NL8301052A - Gestabiliseerde tandpasta. - Google Patents

Description

τ.

. «· ’ · VO 4683

Gestabiliseerde tandpasta.

De uitvinding heeft betrekking op gestabiliseerde tandpasta-mengsels en in het bijzonder op zodanige mengsels die een peroxydi-fosfaatzout (PDP) bevatten, bij voorkeur het tetrakaliumzout (KPDP), en eventueel een fluor-verschaffend anticariësmiddel als in hoofd-5 zaak de enige orale chemisch-actieve middelen.

Het is op dit gebied bekend dat waterstofperoxyde en andere perzuurstof-bevattende middelen doelmatig zijn tegen cariës, tandplak, gingivitis, periodontitis, mondgeur en tandvlekken. Het essentiële actieve bestanddeel PDP dat erin wordt toegepast is nl. eerder geopen-10 baard als een doelmatig anti-geurmiddel in een mondmengsel. Zo openbaart Amerikaans octrooischrift 4,041,149 de doelmatigheid van dergelijke orale mengsels, waarbij het PDP wordt geactiveerd door de speekselfosfatasen onder vorming van waterstofperoxyde en/of actieve of zuurstof in statu nascendi, die de mondholte desodoriseert.

15 Andere orale mengsels heeft men bereid waarin een PDP-zout wordt toegepast als een toevoegsel voor het verhinderen van vlekken die normaliter ontstaan door het essentiële orale chemisch-actieve bestanddeel in de mengsels. Meer in het bijzonder openbaart Amerikaans octrooischrift 4.273.759 orale mengsels die PDP-zouten bevatten voor 20 het verhinderen van vlekvorming normaliter optredend door kationische stikstof-bevattende antibacteriële anti-tandplakmiddelen en Amerikaanse octrooiaanvrage Serial No. 117,410 openbaart orale mengsels die PDP-zouten bevatten voor het verhinderen van vlekken die j normaliter ontstaan door een tranexaminezuur antigingivitismiddel.

25 Het is echter ook bekend dat de meeste peroxyverbindingen zoals waterstofperoxyde en metaalperoxyden, zoals magnesiumperoxyde niet stabiel zijn bij opslag, continu het vermogen tot het vrijgeven van actieve ___...

of zuurstof in statu nascendi verliezen over betrekkelijk korte tijdsperioden, in het bijzonder bij aanwezigheid van verschillende niet ver-30 enigbare anorganische en organische materialen zoals veel van de gebruikelijke excipiëntia in orale mengsels, in het bijzonder tandpasta- (waaronder tandcrème) mengsels. Zo wordt in Frans octrooi 2325304 dit probleem erkend en opgelost door een betrekkelijk moeilijk en duur middel bestaande in het voorkómen van de geperoxydeerde component zoals magnesium-35 peroxyde van aanraking met zuur materiaal dat ermee reactief is zoals 8301052 i Λ -2- door het bekleden van genoemde component en zuur materiaal met geschikte excipiëntia, vóór en tot het moment van gebruik in de mondholte.

PDP-zouten worden beschouwd als veel stabieler dan waterstof-peroxyde en magnesiumperoxyde. In genoemd Amerikaans octrooischrift 5 4,041,149 wordt geopenbaard dat een 10%'s waterige oplossing van het geprefereerde KPDP geen zuurstofverlies vertoont na vier maanden bij 25°C en een verlies van 3% na zes maanden bij 50°C. Dientengevolge werd geconcludeerd en aldus aangegeven in het octrooischrift dat deze stabiliteit een lange opslagbestendigheid verleent aan orale mengsels 10 die genoemde peroxydifosfaatverbinding bevatten.

Gevonden is echter dat bovenvermelde conclusie grotendeels niet gerechtvaardigd is. üitgebreide proeven met orale mengsels die KPDP bevatten in combinatie met een gevarieerdheid van gebruikelijke excipiëntia zoals polijstmateriaal (tandschuurmiddelen), bevochtigers, 15 verdikkingsmiddelen, geurstoffen en dergelijke hebben tot dusver niet bekende onverenigbaarheden aan het licht gebracht resulterend in ongeschikt korte opslagstabiliteit of gebruiksduur, voortijdig verlies van actieve zuurstof, beschadiging van de gewenste functies van de verschillende componenten van de mengsels en/of niet aanvaardbare 20 chemische en/of fysische en/of cosmetische eigenschappen van de mengsels en dergelijke.

Het is een doel van de uitvinding orale mengsels te verschaffen die niet onderhevig zijn aan één of meer van de bovenvermelde nadelen en tekorten. Een ander doel van de uitvinding is het verschaffen van 25 stabiele orale mengsels die een PDP-zout bevatten en eventueel een fluor-ver schaf fend anticariësmiddel, als in hoofdzaak de enige orale chemisch-actieve middelen. Nog een ander doel van de uitvinding is het verschaffen van methoden voor het bevorderen van de orale hygiëne onder toepassing van dergelijke mengsels.

30 Overeenkomstig bepaalde aspecten ervan omvat de uitvinding de verschaffing van een tandpastamengsel, omvattende: I een orale drager, II als in hoofdzaak de enige orale chemisch-actieve middelen, A. 0 tot ongeveer 2 gew.% van een fluor-verschaffende 35 anti-cariësverbinding en B. ongeveer 1 tot ongeveer 7 gew.% van een peroxydifosfaat-zout 8301052 '1 -3- III ongeveer 10 tot ongeveer 75 gew.% van ten minste één polijst-materiaal gekozen uit de groep bestaande uit silica en gehydrateerd alumina, IV ongeveer 0,5 tot ongeveer 10 gew.% van ten minste één 5 verdikkingsmiddel gekozen uit de groep bestaande uit colloxdale silica, synthetisch hectoriet, poly(methylvinyl-ether/malelnezuuranhydride), carboxyvinylpolymeer, carboxymethylcellulose, hvdroxypropylmethylcellulose, hydroxybutylmethylcellulose en hydroxyethylcellulose, 10 en V ongeveer 5 tot ongeveer 75 gew.% polyethyleenglycol als bevochtiger.

De bovenomschreven orale chemisch-actieve IIA en B componenten zijn typisch en bij voorkeur anorganisch. Deze mengsels die wederzijds 15 verenigbare componenten bevatten veroorloven het bereiken van één of meer onverwachte verbeteringen zoals een onverwachte verbeterde opslag-stabiliteit of.gebruiksduur, aanvaardbare chemische en/of fysische eq/of cosmetische eigenschappen, behoud van de gewenste functies van de afzonderlijke componenten en dergelijke. Als hierin toegepast heeft de 20 term "oraal chemisch-actief middel" betrekking op anticariës? antiplak7 antigingivitis? antiperiodontitis? antigeur-en bleekmiddelen en dergelijke die chemisch reageren op, met betrekking tot of in relatie tot de tanden, botweefsels en/of mondomgeving, in tegenstelling tot polijst-materiaal (tandschuurmiddelen) die een fysische werking op de tanden 25 hebben en inerte componenten die de eigenschappen van het mondmengsel op zichzelf bepalen zoals verdikkingsmiddelen, bevochtigers, geur-middelen, oppervlakte-actieve middelen, zoetmakende middelen, kleurstoffen, witmakende middelen, heldermakende middelen, conserveermiddelen en andere gebruikelijke excipiêntia. De essentiële hierin toege-30 paste PDP-zouten.in het bijzonder KPDP vallen in de categorie van elk der voorvermelde orale chemisch actieve middelen. De orale mengsels volgens de uitvinding zijn om soortgelijke redenen wederzijds uitslui- j tend de antibacteriële antiplakmengsels volgens Amerikaans octrooi-schrift 4,273,759 en de antigingivitis-mengsels van Amerikaanse octrooi-• 35 aanvrage Serial No. 117,410.

8301052 i -S.

-4-

Elk der alkalimetaal-, aardalkalimetaal', metaal- of ammonium-peroxydifosfaten of hun overeenkomstige zure zouten die in water oplosbaar zijn in de mate van ongeveer 0,001 gew.% kunnen worden toegepast in de mengsels volgens de uitvinding. Voorbeelden van deze zijn tetra-5 kaliumperoxydifosfaat (K.P„0o), tetralithiumperoxydifosfaat (Li.Po0Q), tetranatriumperoxydifosfaat (Na4P20g), trikaliummononatriumperoxy-difosfaat (K^NaP^Og), dikaliumdinatriumperoxydifosfaat (K2Na2P20g2H20), monokalium-trinatriuraperoxydifosfaat (KNa^P^g), monokalium-mononatrium-diwaterstofperoxydifosfaat (KNaH2P20g), trilithium-monokaliumperoxy-10 difosfaat (LiglO^Og), di1ithium-dikaliumperoxydifosfaat (Li2K2P20g), monolithium—trikaliumperoxydifosfaat (LiK.P„0o), trilithium-mono-kaliumperoxydifosfaat (Li^NaP^g), dilithim-dinatriumperoxydifosfaat (Li2Na2P20g), monolithium-trinatriumperoxydifosfaat (LiNa^PjOg), monolithium-mononatrium-diwaterstofperoxydifosfaat (LiNaH2P20g), en 15 monolithium-monokalium-diwaterstofperoxydifosfaat (LiKH2P20g), behalve dizinkperoxydifosfaat (Zn„P_0o), tetra-ammoniumperoxydifosfaat-dihy- draat (NH ) P 0.2H.0) , en de zure zouten van de metalen van de groep 4 4 2 o 2 2 zoals bariumdiwaterstofperoxydifosfaat (BaH P„0o), calciumdiwater- 2 2 o stofperoxydifosfaat (CaH2P20g) en dergelijke.

20 Het geprefereerde tetrakaliumperoxydifosfaat (KPDP) is een stabiele, reukloze, fijnverdeelde, vrij-·vloeiende, witte, niet-hygro-• scopische kristallijne vaste stof met een molecuulgewicht van 346,35 en een actief zuurstofgehalte van 4,5%. Het kaliumperoxydifosfaat is 47-51%'s water-oplosbaar bij 0-61°C, doch onoplosbaar in de gebruike-25 lijke oplosmiddelen zoals acetonitrile, alcoholen, ethers, ketonen, dimethylformamide, dimethylsulfoxyde, en dergelijke. Een 2%'s waterige oplossing bezit een pH van ongeveer 9,6 en een verzadigde oplossing daarvan een pH van ongeveer 10,9.

Het essentiële PDP-zout (of mengsel daarvan) wordt toegepast 30 in een hoeveelheid die doelmatig is voor het verkrijgen van de gewenste therapeutische, antigeur, blekende of andere functie, typisch vormende ongeveer 1 tot ongeveer 7 gew.%, bij voorkeur ongeveer 2 tot ongeveer 5 gew.%, liefst ongeveer 3 gew.% van de onderhavige orale mengsels.

De fluor-verschaffende anticariësverbindingen die eventueel 35 aanwezig zijn in de onderhavige orale preparaten kunnen enigszins oplosbaar zijn in water of kunnen volkomen in water oplosbaar zijn.

8301052 -5- ir.: *>

Zij worden gekenmerkt door hun vermogen fluorionen vrij te geven in water en dcor een hoofdzakelijke vrijheid van reactie met andere verbindingen van het orale preparaat. Onder deze materialen zijn anorganische fluoridezouten, zoals oplosbare alkalimetaal- aardalkali-5 metaal-en zware metaalzouten, bijvoorbeeld nateriumfluoride, kalium-fluoride, ammoniumfluoride, calciumfluoride, een koperfluoride zoals koper-(I)-fluoride, zinkfluoride, ëen tinfluoride zoals tin-(IV)-fluoride of.tin-(II)-chlorofluoride, bariumfluoride, natriumfluoro-silicaat, ammoniumfluorosilicaat, natriumfluorozirconaat, natrium-10 monofluorofosfaat, aluminiummono- en di-fluorof osfaat, en gefluoreerd natriumcalciumpyrofosfaat. Alkalimetaal-en tinfluoriden, zoals natrium-en tin-ill)-fluoriden, natriummonofluorofosfaat (MFP) en mengsels daarvan zijn geprefereerd.

* De hoeveelheid van de fluor-verschaffende verbinding is enige 15 mate afhankelijk van het type verbinding, zijn oplosbaarheid en het type oraal preparaat, maar het moet een niet-toxische hoeveelheid zijn.

Een hoeveelheid van een zodanige verbinding die een maximale hoeveelheid van ongeveer 1% fluoride per gewicht van het preparaat in vrijheid stelt wordt als bevredigend beschouwd. Elke geschikte minimum -20 hoeveelheid van een zodanige verbinding kan worden toegepast doch het verdient aanbeveling een voldoende verbinding te gebruiken dat ongeveer 0,005 tot 1% in vrijheid wordt gesteld, bij voorkeur ongeveer 0,1% fluorideion. Typisch in het bijzonder in de gevallen van MFP alkali-metaalfluoriden en tin-(II)-fluoride is deze component aanwezig in 25 een hoeveelheid van ongeveer 0,01 tot ongeveer 2 gew.% gebaseerd op het gewicht van het preparaat en bij voorkeur in het gebied van ongeveer 0,05 tot ongeveer 1 gew.%, in het bijzonder ongeveer 0,76 gew.%.

Voor het verkrijgen van de gewenste resultaten dient component Iir*polijstmateriaal te worden gekozen uit silica, bij voorkeur gehy-30 drateerd alumina (alfa-alumina-trihydraat), welke beide verbindingen op zichzelf gebruikelijke tandpolijstmaterialen zijn met gemiddelde deeltjesgrootten variërend van ongeveer 0,1 tot ongeveer 30 jm, bij voorkeur ongeveer 1,0 tot ongeveer 15 jm. De volgende zijn voorbeelden van dergelijke geprefereerde polijstmaterialen.

35 Het silica-polijstmateriaal kan zijn in de vorm van kristallijn silica met een deeltjesgrootte tot 5 pmi een gemiddelde deeltjes- , i | i 8301052 2 -6- grootte tot ongeveer 1,1 ^un en een oppervlaktegebied tot 50.000 m /g, silicagelen, Zeodent (b.v. Zeodent 49, 119) geprecipiteerde silica-produkten van J.M. Huber Corp., complexe amorfe alkalimetaalalumino-silicaten, en dergelijke. De typen silica-tandschuurmiddelen geopen-5 baard in Amerikaans octrooischrift 3,862,307 kunnen worden toegepast.

Wanneer visueel heldere gelen worden toegepast is een polijst-middel van silica-xerogel of colloldale silica zoals die verkocht onder de handelsnaam SYLOID (W.R. Grave & Co. bijvoorbeeld Syloid 63, 64, 72 of 74) of onder de handelsnaam SANTOCEL als Santocel-100 en 10 alkalimetaalaluminosilicaatcomplexen bijzonder geschikt, daar ?ij brekingsindices hebben die dicht liggen bij de brekingsindices van geleringsmiddel/vloeistof (waaronder water en/of bevochtiger) systemen die gewoonlijk worden toegepast in tandbehandelingspreparaten.

Gehydrateerd alumina, in het bijzonder het gehydrateerde alu-15 mina van de handelsnaam Alcoa als C333, dat een aluminagehalte heeft van 64,9 gew.%, een silicagehalte van 0,008%, een ijzer-(Ill)-oxyde-gehalte van 0,003% en een vochtgehalte van 0,37% bij 110°C, en dat een soortelijk gewicht heeft van 2,42 en een deeltjesgrootte zodanig dat 100% van de deeltjes kleiner zijn dan 50 ^irn en 84% van de deeltjes 20 kleiner zijn dan 20 ^im is bijzonder geschikt.. Gehydrateerd alumina is gebleken hierin het meest verenigbare polijstmateriaal te zijn.

Het polijstmateriaal is algemeen aanwezig in hoeveelheden variërend van ongeveer 10 tot ongeveer 75 gew.%, bij voorkeur ongeveer 35 tot 65 gew.%, liefst ongeveer 45 tot ongeveer 55 gew.% in 25 deze tandpastapreparaten.

De verdikkingscomponent IV, toegepast in hoeveelheden van ongeveer 0,5 tot ongeveer 10 bij voorkeur ongeveer 1 tot ongeveer 5 gewl% van het mengsel, dient één of een mengsel van de bovenvermelde leden van de groep te zijn. Een geprefereerd verdikkingsmiddel is syn- 30 thetisch hectoriet, een synthetisch colloidaal magnesium-alkalimetaal- silicaatcomplex-klei, beschikbaar bijvoorbeeld als Laponite (b.v. XLG, XLS, D) in de handel gebracht door Laporte Industries Limited.

Laponite D-analyse toont ongeveer per gewicht 58,00% SiC^/ 25,40% MgO, 3,05% Na^O, 0,98% Li^O en enig water en sporenmetalen. Zijn ware 35 soortelijk gewicht bedraagt 2,53 en het bezit een schijnbare stort- 3 dichtheid (g/cm bij 8% vocht) van 1‘,0.

8301052 ir -7-

Andere verdikkingsmiddelen omvatten carboxymethylcellulose, hydroxybutylmethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, en bij voorkeur hydroxyethylcellulose (b.v. beschikbaar als Natrosol).

Het poly(methylvinylether/malelnezuuranhydride)-verdikkings-5 middel is bijvoorbeeld beschikbaar als Cantrez AN 139 (GAF Corp.) en het colloldale silicaverdikkingsmiddel als een sterker fijnvermalen Syloid (b.v 244).

Het carboxyvinylpolymeer geschikt als verdikkingsmiddel is bijvoorbeeld beschikbaar als Carbopol (b.v. 934, 940, 941). Deze 10 produkten van B.F. Goodrich Co. worden beschreven in Amerikaans octrooischrift 2,798,053, 2,923,692 en 2,980,655, en zijn in hoofdzaak colloldale in water oplosbare zure carboxyIpolymeren van acryl-zuur verknoopt met ongeveer 0,75 tot ongeveer 2,0% van een verkno-pingsmiddel van polyallylsaccharose of polyallylpentaerytritol.

15 De bevochtiger-component V, toegepast in hoeveelheden van ongeveer 5-75, bij voorkeur van ongeveer 10-45, en liefst van ongeveer 15-35 gew.% van de tandpasta-mengsels volgens de uitvinding is polyethyleenglycol (b.v. 400, 600). Deze component van betrekkelijk laag molecuulgewicht (b.v. ongeveer 300 tot ongeveer 1000) functio-20 neert ook vaak als de vloeibare drager, alleen of in combinatie met water en/of ethanol.

Elke smaakstof die eventueel doch liefst wordt toegepast in de PDP-bevattende tandpastapreparaten volgens de uitvinding dient uiteraard ook verenigbaar te zijn met het PDP.

25 Smaakstof wordt typisch opgenomen in de orale preparaten volgens de uitvinding in gewichten van ongeveer 0,01 tot 3,0%, bij voorkeur 0,5 tot 2,0%, liefst 0,75 tot 1,0%. Enkele illustratieve voorbeelden van verenigbare smaakstoffen omvatten pulegol, anethol, isoeugenol, guaiacol, creosol, thymol, menthol, cineol, eugenol, kruidnagelolie, 30 pepermunt en hartsmuntextracten, carvon, methylparacresol, .eucalyptol, safrol, anisol en dergelijke.

De vaste en vloeibare componenten van de mengsels volgens de uitvinding worden in onderlinge hoeveelheden op de gebruikelijke wijze toegepast voor het vormen van een pasta, crème-achtige of gegeleerde 35 massa die kan worden afgegeven of geëxtrudeerd uit.een drukvat of uit een flexibele of indrukbare houder of tube, bijvoorbeeld alumina, ge- 8301052 -8- voerd lood of kunststof of dergelijke. De mengsels kunnen in hoofdzaak watervrij zijn doch bevatten in het algemeen tot ongeveer 25, typisch ongeveer 5 tot ongeveer 20 gew.% water. Deze mengsels bezitten bij voorkeur een pH bepaald als 20%'s waterige suspensie van 7,8 tot 5 ongeveer 10,5, liefst ongeveer 8,5 tot ongeveer 10,5, in het bijzonder ongeveer 9,5 tot 10,5 daar het PDP, in het bijzonder het KPDP stabieler blijkt te zijn, dat wil zeggen met een beter behoud van actieve zuurstofactiviteit bij deze sterke alkalische gebieden bij aanwezigheid van de andere componenten van de mengsels. De pH kan worden ge-10 regeld door opname van de vereiste hoeveelheden van zure bestanddelen zoals citroenzuur of benzoëzuur, basische bestanddelen zoals natrium-hydroxyde, en/of buffer - middelen zoals natriumcitraat, benzoaat, bicarbonaat of carbonaat, dinatriumwaterstoffosfaat, natriumdiwater-stoffosfaat, of mengsels daarvan. Opgemerkt wordt dat keuze van het 15 geschikte tandpolijstmiddel van belang is voor het handhaven van de bovenvermelde alkalische pH-gebieden, daar de meest gebruikelijke polijst-middelen niet kunnen worden toegepast in de onderhavige mengsels bij dergelijke pH-gebieden. Wanneer bijvoorbeeld onoplosbaar natriummeta-fosfaat (IMP) polijstmiddel wordt toegepast met de andere bovenver-20 melde componenten van deze mengsels en de pH wordt ingesteld op 9,7 verliest het mengsel belangrijke hoeveelheden van zijn beschikbare zuurstof wanneer verouderd bij 120°F en de pH verschuift naar beneden toe naar ongeveer 7,2. Daarentegen, ofschoon mengsels volgens de uitvinding met silica als polijstmateriaal een slechte stabiliteit ver-25 tonen bij een "als is" pH van 7,7 wordt het mengsel gestabiliseerd wanneer de pH wordt ingesteld naar omhoog als bovenaangegeven bijvoorbeeld tot 9,7 en de pH verschuift niet van betekenis bij verouderen. Gehydrateerd alumina werkt in dit opzicht op uitstekende wijze daar zijn normale pH binnen de bovenvermelde gebieden valt.

30 De tandpastamengsels volgens de uitvinding kunnen een niet-zeep synthetisch voldoende in water oplosbare organisch anionisch of niet-ionisch oppervlakte-actief middel bevatten in concentraties algemeen variërend van ongeveer 0,05 tot ongeveer 10, bij voorkeur ongeveer 0,5 tot ongeveer 5 gew.% voor het bevorderen van bevochtigende, deter-35 sieve en schuimeigenschappen.

8301052 + Λ -9- flmerikaans octrooischrift 4,041,149 openbaart dergelijke geschikte anionische oppervlakte-actieve middelen in kolom 4, regels 31-68 en in kolom 9, regels 1-12, welke passages als hier opgenomen worden beschouwd. Niet-ionische oppervlakte-actieve middelen van het Pluronic-5 type (polyoxyethyleenpolyoxypropyleen-blokpolymeren) zoals Pluronic PI08 en PI27 kunnen ook worden toegepast.

Verschillende andere gebruikelijke tandpasta-toevoegsels of -excipiëntia kunnen ook worden opgenomen zoals witmakende of kleurende middelen, conserveermiddelen, siliconen, geammonieerd materiaal zoals 10 ureum en diaimnoniumfosfaat en zoetmakende middelen in hoeveelheden variërende van ongeveer 0,01 tot ongeveer 5 gew.% of meer. Geschikte zoetmakende middelen omvatten bijvoorbeeld sorbitol, xylitöl, natrium-cyclamaat, perillartine, D-tryptofaan, dihydrochalconen en dergelijke, bij voorkeur saccharine.

15 In de praktijk van de uitvinding worden de tandpasta's regel matig toegepast in de mondholte in het bijzonder tandglazuur, bij voorkeur van ongeveer 1 tot 3 malen per dag gedurende tijden van bij voorkeur ten minste ongeveer 10 seconden en liefst ten minste ongeveer 60 seconden in de gebruikelijke vereiste hoeveelheid bij het borstelen 20 van de tanden.

De uitvinding wordt nader toegelicht aan de hand van onderstaande voorbeelden. De daarin vermelde hoeveelheden zijn op het gewicht betrokken tenzij anders is vermeld.

In het volgende voorbeeld kan de stabiliteit van het KPDP wor-25 den geëvalueerd door het gadeslaan van de actieve zuurstof (A.O.) gehalten volgens onderstaande methode; KPDP hydrolyseert gemakkelijk in een zuur medium als volgt: P2°8~4+2H2° —> *>4'S°2

Een overmaat ijzer-(II)-ammoniumsulfaat wordt toegevoegd voor 30 het reduceren van het peroxyde: 2Fe(NH4)2(S04)2+H202+H2S04 —* Fe2(SO^+2(NH4>2S04+2H20

De overmaat ijzer-(II)-ion wordt teruggetitreerd met cerium-sulfaat: 2Fe (NH4) 2 (S04) 2+2Ce (S04) 2 -* Ce2 (S04) 3+Pe2 (S04) 3+2 (NH4) 2SC>4 35 De A.O. wordt gevonden door verschil.

8301052 -10- TABEL &

Voorbeeld (gew.%)

I II III

Water, gedestilleerd 19,69 17,0 18,0 5 Laponite XLG 2,4 2,4 2,5 PEG 600 8,7 8,0 7,0

Pluronic F108 4,3 4,0 4,5 -1 natriumbenzoaat 0,54 0,5 0,54 ' 10 natrium-saccharine 0,22 0,2 0,22 -ί * smaakstof 0,55 0,5 0,55 -;-j water, gedestilleerd 7,6 7,0 7,6 KPDP 3,0 3,0 3,0 -1 gehydrateerd alumina 53,0 50,0 53,0 -| 15 Actieve zuurstof

Theoretisch 0,126 0,126 0,126 begin bij RT 0,123 0,130 0,122 verouderd 7 weken bij 100°F 0,123 0,131 0,130 i i.

8301052 -11-

TABEL B

Voorbeeld (gew.%)

IV V

Laponite XLG 2,0 5 Laponite XLS 5,8

Natrosol 250 MR* 0,5 KPDP 3,0 3,0 natriumbenzoaat 0,5 natrium-saccharine 0,2 0,2 10 PEG 600 10,0 15,0 gehydrateerd alumina 49,0 37,0 SLS 1,5 1,5 smaakstof 0,5 0,5 water 32,8 37,0 15 (pH) (10,0) (9,6)

Actieve zuurstof

Begin bij RT 0,124 0,127 verouderd 3 weken bij 120°F 0,130 0,127 verouderd 6 weken bij 120°F 0,120 0,112 20 verouderd 9 weken bij 120°F 0,116 0,119 * Hydroxyethy1-c ellulose i !

_I

8301052 -12-

TABEL C

Voorbeeld (gew.%) VI VII

Syloid 244 7,15 7,3 5 Zeo49 (Huber silica) 19,36 19,8 PEG 600 50,6 51,7 KPDP 3,0 3,4 natrium-saccharine 0,2 0,22 natriumbenzoaat 0,5 0,56 10 Ti02 0,55 0,56 water 17,14 14,8 SLS 1,0 1,66 -* smaakstof 0,5 -1 (pH ingesteld met 50% NaOH) (9,7) (9,2) 15 Actieve zuurstof

Begin bij RT 0,125 0,148 verouderd 3 weken bij 120°F 0,118 0,126 verouderd 6 weken bij 12Ö°F 0,110 0,128 verouderd 9 weken bij 120°F 0,108 0,132 t / 8301052 w «

-13-TABEL D

Voorbeeld (gew.%) VIII IX χ_ hydroxyethyl-cellulose 1,0 1,0 1,0 5 PEG 600 20,0 20,0 20,0 natriumbenzoaat 0,5 0,5 0,5 natrium-saccharine 0,2 0,2 0,2 gehydrateerd alumina 47,0 47,0 48,0 KPDP 3,0 3,0 3,0 10 H20 26,05 26,05 25,6 smaakstof 0,75 0,75 . 0,5 SLS* 1,5 1,5 --- niet-ionisch oppervlakte- actief middel ** ' 15 (pH) (10) (10)

Actieve zuurstof

Begin bij RT 0,136 0,131 0,130 verouderd 6 weken bij 120°F 0,134 0,133 verouderd 9 weken bij 120°F 0,130 20 * Natrium-lauryl-sulfaat ** gepolyoxyethyleerd (20 E.O.) sorbitan-monoisostearaat

De preparaten uit de bovenbeschreven voorbeelden vertonen goede tot uitstekende actieve zuurstofstabiliteit bij opslag. Daarentegen vertoont het enige tandpastapreparaat geopenbaard in Amerikaans 25 octrooischrift 4,041,149 namelijk in voorbeeld I en dat onverenigbare componenten bevat (glycerol, geprecipiteerd calciumcarbonaat en dicalciumfosfaatdihydraat) een onaanvaardbare actieve zuurstofstabiliteit. Enkele van de bovenvermelde voorbeelden vertonen de volgorde van toevoeging van onderstreepte afzonderlijke of samengeucegde componenten.

8301052 «· 4B- -14-

Voorbeeld XI

gew.%

Natrosol -250 MR 1,0 PEG 600 20,0 5 gehydrateerd alumina 52,0 SLS 1,5 natriumbenzoaat 0,5 natrium-saccharine 0,2 KPDP * 3,0 10 gedeïoniseerd water 25,8 (pH bij 10,2)

De bovenstaande chemisch, fysisch en cosmetisch stabiele preparaten volgens de uitvinding en een vergelijkingspreparaat waarin het KPDP is weggelaten werden geëvalueerd op doelmatigheid voor het 15 verminderen van gingivitis en plak bij een wetenschappelijk uitgevoerde 12 weken durende proef op een groep van 10 beagle-honden (5 mannetjes en 5 wijfjes). De resultaten (gemiddelde van 10 honden).waren als volgt;

Controle Voorbeeld XI

20 Gingiva Index

Begin 0,85 0,88

Eind 0,79 0,47

Plak-eenheidsindex 1,22 0,96

Deze resultaten bevestigden dat de toevoeging van het KPDP aan 25 het vergelijkingspreparaat zowel de gingiva-le index en de plakindex belangrijk verminderden. Daarentegen werd bij een gelijktijdig uitgevoerde proef waarbij een niet-waterig preparaat werd toegepast dat propyleenglycol-bevochtigingsmiddel, hydroxypropylcellulose-verdikkings-middel en Dical-polijstmiddel bevatte de plakindex verhoogd en bij 30 een soortgelijke proef onder toepassing van een waterig, neutraal . mengsel dat PEG 600 bevochtigingsmiddel, hydroxyethylcellulose-'verdikkingsmiddel en IMP-schuurmiddel bevatte nam zowel de gingivale als plakindex toe.

i 8301052 -15- \

Aangetoond is dat preparaten volgens de uitvinding die poly-ethyleenglycol (PEG) bevochtigingsmiddel bevatten zeer stabiel zijn tegen verlies van beschikbare zuurstof- De criticiteit van combinaties van vereiste componenten in dergelijke preparaten en de wederkerigheid 5 van stabilisering daarin wordt bijvoorbeeld vastgesteld door het feit ebt PEG op de doelmatigheid van KPDP als een bron van beschikbare zuurstof bij afwezigheid van andere omschreven componenten inwerkt en drastisch vermindert. Zo zijn waterige KPDP-oplossingen gebufferd op pH 7 stabiel bij 120°F gedurende 9 weken, maar de toevoeging van 10 wisselende hoeveelheden (3%, 15%, 40%) PEG aan 3% KPDP-oplossingen (uitgevoerd in drievoud) leveren wanneer verouderd gedurende 9 weken bij 100eF en 120°F de volgende gemiddelde resultaten: _% beschikbare zuurstof

1 week 3 weken 6 weken 9 weken 6 weken 9 weken 15 Begin 120°F 120°F 120°F 120°F 100°F 100°F

3% PEG 0,126 0,107 0,050 0,041 0 0,086 0,061 15% PEG - 0,115 0,113 0,066 0,053 0,023 0,088 0,066 40% PEG. 0,120 0,116 0,091 0,084 0,029 0,091 0,072 gemiddeld verlies 20 6,7 42,4 50,4 85,2 26,5 44,9 j f 8301052 _______;_;_j

Claims (10)

1. Tandpastamengsel omvattende: I een orale drager, II als in hoofdzaak de enige orale chemisch-actieve middelen, A. 0 tot ongeveer 2 gew.% van een fluor-verschaffende 5 anti-cariësverbinding en B. ongeveer 1 tot ongeveer 7 gew.% van een peroxydifos-faatzout,. III ongeveer 10 tot ongeveer 75 gew.% van ten minste één polijstmateriaal gekozen uit de groep bestaande uit 10 silica en gehydrateerd alumina, IV ongeveer 0,5 tot ongeveer 10 gew.% van ten minste één verdikkingsmiddel gekozen uit de groep bestaande uit colloïdale silica, synthetisch hectoriet, poly(methyl-vinylether/malelnezuuranhydride), carboxyvinylpolymeer, 15 carboxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxybutylmethylcellulose en hydroxyethylcellulose, en V ongeveer 5 tot ongeveer 75 gew.% polyethyleenglycol als bevochtigingsmiddel.

2. Mengsel volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het polijst materiaal gehydrateerd alumina bevat.

3. Mengsel volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat het verdikkingsmiddel synthetisch hectoriet bevat.

4. Mengsel volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat het verdik-25 kingsmiddel hydroxyethylcellulose bevat,

5. Mengsel volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het polijst-middel silica bevat.

6. Mengsel volgens conclusies 1-5, met het kenmerk, dat genoemd peroxydifosfaatzout tetrakaliumperoxydifosfaat is.

7. Mengsel volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat het een pH van 7,8 tot ongeveer 10,5 bezit.

8. Werkwijze omvattend het aanbrengen in de mondholte van een mengsel als omschreven volgens conclusies 1-5.

9. Werkwijze omvattend het aanbrengen in de mondholte van een 35 mengsel als omschreven in conclusie 6. 8301052 r_ _ ___^ 2 >r -17-

10. Werkwijze omvattend het aanbrengen in de mondholte van een mengsel als omschreven in conclusie 7. 8301052