NL8204372A - Nieuw chemotherapeuticum, werkwijze voor de bereiding daarvan en farmaceutica met dit chemotherapeuticum daarin. - Google Patents
Nieuw chemotherapeuticum, werkwijze voor de bereiding daarvan en farmaceutica met dit chemotherapeuticum daarin. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8204372A NL8204372A NL8204372A NL8204372A NL8204372A NL 8204372 A NL8204372 A NL 8204372A NL 8204372 A NL8204372 A NL 8204372A NL 8204372 A NL8204372 A NL 8204372A NL 8204372 A NL8204372 A NL 8204372A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- afp
- chemotherapeutic
- acetyl
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
W? t * I VO 3831
Nieuw cheaotherapeuticum, werkwijze voor de bereiding daarvan en farmaceutica met dit chemotherapeuticum daarin.
De oltvlnding betreft de nieuwe verbinding hexamethyleen-tetraaina-N-acetyl-thiazolidine-4-carboxylaat met de formule 1 van het formuleblad.
Baxamethyleentetramine is een bekend geneesmiddel dat reeds V 5 vele jaren als chamotherapeuticum wordt gebruikt voor het behandelen van infecties van de urinewegen: hexamethyleentetramine wordt snel geresorbeerd en onveranderd aan de urine (90%'s) afgegeven; in zure urine wordt hexaaethyleentetramine omgezet in zijn farmacologisch actieve aetabollet, te weten formaldehyde (ca. 15« van de totale doses); 10 (zie Martindale - The Extra Pharmacopoeia - 27e druk, blz. 1006).
Tijdens een chemotheurapeutische behandeling met hexamethyleen-tetramine moet de urine van de patiënt zuur worden gehouden; tot dit doel worden hexamethyleentetraminezouten gebruikt, het liefst het hippuraat en het anygdalaat.
15 Bexamethyleentetramine-hippuraat geeft echter bezwaren bij patiënten met een ieverinsufficiëntie en vereist de toepassing van zuurmakende middelen wanneer ureum-splitsende bacteriën in de urine aanwezig zijn. Zuurafgevende stoffen moeten zelfs constant worden gegeven, wanneer hexamethyleentetramine-amygdalaat als geneesmiddel 20 wordt gebruikt.
Er werd nu gevonden, dat hexamethyleentetramine-N-acetylthia-zolidine-4-carboxylaat niet alleen een hogere antibacteriële activiteit bezit dan hexamethyleentetramine maar tevens sterke mucosecre-tolytische eigenschappen bezit en een beschermende activiteit tegen 25 leveraandoeningen, die dit zout bijzonder geschikt maken voor een behandeling van patiënten met acute en chronische leveraandoeningen.
De uitvinding betreft derhalve tevens farmaceutica mét daarin als actief bestanddeel de verbinding met de formule 1.
Ten slotte betreft de uitvinding ook een werkwijze voor het 30 bereiden van de verbinding met de formule 1 én wel door een reactie in polaire oplosmiddelen van N-acetyl-thiazolidine—4-carbonzuur met hexamethyleentetramine in nagenoeg stoechiometrische hoeveelheden, gevolgd door een isolatie van het gevormde zout door neer te slaan met niet-polaire oplosmiddelen.
8204372 fr · -2-
Als polaire oplosmiddelen worden bij voorkeur alkanolen als methanol, ethanol en isopropanol gebruikt. Voorkeurs-apolaire oplosmiddelen zijn diêthyl- en diisopropylether. Ook kan het zout worden geïsoleerd door het oplosmiddel af te destilleren.
5 Het volgende voorbeeld illustreert de bereidingswijze volgens de uitvinding zonder dat dit als limitatief moet worden beschouwd. Voorbeeld 1 Mol N-acetyl-thiazolidine-4-carbonzuur en 1 mol hexamethy- leentetramine (urotropine) werden opgelost in 1 liter methanol.
3 10 Het verkregen mengsel werd 30 minuten gekookt waarna 800 cm van de methanol werd afgedestilleerd. Vervolgens werd isopropylether toegevoegd tot het mengsel duidelijk troebel was geworden. Het verkregen mengsel liet men in ijs staan totdat alles was neergeslagen (dit kostte 10 - 48 uren).
15 Het kristallijne produkt werd afgefiltreerd en in vacuo bij o ca. 30 C gedroogd. De opbrengst was nagenoeg kwantitatief.
Het aldus verkregen zout met de formule 1 had een smeltpunt van 240-245°C tender ontleding) en is bijzonder goed in water oplosbaar, voorts oplosbaar in lagere alkanolen en onoplosbaar in aceton 20 en ether.
Elementairanalyse C12H21N5°3S (mol*9ew*: 315,28) berekend: C * 45,71%; H 6,71%; N = 22,20% gevonden: C « 45,58%; H 6,79%; N 22,03% 25 IR-spectrum (nujol; absorptiebanden in cm ^ band O - H 3400 band C - H thiazolidine 2980 - 2810 band C - H urotropine 2460 - 2600 band C = 0 amide en carboxylaat 1650 - 1620 30 H*-NMR-spectrum (opgenomen in hexadeuterodimethylsulfoxide, inwendige standaard TMS; chemische verschuivingen uitgedrukt in 6): 2,1 (d, 3H, CO-CH3) ; 3,1-3,4 (m, 2H, S-Cl^-COOE) ; - 4,3-4,9 (m, 15H, 12H van urotropine; N-CH^-S; N-CH-COOH); 7,5 (s, 1H mobiel).
t é -3-
De biologische eigenschappen van de verbinding met de formule 1, hieronder aangeduid als AFP 829, volgen hieronder:
Giftigheid :
De acute giftigheid van AFP 289#vergeleken met thiazolidine-5 4-carbonzuur (TCA) en hexaaethyleentetramine. (EMTA werd bepaald via de orale wig bij Swiss-muizen en Wistar-ratten en berekend volgens de methode van Litchfield en Wilcoxon (J. Pharm. Exp. Therap. 96,99-113(1949)).
De LDS0, weergegeven in tabel A, toont aan dat deze verbinding 10 bijzonder weinig giftig is.
TABEL A
Species Toediening ^50 ^
AFP 289 EMTA TCA
muis oraal 1350 1500 400 15: rat oraal 2100 1050 800
Antlbacterléle activiteit a) "In vitro"i
De in vitro-antibacteriële activiteit van AFP 829 vergeleken met hexamethyleentetramine (EMTA) werd bepaald tegen 90 stammen 20 ven verschillende gram-positieve en gram-negatieve bacteriën, die onlangs waren geïsoleerd uit clinische monsters, en wel door een bepaling van de minimale rennende concentratie (M.I.C.) dat wil zeggen de minimale concentratie die de groei van deze bacteriën remt.
Voor het uitvoeren van deze experimenten werden de volgende 25 gebruikt:
Gram-positieve (35' stammen): - Staphylococcus aureus (15 st.) -Streptococcus pyogenes (15 st.) - Streptococcus faecalis ( 5,st.) 8204372 ......
-4-
Gram-negatieve (55 stammen) - Salmonella spp (10 st.) - Pseudomonas aeruginosa (10 st.) - Proteus spp (10 st.) 5 - E. coli (10 st.) - Klebsiella spp ( 7 st.) - Serratia spp ( 5 st.) - Citrobacter spp ( 3 st.).
Als cultuurmedium werd een Mueller Hinton Agar met pH 5,5 10 toegepast. De te onderzoeken verbindingen werden opgelost in en verdund met een steriele fysiologische zoutoplossing waarna 1 cm van de verdunde oplossingen werd uitgegoten in Petri-schalen en vervolgens 19 cm^ Mueller Hinton Agar toegevoegd.
De uiteindelijke hexamethyleentetramine (EMTA) concentraties 15 bedroegen: 2000, 1000, 500, 250, 62,5, 31,2, 15,6, 7,8 en 3,9 mg/liter. De AFP 829 concentraties waren equimolair met die van EMTA.
De enting met de bacteriën werd uitgevoerd met een multipunt-inoculator waarna de cultuur van elk van de te onderzoeken stammen 18 uur later werd bekeken. Met deze methode is het bacterie-entmate-20 riaal gelijk aan ca. 10 kolonie-vormende eenheden (CFU) per punt.
Het aflezen van de resultaten werd uitgevoerd na 18 uur incuberen bij 37°C.
De resultaten zijn vervat in de tabellen B en C waarbij kan worden opgemerkt dat AFP 829 actief is jegens alle gebruikte micro-25 organismen onverschillig'of het gram-positief of gram-negatief was; geen enkel organisme bleek resistent tegen concentraties van meer dan 125 mg/liter en opgemerkt kan worden dat de standaardverbinding EMTA aanmerkelijk minder actief bleek.
820 4 3 72______________ w~ "v.·.......'"7" .....f- y %' - - -........
§ I o
I CM
I M
*4 • "e m _ φ o o
Ά «I IA
d ή o*
4J
.0 ^ ** 8* in O O r- ui m m φ CM ·* **
> C
φ -A
H
+J -* ^ d ui 3 *"* CM ΦΟ OO OÖ CD O OP* -* π
8 QQW) «< «il >N H
3 9 η ·Η v
® d CM
<o Η - _ 4> ~4 η
§ § « I
> 8 3 t 3 s δ m 5 IB j μ ·* ö 1 " I £ ο Ό
Η χ· " I
Ü I 01 JJ
< I Λ- 5 r Iw 1 β' '—*— --:---------1 Μ §· ^ Φ • ******* _ Η β w - - - - - g m S«m σι σι σι σι σι σι οι u . φ 0 CM CM ' CM CM CM CM CM g X <5 *5 . co ^ <0 _ ® .a a a oo * * ®
3 ,__--_.—------I
I M g § 8di o o o o p* m m o e cl § 8 I i φ a ig _____ _____ _____ —__00 _______ B n n _ 5 1 ej *c φ o < < m H ^ E-j 2 Φ Η o M to O 2 4}
S" φ S η Ή φ -H d M Q
φ uS' g o 2 ^ τ' ti -S
353118855 s I g 5 s s .as a rr a » to £ £ m * w u ~ ~ •*4 :- S I ___ __—B 2 o 4 3 72 — *1 -6- o o o
CS
Λ1 o o o «Ί o ΙΛ
O -H
. m c
0) P
i-i q) o m rr « p in «λ —i P p cs O p P \
® i* in I rfr in I η ΙΛ I LD
® G ’-I
P P
P
« -» ρ o in 3 w g cs o co ^ cs -¾1 m 8 0) ^0 ^ ^ 0)
•H
0) P
Ό «cs P ' C P p ^ « c m < > ® b ® C w Ό O 10 o ö - c „C m r» in « P p > Φ U S ®
•S P
J 00 Ό M · * 03 p f" t! < 9) ®
Es P S ' P .
ρ σι p \ tTi i ro <0 g VI η C___:___i t ^ t & . Φ O φ σι σι σι . > p cs cs cs c W Φ0 00 00 00 ju
. pp < < < P
s i· ii i § ii * 01 2 φ____« p *
P tJ
« ® PC . * P Η φ „ p
c φ g m in in C
Φ P I ρ ρ ® u C « ü C « P c o < co o ü o
0) <K
•o----2 g ........ ” i 3 5 Ê a u o < < u m o o tj <u 3 u o ε Φ
a p a> o o w Q
p p § n P p
« 4) « 3 ft P
g pp « Φ Φ p υ ra p P — p* C « -pc o * P Ö WWW ww s I 820 4 3 72______ _______ '.
-7- « b) "In Vivo"; ürine-excretie
De urine-excretie van AFP 829 vergeleken met de excretie van hexamethyleentetramine (EMTA) werd bepaald met Sprague Dawley ratten 5 van gemiddeld 300 g die een nacht hadden gevast. De te onderzoeken verbindingen werden opgelost in leidingwater en wel in equimolaire doses: AFP 829: 135 mg/rat; BHIA: 60 mg/rat.
Elke groep proefdieren kreeg de Steffen i.p. in 50 cm3 steriele fysiologische zoutoplossing toegediend; de dieren werden vervolgens 10 ondergebradtxt in metabole kooien met een vrije toegang tot water.
De urinemonsters werden met de volgende intervallen opgevangen: 0 - 1,30 u 1.30 - 2,30 u 2.30 - 4,30 u 15 4,30- 6,30 u.
3 -5 1 cm voedingsbouillon met een pH van 5,5 met daarin ca. 1.10 kolonievormende eenheden van een stam van Ps. aeruginosa die gevoelig was voor de activiteit van beide stoffen, werd toegevoegd aan 1 cm3 urine of de standaardoplos sing van de twee actieve stoffen, opgelost 20 in gedestilleerd water.
De standaard- en de urinemonsters werden vervolgens tot het dubbele verdund met behulp van dezelfde bouillon met daarin de micro-organismen tot een 1 : 2048 verdunning was bereikt.
Na een nacht incuberen bij 37°C werd de maximale verdunning 25 (grensverdunning) van de stoffen of monsters bepaald die de bacterie-, . .groei nog net remde.
Daartoe werd de concentratie van de stoffen in de urinemonsters volgens de volgende formule bepaald: grensverdunning ven de onderzochte χ aanvankelijke concentratie grounrdmmlng d. Moterd- ™ M ««ndaardoplossiag.
oplossing
De proeven toonden aan dat beide stoffen in de urine in een biologisch actieve vorm werden afgegeven waarbij evenwel het AFP 829 -35- in een aanmerkelijk hogere mate antibacterieel actief bleek dan EMTA als . zie daarvoor tabel D.
8204372 -δ α ® Ό < ι· •η Pj *· Ο) £ *“4 Λ W -< υ 01 φ θ' 44 1-1 3 θ' .-4 <Ν Ο Λ 00 » +3 Ο) £ ο Ε 4J 2 <*> I. ......... ...... ........... I ι ....... I · • c < co ι* σ' ai -h οο cn ο ι* fyj >Ö £ » - - - 00 Ή Η Ο νο ·<Γ Ο φ Λ Λ ta υ 2 μ φ σι C O' CN ι* Λ 40 οο νο ο νο
>1-1 - *· - I
3 Λ -4 r- r- ο σ' & c * < ι-Ι
C
Φ_____;- ι4-- •0
φ C
Q ο φ — < Ο Ο Ο Ο +J Ό Ε-* Ο Ο Ο Ο |J -4 rj, X Ό CM CN 00 Η Φ φ ι S --1 —1 Γ" « r4 Λ *ν. -1 2 <β Ο ^
El u 0J
ο ® Ό σ> —4 C 44 ® 0) ι4 SZ ον φ 3 1-4 Ο) Ο Ο Ο Ο ® ω ο ο ο ο ι0 <-4 φ ο 00 ο ο C 10 > Οι ΓΟ CN rr *«
0 φ W Ή —I
3 4 0 < ® Ο Λ 44 &4 44 Λ________ >4--------- . ^ φ φ < ο ο ο ο ^4 c è ο ο ο ο 5 1-1 £ ο ο ο ο Λ h Ν -4 1· CM -Η Ο 3 Φ Μ 3 ® σι σ' 44 es ο ο ο ο (0 -Η 00 Ο Ο Ο Ο M r-4 Ο Ο Ο Ο ft ^ Ο C4 1* 1· 1-1 co 0» Ε Β 2 τη ι4 Λ---—- φ τ4 »-4 44 Λ Ο Ο Ο Ο Φ > η η η η Μ Μ ^ * % * * ϋ φ π <Ν -¾1 V0 X 44 φ
Φ CM I I I I
* j ι-1 23 φ οι w ο ο ο Β τ} η η η 1-4 ΤΙ 1 - - U 1-4 Q »-ι <Ν I1 » Ε4 -8 2 0 4 3 72 “ " pppp' \ .,'Ί:..... , , . .. ,.jp.· « c) Mucosecretolytlsche activiteit
De Mucosecretolytische activiteit werd bepaald bij manlijke Wistar ratten na een orale toediening van AFP 829. De methode is beschreven door H. Mawatari {H. Mawatari, Kagoshima Daiagaku, 5 Igaku Zasshi 27, 561 (1976)3. Ben geneesmiddel met bekende activiteit (carboxymethylcystelne) werd als referentiestandaard gebruikt.
De verkregen resultaten zijn weergegeven in tabel E.
m«nVT V
liiOiBiJu JS
Verbinding Dosis in Aantal % toename natrium- , proef- fluorescelne vergeleken mg/kg/p.o. dieren met controles AFP 829 250 10 96,1
Carboxy- methyl- 250 10 33,4 cysteine
De bovenweergegeven cijfers tonen aan dat AFP 829 een sterke mucosecretolytische activiteit bezit, die aanmerkelijk hoger ligt 10 dan die van de standaardverbinding (carboxymethyleysteIne).
d) Faraacokinetica
De bij laboratorlumdleren na een orale toediening van equimo-laire hoeveelheden AFP 829 en ΕΜΓΑ uitgevoerde proeven tonen aan, dat AFP 829 sneller wordt geresorbeerd en sneller aan de urine wordt 15 af gegeven dan EMTA (bij vergelijking met met ΕΜΓΑ behandelde controles).
AFP 829 en EKEA treden selectief in de urine op tezamen met actieve aetafeolieten daarvan.
Dit toont de bruikbaarheid van de verbinding met de formule 1 als chemotherapeuticum voor de urinewegen en de darmkanalen aan.
• 20 De uitvinding betreft tevens alle industrieel toepasbare as pecten verbonden met de toepassing van AFP 829 als een middel voor het behandelen van bacterie-infecties van de urinewegen en het darm- 8204372 « -10- kanaal, alsmede voor de behandeling van de blaas en darmcatarren.
Een essentieel aspect van de uitvinding is danook gelegen in farmaceutische preparaten met daarin tevoren bepaalde hoeveelheden AFP 829. De onderhavige verbinding kan via de orale route worden toegediend, 5 bijvoorbeeld in de vorm van tabletten, pillen, capsules, sachets, stropen enz.
De onderstaande preparaten moeten als voorbeelden worden opgevat: a) tabletten en pillen met 500-1000 mg AFP >829 met tevens daarin excipiëntia, uiteenvalmiddelen enz. die gewoonlijk in de farmaio ceutische techniek worden gebruikt; b) 500 mg capsules met AFP 829; c) mono-dosis sachets met elk 500-1000 mg AFP 829; d) 5-10% stroop/suspensie/druppels met AFP 829, tezamen met zoet-middelen, aromastoffen, conserveermiddelen enz. die gewoonlijk 15 in de farmaceutische techniek worden gebruikt.
i 8204372 “ .........................
Claims (3)
1. De nieuwe verbinding hexamethyleentetramine-N-acetyl-thiazoli-dine-4~carbosylaat «et de formule 1 van bet formuleblad.
2. Werkwijze voor het bereiden van de verbinding met de formule 1 volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men in polaire oplosmiddelen
5 N-acetyl-thiazolidine-4-carbonzuur laat reageren met hexamethyleen-tetramine en wel in nagenoeg stoechiometrische hoeveelheden, en vervolgens bet gevormde zout met de formule 1 isoleert door het neerslaan door een toevoeging van hiet-polaire oplosmiddelen.
3. Farmaceutische preparaten voor een chemotherapeutische behan-10 deling van aandoeningen van de urinewegen en het maag-darmkanaal alsmede voor het behandelen van de blaas en darmcatarren met het kenmerk, dat ze als actief bestanddeel het hexamethyleentetramine-N-acetyl-thiasolidine-4-carboxylaat met de formule 1 bevatten. i ’ I . j · | | \ '\ 4 8TQT3T2------------
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT1990082 | 1982-03-01 | ||
IT8219900A IT1210859B (it) | 1982-03-01 | 1982-03-01 | Composto chemioterapico, procedimento per la sua preparazione e relative composizioni farmaceutiche. |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NL8204372A true NL8204372A (nl) | 1983-10-03 |
Family
ID=11162179
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NL8204372A NL8204372A (nl) | 1982-03-01 | 1982-11-11 | Nieuw chemotherapeuticum, werkwijze voor de bereiding daarvan en farmaceutica met dit chemotherapeuticum daarin. |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4469691A (nl) |
JP (1) | JPS58148885A (nl) |
BE (1) | BE894951A (nl) |
DE (1) | DE3241473A1 (nl) |
ES (1) | ES8401049A1 (nl) |
FR (1) | FR2522326A1 (nl) |
GB (1) | GB2115806A (nl) |
GR (1) | GR77785B (nl) |
IT (1) | IT1210859B (nl) |
LU (1) | LU84465A1 (nl) |
NL (1) | NL8204372A (nl) |
PT (1) | PT75823A (nl) |
ZA (1) | ZA828236B (nl) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6495366B1 (en) * | 1999-09-03 | 2002-12-17 | Therakos, Inc. | Uninterrupted flow pump apparatus and method |
US20060198886A1 (en) * | 2005-03-01 | 2006-09-07 | Jenkins Richard B | Medicament having coated methenamine combined with acidifier |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL6804994A (nl) * | 1967-04-11 | 1968-10-14 | ||
FR2204411B1 (nl) * | 1972-11-02 | 1976-03-05 | Claude Dufour | |
US4001231A (en) * | 1973-03-29 | 1977-01-04 | William H. Rorer, Inc. | Process for making a methenamine salt of an optically active acid |
-
1982
- 1982-03-01 IT IT8219900A patent/IT1210859B/it active
- 1982-11-08 GR GR69748A patent/GR77785B/el unknown
- 1982-11-09 BE BE2/59902A patent/BE894951A/nl not_active IP Right Cessation
- 1982-11-10 PT PT75823A patent/PT75823A/pt unknown
- 1982-11-10 JP JP57198313A patent/JPS58148885A/ja active Granted
- 1982-11-10 DE DE19823241473 patent/DE3241473A1/de not_active Withdrawn
- 1982-11-10 FR FR8218931A patent/FR2522326A1/fr active Pending
- 1982-11-10 LU LU84465A patent/LU84465A1/fr unknown
- 1982-11-10 ZA ZA828236A patent/ZA828236B/xx unknown
- 1982-11-11 NL NL8204372A patent/NL8204372A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-11-12 GB GB08232459A patent/GB2115806A/en not_active Withdrawn
- 1982-11-12 US US06/441,161 patent/US4469691A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-11-12 ES ES517348A patent/ES8401049A1/es not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
LU84465A1 (fr) | 1983-06-13 |
FR2522326A1 (fr) | 1983-09-02 |
ES517348A0 (es) | 1983-12-16 |
ES8401049A1 (es) | 1983-12-16 |
ZA828236B (en) | 1983-09-28 |
PT75823A (en) | 1982-12-01 |
IT8219900A0 (it) | 1982-03-01 |
BE894951A (nl) | 1983-03-01 |
DE3241473A1 (de) | 1983-09-15 |
IT1210859B (it) | 1989-09-29 |
JPS645596B2 (nl) | 1989-01-31 |
JPS58148885A (ja) | 1983-09-05 |
GB2115806A (en) | 1983-09-14 |
GR77785B (nl) | 1984-09-25 |
US4469691A (en) | 1984-09-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10392355B2 (en) | Processes for preparing oxathiazin-like compounds | |
JPH1192489A (ja) | モエノマイシン群の抗生物質のビスマス塩、その調製方法、その使用およびその塩を含有する医薬 | |
NL8204372A (nl) | Nieuw chemotherapeuticum, werkwijze voor de bereiding daarvan en farmaceutica met dit chemotherapeuticum daarin. | |
RU2365591C2 (ru) | ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ ПРОТИВОВИРУСНЫМ ДЕЙСТВИЕМ И СОДЕРЖАЩЕЕ 2-МЕТИЛТИО-5-МЕТИЛ-6-НИТРО-1,2,4-ТРИАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИН-7(3Н)-ОН | |
US4076815A (en) | Quinoxaline compound and composition, process for preparing compound, and method of combatting cholera therewith | |
CS210659B2 (en) | Method of preparation of amidobenzoic acid derivatives | |
CN114249638A (zh) | 一类含卤素基团厚朴酚衍生物及其在抗鱼类寄生原虫中的应用 | |
RU2458914C1 (ru) | Гомо- и гетеро-полиаминокислотные производные фуллерена c60, способ их получения и фармацевтические композиции на их основе | |
RU2191015C2 (ru) | Динатриевая соль n-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5h-пиримидинсульфон)-n'- изоникотиноилгидразида, проявляющая антимикробную и иммунотропную активность, и лекарственное средство на ее основе | |
KR100404714B1 (ko) | 구아니디노메틸사이클로헥산카복실산에스테르유도체 | |
US6476036B1 (en) | Sodium salt of 3-(4-cinnamyl-1-piperazinyl)-imino-methyl rifamycin SV | |
RU2295330C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для профилактики и дополнительной химиотерапии туберкулеза | |
KR960006393B1 (ko) | 리파마이신 유도체 염 | |
RU2748748C1 (ru) | Противотуберкулёзное средство на основе (Z)-3-(3,3-Диметил-2-оксобутилиден)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-она и способ его синтеза | |
US4092426A (en) | Novel aminobenzoic acid derivatives, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same | |
KR101142582B1 (ko) | β-락타마제 효소에 저항성을 갖는 세팔로스포린 에스테르화합물 및 이의 염 | |
KR100407851B1 (ko) | 헬리코박터의감염에기인하는질환치료제 | |
SU1107537A1 (ru) | Бензиламид 5-нитрофурфурилиденантраниловой кислоты, про вл ющий антимикробную активность | |
RU2127271C1 (ru) | 5-нитрофурфурилиденгидразид 2-хлор-5,6,7,8,-тетрагидрохинолин-4-карбоновой кислоты, обладающий антимикробной активностью | |
RU2136679C1 (ru) | 5-нитрофурфурилиденгидразид 2-амино-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбоновой кислоты | |
CN1785985A (zh) | 一种去甲斑蝥酸钠药物化合物及其制备方法与应用 | |
RU1037644C (ru) | Ди-N-окись 6-(7)-фтор-2-оксиметил-3-карбоксамидохиноксалина, обладающа антибактериальной активностью | |
JPH03501387A (ja) | ケトブチロラクトン及びフリルブチロラクトンを用いて哺乳類の炎症を治療する方法 | |
SU1089935A1 (ru) | 3-(Бензилоксиметил-3-(4 @ -метоксифенил)-4-(3Н)-хинозолон, про вл ющий противомикробную активность | |
RU2281286C1 (ru) | 11,11-ДИМЕТИЛ-1-ОКСО-1,2,10,11-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО [h]ПИРРОЛО[2,1-a]ИЗОХИНОЛИН-2-СПИРО-2-(1-АРИЛ-3-АРОИЛ-4-ГИДРОКСИ-5-ОКСО-2,5-ДИГИДРОПИРРОЛЫ), ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНТИМИКРОБНУЮ АКТИВНОСТЬ ОТНОСИТЕЛЬНО ГРАМПОЛОЖИТЕЛЬНОЙ МИКРОФЛОРЫ |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
BV | The patent application has lapsed |