NL8103753A - Transdermaal nitroglycerinekussen. - Google Patents
Transdermaal nitroglycerinekussen. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8103753A NL8103753A NL8103753A NL8103753A NL8103753A NL 8103753 A NL8103753 A NL 8103753A NL 8103753 A NL8103753 A NL 8103753A NL 8103753 A NL8103753 A NL 8103753A NL 8103753 A NL8103753 A NL 8103753A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- nitroglycerol
- mineral oil
- pad
- solvent system
- hydrophobic solvent
- Prior art date
Links
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 title claims description 71
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 68
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 26
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 24
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 claims description 17
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 claims description 17
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 claims description 16
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 15
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 15
- 229920005573 silicon-containing polymer Polymers 0.000 claims description 14
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 13
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 6
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 claims description 4
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 claims description 3
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 12
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 11
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 11
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 10
- VYZCPJCKGBFTOR-RJMJUYIDSA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-[(2R,3S,4R,5R)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol 1-nitropropane-1,2,3-triol Chemical compound OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO.[N+](=O)([O-])C(O)C(O)CO VYZCPJCKGBFTOR-RJMJUYIDSA-N 0.000 description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 7
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 6
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 4
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 2
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 2
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 2
- 239000004848 polyfunctional curative Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- WOEPIQOANYGRGK-RJMJUYIDSA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-[(2R,3S,4R,5R)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O WOEPIQOANYGRGK-RJMJUYIDSA-N 0.000 description 1
- OEPOKWHJYJXUGD-UHFFFAOYSA-N 2-(3-phenylmethoxyphenyl)-1,3-thiazole-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CSC(C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)=N1 OEPOKWHJYJXUGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004709 Chlorinated polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 206010012186 Delayed delivery Diseases 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229920003182 Surlyn® Polymers 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 229920005549 butyl rubber Polymers 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 229920005558 epichlorohydrin rubber Polymers 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- HQQADJVZYDDRJT-UHFFFAOYSA-N ethene;prop-1-ene Chemical group C=C.CC=C HQQADJVZYDDRJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 150000002889 oleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001084 poly(chloroprene) Polymers 0.000 description 1
- 229920001083 polybutene Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 1
- 239000002685 polymerization catalyst Substances 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 238000013271 transdermal drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7092—Transdermal patches having multiple drug layers or reservoirs, e.g. for obtaining a specific release pattern, or for combining different drugs
Description
VO 2219
Betr.: Transdermaal nitroglycerinekussen.
Onlangs zijn diverse geneesmiddelafgiftesystemen ontwikkeld, die een vertraagde afgiftetherapie via een subdermale inlegging opleveren. Systemen zijn ontwikkeld, die tevens geneesmiddelafgiftesystemen opleveren die geschikt zijn voor een transdermale geneesmiddeltoediening.
5 Amerikaans octrooischrift 3.96U.106 geeft een micro-gesloten farmaceutisch afgifteorgaan weer, dat geschikt is voor implantatie of transdermaal gebruik, alsmede voor vaginaal of intrauterusgebruik.
Er werd nu gevonden, dat bij nitroglycerine als geneesmiddel het geneesmiddeltransport aanmerkelijk wordt verbeterd en de geneesmiddel-10 afgifte wordt verbeterd indien triglyceriden van verzadigde, kokosnoot-oliezuren, t.w. migloylolie 812 en isopropylpalmitaat op zichzelf, of in combinatie met een minerale olie worden toegevoegd als complement aan een hydrofiel systeem in een polymeermatrix.
Amerikaans octrooischrift 3-99^-93^ geeft tevens een medisch ver-15 band weer met een achterkant en een voorkant met tenminste een reservoir met daarin een systemisch actief geneesmiddel ofwel als aparte laag of als een reeks microcapsules, die verdeeld zijn door een silicoonpolymeer-matrix. Voorbeeld 1 geeft een nitroglycerolkussentje weer.
De Britse octrooiaanvrage 2.021.950 geeft een nitroglycerolver-20 band weer met 1-10 delen nitroglycerol per 100 delen drager. Minerale olie en lanoline kunnen daarbij het transport en de resorpt'ie van nitroglycerine verbeteren, wanneer de drager uit polyetheen, polypropeen, polybuteen of polymethylbuteen bestaat.
Ondanks deze bekende uitvoeringsvormen is de enige topicale 25 toedieningsvorm voor nitroglycerol tot dusver in de practijk een zalf of creme gebleven, die een verkleuring geeft en betrekkelijk vaak moet worden toegediend over een veel groter oppervlak dan nodig is bij het nitroglycerolkussentje volgens de uitvinding.
De uitvinding betreft een transdermaal afgiftesysteem voor de 30 toediening van nitroglycerol en meer in het bijzonder een nitroglycerolkussentje dat gewoonlijk wordt aangebracht op de huid waardoor een transdermale nitroglyceroltoediening gedurende een vrij lange tijdsperiode plaatsvindt.
Het onderhavige kussentje kan wisselen qua grootte afhankelijk 35 van de doseringsbehoefte van de betreffende patiënt. Een voorkeursafme- 8103753 -2- ting is 2' x k cm. Het kussentje "bevat een biólogisch geschikte silicoon-polymeermatrix met micro-gesloten compartimenten door deze hele' matrix, welke micro-gesloten compartimenten nitroglycerol in een hydrofiel oplos-middelsysteem bevatten, waarbij de verhouding van de verdelingscoëfficiënt 5 van nitroglycerol en de biologisch geschikte silicoonpolymeermatrix tot de oplosbaarheid van nitroglycerol in het hydrofiele oplosmiddelsysteem . _1+ 3 . .
is gelegen tussen 1 en 10 cm /mcg. Voorts wordt een hydrofoob oplosmiddelsysteem in dit geheel verwerkt om de diffusie van de nitroglycerol over de matrix te verbeteren. De nitroglycerol wordt door de gehele matrix 10 gedispergeerd, bij voorkeur als een nitroglycerol-lactose-mengsel voor ht gemak en de veiligheid bij het hanteren omdat dit mengsel diffundeer-baar is door de biologisch geschikte silicoonpolymeermatrix met een therapeutisch effectieve snelheid wanneer het kussentje in contact wordt gebracht met de huid. Het kussentje is zo bemeten, dat de vloeistof op 15 het oppervlak van het kussentje zowel als een primair contact tussen huid en kussentje fungeert alswel als een overdrachtslaag en de diffusie en resorptie uit het kussentje in de huid bevordert.
Materialen, die worden gebruikt voor het vormen van een biologisch geschikte polymeerhouder zijn die welke in staat zijn. dunne wanden of 20 bekledingen te vormen, waardoorheen farmceutica met een geregelde snelheid kunnen passeren. Geschikte polymeren zijn biologisch en farmaceutisch verenigbaar, niet allergeen en onoplosbaar in en niet irriterend voor lichaamsvloeistoffen of weefsels waarmede het kussentje in contact komt. Het gebruik van oplosbare polymeren moet worden vermeden omdat 25 in oplossing gaan of erosie van het kussentje de afgiftesnelheid van het geheel beïnvloedt evenals:het vermogen van het kussentje op zijn plaats te blijven, waardoor hét gemakkelijker kan worden verwijderd. Voorbeeldmaterialen voor het vervaardigen van de biologisch geschikte poly-mere houder omvatten polyetheen, pclypropeen, etheen/propeencopolymeren, 30 etheen/ethylacrylaatcopolymeren, etheen/vinylacetaatcopolymeren, silicoonrubbers, speciaal de medische kwaliteit polydimethylsiloxanen, neopreenrubber, gechloreerd polyetheen, polyvinylchloride, vinyl-chloridecopolymeren met vinylacetaat, polymethacrylaatpolymeren (hydrogel), vinylideenchloride, etheen en propeen, polyetty 1eentereftalaat 35 butylrubber, epichloorhydrinerubbers, etheen/vinylalcoholcopolymeer, 8103753 -3- etheen/vinyloxyethanolcopolymeer e.d. Voor de "beste resultaten moeten de biologisch geschikte polymere houders worden gekozen uit polymer®van de bovenweergegeven klasse met glasovergangstemperaturen beneden kamertemperatuur. Het polymeer kanynaar behoeft niet een zekere mate van 5 kristalliniteit bij kamertemperatuur te bezitten.
De meest geschikte biologisch aanvaardbare silicoonpolymeer-matrixmaterialen worden gekozen uit bij kamertemperatuur of verhoogde temperaturen verknoopte silicoonrubberf (polydimethylsiloxan), zoals silicoonpolymeren met de formule 1 van het formuleblad, waarin R 10 C^-C^.-alkoxy, vinyl of allyl is en n is ca. 100-5000.
Geschikte polymeren zijn in staat tot het vormen van dunne wanden of bekledingen waardoorheen het nitroglycerol met een geregelde snelheid kan passeren en zijn biologisch en.farmaceutisch verenigbaar, niet aller-geen en onoplosbaar in en niet irriterend voor de huid en voldoen bij 15 voorkeur aan de volgende parameters: parameter waarde
durameter hardheid 30-100 shore A
2 2q treksterkte 35-50 kg/cm , rek bij breuk 100-U00% inscheursterkte 70-100 ppi.
Het hydrofiele oplosmiddelsysteem dat bij de uitvinding wordt gebruikt, omvat gewoonlijk 10-30 vol.# polyethyleenglycol, liefst 25 polyethyleenglycol U00 in gedestilleerd water. Het hydrofiele oplosmiddelsysteem wordt met het hydrofobe oplosmiddelsysteem in de silicoon-matrix opgenomen. De gecombineerde oplosmiddelsystaaen verwerkt in de matrix dienen een goede verdeling en een verbetering van de diffusie van het nitroglycerol door de hele matrix, waardoor de afgifte van 30 nitroglycerol met een geregelde snelheid na aanbrengen van het kussentje op de huid wordt gegarandeerd. Nitroglycerol laat men vervolgens door het kussentje in de huid diffunderen ter resorptie, waardoor het gewenste farmacologische, effect wordt bereikt.
Het hydrofobe oplosmiddelsysteem omvat 5-15 gew.$ van een 35 verbinding in de vorm van isopropylpalmitaat, een minerale olie, glycerol 8103753 -U- of een triglyceride van een verzadigd kokosnootoliezuur zoals miglyol-olie of een mengsel daarvan. De verwerking van isopropylpalmitaat op zichzelf of in combinatie met h.v. een minerale olie of glycerol ver-betèrth het transport en de resorptie van de nitroglycerol.
5 Het verdient de voorkeur ca. 6 tot 22 gew.% van een commercieel verkrijgbaar. l#'s nitroglyeerollactosemengsel in het hydrofiele oplos-middelsysteem toe te voegen alvorens het onderhavige kussentje te vervaardigen.
Een voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding is een micro-10 gesloten, transdermaal nitroglycerolkussentje met een achterkant die ondoorlatend is voor nitroglycerol en een silicoonpolymeermatrix daarop bevestigt welke matrix een verknoopte silicoonrubher is met 10-200. micron micro-gesloten compartimenten, welke in situ worden gevormd door verknopen van de silicoonrubher na mengen met het hydrofiele oplasmiddel-15 systeem met daarin de nitroglycerol en het hydrofobe oplosmiddel- systeem dat het transport en de dispersie van nitroglycerol bevordert, waardoor het nitroglycerol diffundeerbaar wordt door de biologisch geschikte silicoonpolymeermatrix bij een therapeutisch effectieve constante snelheid wanneer het micro-gesloten nitroglycerolkussentje op de 20 huid wordt bevestigd, waarbij het hydrofiele oplosmiddel niet diffunderend is door de biologisch geschikte polymeermatrix.
Een uitvoeringsvorm van de uitvinding met nog grotere voorkeur is een micro-gesloten, transdermaal nitroglycerol afgiftesysteeu met daarin een biologisch geschikte silicoonpolymeermatrix vervaardigd van 25 een silicoonpolymeer met de formule 2, waarin R alkoxy, alkyl, fenyl-vinyl of allyl en n ca. 100-5000 voorstellen, waarin de biologisch geschikte silicoonpolymeermatrix micro-gesloten compartimenten bezit die door de gehele matrix zijn verdeeld, welke compartimenten 6-22 gew.% van een 10 gew.% nitroglycerol gemengd met lactose in een hydro-30 fiel systeem met daarin water, 10-30 vol.# polyethyleenglycol en 5-15 gew.# van een hydrofoob oplosmiddel in de vorm van een minerale olie, een olie afgeleid van kokosnootolie of mengsels daarvan "bevatten.Representatieve kokosnootoliederivaten omvatten isopropylpalmitaat en miglyololie. De micro-gesloten compartimenten worden gevormd door een 35 in situ verknoping van het vloeibare silicoonpolymeer nadat dit is ge- 8103753 -5- emulgeerd met het hydrofiele oplosmiddelsysteem met daarin de nitro-glycerol en het hydrofobe oplosmiddel.
Algemeen gesproken wordt voor het maken van het onderhavige transdermale kussentje een verzadigde oplossing van een 10#'s nitro-5 glyeerol-lactose-mengsel bereid in een passend hydrofiel .oplosmiddelsysteem, zoals 10-30 vol.# polyethyleenglycol Λ00 in gedestilleerd water. Een overmaat van het nitroglycerol-lactose-mengsel wordt in dit preparaat aangehouden om een uniforme pasta te verkrijgen na mechanisch mengen of mengen met de hand gedurende ca. 5-10 minuten.
10 Deze homogene pasta wordt toegevoegd aan het silicoonelastomeer, b.v. MDX U—i+210 elastomeer van Dow Corning, tezamen met de benodigde hoeveelheid van een hydrofoob oplosmiddel.of een overeenkomstig mengsel, zoals een minerale olie, isopropylpalmitaat of een. mengsel daarvan. Al deze bestanddelen worden 5-15 minuten gemengd in een 15 houder met een geringe wrijving, die tegen explosie bestand is en onder een vacuum van 1+5-70 cm wordt gehouden. Een polymerisatiekata-lysator wordt vervolgens toegevoegd en het mengsel onder vacuum nog 15-30 minuten geroerd. Het uiteindelijke mengsel is viskeus en wordt met behulp van de menginrichting uitgegoten in schone, droge roestvrij 20 stalen platen. Bij kussentjes van 2 x 1 cm worden geschikte hoeveelheden van het uiteindelijke mengsel uitgegoten in roestvrij stalen platen van 30 bij 30 cm voorzien van een frame van de gewenste dikte van 5S0-1,2 mm. Een geschikt materiaal, zoals aluminiumfolie, wordt vervolgens op het uitgegoten materiaal aangebracht en bovenplaten met dezelfde afmetingen 25 als de bodemplaten, maar zonder frame opgedrukt, waardoor de matrijzen met polymeer preparaat worden opgevuld. De platen worden op elkaar bevestigd met schroeven in de vier hoeken en aangebracht in een geforceerd beluchte oven van 60°C. Ha 2 uren worden de platen weer verwijderd,. afgekoeld en het geharde kussenmateriaal dat aan de aluminium-30 folie is gehecht', daar afgetrokken, in kussentjes van de gewenste afmetingen, b.v. 2x1+ cm, met een aluminiumfolieachterkant gesneden en deze kussentjes opgeslagen in luchtdichte houders.
De kussentjes bevatten bij voorkeur 6-22 gev.# van een handels-, 10#’s nitroglycerol-lactosemengsel waardoor een optimale transdermale 35 dosering wordt verkregen. De optimale dosering werd bepaald uit een 8103753 -6- reeks studies ontrent de biobeschikbaarheid met zuiver nitrogly-cerol alsmede kussentjes volgens de uitvinding bij verschillende doseringen en dikten als hieronder nader is beschreven.
De volgende voorbeelden lichten, de uitvinding nader toe.
5 Voorbeeld I:
Een 10% nitroglycerol-lactosemengsel (55 g), gemerkt met C -nitro-glycerol werd 5 minuten gemengd met 25,0 g 10%'s polyethyleenglycol 1+00 in gedemineraliseerd water. Een homogene pasta van dit mengsel werd toegevoegd aan 157,5 g MDX 1+-1+210 silicoon elastomeer (Dow Corning, 10 Midland Michigan). Na aanvankelijk 10 minuten onder deaereren te hebben gemengd,. werd een uniforme dispersie verkregen in een menger met geringe wrijving. Aan. deze dispersie werd 12,5 g van een hardingsmiddel voor het MDX 1+-1+210 elastomeer toegevoegd en daarna nog 15 minuten nagemengd. Het uiteindelijke mengsel werd uitgegoten in platen van 15 30 x 30 cm van roestvrij staal met een 5 cm frame voor het vasthouden van het hardingsmateriaal. Vervolgens.werd een aluminiumfolie van 30 x 30 cm op elke plaat aangebracht en tot een vorm. geperst met een roestvrij stalen plaat van 30 x 30 cm. De vormen werden met schroeven aangebracht in de vier hoeken op elkaar bevestigd en in een lüchtcireulatie-20 oven bij ca. 60°C gedurende ca. 2 uren verhit. Bij afkoelen werd de polymeermatrix die op de aluminiumfoelie als achterkant was gehecht, uit de vormen verwijderd en tot kussentjes van 1,6 x 3,2 cm gesneden, die vervolgens werden opgeslagen in luchtdichte containers totdat zij werden gebruikt.
25 Voorbeeld II: 22 g van een 10%’s nitroglycerol-lactosemengsel, gemerkt met 1 i+ · C -nitroglycerol werd gemengd gedurende ca. 5 minuten met o g van een 10 vol.%'s polyethyleenglycoloplossing in gedemineraliseerd water.
Een homogene pasta van deze bestanddelen en 20 g minerale olie werden 30 toegevoegd aan 1+5 g MDX 1+-1+210 silicoonelastcmeer. Bij het aanvankelijk mengen gedurende 10 minuten onder deaereren werd een uniforme dispersie in een menger met lage wrijving verkregen. Aan dit mengsel werd 5 g van een hardingsmiddel toegevoegd en het mengsel nog 15 minuten onder deaereren verder geroerd. Het uiteindelijke mengsel werd uitgegoten 35 in roestvrij stalen platen voorzien van een 5 mm dik frame. Een stuk 8103753 -7- aluminiumfolie van .30 x 30 cm werd hierboven opgelegd en daar weer boven op de vormtopplaten, waarna werd aangedrukt en bevestigd met schroeven in de vier hoeken. De vormen werden in een luchtcirculatieoven van 60°C geplaatst en wel gedurende ca. 2 uren. Ha koelen werd de poly-5 meermatrix, die op de aluminiumondergrond was gehecht, uit de vorm verwijderd, in kussentjes van 1,6 x 3,2 cm gesneden en in luchtdichte houders opgeslagen tot ze wérden gebruikt.
Voorbeeld III:
Nitroglycerolkussentjes van 1,6.x 1,6 cm werden analoog voorbeeld 10 II vervaardigd uit 11 g 10% nitroglycerol-lactose, gemerkt met C^-nitro-glycerol, l+,0 g 10 vol.%'s polyethyleenglycol U00 in gedemineraliseerd water, 27,5 g NDX U-i+210 silicoonelastcmeer, 5,0 g isopropylpalmitaat en 2,5 g van een hardingsmiddel. De kussentjes werden opgeslagen in luchtdichte houders..
15 Voorbeeld IV:
Analoog voorbeeld II werden nitroglycerolkussentjes van 2 x ^ cm .11+ .
werden vervaardigd uit 22 g 10% met C gemerkte nitroglycerollactose, 8,0 g 10 vol.% polyethyleenglycol U00 in gedemineraliseerd water, 20,0 g miglyol 812 olie, 1*5)0 g MDX-U-Ul20 silicoonelastcmeer en 5,0 g har-20 dingsmiddel. De kussentjes werden in luchtdichte houders opgeslagen tot ze werden gebruikt.
Voorbeeld V:
Nitroglycerolkussentjes van 2 x 1* cm werden analoog voorbeeld II
1k vervaardigd uit 11 g met C gemerkt mtroglycerol-lactosemengsel, 7 g 25 10 vol.% polyethyleenglycol UOO in gedemineraliseerd water. Een uniforme pasta van deze bestanddelen en een mengsel van 13,0 g isopropylpalmitaat en 6,0 g minerale, olie werden toegevoegd aan 57 g MDX-U210 silicoonelastomeer en na een aanvankelijk mengen 6,0 g hardingsmiddel toegevoegd, waarna de handelingen van voorbeeld II opnieuw verder werden 30 gevolgd. De kussentjes werden opgeslagen in luchtdichte houders tot ze werden gebruikt.
Voorbeeld VI:
Nitroglycerolkussentjes van 2 x U cm werden analoog voorbeeld II
. 114. , .
vervaardigd uit 11 g met C gemerkt 10%'s nitroglycerol-lactose, 35 k g 10 vol.%'s polyethyleenglycol 400 in gedemineraliseerd water, 5,0 g 8103753 -8- isopropylpalmitaat, 5>0 g minerale olie, 22,5 g MDX 1+-1+210 silicoon-elastcmeer en 2,5 g hardingsmiddel. De kussentjes werden opgeslagen in luchtdichte houders tot ze werden gebruikt.
Voorbeeld VII; 5 Analoog voorbeeld Ilierden nitroglycerolkussentjes van 2 x b •jij. .
en 1,6 x 1,6 cm vervaardigd uit 5,5 g van een met C' gemerkt 10>'s nitroglycerol-lactosemengsel, U,0 g polyethyleenglycol 1+00 in ge-demineraliseerd water,. 7,5 g isopropylpalmitaat, 5»0 g minerale olie, 25,5 g MDX 1+-1+210 silicoonelastomeer en 2,5 g hardingsmiddel. De ver-10 kregen kussentjes werden in luchtdichte houders opgeslagen tot ze werden gebruikt.
Voorbeeld VIII:
Analoog voorbeeld II werden kussentjes vvaa 2 x U cm vervaardigd uit
1U
3 g met C gemerkt nitroglycerol in een 10V s mtroglycerollactose-15 mengsel, 2,25 g 10 vol.$ polyethyleenglycol 1+00 in gedeminéraliseerd. water, 5>0 g isopropylpalmitaat, 5>0 g minerale olie, 31,5 g MDX Ull+120 silicoonelastomeer (Dow Corning) en 3,25 g hardingsmiddel. De kussentjes werden opgeslagen in luchtdichte houders tot ze werden gebruikt.
Voorbeeld IX; 20 Analoog voorbeeld. II werden nitroglycerolkussentjes vervaardigd van 2 x lt cm en wel uit 3 g met gemerkt nitroglycerol in een 10$ * s nitroglycerol-lactosemengsel, 2,5 g 10 vol.$ polyethyleenglycol 1+00 in gedemineraliseerd water, 7»5 g isopropylpalmitaat, 5>0 g minerale olie, 29»5 g MDX 1+-1+210 silicoonelastomeer en 2,75 g hardingsmiddel.
25 De kussentjes werden opgeslagen in luchtdichte houders tot ze werden gebruikt.
Voorbeeld X:
Onderzoekingen ter bepaling van de topicale beschikbaarheid van het nitroglycerol werden in vivo uitgevoerd bij de rhesus-aap.
30 (Macaca mulata). De percutane resorptie bleek bij dit diermodel gelijk te zijn aan die bij de mens voor een reeks verbindingen.
De dieren werden in metabolisme-stoelen geplaatst gedurende de gehele tijd van toediening van de dosis. De urine werd volledig opgevangen terwijl dieren nog in deze metabolisme-stoelen waren. Nadat de 35 dosis was verwijderd, werden de dieren overgebracht naar een metabolisme- 8103753 -9- kooi voor een verdere urineopvang.
Nitroglycerol gemerkt met C1^ werd op de huid aangebracht. De plaats van aanhrengen kan elk deel van het lichaam wezen maar de ventrale voorarm of het hovenstuk van de hinnenarm werd hij voorkeur gebruikt.
. . · . 2 5 Het oppervlak van toedienen was. gewoonlijk klem, t.w. 2-10 cm , maar elk oppervlak kan worden toegepast. De uiteindelijke concentratie wordt uitgedrukt als een hoeveelheid per eenheid oppervlak huid (d.w.z.
1,0 mg/1 cm2).
Bij vloeibare, cremevormige of zalfvormige preparaten werd de 10 dosis over het hele huidoppervlak uitgespreid. Bij de onderhavige kussentjes werden deze op het huidoppervlak geplakt. Bij vloeistoffen, cremes of zalven werd de behandelde oppervlakte bedekt met een aluminiumfolie en een strook. In al deze gevallen eerden stroken folie en waar toegepast het nitroglycerol kussentje na 2h uren verwijderd en 15 de plaats van toediening driemaal schoongemaakt met ethanol watten, waarna met zeep en water werd gewassen.
De resorptie werd gekwantificeerd op basis van het percentage radioactiviteit dat 3 dagen na de toediening van een bekende hoeveelheid gemerkt nitroglycerine op de huid aan de urine werd afgegeven. De dage-20 lijkse urinëëxcretiewaarden werden gecorrigeerd voor excretie van radioactiviteit via andere wegen en de retentie van de radioactiviteit . . . . 1l* in het lichaam door de toediening van een intraveneuze dosis C -gemerkt nitroglycerol volgens de volgende formule:
% dosis radioactiviteit in urine van de topicale 25 percentage resorptie = _xlOO
% dosis radioactiviteit in urine van de i.v.
1 k .
Bij C -gemerkt hydroglycerol toegediend via een nitroglycerol-kussentje volgens de uitvinding kan het kussentje van de huid worden verwijderd en wordaigeanalyseerd op residu-radioactiviteit. De hoeveel-30 heid radioactiviteit die uit het kussentje is verwijderd bij vergelijkende proeven met kussentjes die niet op de huid waren aangebracht, wordt beschouwd in vivo te zijn afgegeven tijdens het aanbrengen op de huid.
Een analyse op radioactiviteit kan worden uitgevoerd onder toepassing van elke commercieel verkrijgbare vloeistofscintillatieteller. Om de 35 hoeveelheid radioactiviteit bij dit onderzoek te bepalen werden 1,0 cm 3 8103753 3 -10- radioactieve urine gemengd met scintillatievloeistof (10 cm PCS solubiï lizer, Amersham Corporation, Arlington Heights te Illinois)♦
De met scintillant gemengde urine werd geteld wat betreft zijn radioactiviteit in een vloeistofscintillatieteller en aldus de hoeveelheid 5 radioactiviteit bepaald.
De resultaten aan netto nitroglycerolresorptie zijn weergegeven in tabel A. De cijfers tonen aan dat indien de topicale coneen-tratie aan nitroglycerol toeneemt van 0,1 tot 1,0 mg/cm huidoppervlak, de biobeschikbaarheid aan nitroglycerol gelijk blijft of groter wordt 10 dan k0% bij een 2b uurs toediening. Topicale concentraties van 7 en 10 mg/cm vertoondaa een verminderde absorptie en daaruit werd geconcludeerd dat de maximale optimale dosis voor een goede biobe- 2 schikbaarheid 5 mg/cm bedraagt.
Tabel A
11|.
15 Percutane resorptie van met C -gemerkt nitroglycerol: Topicale concentratie vergelèken met de resorptie voor netto vloeistoftoediening Topicale concentratie percentage dosis gesorbeerd mg/cm2_gemiddelde - SEM_ 0,01 Ul.8 - 3,2 20 0,1 U3,5 - 3,3 1.0 36,6 t 3,7 7.0 22,6 - b,2 10,0 7,8 - 0,7
De cijfers voor de in vivo afgifte en biobeschikbaarheid van ni-. 25 troglycerol uit de transdermale nitroglycerolkussentjes vervaardigd volgens de voorbeelden I-IX zijn, weergegeven in tabel B.
In tabel B worden de transdermale nitroglycerolkussentjes aangeduid als MDD-N.G.'. N.G. is nitroglycerol.
8 1 0 3 7 5 3 -11- la LA O LA -3- OJ ,4- ft LT\ ft ft ft ft ^
VO-3-OO ft LA KO OOJ
Η H on \o l on on no ) la 8 LA ON 00 -d· OJ J· cd * la «««η χ NO -4· la O On "It— la NO OCvj
(D Η H LA LA -3- LA
Ό OJ CO OJ -4
•<~3 ·> n «X
•H H t— 00 NO t- NO I OJ O NO OOJ
P Η H LA 0Π .4 H
H LA
•Η NO -4 OJ -4
<L> λ * «% O
Λ H 00 CO CO ON NO | o [— NO OOJ
8 H LA .4 _4 H
cd
Cd LA
P bC O LA OJ -4
Λί fl *» " « X
•H'HHCOLAOHLA IJ- NO NO O <M
P Η H i—! i—I LA on on H
V H
03 0 LA
dJ -P OJ LA OJ -4
P 03 o n o X
OGHCOOONOIAIH OJ NO OOJ
•H<DH Η H la LAlaH
P g LA
8 -4 NO OJ -4
0 03 o o o X
>dJHCOLAIONOIf— O NO O OJ
•H bD (—1 H NO on -4 H
r* |8 rX
8 H .4 NO NO OJ
PQ'HOOJOOO I LALA 100 t~ .4 oHon
Ol H LA OJ OJ NO
Η fi ' ' IX
<υ 8 _4 no
P P *- t-t— NO * OJ
8 O OJ CO O O LA LA I η η i—| o &H 8 — 0J i—! i—I -Cf t— H _4 O on dJ OJ on NO Nfe!
O NO
bO S -4 NO NO "OJ
8 I OJ CO I O LA LA I " n " H » • Η P Ol 01-4 on jen -4 o cn
HP H NO
Hg X
dJ NO On NO
p OJ CO I I LA LA O " * NO n CJ
03 * OJ -4 CJ Ji OJ J- " H " 8 > h no o on
O CL) W
ö bD n
8 'X- OJ ON I NO NO OJ
03 p Ol O on LA I n . -4" «. η n dJ O Hl I NO -4 - NO OHon bO M 8 o 8 03 Λ O 8 O -P ·Η
CJ
H 8 8 -P +3 OH d) ·Η 8 8 ^ O 8 8 8 <ü —- 0J H 8 è 0-4 8! dJ OJ 08 8 X H <Ö > dJ O)'—'
H OO Η Ό OJ d) i> > P
bD — O O O *r-i H bO dJ O-—'O
0 · -4 H g CO bD bO bD g — 8 <0 d) OJ 03 8 dJ 6¾¾ 3
-P · O H -4- bO H 8¾¾ bD —» O -- dJ
•H ^ H 8 I 8 O dj <+h OJ -p 8 (¾ 8 -4 ·Η X -p <u 8 03 I dJ -p
1 d) Η H 8 ·Η O -p O
15¾. 35¾. pH 8 x 8 bD-4 ·Η .4 P 03 x O
-4 ΟΟΟ·ΗΡ8.Ηγ-8^-Ρ0+·γΗ8 ' HHH S g P g080gH— H uo p *-^ usxopptreqsoq*—-) sjajCpo joq.aitrBJi'Bd; ë - - ολτλ ttp 8103753 * . * -12-
Literatuurgegevens omtrent topicale nitroglycerolzalven suggereren een effectieve clinische respons "bij ca. 20-^0 mg nitroglycerol (Cardiology 63, 337 (1978) en American Heart J. 9£, 578 (1978)).
Het zal deskundigen duidelijk zijn, dat de nitroglycerolkussentjes . 11+ 5 volgens voorbeelden I-IX werden vervaardigd met met C -gemerkt nitroglycerol voor de biobeschikbaarheid-onderzoekingen en dat de kussentjes gewoonlijk zullen worden vervaardigd met ongemerkt nitroglycerol. Tevens zal het deskundigen duidelijk zijn, dat het lactose-mengsel uitsluitend, voor het gemak en de veiligheid van hanteren werd 10 toe gepast...
Voorbeeld XI: 275 g 10$ ’ s nitroglycerollactosemengsel werd gemengd met 175 g 10 vol.$ polyethyleenglycol 1+00 in gedemineraliseerd water. Een homogene pasta van deze bestanddelen, 325 g. isopropylpalmitaat, 150 g 15 minerale olie en 150 g hardingsmiddel voor MDX. H-1+210 werden toegevoegd aan lU25 g silicoonelastomeer MDX U-l+210. Dit mengsel werd 5 minuten zonder deaereren gemengd in een helicone 1+ CV-menger van Atlantic . Research Corporation en dit mengen voortgezet onder een vacuum van ca. 60-70 cm gedurende 30 minuten. Het uiteindelijke mengsel werd uit-20 gegoten in passende hoeveelheden (lOO-ll+O g) in roestvrij stalen platen van 30 x 30 cm met 1,3 mm frames. Een aluminium folie werd over het uitgegoten materiaal aangebracht en in de vormen gedrukt met platen van 30 x 30 cm. De vormen werden met schroeven in de vier hoeken op elkaar bevestigd en daarna in een luchtcirculatieoven 2 uren bij 60°C 25 bewaard. Ha afkoelen werd de polymere matrix, die aan de aluminiumfolie was gehecht, uit de vormen verwijderd, een nacht bedekt met aluminium folie opgeslagen en daarna gesneden tot kussentjes van 2 x 1+ cm en een dikte van ca. 2 mm. Deze kussentjes werden verpakt in Surlyn laminaat folie van Ludlow Co. te Lombard, Illinois, en opgesla-30 gen in passende houders.
8103753
Claims (6)
1. Een micro-gesloten, nitroglycerol kussentje geschikt voor trans-dermale toediening van nitroglycerol met een achterkant, een "biologisch geschikte silicoonpolymeermatrix "bevestigd op deze achterkant, welke silicoonpolymeermatrix is vervaardigd uit een verknoopte silicoonrubber met 5 een reeks van 10-200 micron micro-gesloten compartimenten daarin en met daarin 10-30 vol.% van een waterig hydrofiel oplosmiddelsysteem met verder daarin 6-22.gew.$ van een mengsel met 10 gew.% nitroglycerol gemengd met lactose daarin en 5-15 gew.% van een hydrofoob oplosmiddel-systeem, welk hydrofoob oplosmiddelsysteem bestaat uit een minerale olie, 10 een triglyceride van een verzadigd kokosnootoliezuur en mengsels daarvan, terwijl het hydrofiele oplosmiddel een polyethyleenglycol is.
2. Nitroglycerolkussentje volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het hydrofiele oplosmiddelsysteem een waterige polyethyleenglycol i»00-oplossing is. 15
3· Nitroglycerolkussentje volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat het hydrofobe oplosmiddel isopropylpalmitaat is.
4. Nitroglycerolkussentje volgens conclusie 2, met het kenmerk,, dat het hydrofobe oplosmiddel een minerale .olie is.
5· Nitroglycerolkussentje volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat 20 het hydrofobe oplosmiddelsysteem bestaat uit isopropylpalmitaat en een minerale olie.
6. Nitroglycerolkussentje volgens conclusie 2, met heb kenmerk, dat het hydrofobe oplosmiddel een minerale olie en migloylolie is. 8103753
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US17704280A | 1980-08-11 | 1980-08-11 | |
| US17704280 | 1980-08-11 | ||
| US26051781 | 1981-05-04 | ||
| US06/260,517 US4336243A (en) | 1980-08-11 | 1981-05-04 | Transdermal nitroglycerin pad |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8103753A true NL8103753A (nl) | 1982-03-01 |
| NL193135B NL193135B (nl) | 1998-08-03 |
| NL193135C NL193135C (nl) | 1998-12-04 |
Family
ID=26872869
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8103753A NL193135C (nl) | 1980-08-11 | 1981-08-10 | Pleister met een gehalte aan een micro-geëncapsuleerd geneesmiddel. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4336243A (nl) |
| AU (1) | AU552363B2 (nl) |
| CA (1) | CA1166960A (nl) |
| CH (1) | CH650672B (nl) |
| DE (1) | DE3131610A1 (nl) |
| DK (1) | DK162876C (nl) |
| FR (1) | FR2488134B1 (nl) |
| GB (1) | GB2081582B (nl) |
| IE (1) | IE51490B1 (nl) |
| NL (1) | NL193135C (nl) |
| SE (1) | SE450338B (nl) |
Families Citing this family (83)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL61721A (en) * | 1980-12-16 | 1984-03-30 | Blank Izhak | Nitroglycerin preparations |
| JPS57116011A (en) * | 1981-01-08 | 1982-07-19 | Nitto Electric Ind Co Ltd | Pharmaceutical preparation |
| CA1218604A (en) * | 1981-07-08 | 1987-03-03 | Alec D. Keith | Trinitroglycerol sustained release vehicles and preparations therefrom |
| US4460371A (en) * | 1981-11-24 | 1984-07-17 | Dennison Manufacturing Company | Silicone pressure sensitive adhesive and uses |
| DE3305689A1 (de) * | 1983-02-18 | 1984-08-23 | Mack Chem Pharm | Pharmazeutische zubereitung mit retardwirkung |
| DE3333240A1 (de) * | 1983-09-12 | 1985-03-28 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Mittel zur transdermalen applikation von arzneimittelwirkstoffen |
| US4696821A (en) * | 1983-10-11 | 1987-09-29 | Warner-Lambert Company | Transdermal delivery system for administration of nitroglycerin |
| US4615972A (en) * | 1983-11-04 | 1986-10-07 | Immuno Concepts, Inc. | Stabilization of indicators for detecting enzyme activity |
| JPS60174716A (ja) * | 1984-02-21 | 1985-09-09 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | パツチ剤 |
| EP0186660A4 (en) * | 1984-07-07 | 1987-01-22 | Flexcon Co Inc | PRESSURE SENSITIVE SILICONE ADHESIVE AND USES THEREOF. |
| US4624665A (en) * | 1984-10-01 | 1986-11-25 | Biotek, Inc. | Method of transdermal drug delivery |
| US4655767A (en) * | 1984-10-29 | 1987-04-07 | Dow Corning Corporation | Transdermal drug delivery devices with amine-resistant silicone adhesives |
| US4880690A (en) * | 1984-11-13 | 1989-11-14 | Thermedics, Inc. | Perfume patch |
| US4638043A (en) * | 1984-11-13 | 1987-01-20 | Thermedics, Inc. | Drug release system |
| US4614787A (en) * | 1984-11-13 | 1986-09-30 | Thermedics, Inc. | Drug dispensing wound dressing |
| US4751133A (en) * | 1984-11-13 | 1988-06-14 | Thermedics, Inc. | Medical patches and processes for producing same |
| USRE32991E (en) * | 1984-11-13 | 1989-07-18 | Thermedics, Inc. | Drug dispensing wound dressing |
| US4727868A (en) * | 1984-11-13 | 1988-03-01 | Thermedics, Inc. | Anisotropic wound dressing |
| EP0184910B1 (en) * | 1984-11-15 | 1992-09-30 | Hercon Laboratories Corporation | Device for controlled release drug delivery |
| US4605399A (en) * | 1984-12-04 | 1986-08-12 | Complex, Inc. | Transdermal infusion device |
| US4883669A (en) * | 1985-02-25 | 1989-11-28 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal absorption dosage unit for estradiol and other estrogenic steroids and process for administration |
| US4818540A (en) * | 1985-02-25 | 1989-04-04 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal fertility control system and process |
| US4806341A (en) * | 1985-02-25 | 1989-02-21 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal absorption dosage unit for narcotic analgesics and antagonists and process for administration |
| EP0196769B1 (en) * | 1985-02-25 | 1992-07-08 | Rutgers, The State University of New Jersey | A novel transdermal pharmaceutical absorption dosage unit |
| US4690683A (en) * | 1985-07-02 | 1987-09-01 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal varapamil delivery device |
| CA1288698C (en) * | 1985-08-30 | 1991-09-10 | Yie W. Chien | Transdermal anti-anginal pharmaceutical dosage |
| US4698062A (en) * | 1985-10-30 | 1987-10-06 | Alza Corporation | Medical device for pulsatile transdermal delivery of biologically active agents |
| AU561608B1 (en) * | 1985-11-04 | 1987-05-14 | Paco Research Corp. | Transdermal vasoactive delivery |
| US4666441A (en) * | 1985-12-17 | 1987-05-19 | Ciba-Geigy Corporation | Multicompartmentalized transdermal patches |
| US4797284A (en) * | 1986-03-12 | 1989-01-10 | Merck & Co., Inc. | Transdermal drug delivery system |
| US5560922A (en) * | 1986-05-30 | 1996-10-01 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal absorption dosage unit using a polyacrylate adhesive polymer and process |
| US5145682A (en) * | 1986-05-30 | 1992-09-08 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal absorption dosage unit for postmenopausal syndrome treatment and process for administration |
| HU196317B (en) * | 1986-09-26 | 1988-11-28 | Muanyagipari Kutato Intezet | Process for producing layered medicine form of prolonged effect containing agent resorpting through epidermis |
| US5227157A (en) * | 1986-10-14 | 1993-07-13 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Delivery of therapeutic agents |
| US5422118A (en) * | 1986-11-07 | 1995-06-06 | Pure Pac, Inc. | Transdermal administration of amines with minimal irritation and high transdermal flux rate |
| CN1021196C (zh) * | 1986-12-29 | 1993-06-16 | 新泽西州州立大学(鲁杰斯) | 透皮***/孕激素药剂单元、***及方法 |
| US4906169A (en) * | 1986-12-29 | 1990-03-06 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal estrogen/progestin dosage unit, system and process |
| US4917688A (en) * | 1987-01-14 | 1990-04-17 | Nelson Research & Development Co. | Bandage for transdermal delivery of systemically-active drug |
| JPH0696529B2 (ja) * | 1987-03-31 | 1994-11-30 | 積水化学工業株式会社 | ニトログリセリン貼付剤およびその製造方法 |
| US4833172A (en) * | 1987-04-24 | 1989-05-23 | Ppg Industries, Inc. | Stretched microporous material |
| US4861644A (en) * | 1987-04-24 | 1989-08-29 | Ppg Industries, Inc. | Printed microporous material |
| IL86170A (en) * | 1987-05-01 | 1992-12-01 | Elan Transdermal Ltd | Preparations and compositions comprising nicotine for percutaneous administration |
| JPS6425717A (en) * | 1987-05-08 | 1989-01-27 | Eastman Kodak Co | Method and apparatus for preventing organic nitric acid ester resistance |
| HU197519B (en) * | 1987-06-22 | 1989-04-28 | Biogal Gyogyszergyar | Process for producing medicine form capable for penetrating through epidermis and suitable for intaking the agent through epidermis by kinetics of zero-grade |
| IE64726B1 (en) * | 1987-11-20 | 1995-08-23 | Elan Corp Plc | Pharmaceutical formulations for preventing drug tolerance |
| US4906475A (en) * | 1988-02-16 | 1990-03-06 | Paco Pharmaceutical Services | Estradiol transdermal delivery system |
| US4994278A (en) * | 1988-03-04 | 1991-02-19 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Breathable backing |
| US5019395A (en) * | 1988-03-08 | 1991-05-28 | Warner-Lambert Company | Compositions with enhanced penetration |
| US4951657A (en) * | 1988-04-22 | 1990-08-28 | Dow Corning Corporation | Heat sealable membrane for transdermal drug release |
| US4840796A (en) * | 1988-04-22 | 1989-06-20 | Dow Corning Corporation | Block copolymer matrix for transdermal drug release |
| US4942037A (en) * | 1988-06-02 | 1990-07-17 | Merck & Co., Inc. | Transdermal delivery systems |
| US5091186A (en) * | 1989-08-15 | 1992-02-25 | Cygnus Therapeutic Systems | Biphasic transdermal drug delivery device |
| US5262165A (en) * | 1992-02-04 | 1993-11-16 | Schering Corporation | Transdermal nitroglycerin patch with penetration enhancers |
| DE4007705C1 (nl) * | 1990-03-10 | 1991-09-26 | G. Pohl-Boskamp Gmbh & Co. Chemisch-Pharmazeutische Fabrik, 2214 Hohenlockstedt, De | |
| US5340585A (en) * | 1991-04-12 | 1994-08-23 | University Of Southern California | Method and formulations for use in treating benign gynecological disorders |
| US5340586A (en) * | 1991-04-12 | 1994-08-23 | University Of Southern California | Methods and formulations for use in treating oophorectomized women |
| CA2123096A1 (en) | 1991-11-08 | 1993-05-13 | Beat J. Knusel | Compositions containing k-252 compounds for potentiation of neurotrophin activity |
| US5698589A (en) * | 1993-06-01 | 1997-12-16 | International Medical Innovations, Inc. | Water-based topical cream containing nitroglycerin and method of preparation and use thereof |
| DE19654468C1 (de) * | 1996-12-27 | 1998-01-22 | Lohmann Therapie Syst Lts | Extrem flexibles, dermal oder transdermal wirkendes Pflaster und Verfahren zu seiner Herstellung |
| US6121289A (en) * | 1998-10-09 | 2000-09-19 | Theramax, Inc. | Method for enhanced brain delivery of nicotinic antagonist |
| US6794536B1 (en) | 1998-12-10 | 2004-09-21 | Aesqen, Inc. | Method for preparation of disodium pamidronate |
| US6383511B1 (en) * | 1999-10-25 | 2002-05-07 | Epicept Corporation | Local prevention or amelioration of pain from surgically closed wounds |
| US6974588B1 (en) | 1999-12-07 | 2005-12-13 | Elan Pharma International Limited | Transdermal patch for delivering volatile liquid drugs |
| US6682757B1 (en) | 2000-11-16 | 2004-01-27 | Euro-Celtique, S.A. | Titratable dosage transdermal delivery system |
| EP2308861B1 (en) | 2002-03-08 | 2017-03-01 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Macrocyclic compounds useful as pharmaceuticals |
| US20040029959A1 (en) * | 2002-08-08 | 2004-02-12 | John Devane | Isosorbide mononitrate compositions and methods of their use |
| DE10340428B4 (de) | 2003-09-02 | 2015-02-12 | Acino Ag | Opioides Analgetikum enthaltende transdermale Formulierung |
| DE10348046A1 (de) * | 2003-10-16 | 2005-05-19 | Beiersdorf Ag | Verfahren zur Herstellung von Matrizes für transdermale oder topicale Wirkstoffsysteme |
| US20060029654A1 (en) * | 2004-08-04 | 2006-02-09 | Cassel R D | Analgesic patch for sports injury rehabilitation medicine and method to alleviate pain |
| GT200600396A (es) * | 2005-09-07 | 2007-04-23 | Dispositivos para la aplicacion de medicamentos transdermicos conteniendo o-desmetil venlafaxina (odv) o sus sales | |
| GB0524961D0 (en) * | 2005-12-07 | 2006-01-18 | Pharmakodex Ltd | Transdermal administration of active agents for systemic effect |
| US8614278B2 (en) | 2006-06-06 | 2013-12-24 | Dow Corning Corporation | Silicone acrylate hybrid composition and method of making same |
| US8569416B2 (en) | 2006-06-06 | 2013-10-29 | Dow Corning Corporation | Single phase silicone acrylate formulation |
| US8124689B2 (en) * | 2006-06-06 | 2012-02-28 | Dow Corning Corporation | Silicone acrylate hybride composition and method of making same |
| EP2089010A1 (en) * | 2006-10-24 | 2009-08-19 | The John Hopkins University | Rapid release mini-tablets provide analgesia in laboratory animals |
| DE102007021549A1 (de) | 2007-05-08 | 2008-11-13 | Novosis Ag | Transdermales therapeutisches System enthaltend mindestens zwei Opioide |
| DE102010024105A1 (de) * | 2010-06-17 | 2011-12-22 | Grünenthal GmbH | Transdermale Verabreichung von Memantin |
| EP2584016A1 (en) | 2011-10-21 | 2013-04-24 | Dow Corning Corporation | Single phase silicone acrylate formulation |
| JP2013139554A (ja) | 2011-11-29 | 2013-07-18 | Dow Corning Corp | シリコーンアクリレートハイブリッド組成物及び該組成物の製造方法 |
| ITMI20121654A1 (it) * | 2012-10-03 | 2014-04-04 | Dipharma Francis Srl | Composizioni farmaceutiche |
| WO2015138919A1 (en) | 2014-03-14 | 2015-09-17 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Small molecules for inhibiting male fertility |
| US10434085B2 (en) | 2015-06-04 | 2019-10-08 | University Of North Carolina At Greensboro | Non-aromatic difluoro analogues of resorcylic acid lactones |
| US11965120B2 (en) | 2018-04-05 | 2024-04-23 | 3M Innovative Properties Company | Gel adhesive comprising crosslinked blend of polydiorganosiloxane and acrylic polymer |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3598122A (en) * | 1969-04-01 | 1971-08-10 | Alza Corp | Bandage for administering drugs |
| US3598123A (en) * | 1969-04-01 | 1971-08-10 | Alza Corp | Bandage for administering drugs |
| US3964482A (en) * | 1971-05-17 | 1976-06-22 | Alza Corporation | Drug delivery device |
| US3731683A (en) * | 1971-06-04 | 1973-05-08 | Alza Corp | Bandage for the controlled metering of topical drugs to the skin |
| US3742951A (en) * | 1971-08-09 | 1973-07-03 | Alza Corp | Bandage for controlled release of vasodilators |
| US3996934A (en) * | 1971-08-09 | 1976-12-14 | Alza Corporation | Medical bandage |
| US3992518A (en) * | 1974-10-24 | 1976-11-16 | G. D. Searle & Co. | Method for making a microsealed delivery device |
| US4053580A (en) * | 1975-01-01 | 1977-10-11 | G. D. Searle & Co. | Microsealed pharmaceutical delivery device |
| US3972995A (en) * | 1975-04-14 | 1976-08-03 | American Home Products Corporation | Dosage form |
| FR2435950A1 (fr) * | 1978-06-05 | 1980-04-11 | Riker Laboratories Inc | Pansement medical comprenant une composition a base de nitroglycerine, sa fabrication et son application |
| FR2437830A1 (fr) * | 1978-10-04 | 1980-04-30 | Ethypharm Sarl | Nouvelle forme galenique de la trinitroglycerine |
| DE2902183A1 (de) * | 1979-01-20 | 1980-07-31 | Geb Schmidt Beate D Ringwelski | Vorrichtung zum aufbringen bzw. halten von nitrit- und/oder nitratverbindungen auf der haut |
| US4291015A (en) * | 1979-08-14 | 1981-09-22 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Polymeric diffusion matrix containing a vasodilator |
-
1981
- 1981-05-04 US US06/260,517 patent/US4336243A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-08-10 CH CH512481A patent/CH650672B/xx unknown
- 1981-08-10 AU AU73938/81A patent/AU552363B2/en not_active Expired
- 1981-08-10 DE DE19813131610 patent/DE3131610A1/de active Granted
- 1981-08-10 DK DK354981A patent/DK162876C/da active
- 1981-08-10 IE IE1819/81A patent/IE51490B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-08-10 NL NL8103753A patent/NL193135C/nl not_active IP Right Cessation
- 1981-08-10 SE SE8104764A patent/SE450338B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-08-10 CA CA000383561A patent/CA1166960A/en not_active Expired
- 1981-08-11 GB GB8124481A patent/GB2081582B/en not_active Expired
- 1981-08-11 FR FR8115547A patent/FR2488134B1/fr not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1166960A (en) | 1984-05-08 |
| FR2488134A1 (fr) | 1982-02-12 |
| AU7393881A (en) | 1982-02-18 |
| SE450338B (sv) | 1987-06-22 |
| NL193135B (nl) | 1998-08-03 |
| DE3131610A1 (de) | 1982-06-16 |
| DE3131610C2 (nl) | 1991-10-02 |
| GB2081582B (en) | 1984-08-15 |
| AU552363B2 (en) | 1986-05-29 |
| IE811819L (en) | 1982-02-11 |
| DK162876C (da) | 1992-05-18 |
| CH650672B (nl) | 1985-08-15 |
| DK162876B (da) | 1991-12-23 |
| NL193135C (nl) | 1998-12-04 |
| IE51490B1 (en) | 1987-01-07 |
| US4336243A (en) | 1982-06-22 |
| FR2488134B1 (fr) | 1986-04-25 |
| SE8104764L (sv) | 1982-02-12 |
| GB2081582A (en) | 1982-02-24 |
| DK354981A (da) | 1982-02-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL8103753A (nl) | Transdermaal nitroglycerinekussen. | |
| AU2006201918B2 (en) | Improved transdermal contraceptive delivery system and process | |
| US4505891A (en) | Medicinal adhesive sheets for heart diseases and a process for the preparation thereof | |
| US7045145B1 (en) | Transdermal contraceptive delivery system and process | |
| US4482534A (en) | Nitroglycerin preparations | |
| US4818540A (en) | Transdermal fertility control system and process | |
| EP0275716B1 (en) | Transdermal estrogen/progestin dosage unit, and fertility control kit comprising said dosage unit. | |
| US5023084A (en) | Transdermal estrogen/progestin dosage unit, system and process | |
| JP2012092130A (ja) | 経皮ホルモン送達システム：組成物および方法 | |
| WO1987007138A1 (en) | Transdermal absorption dosage unit for estradiol and other estrogenic steroids and process for administration | |
| CZ187796A3 (en) | Pharmaceutical preparation | |
| CA2278854C (en) | Use of the gastrointestinal lipase inhibitor tetrahydrolipstatin for treating type ii diabetes | |
| EP0450986B1 (en) | A percutaneous-administration-type pharmaceutical preparation of nitroglycerin | |
| JP2001527581A (ja) | メントの経皮投与 | |
| EP0224981A2 (en) | Nitroglycerin transdermal delivery system | |
| JPH0226602B2 (nl) | ||
| GB2197198A (en) | Analgesic preparations | |
| JP2000344671A (ja) | 経皮吸収貼付剤 | |
| KR950007097B1 (ko) | 서방성 캡슐 | |
| CA1175746A (en) | Medicinal adhesive sheets for heart diseases and a process for the preparation thereof | |
| JP2005528432A (ja) | ノルエチンドロン徐放処方物およびそれに関連する方法 | |
| Bruenger | Clinical safety of iotrolan 280: the Japanese experience | |
| JPH06247846A (ja) | 塩酸リトドリンの経皮吸収製剤用組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: GDS NEWCO INC. |
|
| DNT | Communications of changes of names of applicants whose applications have been laid open to public inspection |
Free format text: SEARLE & CO. TE SKOKIE. G.D. - |
|
| V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Free format text: 20010810 |