NL8301063A - Gesubstitueerde 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazolen met histamine h2-receptor antagonistische werkzaamheid; gesubstitueerde ethaandiimidamiden. - Google Patents

Description

* VO 4663

Gesubstitueerde 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazolen met histamine receptor antagonistische werkzaamheid; gesubstitueerde ethaandiimidamiden.

Bepaalde 3-(amino of gesubstitueerd amino)-4-(gesubstitueerd amino)-1,2,5-thiadiazolen met formule 1 van het formuleblad, waarin A, m, Z, n en R* zoals onderstaand gedefinieerd zijn, alsmede hun niet-toxische farmaceutisch aanvaardbare zouten, hydraten en solvaten, 5 zijn sterke histamine H^-receptor antagonisten, die de maagzuurse ere tie remmen en bruikbaar zijn in de behandeling van zweren in het maagdarm-kanaal (ulcus pepticum) en andere pathologische hype rse ere tie toes tanden.

De verbindingen worden bereid door ringsluiting van de overeenkomstig gesubstitueerde ethaandiimidamiden met formule 2 van het formuleblad.

10 In de Britse octrooipublikatie No. 2.067.987 worden 3,4- tweevoudig gesubstitueerde-1,2,5-thiadiazool-l-oxyden en 1,1-dioxyden met formule 3, alsmede werkwijzen voor de bereiding daarvan beschreven, waarbij de variabelen A, m, Z, n en R* gelijk zijn aan de overeenkomstige substituenten van de hier beschreven verbindingen. De in ge-15 noemde Britse octrooipublikatie beschreven verbindingen zijn echter 1-ox.yden of 1,1-dioxyden (p is 1 of 2), en de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen niet worden bereid volgens de in genoemde Britse octrooipublikatie beschreven werkwijzen voor de bereiding van de bekende verbindingen. ί 20 In de Europese octrooipublikatie No. 40.696 worden o.a.

3,4-tweevoudig gesubstitueerde-1,2,5-thiadiazool l-oxyden en 1,1- dioxyden met de formule 4 , alsmede werkwijzen voor het bereiden daarvan 1 2 beschreven, waarbij de variabelen R, 0 ,n,X,m, R en R gelijk zijn aan de overeenkomstige substituenten van de hier beschreven verbindingen.

25 De in genoemde Europese publikatie beschreven verbindingen zijn echter eveneens l-oxyden of 1,1-dioxyden (p=l of 2) en de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen niet volgens de daarin voor de bereiding van de bekende verbindingen beschreven werkwijzen worden bereid.

30 In de twee bovengenoemde publikaties^omvat elk van de voor de bereiding van de bekende verbindingen beschreven werkwijzen het gebruik (als uitgangsmateriaal of als tussenprodukt) van een 1,2,5-thiadia-zool l-ox^de of 1,1-dio^rde met hetzij aminogroepen hetzij geschikte ! 8301063 * —i - ^ -2- V * Λ # vertrekkende groepen op de 3- en 4-posities. De gewenste substituenten op de 3- en 4-posities worden daarna verkregen door substitutie op de aminogroepen of door vervanging van de vertrekkende groepen.

Er zijn uitvoerige pogingen gedaan om de verbindingen volgens de 5 ..onderhavige uitvinding met soortgelijke procedures te bereiden, d.w.z. door 1,2,5-thiadiazool met aminogroepen of geschikte vertrekkende groepen op de 3- en 4-posities als uitgangsmaterialen of tussenprodukten te gebruiken. Hoewel verscheidene variaties geprobeerd werden, evenals variërende reactieomstandigheden, was het niet mogelijk om de ver-10 bindingen volgens de uitvinding langs die weg te isoleren.

Thans is gevonden dat de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen worden bereid door ringsluiting van de overeenkomstig gesubstitueerde ethaandiimidamiden met formule 2.

Het tussenprodukt met formule 2 kan zelf met verscheidene procedures ^5 worden bereid.

\

De uitvinding heeft betrekking op histamine ^-receptor antagonisten met formule· 1, waarin R^- staat voor waterstof, (lage } alkyl, 2-fluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, allyl, propargyl,de groep met 2 3

formule 5 of de groep met formule 6, waarin p 1 of 2 is, R en R

2o elk onafhankelijk van elkaar staan voor waterstof, (lage J. alkyl, (lage./ alkoxy of halogeen, en wanneer R^ waterstof is, ook tri- 2 3 fluoromethyl kan zijn, of R en R samen voor methyleendioxy kunnen 4 staan, en R waterstof, (lage:} alkyl of (lage ).alkoxy voorstelt; m een geheel getal van 0 t/m 2 is; 25 ‘ n een geheel getal van 2 t/m 5 is; Z zuurstof, zwavel of methyleen voorstelt; en A staat voor de groep met formule 7, de groep met formule 8, de groep met formule 9, of de groep met formule 10, waarin R5 staat voor waterstof, (lage J alkyl of (lage)_ alkoxy, q een geheel getal van 6 7 30 1 t/m 4 voorstelt en R en R elk onafhankelijk staan voor (lage:), alkyl, (lage.) alkoxy, (lage}'alkyl waarin de (lage) alkoxygroep ten minste twee koolstofatomen verwijderd is van het stikstofatoom, of fenyl(lage) 6 7 alkyl, en wanneer R waterstof is, R ook cyclo (lage) alkyl kan voor-6 7 stellen, of R en R tezamen met het stikstofatoom waarmee ze verbonden 35 zijn, kunnen staan voor pyrrolidino, methylpyrrolidino, dimethyl- pyrrolidino, morfolino, thiomorfolino, piperidino, methylpiperidino, 8301063 * -Λ .

-3- dimethylpiperidino, N-methylpiperazino, 1,2,3,6-tetrahydrcpyridyl, homopiperidino, heptamethyleenimino, octame thyleenimino, 3-azabicyclo Γ~2,2,2_7non-3-yl of 3-pyrrolino? alsmede niet-toxisdie, farmaceutisch aanvaardbare zouten, hydraten en solvaten daarvan.

5 De uitvinding heeft ook betrekking pp werkwijzen voor de berei ding van de verbindingen met de formulé 1 en op de als tussenprodukten fungerende verbindingen met formule 2.

De onderhavige uitvinding omvat alle mogelijke taut ome re vormen, diastereo'isomere vormen en optisch actieve isomeren van de verbindingen 10 met formule 1 alsmede mengsels daarvan. In deze aanvrage betekent de term " (lage) alkyl" een rechte of vertakte alkylgroep met 1-6 koolstof-atomen. De term " (lage) alkoxy" betekent een rechte of vertakte alkoxy-groep met 1-4 koolstofatomen. De term "cyclo (lage) alkoxy" betekent eexj'cycloalky 1 groep met 3-6 koolstofatomen. De term "niet-toxische 15 farmaceutisch aanvaardbare zouten" betekent zuuradditiezouten, gevormd met zuren zoals waterstof chloride, waterstofbromide, salpeterzuur, zwavelzuur, azijnzuur, propionzuur, fumaarzuur, methaansulfonzuur, malelnezuur, wijnsteenzuur, citroenzuur, levulinezuur, benzoë zuur, bam-steenzuur en dergeüjke.

20 In de verbindingen met formule 1 is R1 bij voorkeur waterstof of (lage) alkyl, liever nog waterstof of methyl en liefst waterstof.

Substituent A is bij voorkeur de gesubstitueerde fenylgroep met formule 9, de gesubstitueerde furylgroep met formule 7 of de gesubstitueerde thienylgroep met formule 8, en is het allerliefst de ge-25 substitueerde fenylgroep met formule 9. Substituent Z is bij voorkeur zwavel of zuurstof en wanneer Ά de gesubstitueerde fenylgroep met formule 9 is, is Z bij voorkeur zuurstof. Het heeft de voorkeur dat m 0 of 1 is en n 2 of 3 is, en dat wanneer A de gesubstitueerde fenylgroep met formule 9 is, m gelijk is aan nul en n gelijk is asm 3. is bij 30 voorkeur waterstof of methyl en liefst waterstof. Het heeft de voorkeur 6 7 dat q gelijk is aan 1. R en R zijn bij voorkeur (lage) alkyl of samen met het stikstofatoom waarmee ze verbonden zijn een pyrrolidino-groep of piperidinogroep.

De verbindingen met formule 1 kunnen worden bereid door reactie 35 van een verbinding met formule 2 met zwavelmonochloride (SjClj) / zwaveldichloride (SC^) of chemische equivalenten daarvan,volgens j i 8301063 -4- *' * r het volgende reactieschema: verbinding met formule 2 52^2 verbinding met formule 1, SC12 waarin A, m, Z, n en R* zoals bovenstaand gedefinieerd zijn.

Bij voorkeur wordt tenminste ongeveer 1 mol S2CI2 of SCI2 per mol 5 van- de verbinding met de formule 2 gebruikt; liefst wordt een overmaat of SClj gebruikt, bijvoorbeeld ongeveer 2 tot ongeveer 3 mol S2CI2 of SCI2 per mol van de verbinding met de formule 2. Gevonden is dat SCI» vaak een minder zuiver produkt en een lagere opbrengst van ^ het gezuiverd produkt geeft, en gewoonlijk heeft*dan ook de voorkeur dat 10 voor de reactie S2CI2 wordt gebruikt.. De reactietemperatuur is niet kritisch;de reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd bij een temperatuur van ongeveer 0 tot ongeveer 50°C, en het liefst wordt de reactie bij kamertemperatuur uitgevoerd. De reactietijd is niet kritisch en hangt af van de temperatuur. Gewoonlijk wordt een reactietijd gebezigd van on-15 ge veer 30 minuten tot ongeveer 6 uur. Bij kamertemperatuur worden reactietijden van ongeveer 1 1/2 tot 4 uur gewoonlijk geprefereerd.

De reactie kan worden uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel, bij voorkeur een mengsel van een inert organisch oplosmiddel en dimethyl-formamide. De reactie wordt liefst uitgevoerd in dimethylformami.de.

20 De voorkeur hebben die verbindingen met formule 1, waarin R* water stof of (lage)alkyl is, m gelijk is aan 0 of 1, n gelijk is aan 2 of 3, Z zuurstof of zwavel voorstelt en A staat voor de groep met formule 7a, de groep met de formule 8a, de groep met formule 9a of de groep met 5 6 7 formule 10a, waarin R3 waterstof of methyl is, en R en R elk onafhanke- 25 lijk van elkaar methyl of ethyl voorstellen, of samen met het stikstofatoom waarmee ze verbonden zijn een pyrrolidino of piperidinoring vormen; of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat of solvaat daarvan.

Grotere voorkeur gaat uit naar de verblindingen met de formule la, 1 6 7 30 waarin R waterstof of methyl is, en R en R elk methyl voorstellen of tezamen met het stikstofatoom waarmee ze verbonden zijn een pyrrolidino- of piperidinoring voorstellen; of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat of solvaat daarvan.

Een andere voorkeursuitvoeringsvorm betreft verbindingen met 1 5 35 formule lb, waarin R en R onafhankelijk van elkaar waterstof of 6 7 methyl zijn, en R en R elk onafhankelijk van elkaar methyl of ethyl 8301063 * «· -5- a zijn; of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat of solvaat daarvan.

Een andere voorkeursuitvoeringsvorm betreft de verbindingen met formule 1c, waarin R* en elk onafhankelijk van elkaar 6 7 5 waterstof of methyl zijn, en R en R elk onafhankelijk methyl of ethyl voorstellen; of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat of solvaat daarvan.

Een andere voorkeursuitvoeringsvorm betreft de verbindingen met formule ld, waarin R* en R^ elk onafhankelijk van elkaar waterstof 6 7 10 of methyl voorstellen, en R en R onafhankeljk van elkaar methyl of ethyl voorstellen, of samen met het stikstofatoom waarmee ze verbonden zijn piperidino voorstellen; of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat of solvaat daarvan.

De momenteel meest geprefereerde verbindingen met de formule 1 15 zijn de volgende verbindingen: 1) 3-amino-4-/3-(3-piperidinomethylfenoxy) propyl-amino7-l,2,5- thiadiazool; 2} 3-amino-4- [2-£ (5-dimethylaminomethyl-2-furyl) -methylthio7 ethylamino 3 # 2,5-thi adi azool; 20 3) 3-amino-4- £ 2-£ (5-dimethylaTninomethyl-4-methy 1-2-thienyl) methyl- thio^ethylaminoj-1,2,5-thiadiazool, 4) 3-amino-4-£3-(3-pyrrolidinomethy1fenoxy)-propylaminq7-1,2,5-thiadiazool, 5) 3-methylamino-4-/3-(3-piperidinomethylfenoxy)-propylaminq7-25 1,2,5-thiadiazool, 6) 3-benzylamino-4-/3- (3-piperidinomethylfenoxy) -prcpylaming7“ 1.2.5- thiadiazool, 7) 3-amino-4- (2-/\5-dimethylaminomethy1-3-thienyl)-methylthio; /ethylaminoJ- -1,2,5-thiadiazool, 30 8) 3-amino-4- £ 2-£ (5-piperidinomethy 1-3-thienyl) -methylthio J- ethylamino^-1,2,5-thiadiazool, 9) 3-amino-4-£3- (6-piperidinomethyl-2-pyridyloxy)propylaminq7- 1.2.5- thiadiazool, en 10) 3-amino-4-^3- (4-piperidinomethyl-2-pyridyloxy) prqpylaming/- 35 1,2,5-thiadiazool^ alsmede de niet-toxische, farmaceutisch aanvaardbare zouten, hydraten en solvaten.daarvan.

8301063 -6- i λ m $

De bij de bereiding van de verbinding met formule 1 toegepaste tussen-produkten met de formule 2 kunnen zelf langs verscheidene wegen worden bereid. Volgens één procedure wordt het overeenkomstige 3-(amino of gesubstitueerd amino)-4-(gesubstitueerd amino)-l,2,5-5 thiadiazool 1-oxide met formule 11 behandeld met een sterk anorganisch zuur (bij voorkeur HC1) om de verbinding met formule 2.te vormen: HCl verbinding met formule 11 ^ verbinding met formule 2

De reactie kan worden uitgevoerd in een inert oplosmiddel en wordt bij voorkeur uitgevoerd in methanol. De reactie tempera tuur is niet ]_q kritisch; de reactie wordt het liefst bij kamertemperatuur uitgevoerd.

De verbindingen met formule 11 zijn békend of kunnen gemakkelijk worden bereid met de procedures, beschreven in de Britse octrooi-püblikatie No. 2.067.987 ·

In een alternatieve procedure kunnen de verbindingen met formule 2^ 2 worden bereid volgens het onderstaande reactieschema: verbinding met formule 12 + verbinding met formule 13 -^verbinding plvjrr met formule 14 2 verbinding met formule 2 ........ ^

De reactie kan worden uitgevoerd in een inert oplosmiddel en wordt bij voorkeur uitgevoerd in methanol. De uitgangsmaterialen met formule 20 12 zijn bekend of kunnen gemakkelijk worden bereid met de békende pro cedures, bijvoorbeeld de procedures die beschreven zijn in de Britse octrooipublikatie No. 2.067.987.

In een ander aspect heeft de uitvinding betrekking op nieuwe tussenprodukten met de formule 2, waarin R^· staat voor waterstof, 25 (lage) alkyl, 2-fluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, allyl, propargyl, de groep met formule 5 of de groep met formule 6, waarin p 1 of 2 is, 2 3 R en R onafhankelijk van elkaar staan voor waterstof, (lage) alkyl, 2 3 (lage)alkoxy of halogeen, en wanneer R waterstof is, R ook trifluorome-2 3 thyl -kan zijn of R en R samen kunnen staan voor methyleendioxy · en 4 30 R waterstof, (lage) alkyl of (lage) alkoxy voorstelt; m een geheel getal van 0 t/m 2 is; n een geheel getal van 2 t/m 5 is; Z zuurstof, zwavel of methyleen voorstelt en A staat voor de groep met formule 7, de groep met formule 8, 35 de groep met formule 9 of de groep met formule 10, waarin R^ staat voor waterstof, (lage) alkyl of (lage) alkoxy, q een geheel 6 7 getal van 1 t/m 4 is en R en R elk onafhankelijk van elkaar staan 8301063 w -7- voor (lage)alkyl, (lage)alkoxy(lage)alkyl waarin de (lage) alkoxygroep ten minste twee koolstofatomen verwijderd is g van het stikstofatoom, of fenyl (lage) alkyl, en, wanneer R waterstof 7 7 iSjR ook cyclo(lage)alkyl kan zijn, of RP en R samen met het stik- 5 stofatoom waarmee ze verbonden zijn, kunnen staan voor pyrrolidino, - methylpyrrolidino, dimethylpyrrolidino, morfolino, thiomorfolino, piperidino, methylpiperidino, dimethylpiperidino, N-methylpiperazino, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, homopiperidino, heptamethyleenimino, octamethyleenimino, 3-azabicyclo^3.2.2 .7non-3-yl of 3-pyrrolino; 10 of een zout, hydraat of sulfaat daarvan.

De voorkeur hebben tussenprodukten met formule 2, waarin R* waterstof of (lage) alkyl is, m is 0 of 1, n is 2 of 3, Z staat voor zuurstof of zwavel en A staat voor de groep met de formule 7a, de groep met formule 8a, de groep met formule 9a of de groep met formule 5 6 7 15 10a, waarin R waterstof of methyl is, en R en R onafhankelijk van elkaar methyl of ethyl zijn, of samen met het stikstofatoom waarmee ze verbonden zijn een pyrrolidino of piperidino ring voorstellen? of een niet-toxisch. farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat of solvaat daarvan.

20 Een voorkeursuitvoeringsvorm betreft tussenprodukten met formule 1 6 7 2a, waarin R waterstof of methyl is, en R en R elk methyl voorstellen, of samen met het stikstofatoom waarmee ze verbonden zijn een pyrrolidino of piperidino ring vormen? of een zout, hydraat of solvaat daarvan.

25 Een andere voorkeurs uitvoeringsvorm betreft tussenprodukten met formule 2b waarin R* en elk onafhankelijk van elkaar waterstof of methyl voorstellen en R en R/ elk onafhankelijk van elkaar methyl of ethyl voorstellen? of een zout, hydraat of solvaat daarvan.

Een andere voorkeursuitvoeringsvorm betreft de tussenprodukten 1 5 i 30 met formule 2c, waarin R en R elk onafhankelijk van elkaar waterstof of methyl voorstellen, en R® en R^ elk onafhankelijk van elkaar methyl of ethyl zijn? of een zout, hydraat of solvaat daarvan.

Een andere voorkeursuitvoeringsvorm betreft tussenprodukten met i de formule 2d, waarin R* en R^ elk onafhankelijk van elkaar waterstof 6 7 35 of methyl voorstellen, en R en R elk onafhankelijk van elkaar methyl of ethyl zijn, of samen met het stikstofatoom waarmee ze ver- 8301063 _ 4 * -8- < bonden zijn piperidino voorstellen; of een zout, hydraat of solvaat daarvan.

De meest geprefereerde tussenprodukten met formule 2 zijn momenteel: 5 1) N-/3- (3-piperidinomethy lfenojrf) propyl ^Jethaandiimi dami de, 2) N-^2-/‘(5-dimetbylaminomethyl-2-furyl) methylthioJ7- ethyl) e thaandiimidami de, 3} N-ƒ 2 5- dimethy laminome thyl-4-methy1-2- thieny 1) - methylthio/ethyl^ ethaandiimidamide, 10 4) N-/3- (3-pyrroladmonethylfenoxy) propyl^ethaandiimidamida t 5) N-jf2-^*(5-dime thy laminome thy 1-3-thienyl) methylthig7-ethyl^ ethaandiimidamide, 6) N- £ 2-/"(5-piperidinoine thy 1-3-thienyl) me thy lthio7~ ethylj· ethaandiimidamide, 15 7) N— /3- (6-piperidinomethyl-2-pyridyloxy)propyl7- ethaandiimidamide, en 8) N-/3-(4-piperidinomethyl-2-pyridyloxy)propyl7- ethaandiimidamide; of een zout, hydraat of solvaat daarvan.

20 Voor therapeutische toepassing, zullen de farmacologisch actieve verbindingen met formule 1 gewoonlijk worden toegediend als een farmaceutisch preparaat, dat als dê (of een) essentiële actieve ingredient ten minste één zo'n verbinding in zijn basisvorm of in de vorm van een niet toxisch farmaceutisch aanvaardbaar · zuuradditiezout omvat, 25 samen met een fennaceutisch aanvaardbare drager.

De farmaceutische preparaten kunnen oraal, parenteraal of door rectale suppositoria worden toegediend. Een ruime verscheidenheid van farmaceutische vormen kan worden. gébruikt. Wanneer een vaste drager wordt gébruikt, kan het preparaat getabletteerd worden, in een harde 30 gelatinecapsule in poeder of korrelvorm worden gebracht, of in de vorm van een troche of lozenge. Wanneer een vloeibare drager wordt gebruikt, kan het preparaat de vorm hébben van een siroop, emulsie, zachte gelatinecapsule, steriele oplossing voor een injectie, of een waterige of niet-waterige vloeibare suspensie. De farmaceutische 35 preparaten worden volgens conventionele technieken bereid, die geschikt zijn-voor het gewenste preparaat.

8301063 -9- t % s

De dosering van de verbindingen volgens de uitvinding zal niet alleen afhangen van factoren zoals het gewicht van de patient/ maar ook van de gewenste mate van maagzuurremming en de sterkte van de gebruikte verbinding. De beslissing met betrekking tot de te gebruiken 5 dosering (en het aantal toedieningen per dag) is aan de arts overge-..laten, en kan worden gevarieerd door titratie van de dosering naar de bijzondere omstandigheden van de specifieke patient. In het geval van de voorkeurs verbindingen volgens de uitvinding, zal elke orale doseringseenheid de actieve ingredient bevatten in een hoeveelheid 10 van ongeveer 2 mg tot ongeveer 300 mg, en liefst'van ongeveer 4 mg tot ongeveer 100 mg- De actieve ingredient zal bij voorkeur in gelijke doses van 1-4 keer per dag worden toegediend.

Het is door Brimblecomöe et al., J. Int. Med. Bes. 3, 86 (1975) aangetoond dat histamine H^-receptor antagonisten effectieve inhibi-15 toren . van de maagzuursecretie in dieren en de mens zijn.Klinische evaluatie van de histamine ^-receptor antagonist cimetidine heeft aangetoond, dat dit een effectief therapeutisch middel in de behandeling van ulcus pepticum kwalen is (Gray et.al., lancet, i, 8001 , (1977) . Enkele van de voorkeursverbindingen volgens de uitvinding zijn 20 in verscheidene proeven vergeleken met cimetidine sterker gebleken dan cimetidine zowel als histamine ^-receptor antagonist in geïsoleerde rechter atria van cavia's alsook als inhibitor van de maagzuursecretie in ratten en honden.

Bepaling van de werkzaamheid tegen de secretie van maagzuur 25 in ratten met fistel in de maag.

Long Evans mannetjes ratten met een gewicht van ongeveer 240-260 g op het moment dat de cannule werd geïmplanteerd, werden gebruikt.

Het ontwerp en de implantering van de roestvrij stalen cannule in de voorwand van de voormaag werden in essentie- aangevoerd zoals beschreven 30 door Pare et al. /Laboratory Animal Science, 27, 244 (1977)/7· De fistel-compcnenten waren ontworpen en de operatieve procedure werd uitgevoerd exact zoals beschreven in de bovengenoemde pUblikatie.Na de operatie werden de dieren individueel gehuisvest in vaste kooien met massieve bodems met zaagsel daarop en werd gedurende de gehele herstelperiode 35 toegestaan om naar wens voedsel en water tot zich te nemen.De dieren werden gedurende ten minste 15 dagen na de operatieve procedure niet voor testdoeleinden gebruikt.

8301063 i -10- 20 uur voor het begin van de testprocedure ' de dieren geen voedsel neer, maar werd hun wel toegestaan om naar wens water tot zich te, nemen. Onmiddellijk voorafgaand aan de verzamelfase, werd de cannule geopend en werd de maag voorzichtig met 30-40 ml warme 5 pekel of gedestilleerd water gewassen om eventuele resterende inhoud .· te verwijderen. De catheter werd daarna in de cannule geschroefd in plaats van de afdichtschroef en de rat werd in een rechthoekige kooi van helder, kunststof geplaatst, welke kooi een lengte van 40 cm, een breedte van 15 cm en een hoogte van 13 cm had. De bodem van de 10 kooi was voorzien van een door het centrum lopende sleuf met een breedte van ongeveer 1,5 cm en een lengte van 25 cm, welke ruimte bood voor de catheter die daardoorheen hing. Op deze wijze was de rat niet beperkt en kon hij vrijelijk door de kooi bewegen gedurende de verzamelperioden. De rest van de analyse werd uitgevoerd zoals 15 beschreven door Ridley et al. ^Research Comm,Chem. Path.Pharm., 17, 365 (1978) J.

Gedurende het eerste uur na het wassen van de maag verzamelde maagzuursecreties werden weggeworpen, omdat deze verbantreinigd konden zijn. Voor orale evaluatie werd de catheter daarna van de cannule ver-20 wijderd en vervangen door de afdichtschroef. Er werd 2 ml water per kg lichaamsgewicht oraal via een pijp in de maag toegediend en het dier werd voor 45 minuten in de kooi teruggeplaatst. Hierna werd de af-dichtschroef verwijderd en vervangen door een catheter waaraan een klein kunststofflesje was gebonden om de maagzuursecretie op te vangen.

25 Er werd een 2-uur monster verzameld (dit stelde de controlesecretie voor) , de cathether werd verwijderd en vervangen door de afdichtschroef. Het testgeneesmiddel werd nu oraal toegediend in een volume van 2 ml/kg via een buis in de maag. 45 minuten later werd de afdichtschroef opnieuw verwijderd, vervangen door de catheter die aan een 30 klein kunststofflesje was gebonden, en er werd een nieuw 2-uur monster verzameld. De secreties in het tweede monster werden vergeleken met die van het controlemonster om de invloeden van het testgeneesmiddel vast te stellen.

Wanneer testverbindingen parenteraal moesten worden ge-35 evalueerd, werd het dier intraperitoneaal of subcutaan geïnjecteerd met de drager van de testverbinding in een volume van 2 ml/kg, onmiddellijk 83 0 1 0 6 3 -11- a nadat de eerste verzamelde portie van 60 minuten was weggeworpen.

Er werd een 2 uur-monster verzameld (controlesecretie) en de dieren werden hetzij intraperitoneaal hetzij sübcutaan met de test-verbinding geïnjecteerd in een volume van 2 ml/kg. Ee nieuw 2 uur.

5 monster werd verzameld en de secreties hiervan werden vergeleken - met die van de controleperloden om de invloeden van het geneesmiddel vast te stellen.

De monsters werden gecentrifugeerd en in een geschaalde centrifugebuis geplaatst om het volume vast te stellen. De 10 titreerbare zuurtegraad werd gemeten door een monster van 1 ml met 0,0 2N NaOH tetntreren tot een pH van 7,0, onder toepassing van een autoburet en een electrometrische pH-meter (radiometer).

De titreerbare zuuropbrengst werd berekend in micro-equivalenten door het volume in milliliters te vermenigvuldigen met de zuur-15 concentratie in milliêquivalenten per liter.

Resultaten werden uitgedrukt als procentuele inhibitie ten opzichte van de controleresultaten. Dosis responsiekrommen werden gemaakt en ED^g-waarden werden door regressie-analyse berekend.

Tenminste drie ratten werden voor elk doseringsniveau gebruikt 20 en een minimum van drie doseringsniveaus werd gebruikt voor het vaststellen van een dosis responsiekromme.

j 8301063 i

_J

-12-

Tabel A

Anti-maagzuurseeretie werkzaamheid in ratten met fistel in de maag verbinding ED-- sc sterk teverhouding aolAg (detiain. - 1,0) cimetidine 3,48 1,0

5 (1,68-5,75) X

Voorbeeld I 0,094 37 ' (0,043-0,20)

Voorbeeld II 0,77 (0,45-1,4) 4,5 10 Voorbeeld III ^ 0,5 Λ/7

Voorbeeld IV 0,18 20 (0,10-0,36) h 95% betrouwbaarheids grenzen.

Histamine H^-receptor antagonisme-geïsoleerde 15 cavia atria analyse

Histamine geeft concentratie-afhankelijke toenamen van de contractiesnelheid van geïsoleerde, spontaan kloppende rechter atria van cavia's. Black et al. Nature, 236, 385 (1972) hebben de receptoren beschreven die in deze werking van histamine als histamine ^-receptoren 20 warenbetrokken, toen zij verslag deden van de eigenschappen van burimamide, een competitieve antagonist van deze receptoren. Latere onderzoeken door Hughes en Coret, Proc. Soc. Esp. Biol. Med. 148, 127 (1975) en Verma en McNeill, j. Pharmacol. Exp. Ther.,200, 352 (1977) ondersteunen de conclusie van Black en medewerkers dat de positieve 25 Chronotrope werking van histamine in geïsoleerde, rechter atria van cavia's verloopt via histamine ^-receptoren. Black et_ al_., Agents and Actions, 3_, 133 (1973) en Brimblecombe et al., Fed. Proc. 35, 1931(1976) 8301063 -13- hebben geïsoleerde rechter atria van cavia's gebruikt als middel om de werkzaamheden van histamine I^-receptor antagonisten te vergelijken. De onderhavige vergelijkende onderzoeken werden uitgevoerd, gébruik makend van een modificatie van de procedure, 5 beschreven door Reinhardt et al., Agent and Actions, 4, 217 (1974).

Mannetjes cavia' Svan de Hartley-stam met een gewicht van 350-450 g werden door een slag op het hoofd gedood. Het hart werd uitgesneden en in een petris chaaltje geplaatst met een geoxy geneerde (95% 0£, 5% COj) gemodificeerde Krebs-oplossing (NaCl 6,6 g/1, KCl 10 0,35 g/1, MgS047H20 0,295 g/1, KH2P04 0,162 g/1, CaCl2 0,238 g/1,

NaHCO^ 2,1 g/1 en dextrose 2,09 g/1}. Het spontaan kleppende rechter atrium werd van andere weefsels vrij gesneden en van elk uiteinde werd een zijden draad (4-0) bevestigd. Het atrium werd in een op 32°C gehouden 20 ml spierkaroer gehangen welke geoxygeneerde gemodificeerde 15 Krebs-oplossing bevatte. De atrium samentrekkingen werden isometrisch qpgetekend met behulp van een Grass FT 0,03 kracht verplaatsings-transductor en de contractiekrachten en snelheid werden opgetekend met een Beekman RP Dynograaf.

Cp het atrium werd een rustsparming van 1 g uitgeoefend en 20 het kreeg 1 uur de tijd om een evenwicht te bereiken. Aan het eind van de equilibratieperiode werd een submaximale concentratie van histamine dihydrochloride (3 x 10 aan het bad toegevoegd en weggewassen om het weefsel voor te behandelen. Daarna werd histamine aan het bad toe gevoegd op cumulatieve wijze gebruik makend van 25 1/2 log 10 intervallen om uiteindelijke badconcentraties van -7 -5 1 x 10 tot 3 x 10 molair te verkrijgen. De door histamine geïnduceerde toename van de atxiumsnelheid liet men een plateau bereiken voordat de volgende concentratie werd toegevoegd. De maximale responsie trad steeds op bij de 3 x 1Q~^M concentratie. Het histamine werd 30 verscheidene malen weggewassen en het atrium kreeg de gelegenheid om naaröe controlesnelheid terug te keren. De testverbinding werd daarna in geschikte molaire concentraties toegevoegd en naeen incubatie van 30 minuten werd de histaminedosisresponsie herhaald waarbij naar behoefte hogere concentraties werden toegevoegd.

35 De dissociatieconstanten (K^l werden gehaald uit Schild grafieken met de methode van Arunlakshana, O. en Schild, K.O.^fr. J_. Pharmacol.

8301063 | _____._; Λ , -14- 48 (19591/ waarbij ten minste 3 doses niveaus vierden toegepast.

Parallelle verschuivingen in de dosis-responsiekrommen werden verkregen zonder dat de maximale responsie bij de gebruikte antagonistconcen-traties werd verlaagd, en de resultaten staan in tabel B.

2 Tabel B

Werkzaamheid in geïsoleerde rechter atria van cavia's verbinding N Kg (ybmol sterkteverhouding __(cime tidine=l ,0) cimetidine 20 0,41 (0,21-0,64)* 1,0

Voorbeeld I 12 0,003 (0,001-0,004) 137 ld Voorbeeld IV 11 0,004 (0,001-0,010) 102 x 95% betrouwbaarheidsgrenzen i

Zoals beschreven in een niet-vóórgepubliceerde Amerikaanse octrooiaanvrage van Montzka, kunnen de verbindingen met formule 1 ook worden bereid door ringsluiting van een verbinding met de formule 2 15 met behulp van N,N,-thiobisftalimide met de formule 15 van het formuleblad.

Het gebruik van Ν,Ν'-thiobisftalimide in plaats van S2CI2 of SCI2 voor de ringsluitingreactie leidt tot zowel zuiverder produkten als hogere opbrengsten aan ruw produkt van de verbindingen met formule 1.

20 De daarmee verkregen ruwe produkten van formule 1 zijn gewoonlijk voldoende zuiver om direct kristallijne zouten te vormen zonder voorafgaande chromatografische zuivering.

In deze werkwijze wordt het uitgangsdiiiadamide met formule 2 in reactie gebracht met ongeveer een equimolaire hoeveelheid N,N'-25 thiobisftalimide in een inert organisch oplosmiddel zoals CHjC^.

Het uitgangsdiimidamide wordt bij voorkeur gebruikt in de..vorm van zijn trihydrochloridezout, in welk geval drie molaire equivalenten van een amine, bijvoorbeeld triëthylamine aan het reactiemengsel worden toegevoegd om het trihydrochloridezout te neutraliseren.

30 De reactie kan worden uitgevoerd door bij kamertemperatuur gedurende 8301063 i -15- ongeveer een uur te roeren teneinde een volledige reactie te verzekeren.

Het ftalimide dat uit het reactiemengselmengsel neerslaat, wordt daarna met een sterke base (bijvoorbeeld 10-20% waterig KQH) geëxtraheerd en de laag van het organische oplosmiddel wordt gedroogd, 5 gefiltreerd en geconcentreerd, waarbij de ruwe verbinding van formule 1 wordt verkregen. Het in de reactie toegepaste Ν,Ν'-thiobisftalimide is een • békende verbinding die bereid kan worden op de wijze zoals beschreven is in Canadian Journal of Chemistry, 44, 2111-2113 (1966), of zoals onderstaand in bereidingsvoorbeeld No. 1 is beschreven.

10 Bereidingsvoorbeeld No. 1 N ,N1-thidbisftalimi de

Een cp 0°C gekoelde oplossing van 14,7 g, 0,1 mol ftalimide in 80 ml dimethylformamide (DMPi werd druppelsgewijze behandeld met 5,15 g; 0,05 mol zvaveldichloride. Na de toevoeging liet men het ^ mengsel opwannen tot20°C, terwijl gedurende 4 uur werd geroerd.De vaste stof werd verzameld en gedroogd, waarbij 12,5 g van de titel-verbinding werd verkregen als een DMF solvaat met een smeltpunt van 301-315°C. Zowel de infrarood als de rmvr spectra waren wat de structuur betreft consistent.

20 Anal, berekend voor C^gHg^O^S.C^H^NO: C: 57,42; H; 3,8Q; N: 10,57; S: 8,07 gevonden: C 57,50; H: 3,80, N: 10,29; S: 8,57

Het J2HF solvaat kan worden verwijderd door herkristallisatie 25 van het bovengenoemde materiaal - uit chloroform; het smeltpunt van het, DMF-vrije produkt was 32Q-325°C. Het nmr spectrum liet zien dat het BMP verwijderd was.

Anal, berekend voor C^EgN^S: C: 59,25; E: 2,49; N: 8,64; S:9,89 gevonden: C: 59,21? H: 2,21? N: 8,91; S:10,14

Voorbeeld I ! 3-4™ ΠΟ-4-/5- (3-piperidinomethylfenaxylpropyl?™inQ7—1,2,5-thiadiazool A. N-/3-(3-piperidinomethylfenoxyipropy47gtfoaandiimidamde trihydrochloride 8301063 i -16-

Een suspensie van 17,1 g; 47,0 mmol 3-aTrn'no-4-(3-piperidino-methyl-fenoxyj propylamino J7-1,2,5-thiadiazool 1-öxiöe (bereid volgens de Britse octrooipublikatie 2.067.987} in 450 ml methanol werd behandeld met 38 ml geconcentreerd HCl. De verkregen oplossing werd gedurende 5 3 uur bij kamertemperatuur geroerd. Concentratie van de oplossing, gevolgd door azeotrope verwijdering van water met absolute ethanol, gaf kleurloze kristallen. Deze werden in 200 ml absolute ethanol gesuspendeerd, gefiltreerd en gedroogd onder vacuum, waarbij 16,6 g (82,6%) van de titel-verbinding met een smeltpunt van 205-222°C (ontleding) werd verkregen.

10 Eerkristallisatie uit 50% methanol-ethy lace taat gaf een analytisch monster met smeltpunt 206-216°C (ontleding)

Snal. berekend voor C: 47,84; H: 7,08'; N: 16,41 gevonden: C: 47,56; H: 7,18; N: 16,75 B. 3-&mino-4-/3- (3-piperidinomethylfenoxy) propylamino J 15 1,2,5-thiadiazool

Een geroerde suspensie van 2,13 g; 5,0 mmol N-/3-(3-piperidino-methtlfenoxy) propyMethaandiimidaTni.de trihydrochloride (bereid in stap Al in 20 ml dimethylformamide (EMF) werd met 2,02 g; 15,0 mmol zwavelmonochloride behandeld en gedurende 4 uur geroerd.Het verkregen 20· mengsel werd voorzichtig in 200 ml water gegoten en met K^CO^ basisch gemaakt. Er werd vervolgens geëxtraheerd met 3 x 50 ml porties van methy leen chloride en na het drogen boven MgSO^ en concentratie, werd 2,1 g van een donkere gom, die het prodüfct bevatte, verkregen. Het produkt werd door preparatieve hoge druk vloeistof dhromatografie over silica 25 met behulp van CH^C^ (100) :2-prqpanol (10) :NH^0H (0.5) als mobiele fase gezuiverd. De juiste fracties gaven 0,89 g van de titelverbinding waaruit met fumaarzuur in n-propanol, 076 g (21,4%) van de titelverbinding werd verkregen als een kristallijn fumaraatzout met een smeltpunt van 187-187,5°C. HPLC toonde een zuiverheid van meer dan 99% aan.

30 Anal, berekend voor (C^^^NjOSIj.CjE^: C: 56,27; H: 6,71; N: 17,27; S: 7,90 Gevonden: C: 56,09; H: 6,36 N: 16,98; S: 8,08 » Een portie van het fumaraat werd in water gesuspendeerd, 35 met I^CO^ geneutraliseerd en met CHjC^ geëxtraheerd. Het C^C^ werd 8301063 -17- geconcentreerd en de vrije base van de titelverbinding kristalliseerde uit; smeltpunt 43-47°c. Een portie van de vrije base werd in het hydrochloridezout omgezet, dat een smeltpunt van 138-140°C bezat.

Anal, berekend voor .HCl: Cs 53,18; H: 6,83? N: 18,24; 5 S: 8,35 gevonden: C: 53,14; H: 6,88; N: 18,49? S: 8,74

Voorbeeld II

3-amino-4-/2-/*(5 -dimethyl^™ nomethyl-2-f uryl) methylthia7~ 10 ethylamino J -1,2,5-thiadiazool A.N^2 5ndimethylzuninomethy 1-2-fury 1) methylthio/ethyl - ethaandiimidamide trihydrochloride hydraat

Een suspensie van 6,59 g; 20,0 mmol 3-amino-4-£2-/^5-dimethyl-aminomethyl-2-furyl) methyl thic7ethylaminoJ. -1,2,5-thiadiazool 1-oodLde ^ (bereid volgens de Britse octrooipublikatie NO. 2.067.987) in 200 ml methanol werd lichtjes opgewazmd om een volledige oplossing te verkrijgen, waarna behandeld werd met 13,3 ml geconcentreerd HCl.

Na gedurende 2,5 uur bij kamertemperatuur te hebben geroerd, werd de oplossing geconcentreerd en werd het residu fijngewreven met 70 ml 20 absolute ethanol. De kristallen werden door filtratie verzameld en onder vacuum gedroogd waarbij 4,3 g (52%) van de titelverbinding met een van 166-169°C (ontleding) werd verkregen.

Anal .berekend voor C: 35,08; ttï 6/38? N: 17,05? S: 7,80 25 gevonden: C: 34,85; H: 6,24 N: 17,45? S: 7,97 B. 3-amino-4—f2-^(5-diire.thylarainamethyl— 2-fury 1) methylthio7~ ethylamino.^ -1,2,5-thiadiazool 3q Aan een geroerde suspensie van 12,3 g? 30,0 tïïtiioI N-^2-^f(5-dimethyl- aminomethyl-2-furyl) methyl thio/ethyl ethaandiimidamide trihydrochloride hydraat (bereid in stap A) in 150 ml CNF werd 7,2 ml zwavelmonochloride (12,1 g? 90 mmol) toegevoegd. Na gedurende 4 uur bij kamertemperatuur te hebben geroerd, werd ongeveer de helft van het DMF verwijderd onder verminderde druk. De resterende zwarte oplossing werd in 1 liter 8301063 i -18- water gegoten, met K^CO^ basisch, gemaakt en eerst met ethylacetaat en vervolgens met chlomförm geëxtraheerd. Na drogen boven MgSO^, filtratie en concentratie, werd 9,0 g van een zwarte gom die het produkt bevatte, verkregen. Dit werd door preparatieve hoge druk 5 vloeistof chromatografie over silica met behulp van ethylacetaat . ' (100) :2-propanol (10) :NH^CE(0,51 als mobiele fase gezuiverd. De geschikte fracties gaven 1,24 g van de titelverbinding als een gom.

Behandeling van een deel van dit produkt met een equivalente hoeveelheid 2N HCl in methanol gaf een hydrochloridezout van de titel-10 verbinding.

Anal, berekend voor *Η^·: C: 41,18; E: 5,76; N:20,02; S: 18,33 gevonden (gecorrigeerd voor 1,65% H20): C; 40,54; H: 5,70; N:19,39; 15 S: 18,44

Behandeling van het produkt met een equivalente hoeveelheid cy clohery ls ui f amine zuur in aceton gaf het cyclohexylsulfamaatzout van de titelverbinding met een smeltpunt van 93-95°C.

Anal, berekend voor 2H|gN5S20.CgH^^NO^S: C: 43,88; H: 6,55; 20 N: 17,06; S; 19,53 gevonden; C: 43,77; H: 6,17; N; 17,21; S: 19,58

Voorbeeld III

3-amino-4-/2-/(5-dimethylaminomethyl-4-methyl-2-thienyl)-25 methylthio7 ethylamino ]— 1,2,5-thiadiazool A. N- ^2-/1(5-^1 methylaminomethyl-4-methy 1-2-thienyl) methylthio.^7-ethylethaandiimidaTnide trihydrochloride

Een geroerde oplossing van 17,9 g; 50,0 mmol 3-amino-4-^2-/^(5-dimethylamino-methy 1-4-methy 1-2-thienyl) methyl thio/ethylamino^-l, 2,5-30 thiadiazool 1-oxyde (bereid volgens de algemene procedure zoals beschreven in de Britse octrooipublikatie No. 2.067.987) in 500 ml methanol werd met 33,3 ml geconcentreerd HCl behandeld. Na 3 uur roeren werd het reactiemengsel geconcentreerd en werd overmaat water door azeotrope concentratie met absolute ethanol verwijderd waarbij een 8301063 * -19- bijna kleurloos kristallijn residu werd verkregen. Eet residu werd fijngewreven met 200 ml absolute ethanol bij Q°C, gefiltreerd en gedroogd, waarbij 16,9 g (80%) van de titelverbinding met een smeltpunt van 206- 220%(ontleding) werd verkregen. Herkristallisatie 5 uit 50% methanol-ethylacetaat gaf een produkt met een smeltpunt van 210-221°C (ontleding).

Anal, berekend voor C^E^N^S^,.3HC1: C: 36,92; H: 6,20; N: 16,56; S: 15,17 gevonden: C: 36,76; E: 6,33; N: 16,97; 10 S: 15,54 B. 3-Amino-4-/2-/~(5-di.methyl^fn,inomethyl-4-methyl-2-tiiieny]J-methylthio7ethylamino}-l,2^5 -thiadiazool

Aaneen geroerde suspensie van 6,34 g; 15,0 mmol N^2-/~(5-dime-thylamino-methyl-4-methyl-2-thienyl) methylthiojethyl| ethaandiimidamicte tri-15- hydrochloride (bereid in stap A) in 60 ml DMF werd 6,1 g; 45,0 mmol zwavel-monochloride toegevoegd. Na 4 uur roeren bij kamertemperatuur, werd het reactiemengsel in 800 ml water gegoten, met K^CO^ basisch gemaakt, en verscheidene malen met 100 ml porties van methyleenchloride geëxtraheerd. Be extracten werden boven MgSO^ gedroogd, gefiltreerd, 20 en geconcentreerd waarbij 3,4 g van een zwarte gcm die het produkt bevatte, werd verkregen. Eet produkt werd gezuiverd door prepare tie ve hoge drükvloeistof chromatografie over silica met behulp van CE2C12 (100): 2-propanol(10):NH^0H(0,5) als mobiele fase.Verdere zuivering werd gerealiseerd door een additionele preparatieve hoge druk- ! 25 vloeistofchromatografie over silica met CHjCljdOO) :CH^C®(2,5) :NE^0E(0,5) als mobiele fase. De geschikte fracties gaven de titelverbinding (zuiverheid ongeveer 98%). Behandeling van het produkt met een equivalente hoeveelheid 2N HCl gaf het hydro chloride zout van de titelverbinding.

Anal, berekend voor Ci3E2lN5S3.ECl: C: 41,09; E:5,84; N:18,43; 30 S: 25,32 gevonden: (gecorrigeerd voor 0,51% E20) C: 40,78; E: 5,63; N: 18,31; S: 25,44 j

Voorbeeld IV j 35 3-Amino-4-/5- (3-pyrrolidinomethylfenoxyl propylamino/-1,2,5-thiadiazool ! 8301063 . ...............

-20- > A. N-/3- (3-Fyrrolidinomethylfenoxy) propyj^ethaandiimi.daTiii.de trihydrochloride

Een suspensie van 13,4 g? 38,3 mmol 3-amino-4-/3-(3-pyrrolinomethylfenoxy) propylamino7-l, 2,5-thiadiazool 1-oxyde (bereid 5 volgens de Britse octrooipublikatie 2.067.987} in 350 ml methanol werd met 25,5 ml geconcentreerd HCl behandeld. De verkregen oplossing werd gedurende 3 uur bij kamertemperatuur geroerd. Concentratie van de oplossing , gevolgd door azeotrope verwijdering van water met absolute ethanol, gaf het produkt.Het kristallijne residu werd met 150 ml 10 absolute ethanol fijngewreven, gefiltreerd en gedroogd, waarbij 10,8 g van de titelverbinding met een smeltpunt van 195-203°C (ontleding) werd verkregen.

Anal, berekend voor Cjg^gNi-O.SHCl: C: 46,55? H: 6,84; N: 16,97 gevonden: C: 46,55? H: 6,93? N:16,93 15 B. 3-Amino-4-/3- (3-pyrrolidinamethylfenoxy) propylaming7- 1,2,5-thiadiazool

Een geroerde suspensie van 8,25 g? 20,0 mmol N-^3-(3-pyrrolidinome-thyl-fenoxy) propyl^ethaandiimidamide trihy^rochloride (bereid in stap A) in 80 ml DMF werd met 5,4 g? 40,0 mmol zwavelmonochloride behandeld 20 en onder een stikstofatmosfeer gedurende 3 uur geroerd. Concentratie van het reactiemengsel gaf een donkere gom, die in 500 ml water werd gesuspendeerd, met K^CO^ basisch werd gemaakt en met 3 x 100 ml methyleen-chloride werd geëxtraheerd. De extracten werden gedroogd boven MgSO^, gefiltreerd en geconcentreerd, waarbij 7,5g van een donkere gom die het 25 produkt bevatte werd verkregen. Het produkt werd gezuiverd door pre-paratieve hoge dr ukvlo ei s t o f chromatogr af ie over silica met ^20^(100):2-propanol(5) :NH4OH(0,5) als mobiele fase. De fracties die het gewenste produkt bevatten, werden gecombineerd en geconcentreerd, waarbij 1,64 g». (24,6%). van het gezuiverde titelprodukt werd verkregen. Behande-30 ling van het produkt in absolute ethanol met een equivalente hoeveelheid 2N HCl gaf het hydrochloridezout van de titelverbinding (l,13g) ? smeltpunt van 138-140°C.

Anal, berekend voor C^gE^^NgOS.HCl: C: 51,95? K: 6,54; N: 18,93; S: 8,67 35 gevonden: C: 51,97; Ξ: 6,36; N: 18,63; S: 8,76 8301063 —21— j

Voorbeeld. V

De algemene procedure van voorbeeld I, stappen A en B, werd herhaald, behalve dat het daar gebruikte 3-amino—4-^5- (3-piperidino-methyl£enoxylpf*opylainino7-l/2,5-thiadiazool 1-oxyde vervangen 5 werd door een equimolar re hoeveelheid van respectievelijk (al 3-amino-4^3- (3-dimethylaminomethylfenoxyl propylaminoj- 1.2.5- thi adiazool 1-oxyde, (bl 3-amino-4-£i- (-diethylaminomethylfenoxyipropylamino7- 1.2.5- thiadiazool 1-oxyde, 10 (cl 3-amino—4- £3-/3- (2-metliylpyrxolidinol;methylfenaxy7~ pxopylaminoj'-l, 2,5-thiadiazool 1-oxyde, (dl 3-amino—4-^3-/3-(3-methylpyrrolidino} methylfenoxy/-propylamino^i,2,5-thiadiazool 1-oxyde, (el 3-amino—4-ƒ3-^3- (4-methylpiperidinol methyIfenox^-15 propylamino^-l, 2,5-thiadiazool 1-oxyde, (fl 3-amino-4-^3- (3-norfolinomethylfenoxyl propy lamino7~l,2,5-thiadiazool 1-oxyde, (gl 3-amino-4-^3-£3- (N-methylpiperazinol methylf enoxy^-propylamino J -1,2,5-thiadiazool 1-oxyde, 20 (hl 3-amino-4-^3- (3-diallylaminomethylfenoxy) propylaminoj-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde, (il 3-amino 4-/3- (3-hexaiiiftfchyl^ni7ninpinfethylfenQxy) propy lam·? no J- 1.2.5- thiadiazool 1-oxyde, {ji. 3-amino-4-i/3- (3-heptamethyleeniminomethylfenoxy)propy1-25 amino7~l,2,5-thiadiazool 1-oxyde, (k) 3-amino-4-ƒ 3-/3-(3-azabicyclo/3.2.27non-3-yl) methylfenox^7-propylaminoj·-!,2,5-thiadiazool 1-oxyde, en (11 3-amino-4-^3-^3- (3-pyrrplino) me thy If enoxy/p^PY^^mi noJ ~ 1.2.5- thiadiazool 1-oxyde 30 waarbij respectievelijk werd verkregen 8301063 -22- ) (ai 3—amt no—4—/5- (3-dimethy laminomethylfenoxyl propy lamino7- 1.2.5- thiadiazool, (b) 3-amino-4-/5- (3-diethylamlnomethylfenoxyl propy lamino/- 1.2.5- thiadiazool, 5 (cl 3-amino-4- ƒ 3-/5- Q-methylpyrrolidlnolmethylfenoxg/- prqpylamino ^-1,2,5-thiadiazool, (di 3-amino-4-^ 3-/5-(3-me thy lpyrrolidinolme thy Ifenoaj^— propylaminoj—l,2,5-thiadiazool, (el 3-amin 0-4-^3-/5- (4-me thylpiperidino) methylfenoxy^- 10 propy laminoj-l,2,5-thiadiazool, (f 1 3-amino-4-/3- (3-morf olinomethylf enoxy) propy laminop., 2,5- thiadiazool, (gl 3-amino-4-^3-/5- (N-nethylpiperazinolmethylfenoxy^- propylaminoJ-1,2,5-thiadiazool, 15 (h) 3-amino-4-/3- (3-diallylaminometh.ylfenoxy) propylamine/-1,2,5- thiadiazool, (il 3-amino-4-/5-(3-hexamethyleeniminomethy Ifenoxyl propy lamino7- 1.2.5- thiadiazool, (jl. 3-amino-4-/3- (3-heptamethyleeniminomethylfenoxy) propylamino/-20 1,2,5-thiadiazool, (kl 3-amino-4-ƒ 3-/5- (3-azabicyclo/5,3,2,2/non-3-y 11 methyIfenoxy/-propylaminoj-1,2,5-thiadiazool, en (11. 3-atnino-4 -/3-/5- (3-pyrrolinoI methylfenoxy7propylaminoJ- 1.2.5- thiadiazool.

25 Voorbeeld VI

3-amino-4-£3- (3-piperidinome thy Ifenoxyj propylamino7-1,2,5-thladlazool

Dit voorbeeld toont een variatie van voorbeeld I, stap B, waarbij minder zwavelmonochloride en een kortere reactietijd werden gebruikt.

30 Aan een geroerde suspensie van 12,08 g; 28,3 minol N-/5- (3- piperidinomethylfenoxylpropy 1/ethaandiimidami de trihydrochloride in 120 ml DMF werd 7,64 g; 56,6 mmol zwavelmonochloride toe gevoegd en het mengsel werd onder een stikstofatmosfeer gedurende 3 uren geroerd.

Het DMF werd onder verminderde druk verwijderd waarbij een zwarte 35 gom achterbleef die in water werd gesuspendeerd, met Ï^CO^ kasïsck 8301063 ' · -23- werd gemaakt en met drie keer 1Q0 ml porties C^Cl^ werd geëxtraheerd.

De gecombineerde extracten werden over MgSO^ gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd tot een zwarte gom. Deze gom werd gezuiverd door preparatieve hoge druk vloeistof chromatografie over silica met 5 CH2C12 (1001:2-propanol(51:NH40E(0,51 als mobiele fase. De geschikte fracties gaven 3,1 g van het titelprodukt als een donkere olie, waaruit met fumaarzuur in n-propanol 2,66 g (23,2%1 van de titelverbinding als een kristallijn fumaraatzout met een smeltpunt van 186-186,5°C werd verkregen. HPLC toonde een zuiverheid van 99%, aan.

10 anal, berekend voor (C^^H^N^OS}2.C4E4C>4: C: 56,27; H: 6,71; N: 17,27; S: 7,90 gevonden: C: 56,27; H: 6,96; N: 17,31; S: 7,98

Voorbeeld VII

15 3-Amino-4-/3- (3-piperidinomethylfenory 1 propylamino/-! ,2,5-thiadiazool

Dit-«oorbeeld betreft een variatie van voorbeeld I, Stap B, waarbij zwaveldichloride werd gebruikt in plaats van zwavelmonochloride.

Aan een geroerde suspensie van 854 mg; 2 mmol N-/5- (3-piperidincne-s thylfenoxy} propyl7ethaandiimidamide trihydrochloride .

20 in 6 ml DMF werd onder stikstof in een ijsbad 206 mg; 2 mmol SCl2 in 2 ml DMF toegevoegd. Het reactiemengsel werd bij kamertemperatuur geroerd en de titelverbinding werd verkregen.

Voorbeeld VIII

3-Methylami no-4-/3-piperidinomethylfenoxy} propylam-i no7~l,2,5-thi adiazool 25 A. N-Methyl-N1 -£3- (3-piperidinamethylfenorylpropy3t7ethaapd-f f-mf ffengjcfe trihydro chloride

Een suspensie van 4,13 g; 10,9 mmol 3-methylamino-4-/3-(3-piperidinomethylfenaxylpropylamino/-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde (bereid volgens de Britse octrooipüblikatie 2.067.987} in 95 ml methanol 30 werd behandeld met 7,2 ml geconcentreerd HCl. Na 3 uur roeren bij kamertemperatuur, werd de oplossing geconcentreerd en werd het residu met acetcn fijngewreven, gefiltreerd en gedroogd, waarbij 4,35 g (90,4%1 prodükt werd verkregen. Een monster werd uit waterig isopropylalcohol herfcristalliseerd waarbij de titelverbinding werd verkregen met 35 een smeltpunt van 207-225°C (ontledingl.

8301063 -24-

Anal. berekend voor C^gH^gNgO.SHCl: C: 49,03; H: 7,33; N: 15,89 gevonden (gecorrigeerd voor 0,94% H2OÏ j C: 49,37; H: 7,35; N: 15,71 B. 3-Meth.ylaTHT no-4-^5- (3-piperidxnoiaethylfeno3yipropylaTni· tiq7~ ^ > 2,5-thiadlazool

Een mengsel van 3,74 g; 8,47 mmol N-metiiyl-N'-/5- (3-piperidinomethylfenoxylpropyl7ethaandiimidamide trihydrochloride (bereid in Stap Al, 34 ml CH^C^ en 3,5 ml triethylamine werd met 3,36 g; 8,46 mmol N, N'-thiobisftalimide (DMF solvaatl behandeld 10 en gedurende 1 uur geroerd. Het mengsel werd gewassen met 30 ml 10% 's KOK, boven MgSO^ gedroogd, gefiltreerd, met tolueen verdund en geconcentreerd, waarbij 3,6 g van het prodükt werd verkregen.

Het produkt werd gezuiverd door flitschromatograf ie over 90 g silicagel (230-400 mesh! , d.i. 0,037-0,062 mml met ethylacetaat-15 methanol (95:51 als eluent, waarbij 1,9 g (62%1 van de titelverbinding werd verkregen. Behandeling van het produkt met een equivalente hoeveelheid·; - waterig HCl in 1-propanol gaf het hydrochloridezout van de titelverbinding met een smeltpunt van 163,5-164,5°C.

Anal, berekend voor C^gH^NgOS.HCl: C: 54,32; H: 7,04; N: 17,60 20 S: 8,06; Cl: 8,91 gevonden: C: 54,35; H: 7,07; N: 17,64; S: 8,36; Cl: 8,86

Voorbeeld IX

3-Benzylami no-4-^3- (3-piperidinome thy lfenoryipropylami ng7-25 1,2,5-thiadiazool A. H-Benzyl-N1 -/5- (3-piperidinome thylfenoryl propylTethaan-dimidamide trihydrochloride 30 Een suspensie van 5,14 g: 11,3 mmol 3-benzylamino-4-/3-(3- piperi dinome thylfe noxy 1 propylamino7-1,2,5-thiadiazool 1-axyde (bereid volgens de Britse octrooipublikatie No. 2.067.9871 in 100 nnLmethanol werd met 7,55 ml geconcentreerd HCl behandeld. Na 3 uur roeren bij kamertemperatuur, werd de oplossing geconcentreerd 35 en werd het residu fijngewreven met ace ton, gefiltreerd en gedroogd, waarbij 5,16 g (88%) van de titelverbinding met een smeltpunt van 187-205°C (ontleding), werd verkregen.

8301063

A

-25-

Anal. berekend voor c24H33N5°-3hc;L: C: 55,75; H: 7,03; N: 13,55;

Cl:20,57 gevonden: C: 54,88; E: 6,75; N:13,33;

Cl: 20,20 5 B. 3-Benzyla™< no-4-/5- (3-piperidinomethylfenoxy) propylaming7- 1,2,5-thladiazool

Een mengsel van 4,73 g; 9,16 mmol N-benzyl-N'-/3-(3-piperidino-methylfenoxy) propy^ethaandiimidamide trihydrochloride (bereid in Stap Ai , 45 ml CHjClj en 3,8 ml triethylamine werd met 3,64 g, 9,16 nmol. ....

10 Ν,Ν'-thiobisftalimide (DMF solvaat) behandeld en gedurende 1 uur geroerd.

Het mengsel werd gewassen met 44 ml 10% KOK, boven MgSO^ gedroogd, gefiltreerd, verdund met tolueen en geconcentreerd. Het residu werd chromatografisch behandeld door flits chromatograf ie over 110 g silicagel (230-400 mesh, d.w.z. 0,037-0,062 mm) met ethylacetaat 15 als eluent, waarbij 3,1 g (77%). van de titelverbinding werd verkregen. Behandeling van het produkt met een equivalente hoeveelheid water HC1 in 2-propanol gaf het hydrochloridezout van de titelverbinding met een smeltpunt van 138-141°C.

Anal, berekend voor 4^1^50^.HCl: C: 60,80; H: 6,80; N: 14,77 20 S: 6,76; Cl: 7,48 gevonden: C: 60,53; H: 6,64; N: 14,99 S: 6,91; Cl: 7,47

Voorbeeld X

3-Amino-4-/3-(3-piperidinomethylfencaeylpropylamins7-l,2,5-25 thiadiazool

Dit voorbeeld betreft een variatie van voorbeeld I, Stap B, j waarbij N, N1 -thiobis ftalimi de werd gébruikt in plaats van zwavelmono- | chloride.

Een mengsel van 27,3 g; 64,0 mmol N-/3-(3-piperidinomethylfencocy) 3Q propyl7~ethaandLLimidamide trihydrochloride (bereid in voorbeeld I, Stap Al, 250 ml CE2CI2 en 26,6 ml; 192,0 mmol triethylamine werd portiegewijze behandeld met 25,4 g; 64,0 mmol Ν,Ν’-thiobisftalimide (DMF solvaat). 1

Na 1 uur roeren bij kamertemperatuur, werd het mengsel met 120 ml 20% KOK gewassen, boven MgSO^ gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd, 35 daarna opgenomen in 150 ml tolueen en opnieuw geconcentreerd. Het 8301063

_ _ - - - — — _ -J

-26- produkt werd opgenomen in 250 ml 1-propanol en 10,7 ml 6N HCl, behandeld met ontkleuringskool en gefiltreerd door Celite. Deze oplossing werd geconcentreerd tot 100 ml volume, verdund met 175 ml droge 1-propanol en bij 0°C opgeslagen, waarbij 20,2 g (82,1%1 5 kristallijn hydrochloridezout van de titelverbin cing met een smeltpunt van 137-138°C werd verkregen,

Anal, berekend voor C^^H^gNgOS.HCl: C: 53,18; H: 6,83; N: 18,24 S: 8,35 gevonden: C: 52,78; R: 6,74; N: 18,52 10 S: 8,66

Voorbeeld XI

3-Amlno-4—/3- (B-pyrrolidinamethylfenoxy) propylamino7-l, 2,5-thiadiazool Dit voorbeeld betreft een variatie-van voorbeeld IV, Stap E, waarbij N,N'-thidbisftalimide werd gebruikt in plaats van zwavelmono-15 chloride.

Een mengsel van 22,0 g, 53,0 mmol N-^-(3-pyrrolidinomethylfenoxy} propy^-ethaandiimidamide trihy drochloride (bereid in voorbeeld IV, stap Al 200 ml . CH^Cl^ en 22 ml triethylamine werd behandeld met 21,2 g, 53,0 mmol N,N'—thldhisftalimide (DMF solvaat) .

20 Na 1 uur roeren bij kamertemperatuur werd bet mengsel met 100 ml 20% KOH gewassen, boven MgSO^ gedroogd, gefiltreerd, verdund met 100 ml tolueen en geconcentreerd. Het produkt werd behandeld met 1 equivalent waterig HCl in 1-propanol, waarbij 13,2 g (67%) van het hydrochloridezout van de titelverbinding met een smeltpunt van 135-137°C werd 25 verkregen,

Anal, berekend voor Cjg^^NgOS.HCl: C: 51,95; H: 6,54; N: 18,93 S: 8,67 gevonden: C: 51,92; H: 6,55; N: 19,30 S: 9,06 '

30 voorbeeld XII

3-Amino-4-^2-^(5-dimethylaminomethy 1-3-thienyl) methylthio/~ e thylamino^-l,2,5-thiadiazool A. N-£2-^5-d-TTnethylafflinomethyl-3-thienyl)methylthig7ethyl}-35 ethaandilmidamide trihydrochloride * Een suspensie van 7,8 g; 22,6 mmol 3-amino-4-^2-^(5-dimethyl-aminome thyl-3-thienyl) methylthio/ethylaminoJ-4 2,5-thiadiazool 1-oxyde 8301063 -27- » (7,8 g; 22,6 mmol) bereid volgens de Britse octrooipublikatie 2.067.987) in 150 ml ethanol werd met 15,0 ml geconcentreerd HC1 behandeld.

Na 3 uur roeren bij kamertemperatuur werd de oplossing geconcentreerd en werd het residu vrijgegeven met 1-propanol, gefil-5 treerd en gedroogd, waarbij 7,38 g (80%) produkt werd verkregen.

'Een monster werd herkristalliseerd uit methanol-aceton, waarbij de titelverbinding werd verkregen met een smeltpunt van 190-205°C (ontleding).

Anal. berekend voor Ci2N2iN5S2*3HCl: C: 35,25; H: 5,92; Nï 17,13 10 gevonden: C: 35,03; H: 5,93; N: 17,39 B. 3^Amino-4-/2-^(5-diTnethylaminomethyl-3-thienyl) methylthio._7-ethylaminc^-l, 2,5-thiadiazool

Een mengsel van 6,13 g; 15,0 mmol N-^2-^(5-dimethylaminomethyl-3-thienyl)-methylthig7ethaandiimidamide trihydrochloride (bereid in 15 Stap A), 60 ml en 6,3 ml triethylamine werd behandeld .met 5,96 g; 15,0 mmol Ν,Ν'-thiobisftalimide (DMF sol vaat) en gedurende 1 uur geroerd. Het mengsel werd. gewassen met 100 ml 10% K0S, boven MgSO^ gedroogd, gefiltreerd, met tolueen verdund en geconcentreerd, waarbij 5,1 g produkt werd verkregen. Behandeling van het 20 produkt met 0,5 molair equivalent fumaarzuur in 1-propanol gaf het fumaarzuurzout van de verbinding met een smeltpunt van 141-143°C.

Het nmr spectrum in DMSO-d_ toonde de aanwezigheid van ongeveer 0,12

O

mol 1-propanol aan.

j

Anal, berekend voor (C^H^gNgS^)2‘C4H4°4*0*1^C3H30: C: 43,68; H: 5,61; I

25 N: 17,75; S: 24,38 gevonden: C: 43,41; H: 5,53; N: 17,54; S: 24,24

Voorbeeld XIII

3-Amino-4-/~2-^5-piperidinomethyl-3-thienyl)methylthig7ethylamino^-l,2,5-30 thiadiazool | A. N-/2-/"(5-piperidinomethy 1-3-thienyl) methylthiq7ethyl.f ethaan-dimidaïïiide trihydrochloride

Een suspensie van 6,1 g; 15,8 mmol 3-amino-4-^2/*(5-piperidinomethyl-3-. thienyl) methylthig7ethylaminc^-l, 2,5-thiadiazool 1-oxyde (bereid volgens 35 de Britse octrooipublikatie No. 2.067.987) in 80 ml methanol werd met 8301063 -28- 10,5 ml geconcentreerd HCl behandeld. Na 3 uur roeren bij kamertemperatuur, werd · de oplossing geconcentreerd en bet residu fijngewreven met 50 ml 1-propanol, gefiltreerd en gedroogd, waarbij 5,86 g (83%) produkt werd verkregen. Een monster werd herkristalliseerd uit methanol-aceton 5 waarbij de titelverbinding werd verkregen met smeltpunt van 201-214°c (ontleding).

Anal, berekend voor ci5H25N5S2*^aC'*‘: C: 40,13; Ns 6,29; N: 15,60; S: 14,29 gevonden: C: 39,97; H: 6,47; N: 15,28; 10 S: 14,63 B. 3-Amino-4-/ 2-C(5-piperidinomethyl-3-thienyl) methylthiq7-ethylamino}-!,2,5-thiadiazool

Een mengsel van 5,17 g; 11,5 mmol N-^2-^(5-piperidinomethyl-3-thienyl)-methylthio7ethyl|ethaandiimidamide trihydrochloride 15 (bereid in Stap A), 48 ml en 4,8 ml triethylamine werd behandeld met 4,57 g; 11,5 mmol N,N1 -thiobisftalimide (DMF solvaat) en gedurende 1 uur geroerd. Het mengsel werd gewassen met 90 ml 10% KOE, boven MgSO^ gedtoogd, gefiltreerd, met tolueen verdund, en geconcentreerd, waarbij 4,5 g produkt werd verkregen. Behandeling van het produkt 20 met één equivalent cyclohexylsulfaminezuur in methanol gaf het cyclohexylsulfamaatzout van de titelverbinding met een smeltpunt van 142-143°C.

Anal, berekend-Voor ^NO^S: C: 45,96; Ξ: 6,61; N: 15,31; S: 23,38 25 gevonden: C: 45,61; H: 6,41; N: 15,46; S: 23,48

Voorbeeld XIV

De algemene procedures van voorbeeld I, Stap A, en daarna hetzij Voorbeeld I, stap B, hetzij voorbeeld X, werden herhaald, 3Q behalve dat het daarin gebruikte 3-amino-4-/3-(3-piperidinomethylfenoay) propylaminq7~l, 2, 5-thiadiazool 1-oxyde vervangen werd door een equimolaire hoeveelheid van respectievelijk (a). 3-ethylamino-4-/3- (3-piper idinomethy lfenoxy) propylaming7 - 1.2.5- thiadiazool 1-oxyde, 35 (bl 3-allylamino-4-^3-(3-piperidinomethylfeno3y).propylamino7- 1.2.5- thiadiazool 1-oxyde, 8301063 -29- (cl 3- (2-propynyl] -4-/3- (3-piperidinomethy lfenoxy 1 propylaminq/- 1.2.5- thiadiazool 1-oxyde, (dl 3- (3-pyridylnethylaminol-4-/3- (3-piperidinomethyIfenoay 1 -propylamino7“l,2,5-thiadiazool 1-oxyde, 5 (el 3- (6-methyl-3-pyridylImethylainï no-4-/3- (3-piperidinameth.ylfenoJffl propylamnq7-l, 2,5-thiadiazool 1-oxyde en (£1 3- (3,4-methyleendioxybenzylamnol—4-/3- (3-piperidinomethylfenoxyl -propylamino/-!,2,5-thiadiazool 1-oxyde, waarbij respectievelijk werden verkregen 10 (al 3-e thylamino-4-/3- (3-piperidinomethylfenoxy) propylamino J- 1.2.5- thiadiazool, (bl 3-allylamino-4-/3-(3-piperidinomethylfenoxy} propylaming/~ 1.2.5- thiadiazool, (cl 3- (2-propynyl) -4-/3- (3-piperidinometh.ylfenoxy) propylamino7“ 15 1,2,5-thiadiazool, .(dl 3-(3-pyridylmethylamino) —4-/3-(3-piperidinomethy-fenoxyl-propyla-mi ng7~l r 2,5-thiadiaz’ool,, (e) 3-(6-methy1-3-pyridy1)methylamino-4-/3-(3-piperidinomethyl-fenaxy) propylamino7-l, 2,5-thiadiazool en 20 (f) 3- (3,4-methyleendioxybenzylaminol -4-/3- (3-piperidinomethy 1- fenoxy) propylamino7-1,2,5-thiadiazool.

Voorbeeld XV

3-Amino-4- /3- (6-piperidinameth.yl-2-pyridyloxy) propylamino/- 1,2,5-thiadiazool 25 a. 3-Amino-4-/3-(6-piperidinoraethyl-2-pyridyloxy)propylaming7- 1.2.5- tfaiadiazool 1-oxyde

Een oplossing van 4,65 g; 18,6 mmol 3-(6-piperidinomethyl-2-pyridyloxy) propylamine, bereid volgens de Britse octrooipublikatie 2.098.988, in 50 mlnethanol werd in reactie gebracht met 2,74 g; 30 18,6 mmol 3-amino-4-methoxy-l,2,5-thiadiazool 1-oxyde volgens de algemene procedure, die beschreven is in de Britse octrooipublikatie 2.067.987, waarbij een oplossing werd \erkregen die 3-amino-4-/3- (3-6-piperidinamethyl-2-pyridyloxyde)propylaminoJ-l,2,5-thiadiazool 1-oxyde bevatte. Een gezuiverd monster smolt bij 145-147°C.

ί . ! 8 3 0 1 0 S 3 -30- B. N-/3- (6-Piperi dinoroethy1- 2-pyridylozy) ,pr opy l7e thaand i -i w«ami.de trihydrochloride

Een methanolische oplossing van het in Stap Ά bereide produkt werdnverdund tot 100 ml en 12,4 ml geconcentreerd HC1 werd 5 toegevoegd. De oplossing werd bij kamertemperatuur gedurende 18 uur geroerd, geconcentreerd, en het residu werd opgelost in 80 ml water en tweemaal geëxtraheerd met CH^C^. De waterige laag werd geconcentreerd, behandeld met n-propanol en geconcentreerd onder hoog vacuum, waarbij de titelverbinding als een schuim werd verkregen.

10 C. 3-Αττιΐηο-4-/3- (6-piperidinoxnethyl-2-pyridyloxy)propylami noj- 1,2,5-thiadiazool

Een mengsel van het in Stap B bereide ruwe produkt in 80 ml CHjClj en dat 7,69 ml trie thy lamine bevatte, werd behandeld met 7,35 g 18,5 mmol N,N"-thiobisftalimide (DMF solvaat) . Na 1 uur roeren 15 bij kamertemperatuur werd het mengsel met 50 ml 4N NaOH, water, verzadigde waterige NaCl-oplossing gewassen, boven Na^SO^ gedroogd., gefiltreerd en verdampt onder verminderde druk, waarbij het ruwe produkt werd verkregen. Het produkt werd gezuiverd door flits-chromatografie over 100 g silicagel (230-400 mesh, d.i. 0,037-0,062 mm) 20 met ethylacetaat-methanol (95:5) als eluent, waarbij 3,63 g van de titelverbinding als een viskeuze olie werd verkregen. Behandeling van het produkt met een equivalent van cyclohexylsulfaminezuur in aceton gaf het cyclohexylsolvamaatzout van de· titelverbinding met een smeltpunt van 125,5-131°C.

25 Anal, berekend voor C16H24N6°S CgH^NO^S: C: 50,07; H: 7,07; N:18,58? S: 12,15

Gevonden: C: 50,02? H: 7,03; N: 18,54; S: 12,14

Voorbeeld XVI

30 3-Amino-4-/3- (6-dimethylaminomethyl-2-pyridyloxy) pzopylaminq/- 1,2,5-thiadiazool

Wanneer men een methanolische oplossing van 3-(6-dimethylamino-methyl-2-pyridyloxy)propylamine (bereid volgens de. Britse octrooi-publikatie 2,098.988) in reactie bracht met 3-amino-4-methoxy-35 1,2,5-thiadiazool 1-oxyde volgens de algemene procedure^beschreven in de

Britseoctrooipublikatie No. 2.067.987, en men het verkregen 3-amino-4- 8301063 / -31- /3- (6-piperidinomethyl-2-pyridyloxy) propylaming7“1,2,5-thiadiazool 1-oxyde vervolgens laat reageren volgens de algemene procedure die beschreven is in voorbeeld I Stap A en daarna hetzij voorbeeld I, Stap B, hetzij voorbeeld X, werd daardoor de titelverbinding verkregen.

5 Voorbeeld XVII

3-Amlno-4-/6-dimethylaminomethyl-2-pyridyl) methy lthio7-ethylamino}—1,2,5-thiadiazool

Wanneer een suspensie van 3-amino-4-/2-/'(6-dinethylamincaaethyl-2-pyridyl) me thylthiq7eti1ylaminc^“l ,2,5-thiadiazool-l-oxyde (bereid 10 volgens de Britse octrooipublikatie 2.067.987) achtereenvolgens reageert volgens de procedures van voorbeeld I, Stap A, en daarna hetzij voorbeeld I, Stap B, hetzij voorbeeld X, werd daardoor de titelverbinding verkregen.

Voorbeeld XVIII

15 3-Amino-4-ƒ2-/~(6-piperidinomethyl-2-pyridyl) methylthioTethylaminn -1,2,5-thiadiazool

Wanneer men een suspensie van 3-amino-4-^/2-/T(6-piperidinomethyl-2-pyridyl}methylthio7ethylaminoj--!, 2,5-thiadiazool 1-oxyde (bereid volgens de Britse octrooipublikatie 2.067.987) achtereenvolgens 20 laat .reageren volgens de procedures van voorbeeld I, Stap A, en daarna hetzij 'voorbeeld I, Stap B, hetzij voorbeeld X, werd daardoor de titelverbinding verkregen.

Voorbeeld XIX

De algemene procedure van voorbeeld I, Stap A, en daarna hetzij 25 voorbeeld I, Stap B, hetzij voorbeeld X werd herhaaldjbehalve dat het daar gebruikte 3-amino~4-/3- (3-piperidinomethylfenoxy)propylamiro/- 1,2,5-thiadiazool 1-oxyde vervangen werd door een equimolaire hoeveelheid van respectievelijk (a) 3-amino-4-^S- (3-piperidinomethylthiofenoxy) propylaming7~ 30 1,2,5-thiadiazool 1-oxyde, (b) 3-amino-4-£5-(3-dimethylaminomethylthiofenoxy) propylamino7- 1.2.5- thiadiazool 1-oxyde, .(c) 3-amino-4-/3-(3-pyrxolidhomethylthiofenoxylpropylamino7*- 1.2.5- thiadiazool 1-oxyde, 35 (d) 3-amino-4-^3-(4-dimethylaminomethyl-2-pyridyloxy)- propylaminoZ -1,2,5-thiadiazool 1-oxyde, 8301063 ........_ J__i -32- (e) 3-amino-4-/3- (5-dimethylaminamethyl-3-thienyloxy) propyl-amino/-!,2,5-thiadiazool 1-oxyde, (f) 3-amino-4-/3- (5-piperidinomethyl-3-thienyloxy) propylamino/- 1.2.5- thiadiazool 1-oxyde, 5 (g) 3-amino-4-^2-£’(4-dimethylaininomethyl-2-pyri<^'l) methylthio/- - ethylamino -1,2,5-thiadiazool 1-oxyde , en (h) 3-amino-42-/( 4-piperridinomethy 1- 2-pyridy 1) methylthiq7~ ethy laminoj -1,2,5-thiadiazool 1-oxyde werden respectievelijk verkregen.

10 (a) 3-axnino-4-/3- (3-piperidinomethyIthiofenoxy) propylamino7- 1.2.5- thiadiazool, (b) 3-amino-4-/3- (3-dimethylaminamethylthiofenoxy) propylamino7- 1.2.5- thiadiazool, (c) 3-amino-4-/3-(3-pyrrolidinomethyIthiofenoxy) propylamino7- 15 1,2,5-thiadiazool, (d) 3-amino-4-/3- (4-dimethylaminamethyl-2-pyridyloxy)-propylamino/- 1.2.5- thiadiazool, (e} 3-amino-4-/3- (5-dimethylaminomethyl-3-thienyloxyl propylaTnino7-1 1,2,5-thiadiazool, 20 (f) 3-amino-4-/3- (5-piperidinomethy 1-3-thienyloxylpropylaminc/- 1.2.5- thiadiazool, (g) 3-amxno-4-^2-/74-dimet2iylaminomethyl-2-pyridy 1}methylthic/-ethylamino J -1,2,5-thiadiazool, en (h) . 3-amino-4-£2-/'(4-piperidinomethyl-2-pyridyl).methylthig7- 25 ethylamino^J--1,2,5-thiadiazool.

De bovenstaande ui tgangsmaterialen werden bereid volgens de algemene procedures, beschreven in de Britse octrooipublikatie 2.069.987. De voorlopers van de uitgangsmaterialen werden bereid door de procedures en analoge algemene procedures, beschreven in de Britse 30 octrooiaanvragen Nos. 2.067.987; 2.098.988; 2.063.875 en de gepubliceerde Europese octrooiaanvrage No. 49.173.

Voorbeeld XX

3-Amino-4- Q>- (4- piperidinomethyl- 2-pyridy loxy) propy lamino7- 1,2,5-thiadiazool 35 A. 3-(4-Piperidinomethyl-2-pyridyloxy)propylamine 8301063 33- »

Wanneer de algemene procedure voor de bereiding van 3-(6-piperidinamethy 1-2-pyridylory} propylamine, beschreven in de Britse octrooiaanvrage 2.098.988, werd gevolgd, behalve dat het daar gebruikte 2-chloro-6-methylpyridine werd vervangen door 2-bromo-4-methylpyridine, 5 werd de tihelverbinding verkregen als een olie.

•anal, berekend voor ^ΐ4Η23Ν30ί C: 67,44; H: 9,30; N: 16,85 gevonden: C: 67,54; H: 8,98; N: 16,55 B. 3-Amino-4-/3- (4-piperidinomethyl-2-pyridyloxy) propylamino7- 1,2,5-thiadiazool 1-oxyde 10 Een oplossing van het 6,5 g; 26,0 mmol van het produkt van Stap A in 90 ml methanol werd in reactie gébracht met 3,84.bg; 26,0 mmol 3-amino~4-methoxy-1,2,5-thiadiazool 1-oxyde volgens de algemene procedures, die beschreven zijn in de Britse octrooiaanvrage 2.067.987, waarbij 6,33 g produkt werd verkregen. Herkristallisatie uit methanol-acetonitrile 15 gaf de titelverbinding met een smeltpunt van 154-158°C.

Anal, berekend voor C^gl^NgOS: C: 52,73; H: 6,64; N: 23,06; S: 8,80 gevonden: C: 52,72; H: 6,30; N: 23,32; S: 6,74 C. N-/3-(4-Piperidinomethyl-2-pyridyloxy) propyl7ethaandiiTBidainide trihydrochloride 20 Het produkt van Stap B (5,0 g; 13,7 mmoll werd opgelost in 80 ml methanol en behandeld met 9,1 ml geconcentreerd HCl. Na 4,5 uur roeren bij kamertemperatuur, werd de oplossing drooggedampt onder verminderde druk waarbij de titelverbinding werd verkregen.

D. 3-Amino-4-Z5- (4-piperidinomethyl-2-pyridyloxy) prcpylaminoT- 25 1,2,5-thiadiazool

Een mengsel van het in Stap C bereide produkt in 50 ml CH2&2 en 5,7 ml triethylamine werd behandeld met 5,44 g; 13,7 smol Ν,Ν'-thiobisftalimide (DMF solvaat}. Na 1 uur roeren bij kamertemperatuur werd het mengsel gewassen met 40 ml 4N NaCE., water, verzadigde waterige 3Q NaCl-oplossing, boven Na2SO^ gedroogd, gefiltreerd en onder verminderde druk verdampt, waarbij het ruwe produkt werd verkregen. Hét produkt werd gezuiverd door flitschromatografie over 90 g silicagel (230-40Q mesh, d.i. 0.037-0,062 ™n) met ethylacetaat-methanol (96:41 als eluent, waarbij 3,44 g van de titelverbinding werd verkregen 35 als een viskeuze olie. Behandeling van het produkt met een equivalent cyclohexylsulfaminezuur in aceton gaf het cycïdhexylsulfamaat van de 8301063

_ ______ _I

-34- titelverbinding met een smeltpunt van 124,5-126°C.

Anal, berekend voor ci6H24N60S’C6H13N03S: C: 50,07; H: 7,07? N; 18,58; S: 12,15 gevonden: C: 50,47; H: 7,12; N: 18,33; 5 S: 11,87

Voorbeeld XXI

3-Amino-4-/3-Z?3-(1,2,3,6-tetrah.ydro-l-pyridyl) methylfenox^7-propylamino? -1,2,5-thiadiazool

De algemene procedure van voorbeeld XV werd herhaald, behalve-10 dat het daar gebruikte 3- (6-piperidinomethyl—2-pyridyloxyl propylamine vervangen werd door een equivalente hoeveelheid van 3-^5s-(l,2,3,6-tetrahydro-l-pyridyl) methylfeno-jqj/propylamine, waarbij 2,31 g prodükt werd verkregen. Kristallisatie uit tolueen gaf de titel-verbinding met een smeltpunt van 99,5-104°C.

15 anal, berekend voor ci7N23N5OS: C: 59,10; H: 6,71; N:20,27? S: 9,28 gevonden (gecorrigeerd voor 2,19% H20} : C: 58,78? H: 6,71; N:19,90? S: 9,26 8301063 -35-

CONCLUSIES

1. Verbinding met formule 1 van het formuleblad, waarin R staat voor waterstof, (lage)alkyl, 2-fluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, allyl, propargyl, de groep met formule 5 of de groep met formule 6, 2 7 waarin p 1 of 2 is, R en R elk onafhankelijk van elkaar staan voor 2 5 waterstof, (lage)alkyl} (Lage)alkoxy of halogeen, en wanneer R water- 5 2 i stof is, R ook trifluoromethy 1 kan zijn, of R en R samen kunnen 4 staan voor methyleendioxy, en R waterstof, (lage) alkyl of (lage) alkoxy voorstelt; m een geheel getal van 0 t/m 2 is? n een geheel getal van 2 t/m 5; Z zuurstof, zwavel of methyleen voorstelt en A de groep met 10 formule 7, de groep met formule S, de groep met formule 9 of de groep met formule 10 voorstelt, waarin R^ staat voor waterstof, (lage)alkyl 6 7 of (lage) alkoxy, q een geheel getal van 1 t/m 4 is en R eh R elk onafhankelijk van elkaar staan voor (lage) alkyl, (lage) alkoxy (lage) alkyl waarin de (lage)alkoxygroep tenminste twee koolstof atomen verwijderd is van het stikstofatoom, of fenyl(lage)alkyl, en wanneer R^ waterstof 7 S 7 15 is, R ook cyclo(lage)alkyl kan zijn, of R en R samen met het stikstofatoom waarmee ze verbonden zijn, kunnen staan voor pyrrolidine, methylpyr^olidino, dime thy Ipyrrolidino, morfolino, thiceorfolino, piperidino, methylpiperidino, dimethylpiperidino, N-methylpiperazino, 1,2, 3,6-tetrahydropyridyl, homopiperidino, heptamethyleenimino, octamethyleen-20 imino, 3-azabicyclo/5-2.2jnon-3-yl of 3-pyrrolino; of een niet-taxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat of solvaat daarvan.

2. Verbinding met formule 1 volgens conclusie 1, waarin R^ staat voor waterstof of (lage) alkyl, m gelijk is aan 0 of 1, n gelijk is aan 2 of 3, Z staat voor zuurstof of zwavel en A de groep met formule 7a, 25 de groep met formule 8a, de groep met formule 9a, of de groep met 5 £ *7 formule 10a voorstelt, waarin R waterstofiofmethyl is, en R en R elk onafhankelijk van elkaar methyl of ethyl voorstellen, of samen met het stikstofatoom waarmee ze verbonden zijn, een pyrrolidino of piperldino-ring voorstellen; of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, 30 hydraat of solvaat daarvan.

3. Verbinding met formule la, waarin R* waterstof of methyl is, en c 7 R° en R elk methyl voorstellen of samen met het stikstofatoom waarmee ze verbonden zijn een pyrrolidino of piperidinoring vormen? of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat of solvaat daarvan.

35 4. Verbinding met formule lb, waarin R* en R^ elk onafhankelijk van 8301063 —------:-^

Claims (33)

1. 5. Verbinding met formule lc, waarin R* en R“* elk onafhankelijk 6 7 5 van elkaar waterstof of methyl voorstellen, en R en R elk onafhanke-. lijk van elkaar methyl of ethyl voorstellen; of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat of solvaat daarvan. 6. verbinding met formule ld, waarin R^ en R^ elk onafhankelijk 6 7 van elkaar waterstof of methyl voorstellen en R en R elk onafhankelijk 10 van elkaar methyl of ethyl voorstellen, of samen met het stikstofatoom waarmee ze verbonden zijn piperidino voorstellen; of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat of solvaat daarvan.
2. 7. De veris inding 3-amino-4-£" 3-(3-piperidinomethylfenoxy)propyl-amino.7-1,2,5-thiadiazool^ Of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar 15 zout, hydraat of solvaat daarvan.
3. 8. De verbinding 3-amino-4-/3- (3-piperidinomethylfenoxy) propyl-amino J-l, 2,5-thiadiazool hydrochloride.
4. 9. De verbinding 3-amino-4^2-£ (5-dimethylaminomethy 1-2-fury 1) -methylthioj^ethylaminoj-l, 2,5-thiadiazool, of een niet toxisch far- 20 maceutisch aanvaardbaar zout, hydraat of solvaat daarvan.
5. 10. De verbinding - 3-amino-4-^/2-£ (5-dimethylaminomethyl-4-methyl- 2-thienyl)methylthio_7ethylainino|-l,2,5-thiadiazool, of een niet toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout , hydraat of solvaat daarvan.
6. 11. De verbinding 3-amino-4-/3-(3-pyrrolidinonethylfenoxy) -25 propylamino7“l,2,5-thiadiazool3of een niet toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat of solvaat daarvan.
7. 12. De verbinding 3-methylamino-4-^3-(3-piperidinomethylfenoxy)-propylamino/ -1,2,5-thiadiazool^ of een niet toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat of solvaat daarvan
8. 13. De verbinding 3-benzylamino-4-^3-(3-piperidinomethylfenoxy)pro pylamino/ -1,2,5-thiadiazool^ of een niet toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat of solvaat daarvan.
9. 14. De verbinding 3-amino-4-^2-£ (5-düLmethylaminomethyl 3-thienyl) — methylthio7 ethylamino -1,2,5-thiadiazool, of een niet toxisch 35 farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat of solvaat daarvan. 830 1 0 6 3 -37- * .*
10. 15. De verbinding 3-amino-4-y2-£“(5-piperidinomethyl-3-thienyl)methyl-thio7ethylaminoj—1,2,5-thiadiazool, of een niet toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat of solvaat daarvan.
11. 16. De verbinding 3-amino-4-/3-(6-piperidinamethyl-2-pyridyloxy)prqpyl- 5 amino/-l,2,5-thiadiazool, of een niet toxisch farmaceutisch aanvaard- . baar zout, hydraat of solvaat daarvan.
12. 17. De verbinding 3-amino-4-/3-(4-piperidinamethyl-2-pyricfyloxy)-propylandno/-!,2,5-thiadiazool, of een niet toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat of solvaat daarvan.
13. 18. De verbinding 3-amino-4-ƒ 3-£"3-(1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridyli me thylfenoxy) propylaminoj-l,2,5-thiadiazool, of een niet toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat of solvaat daarvan.
14. 19. De verbinding met formule 2 van het formuleblad, waarin R* staat voor waterstof, (lage)alkyl, 2-fluoroethyl, 2,2,2-trif luoro-- 15 ethyl, allyl, propargyl, de groep met formule 5, of de groep met 1 3 formule 6, waarin p 1 of 2 is, R en R elk onafhankelijk van elkaar staan voor waterstof, (lage)alkyl, (lage)alkoxy of halogeen, en o 3 2 3 wanneer R waterstof is, R ook trifluoromethyl kan zijn, of R en R samen methyleendioxy voorstellen, en R4 waterstof, (lagel alkyl, of 20 (lage) alkoxy voorstelt; m een geheel getal van 0 t/m 2 is; n een geheel getal van 2't/m 5 is; Z zuurstof, zwavel of methyleen voorstelt; en A staat voor de groep met formule 7, de groep met formule 8, de groep met formule 9, of de groep met formule 10, waarin ΈΓ staat voor waterstof, (lage) alkyl of (lage) alkoxy, 6 7 25. een geheel getal van 1 t/m 4 is en R en R elk onafhankelijk van elkaar staan voor (lage)alkyl, (lage).alkoxy, (lage)alkyl, waarin de (lage) alkoxygroep ten minste twee koolstof atomen verwijderd is g van het stikstofatoom, of fenyl(lage)alkyl, en wanneer R waterstof is, _ 6 7· R' ook cyclo(lagel alkyl kan voorstellen, of R en R samen met 30 het stikstofatoom waarmee ze verbonden zijn, kunnen staan voor pyrrolidino, methylpyrrolidino, dimethylpyrrolidino, morfolino, thiomorfolino, piperidino, methylpiperidino, dimethylpiperidino, N-methylpiperazino, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, homopiperidino,hepta-methyleenimino, octamethyleenimino, 3-azabi cyclop . 2. %7 non-3-yl 35 of 3-pyrrolino; of een zout, hydraat of solvaat daarvan.
15. 20. Verbinding volgens conclusie 19 met formule 2 van het formuleblad, waarin R* waterstof of (lage)alkyl voorstelt, m gelijk is aan 8301063 ___ __________ -aÊ r ! -38- ' O of 1, n gelijk is aan 2 of 3, Z zuurstof of zwavel voorstelt en A staat voor de groep met formule 7a, de groep met formule 8a, de groep met formule 9a, of de groep met formule 10a, waarin 5 6 7 R waterstof of methyl is; en R en R elk onafhankelijk van elkaar 5. methyl of ethyl voorstellen, of samen met het stikstofatoom, waarmee ze verbonden zijn een pyrrolidino of piperidinoring voorstellen; of een zout, hydraat of solvaat daarvan.
16. 21. Verbinding met formule 2a, waarin R* waterstof of methyl 6 7 is, en R en R elk methyl voorstellen of samen met het stikstofatoom 10 waarmee ze verbonden zijn, een pyrrolidino of piperidinoring voorstellen, of een zout, hydraat of solvaat daarvan.
17. 22. Verbinding met formule 2b, waarin R* en R^ elk onafhankelijk £ 7 van elkaar waterstof of methyl voorstellen, en R en R elk onafhankelijk van elkaar methyl of ethyl voorstellen; of een zout, 15 hydraat of solvaat daarvan. ' ’ 1 5
18. 23. Verbinding met formule 2c, waarin R en R jelk onafhankèlijk m van elkaar waterstof of methyl voorstellen, en R® en R elk onafhankelijk van elkaar methyl of ethyl voorstellen; of een zout, hydraat of solvaat daarvan. 1 5
19. 24. Verbinding met formule 2d waarin R en R elk onhankelijk van 6 7 elkaar waterstof of methyl voorstellen, en R en R elk onafhankelijk van elkaar methyl of ethyl voorstellen, of samen met het stikstofatoom waarmee ze verbonden zijn pipericBno voorstellen; of een zout, hydraat of solvaat daarvan.
20. 25. De verbinding N-/5- (3-piperidinomethylfenoxy) propyl^othaandiimidamide of een niet toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat of solvaat daarvan.
21. 26. De verbinding N-^ 2-/Γ(5-dimethylaminomethy 1-2-fury 1)methylthio J7- ethyl^· ethaanri-i imiHairridef of een zout, hydraat of solvaat daarvan.
22. 27. De verbinding N- ƒ 2-/'(5-dimethylaminomethy 1-4-methy 1-2-thienyl) -methylthig7ethylJ ethaandiimidamide, of een zout, hydraat of solvaat daarvan.
23. 28. De verbinding N-^3- (3-pyrrolidinomethylfenoxy) propyl7ethaandiimida-mide, of een zout, hydraat of solvaat daarvan.
24. 29. De verbinding N-^ 2-£ (5-dimethylaminomethy 1-3-thienyl) methylthigT- "8301063 -39- ψ ethy ethaanfliimi danri.de, of een zout:, hydraat of solvaat daarvan.
25. 30. De verbinding N-^2-/f (5-piperidinome thy 1-3-thienyl) methylthioJ7-ethylj ethaandiimidamide, of een zout, hydraat of solvaat daarvan.
26. 31. De verbinding N-^3- (6-piperidincmethyl-2-pyriciylcacy) prapyl^- 5 ethaandiimidamide, of een zout, hydraat of solvaat daarvan. -32. De verbinding N-/3-(4-piperidinomethyl-2-pyridyloxyl propyi7- ethaandiimidamide, of een zout, hydraat of solvaat daarvan.
27. 33. De verbinding N-^3-^-{l,2,3,6-tetrahydro-l-pyridyl)nethylfenazyl- propylj· ethaandiimidamide, of een zout, hydraat of solvaat daarvan. . 10 34. Farmaceutisch preparaat met histamine ^-receptor antagonistische werkzaamheid, met het kenmerk, dat het een verbinding volgens een der conclusies 1-18 bevat.
28. 35. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding met formule 1 of een niet toxisch, farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat of solvaat 15 daarvan, volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 2, bij voorkeur bij een temperatuur van ongeveer 0-50°C en bij voorkeur in een reactie-inert organisch oplosmiddel, laat reageren met ten'minste 1 molequivalent, bij voorkeur een molaire overmaat, liefst een molaire overmaat van 2-3 mol, van zwavelmono-20 chloride, zwaveldichloride of een chemisch equivalent daarvan, bij voorkeur zwavelmonochloride, waarbij de verbinding met formule 1 wordt gevormd.
29. 36. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding met formule 2, volgens conclusie 19, met het kenmerk, dat men een verbinding met 25 formule 11, bij voorkeur in een inert oplosmiddel en bij kamertemperatuur, laat reageren met een sterk anorganisch zuur, bij voorkeur HC1, of dat men een verbinding met formule 12 laat reageren met een verbinding met formule 13, waarbij een verbinding met formule 14 wordt gevormd, waarna men deze verbinding met formule 14 laat reageren 30 met een verbinding met de formule R^NH^. 8301063 1 . ' A-(CS,)m2(CH2)nNH v vNHR1 f% „7 10 \ Γ^Ί 6/CH2—q- \ R \.^öch2ch2ch2nh _mts.1 Tri r7 f . 1b N\S/N XNCH2-^*^-CH2SCE2CH2NH^_NHR1 ^ s/ m
30. 7 R5 1C Rv ] *!/ ^ 0, R5 1d ^ R\ Γ^0ΐ 1 NCH2-Γ- -H— OCH2CH2CH2NH . NHRA r5/ ^ ri N N NS/ 2 A- (CH2)mZ (CH2) nNH/C—C-NHR1 2q ™ ® N rT^ 6/ch2—jr I R ^^'OCH-CH-CIJ-NH NHR1 ΤΠ HN NK 83 0 1 0 6 3 Bristol-Myers Company
31. 7 RS 21) rS w HN NH
32. 7 R5 2c 1^rCH2SCn2CH2NH^_^NKP.1 HN NH R5 2d ^nch2---j— och2ch2ch2nh ^nkr* N HN NH 3 - A- (CH2 )n2 (CH2)^NHv _ X1 ^ ^ Jn\ H«©- (CH2)n-X- (CH^NH ^ \ s x ξί* * ^v’' ^ > ?s 7 =5 \ ' /ΓΠ\
33. 7. NCH.-- -V_ ,> · Jl ‘ ^ ° - . os s 9“ , 8a R5 s " JW *x rT^ s κ6κ 2 q 93 0 1 0 6 3 Bristol-Myers Company 10 10α r5 r6/NCH2"t.Njr 11 A-(CH2)Tn2(CH2lntm^ ^.nto1 12 {T\ A-(CH2)m2(CH2)nNH2 a . 13 1i CK30. 0CH3 A-(CH2>BZ<CH2>aNH\ _. /°=Η3 a/C \h : ' 15 i^X\ f Γ || N—s vv- 8301063 Bristol-Myers Company