylideenpyridazinon slaat 8302087 % * -5- 23277/Vk/mfa neer, wordt afgefiltreerd, gedroogd en herkristalliseerd in ethanol. Zodoende verkrijgt men een verbinding met formule 4, vermeld op het formuleblad, met een rendement van 87%. Het molekuulgewicht is 269 en het smeltpunt van deze stof is 256 °C.

5 De gegevens uit de elementair-analyse voor de verbinding met formule C^2H10°N2C'1'2 z^n: C (%) H (%) N (%) 0 (%) Cl (%) berekend: 53,5 3,72 10,4 5,95 26,4 gevonden: 53,7 3,72 10,4 5,91 26,2 10 Het NMR-spektrum geeft een bevestiging van de voorgestelde formule. Het infraroodspektrum wijst op het verdwijnen van de OH-band bij 3400 cm ^ en bestandheid van de carbonylpiek van lactam bij 1660 cm ^. Bovendien neemt de intensiteit van de piek bij 1600 cm \ overeenkomend met vibraties V (C = C) significant toe.

15 De verbinding 6-methyl 5-(2',61-dichloorbenzylideen-11)- (2H, 4H) pyridazinon-3, waarmee onderzoek is verricht bij honden, geeft een van belang zijnde vaskulaire activiteit zonder dat de hemodynamische parameters merkbaar veranderen. Men vindt met name een verhoging van de femorale hoeveelheid, een lichte cardiale stimulering en weinig ver-20 andering van de arteriële spanning.

Bovendien vindt men een sedatieve werking bij muizen waarbij catalepsie echter slechts is gevonden bij verhoogde doseringen.

De onderhavige verbinding kan op geschikte wijze worden toegepast bij geneesmiddelen voor de mens voor het behandelen van vasku-25 laire aandoeningen, met name arteritische aandoeningen.

Voorbeelden van 5-arylideen (2H,4H) pyridazinon-3-ver-bindingen, bereid volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld III, zijn verbindingen met formule 5, vermeld op het formuleblad, waarvan enkele verbindingen zijn samengevat in tabel B.

30 TABEL B

nummer R^ ‘ R^ R^ smeltpunt 37 Cl Η Η Η H 210 38 H Cl Η Η H 166 35 39 Η H Cl Η H 198 40 Cl Η Η H Cl 256 41 H CF3 Η Η H 148 42 Η H N02 Η H 234 8302087 1 * -6- 23277/Vk/mb

Voorbeeld IV

Bepaling van de toxiciteit door orale toediening.

De verbinding volgens voorbeeld III wordt voor 0,5% in suspensie gebracht in een oplossing van methylcellulose. Deze suspensie 5 wordt door een buis toegediend in de maag bij muizen in een hoeveelheid van 20 + 2 g in toenemende doseringen. Voor elke dosering worden 6 dieren gebruikt. De benaderde DL 50-waarde kan zodoende worden bepaald nabij 800 mg/kg bij orale toediening.

Voorbeeld V

10 Bepaling van de sedatieve activiteit.

De sedatieve werking van de verbinding volgens voorbeeld III is aangetoond door het experiment waarbij de zwaarte van de slaap, bewerkstelligd door pentobarbital bij muizen is bepaald. Na groepen van 10 muizen te hebben samengesteld werd de suspensie van 0,5% in methyl-15 cellulose van de verbinding volgens voorbeeld III (nummer 40) aan elke groep toegediend in toenemende doseringen via een buis in de maag. Natriumpentobarbital werd 30 minuten later intraperitoneaal toegediend in een dosering van 50 mg/kg. Onder deze omstandigheden werd de duur van de slaap, bewerkstelligd door het barbitalpreparaat verdubbeld bij 20 dieren die 100 mg/kg kregen toegediend van verbinding nummer 40. Men verkreeg vergelijkbare resultaten met de verbindingen nummer 22 en 31 van voorbeeld II, bij een dosering van 4-6 mg/kg.

Voorbeeld VI

Werking op het cardiovasculaire systeem.

25 Derivaat nummer 40 vermeld in voorbeeld III, werd intra veneus toegediend aan onder narcose gebrachte honden met het doel de hemodynamische invloeden te bestuderen. Hierbij zijn 8 parameters in beschouwing genomen, te weten de hartslag, de linkse intraventriculaire druk, de afgeleide van deze druk ten opzichte van de tijd (dp/dt),door-30 stroming van de aorta, aortadruk, coronaire arteriële hoeveelheid, femorale arteriële hoeveelheid, femorale arteriële druk. Daarbij zijn drie doseringen geïnjecteerd, te weten 0,3, 1 en 3 mg/kg, elk opgelost in 5 ml van een polyethyleenglycoloplossing (PEG) en van fysiologisch serum.

Deze zijn toegediend op een cumulatieve wijze van zwak naar sterk.

35 Bij de dosering van 0,3 mg/kg was de waargenomen werking van zeer korte duur en niet afwijkend van die van het oplosmiddel. Men merkte een verhoging van de stromingen, constant blijven van de femorale stroming, variabel zijn voor de coronaire en aortastroming, samengaande met een zeer 8302087 l- -7- 23277/Vk/mb lichte hypotensie. Bij de dosering van 1 mg/kg werd de verhoging van de stroming zeer duidelijk. Zij zijn alle op een vergelijkbare wijze beïnvloed en worden ongeveer 4 keer hoger dan de ter vergelijking dienende waarden. De kritische fase van het ziektebeeld verplaatst zich naar de 5 eerste minuut. De variatie is zwak voor de aortadoorstroming en de coronaire doorstroming, terwijl deze gemiddeld 13 minuten duurt voor de femorale doorstroming. Deze werking gaat niet vergezeld van duidelijke spanningsvariaties. Daarbij wordt opgemerkt dat bij het einde van de injectie een lichte vertraging van de werking van het hart optreedt tot 10 een rust bij een van de dieren. De dp/dt-waarde en de linker intra- ventriculaire druk worden verhoogd in 50% van de gevallen bij de eerste minuut. De werkingen zijn niet verschillend wanneer men de dosering verhoogt tot 3 mg/kg.

Voorbeeld VII

15 Inwerking op het cardiovasculaire systeem.

Derivaat nummer 24 volgens voorbeeld II is toegediend bij verdoofde honden en onderzocht onder dezelfde technische omstandigheden als beschreven in voorbeeld VI. Ter vergelijking met de verkregen resultaten bij het onderzoek van de verbinding volgens voorbeeld III is een 20 equivalente hemodynamische activiteit verkregen voor ongeveer 8 keer hogere doseringen van 3 mg/kg beginactiviteit en 20 mg/kg voor een maximale werking.

Voorbeeld VIII

Klinisch onderzoek van de verbinding volgens voorbeeld III. 25 Dit onderzoek is verricht aan personen die een onvoldoende arteriële circulatie vertoonden in de lagere ledematen, waarbij de invloed is onderzocht van de verbinding uit voorbeeld III op de arteriële doorstroming in de lagere ledematen.

Het experiment is tweevoudig uitgevoerd in vergelijking 30 met placebo zonder dat men daar weet van had. Elk persoon heeft gedurende twee achtereenvolgende experimentele tijdsduren een orale dosering ontvangen van de verbinding volgens voorbeeld III of een placebo in een willekeurige volgorde (kruiselings experiment).

De arteriële doorstroming is bepaald met behulp van de 35 occlusieve plethysmografie (Periflow-Janssen Si) op twee manieren: - op de hoogte van één van de grote tenen door de continue meting van de arteriële doorstroming in rust, - op de hoogte van de tweede teen door een serie metingen van de post-ischaemia reactionele hyperhemie.

8302087 De hierbij verkregen resultaten zijn samengevat in tabel C.

-8- 23277/Vk/mb \ “ ψ » 1 *

TABEL C

invloed van de verbinding volgens werking van de placebo voorbeeld III (lactose) ^er arteriële door- reactionele arteriële door- redactionele 5 1 dosering stroming in rust hyperhemie stroming in rust hyperhemie (mg) (variatie in %) (variatie in %) (variatie in %) (variatie in%) 1 125 + 1Q% + 40% + 10% 0% 2 125 + 30% + 60% + 10% 0% 10 3 250 +100% + 50% 0% 0% 4 375 + 80% + 50% + 20% + 10%

De verbinding volgens voorbeeld III heeft dus een activiteit ten aanzien van de perifere vascularisatie, die kan worden vertaald 15 door een verbetering van de arteriële doorstroming en de puls. De hiermee gepaard gaande verandering van de hartfrequentie werd waargenomen.

De verbinding volgens voorbeeld III is dus van belang voor het behandelen van onvoldoende arteriële circulatie van de onderste 20 ledematen.

De volgende voorbeelden hebben betrekking op werkwijzen voor de toepassing van de verbindingen volgens de uitvinding bij de menselijke geneeskunde, met name voor het behandelen van de arthe'riopate behandeling van de lagere ledematen.

25 ‘ Voorbeeld IX

Farmaceutische vorm: gelule.

Men maakt bij de menselijke geneeskunde gebruik van gelulen die de volgende samenstelling hebben: - verbinding nummer 22 100 mg 30 - hulpstoffen q.s.p. voor 1 gelule.

De dagelijkse dosering kan variëren van 2 tot 6 gelulen. Voorbeeld X

Farmaceutische vorm: tablet.

Men kan bij de menselijke therapie gebruik maken van 35 tabletten die de volgende samenstelling kunnen hebben: verbinding nummer 30 100 mg hulpstof q.s.p. 1 tablet.

De dagelijkse dosering kan variëren van 2 tot 6 tabletten.

8302087 * -......<ψ r -9- 23277/Vk/mb » *

Voorbeeld XI

Farmaceutische vorm: injecteerbare oplossing.

Men. kan bij de menselijke geneeskunde gebruik maken van een injecteerbare oplossing die de volgende samenstelling kan hebben: 5 - verbinding nummer 40 uit voorbeeld III 50 mg - oplosmiddel voor het bereiden van de injecteerbare oplossing q.s.p. 10 ml.

De dagelijkse dosering kan 50 mg bedragen in één of twee keer per dag toegediend door intramusculaire of intraveneuze toediening.

10 Voorbeeld XII

Farmaceutische vorm: geconcentreerde oplossingen voor perfusie.

Men maakt bij de menselijke geneeskunde gebruik van een geconcentreerde oplossing voor perfusie, waarbij een volgende samenstelling 15 kan worden toegepast: • - verbinding nummer 40 uit voorbeeld III 200 mg - oplosmiddel ter bereiding van het injecteerbare preparaat q.s.p. 20 ml

De dagelijkse dosering kan variëren van 200 tot 400 mg 20 verbinding uit voorbeeld III in 500 ml isotonische oplossing die dient voor perfusie door intraveneuze toediening gedurende 3 uren.

De uitvinding is niet beperkt tot de beschreven voorbeelden, daar een aantal variaties kunnen worden aangebracht door een deskundige op dit gebied binnen het kader van de uitvinding. De uitvinding heeft dan 30 ook met name betrekking op nieuwe 4,5-dihydro (2H) pyridazinonverbindingen en 5-arylideen (2H,4H) pyridazinon-3-verbindingen, welke stoffen vooral als geneesmiddel kunnen worden gebruikt bij cardiovasculaire en sedatieve behandelingen.

Claims

1. Nieuwe pyridazinonverbindingen met het kenmerk, dat deze overeenkomen met arylideen-5 (2H, 4H) pyridazinon-3 met formule 1, vermeld 5 op het formuleblad, waarin R^, R^j en R^ de volgende betekenis hebben: Rt - H, F, Cl, N02 of OCH-j, R2 = H, Cl, N02> CF3 of 0CH3> R3 - H, F, Cl, CH3, N02, 0CH3 of OH, R4 = H of 0CH3, R * H of Cl, maar ze kunnen niet gelijktijdig een waterstofatoom zijn, R2 en R3 kunnen worden gecombineerd tot een 0-CH2-0-brug en Rg is -CH= of -CH0H-.

2. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat Rg de groep -CH= voorstelt.

3. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat Rg de groep -CHOH- is en R2 en R^ watersta&tomen zijn.

4. Verbindingen volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat 15 R = H of Cl, R2 - H, Cl of CF3> R3 = Cl of N02 of H, R4 = H en R$ = H of Cl.

5. Verbindingen volgens conclusie 1, 2'of 3, met het kenmerk, dat en R^ - Cl, R2> R3 en = H.

6. Werkwijze voor het bereiden van verbindingen volgens 20 conclusie 1, met het kenmerk, dat men 4-aryl 3**acetylbutanolide-4 met formule 6, weergegeven op het formuleblad, waarbij R^-R^ dezelfde betekenis hebben als aangegeven in conclusie 1, in reactie brengt met hydrazinehydraat in een polair organisch oplosmiddel, waarbij Rg -CHOH-is in de verkregen verbindingen.

7. Werkwijze voor het bereiden van verbindingen volgens conclusie 1, waarbij Rg = -CH», met het kenmerk, dat men een dehydratie uitvoert op 4,5-dihydro (2H) pyridazinon de overeenkomstige formule, waarbij Rg - -CHOH-.

8. Geneesmiddel met een zwakke sedatieve werking, maar met 30 een sterke verbetering voor de femorale doorstroming, met het kenmerk, dat men een voldoende hoeveelheid van ten minste één pyridazinonderivaat volgens één van de conclusies 1-5, hierin verwerkt.

9. Geneesmiddel volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat men een farmaceutisch actieve hoeveelheid 6-methyl 5—(2',6'-dichloorbenzyli- 35 deen-1') (2H, 4H) pyridazinon-3 hierin verwerkt.

10. Geneesmiddelen volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat men een farmaceutisch actieve hoeveelheid van 6-methyl 5-(2',6'-dichloor-fenylhydroxymethyl-1') 4,5-dihydro (2H)pyridazinon-3 hierin verwerkt. Eindhoven, juni 1983 _ 8302087 "11“ 23277/Vk/mb FORMULEBLAD \ Λ “a W >=\ ν\0)-κ* —\ r , \

4 R5 _/cl “3 (5)— choh —^ Cl \ /1 C\=N r3 --/ Qy— choh —\_^E R4 R5 91 ch3 \0}- CH —/ V 4. Cl \ CH3 \ /1 CH3 \ /1 R3~(OV— CH =/ R3—^Q\-<H_0 R4 Hs 0 5 R4 R5 8302087 -.‘fc - . ~12~ 23277/Vk/mb SCHEMA A FORMULEBLAD (vervolg) R2 CH, p v^CH3 \ / V \ A R3^/"\+

84 Rs s, is

4 K5 SCHEMA B — L.H_ 0 / 3 0=C Jêyb-·^ CH3 /q\_ choh-/ \H ir N / >-/ SCHEMA C - CH3 \ (/) ycnOE-/ \h “H20 o CH3 “Ö- 3302087 \