NL8103199A - Aminocyclopentanonamiden, werkwijze ter bereiding daarvan en farmaceutische preparaten, die deze verbin- dingen bevatten. - Google Patents

Aminocyclopentanonamiden, werkwijze ter bereiding daarvan en farmaceutische preparaten, die deze verbin- dingen bevatten. Download PDF

Info

Publication number
NL8103199A
NL8103199A NL8103199A NL8103199A NL8103199A NL 8103199 A NL8103199 A NL 8103199A NL 8103199 A NL8103199 A NL 8103199A NL 8103199 A NL8103199 A NL 8103199A NL 8103199 A NL8103199 A NL 8103199A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
alkyl
phenyl
solution
group
added
Prior art date
Application number
NL8103199A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of NL8103199A publication Critical patent/NL8103199A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/116—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings with the doubly bound oxygen or sulfur atoms directly attached to a carbocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/147—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/12—Radicals substituted by halogen atoms or nitro or nitroso radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

- ......... J
* - 1 -
Aminocyclopentanonamiden, werkwijze ter bereiding daarvan en farmaceutische preparaten, die deze verbindingen bevatten.
De endoperoxyden prostaglandinen Gg en Hg en 5 thromboxan Ag zijn in de natuur voorkomende, reactieve meta- holieten van arachidonzuur in menselijke bloedplaatjes. Zij zijn niet alleen sterke aggregerende middelen, maar zij vertonen eveneens een samentrekkende werking op de vasculaire en bronchiale gladde spier, en daarom zijn stoffen, die de ef-*10 fecten daarvan antagoniseren, van groot belang in de mense lijke geneeskunde.
Gevonden werd nu een nieuwe groep van verbindingen die een endoperoxyde- en thromboxan-antagonistische activiteit vertonen, en die daarom van belang zijn bij de behande-15 ling van asthma en cardiovasculaire ziekten. De verbindingen van deze groep vertonen eveneens een goede chemische bestendigheid in vergelijking met de verwante carbonzuren.
De uitvinding voorziet aldus in verbindingen met de algemene formule I, waarin R^ voorstelt (i) recht of ver-20 takt C.j ,. alkyl, gesubstitueerd door (a) fenyl [eventueel ge substitueerd door g alkyl, ^ cycloalkyl, fenylalkyl met een ^ alkylgedeelte, thienyl of fenyl (eventueel gesubstitueerd door C.j_k alkyl, alkoxy of fenyl)], (b) thienyl [eventueel gesubstitueerd door alkyl, g alkoxy, ^ 25 cycloalkyl of fenyl (eventueel gesubstitueerd door ^ alkyl, C. _ alkoxy of halogeen, of (c) naftyl (eventueel gesubsti- 2 tueerd door alkyl of ^ alkoxy), of (ii) cinnamyl, R voorstelt een waterstofatoom, een methylgroep, -(CH„) 0R^ 3 ^ji11 (waarin m 2-5 is en R voor stelt C , alkyl) of -CHR (CH0)
J| I UI
30 C00H (waarin R voorstelt een waterstofatoom of een methyl groep en m 0-2 is), W voorstelt recht of vertakt ^ alkyleen, X voorstelt cis of trans -CH=CH of -CHgCH,,-, Y voorstelt een verzadigde heterocyclische aminogroep (vastgehecht aan de cy-clopentaanring via het stikstofatoom), die 5-8 ring^leden 35 bevat en (a) eventueel in de ring bevat -0-, -S-, -SO,,-, of 8103 199 V ί - 2 - 5 5 -NR (waarin R voorstelt een waterstofatoom, ^ alkyl of aralkyl met een ^ 'alkylgedeelte), en/of (¾) eventueel is gesubstitueerd door êên of meer ^ alkylgroepen, en de fysiologische aanvaardbare zouten en solvaten daarvan.
5 De in deze beschrijving genoemde structuurformu- les omvatten de enantiomeren van elk van de betreffende verbindingen, zowel als mengsels van de enantiomeren, waaronder racematen, zelfs indien de aangegeven exacte structuur slechts betrekking heeft op êên enantiomeer._ 10 De aminogroep Y maakt het mogelijk dat de verbin dingen zouten vormen met organische zuren, bijvoorbeeld ma-
2 U
leaten. Ook kunnen wanneer de groep R voorstelt -CHR (CH_) d m C00H, zouten worden gevormd met basen. Voorbeelden van dergelijke zouten zijn alkalimetaal (bijvoorbeeld natrium)·!·, 15 aardalkalimetaal (bijvoorbeeld calcium)- en amine (bijvoor beeld }piperazine)-zouten.
2
Voorbeelden van groepen R van de types -(CH_)
O h H
0RJ en -CHR (CH2)mC00H zijn -(CH2)20CH3, -(CH^OCHg en -CHgCOOH. R^ is bij voorkeur een waterstofatoom.
20 De groep W is bij voorkeur -CK^CE^CE^-.
X is bij voorkeur een cis -CH=CH- groep.
De heterocyclische aminogroep Y kan bijvoorbeeld een 5?» 6- of 7-ring omvatten, bijvoorbeeld pyrrolidino, pi-peridino, morfolino, piperazino» thiamorfolino, 1 ,.T:-dioxo-25 thiamorfolino, homomorfblino en hexamethyleenimino. Voorbeelden van eventuele substituenten, die aanwezig kunnen zijn aan een tweede stikstofatoom in de ring, zijn methyl, ethyl en benzyl. De koolstofatomen van de heterocyclische ringen kunnen bijvoorbeeld gesubstitueerd zijn door methyl of ethyl. 30 Verbindingen, waarin Y een morfolino- of piperi- dino-groep voorstelt, genieten de voorkeur.
Wanneer R1 een gesubstitueerde alkylgroep is kan het alkyleen-gedeelte bijvoorbeeld 1-3 koolstofatomen bevatten en is deze bij voorkeur een methyleengroep.
— 35 R is bij voorkeur een fenylalkylgroep waarin het 8103 1 9 9 i i - 3 ~ alkylgedeelte 1-3 koolstofatomen bevat en de fenylgroep is gesubstitueerd door thienyl of fenyl (welke fenylgroep op zichzelf eventueel gesubstitueerd kan zijn door alkyl of alkoxy), of is een f enylthienylalkylgroep, waarin het alkyl-5 gedeelte 1-3 koolstofatomen bevat.
Groepen R^, die in het bijzonder de voorkeur ge—' nieten, zijn benzylgroepen, waarin de fenylgroep (bij-voorkeur op de para-plaats) een fenyl-, tolyl- of methoxyfenyl-sübsti-tuent draagt.
10 Een groep van verbindingen, die in het bijzonder de voorkeur geniet, bezit aldus de formule I, waarin W voorstelt -CHgCHgCHg-, X voorstelt cis -CH-CH-, Y voorstelt mor-folino of piperidino, R* voorstelt benzyl, waarbij de fenylgroep is gesubstitueerd door fenyl, tolyl of methoxyfenyl, o 15 en R voorstelt een waterstofatoom, en de fysiologische aan vaardbare zouten en solvaten daarvan.
De verbindingen met de formule I remmen de bloed-plaatjes-aggregatie en de broncho-vemauwing. Teneinde de remming van de bloedplaatj es-aggregatie te bepalen wordt aan 20 guinese biggetjes, die men heeft laten vasten, oraal de te onderzoeken verbinding in een geschikt vehicle toegediend. Bloedplaatjes-rijk plasma wordt bereid uit elk dier en de aggregatie voor een traject van collageen-concentraties wordt gemeten volgens de methode van Born, Nature 19^% 92T-929, 25 (1962). De collageen-concentraties-effect-curven voor elk mon ster van plasma worden berekend en de resultaten worden :uit-gedrukt via de verschuiving van de curven na de behandeling met de verbinding.
Het vermogen van de verbindingen volgens de uit-30 vinding de broncho-vernauwing te remmen wordt bepaald bij ver doofde guinese biggetjes door meting van het effect daarvan op de dosis-responsie-curve van de broncho-vemauwènde stof [lR-[l<x, ha, 5B(Z),6a(lE, 3S*)]]-7-[β-(3-hydroxy-1 -octenyl)- 2-oxabicyclo 2,2,1 hept-5-ylJ-5-heptienzuur (U-H6619).
35 De verbindingen zijn dus van belang bij de behan- 8103 199 i 4 -Indeling van asthma en als remmers van de bloedplaatj es-aggrega-tie en thrombose ten gebruike bij de nier-dialyse en de behandeling en voorkoming van vasculaire verstoppingsziekten, zoals arteriosclerosis, atherosclerosis, periphere vasculaire 5 ziekten, cerebrale vasculaire ziekten, waaronder voorbijgaan de ischaemische aanvallen, beroerten, longemboly, diabetische retinopatie, na-operatieve thrombose, angina en myocardinale infarcten. Zij kunnen op een gebruikelijke wijze worden gerecepteerd voor het gebruik met een of meer farmaceutische dragers. 10 Voor de orale toediening kan het farmaceutische preparaat in de vorm worden gebracht van bijvoorbeeld tabletten, capsules, poeders, oplossingen, stropen of suspensies, die bereid worden onder toepassing van gebruikelijke middelen met aanvaardbare excipiëntia.
15 De verbindingen kunnen voor de parenterale toe diening worden gerecepteerd door bolus-injecties of continue infusie. Preparaten voor injecties kunnen worden bereid in eenheidsdoseringsvorm in ampullen of in multi-dosis-houders met een toegevoegd conserveermiddel. De preparaten kunnen in 20 de vorm zijn van bijvoorbeeld suspensies, oplossingen of emulsies in olieachtige of waterige vehikels en kunnen récepteer-middelen bevatten, zoals suspendeer-, stabiliseer- en/of dis-pergeermiddelen. Anderzijds kan het actieve bestanddeel in poedervorm zijn voor de reconstitutie daarvan, alvorens te 25 worden gebruikt, met een geschikt vehikel, bijvoorbeeld steriel pyrogeen-vrij water.
De verbindingen worden bij voorkeur oraal toegediend, bij-voorbeeld in hoeveelheden van 0,05-10 mg/kg lichaamsgewicht, 1-1+ maal dagelijks. Ten gebruike bij de behandeling 30 van asthma kunnen de verbindingen worden gebruikt in combinatie met andere anti-asthmatische middelen. De toegediende exacte dosis zal natuurlijk afhangen van de leeftijd en de conditie van de patiënt.
Geschikte methodes voor de bereiding van de ver-____ 35 bindingen met formule I zijn hieronder beschreven, waarbij de 810 3 19 9 * * - 5 - 1 2 de groepen R , R , W, X en Y de boven aangegeven betekenissen bezitten, tenzij anders is aangegeven.
(a) De verbindingen met de formule I kunnen worden bereid door oxydatie van een overeenkomstige hydroxy-ver-5 binding, bijvoorbeeld een verbinding met de formule II.
Geschikte oxydati e-methodes omvatten de toepassing van een Cr^ oxydatiereagens in een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld ehroomzuur in aceton (bijvoorbeeld Jones reagens, bij voorkeur gebruikt in tegenwoordigheid van een diatomeën-1° achtig siliciumoxyde, zoals celiet) of CrO^ in pyridine. Deze reagentia worden bijvoorbeeld gebruikt bij temperaturen van -20°C tot kamertemperatuur.
Andere belangrijke methodes omvatten de toepassing van een geaktiveerd zwavel-reagens, bijvoorbeeld (i) N-15 chloorsuccinimide-dimethylsulfide-complex in een geschikt oplosmiddel (bijvoorbeeld tolueen of dichloormetaan) bij temperaturen van bijvoorbeeld -25 tot +25°C , bij voorkeur bij 0-5°C, (ii) een dialkylsulfoxyde (bijvoorbeeld dimethylsul-foxyde), geaktiveerd door een geschikt electrofiel reagens 20 (zoals oxalylchloride, acetylbromide of thionylchloride) in een geschikt oplosmiddel (bijvoorbeeld tolueen of dichloormetaan), bijvoorbeeld bij -70 tot -20°C; dicyclohexylcarbodiimide kan eveneens worden gebruikt als het electrofiele reagens (bij voorkeur in tegenwoordigheid van CF^COOH of het pyridini-25 umzout daarvan) bij bijvoorbeeld -10°C tot kamertemperatuur
onder gebruikmaking van dezelfde oplosmiddelen, of (iii) pyri-dine-SO^ complex in dimethylsulfoxyde, bij voorkeur bij 0°C
tot kamertemperatuur. Methode (ii) moet niet worden toegepast 2 wanneer R een waterstofatoom xs.
30 Wanneer Y in de α-configuratie is moeten omstandigheden worden gekozen, die na de oxydatie een epimerisatie bewerkstelligen,
VI
bijvoorbeeld door toepassing van een Cr -oxydatïemiddel.
De uitgangsmaterialen met de formule II kunnen worden bereid uit de moeder-carbonzuren met de formule III — 35 (of een g alkylester daarvan) onder toepassing van gebrui- 8103 199 * % - 6 - kelijke methodes voor de omzetting van zuren in amiden.
Bijvoorbeeld kan een reactief derivaat van een zuur met de formule III worden behandeld met ammonia of een . 2 . ...
amine H^NR m een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld aceton 5 of acetonitril. Het.reactieve derivaat is op geschikte wijze een gemengd anhydride van het zuur (lil), bijvoorbeeld verkregen door behandeling van het zuur (lil) met een chloorfor-miaat in tegenwoordigheid van een geschikte base, bijvoorbeeld triethylamine of pyridine.
10 Het chloorformiaat kan bijvoorbeeld zijn een g alkyl (bijvoorbeeld methyl, ethyl, isobutyl, sec.-butyl, t-butyl, isopropyl of isoamyl)-, aryl (bijvoorbeeld fenyl)-of aralkyl (bijvoorbeeld benzyl)-chloorformiaat.
Anderzijds kan het reactieve derivaat een imida-15 zolide, bijvoorbeeld verkregen door behandeling van het zuur (III) met 1,1'-carbonyldiimidazol, zijn. De ring-hydroxygroep moet worden beschermd gedurende deze laatste reactie, bijvoorbeeld in de vorm van een tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy- of t-butyldimethylsilyloxygroep. Deze beschermingsgroepen kunnen 20 daarna worden verwijderd door zuurhydrolise.
Volgens een anderè methode kan een ester van een zuur met de formule III bijvoorbeeld worden verhit (bijvoor- o 2 beeld op 100-130 C) met ammonia of een amine H^NR , eventueel onder gebruikmaking van een oplosmiddel, zoals een alkohol.
25 De bereiding van vele van de zuren met de formule III en esters daarvan, waarin Y aanwezig is op de 3-plaats en de ring-hydroxygroep op de α-plaats, is beschreven in het Britse octrooischrift 2.028.805A. Dezelfde algemene methodes kunnen worden toegepast voor de bereiding van al deze verbin-30 dingen onder gebruikmaking van uitgangsmaterialen, die de vereiste groep R1 bevatten,
De zuren met de formule III en esters daarvan, waarin Y en de ring-hydroxygroep'beide aanwezig zijn in de α-configuratie, kunnen eveneens worden bereid volgens de in __ 35 het Britse óctrooischrift 2.028.805A beschreven methodes onder 8103199 * φ - 7 - gebruikmaking van een norbomanon met de formule IV als uitgangsmateriaal.
De norbornanonen met de formule IV kunnen vorden bereid volgens reactieschema A, vaarin Rh een hydroxyl-bescher-5 mingsgroep voorstelt. Aldus vordt het norbomanon (V) eerst gereduceerd (bijvoorbeeld met NaBH^) tot de alkohol (VI), vaarin de groep R^ vervolgens vordt ingevoerd (bijvoorbeeld door reactie met R^L, vaarin L een verdvijnende groep is, bijvoorbeeld halogeen of tosylaat) onder vorming van de verbinding h.
10 (Vil). De beschermingsgroep R vordt vervolgens vervijderd en de hydroxygroep geoxydeerd (bijvoorbeeld als beschreven voor proces (a)) onder vorming van het norbomanon (IV).
De norbornanonen (V) kunnen vorden bereid volgens de algemene methode, die beschreven is in het Britse octrooi-15 schrift 2.028.805A.
De verbindingen met de formule (lil) en de esters daarvan, vaarin Y aanvezig is in de α-configuratie en de ring-hydroxygroep in de 6-configuratie, kunnen vorden bereid door epimerisering van de overeenkomstige verbinding, vaarin de 20 ring-hydroxygroep aanvezig is op de a-plaats. Dit kan bijvoor beeld vorden beverkstelligd met trifenylfosfine in tegenvoor-digheid van een zuur (bijvoorbeeld mierezuur o'f benzoeenzuur) en (C2Hj_00C.N)2 bij kamertemperatuur, gevolgd door behandeling met een base (bijvoorbeeld KgCO^) in een oplosmiddel, zoals 25 methanol.
De zuren met de formule (lil) en esters daarvan, vaarin zovel Y als de ring-hydroxygroep aanvezig zijn op de β-plaats, kunnen vorden bereid uit de overeenkomstige verbinding met de formule (lil) vaarin de hydroxygroep aanvezig is 30 op de o-plaats, door oxydatie van de hydroxygroep (bijvoorbeeld volgens de methode van proces (a)), gevolgd door reductie (bijvoorbeeld met lithium-tri-sec.-butylboorhydride).
(b) De verbindingen met de formule (i) kunnen eveneens vorden bereid door selectieve reductie van een over-.. 35 eenkomstige verbinding met de formule I, vaarin X een ethyn- 8103199
t V
* - 8 - groep is. Geschikte reductiemethodes omvatten de toepassing van waterstof in tegenwoordigheid van een katalysator, bijvoorbeeld palladium op' een drager (bijvoorbeeld CaCO^ of BaSO^) en vergiftigd door bijvoorbeeld lood of pyridine. Geschikte 5 oplosmiddelen zijn onder andere ethylacetaat of methanol.
De voor deze reactie als uitgangsmaterialen benodigde ethynen kunnen worden bereid uit een amide met de formule VIII, waarin X voorstelt -CH=CH-.
Het hydrochloride van een amide (VIII) wordt eerst 10 gebromeerd onder vorming van de overeenkomstige verbinding, waarin X voorstelt -CHBr-CHBr-, bijvoorbeeld onder gebruikmaking van broom in CH^Cl^ bij 0°C.
De dibroomverbinding wordt vervolgens gedehydro-bromeerd ónder vorming van de ethyngroep, bijvoorbeeld in 15 twee trappen, onder gebruikmaking van kalium-t-butoxyde, eerst bij 0°C en vervolgens bij kamertemperatuur. Oxydatie, bijvoorbeeld zoals beschreven voor proces”(a), geeft vervolgens het benodigde uitgangsmateriaal.
(c) De verbindingen met de formule I kunnen even-20 eens worden bereid door amidering van een reactief derivaat van hèt overeenkomstige'carbonzuur. Deze reactie kan worden uitgevoerd op de hierboven voor de bereiding van amiden met de formule II uit zuren met formule III beschreven wijze.
Aldus kan bijvoorbeeld een .reactief derivaat van een zuur 25 (IX) (bijvoorbeeld een anhydride of imidazolide als hierboven beschreven) in reactie worden gebracht met ammonia of een 2 amine HgNR .
De zuren met de formule IX kunnen worden bereid door,oxydatie van het overeenkomstige zuur met de formule III 30 of een beschermd derivaat daarvan, bijvoorbeeld een tr&alkyl-silylester, bijvoorbeeld als beschreven voor proces (a).
(d) De verbindingen met de formule (i), waarin X voorstelt -CHgCHg-, kunnen worden bereid door katalytische hydrogenering van een overeenkomstige verbinding, waarin X 35 voorstelt -CÏÏ=CH-, onder gebruikmaking van een katalysator, 8103199 # .. - - ......... y « - 9 - zoals palladiumoxyde.
(e) De zouten van de verbindingen met de formule I kunnen worden bereid door behandeling van een amide met 2 de formule I met een zuur of, wanneer de groep R voorstelt 5 -Cïïr\cH_) COOH, een base, in een geschikt oplosmiddel, zoals dm ether.
De onderstaande voorbeelden illustreren de uitvinding. De temperaturen zijn aangegeven in °C. De droging werd bewerkstelligd met watervrij MgSO^. "Hyflo" is een fil-10 tratie-hulpmiddel.
De volgende afkortingen zijn gebruikt: TLC - dunne laag chromatografie op silica, GLC - gas/vloei-stof-chromatografie, EA - ethylacetaat, THF - tetrahydrofuran, PE - petroleumether (kookpunt k0-60°c), DMSO - dimethylsul-15 foxy de, DMF - dimethylformamide, Dibal - diisobutylaluminium- hydride en PTSA - p-tolueensulfonzuur.
De chromatografie werd uitgevoerd onder gebruikmaking van silicagel, tenzij anders is aangegeven. De volgende afkortingen definiëren het elueermiddel, dat gebruikt werd 20 bij de chromatografie en TLC: (A) 85:15 EA-methanol (B) 9:1 ether-methanol (C) U:1 ether-methanol (D) 9:1 EA-methanol (e) 85:15 ether-methanol (F) 95:5 ether-methanol (G) 92:8 ether-methanol (H) 6:h ether-methanol 25 (l) 97:3 ether-methanol (J) 88:12 ether-methanol (K) ^:1 ether-PE (L) ether (M) 96:h ether-methanol (N) 7:3 ether-methanol (O) 1:1 ether-methanol (P) 95:5 EA-methanol
(Q) 9:1 PE (kpt. 60-80°C)-EA
30 De bereidingen van intermediaten X-III zijn be schreven in het Brits octrooischrift 2.028.805A.
Intermediair X
0«(ζ).2β.3α.5α1-(-)-7-ί5-[Ι( 1.11 -bi f enyl) -Λ-yll -methoxyJ-3-hydroxy-2-(k-morfolinyl)cyclonentylJ-5-hepteenzuur 35 8103199 - 10 -
Intermediair II
flg(Z);28.3a,5cJ-(-)-methyl-7-i5^P1,1 -bifenyl)-^-yljmethoxyl - 3-hydroxy-2-( 1 -piperldinyl) cyclopentylJ-5-hëptenoaat
5 - Intermediair III
De(Z) ,28 .5<χ3-(-)-7-Ε5-ΓΓ( 1.11 -bi fenyl)-H-ylImethoxyf-2- (U-mor-folinyl) -3-oxocyclópentylLl-5-hépteenzuur
Intermediair‘IVa 10- C^-methyl-( 1,1 * -bifenyl) -^-yj methanol i*-Methyl-( 1,11 -bifenyl )-U-carbonzuur-methy lest er (l,^3g) in ether (25 ml) en TUF (25 ml) werd over een periode van 5 minuten toegevoegd aan LiAlH^'(1+20 mg) in ether (25 ml)..
Het mengsel werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd 15 en vervolgens af gekoeld in ijs. Waterig NaOH (IM, 2,1 ml) werd toegevoegd en na roeren (15 min) werd een overmaat watervrij Na2S0^ toegevoegd. Het mengsel werd afgefiltreerd en het fil-traat ingedampt tot een vaste stof. Kristallisatie uit cyclo-hexaan-methanol gaf de titelverbinding (1,0U g); smeltpunt = 20 128-13-1 °C.
Intermediair IVb U-Broommethvl-U*-methyl-(1,1 *-bifenyl)
Aan een koude (0°C) oplossing van intermediair IVa (0,917 g) in droge CHgCl^ (1^ ml) werd PBr^ (0,29 m l) 25 toegevoegd. Na roeren -gedurende 1 uur bij 0°C werd een 8%
NaHCO^-oplossing (30 ml) toegevoegd en werden de lagen gescheiden. De waterige laag werd geëxtraheerd met CH^Clg (2 x 30 ml), gedroogd en ingedampt, waarbij een vaste stof werd verkregen (0,99 g). Kristallisatie uit PE (kookpunt 60-80°c) gaf de ti-30 telverbinding (0,9-1 g); smeltpunt = 100-102°C.
Intermediair IVc pct(z) ,2g ,3a. 5aI-(-)-Methy 1-7-*Γ5-ΓΡ>-methyl (1,1 ^bifenyl)-1+-yllmethoxy‘}-3-hydroxy-2-( H-mórfolinyl) cyclopentyl]-5-hepte-noaat v — 35 Een oplossing van [i a(Z) ,2 g,3a,5aj-methyli-7-^- - —: --*· 8103199 » - 11 - hydroxy-2- (U-morfolinyl) -3- Q t etrahydr o-2H-pyr an-2-yl) ox£] -cyclopentylj-5-heptenoaat (0,^-3 g) en intermediair ITb (0j68 g) in droge DMF (6 ml) werd hij 0°C in een stikstofatmosfeer’ geroerd gedurende de toevoeging van NaH (0,08 g ; Qü% disper-5 sie in olie), Na b uren hij 20° werd het mengsel voorzichtig uitgegoten in verzadigde waterige NH^Cl (70 ml) en geëxtraheerd met ether (3 x ^0 ml), De gecombineerde extracten werden gedroogd, af gefiltreerd en ingedampt en het residu werd vervolgens geroerd met 5% methanolisch zwavelzuur (20 ml) hij 10- 20°C gedurende 2 uren. Het mengsel werd uitgegoten in 8f Na- HCO^-oplossing (100 ml), geëxtraheerd met ether (3 x 50 ml), gedroogd, ingedampt en het residu gezuitverd door chromatogra-fie (P). De titelverhinding werd gekristalliseerd uit ether-PE in de vorm van naalden (0,14 g); smeltpunt = 75-77°C.
15 Intermediair IV
Cla(Z), 2g,3a.5cü-(-)-7-l3-Hydroxy-5-ED* f-methyl(1,1’-hifenyl)-U-yllmethoxy3-2-(U-morfonolinyl)cyclopentylJ-5-hepteenzuur Een suspensie van intermediair IVc (0,UU g) in methanol (2 ml) en water (U ml), bevattende Κ0Η (0,35 g)s 20 werd gedurende 7 uur hij kamertemperatuur geroerd. De methanol werd verwijderd en het residu verder verdund met water (75 ml), gewassen met ether (75 ml) en vervolgens voorzichtig aangezuurd tot een pH van 6 met IIN chloorwaterstofzuur. Extractie met ether (¼ x 50 ml), gevolgd door droging en indam-25 ping, gaf de titelverhinding (0,35 g) als een schuim. IR
(CHBr3) 3500, 3200 (hr.), 1730, 1700 cm"1. TLC (D) Rf Ö,25. Intermediair Va (endo,anti)-(-)-6- Γ0* *-Methoxy (1,1'-hifenyl)-U-yllmethoxyJ- 8-(U-morf olinyl)-2-oxabi cyclo[3,2, lloctan-3-on 30 U-Broomanisool (7,U8 g) in ether (30 ml) werd toegevoegd aan Mg-spaanders (1,06 g) in THP (Uo ml), bevattende een klein jodiumkristal. Na 0,5 uur trad een exotherme reactie op, die gematigd werd door afkoeling in een waterbad.
Het resulterende mengsel werd gedurende nog 0,5 uur hij 20°C
35 geroerd en vervolgens in een stikstof atmosfeer toegevoegd aan ________ _____ _ _ _____ ________________ * 8103199 % - 12 - een geroerde afgekoelde (5°C) oplossing van watervrij ZnBr^ (9,0 g) in THF (Uo ml) en.gedurende 1 uur geroerd.
Dibal (IM in hexaan; 5,72 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een suspensie van bis(trifenylfosfine)palladium-5 chloride (2,0 g) in THF (20 ml). Na roeren gedurende 5 minuten werd een oplossing van intermediair VlIId (2,38 g) in THF (35 ml) toegevoegd, gevolgd, na nog 5 minuten, door de hierboven beschreven oplossing van 1-methoxy-fenylzinkbromide.
Het resulterende mengsel werd gedurende 18 uren in een stik- 30. stofatmosfeer bij 20°C geroerd. Het oplosmiddel werd vervol gens in vacuo verwijderd, NH^Cl-oplossing (1.50 ml) werd toegevoegd en het mengsel werd geëxtraheerd met EA (3 x 100 ml). Indamping van de gedroogde extracten gaf een olie, die werd ge-chromatografeerd (EA), waarbij de titelverbinding als een vaste 15 stof werd verkregen. Kristallisatie uit EA-PE (kookpunt 60-80°C) gaf een materiaal (1,58 g) met een smeltpunt van 123-125°C. Intermediair Vb (tot,'26, 3a. 5a)-(-)-7- 3-Hydroxy-5-LD1 -methoxy( 1,1'-bifenyl)-^-yljmethoxyj -2- (U-morfolinyl) cyclopentaanacét aldehyde.
20 Een oplossing van intermediair Va (1,6 g) in CH«- o ^
Cl2* (25 ml) bij -70 C in een droge stikstofatmosfeer werd geroerd gedurende de toevoeging van Dibal (IM in hexaan, 8,7 ml). Na 1,5 uren bij -70°C werd zorgvuldig methanol (25 ml) toegevoegd en men liet de temperatuur van het mengsel vervolgens 25 stijgen tot omgevingstemperatuur, waarna het roeren gedurende 18 uren werd vooi^ezet. Het mengsel werd afgefiltreerd door "ïïiflo" en het filtraat ingedampt, waarbij de titelverbinding werd verkregen als een schuim (1,68 g). IR (CHBr^) 3580/3560 (br), 1715, 121*0, 10^0 cm”1.
30 Intermediair V
De (Z) ,26,3a,5cJ-(-)-7- D-Hydroxy-5-LD» * -methoxy(1,1f-bi fenyl)-l*-ylimethoxy3-2-(^-morfolinyl)cyclopentyl]-5-hepteenzuur
Aan een oplossing van kalium-t-butoxyde (2,28 g) in THF (15 ml) in een droge stikstofatmosfeer werd (l*-carboxy-... 35 butyl)trifenylfosfoniumbromide (1*,5 g) toegevoegd. Na 15 min.
8103 199 - 13 - bij 20°C werd een oplossing van intermediair Vb (1,6 g) in THF toegevoegd en het roeren werd gedurende nóg 1 uur voortgezet. Water (2 ml) werd toegevoegd en het THF in vacuo verwijderd. Het residu werd opgenomen in water (100 ml), basis 5 gemaakt (pH 10) met NaOH-oplossing en gewassen met ether (2 x 75 ml)· De waterige laag werd op een pH van 6 ingesteld met IXN chloorwaterstofzuur, geëxtraheerd met ether (5 x 75 ml), gedroogd, ingedampt en weer opgelost in EA (25 ml) en ether (U0 ml). Aan de oplossing werd een overmaat etherische 10 chloorwaterstof-oplossing toegevoegd, waarna werd afgekoeld totdat een kristallisatie optrad. De filtratie en zuivering uit EA-methanol gaf de titelverbinding (1,2 g) in de vorm van het hydrochloride daarvan; smeltpunt = l6k-l66°C. Intermediair Vla 15 fr-(1,3-Dioxolan-2-yl)-2-fenylthiofeen
Een oplossing van 5-broom-3-thiofeenearboxaldehyde (32,5 g) in benzeen (500 ml) werd behandeld met FTSA (0,323 g) en ethyleenglycol (21,1 g) en het mengsel werd in een Dean-Stark-apparaat onder terugvloeikoeling verhit totdat het the-20 oretische volume water was verwijderd. Na de afkoeling werd het mengsel gewassen met water (2 maal) en vervolgens met zoutoplossing, gedroogd, afgefiltreerd en geconcentreerd en het residu werd vervolgens gedestilleerd (kookpunt 96-100°C hij 0,¼ mm), waarbij de titelverbinding werd verkregen als een 25 olie (24 g).
Analyse: gevonden: C 35,8; H 3,0$
Theoretisch voor C^H^BrOgS: C 35,7; H 3,0$
Intermediair VIb 5-Fenyl-3-thiofeenc arboxaldehyde
30 Een oplossing van fenylmagnesiumchloride in THF
(82,9¼ ml; 2,39 M) werd toegevoegd aan een geroerde oplossing van ZnBr2 (¼¼^ g) in droge THF (350 ml) in een stikstofatmos-feer. Het mengsel werd gedurende 15 minuten bij kamertemperatuur geroerd.
35 Dibal (9,91 ml, I M) in hexaan-oplossing werd 8103199 - 1l* - druppelsgewijs toegevoegd aan een geroerd mengsel van tri-fenylfosfiné (10,39 g) en nikelacetonaat (2,55 g) in droge THP (160 ml) in een stikstofatmosfeer. Een oplossing intermediair Vla (23,3 g) in droge THP (150 ml) werd toegevoegd 5 na 10. minuten. De-oplossing, bevattende het organozinkreagens, werd vervolgens druppelsgewijs toegevoegd en het mengsel werd gedurende 1 uur geroerd.
IIN chloorwaterstofzuur (1)-00 ml) werd toegevoegd bij 0°C en het mengsel werd gedurende 0,5 uur bij hamertem-10 peratuur geroerd. De twee lagen werden gescheiden en de wateri
ge laag werd geëxtraheerd met ether (2 x 1*00 ml), gewassen met NaHCO^-oplossing en keukenzoutoplossing en vervolgens gedroogd. De verwijdering van het oplosmiddel in vacuo gaf een vaste stof (32,8 g), die werd gechromatografeerd (Q), waarbij de 15 titelverbinding werd verkregen (13,35 g)j smeltpunt = 61*-65°C
(uit PE(kookpunt 6Ο-8Ο0)).
Intermediair VIc 5-Penyl-3-thiofeenmethanol
Een geroerde oplossing van intermediair VIb (12 20 g) in methanol (120 ml) werd behandeld met NaBH^ (1,82 g) bij kamertemperatuur gedurende 15 minuten. Het mengsel werd afgekoeld tot 0°C en behandeld met Nïï^Cl-oplossing (200 ml), gevolgd door water (200 ml) en ether (1*00 ml). Het etherextract werd afgescheiden en de waterige fase verder geëxtraheerd met 25 ether (1*00 ml). De gecombineerde extracten werden gewassen met keukenzoutoplossing, gedroogd, afgefiltreerd en ingedampt, waarbij de titelverbinding werd verkregen als een vaste stof (11,5 g); smeltpunt = 92-93°C).
Intermediair VId' 30 1*- (Broommet hyl) -2-fenylthi of een
Een oplossing van intermediair VIc (1* g) in CH^-Cl2 (TO ml) bij 0°C werd behandeld met fosfortribromide (1,32 ml) in CHgClg (5 ml). Na 10 minuten werd 8$ NaHCO^-oplossing (TO ml) toegevoegd en werden de lagen gescheiden. De waterige 35 fase werd geëxtraheerd met CHgClg (1*0 ml). De gecombineerde 8103199 - 15 - organische lagen werden gewassen met keukenzoutoplossing (50 ml), gedroogd en ingedampt, waarbij de titelverbinding werd verkregen (4,87 g); TLC (L) Ef 0,58.
Intermediair Vie 5 0 a(Z),2g,3a.5a]-(-)-Methyl-7- Os-hydroxy-2-(4-morfolinyl)-5- E( 2-fenylthien-4-yl)methoxylcyclopentyl3-5-heptenoaat
Natriumhydride (0,88 g, 50$1s dispersie in olie) werd toegevoegd aan een geroerde oplossing van intermediair VId (4,6 g) en |ja(Z),2$,3α,5α1-(-)-7-|5--hydroxy-2-(4-morfolinyl)-10 3- Btetrahydro-.2H-pyran-2-yl) oxyJcyclopentyl3-5-hepteenzuur- methylester (2,5 g) in droge DMF (15 ml) bij 0°C. Ha 1 uur bij omgevingstemperatuur werd ammoniumchloride-oplossing (100 ml) toegevoegd bij 0°C en de pH ingesteld op 6,5 onder gebruikmaking van KHgPO^. Het mengsel werd geëxtraheerd met ether (3 x 15 100 ml) en de gecombineerde extracten werden gewassen met water (2 x 200 ml), gedroogd en ingedampt. Het residu werd geroerd met 9:1 methanol-geconcentreerd zwavelzuur (20 ml) gedurende 3 uren, 8$’s NaHC0^-oplossing (100 ml) werd toegevoegd en het mengsel werd geëxtraheerd met EA (3 x 70 ml). De gecombineerde 20 extracten werden gewassen met keukenzoutoplossing (100 ml), gedroogd en ingedampt en het residu werd gezuiverd door ehro-matografie (B), waarbij de titelverbinding werd verkregen als een olie (0,98 g). IB (CHBr^) 3590, 1728 cm~1.
Intermediair VI
25 pq(Z),2g,3a,5ql-(-)-7-t3-Hydroxy-2-(4-morfolinyl)-5- Et2-fenyl-thi en-4-yl)methoxyj cyclonentyl3-5-hepteenzuur
Een oplossing van intermediair Vie (0,9 g) in methanol (10 ml) en IIN.NaOH-oplossing (5 ml) werd bij omgevings- -temperatuur gedurende 3 uren geroerd. De methanol werd in va-30 cuo verwijderd en de resterende oplossing werd met KHgPO^ ingesteld op een pH van 6,5. Het mengsel werd geëxtraheerd met EA (3 x 15 ml) en de gecombineerde extracten werden gewassen met keukenzoutoplossing (10 ml), gedroogd en ingedampt, waarbij de titelverbinding werd verkregen als een schuim (0,84 g).
35 TLC (c) Bf 0,48.
8103 199 --16 -
Intermediair Vila (3aa ,^α ,58.6aa)-(-)-Hexahydro-5-hydroxy-^-(^-thi omorfolinyl)-2H-cycloperita( b) furan-2-on-S-di oxyde-hydrochlori de
Een oplossing van (endo, anti)-(Ï)-6-(fenylmethoxy)-5 8-( U-thiomorfolinyl)-2-oxabicyclo [3,2, l] octan-3-on-S-dioxyde (10 g) in ethanol (60 ml) en water (^0 ml) bevattende geconcentreerd ehloorwat er stof zuur (kO ml), werd gehydrogeneerd over voorgereduceerd VJft's palladiumoxyde op houtskool (5 g, 50%'s dispersie in water) in ethanol (kO ml). Het mengsel werd af- 10. gefiltreerd en het filtraat in vacuó ingedampt, waarbij de ti-telverbinding werd verkregen als een vaste stof (8,55 g); smeltpunt boven 230°C (ontleding) (uit water-ethanol). Intermediair Vllb (3aq,frq,56.6aq)-(-)-Hexahydro-5-H( tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-15 oxxl -k-( l|-t hi omorf olinyl )-2H-eyclopenta(b) furan-2-on-S-dioxyde
Dihydropyran (3,1 ml) werd toegevoegd aan een geroerd oplossing van de vrije base van intermediair Vila (1,56 g) en PTSA (1 * 1T g) in droge DMF (30 ml) bij -10°. Men liet de temperatuur van het mengsel oplopen tot omgevingstemperatuur 20 en vervolgens werd het roeren gedurende 18 uren voortgezet,
Iraarna .het reactiemengsel werd uitgegoten in verzadigde waterige NaHCO^-oplossing (50 ml), geëxtraheerd met EA (1+ x 100 ml),, gewassen met water, gedroogd, afgefiltreerd en geconcentreerd. Het.residu werd gechromatografeerd (F), waarbij de titelver-25 binding werd verkregen als een visceuse olie (1,89 g). IR (CHBr3) 1762'"cm"1.
Intermediair VIIc (3aa, frot, 5β ,6aa)-(-)-Hexahydro-5- C( tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxyl-ί-ί ί-thi omorfolinyl) -2H-cyclopenta(b)furan-2-ol-S-dioxyde 30 Dibal (1,&3M in hexaan; 3,9 ml) werd druppelsge wijs toegevoegd aan een geroerde oplossing van intermediair Vllb (1 g) in droge CHgClg (15 ml) in een stikstofatmosfeer bij -70°C. Na.15 minuten werd methanol (15. ml) voorzichtig toegevoegd en vervolgens liet men de temperatuur van het mengsel 35 oplopen tot omgevingstemperatuur. Na 1 uur werd het mengsel % 8103199 - 17 - afgefiltreerd en het filtraat ingedampt, waarbij de titelver-binding werd verkregen als een olie (0,95 g) *
Analyse: gevonden: C 53,2; H 7,6; N 3,5#
Theoretisch voor C^H^NO^S: C 53,2; H 7,5; N 3,9#
5 Intermediair VII
jja(Z) ,20 ,3a,5a'3-(-)~Meth.yl-7-C5-hydroxy-3-Iitetrahydro-2H-T3y» ran-2-yl)oxyJ-2-(^-thiomorfolinyl)cyclopentyll -5-heptenoaat- S-dioxyde
Aan een geroerde oplossing van kalium-t-butoxyde 10 (1,12 g) in droge THF (10 ml) werd in droge stikstofatmosfeer toegevoegd (ίι-carboxybutyl)trifenylfosfoniumbromide (2,21 g) en het mengsel werd gedurende 15 minuten bij 22°C geroerd, waarna een oplossing van het intermediair VIIc (0,9 g) in THF (5 ml) werd toegevoegd en het roeren gedurende nog 30 minuten 15 werd voortgezet. Water (50 ml) werd toegevoegd en het mengsel werd geëxtraheerd met EA (3 x 25 ml). De waterige fase werd met KHgPOj^-oplossing ingesteld op een pH van 6,5 en vervolgens geëxtraheerd met EA(3x30ml), gewassen met keukenzoutoplos-sing, gedroogd en behandeld met etherisch diazomethaan. Con-20 centrering gaf een olie, die werd gechromatografeerd (F), waarbij de titelverbinding (0,63 g) werd verkregen.
Analyse: gevonden: C 57,8; H 8,3; II 2,9Ji
Theoretisch voor :C57,5; H 8,1; N 3,1#
Intermediair Villa 25 (endo, anti )-(-)-7-(^-Morfolinyl)-5-Ebetrahydro-2H-nyran-2- yl) oxylbi cylo Β?,2,ΐ] hept aan-2-on
Morfoline (76 ml) werd druppelsgewijs over een periode van 15 minuten toegevoegd aan een geroerde oplossing van (exo, endo)-(-)-2-broom-3- £( tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxyj-30 bicyclojj3,2,o|heptaan-6-on (100,8 g) in aceton (500 ml) bij 0°C. Na 2 uren bij 5°C werd het.mengsel gedurende 18 uren bij 20°C geroerd en vervolgens afgefiltreerd. Door indamping van filtraat verkreeg men een olie, die werd opgenomen in ether (350 ml), afgefiltreerd en gewassen (water, 2 x 100 ml). De 35 etherische oplossing werd gedroogd, afgefiltreerd en ingedampt, 8103 199 j. Η - 18 - waarbij de titelverbinding werd verkregen als een vaste stof. Door zuivering uit PE verkreeg men een materiaal (85,5 g) met een smeltpunt van 86-88°C.
Intermediair VlIIb 5 (endo, anti)-(-)-5-Hydroxy-T-(4-morfolinyl)bicyclo[g,2jl-hep- tan-2-on-hydrochloride
Aan een geroerde oplossing van intermediair Villa (96,4 g) in methanol (600 ml) werd een etherische oplossing van HC1 (2^0 ml) toegevoegd en het mengsel werd gedurende 2,5 10 uren bij 20°C (pH 1,5-2) geroerd. Door filtratie, gevolgd door indamping van het filtraat, verkreeg men een olie, die bij samenwrijven met EA (2 x 200 ml) vast werd. Gekleurde verontreinigingen werden verwijderd door extractie met kokende isopro-panol onder achterlating van de titelverbinding als een vaste 15 stof (70,6 g); smeltpunt - 181-182°C.
Intermediair VIIIc (endo, anti)—(—)—5—(4-Broomfenylmethoxv)-7-(4-morfolinyl)-bicycloL? «2 %1 heptan-2-on
Waterige ïïaOH-oplossing (10N; 200 ml) werd toege-20 voegd aan een oplossing van de vrije base van intermediair VlIIb (21,1 g), benzyltriethylammoniumchloride (4 g) en 4-broombenzylbromide (27,5 g) in CHgClg (400 ml) en het mengsel werd gedurende 4 uren heftig geroerd. Een verdere portie 4-broombenzylbromide (9 g) werd vervolgens toegevoegd en het roe-25 ren werd gedurende 68 uren voortgezet. Water (200 ml) werd toegevoegd en de lagen werden' gescheiden. De waterige laag werd geëxtraheerd met EA (2 x 75 ml), gewassen met water, gedroogd en ingedampt, waarbij een olie (48 g) werd verkregen, die bij staan vast werd. De overmaat alkyleermiddel werd verwijderd 30 door samen wrijven met PE (kookpunt 60-80°C) en kristallisatie uit EA-PE (kookpunt 60-80°C) gaf vervolgens de titelverbinding (34,1 g) als een vaste stof; smeltpunt = 130-131°C.
Intermediair VlIId (endo, anti)-(-)-6-( 4-Broomfenylmethoxy) -8-( 4-morfolinyl)-2-— 35 oxabicyclo .3^2,1 octan-3-οή.
» 8103199 - 19 -
Intermediair VIIIc (13,3 g) in azijnzuur (110 ml) en vater (55 ml), bevattende CH^COONa.311^0 (23,7 g), verd afgekoeld (ongeveer 5-10°c) en geroerd gedurende de druppelsgewijze toevoeging van perazijnzuur (β,1Μ; 28,5 ml). De resulterende op-5 lossing verd gedurende U8 uren bij 20°C geroerd en vervolgens verd 10^’s NagSO^-oplossing (200 ml) toegevoegd, vaarbij de temperatuur van het mengsel· verd gehouden op 10-15°C. Na 1,5 uren verden de oplosmiddelen in vacuo bij 35°C verwijderd, verd het residu opgenomen in water (150 ml) en basisch gemaakt 10 tot een pH van 9 met Na^CO^-oplossing. Extractie met EA (3 x 200 ml), gevolgd door droging en indamping, gaf een vaste stof, die uit EA kristalliseerde, waarbij de titelverbinding (5,^9 g) verd verkregen; smeltpunt = 15^-156°C.
Intermediair YlIIe 15 (endo, anti)-(-)-&-(Thien-2-yl)fenylmethoxy]-8-(U-morfolinyl)- 2-oxabieyclo 13,2, ll oct an-3-on
Het Grignardreagens uit 2-broomthiofeen (U,1 g) en magnesium (0,7 g) verd bereid in droge ether (50 ml); de exotherme reactie verd gematigd door afkoeling in koud water.
20 Het reagens verd toegevöegd aan een geroerde afgekoelde (5°C) oplossing van vatervrij ZnBrg (5,6 g) in THE (30 ml) en gedurende 1 uur geroerd.
Dibal (IM in hexaan; 3,6 ml) verd druppelsgewijs toegevoegd aan een suspensie van bis(trifenylfosfine)palladium-25 chloride (1,25 g) in THE (20 ml). Na 5 minuten verd een oplossing van intermediair VTIId (1,5 g) toegevoegd, gevolgd na nog 5 minuten door de hierboven beschreven oplossing van thienyl-zinkbromide. Het mengsel werd gedurende 16 uren in een stikstof atmosfeer bij omgevingstemperatuur geroerd, vervolgens uit-30 gegoten in ammoniumchloride-oplossing (150 ml) en geëxtraheerd met EA (3 x 100 ml). Door indaging van de gedroogde extracten verkreeg men een olie, die gezuiverd verd door chromatografie EA-PE (kookpunt 60-80°C) (achtereenvolgens 1:2, 1:1 en 2:1), waarbij de titelverbinding verd verkregen als een vaste stof; — 35 smeltpunt = 2l6-217°C.
8103199 s - 20 -
Intermediair VlIIf (1a-2B. 3a. 5a) - (-)-3-Hydroxy-2-(^-morfolinyl)-5- &-t hien-2-y1)-fenylmethoxyl cyclopentaanacet aldehyde
Dibal (1M inhexaan; 8 ml werd druppelsgewijs toe-5 gevoegd aan een geroerde oplossing van intermediair VlIIe (0,55 g) in droge CH^Cl^ (20 ml) in een stikstofatmosfeer bij -70°C. Na h uren werd voorzichtig methanol (10 ml) toegevoegd en liet men' de temperatuur van het mengsel oplopen tot omgevingstemperatuur. Na 16. uren werd het mengsel afgefiltreerd 10- en het filtraat ingedampt, waarbij de titelverbinding (0,55 g) werd verkregen; TLC (P) Rf 0,3.
Intermediair VIII
Cta( Z);2g,3ot« 5al -(-)-7- &-Hydroxy-2-(lt-morfolinyl) -5- 0*- (thien- 2-yl)fenylmethoxyjcyclopentyl]-5-hepteenzuur 15 Aan een oplossing van kalium-t-butoxyde (1,5^ g) in THF (30 ml) in een droge stikstofatmosfeer werd (H-carboxy-butyl)-trifenylfosfèniumbromide (2,9 g) toegevoegd. Na 10 minuten bij 20°C werd een oplossing van intermediair VlIIf (0,55 g) in THF (30 ml) toegevoegd en het roeren werd gedurende 5 20 uren voortgezet. Het mengsel werd uit gegoten in ammoniumchlo-ride-oplossing en geëxtraheerd met ether. De gedroogde extracten werden ingedampt en het residu werd gezuiverd door chro-matografie (PE), gevolgd door (D), waarbij de titelverbinding (0,M g) werd verkregen. IR (zuiver) 3360, 1710 cm”"*.
25 Intermediair IXa (endo ,anti)-(-)-7-Azido-5-hydróxybieyclo «2, l]hept an-2-on Een oplossing van (exo, endo)-(-)-3-acetoxy-2-broombicyclo[3,2,ÖJheptan-6-on (50 g) en kalium-t-butoxyde (27,25 g) in THF (1,5 1) werd.gedurende 1 uur bij -75°C ge-30 roerd. Men liet de temperatuur van de oplossing oplopen tot 0° C en vervolgens werd een oplossing van natriumazide (16,1+5 g) in water (600 ml) toegevoegd, waarna het roeren gedurende 18 uren bij 20°C werd voortgezet.
De twee lagen werden gescheiden en ether werd toe-— 35 gevoegd aan de organische laag, werd gewassen met water (2 x 8103199 * * - 21 - 250 ml). De gecombineerde waterige lagen werden geëxtraheerd met ether (2 x 250 ml). De gecombineerde organische lagen werden gedroogd en ingedampt, waarbij een gom (28,1 g) werd verkregen. Een oplossing van de gom in methanol (225 ml) werd ge-5 roerd met K^CO^ (18,37 g) gedurende 3,5 uren bij kamertempe ratuur. Het mengsel werd afgefiltreerd en het filtraat in vacuo ingedampt, waarbij een vaste stof werd verkregen, die werd opgenomen in ether (150 ml) en gewassen met water (150 ml).
De waterige laag werd geëxtraheerd met ether (3 x 125 ml) en 10. de gecombineerde organische lagen werden gedroogd en ingedampt, waarbij een olie (2k,5 g) werd verkregen, die werd gechromato-grafeerd over silica. Elutie met 2:1 ether-PE gaf een olie (18,7 g), die werd samengewreven met ether, waarbij de titel-verbinding werd verkregen als een vaste stof (lt,6 g); smelt-15 punt = T2-jk°C.
Intermediair IX b (3act ,kct.5S.6aa)-(-) -t-Azi do-hexahydro-5-hydroxy-gH-cyclopenta-(b)-furan-2-on.
t0*'s Perazijnzuur (6^,35 ml) werd toegevoegd aan 20 een wafgekoelde (0°C) geroerde oplossing van intermediair IXa (12,9 g) en natriumacetaat (31,2 g) in azijnzuur (155 ml) en water (15,5 ml) en de resulterende oplossing werd vervolgens gedurende 2k uren bij omgevingstemperatuur geroerd. Een overmaat NagSO^-oplossing werd toegevoegd aan de afgekoelde oplos-25 sing en het roeren werd gedurende 1 uur voortgezet. Na de in-damping in vacuo werd het residu opgelost in VN.NaOH-oplos sing (^00 ml) onder afkoeling en de oplossing gedurende 0,5 uur geroerd. Geconcentreerd chloorvaterstofzuur (30 ml) werd onder koeling toegevoegd en de oplossing werd continu geëxtraheerd 30 met CHgClg (600 ml) gedurende 18 uren. De organische extracten werden gewassen met IIN.Na^O^-oplossing (100 ml) en keuken-zout-oplossing (100 ml), gedroogd en ingedampt, waarbij een vaste stof (3,5 g) werd verkregen. Een gedeelte (1 g) werd geherkristalliseerd uit ether-PE (kookpunt 60-80°c), waarbij 35 de titelverbinding (816 mg)werd verkregen; smeltpunt * 73-7t°C.
8103199
► N
- 22 -
Intermediair IXc (3act. W.56 ♦6aa)-( -)-4-Azido-hexahydro-5-Γ( tetrahydro-2H-pyran- 2-yl) oxy] -2H-cyclopenta( b) furan-2-on
Dihydropyran (6,1 ml) werd toegevoegd aan een 5 koude (-20°C) geroerde oplossing van PTSA (0,685 g) en intermediair IXb (6,63 g) in CHgClg (35 ml)* Na 2 uren bij -20°C werd het mengsel uitgegoten'in 8$’s KaHCO^-oplossing (300 ml). De organische laag werd afgescheiden en de waterige laag ge-extraheèrd met CHgCl^ (3 x 100 ml). De gecombineerde extracten 10. werden gewassen met keukenzout-oplossing (200 ml), gedroogd en in vacuo ingedampt, waarbij een olie (13,23 g) werd verkregen, die gezuiverd werd door chromatografie over silica. Elu-tie met 2:1 ether-PE (kookpunt 60-80°C) gaf de titelverbinding als een olie (5,39 g). IR (zuiver) 2100, 1780 cm”1.
15 Intermediair IXd (3act.ia.5 B * 6act)-(-) -i-Mino-hexahydro-5-[I( tetrahydro-2H--pyr an- 2-yl)oxyH -2H-eyclopenta(b)furan-2-on
Een oplossing van intermediair IXc (28,i g) in e-thanol (175 ml) werd onder atmosferische druk gehydrogeneerd 20 over voorgereduceerd 10^’s palladiumoxyde op houtskool (5,3 g) bij 20°C gedurende 2i uren. Het méngsel werd afgefiltreerd ("Hyflo") en het filtraat ingedampt, waarbij een olie (2i,1 g) werd verkregen. IR (CHBr^) 3370, 3300, 1762 cm”1.
' Intermediair IXe 25 . (3aa ,½, 5ft«6act) - (-) -Hexahydrö-5-C( tetrahydro-2H-pyran-2-yl) - oxy3-i-( i-thi omorf olinyl) -2H-cyclopenta(b) furan-2-on
Een mengsel'van intermediair IXd (6 g), waterig NaHCO^ (5,2 g), NaJ (9,72 g) en bis- (2-chloorethyl)-sulfide (5,15 g) in acetónitril (250 ml) werd gedurende 18 uren onder 30 terugvloeikoeling verhit. Het oplosmiddel werd in vacuo verwijderd en'het'residu in water (200 ml) werd geëxtraheerd met EA (i x 200 mj); De gecombineerde éxtracten'werden gewassen met keukenzoutoplossing (200 ml),gedroogd en ingedampt, waarbij een olie (10,2 g) werd verkregen, die werd gezuiverd door chro-— 35 matografie óver silica. Elutie met ether en daarna 3:97 metha- 8103199 * - 23 - nol-ether gaf een vaste stof (^,8 g). Een gedeelte werd gekristalliseerd uit ether-PE, waarbij de titelverbinding werd verkregen; smeltpunt = 83-8^°0.
De volgende verbinding (intermediair IXf) werd 5 op analoge wijze bereid: (3aa, fret, 5 8»6act) - (-) -Hexahydr0-^- (hexahydro-1, ^-oxazepin-4-yl) - 5-E( tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy3-2H-cyclopenta(b)furan-2-on. smp· ~ 68,5-72,5°C uit intermediair IXd. Zuivering door chro-matografie onder toepassing van 85:15 ether-methanol als elu-10 eermiddel.
Intermediair IX
(3act ,frg 4 56«6aa) -(-) -Hexahydr o-5 -L( t etr ahydro-2H-pyr an-2-yl) -oxyJ-^-( fr-thiomorfolinyl)-2H-cyclopenta(b) furan-2-ol
Dibal (1 ,UM in hexaan; 20 ml) werd druppelsgewijs 15 toegevoegd aan een geroerde oplossing van intermediair IXe (U,7 g) in droge CHgClg (100 ml) in een stikstofatmosfeer bij -70°C. Na 2 uren werd methanol (100 ml) voorzichtig toegevoegd en vervolgens liet men de temperatuur van; .het mengsel oplopen tot omgevingstemperatuur. Na 2,5 uren werd het mengsel afge-20 filtreerd en het filtraat ingedampt. Het residu werd opgelost in CH2C12 (150 ml), gedroogd en ingedampt, waarbij de titel-verbinding werd verkregen als een olie (^,25 g). TLC 9:1 benzeen-methanol Rf 0,25.
Intermediair X
25 (3act 4 fret 4 5B 4 6aa) -(-)-Hexahydro-^-(hexahydro-1.^-oxazepin-k-yl)- 5-0 tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxyii-2H-cyclopenta( b) -furan-2-ol Bereid uit intermediair IXf op analoge wijze als de bereiding van intermediair IX. TLC (B) R^, 0,31.
Intermediair XI
30 Clq(Z) .2S.3a.5a3-(-)-Methyl-7-r5-Er( 1,1* -bifenyl) -k-yllmethoxyj- 3-hydroxy-2-(U-thiomorfolinyl)cyclopenty2j-5-heptenoaat
Aan een geroerde oplossing van kalium-t-butoxyde (5,66 g) in droge THF (50 ml) in een droge stikstofatmosfeer werd (^carboxybutyl)trifenylfosfoniumbromide (11,2 g) toege-35 voegd en het mengsel werd gedurende 15 minuten bij omgevings- 8103199
. V
- 2k - temperatuur geroerd. Een oplossing van intermediair IX (2,77 g) in THF (25 ml) werd toegevoegd en het roeren werd gedurende nog 1 uur voortgezet. Water (10 ml) werd toegevoegd en het oplosmiddel werd in vacuo verwijderd. Een oplossing van het 5 residu in water (50 ml) werd ingesteld op een pH van 10 met IIN.UaOH en geëxtraheerd met EA (3 x 30 ml). De waterige laag werd ingesteld op een pH van 6 met fosfaatbuffer en geëxtraheerd met EA (^ x 50 ml). De gecombineerde extracten werden gewassen met keukenzoutoplossing, gedroogd en behandeld met 10 etherische diazomethaan. Door concentrering verkreeg men een olie, die werd gechromatografeerd (h), waarbij -.de titelverbin-ding (2,89 g) werd verkregen. TLC (L) 0,35·
Intermediair XII
Da(Z) »2g,3ct,5ctl-(-)-MethyI-7-Ü5-acetyIoxy-2-(hexahydro-1 15 oxazepin-^-yl) -3-P tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy^cyclopentyl] - 5-heptenoaat
Aan een geroerde oplossing van kalium-t-butoxyde (3,36 g) in droge THF (30 ml) in een droge stikstofatmosfeer werd (H-carboxybutyl)tri fenylfos foniumbrcmide (6,65 g) toege-20 voegd en het mengsel werd gedurende 15 minuten bij omgevings- ’ temperatuur geroerd. Een oplossing van intermédiair X (1,58 g) in THF (10 ml) werd toegevóegd en het roeren werde gedurende nog 2 uren bij 0°C voortgezet. Het mengsel werd uitgegoten in water (50 ml) en het THF werd in vacuo verwijderd. De resi-25 duale oplossing werd ingesteld op een pH van 6 met fosfaatbuffer en geëxtraheerd met CH2C12 (3 x 100 ml). De gecombineerde extracten, werden gedroogd en behandeld met etherische diazo-* methaan. Door concentrering verkreeg men een olie, die werd opgelost in pyridine (29 ml) én'behandeld met azijnzuuranhydride 30 (1^,5 ml}) De oplossing werd gedurende 22 uren bij omgevings temperatuur geroerd. De oplosmiddelen werden afgedampt en het residu in 8$’s NaHCO^ (250 ml) werd geëxtraheerd met CHgClg (3 x 100 ml). De gecombineerde extracten werden gedroogd en ingedampt en het residu gezuiverd door chromatografie (L), waar-35 bij de titelverbinding werd verkregen als een olie (1,12 g).
8103199 - 25 - TLC (L) Rf 0,35.
Intermediair XIII
Qg(Z) .2g,.3a.5a~l-(-)-Methyl-7-E24iexahydro-1, Π-oxaz epin-^-yl) - 5-hydroxy-3 Γ( tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy3 cyclopentylH-5-5 heptenoaat
Een oplossing van intermediair XII (1,12 g) in droge MeOH (20 ml), "bevattende waterig KgCO^ g)» werd gedu rende 16 uren hij omgevingstemperatuur geroerd. Het mengsel werd uitgegoten in fosfaatbuffer met een pH van 6 (50 ml) en 10 geëxtraheerd met CHgClg (3 x 50 ml). De gecombineerde extrac
ten werden gedroogd en ingedampt, waarbij de titelverbinding werd verkregen als een olie (1,02 g). TLC (B) Rf 0,53. Intermediair XIV
(a) Cla(Z),2g, 3a, 5ct] - (-)-Methyl-7-L·-Γ[(1,1 *-bifenyl)-U-yJ- 15 methoxy3-3-hydroxy-2-( U-thiomorf olinyl) cyclopentyl]-5- heptenoaat
Aan een geroerde oplossing van intermediair XI (2,7 g) en NaH (^6^'s dispersie in olie, 1,32 g) in droge DMF (20 ml) in een stikstofatmosfeer bij 0°C werd (broommethyl)-20 l,1f-bifenyl (6,25 g) toegevoegd. Na 3 uren bij 20°C werd het · o mengsel voorzichtig uitgegoten in fosfaatbuffer met een pH van 6 (100 ml) en geëxtraheerd met CH^Clg (k x 50 ml). De gecombineerde extracten werden gewassen met water (2 x 100 ml), gedroogd en ingedampt. Het residu in 9:1 methanol-zwavelzuur 25 (50 ml) werd gedurende 0,5 uur bij 20°C geroerd. De oplossing werd voorzichtig uitgegoten in 8%'s NaHCO^-oplossing (150 ml) en geëxtraheerd met CH^Cl,, (U x 50 ml). De gecombineerde extracten werden gewassen met water (2 x 50 ml), gedroogd en in-gedampt en het residu werd gezuiverd door chromatografie (K), 30 gevolgd door (L), waarbij de titelverbinding (1,6 g) werd ver kregen. TLC (L) Rf 0,33.
De volgende verbindingen werden volgens een analoge procedure bereid: (b) ricc,(z),2g,3a,5oCl-(-)-Methyl-7-r5-[QlJ >-bifenyl )-Wl]- 35 methoxy]-3-hydroxy-2-(k-thiomorfolinyl)cyclopentyll-5- 8103 199 - 26 - heptenoaat-S-dioxyde,.uit intermediair VII. Zuivering . door chromatografie (M). TLC (m) R^ 0,36.
(c) £10(2),26, 3α.5aT-(-)-Methy1-7-L·-CC( U ’-bifenyl)-Wl]- methoxyl-2-(hexahydró-1,^-oxazepin-^-yl)-3-hy^droxycy-5 clopentyll-5-heptenoaat . uit intermediair XIII. Zuive» ring door chromatografie (L), gevolgd door (F). TLC (F)
Rf 0,18.
Intermediair XV
Cia(E) ,2g,3a,5cJ-(-)-Methyl-7-[5-Er( U '-bifenyl^-yljmetho-*0 xy!l-3-hydroxy-2-( 1-piperidinyl)cyclopentyl3-5-heptenoaat
Een.oplossing van intermediair II (0,^· g) en p-tolueensulfinezuur (0,19 g) in droge 1,U-dioxan (15 ml) werd in een droge stikstofatmosfeer gedurende 5 uren onder terug-vloeikoeling verhit. De oplossing werd uitgegoten in 8%'s Na-15 HCO^-oplossing (U5 ml) en-geëxtraheerd met EA (3 x ^5 ml). De gecombineerde extracten werden ingedampt en het residu (GLC, Z/E 17ίδ3) werd gezuiverd door chromatografie (B), waarbij de titelverbinding werd.verkregen als een olie (0,3 g). GLC, Z/E 11;89. IR (CHBr^) 3580(br.), 1730 cm"1.
20 Intermediair Xyi (a) Da(Z) ,2β,3α.;5α1-(-)-7-Γ5-£Γΐ .1 ’’-Bifenyl)-U-yJmethoxylI- 3-hydroxy-2-( 1 -piperidinyl) cyclopenty3j-5-hepteenzuur
Een suspensie van intermediair II (1,0 g) in methanol (6 ml) en water (2 ml), bevattende Κ0Η (0,23 g), werd 25 gedurende 1-2 dagen bij omgevingstemperatuur geroerd. Het meng sel werd drooggedampt en het residu in water (15 ml) werd ingesteld op een pH van 6,5 met ÏIM;NaHS0^-oplossing. De oplossing werd geëxtraheerd met CH^Cl^ (3 x 15 ml) en de gecombineerde extracten werden gedroogd èn ingedampt, waarbij de ti-30 telverbinding werd verkregen als een schuim (0,9 g). TLC (H)
Rf 0,3.
De volgende verbindingen werden volgens een analoge procedure bereid; (b) Qq.(Z),26,3a,5a]-(-)-7-&-£[( 1,1 *-bif enyl)-^-yljmethoxy]- _ 35 3-hydroxy-2- (U-thiomorfolinyl) cyclopentyl3-5-hepteenzuur; 8103199
V
- 27 - smp. - 115-117°C, uit intermediair iHa.
(c) Dct(Z) ,2Β.3α.5«]-(-)-7-Γ5-ΕΓ( 1.Tf-Bifenyl)-WJaethoayl· 2- (hexahydro-1,^-oxazepin-^-yl)-3-hydr oxycyclopenty 1*1-5-hepteenzuur, uit intermediair XIVc. TLC (B) R^ 0,11.
5 (d) Ρα(Ε) ,2β ,3α,5α1-(-)-7-Γ5-Πϊ U * -Bi fenyl) -^-yjmethoxyl- 3- hydroxy-2-( 1 -piperidinyl) cyclopentylH-5-hepteenzuur, uit intermediair 15. IR (CHBr^) 35Ö0(br.), 1715(br.) cm \
Intermediair XVII
(a) Da(Z),26,3a<5cQ-(-)-7-E3-Hydroxy-5-r&t -methyl-(1,1f- 10 hi f enyl) -^-yj methoxy-3-2- (It-morf olinyl) -cyclopentyll- 5-heptenami de.
Een geroerde suspensie van intermédiair IV (1,5 g) in aceton (15 ml) werd behandeld met triethylamine (1,6 ml).
De oplossing werd af gekoeld tot -10°C en isobutylchloorformi-15 aat (1,3 ml) werd toegevoegd. Het roeren werd gedurende nog 0,5 uur voortgezet, waarna vloeibare ammoniak (8 ml) werd toegevoegd, waarna men de temperatuur van het reaktiemengsel over een periode van 1 uur liet oplopen tot omgevingstemperatuur.
Na de concentrering werd het residu verdund met water (90 ml) 20 en geëxtraheerd met EA. De gecombineerde extracten werden gedroogde en ingedampt. Het residu werd gechromatografeerd (a), waarbij de titelverbinding werd verkregen als een schuim (1,2 g). TLC (A) Rf 0,13.
De volgende verbindingen werden volgens een ana-25 loge procedure bereid: (b) Εΐα(Ζ) ,2β, 3a, 5cJ- (-)-7- r3-Hydroxy-5- C D+ * -methoxy- (1,1*-bifenyl) -^-yJmethoxyl-2-( k-morfolinyl) -cyclopentyll-5-hentcnamide, smp = 76-77°C, uit intermediair V. Zuivering aanvankelijk door chromatografie (c) en vervolgens door 30 kristallisatie (EA-ether).
(c) Elct(Z) «2S«3a. 5oJ- (-)-7- P-Hy dr oxy-2- (U-morfolinyl) -5- Ü 2-fenylthien-fr-yl )methoxy3cyclopentylJ-5-heptenamide. uit intermediair VI. Zuivering aanvankelijk door chromatografie over aluminiumoxyde en vervolgens over silica (E).
— 35 TLC (E) Rf 0,25 8103199
V
- 28 -
Ca) ΐΐ»(Ζ).ί8·3α.5<1(ί)-Τ-[5-[Γ(1.1' -Bifenyl) -U-yllmethoxy] - 3-hydroxy-2-( 1 -piperidinyl) cyclopentylII-5-heptenamide, smp = 9U-96°C, uit intermediair XVIa. Zuivering door kristallisatie (ea-pe).
5 (e) ljct(Z) <2B,3q.5al-(~)-IT-Methyl-7-C5-CC( 1.1 ^bifenylM-yïI- methoxy3-3-hydroxy-2-(.1 -piperi dinyl) -cyclopentyll-5-hep-ténamide, uit intermediair XVIa en methylamine. Zuivering door chromatografie (c).
TLC (C) Bf 0,32.
10.. (f) £ΐα(ζ) ,2β ,3α ,5c3 -(-) -N-Mëthyl-7-r3-hydroxy-5- L[k1 -metho- xy( 1,1 * -tifenyl) -^-yl3méthoxyIl-2-( morf olinyl) cyclopen-ty£l -5-heptenamide, uit intermédiair V en methylamine. Zuivering door chromatografie (B).
TLC (B) R 0,1¾.
15 (g) Cla(Z) .2S,3a.5a]-(-)-E-Methyl-7-l-5-L51,1 '-bifenylM-yll· methoxyl-3-hydroxy-2-(l^-mor f ollnyl) -eyclopentyi]-5-hep-tenamide, uit intermediair I en methylamine. Zuivering door chromatografie (A).
TLC (A) Rf 0,18.
20 (h) 0α(Ζ) ,28.3a.5al-(-)-N-(2-Methoxyethyl)-7-E5-[X( 1.1 '-bi- * fenyl)-i4-yilmethoxyH-3-hydroxy-2-( ^-morfolinyl) cyclopen- tyl3-5-heptenamide, uit intermediair 5 en 2-methoxyethyl-amine. Zuivering door chromatografie (c).
TLC(C)Rf0,3.
25 (i) £la(Z) «28,3a,5αΙ-(-)-7-0>-Ρ-( 1,11 -Bi f enyl) -^-yllmethoxyJ - 3-hydroxy-2-( ^-thiomorfolinyl) cyclopentyll-5-hepten amide, smp = 88-90°C, uit intermediair XVIb in acetonitril. Zui-. vering aanvankelijk door chromatografie (F), gevolgd door (B), en daarna door kristallisatie (EA-PE).
30 (j) Da(Z) «28.3α.5α1-(-)-7-Γ5-ΠΧΐ.1 * -Bi f enyl) -k-y J -methoxyJ- 2- (hexahydro-1, ί-oxazepin-^-yl) -3-hydroxycyclopenty l3-5-heptenamide, uit intermediair XVIc in acetonitril. Zuivering door precipitatie bij 0°C uit ether-PE, TLC (B) R 0,2¾.
" 35 (k) fla(E),2β,3a,5oQ—( —)—7—13-"C0 1 »1 '-Bifenyl^-yljmethoxyf- 81 03 19 9 > - - - 29 - 3-hydroxy-2- (1 -pi-peri dinyl) cy c lop entyll-5 -hept enami de. uit intermediair XVId in acetonitril. Zuivering door chromatografie over aluminiumoxyde (F).
TLC aluminium (F) Rf 0,3 5 (1) Ρα(Ζ) ,2β ,3α .5cJ-(-)-7-i-3-Hydroxy-2-( ^-morf olinyl) -5- 0*- (thien-2-yl) fenylmst hoxy3cy clopentyl3-5 -heptenami de, uit intermediair VIII in acetonitril. Zuivering door chromatografie. (B).
TLC (B) Rf 0,1.
10 (m) Εΐα(ζ) .2β,3α,5αί-(ί)-Μ6ΐ1ιν1-ΗΓ7-ί5-·ΓΧ( 1.1 ,-bifenyl)-^-yl3- methoxyl -3-hydroxy-2-(U-morfolinyl)-cyclopentyll -1-oxo- 5-heptenyÏlglycinaat, uit intermediair I en glycineme-thylester-hydrochloride. Zuivering door chromatografie (C).
15 TLC (C) Rf 0,^3.
Intermediair XVIII
Da(Z) ,2β,3α,5(0-(-)-7-Γ5-ΕΓ( 1.1 * -bi fenyl) -It-ylJmethoxyl-3-hydroxyde-2-( fr-t hi omorfolinyl) cyclopenty!Ü-5-heptenamide-S-dioxyde.
20 Een oplossing van intermediair XlVb (1,2 g) in wa- tervrij MeOH (25 ml) en vloeibare ammoniak (25 ml) werd gedurende 36 uren op 120°C verhit. De oplosmiddelen werden afge-dampt en het residu werd gezuiverd door chromatografie (B), waarbij de titelverbinding werd verkregen als een schuim (0,88 25 g). TLC (B) Rf 0,33.
Intermediair XIX
Ρα(Ζ),2β,3α.5ο3-(-)-Ν-Γ7-Ε5-0(ΐ .1'-Bifenyl)-U-yllmethoxy 1-3-hydroxy-2-(fr-morfolinyl)cyclopentyll-1-oxo-5-heptenyllglycine.
Een oplossing van intermediair 17 m (0,5 g) en K^-30 CO^ (0,1U g) in water (7 ml) en MeOH (9 ml) werd gedurende 5 uren onder terugvloeikoeling verhit. Het mengsel werd verdund met fosfaatbuffer met een pH van 6,5 (100 inl) en geëxtraheerd met EA (6 x 100 ml). De gecombineerde extracten werden gedroogd en ingedampt, waarbij de titelverbinding werd verkregen als een 35 schuim (0,^3 g). TLC (o) Rf 0,35.
8103199 - 30 -
Voorbeeld I
(a) DotCz) .2g«5c3-(-)-7-E5-EC( 1.1 r-Bifenyl)-W:Qmethoxy3-2-(^-mórfolinyl)-3-oxocyclopentyll-$-heptenamide, verbin-'fling'met ethylacetaat (3:1).
5 Een geroerde suspensie van intermediair III (0,5 g) in aceton (10 ml) werd behandeld met triethylamine (0,29 ml). De verkregen oplossing werd afgekoeld tot -10°C en iso-butylchloorformiaat (0,28 ml) werd toegevoegd. Het roeren werd gedurende nog 15 minuten voortgezet, waarna vloeibare ammoniak 10 (10 ml) werd toegevoegd. Na k5 minuten bij -10°C werd de op lossing uitgegoten in fosfaatbuffer met een pH van 6,5 (50 ml) en geëxtraheerd met CH^Cl^ (3 x 50 ml). De gecombineerde extracten werden gedroogd en ingedampt en het residu werd aanvankelijk gezuiverd door chromatografie (j) en vervolgens door 15 kristallisatie (ΕΛ-PE), waarbij de titelverbinding (0,h g) werd verkregen; smeltpunt = 78-79,5°C. IR (CHBr^) 3520, 3^00, 1738, 1675 cm”1.
De volgende verbinding werd volgens een analoge procedure bereid: 20 (b) fia(z) .2B.5a1“(-)-N-(3-Methoxypropyl)-7-E5-Ef('1 >1 V-bi- fenyl) -^-yjmet hoxy*l-2- (^-morfolinyl) -3-oxocyclopentyL? -' 5-hëpténamide: smp = 51-52°C uit intermediair III en 3-methoxypropylamine in acetonitril. Zuivering aanvankelijk door chromatografie (F) en vervolgens door kris-, 25 tallisatie (ether-FE). TLC (F) Rf 0,½.
Voorbeeld II
(a) Elo(Z) ,2g .5a]-(-)"7-E5-EiV-Methyl( 1.1 ^-bifenylM-yjl- ' methoxy3-2-(^-morfolinyl)-3-oxocyclopêntyl!l-5-heptena-mide.
30 Pyridine-zwaveltrioxyde-complex (1,2 g) in DMS0 ; (7 ml) werd toegevoegd aan een geroerde oplossing van intermediair XVIÏa (0,93 g) in CH^Cl^ (7 ml), DMS0 (b ml) en triethylamine (2,3 ml) en het roeren werd gedurende 1 uur bij 20°C voortgezet. Het mengsel werd verdund met water (100 ml) — 35 en geëxtraheerd met EA (3 x 1*0 ml). De gecombineerde extracten 8103199 - 31 - verden gewassen met water (2 x 60 ml), gedroogd en ingedampt.
Het residu werd gechromatografeerd (B), waarbij de titelver-binding werd verkregen, die 2 werd geherkristalliseerd uit EA-PE (kpt = 60-80°C), (0,29 g), smp * 99-102°C.
Analyse: gevonden: C 73,3; H 7,7; N 5,6*
Theoretisch voor C3oH38N20V c T3,1*; H 7,8; N 5,7*.
De volgende verbindingen werden volgens een analoge procedure bereid: (b) Elct(Z),2g«5cJ-(-)-7-B-nV-Methoxy( 1,1 '-bifenylM-yJ-methoxyl-2-( U-morfolinyl)-3-oxocyclopentylJ-5-heptenamide, verbinding met ether (2:1). smp = 8U-85°C uit intermediair XVTIb. Zuivering eerst door chromatografie (B) en daarna door kristallisatie (B).
Analyse: gevonden: C 70,3; H 7,7; N 5,1*-
Theoretisch voor C^ïï^gï^O,-.0.50^Q0: C 70,7; H 8,0; H 5,2* (c) El <*( Z), 2 β, 5<{f- (-)-7-12-(4-Morfolinyl)-3-oxo-5-02-f enyl-thien-fr-yl)methox3*JcyclopentyÏ?-5-heptenamide, uit intermediair XVIIc. Zuivering door chromatografie (F).
TLC (F) Rf 0,3 IR (CHBr3) 3520, 3^00, 17k0, l6j8 cm-1.
(d) Εΐβ(Ζ),2β,5β3-(-)-7-Ε5-ΓΓ(ΐ ,1 '-Bifenyl^-ylJmethoxyj-S-oxo-2-(1 -piperidinyl) cyclopentyLl-5-heptenamide; .smp j= Ö7-90°C, uit intermediair XVIId. Zuivering eerst door chromatografie (G) en daarna door kristallisatie (EA-ether-PE). Analyse: gevonden: C 75,9; H 8,05; N 5,85*
Theoretisch voor C30H38N2°3: c 75,9; H 8,1; N 5,9* (e) 0«(Z) ,2β.5α1-(-)-H-Methyl-7-E5-Ei( 1.1 '-bifenylM-yflme-thoxy3-3-oxo-2-(i-piperidinyl)cyclopentyi3-5-heptenamide. snip = 9k-96°C,uit intermediair XVIIe. Zuivering door chromatografie (F).
TLC (F) Rf -0,1A.
(f) pa(Z)^,5^-(-)-N-Methyl-7-E5-E^t-methoxy( U ’-bifenvl)- __. -^-yjmethoxyl -2- (k-morfolinyl) -3-oxocyclopentyll-5-hep- 8103 199 _ ______ — - 32 - teniae uit intermediair XVIIf. Zuivering door chromato-grafie (B).
TLC (B) R 0,1*7
Analyse: gevonden: C 70,5; Η T,9; N 5,3$ 5 Theoretisch voor C 70,8; H 7,9; N 5,5$ (g) D α( Z), 2 g, 5 <*1- (-) -N- (2-Methoxyethvl)-7-f5-E E( IJ'-hifenyl)- l*-yl3methoxy!I-2-(U-morfolinyl)-3-oxocyclopenty]3-$-hepte-namide, smp. = 73,5-7^°C uit intermediair XVIIh. Zuivering door chromatografie (L) gevolgd door (B).
10 Analyse: gevonden: C 71,9; H 7,9; N 5,1$
Theoretisch voor C^H^NgO^: C 71,9; H 7,9; N 5,2$ (h) Da(Z),2g,5oïI-(~)-7-C5-LE(lJ ,-Bifenyl)-1t~yl3methoxy!l-3~ oxo~2-(li-thiomorfolinyl)cyclopentylH-5-heptenamide, uit intermediair XVIIi. Zuivering door chromatografie (F).
15 TLC (F) Rf 0,59.
IR (CHBr3) 3510, 3^00, 17^0, 1680, 1590cm“1 (i) Γΐά(Ζ),2β,5ο1-(-)-7-Ε5-ΕΒ 1.1 ,-Bifenyl)-U-yJmethoxy1-3-oxo-2-(1j—thiomorf olinyl )cyclopenty!p-5-heptenamide-S-di- 'oxyde; smp. = 120-122°C uit intermediair XVIII. Zuivering 20 éérst door chromatografie (E) en daarna door kristallisa- • tie (EA).
Analyse: gevonden: C 66,1; H 6,9; N 5,2$
Theoretisch voor C^H^NgO^S: C 66,U; H 6,9; N 5,3$ (j) Elo(Z) ,2g,5a3-(-)-7-C5-EO 1,1 ’-Bifenyl^-yllmethoxyl·^- 25 (hexahydro-1 ,l*-oxazepin-li-yl)-3-oxocyclopenty3j-5-heptena- mide, uit intermediair XVIIj. Zuivering door chromatografie (B).
TLC (B) R 0,32 IR (CHBr3) 3525, 31*05, 17&0, 1680, 1580 cm-1.
30 (k) Oa(F) .2g,5al-(-)-7-E5-EC( 1 J t-Bifenyl)-li-yll-methoxyl-3- óxo-2-(1-piperidinyl)cyclopentyl -5-heptenamide, uit intermediair XVIIk, Zuivering door chromatografie (F).
TLC (F) R 0,2U.
IR (CHBr3) 3520, 3*f05, 1735, 1678, 1590 cnf1.
25 (l) fclot(Z) ,2g,5cQ-(-)-7- [2-(l*-Morfolinyl)-3-óxo-5-C(l*-thien- 8103199 - 33 - 2-yl)fenylmethoxy]cyclopentyJ-5-heptenamiae, uit intermediair XVII 1. Zuivering door chromatografie (b); smp. = 100-101°C.
Analyse: gevonden: C 66,95# H 7,1; N 5,7# 5 Theoretisch voor C^H^NgO^S: C67,2; H 7,1; N 5,8# (m) Clq(z) ,2g,5 J-(-)-N4j-E5-tI( 1,1 * -Bi fenyl) -U-ylJ -methoxsO -2-(it-morfolinyl)-3-oxocyclopentyl3-1-oxo-5-heptenyl3 glycine, verbinding met piperazine (1:1); smp. = 82,5-87°C; uit intermediair XIX. Zuivering eerst door chromatografie (N) en 10 daarna door precipitatie uit ether-EA als het piperazine (1: -1) zout.
TLC (als zuur) (N) Rf 0,62.
Voorbeeld III
(a) (lct,2g,5a)-(-)-5- Eli '-Methyl( IJ 1-bi fenyl )-^-yQmethoxy]- Ί5 2-(^-morfolinyl)-3-oxocyclopentaan-heptenamide.
Een oplossing van het produkt van voorbeeld Ha (0,36 g) in EA (20 ml) werd gehydrogeneerd over 10#fs palladium-oxyde op houtskool (0,2 g). De verwijdering van de katalysator door filtratie en van het oplosmiddel door afdamping gaf een 20 vaste stof, die werd gezuiverd uit EA-PE-ether, waarbij de ti-telverbinding (0,31 g) werd verkregen; smp.:"verweking boven 93°C en smelting bij 109-111°C.
Analyse: gevonden: C 72,8; H 8,^; ΪΓ 5,6#
Theoretisch voor : c 73,1; H 8,2; N 5,7# 25 De volgende verbinding werd volgens een analoge procedure bereid: (b) (1α,2β,5α)-(-)-5 1 *-Bifenyl)-k-ylHmethoxy3-3-oxo-2-(1- piperidinyl)cyelopentaanheptenamide; smp. = 96-98°C, uit hèt produkt van voorbeeld lid. Zuivering door chromatogra- 30 fie (L).
Analyse: gevonden: C 75,3; H 8,U; N 5,9#
Theoretisch voor C 75,6; H 8,5; Π 5,9#
Voorbeeld IV
Da.2g,5a]-(-)-N-Methyl-7-[5-EE( 1.1 * -bi fenyl) -^-yl3methoxy3 -35 2- (k-morf olinyl) -3-oxocyclopentyl]-5-heptenamide.
8103199 i t· -f -3^- DMSO (0,1*9 uil) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een afgekoelde (-78°C), geroerde oplossing van oxalylchloride (0,3 ml) in CHgCl^ (10. ml) in een stikstofatmosfeer. Na ongeveer 10 minuten werd een oplossing van intermediair XVII g 5 (0,67 g) in CHgClg (20 ml) over een periode van 0,5 uur toege- vaegd. Na nog eën uur-werd triethylamine (2,81* ml) "bij -78°C toegevoegd. Het koeltad werd verwijderd en men liet de temperatuur van het mengsel oplopen tot omgevingstemperatuur over een periode van 1 uur. Het mengsel werd verdund met 8$'s NaHCO^-10. oplossing en CHgClg. De organische laag werd afgescheiden, gedroogd en ingedampt en het residu werd gezuiverd door chroma-tografie (F), waarbij de titelverhinding (0,53 g) werd verkregen; smp. - 9H-96°C.
Analyse: gevonden: C 73,3; H 7,8; N 5,6$ 15 Theoretisch voor C^qN^: C 73,1*; H 7,8; N 5,7$
Farmaceutische voorwerpen.
Tabletten.
Deze kunnen worden bereid door directe samenper-20 sing of natte granulering. De directe samenpersingsmethode geniet de voorkeur, maar is mogelijker wijze niet in alle gevallen geschikt, omdat dezè afhankelijk is van de dosis-hoeveelheid en de fysische eigenschappen van het actieve bestanddeel.
(A) Directe samenpersing mg/tablet 25 Actiefebestanddeèl 100,00
Microkristallyne cellulose B.P.C. 298,00 Magnesiumstearaat ' 2.00
Samenpersingsgewicht 1*00,00
Het actieve bestanddeel wordt gezeefd door een -6 30 zeef van 250 m , gemengd met de excipiëntia en samengeperst onder gebruikmaking van ponzen van 10,0 mm. Tabletten met andere sterkten' kunnen worden bereid door verandering van het samenpersingsgewicht en door toepassing van geschikte ponzen.
(B) Natte granulering mg/tablèt — 35 Actiefbestanddeel 100,00 8103109 η - 35 -
Lactose Β.Ρ. 238,00
Zetmeel Β.Ρ. ^0,00
Voor-gegelatiniseerde maïszetmeel BP 20,00 Magnesiumstearaat Β.Ρ. 2.00 5 Samengeperst gewicht 1*00,00
Het actieve bestanddeel wordt gezeefd door een zeef van 250 en gemengd met.de lactose, het zetmeel en de voor-gegelatiniseerde zetmeel. De gemengde poeders worden bevochtigd met gezuiverd water, korrels worden vervaardigd, gedroogd, ge-10 zeefd en gemengd met het magnesiumstearaat. De gesmeerde korrels worden samengeperst tot tabletten als beschreven voor het di-rekte samenpersingsrecept.
De tabletten kunnen met een film worden bekleed onder gebruikmaking van geschikte filmvormende materialen, bij-15 voorbeeld methylcellulose of hydroxypropylmethyicellulose, onder toepassing van standaard-technieken. Anderzijds kunnen de tabletten met suiker worden bekleed.
Capsules mg/capsule
Actief bestanddeel 100,00 20 *STA-RX 1500 99,00
Magnesiumstearaat B.P. 1,00
Vulgewicht 200,00 mg *Een vorm van direkt samenpersbare zetmeel, in de handel gebracht door Coloreom Ltd., Orpington, Kent.
25 Het actieve bestanddeel wordt gezeefd door een zeef van 250 m”^ en gemengd met de andere materialen. Het mengsel wordt afgevuld in nummer II harde gelatine-capsules onder toepassing van een geschikte vulmachine. Andere doseringen kunnen worden bereid door verandering van het vulgewicht en, indien 30 noodzakelijk, verandering van de capsule-grootte om een geschikte vulling mogelijk te maken.
Suspensies mg/5 ml dosis
Actief bestanddeel 100,00
Alumxniummonostearaat 75,00 — 35 Sucrose (poedervorming) 125,00 8103199 * .. .......... . „
Mr Η - 36 -
Smaakstof) Pnaar
Kleurstof J ^behoefte
Gefractioneerde kokosnootolie tot 5»00 ml.
Het aluminiummonosteraat wordt gedispergeerd in 5 ongeveer 90% van de gefractioneerde kokonootolie. De resulterende suspensie wordt onder roeren verhit op 115°C en vervolgens af gekoeld. De smaak- en kleurstoffen worden toegevoegd en het actieve bestanddeel en de sucrose worden op geschikte wijze gedispergeerd. De suspensie wordt op volume gebracht met de res-10 terende gefractioneerde kokosnootolie en gemengd.
Injectie voor intraveneuze'toédiening
Actief bestanddeel 50 mgj
Geschikt vehikel tot 5 ml
Een steriele presentatie van het actieve bestand-15 deel in een ampul of flesje samen met een ampul, bevattende een geschikt vehikel. De eerste kan worden bereid door (a) afvullen van een steriel materiaal in flesjes onder aceptische omstandigheden en (b) vriesdrogen van een steriele oplossing van het actieve bestanddeel onder aceptische omstandigheden.
20 Het vehikel kan zijn (a) water voor injectie B.P.
. of (b) water voor injectie B.P, bevattende (i) natriumchloride tér instelling van de toniciteit van de oplossing en/of (II) bufferzouten of verdund zuur of alkali teneinde het oplossen van het actieve bestanddeel te vergemakkelijken.
25 Het vehikel wordt bereid, geklaard en afgevuld in ampullen met een geschikte grootte, die afgesloten worden door smelting van het glas. Het vehikel wordt gesteriliseerd door verhitting in een autoclaaf onder toepassing van êên van de aanvaarde cycli.
30 8103199

Claims (10)

1. Verbindingen met de algemene formule I, waarin R voorstelt (i} recht of vertakt C^ ^ alkyl, gesubstitueerd door (a) fenyl ^eventueel gesubstitueerd door C^_g alkyl, C,__^ cycloalkyl, fenylalkyl met een C^ ^ alkyl-gedeelte, thienyl of 5 fenyl (eventueel gesubstitueerd door C^ ^ alkyl, C^^ alkoxy of fenyl)^J , (b) thienyl [eventueel gesubstitueerd door C^_g alkyl, C^_g alkoxy, C^_^ cycloalkyl of fenyl (eventueel gesubstitueerd door C.j 2 alkyl, C^ ^ alkoxy of halogeen)]] , of (c) naftyl (e-ventueel gesubstitueerd door C^ ^ alkyl of C^ ^ alkoxy), of 10 (ii) cinnamyl, R^ voorstelt een waterstofatoom, een methylgroep, O O -(CH^OR3 (waarin n 2-5 is en R3 voorstelt C^ ^ alkyl) of -CHR (CEL) C00H (waarin R een waterstofatoom of een methylgroep d m is en m 0-2 is), W voorstelt recht of vertakt alkyleen, X voorstelt cis of trans -CH=CH of -CH^CH^-, Y voorstelt een 15 verzadigde heterocyclische aminogroep (vastgehecht aan de cy- clopentaan-ring via het stikstofatoom), die 5-8 ring-leden be- 5 vat en (a) eventueel in de ring bevat -0-, -S-, -SCL-, of -NR C ^ (waarin R3 voorstelt een waterstofatoom, C^ ^ alkyl of araiyl met een C^ ^ alkyl-gedeelte), en/of (b) eventueel is gesubsti-20 tueerd door een of meer C^_^ alkylgroepen, en de fysiologische aanvaardbare zouten en solvaten daarvan.
2. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat Y voorstelt morfolino, piperidino, homomorfolino, thiamor-folino of 1,1-dioxothiamorfolino.
3. Verbindingen volgens conclusies .1 of 2 , met het kenmerk, dat X voorstelt cis-CH=CH. h. Verbindingen volgens êên of meer der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat W voorstelt -CH^CH^CHg-.
5. Verbindingen volgens een of meer der voorgaande 2 30 conclusies, met het kenmerk, dat R een waterstofatoom voorstelt.
6. Verbindingen volgens conclusie 5» met het kenmerk:, dat r"* voorstelt een gesubstitueerde of ongesubstitueerde fenyl (C.^) alkyl of naftylgroep als gedefinieerd in conclusie 8103 199 ' \ - 38 - “ 'Γ V I (anders dan een thienylfenylalkylgroep) en X voorstelt cis " of trans -CH=CH-. " __7.. Verbindingen volgens conclusies 1-5, met het kenmerk, dat R voorstelt fenyl (C^_^) alkyl, waarin de . 5 fenylgroep -gesubstitueerd door thienyl' of fenyl, waarbij de ' - laatste fenylgroep eventueel gesubstitueerd is door alkyl of alkoxy, of voorstelt een fenylthienylalkylgroep, waarin het alkylgedeelte. 1-3 koolstofatomen bevat.
8- Verbindingen volgens conclusie 1, met het 10 kenmerk, dat W voorstelt -Cï^CI^CI^··, X voorstelt cis -CH=CH-, Y voorstelt morfolino of piperidino, voorstelt benzyl, waarin de fenylgroep is gesubstitueerd door fenyl, tolyl of 2 methoxyfenyl, en R voorstelt een waterstofatoom, en de fysiologische aanvaardbare zouten en solvaten daarvan.
9. Een farmaceutisch preparaat, bevattende een verbinding als gedefinieerd in conclusie 1 en één of meer farmaceutische dragermaterialen.
10. Werkwijze ter bereiding van een verbinding als gedefinieerd in conclusie 1, met het kenmerk, dat 20 men (a) een overeenkomstige hydroxyverbinding met de formule II oxydeert, (b) een overeenkomstige verbinding, waarin X een ethiengroep.is, reduceert, (c) een reaktief derivaat van een overeenkomstig carbonzuur met de formule IX amideert, (d) bij de bereiding van een verbinding, waarin X voorstelt -CI^C^··, 25 een overeenkomstige verbinding, waarin X voorstelt -CH=CH-, katalytisch hydrogeneert of (e) bij de bereiding van een zout een amide-met de formule I behandelt met een zuur of, indien geschikt, met een base. 11., Verbindingen, farmaceutische preparaten 30 en werkwijzen als beschreven in de beschrijving en/of voor-. beelden. f r 35_________________ ! ί 8103199 'V __ s OR1 J. j:h2xwconhr2
0. Y . OR1 i^^CH2XWC0NHR2
1 Y OR1 11 icH2xwcooH Y A vA H0 III Y react!eschèma.A. ” OR1 Y Y Y Rho1^^^Rho1^ RhöÏ^ IV V 0 vi OH VII OR1 ί OR1 1 ,CH2XWCONHR ' - OR1 HO' Y ί CH2XWC00H VIII /^Y 1 ,0M. ix. 81 031 9 9 u ' ητ.ΑΤΛ πρλττρ τ.τκτφέτι -ho LONTMH-. Güraot Brittaimië___
NL8103199A 1980-07-04 1981-07-03 Aminocyclopentanonamiden, werkwijze ter bereiding daarvan en farmaceutische preparaten, die deze verbin- dingen bevatten. NL8103199A (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8022048 1980-07-04
GB8022048 1980-07-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8103199A true NL8103199A (nl) 1982-02-01

Family

ID=10514551

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8103199A NL8103199A (nl) 1980-07-04 1981-07-03 Aminocyclopentanonamiden, werkwijze ter bereiding daarvan en farmaceutische preparaten, die deze verbin- dingen bevatten.

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4371530A (nl)
JP (1) JPS57102877A (nl)
AU (1) AU7253081A (nl)
BE (1) BE889497A (nl)
DE (1) DE3126382A1 (nl)
DK (1) DK296281A (nl)
ES (1) ES8300688A1 (nl)
FR (1) FR2486076A1 (nl)
IE (1) IE51367B1 (nl)
IT (1) IT1171361B (nl)
NL (1) NL8103199A (nl)
NZ (1) NZ197610A (nl)
SE (1) SE8104168L (nl)
ZA (1) ZA814532B (nl)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA793452B (en) * 1978-07-11 1980-06-25 Glaxo Group Ltd Prostanoid compounds
ZA81114B (en) 1980-01-09 1982-01-27 Glaxo Group Ltd Prostanoid compounds and their preparation and pharmaceutical formalation
US4438111A (en) 1980-01-09 1984-03-20 Glaxo Group Limited Prostanoid compounds and pharmaceutical formulations
CA1191134A (en) * 1981-04-29 1985-07-30 Eric W. Collington Aminocyclopentanol acids and esters and their preparation and pharmaceutical formulation
IL67041A (en) * 1981-10-29 1988-03-31 Glaxo Group Ltd 2-aminocyclopentane alkanoic and alkenoic acid esters,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB8307099D0 (en) * 1983-03-15 1983-04-20 Glaxo Group Ltd Carbocyclic compounds
GB2165235A (en) * 1984-09-05 1986-04-09 Glaxo Group Ltd Carbocyclic compounds
GB8625326D0 (en) * 1986-10-22 1986-11-26 Glaxo Group Ltd Medicaments

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1553293A (en) * 1976-02-23 1979-09-26 Lepetit Spa Azaprostaglandins
US4189606A (en) * 1976-02-23 1980-02-19 Gruppo Lepetit S.P.A. 13-Azaprostaglandins
ZA793452B (en) * 1978-07-11 1980-06-25 Glaxo Group Ltd Prostanoid compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DE3126382A1 (de) 1982-05-19
JPS57102877A (en) 1982-06-26
ES503662A0 (es) 1982-11-01
US4371530A (en) 1983-02-01
ES8300688A1 (es) 1982-11-01
IT1171361B (it) 1987-06-10
AU7253081A (en) 1982-01-07
NZ197610A (en) 1984-04-27
SE8104168L (sv) 1982-01-05
IE811494L (en) 1983-01-04
ZA814532B (en) 1982-07-28
IT8148821A0 (it) 1981-07-03
BE889497A (fr) 1982-01-04
DK296281A (da) 1982-01-05
FR2486076A1 (fr) 1982-01-08
IE51367B1 (en) 1986-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4327092A (en) Aminocyclopentane alkenoic acids and esters and pharmaceutical formulations
JPS6147459A (ja) １１−置換−１６−フエノキシプロスタトリエン酸誘導体
US6716864B2 (en) Interheteroaryl 7-oxabicyclic [2.2.1]heptane oxazoles as prostaglandin F2α antagonists
NL8103199A (nl) Aminocyclopentanonamiden, werkwijze ter bereiding daarvan en farmaceutische preparaten, die deze verbin- dingen bevatten.
US6369089B1 (en) Interheteroaryl 7-oxabicyclic [2.2.1]heptane oxazoles as prostaglandin F2α antagonists
US6043385A (en) Vitamin D derivatives
US20020165399A1 (en) Interphenylene 7-oxabicyclic [2.2.1] heptane oxazoles as prostaglandin F2a antagonists
AU2001290692A1 (en) Interheteroaryl 7-oxabicyclic [2.2.1]heptane oxazoles as prostaglandin F2alpha antagonists
US3950362A (en) Oxabicyclooctanes and process for their manufacture
EP0074861B1 (en) Aminocyclopentane esters and their preparation and pharmaceutical formulation
US4438112A (en) Prostanoid compounds and pharmaceutical formulations
NL8402713A (nl) Aminocyclopentanen en hun bereiding en farmaceutische receptering.
US4438111A (en) Prostanoid compounds and pharmaceutical formulations
US4258199A (en) Method for preparing cyclic ethers and thioethers including oxygen isomers and sulfur analogs of prostacyclin
EP0127930A2 (en) Aminocyclopentane esters and their preparation and pharmaceutical formulation
EP0043446B1 (de) Neue 13-Thiaprostaglandin-Zwischenprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von 13-Thiaprostaglandin-Derivaten
US4171375A (en) Cyclopentane derivatives and their pharmaceutical compositions
Brewster et al. (5Z)-7-(2, 2-Dimethyl-4-phenyl-1, 3-dioxan-cis-5-yl) heptenoic acid: a specific thromboxane A2 receptor antagonist
GB2079281A (en) Aminocyclopentanone Amides and Their Preparation and Pharmaceutical Formulation
US3901919A (en) Bicyclononane diol and esters
JPS63101347A (ja) 新規なレチノイド類
DE3127343A1 (de) Aminocyclopentanonamide und ihre herstellung sowie pharmazeutische formulierungen
JPH0528235B2 (nl)
JPWO2003055854A1 (ja) ２位に置換基を有するビタミンｄ誘導体
HU181912B (en) Process for preparing new 9-thia-11-oxo-12-aza-prostanoic acids

Legal Events

Date Code Title Description
A85 Still pending on 85-01-01
BV The patent application has lapsed