NL8101454A - NEW PYRIDINE DERIVATIVES, METHOD OF PREPARING THE SAME, AND CARDIOTONIC PREPARATIONS. - Google Patents

NEW PYRIDINE DERIVATIVES, METHOD OF PREPARING THE SAME, AND CARDIOTONIC PREPARATIONS. Download PDF

Info

Publication number
NL8101454A
NL8101454A NL8101454A NL8101454A NL8101454A NL 8101454 A NL8101454 A NL 8101454A NL 8101454 A NL8101454 A NL 8101454A NL 8101454 A NL8101454 A NL 8101454A NL 8101454 A NL8101454 A NL 8101454A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
group
pyridinyl
pyridine
dihydro
imidazo
Prior art date
Application number
NL8101454A
Other languages
Dutch (nl)
Original Assignee
Sterling Drug Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/132,907 external-priority patent/US4294836A/en
Priority claimed from US06/135,105 external-priority patent/US4294837A/en
Application filed by Sterling Drug Inc filed Critical Sterling Drug Inc
Publication of NL8101454A publication Critical patent/NL8101454A/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

S 874-211 ' i... . r P & cS 874-211 'i .... r P & c

Nieuwe pyridinederivaten, werkwijze ter bereiding hiervan, alsmede cardio-tonische preparaten.Novel pyridine derivatives, process for their preparation, as well as cardio-tonic preparations.

De uitvinding heeft betrekking op imidazo[4,5-b]pyridinederivaten, op de bereiding van deze verbindingen en op hun toepassing als cardiotonische middelen.The invention relates to imidazo [4,5-b] pyridine derivatives, to the preparation of these compounds and to their use as cardiotonic agents.

In een artikel van Baldwin c.s., J. Med. Chem. 20, 1189-1193 (1977), 5 wordt de bereiding vermeld van 2-(3-pyridinyl)-lH-imidazo[4,5-b]pyridine en 2-(4-pyrldinyl)-lH-imidazo[4,5-b]pyridine door verhitting van een mengsel van 2,3-diaminopyridine en nicotinezuur of een mengsel van 2,3-dlamino-pyridine en nicotinezuur . .In an article by Baldwin et al., J. Med. Chem. 20, 1189-1193 (1977), 5 discloses the preparation of 2- (3-pyridinyl) -1H-imidazo [4,5-b] pyridine and 2- (4-pyrldinyl) -1H-imidazo [4,5 -b] pyridine by heating a mixture of 2,3-diaminopyridine and nicotinic acid or a mixture of 2,3-dlamino-pyridine and nicotinic acid. .

of een mengsel van 2,3-diaminopyridine en isonicotinezuur. Beide ver-10 bindingen bleken volgens het bovengenoemde artikel onwerkzaam te zijn als inhibitor van xanthine-oxidase. Het Britse octooischrift 1.322.318 en de Amerikaanse octrooischriften 3.838.156 en 4.072.746 beschrijven verwante chemische tussenprodukten.or a mixture of 2,3-diaminopyridine and isonicotinic acid. Both compounds were found to be ineffective as an inhibitor of xanthine oxidase according to the above article. British Patent 1,322,318 and U.S. Pat. Nos. 3,838,156 and 4,072,746 describe related chemical intermediates.

De uitvinding heeft betrekking op 1^-dihydro-l-R^-S-E^-ö-Q'-S-lS Q-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-onen en -2-thionen volgens formule (1) van het formuleblad, waarin Z 0 of S voorstelt; Q' een groep PY en 0 waterstof of een lage alkylgroep of Q een groep PY en Q' waterstof voorstelt, waarbij PY een 4- of 3-pyridinylgroep of een 4- of 3-pyridinylgroep met 1 of 2 lage alkylgroepen als substituent(en) is; elk der symbolen R^ en R^ waterstof, 20 een lage alkylgroep, een lage hydroxyalkylgroep, een 2,3-dihydroxypropyl-groep, een lage alkoxyalkylgroep of een groep Y-NB voorstelt, waarbij Y een lage alkyleengroep met ten minste 2 koolstofatomen tussen de vrije valenties en NB een di-(laag alkyl)aminogroep of 4-morfolinylgroep is, waarbij ten minste één van de symbolen R^ en R^ waterstof is, maar in het 25 geval Q een groep PY voorstelt R^ alleen waterstof is; en additiezouten hiervan met zuren. De verbindingen volgens formule (1) zijn geschikt als cardiotonische middelen, hetgeen blijkt uit farmacologische standaardproeven. Voorkeursverbindingen volgens formule (1) zijn die waarin Q' een groep PY is en deze groep PY een 4-pyridinyl- of 3-pyridinylgroep is; Z zuurstof 30 (o) is; Rj waterstof is wanneer R^ een methyl-, ethyl- of 2-hydroxyethyl-groep is; R^ waterstof is wanneer R^ een methyl-, ethyl- of 2-hydroxyethyl-groep is; en Q waterstof, een methylgroep of een ethylgroep is. 131 het bijzonder de voorkeur verdienende uitvoeringsvormen, waarin Q' een groep PY is, worden gevormd door de verbindingen volgens formule (IA), waarin Z 35 zuurstof (O) is, R^ waterstof, R^ een 2-hydroxyethylgroep, PY een 4-pyri-dinylgroep en Q waterstof, een methylgroep of een ethylgroep. Voorkeursuitvoeringsvormen waarin Q een groep PY is, zijn die waarin PY een 4-pyri- 81 01 454 - 2 - t ί ♦ t dinylgroep of 3-pyridinylgroep, Z O S en R^ waterstof, een methylgroep, een ethylgroep of een 2-hydroxyethylgroep is.The invention relates to 1 ^ -dihydro-1R ^ -SE ^ -O-Q'-S-1S Q-2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-ones and -2-thions of formula (1 ) of the formula sheet, wherein Z represents 0 or S; Q 'represents a group of PY and O hydrogen or a lower alkyl group or Q represents a group of PY and Q' hydrogen, wherein PY represents a 4- or 3-pyridinyl group or a 4- or 3-pyridinyl group with 1 or 2 lower alkyl groups as substituent (and ) is; each of the symbols R 1 and R 1 hydrogen, a lower alkyl group, a lower hydroxyalkyl group, a 2,3-dihydroxypropyl group, a lower alkoxyalkyl group or a group Y-NB, wherein Y represents a lower alkylene group with at least 2 carbon atoms between the free valencies and NB is a di- (lower alkyl) amino group or 4-morpholinyl group, wherein at least one of the symbols R 1 and R 1 is hydrogen, but in the case Q represents a group PY R 1 is only hydrogen; and addition salts thereof with acids. The compounds of formula (1) are suitable as cardiotonic agents, as evidenced by standard pharmacological tests. Preferred compounds of formula (1) are those wherein Q 'is a group PY and this group PY is a 4-pyridinyl or 3-pyridinyl group; Z is oxygen 30 (o); R 1 is hydrogen when R 1 is a methyl, ethyl or 2-hydroxyethyl group; R 1 is hydrogen when R 1 is a methyl, ethyl or 2-hydroxyethyl group; and Q is hydrogen, a methyl group or an ethyl group. Especially preferred embodiments in which Q 'is a group PY are the compounds of formula (IA) wherein Z is oxygen (O), R 1 hydrogen, R 1 a 2-hydroxyethyl group, PY a 4 pyridinyl group and Q hydrogen, a methyl group or an ethyl group. Preferred embodiments in which Q is a group PY are those in which PY is a 4-pyridinyl group or 3-pyridinyl group, ZOS and R2 hydrogen, a methyl group, an ethyl group or a 2-hydroxyethyl group .

De verbindingen volgens formule (1) kunnen voorkomen als tauto-meren, d.w.z., wanneer R^ waterstof is, als 1,3-dihydro-3-R^-6-01-5-Q-2H-5 imidazo[4,5-b]pyridin-2-onen of -2-thionen volgens formule (1) en/of als S-R^-ö-Q'-5-Q-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-olen of -2-thiolen volgens formule (1A), zoals toegelicht door het op het formuleblad weergegeven eerste evenwicht; of, wanneer R^ waterstof is, als 1,3-dihydro-l-R^-6-0'-5-0-2H-imidazo-[4,5-b]pyridin-2-onen of -2-thionen volgens formule (1) en/of l-R^-6-Q'-5-10 Q-lH-imidazo[4,5-b]pyridin-2-olen of -2-thiolen volgens formule (1B), zoals toegelicht door het op het formuleblad weergegeven tweede evenwicht. Gezien de voorkeuren voor andere bekende imidazo[4,5-b]pyridin-2-onen en -2-thionen wordt de tautomere struktuur die de voorkeur verdient, weergegeven door formule (1)? derhalve zijn de namen gebaseerd op de struktuur volgens for-15 mule (1), ofschoon dit mede de andere tautomere struktuur omvat.The compounds of formula (1) may exist as tautomers, ie, when R 1 is hydrogen, as 1,3-dihydro-3-R 1 -6-01-5-Q-2H-5 imidazo [4,5 -b] pyridin-2-ones or -2-thiones of formula (1) and / or as SR 4 -O-Q'-5-Q-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-ols or -2-thiols of formula (1A), as exemplified by the first equilibrium shown on the formula sheet; or, when R 1 is hydrogen, as 1,3-dihydro-1R-6-0'-5-O-2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-ones or -2-thions of formula (1) and / or 1R-6-Q'-5-10 Q-1H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-ols or -2-thiols of formula (1B), as exemplified by the the formula sheet displays second equilibrium. Given the preferences for other known imidazo [4,5-b] pyridin-2-ones and -2-thiones, the preferred tautomeric structure is represented by formula (1)? therefore, the names are based on the structure of formula (1), although this includes the other tautomeric structure.

Volgens een werkwijze voor het bereiden van de 1,3-dihydro- l-R^-3-R^-6-Q'-5-Q-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-onen en -2-thionen volgens formule (1) wordt 2-R2~NH-3-R^NH-5-Q' -6-Q-pyridine (2.) omgezet met ureum of carbonyldiimidazool onder verkrijging van het 2-on (formule (1) waarin 20 Z zuurstof (O) is) of met een alkalimetaalxanthaat, thioureum of thiocar-bonyldiimidazool onder verkrijging van het 2-thion (formule 1) waarin Z zwavel (S) is, in welke verbindingen DY, R^, R^, Z, Q' en Q de hierboven voor formule (1) gegeven betekenissen bezitten.According to a process for preparing the 1,3-dihydro-1R ^ -3-R ^ -6-Q'-5-Q-2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-ones and -2- thions according to formula (1), 2-R2 -NH-3-R ^ NH-5-Q '-6-Q-pyridine (2.) is reacted with urea or carbonyldiimidazole to give the 2-one (formula (1) wherein 20 Z is oxygen (O)) or with an alkali metal xanthate, thiourea or thiocarbonyldiimidazole to give the 2-thion (Formula 1) wherein Z is sulfur (S), in which compounds DY, R 1, R 2, Z , Q 'and Q have the meanings given above for formula (1).

Volgens een ander aspekt verschaft de uitvinding nieuwe 3-amino-25 2-R2NH-6-PY-pyridinen '. ((2A): (2), Q is een PY groep) of additie- zouten hiervan met zuren, waarin R^ waterstof, een lage alkylgroep, een lage hydroxyalkylgroep, een 2,3-dihydroxypropylgroep, een lage alkoxyalkylgroep of een groep Y-NB voorstelt, in welke laatste groep Y een lage alkyleen-groep met ten minste 2 koolstofatomen tussen de vrije valenties en NB een 30 di(laag alkyl)aminogroep of 4-morfolinylgroep is; en PY een 4- of 3-pyri-dinylgroep of een 4- of 3-pyridinylgroep met 1 of 2 lage alkylgroepen als substituent(en) voorstelt. Deze verbindingen (2A) zijn geschikt als tussen-produkten bij de bereiding van de verbindingen volgens formule (1) waarin Q een groep PY is. Voorkeursverbindingen zijn die waarin PY een 4-pyridinyl-35 groep of 3-pyridinylgroep en R een waterstofatoom, methylgroep, ethylgroep of 2-hydroxyethylgroep is.In another aspect, the invention provides new 3-amino-2-R2NH-6-PY-pyridines. ((2A): (2), Q is a PY group) or addition salts thereof with acids, wherein R 1 is hydrogen, a lower alkyl group, a lower hydroxyalkyl group, a 2,3-dihydroxypropyl group, a lower alkoxyalkyl group or a Y group -NB represents, in which last group Y is a lower alkylene group with at least 2 carbon atoms between the free valencies and NB is a di (lower alkyl) amino group or 4-morpholinyl group; and PY represents a 4- or 3-pyridinyl group or a 4- or 3-pyridinyl group with 1 or 2 lower alkyl groups as substituent (s). These compounds (2A) are useful as intermediates in the preparation of the compounds of formula (1) wherein Q is a group PY. Preferred compounds are those in which PY is a 4-pyridinyl-35 group or 3-pyridinyl group and R is a hydrogen atom, methyl group, ethyl group or 2-hydroxyethyl group.

De nieuwe 2-R^NH-3-R^NH-5-PY-6-Q-pyridinen (2) voor het bereiden van de verbindingen volgens formule (1), waarin Q1 een groep PY is, worden beschreven in de Nederlandse octrooiaanvrage , overeenkomend met 8101454 ( < - 3 - de Amerikaanse octrooiaanvrage 135.100.The new 2-R ^ NH-3-R ^ NH-5-PY-6-Q-pyridines (2) for preparing the compounds of formula (1), wherein Q1 is a group PY, are described in the Dutch patent application, corresponding to 8101454 (<- 3 - United States patent application 135,100.

Men kan een 2-halogeen-3-nitro-6-Q'-pyridine (10) omzetten met ammoniak of een amine volgens de formule R^N^ onder verkrijging van een 2-R^NH-3-nitro-6-PY-pyridine (11) en de 3-nitroverbinding (12) reduceren 5 onder verkrijging van 3-amr?no-2-R^NH-6-Q1 -pyridine (2A), waarin "halogeen" chloor of broom voorstelt en R en PY de betekenissen bezitten die hierboven vermeld zijn voor de verbindingen volgens formule (1) waarin Q een groep PY is. Volgens voorkeursuitvoeringsvormen van deze werkwijze gebruikt men als halogeenverbindingen chloorverbindingen die de bovengenoemde voorkeurs-10 uitvoeringsvormen van 3-amino-2-R^HN-6-PY-pyridinen geven.A 2-halo-3-nitro-6-Q'-pyridine (10) can be reacted with ammonia or an amine of the formula R ^ N ^ to give a 2-R ^ NH-3-nitro-6-PY pyridine (11) and the 3-nitro compound (12) reduce to give 3-amr-2-R-NH-6-Q1-pyridine (2A), wherein "halogen" represents chlorine or bromine and R and PY have the meanings listed above for the compounds of formula (1) wherein Q is a group PY. According to preferred embodiments of this method, chlorine compounds are used as halogen compounds which give the above-mentioned preferred embodiments of 3-amino-2-R-HN-6-PY-pyridines.

De onderhavige cardiotonische preparaten voor het verhogen van het contractievermogen van het hart bevatten een farmaceutisch aanvaardbare dragen en als aktief bestanddeel een doelmatige hoeveelheid van een cardio-tonisch 1,3-dihydro-l-R^-3-R^-6-Q1-5-Q-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on (for-15 mule (1) waarin Z zuurstof (O) is) of -2-thion (formule (1) waarin Z zwavel (S) is) volgens formule (1), waarin-Z, , R^, PY, Q' en Q de hierboven voor formule (1) gegeven betekenissen bezitten, of een farmaceutisch aanvaardbaar additiezout hiervan met een zuur. Voorkeurspreparaten zijn die met als aktieve bestanddelen de bovengenoemde voorkeursverbindingen volgens 20 formule (1).The present cardiotonic preparations for increasing cardiac contractility contain a pharmaceutically acceptable carrier and as active ingredient an effective amount of a cardio-tonic 1,3-dihydro-1R ^ -3-R ^ -6-Q1-5- Q-2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one (form-15 mule (1) in which Z is oxygen (O)) or -2-thion (formula (1) in which Z is sulfur (S) ) of formula (1), wherein-Z,, R 1, PY, Q 'and Q have the meanings given above for formula (1), or a pharmaceutically acceptable addition salt thereof with an acid. Preferred preparations are those with the active ingredients mentioned above the preferred compounds according to formula (1).

Men kan de hartcontractie verhogen bij een patiënt die een dergelijke behandeling behoeft, door aan deze patiënt een doelmatige hoeveelheid van een cardiotonisch 1,3-dihydro-l-Rj-3-R2-6-Q'-5-Q-2H-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-on (formule (1) waarin Z 0 is) of -2-thion (formule (1) waarin 25 z zwavel (S) is), waarin PY, R^, R^ en Z de hierboven voor formule (1) gegeven betekenissen bezitten, of een farmaceutisch additiezout hiervan met een zuur oraal of parenteraal in een vaste of vloeibare doseringsvorm toe te dienen. Bij voorkeur gebruikt men als cardiotonische verbindingen de hierboven vermelde voorkeursverbindingen volgens formule (1).Cardiac contraction can be increased in a patient in need of such treatment by providing an effective amount of a cardiotonic 1,3-dihydro-1-Rj-3-R2-6-Q'-5-Q-2H-imidazo to this patient [4,5-b] pyridin-2-one (formula (1) wherein Z is 0) or -2-thion (formula (1) wherein 25 z is sulfur (S)), wherein PY, R 1, R and Z have the meanings given above for formula (1), or to administer a pharmaceutical addition salt thereof with an acid orally or parenterally in a solid or liquid dosage form. Preferably, the above-mentioned preferred compounds of formula (1) are used as cardiotonic compounds.

30 De hier gebruikte uitdrukking "lage alkylgroep" (welke uitdruk king hier gebruikt wordt als een van de betekenissen voor R^, R^ en Q of als substituent van PY in formule (1)) betekent een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen en een onvertakte of vertakte keten, bijv. methyl, ethyl, n.propyl, isopropyl, n.butyl, sec.butyl, tert.butyl, isobutyl, n.pentyl, 35 n.hexyl e.d.The term "lower alkyl group" as used herein (which expression is used herein as one of the meanings for R 1, R 1, and Q or as a substituent of PY in formula (1)) means an alkyl group having 1-6 carbon atoms and a straight or branched chain, e.g. methyl, ethyl, n.propyl, isopropyl, n.butyl, sec.butyl, tert.butyl, isobutyl, n.pentyl, 35 n.hexyl etc.

Voorbeelden van de door het symbool PY voorgestelde groepen in formule (1), waarin PY een 4-, 3- of 2-pyridinylgroep met 1 of 2 lage alkylgroepen als substituent(en) is, zijn: 2-methyl-4-pyridinyl, 2-6-di-methyl-4-pyridinyl, 3-methyl-4-pyridinyl, 2-methyl-3-pyridinyl, 6-methyl- 3-pyridinyl 81014 5 4 ? i - 4 - (ook wel 2-methyl-5-pyridinyl genoemd), 2,3-dimethyl-4-pyridinyl, 2,6-di-methyl-4-pyridinyl, 2-ethyl-4-pyridinyl, 2-isopropyl-4-pyridinyl, 2-n.butyl- 4-pyridinyl, 2-n.hexyl-4-pyridinyl, 2,6-diethyl-4-pyridinyl, 2,6-diethyl- 3-pyridinyl, 2,6-diisopropyl-4-pyridinyl, 2,6-di-n.hexyl-4-pyridinyl, en 5 dergelijke.Examples of the groups represented by the symbol PY in formula (1), wherein PY is a 4-, 3- or 2-pyridinyl group with 1 or 2 lower alkyl groups as substituent (s) are: 2-methyl-4-pyridinyl, 2-6-dimethyl-4-pyridinyl, 3-methyl-4-pyridinyl, 2-methyl-3-pyridinyl, 6-methyl-3-pyridinyl 81014 5 4? i - 4 - (also called 2-methyl-5-pyridinyl), 2,3-dimethyl-4-pyridinyl, 2,6-dimethyl-4-pyridinyl, 2-ethyl-4-pyridinyl, 2-isopropyl -4-pyridinyl, 2-n-butyl-4-pyridinyl, 2-n-hexyl-4-pyridinyl, 2,6-diethyl-4-pyridinyl, 2,6-diethyl-3-pyridinyl, 2,6-diisopropyl 4-pyridinyl, 2,6-di-n-hexyl-4-pyridinyl, and the like.

De hier gebruikte naam "lage hydroxyalkylgroep" als een van de betekenissen voor R^ en in formule (1), betekent een onvertakte of vertakte hydroxyalkylgroep met 2-6 koolstofatomen, waarvan ten minste twee koolstofatomen de hydroxygroep en het stikstofatoom op plaats 1 of plaats 3 10 van de imidazo[4,5-b]pyridinering scheiden, bijv. 2-hydroxyethyl, 3-hydroxy-propyl, 2-hydroxypropyl, 4-hydroxybutyl, 3-hydroxybutyl, 5-hydroxypentyl, 6-hydroxyhexyl e.d.The name "low hydroxyalkyl group" used herein as one of the meanings for R 1 and in formula (1) means a straight or branched chain hydroxyalkyl group of 2-6 carbon atoms, of which at least two carbon atoms represent the hydroxy group and the nitrogen atom in position 1 or position 3 separate from the imidazo [4,5-b] pyridine ring, eg 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxypropyl, 4-hydroxybutyl, 3-hydroxybutyl, 5-hydroxypentyl, 6-hydroxyhexyl, etc.

De hier gebruikte naam "lage alkoxyalkylgroep" als een van de betekenissen voor R^ en R^ in formule (1), betekent een onvertakte of ver-15 takte alkoxyalkylgroep met 3-6 koolstofatomen, waarvan ten minste twee koolstofatomen het zuurstofatoom van de alkoxyalkylgroep en het stikstofatoom op de plaats 1 of 3 van de imidazo[4,5-b]pyridinering scheiden, bijv. 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 3-methoxypropyl, 2-methoxypropyl, 2-methoxy-butyl, 4-ethoxybutyl, 3-ethoxypropyl, 3-n.propoxypropyl e.d.The name "lower alkoxyalkyl group" used herein as one of the meanings for R 1 and R 2 in formula (1) means a straight or branched chain alkoxyalkyl group having 3-6 carbon atoms, at least two of which are the oxygen atom of the alkoxyalkyl group and separating the nitrogen atom in position 1 or 3 from the imidazo [4,5-b] pyridine ring, e.g. 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 3-methoxypropyl, 2-methoxypropyl, 2-methoxy-butyl, 4-ethoxybutyl, 3-ethoxypropyl, 3-n-propoxypropyl ed

20 De door het symbool Y als deel van of R^ voorgestelde lage alkyleengroep is een onvertakte of vertakte alkyleengroep met 2-6 koolstofatomen, waarvan zich ten minste 2 koolstofatomen tussen de vrije valenties I / bevinden, bijv. -CH„CH -, -CH_CH(CH.), -CH(CH.)CH -, -CH(CH,)CH(CH,),The lower alkylene group represented by the symbol Y as part of or R ^ is a straight or branched chain alkylene group of 2-6 carbon atoms, of which at least 2 carbon atoms are between the free valences I /, eg -CH „CH -, - CH_CH (CH.), -CH (CH.) CH -, -CH (CH,) CH (CH,),

I Z Z Z 3 3 Z JfOI Z Z Z 3 3 Z JfO

-chchch2ch3, -(ch2)3-, -(ch)2)4-, -(ch2)5-, -(ch2)6-, -CH(C2H5)CH(CH3), e.d.-chchch2ch3, - (ch2) 3-, - (ch) 2) 4-, - (ch2) 5-, - (ch2) 6-, -CH (C2H5) CH (CH3), etc.

25 De verbindingen volgens formule (1) zijn zowel in de vorm van de vrije base als in de vorm van een additiezout met een zuur waardevol. De additiezouten met een zuur zijn eenvoudig een geschiktere vorm om toegepast te worden, en in de praktijk komt gebruik van de zuurvorm meer op gebruik van de basevorm. De zuren die kunnen worden toegepast voor het bereiden van met 30 de additiezouten zijn bij voorkeur die welke bij kombinatie de vrije base farmaceutisch aanvaardbare zouten geven, d.w.z. zouten waarvan de anionen betrekkelijk onschadelijk zijn voor het dierlijke organisme bij toediening van farmaceutische doses van de zouten, zodat geen afbreuk wordt gedaan aan de gunstige cardiotonische eigenschappen van de vrije base volgens formule ,35 (1) door neveneffekten die kunnen worden toegeschreven aan de anionen. Vol- het gens de uitvinding is het geschikt gebleken de vrije base of hydrochloride-zout te gebruiken; men kan echter ook geschikte farmaceutisch aanvaardbare zouten toepassen die verkregen zijn uit andere minerale zuren zoals broom- uit waterstofzuur, zwavelzuur, fosforzuur en sulfarainezuur; en organische zuren 8101454 ♦ * - 5 - zoals azijnzuur, citroenzuur, melkzuur, wijnsteenzuur, methaansulfonzuur, ethaansulf onzuur, benzeensulfonzuur, p.tolueensulf onzuur, cyclohexylsulfa-minezuur, 1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexaancarbonzuur (chinazuur) e.d.; de zouten van deze zuren zijn hydrobromiden, sulfaten, fosfaten, sulfamaten, 5 acetaten, citraten, lactaten, tartraten, methaansulfonaten, ethaansulfo-naten, benzeensulf onaten, cyclohexylsulfanaten en 1,3,4,5-tetrahydroxy-cyclohexylhexaancarboxylaten.The compounds of formula (1) are valuable both in the form of the free base and in the form of an addition salt with an acid. The addition salts with an acid are simply a more suitable form to be used, and in practice the use of the acid form comes more to the use of the base form. The acids which can be used to prepare the addition salts are preferably those which, when combined, give the free base pharmaceutically acceptable salts, ie salts whose anions are relatively harmless to the animal organism when administered pharmaceutical doses of the salts, so that the beneficial cardiotonic properties of the free base of formula 35 (1) are not compromised by side effects attributable to the anions. According to the invention, it has been found suitable to use the free base or hydrochloride salt; however, it is also possible to use suitable pharmaceutically acceptable salts obtained from other mineral acids such as bromine from hydrogen acid, sulfuric acid, phosphoric acid and sulfaraic acid; and organic acids 8101454 ♦ * - 5 - such as acetic acid, citric acid, lactic acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, cyclohexylsulfamic acid, 1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexanecarboxylic acid (quinic acid), etc .; the salts of these acids are hydrobromides, sulfates, phosphates, sulfamates, acetates, citrates, lactates, tartrates, methanesulfonates, ethanesulfonates, benzenesulfates, cyclohexyl sulfanates and 1,3,4,5-tetrahydroxy cyclohexylhexane carboxylates.

De additiezouten van de basische verbindingen volgens formule (1) met een zuur worden bereid door de vrije base op te lossen in een 10 waterige oplossing of een waterige alcoholoplossing of een ander geschikt oplosmiddel dat het betreffende zuur bevat, en het zout te isoleren door de oplossing in te dampen of door de vrije base en het zuur in een organisch oplosmiddel met elkaar om te zetten, in welk geval het zout zich direkt afscheidt of verkregen kan worden door concentreren van de oplossing. 15 Ofschoon farmaceutisch aanvaardbare zouten van de basische ver bindingen volgens formule (1) de voorkeur verdienen vallen alle additiezouten met een zuur binnen het raam van de uitvinding. Alle additiezouten met een zuur zijn geschikt als bron van de vrije basevorm, zelfs indien het betreffende zout op zich slechts als'tussenprodukt gewenst is, bijv. wanneer het 20 zout alleen voor zuiverings- of identificatiedoeleinden gevormd wordt of wanneer het zout gebruikt wordt als tussen verbinding bij de bereiding van een farmaceutisch aanvaardbaar zout door ionenuitwisseling.The addition salts of the basic compounds of formula (1) with an acid are prepared by dissolving the free base in an aqueous solution or an aqueous alcohol solution or other suitable solvent containing the respective acid, and isolating the salt by by evaporating the solution or by reacting the free base and the acid in an organic solvent, in which case the salt separates directly or can be obtained by concentrating the solution. Although pharmaceutically acceptable salts of the basic compounds of formula (1) are preferred, all addition salts with an acid are within the scope of the invention. All addition salts with an acid are suitable as a source of the free base form, even if the salt in question is only desirable as an intermediate product, eg when the salt is only formed for purification or identification purposes or when the salt is used as between compound in the preparation of a pharmaceutically acceptable salt by ion exchange.

De molscuulstruktuur van de verbindingen volgens formule (1) werd vastgesteld op basis van het infraroodspectrum, het kernmagnetisch 25 resonantiespectrum en het massaspectrum, en door de overeenkomst tussen de » berekende en gevonden waarden bij de elementairanalyse.The molecular structure of the compounds of formula (1) was determined on the basis of the infrared spectrum, the nuclear magnetic resonance spectrum and the mass spectrum, and by the correspondence between the calculated and found values in the elementary analysis.

De bereiding en toepassing van de onderhavige verbindingen worden hieronder nader beschreven.The preparation and use of the present compounds are described in more detail below.

De bereiding van 1 ,3-dihydro-l-R^-3-R2-6-Q'-5-Q-2H-imidazo-30 [4,5-b]pyridin-2-on ((1), Z = 0) door omzetting van 2-R2NH”3-R^NH-5-Q'- 6-Q-pyridine (2) met ureum, wordt geschikt en bij voorkeur uitgevoerd door de reaktiekomponenten te verwarmen in refluxerend dimethylformamide. In plaats hiervan kunnen andere geschikte inerte oplosmiddelen gebruikt worden, bijv. dioxan, nitrobenzeen, enz. De reaktie met carbonyldiimidazook i.p.v.The preparation of 1,3-dihydro-1R ^ -3-R2-6-Q'-5-Q-2H-imidazo-30 [4,5-b] pyridin-2-one ((1), Z = 0 ) by reacting 2-R 2 NH "3 -R 1 NH-5-Q'-6-Q-pyridine (2) with urea, is conveniently and preferably carried out by heating the reaction components in refluxing dimethylformamide. Other suitable inert solvents may be used instead, e.g., dioxane, nitrobenzene, etc. The reaction with carbonyldiimidazook instead of

35 ureum wordt geschikt in dimethylformami.de bij circa 35° C gedurende circa 1-3 uren en vervolgens bij circa 70°-80° C gedurende circa 2-16 uren uitgevoerd. Deze bereiding wordt hieronder verder toegelicht in Voorbeelden G-l t/m G-37.Urea is conveniently carried out in dimethylformamide at about 35 ° C for about 1-3 hours and then at about 70 ° -80 ° C for about 2-16 hours. This preparation is further illustrated in Examples G-1 to G-37 below.

De bereiding van 1,3-dihydro-l-R^-S-R^-ö-Q'-5-Q-2H-imidazo- 8101454 - 6 - i %The preparation of 1,3-dihydro-1-R ^ -S-R ^ -O-Q'-5-Q-2H-imidazo-8101454-6%

i Ii I

[4,5-b]pyridine-2-thionen ((1), Z = S) wordt uitgevoerd door omzetting van 2-R2NH-3-R^NH-5-PY-6-Q-pyridine (2) met een alkalimetaalxanthaat, thioureum of thiocarbonyldiimidazool. De reaktie met een alkalimetaalxanthaat of thioureum wordt uitgevoerd door de reaktiekomponenten in een geschikt op-5 losmiddel te verwarmen op circa 60°-100° C, bij voorkeur circa 75°-85° C.[4,5-b] pyridine-2-thiones ((1), Z = S) is performed by reacting 2-R2NH-3-R ^ NH-5-PY-6-Q-pyridine (2) with alkali metal xanthate, thiourea or thiocarbonyldiimidazole. The reaction with an alkali metal xanthate or thiourea is carried out by heating the reaction components in a suitable solvent at about 60 ° -100 ° C, preferably about 75 ° -85 ° C.

De reaktie met een alkalimetaalxanthaat, bij voorkeur het natrium- of kaliumzout, wordt geschikt uitgevoerd door de reaktiekomponenten in een mengsel van water'en een lage alkanol, bij voorkeur waterige ethanol, te refluxeren. De reaktie met thioureum wordt geschikt uitgevoerd door de 10 reaktiekomponenten te verwarmen in refluxerend dimethylformamide. De reaktie met thiocarbonyldiimidazool wordt geschikt uitgevoerd bij kamertemperatuur of bij verhoogde temperaturen tot circa 40°-60° C in dimethylformamide.The reaction with an alkali metal xanthate, preferably the sodium or potassium salt, is conveniently carried out by refluxing the reaction components in a mixture of water and a low alkanol, preferably aqueous ethanol. The reaction with thiourea is suitably carried out by heating the reaction components in refluxing dimethylformamide. The reaction with thiocarbonyldiimidazole is conveniently performed at room temperature or at elevated temperatures up to about 40 ° -60 ° C in dimethylformamide.

Deze bereiding wordt hieronder verder in Voorbeelden H-l t/m H-ll toegelicht .This preparation is further illustrated in Examples H-1 to H-11 below.

15 De bovengenoemde Nederlandse octrooiaanvrage beschijft o.a.The above-mentioned Dutch patent application describes inter alia

een werkwijze voor het bereiden van verbindingen t : (2) waarin Q' een groep PY is. De omzetting van een 3-nitro-5-PY-6-Q-2(lH)-pyridinon of een 5-PY-6-Q-2(1H)-pyridinon met een anorganisch halogeneringsmiddel onder verkrijging van een 2-halogeen-3-nitro-5-PY-6-Q-pyridine (3) of 2-20 halogeen-5-PY-6-Q-pyridine (7) wordt bij voorkeur uitgevoerd door het 2(1H)-pyridinon te refluxeren met overmaat fosforoxychloride dat een katalytische hoeveelheid dimethylformamide bevat, onder verkrijging van de 2-chloorverbinding. Andere geschikte anorganische halogeneringsmiddelen zijn PCl^, POBr^, PBr^, PCl^ e.d. De reaktie van de 2-halogeenverbinding 25 ((3) of (7)) met ammoniak of een amine volgens de formule R^RNH onder verkrijging van respectievelijk (5) of (8), wordt uitgevoerd door de reaktiekomponenten te verhitten, bij voorkeur onder druk, onder toepassing van ammoniak of een bron hiervan of monomethylamine, en bij atmosferische druk onder toepassing van de andere hogere primaire aminen volgens formule 30 R3NH2 secundaire aminen volgens formule R^RNH. De omzetting van (3) of (7) met hydrazine wordt op soortgelijke wijze uitgevoerd onder verkrijging van de overeenkomstige 2-hydrazinoderivaten, die door reductie gemakkelijk kunnen worden omgezet in de overeenkomstige 2-aminen. De reaktie van (5) ter verkrijging van (2) waarin waterstof is, wordt bij voorkeur uitge-35 voerd door katalytische hydrogenering van (5) onder toepassing van een geschikte katalysator zoals 10 % palladium-op-houtskool, Raney-nikkel e.d.a method of preparing compounds t: (2) wherein Q 'is a group PY. The reaction of a 3-nitro-5-PY-6-Q-2 (1H) -pyridinone or a 5-PY-6-Q-2 (1H) -pyridinone with an inorganic halogenating agent to give a 2-halogen 3-nitro-5-PY-6-Q-pyridine (3) or 2-20 halogen-5-PY-6-Q-pyridine (7) is preferably performed by refluxing the 2 (1H) pyridinone with excess phosphorus oxychloride containing a catalytic amount of dimethylformamide to give the 2-chloro compound. Other suitable inorganic halogenating agents are PCl, POBr, PBr, PCl, etc. The reaction of the 2-halogen compound ((3) or (7)) with ammonia or an amine of the formula R ^ RNH to give respectively ( 5) or (8), is performed by heating the reaction components, preferably under pressure, using ammonia or a source thereof or monomethylamine, and at atmospheric pressure using the other higher primary amines of formula R3NH2 secondary amines of formula R ^ RNH. The reaction of (3) or (7) with hydrazine is carried out in a similar manner to obtain the corresponding 2-hydrazine derivatives, which can be easily converted to the corresponding 2-amines by reduction. The reaction of (5) to obtain (2) wherein is hydrogen is preferably carried out by catalytic hydrogenation of (5) using a suitable catalyst such as 10% palladium on charcoal, Raney nickel and the like.

De reaktie van (8) met een halogeneringsmiddel onder vorming van de overeenkomstige 3-halogeenverbinding (9) wordt bij voorkeur uitgevoerd onder toepassing van broom onder verkrijging van de 3-broomverbinding of onder 81 01 454 ♦ * - 7 - zuur toepassing van fenylfosfor bichloride onder verkrijging van de 3-chloor- verbinding. Desgewenst kan de 3-chloorverbinding (9) in 2 stappen worden verkregen door eerst 3-nitro-5-PY-6-Q-2(lH)-pyridinon om te zetten met zuur fenylfosfor dichloride onder verkrijging van 2,3-dichloor-5-PY-6-Q-pyridine 5 en vervolgens de laatstgenoemde verbinding selectief te laten reageren op de reaktievere 2-chloorpositie met R^RNH onder verkrijging van (9). De omzetting van (9) met ammoniak of een amine volgens formule R^R'NH onder verkrijging van (2) wordt uitgevoerd door de reaktiekomponenten te verhitten zoals beschreven voor de omzetting van (3) in (5) of (7) in (8).The reaction of (8) with a halogenating agent to form the corresponding 3-halogen compound (9) is preferably carried out using bromine to give the 3-bromine compound or under 81 01 454 ♦ * - 7-acid using phenyl phosphoric dichloride to obtain the 3-chloro compound. If desired, the 3-chloro compound (9) can be obtained in 2 steps by first reacting 3-nitro-5-PY-6-Q-2 (1H) -pyridinone with acidic phenylphosphoric dichloride to obtain 2,3-dichloro- 5-PY-6-Q-pyridine 5 and then reacting the latter compound selectively on the more reactive 2-chlorine position with R 1 RNH to give (9). The reaction of (9) with ammonia or an amine of the formula R 1 R 1 NH to obtain (2) is carried out by heating the reaction components as described for the conversion of (3) to (5) or (7) to ( 8).

10 De bereiding van de bekende 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotine- zuren door hydrolyse van de overeenkomstige 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nico-tinonitrilen wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4.004.012.The preparation of the known 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinic acids by hydrolysis of the corresponding 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nico-tinonitriles is described in the US U.S. Patent 4,004,012.

De hydrolyse van l,2-dihydro-6-(laag alkyl)-2-oxo-5-PY-nico-tinonitrile onder vorming van 1,2-dihydro-6-(laag alkyl)-2-oxo-5-PY-nico-15 tinezuur wordt geschikt uitgevoerd door het nitrile op een stoombad met een waterig mineraalzuur, bijv. 50 %'s zwavelzuur, te verhitten.The hydrolysis of 1,2-dihydro-6- (lower alkyl) -2-oxo-5-PY-nico-tinonitrile to give 1,2-dihydro-6- (lower alkyl) -2-oxo-5-PY -nico-15-tic acid is conveniently carried out by heating the nitrile on a steam bath with an aqueous mineral acid, e.g. 50% sulfuric acid.

De bereiding van l-PY-2-(dimethylamino)ethenyl-laag alkyl-keton door omzetting van PY-methyl-laag alkyl-keton met dimethylformamide-di(laag alkyl)acetaal, wordt uitgevoerd door de reaktiekomponenten te mengen in 20 aanwezigheid of afwezigheid van een geschikt oplosmiddel. De reaktie wordt geschikt uitgevoerd bij kamertemperatuur (circa 20°-25° C) of door de reaktiekomponenten te verwarmen op een temperatuur tot circa 100° C, bij voorkeur in een aprotisch oplosmiddel, dat geschikt hexamethylfosforamide kan zijn wegens de werkwijze die wordt toegepast voor het bereiden van het 25 PY-methyl-laag alkyl-keton, zoals beschreven in Voorbeeld C-l. Voorbeelden van andere geschikte oplosmiddelen zijn tetrahydrofuran, dimethylformamide, acetonitrile, ether, benzeen, dioxan e.d. Ook kan de reaktie zónder oplosmiddel worden uitgevoerd, bij voorkeur onder toepassing vein een overmaat dimethylformamide-di(laag alkyl)acetaal.The preparation of 1-PY-2- (dimethylamino) ethenyl-lower alkyl ketone by reacting PY-methyl-lower alkyl ketone with dimethylformamide di (lower alkyl) acetal is carried out by mixing the reaction components in the presence or absence of a suitable solvent. The reaction is suitably carried out at room temperature (about 20 ° -25 ° C) or by heating the reaction components to a temperature up to about 100 ° C, preferably in an aprotic solvent, which may be suitably hexamethylphosphoramide because of the method used for preparing the PY-methyl-lower alkyl ketone as described in Example Cl. Examples of other suitable solvents are tetrahydrofuran, dimethylformamide, acetonitrile, ether, benzene, dioxane, etc. The reaction can also be carried out without a solvent, preferably using an excess of dimethylformamide di (lower alkyl) acetal.

30 De PY-methyl-laag alkyl-ketonen zijn in het algemeen bekende verbindingen die bereid worden volgens bekende methoden [bijv. zoals be-shcreven in Ree. trav. chim 72, 522 (1953); Amerikaans octrooischrift 3.133.077; Bull. Soc. Chim. France 1968, 4132; Chem. Abstrs. 79, 8539h (1973); Chem. Abstrs. 81_, 120,401a (1974); J. Org. Chem. 39, 3834 (1974); 35 Chem. Abstrs. 87, 6594q (1977); J. Org. Chem. 43_, 2286 (1978)].The PY-methyl-lower alkyl ketones are generally known compounds which are prepared by known methods [eg. as described in Ree. trav. chim 72,522 (1953); U.S. Patent 3,133,077; Bull. Soc. Chim. France 1968, 4132; Chem. Abstrs. 79, 8539h (1973); Chem. Abstrs. 81, 120,401a (1974); J. Org. Chem. 39, 3834 (1974); Chem. Abstrs. 87, 6594q (1977); J. Org. Chem. 43, 2286 (1978)].

De omzetting van l-PY-2-(dimethylamino)ethenyl-laag alkyl-keton met α-cyanoaceetamide ter bereiding van 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicoti-nonitrile wordt bij voorkeur uitgevoerd door de reaktiekomponenten te verhitten in een geschikt oplosmiddel in aanwezigheid van een basisch conden- 8101454 * » - 8 - satiemiddel. De reaktie wordt geschikt uitgevoerd onder toepassing van een alkalimetaal-laag alkoxide, bij voorkeur natriummethoxide of -ethoxide, in dimethylformamide. De reaktie kan worden uitgevoerd in refluxerend di-methylformamide onder toepassing van natriummethoxide. In plaats hiervan 5 kunnen methanol en natriummethoxide of ethanol en natriumethoxide als respectievelijk oplosmiddel en basisch condensatiemiddel gebruikt worden; er is dan echter een langere verhittingsperiode vereist. Voorbeelden van andere basische condensatiemiddelen en oplosmiddelen zijn natriumhydride, lithium-diethylamide, lithiumdiisopropylamide e.d., in een aprotisch oplosmiddel 10 zoals tetrahydrofuran, acetonitrile, ether, benzeen, dioxan e.d.The reaction of 1-PY-2- (dimethylamino) ethenyl-lower alkyl ketone with α-cyanoacetamide to prepare 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicoti-nonitrile is carried out by heating the reaction components in a suitable solvent in the presence of a basic condensation agent. The reaction is conveniently conducted using an alkali metal low alkoxide, preferably sodium methoxide or ethoxide, in dimethylformamide. The reaction can be carried out in refluxing dimethylformamide using sodium methoxide. Alternatively, methanol and sodium methoxide or ethanol and sodium ethoxide can be used as the solvent and basic condensing agent, respectively; however, a longer heating period is then required. Examples of other basic condensing agents and solvents are sodium hydride, lithium diethylamide, lithium diisopropylamide, etc., in an aprotic solvent such as tetrahydrofuran, acetonitrile, ether, benzene, dioxane, etc.

De bereiding van de als tussenvetfcindingen toegepaste 6-(laag alkyl)-3-nitro-5-PY-2(lH)-pyridinonen wordt uitgevoerd volgens de werkwijze die wordt beschreven in Voorbeeld C-l van het Amerikaanse octrooischrift 4.072.746, waarbij in plaats van 1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotine-15 zuur een molairequivalente hoeveelheid van het betreffende 1,2-dihydro-2-OXO-5-PY-6-(laag alkyl)nicotinezuur wordt gebruikt onder verkrijging van het overeenkomstige 6-(laag alkyl)-3-nitro-5-PY-2-(lH)pyridinon i.p.v. 3-nitro-5-(4-pyridinyl)-2-(1H)-pyridinon.The preparation of the 6- (lower alkyl) -3-nitro-5-PY-2 (1H) -pyridinones used as intermediate fat compounds is carried out according to the method described in Example C1 of U.S. Pat. No. 4,072,746, instead of of 1,2-dihydro-2-oxo-5- (4-pyridinyl) nicotinic acid, a molar equivalent of the respective 1,2-dihydro-2-OXO-5-PY-6- (lower alkyl) nicotinic acid is used to obtain the corresponding 6- (lower alkyl) -3-nitro-5-PY-2- (1H) pyridinone instead of 3-nitro-5- (4-pyridinyl) -2- (1H) -pyridinone.

De omzetting van het 2-halogeen-3-nitro-6-PY-pyridine (10) met 20 ammoniak of een amine volgens de formule RNH^ onder verkrijging van 2-RNH- 3-nitro-6-PY-pyridine (11) wordt uitgevoerd door de reaktiekomponenten te verhitten, bij voorkeur onder druk bij toepassing van ammoniak of een broom hiervan of monomethylamine, of bij atmosferische druk bij toepassing van andere, hogere primaire aminen.The reaction of the 2-halogen-3-nitro-6-PY-pyridine (10) with 20 ammonia or an amine of the formula RNH 2 to give 2-RNH-3-nitro-6-PY-pyridine (11) is carried out by heating the reaction components, preferably under pressure when using ammonia or a bromine thereof or monomethylamine, or at atmospheric pressure when using other higher primary amines.

25 De omzetting van 2-RNH-3-nitro-6-PY-pyridine (11) ter verkrijging van 3-amino-2-RNH-6-PY-pyridine wordt bij voorkeur uitgevoerd door katalytische hydrogenering van (11) onder toepassing van een geschikte katalysator, bijv. 10 % palladium-op-houtskool, Raney-nikkel e.d., in een geschikt oplosmiddel. Een bij voorkeur toegepast oplosmiddel is een kombinatie van 30 dimethylformamide en ethanol.The conversion of 2-RNH-3-nitro-6-PY-pyridine (11) to obtain 3-amino-2-RNH-6-PY-pyridine is preferably performed by catalytic hydrogenation of (11) using a suitable catalyst, e.g., 10% palladium on charcoal, Raney nickel, etc., in a suitable solvent. A preferred solvent is a combination of dimethylformamide and ethanol.

De bereiding van 2-halogeen-3-nitro-6-PY-pyridine (10) wordt geschikt in 2 stappen uitgevoerd door eerst het bekende 6-PY-2(lH)pyridine (12) te nitreren onder vorming van 3-nitro-6-PY-2(1H)-pyridinon (13) en vervolgens (13) om te zetten met een anorganisch halogeneringsmiddel, bij voor-35 keur door het 2 (lH)-pyridinon (13) te refluxeren met fosforoxychloride in dimethylformamide. Deze in 2 stappen verlopende bereiding van (10) wordt hieronder verder toegelicht in de Voorbeelden A-l t/m A-8 en B-l t/m B-9.The preparation of 2-halogen-3-nitro-6-PY-pyridine (10) is conveniently carried out in 2 steps by first nitriding the known 6-PY-2 (1H) pyridine (12) to form 3-nitro- 6-PY-2 (1H) -pyridinone (13) and then (13) reacting with an inorganic halogenating agent, preferably by refluxing the 2 (1H) -pyridinone (13) with phosphorus oxychloride in dimethylformamide. This 2-step preparation of (10) is further illustrated in Examples A-1 through A-8 and B-1 through B-9 below.

De onderstaande, niet-beperkende Voorbeelden lichten de uitvinding nader toe.The following non-limiting Examples further illustrate the invention.

8101454 w η t * - 9 - A. 3-nitro-6-PY-2(1Ξ)-pyridinonen A-l. 2-nitro-6-(4-pyridlnyl)-2(1H)-pyridinon - Aan een op 78° C verwarmde oplossing van 413 g 6-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon in 1600 ml geconcentreerd zwavelzuur, voegde men druppelsgewijs onder roeren in ver-5 loop van circa 3 uren een mengsel van 320 ml 90 %'s salpeterzuur en 160 ml geconcentreerd zwavelzuur toe; het zwavelzuur werd met een zodanige snelheid toegevoegd dat de reaktietemperatuur op circa 75°-90° C werd gehouden. Een uur nadat de toevoeging van zwavelzuur was voltooid, was de reaktietemperatuur tot 40° C gedaald; het roeren werd gedurende 1 uur bij deze temperatuur 10 voortgezet. Vervolgens werd het reaktiemengsel op ijs uitgegoten. Aan het mengsel werd samen met een verdere hoeveelheid ijs geconcentreerd ammonium-hydroxide tot een pH van circa 6 toegevoegd. Hierna koelde men het mengsel af in een ijskast, waarin men het mengsel gedurende een nacht liet staan.8101454 w η t * - 9 - A. 3-nitro-6-PY-2 (1Ξ) -pyridinones A-1. 2-nitro-6- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone - To a solution of 413 g of 6- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone in 1600 ml of concentrated sulfuric acid, heated to 78 ° C, A mixture of 320 ml of 90% nitric acid and 160 ml of concentrated sulfuric acid was added dropwise with stirring over about 3 hours; the sulfuric acid was added at a rate such that the reaction temperature was maintained at about 75 ° -90 ° C. One hour after the addition of sulfuric acid was complete, the reaction temperature had dropped to 40 ° C; stirring was continued at this temperature for 1 hour. The reaction mixture was then poured onto ice. Concentrated ammonium hydroxide was added to the mixture along with a further amount of ice to a pH of about 6. The mixture was then cooled in a refrigerator in which the mixture was left overnight.

De afgescheiden vaste stof werd verzameld, achtereenvolgens gewassen met 15 water, een weinig ethanol en ether, en vervolgens onder verlaagde druk bij 55° C gedurende een nacht gedroogd, onder verkrijging van 277 g 3-nitro- 4-(pyridinyl)-2(lH)-pyridinon, smeltpunt > 300° C.The separated solid was collected, washed successively with water, a little ethanol and ether, and then dried under reduced pressure at 55 ° C overnight, yielding 277 g of 3-nitro-4- (pyridinyl) -2 ( 1H) -pyridinone, melting point> 300 ° C.

Volgens de in Voorbeeld A-l beschreven werkwijze, waarbij men echter i.p.v. 6-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon een molairequivalente hoeveel-20 heid van het betreffende 6-PY-2(1H)-pyridinon gebruikt, verkrijgt men de overeenkomstige 3-nitro-6-PY-2(1H)-pyridinonen van Voorbeelden A-2 t/m A-8.According to the method described in Example A1, wherein instead of 6- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone, a molar equivalent amount of the respective 6-PY-2 (1H) -pyridinone is used, the corresponding 3-nitro-6-PY-2 (1H) -pyridinones from Examples A-2 to A-8.

A-2. 3-nitro-6-(3-pyridinyl)-2(1H}-pyridinon.A-2. 3-nitro-6- (3-pyridinyl) -2 (1H} -pyridinone.

A-3. 6-(2-methyl-4-pyridinyl)-3-nitro-2(lH)-pyridinon.A-3. 6- (2-methyl-4-pyridinyl) -3-nitro-2 (1H) -pyridinone.

25 A-4. 6-(3-methyl-4-pyridinyl)-3-nitro-2(1H)-pyridinon.25 A-4. 6- (3-methyl-4-pyridinyl) -3-nitro-2 (1H) -pyridinone.

A-5. 6-(2-ethyl-4-pyridinyl)-3-nitro-2(lH)-pyridinon.A-5. 6- (2-ethyl-4-pyridinyl) -3-nitro-2 (1H) -pyridinone.

A-6. 6-(3-ethyl-4-pyridinyl)-3-nitro-2(lH)-pyridinon.A-6. 6- (3-ethyl-4-pyridinyl) -3-nitro-2 (1H) -pyridinone.

A-7. 6-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-3-nitro-2(lH)-pyridinon.A-7. 6- (2,6-dimethyl-4-pyridinyl) -3-nitro-2 (1H) -pyridinone.

A-8. 6-(3,5-dimethyl-4-pyridinyl)-3-nitro-2-(lH)-pyridinon.A-8. 6- (3,5-dimethyl-4-pyridinyl) -3-nitro-2- (1H) -pyridinone.

30 b. 2-halogeen-3-nitro-6-PY-pyridinen B-l. 2-chloor-3~nitro-6-(4-pyridinyl)pyridine - Een mengsel van 277 g. 3-nitro-6-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon, 4400 ml dimethylfor-mamide en 470 ml fosforoxychloride werd op een stoombad onder roeren gedurende circa 40 minuten verhit, gedurende welke periode oplossen plaats-35 vond. Men liet het reaktiemengsel afkoelen en goot het vervolgens in 15 liter van een mengsel van ijs en water. De verkregen heldere oplossing werd geneutraliseerd met geconcentreerd ammoniumhydroxide. De neergeslagen vaste stof werd verzameld, gewassen met water, aan de lucht gedroogd en vervolgens getritureerd onder toepassing van 6 porties kokend cyclohexaan vain 8101454 - 10 - i \ i 3 liter; het oplosmiddel werd gerecirculeerd na verzamelen van het gele kristallijne produkt uit ieder afgekoeld extract door filtreren. Men verkreeg aldus 150 g 2-chloor-3-nitro-6-(4-pyridinyl)pyridine, smeltpunt 107°-110° C.30 b. 2-halogen-3-nitro-6-PY-pyridines B-1. 2-chloro-3-nitro-6- (4-pyridinyl) pyridine - A mixture of 277 g. 3-Nitro-6- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone, 4400 ml dimethylformamide and 470 ml phosphorus oxychloride was heated on a steam bath with stirring for about 40 minutes, during which time dissolution took place. The reaction mixture was allowed to cool and then poured into 15 liters of a mixture of ice and water. The clear solution obtained was neutralized with concentrated ammonium hydroxide. The precipitated solid was collected, washed with water, air dried and then triturated using 6 portions of boiling cyclohexane vain 8101454-10 3 liters; the solvent was recycled after collecting the yellow crystalline product from each cooled extract by filtration. 150 g of 2-chloro-3-nitro-6- (4-pyridinyl) pyridine were obtained, mp 107 ° -110 ° C.

5 Volgens de werkwijze van Voorbeeld B-l, waarbij men echter i.p.v.According to the method of Example B-1, whereby instead of

fosforoxychloride een molairequivalente hoeveelheid fosforoxybromide of fosfortribromide gebruikt, verkrijgt men de overeenkomstige 2-broomver-binding van Voorbeeld B-2.phosphorus oxychloride, using a molar equivalent amount of phosphorus oxybromide or phosphorus tribromide, the corresponding 2-bromo compound of Example B-2 is obtained.

B-2. 2-broom-3-nitro-6-(4-pyridinyl)pyridine.B-2. 2-bromo-3-nitro-6- (4-pyridinyl) pyridine.

10 Volgens de in Voorbeeld B-l beschreven werkwijze, waarbij men echter i.p.v. 3-nitro-6-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon een molairequivalente hoeveelheid van het betreffende 3-nitro-6-PY-2(lH)-pyridinon gebruikt, verkrijgt men de overeenkomstige 2-chloor-3-nitro-6-PY-pyridinen van Voorbeelden B-3 t/m B-9.According to the method described in Example B1, however, instead of 3-nitro-6- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone, a molar equivalent of the relevant 3-nitro-6-PY-2 (1H) - pyridinone, the corresponding 2-chloro-3-nitro-6-PY-pyridines of Examples B-3 to B-9 are obtained.

15 B-3. 2-chloor-3-nitro-6-(3-pyridinyl)pyridine.15 B-3. 2-chloro-3-nitro-6- (3-pyridinyl) pyridine.

B-4. 2-chloor-6-(2-methyl-4-pyridinyl)-3-nitropyridine.B-4. 2-chloro-6- (2-methyl-4-pyridinyl) -3-nitropyridine.

B-5. 2-chloor-6-(3-methyl-4-pyridinyl)-3-nitropyridine.B-5. 2-chloro-6- (3-methyl-4-pyridinyl) -3-nitropyridine.

B-6. 2-chloor-6-(2-ethyl-4-pyridinyl)-3-nitropyridine.B-6. 2-chloro-6- (2-ethyl-4-pyridinyl) -3-nitropyridine.

B-7. 2-chloor-6-(3-ethyl-4-pyridinyl)-3-nitropyridine.B-7. 2-chloro-6- (3-ethyl-4-pyridinyl) -3-nitropyridine.

20 B-8. 2-chloor-6-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-3-nitropyridine.20 B-8. 2-chloro-6- (2,6-dimethyl-4-pyridinyl) -3-nitropyridine.

B-9. 2-chloor-6-(3,5-dimethyl-4-pyridinyl)-3-nitropyridine.B-9. 2-chloro-6- (3,5-dimethyl-4-pyridinyl) -3-nitropyridine.

C. 2-RNH-3-N02-6-PY-pyridinen C-l. 2-amino-3-nitro-6-(4-pyridinyl)pyridine - Een mengsel van 120 g 2-chloor-3-nitro-6-(4-pyridinyl)pyridine, 900 ml 95%'s ethanol en 25 510 ml geconcentreerd ammoniumhydroxide werd gedurende 20 uren in een auto claaf bij 60° C behandeld. Het reaktiemengsel werd afgekoeld en de afgescheiden vaste stof verzameld, achtereenvolgens gewassen met ethanol en ether, en gedroogd onder verkrijging van 102 g 2-amino-3-hydro-6-(4-pyridinyl) pyridine, smeltpunt 216°-218° C.C. 2-RNH-3-NO2-6-PY-pyridines C-1. 2-amino-3-nitro-6- (4-pyridinyl) pyridine - A mixture of 120 g of 2-chloro-3-nitro-6- (4-pyridinyl) pyridine, 900 ml of 95% ethanol and 25 510 ml concentrated ammonium hydroxide was autoclaved at 60 ° C for 20 hours. The reaction mixture was cooled and the separated solid collected, washed successively with ethanol and ether, and dried to give 102 g of 2-amino-3-hydro-6- (4-pyridinyl) pyridine, mp 216 ° -218 ° C.

30 Volgens de in Voorbeeld C-l beschreven werkwijze, waarbij men echter i.p.v. 2-chloor-3-nitro-6-(4-pyridinyl)pyridine een molairequivalente hoeveelheid 2-chloor-3-nitro-6-PY-pyridine gebruikt, verkrijgt men de overeenkomstige 2 -amino-3-nitro-6-PY-pyridinen van Voorbeelden C-2 t/m C-8.According to the method described in Example C1, in which a molar equivalent amount of 2-chloro-3-nitro-6-PY-pyridine is used instead of 2-chloro-3-nitro-6- (4-pyridinyl) pyridine, the corresponding 2-amino-3-nitro-6-PY-pyridines of Examples C-2 to C-8.

C-2. 2-amino-3-nitro-6-(3-pyridinyl)pyridine.C-2. 2-amino-3-nitro-6- (3-pyridinyl) pyridine.

35 C-3. 2-amino-6-(2-methyl-4-pyridinyl)-3-nitropyridine.35 C-3. 2-amino-6- (2-methyl-4-pyridinyl) -3-nitropyridine.

C-4. 2-amino-6-(3-methyl-4-pyridinyl)-3-nitropyridine.C-4. 2-amino-6- (3-methyl-4-pyridinyl) -3-nitropyridine.

C-5. 2-amino-6-(2-ethyl-4-pyridinyl)-3-nitropyridine.C-5. 2-amino-6- (2-ethyl-4-pyridinyl) -3-nitropyridine.

C-6. 2-amino-6- (3.-ethyl-4-pyridinyl) -3-nitropyridine.C-6. 2-amino-6- (3-ethyl-4-pyridinyl) -3-nitropyridine.

C-7. 2-amino-6-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-3-nitropyridine.C-7. 2-amino-6- (2,6-dimethyl-4-pyridinyl) -3-nitropyridine.

8101454 - 11 - C-8. 2-ami no-6- (3,5-dimethyl-4-pyridinyl) -3-nitropyridine.8101454 - 11 - C-8. 2-amino-6- (3,5-dimethyl-4-pyridinyl) -3-nitropyridine.

Volgens de in Voorbeeld C-l beschreven werkwijze, waarbij men echter i.p.v. ammoniak een molairequivalente hoeveelheid van het betreffende amine volgens formule RNH^ gebruikt, verkrijgt men de overeenkomstige 2-RNH-5 3-nitro-6-(4-pyridinyl)pyridinen van Voorbeelden C-9 t/m C-l8.According to the process described in Example C1, but using a molar equivalent amount of the relevant amine of formula RNH4 instead of ammonia, the corresponding 2-RNH-5 3-nitro-6- (4-pyridinyl) pyridines of Examples C are obtained -9 to C-18.

C-9. 2-methylamino-3-nitro-6-(4-pyridinyl)pyridine.C-9. 2-methylamino-3-nitro-6- (4-pyridinyl) pyridine.

C-10. 2-ethylamino-3-nitro-6-(4-pyridinyl)pyridine.C-10. 2-ethylamino-3-nitro-6- (4-pyridinyl) pyridine.

C-l1. 2-isopropylamino-3-nitro-6-(4-pyridinyl)pyridine.C-11. 2-isopropylamino-3-nitro-6- (4-pyridinyl) pyridine.

C-12. 2-n.butylamino-3-nitro-6-(4-pyridinyl)pyridine.C-12. 2-n-butylamino-3-nitro-6- (4-pyridinyl) pyridine.

10 C-13. 2-n.hexylamino-3-nitro-6-(4-pyridinyl)pyridine.10 C-13. 2-n.hexylamino-3-nitro-6- (4-pyridinyl) pyridine.

C-14. 2-(2-hydroxyethylamino)-3-nitro-6-(4-pyridinyl)pyridine.C-14. 2- (2-hydroxyethylamino) -3-nitro-6- (4-pyridinyl) pyridine.

C-l5. 2-(2,3-dihydroxypropylamino)-3-nitro-6-(4-pyridinyl)pyridine.C-15. 2- (2,3-dihydroxypropylamino) -3-nitro-6- (4-pyridinyl) pyridine.

C-16. 2-(2-dimethylethylamino)-3-nitro-6-(4-pyridinyl)pyridine. 15 C-l7. 2-(2-methoxyethylamino)-3-nitro-6-(4-pyridinyl)pyridine.C-16. 2- (2-dimethylethylamino) -3-nitro-6- (4-pyridinyl) pyridine. 15 C-17. 2- (2-methoxyethylamino) -3-nitro-6- (4-pyridinyl) pyridine.

C-18. 2-[2-(4-morfolinyl)ethylamino]-3-nitro-6-(4-pyridinyl)- pyridine.C-18. 2- [2- (4-morpholinyl) ethylamino] -3-nitro-6- (4-pyridinyl) pyridine.

D. 3-amino-2-RNH-6-PY-pyridinen D-l. 2,3-diamino-6-(4-pyridinyl)pyridine - Een mengsel van 20 43,2 g 2-amino-3-nitro-6-(4-pyridinyl)pyridine, 360 ml dimethylformamide, 220 ml ethanol en 1 g 10 % palladium-op-houtskool, werd gedurende circa 1 uur in een Parr-inrichting onder katalytische hydrogeneringsomstandigheden geschud. Het reaktiemengsel werd gefiltreerd en het filtraat onder verlaagde druk geconcentreerd tot een volume van circa 150 ml, waarna werd 25 afgekoeld. De afgescheiden vaste stof werd verzameld en gedroogd onder verkrijging van 20 g 2,3-diamino-6-(4-pyridinyl)pyridine dat direkt zonder verdere zuivering in de volgende stap kan worden gebruikt. Bij een andere proef werd een monster herkristalliseerd uit ethanol onder toepassing van ontkleurende houtskool, onder verkrijging van het produkt, 2,3-diamino-6-30 (4-pyridinyl)pyridine met een smeltpunt van 252°-254° C.D. 3-amino-2-RNH-6-PY-pyridines D-1. 2,3-diamino-6- (4-pyridinyl) pyridine - A mixture of 20 43.2 g of 2-amino-3-nitro-6- (4-pyridinyl) pyridine, 360 ml of dimethylformamide, 220 ml of ethanol and 1 g 10% palladium-on-charcoal was shaken in a Parr apparatus under catalytic hydrogenation conditions for about 1 hour. The reaction mixture was filtered and the filtrate concentrated under reduced pressure to a volume of about 150 ml, then cooled. The separated solid was collected and dried to give 20 g of 2,3-diamino-6- (4-pyridinyl) pyridine which can be used directly in the next step without further purification. In another run, a sample was recrystallized from ethanol using decolorizing charcoal to give the product 2,3-diamino-6-30 (4-pyridinyl) pyridine, mp 252 ° -254 ° C.

Volgens de in Voorbeeld D-l beschreven werkwijze, waarbij men echter i.p.v. 2-amino-3-nitro-6-(4-pyridinyl)pyridine een molairequivalente hoeveelheid van het betreffende 2-amino-3-nitro-6-PY-pyridine gebruikt, verkrijgt men de overeenkomstige 2,3-diamino-6-PY-pyridinen van Voorbeelden 35 D-2 t/m D-8.According to the method described in Example D1, wherein instead of 2-amino-3-nitro-6- (4-pyridinyl) pyridine, a molar equivalent of the corresponding 2-amino-3-nitro-6-PY-pyridine is obtained. the corresponding 2,3-diamino-6-PY-pyridines of Examples 35 D-2 to D-8.

D-2. 2,3-diamino-6-(3-pyridinyl)pyridine.D-2. 2,3-diamino-6- (3-pyridinyl) pyridine.

D-3.2,3-diamino-6-(2-methyl-4-pyridinyl)pyridine.D-3,2,3-diamino-6- (2-methyl-4-pyridinyl) pyridine.

D-4. 2,3-diamino-6-(3-methyl-4-pyridinyl)pyridine.D-4. 2,3-diamino-6- (3-methyl-4-pyridinyl) pyridine.

D—5.2,3-diamino-6-(2-ethyl-4-pyridinyl)pyridine 81 01 454 # «· - 12 - D-6. 2,3-diamino-6-(3-ethyl-4-pyridinyl)pyridine.D-5.2,3-diamino-6- (2-ethyl-4-pyridinyl) pyridine 81 01 454 - 12 - D-6. 2,3-diamino-6- (3-ethyl-4-pyridinyl) pyridine.

D-7. 2,3-diamino-6-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)pyridine.D-7. 2,3-diamino-6- (2,6-dimethyl-4-pyridinyl) pyridine.

D-8. 2,3-diamino-6-(3,5-dimethyl-4-pyridinyl)pyridine.D-8. 2,3-diamino-6- (3,5-dimethyl-4-pyridinyl) pyridine.

Volgens de in Voorbeeld D-l beschreven werkwijze, waarbij men 5 echter i.p.v. 2-amino-3-nitro-6-(4-pyridinyl)pyridine een molairequivalente hoeveelheid van het betreffende 2-PNH-3-nitro-6-PY-pyridine gebruikt, verkrijgt men de overeenkomstige 3-amino-2-RNH-6-(4-pyridinyl)pyridinen van Voorbeelden D-9 t/m D-18.According to the method described in Example D1, wherein instead of 2-amino-3-nitro-6- (4-pyridinyl) pyridine a molar equivalent amount of the 2-PNH-3-nitro-6-PY-pyridine is used, The corresponding 3-amino-2-RNH-6- (4-pyridinyl) pyridines of Examples D-9 to D-18 are obtained.

D-9. 3-amino-2-methylamino-6-(4-pyridinyl)pyridine, smeltpunt 10 184°-186° C.D-9. 3-amino-2-methylamino-6- (4-pyridinyl) pyridine, mp 10 184 ° -186 ° C.

D-10. 3-amino-2-ethylamino-6-(4-pyridinyl)pyridine.D-10. 3-amino-2-ethylamino-6- (4-pyridinyl) pyridine.

D-l1. 3-amino-2-isopropylamino-6-(4-pyridinyl)pyridine.D-l1. 3-amino-2-isopropylamino-6- (4-pyridinyl) pyridine.

D-l2. 3-amino-2-n.butylamino-6-(4-pyridinyl)pyridine.D-12. 3-amino-2-n-butylamino-6- (4-pyridinyl) pyridine.

D-13. 3-amino-2-n.hexylamino-6-(4-pyridinyl)pyridine.D-13. 3-amino-2-n.hexylamino-6- (4-pyridinyl) pyridine.

15 D-14. 3-amino-2-(2-hydroxyethylamino)-6-(4-pyridinyl)pyridine smeltpunt 208°-210° C.15 D-14. 3-amino-2- (2-hydroxyethylamino) -6- (4-pyridinyl) pyridine melting point 208 ° -210 ° C.

D-15. 3-amino-2-(2,3-dihydroxypropylamino)-6-(4-pyridinyl)pyridine.D-15. 3-amino-2- (2,3-dihydroxypropylamino) -6- (4-pyridinyl) pyridine.

D-16. 3-amino-2-(2-dimethylaminoethylamino)-6-(4-pyridinyl)- 20 pyridine.D-16. 3-amino-2- (2-dimethylaminoethylamino) -6- (4-pyridinyl) -20 pyridine.

D-17. 3-amino-2-(2-methoxyethylamino)-6-(4-pyridinyl)pyridine.D-17. 3-amino-2- (2-methoxyethylamino) -6- (4-pyridinyl) pyridine.

D-18. 3-amino-2-[2-(4-morfolinyl)ethylamino]-6-(4-pyridinyl)- pyridine.D-18. 3-amino-2- [2- (4-morpholinyl) ethylamino] -6- (4-pyridinyl) pyridine.

E. 1,3-dihydro-3-R-5-PY-2H-ImidazoL4,5-b]pyridin-2-onen 25 E—1. 1,3-dihydro-5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[.4,5-b]pyridin-2-on -E. 1,3-dihydro-3-R-5-PY-2H-imidazol-4,5-b] pyridin-2-ones 25 E-1. 1,3-dihydro-5- (4-pyridinyl) -2H-imidazo [.4,5-b] pyridin-2-one -

Aan een warme (45° C) oplossing van 11,2 g 2,3-diamino-6- (4-pyridinyl) -pyridine in 100 ml dimethylformamide voegde men onder roeren 10,5 g 1,1*-dicarbonyldiimidazool toe. Binnen enkele minuten begon zich vaste stof af te scheiden. Het reaktiemengsel werd zonder uitwendige verwarming gedurende 30 circa 40 minuten geroerd (temperatuur 45° C zonder dat na de eerste 10 minuten verandering in het ui terlijk optrad), en vervolgens op 800 C verwarmd (geen verandering in uiterlijk). De afgescheiden vaste stof werd verzameld, gewassen en getritureerd onder toepassing van ethanol en bij 70° C onder verlaagde druk gedroogd, onder verkrijging van 11,3 g 1,3-dihydro-5-(4-35 pyridinylj-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on, smeltpunt > 300° C.To a warm (45 ° C) solution of 11.2 g of 2,3-diamino-6- (4-pyridinyl) -pyridine in 100 ml of dimethylformamide, 10.5 g of 1,1 * -dicarbonyldiimidazole was added with stirring. Solid began to separate within minutes. The reaction mixture was stirred without external heating for about 40 minutes (temperature 45 ° C without change in appearance after the first 10 minutes), then heated to 800 ° C (no change in appearance). The separated solid was collected, washed and triturated using ethanol and dried under reduced pressure at 70 ° C to give 11.3 g of 1,3-dihydro-5- (4-35 pyridinyl] -2H-imidazo [4 , 5-b] pyridin-2-one, melting point> 300 ° C.

Volgens de in Voorbeeld E-l beschreven werkwijze, waarbij men echter i.p.v. 2,3-diamino-6-(4-pyridinyl)pyridine een molairequivalente hoeveelheid van het betreffende 2,3-diamino-6-PY-pyridine gebruikt, verkrijgt men de overeenkomstige 1,3-dihydro-5-PY-2H-imidazo[4,5-b]pyridin- 8101454 - 13 - 2-onen van Voorbeelden E-2 t/m E-8.According to the method described in Example 11, wherein instead of 2,3-diamino-6- (4-pyridinyl) pyridine a molar equivalent amount of the 2,3-diamino-6-PY-pyridine in question is obtained, the corresponding 1 , 3-dihydro-5-PY-2H-imidazo [4,5-b] pyridin-8101454-13-2-ones of Examples E-2 to E-8.

E-2. 1,3-dihydro-5-(3-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on.E-2. 1,3-dihydro-5- (3-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one.

E—3. 1,3-dihydro-5-(2-methyl-4-4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-on.E — 3. 1,3-dihydro-5- (2-methyl-4-4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one.

5 E-4. 1,3-dihydro-5-(3-methyl-4-pyridinyl)-2H-imidazoL4,5-b]- pyridin-2-on.5 E-4. 1,3-dihydro-5- (3-methyl-4-pyridinyl) -2H-imidazol-4,5-b] pyridin-2-one.

E-5. l,3-dihydro-5-(2-ethyl-4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b] -pyridin-2-on.E-5. 1,3-dihydro-5- (2-ethyl-4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one.

E-6. 1,3-dihydro-5-(3-ethyl-4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]- 10 pyridin-2-on.E-6. 1,3-dihydro-5- (3-ethyl-4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one.

E-7. 1,3-dihydro-5-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-on.E-7. 1,3-dihydro-5- (2,6-dimethyl-4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one.

E-8. 1,3-dihydro-5-(3,5-dimethyl)-4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-on.E-8. 1,3-dihydro-5- (3,5-dimethyl) -4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one.

15 Volgens de in Voorbeeld E-l beschreven werkwijze, waarbij men echter i.p.v. 2,3-diamino-6-(4-pyridinyl)pyridine een molairequivalente hoeveelheid van het betreffende 2-RNH-3-amino-6-(4-pyridinyl)pyridine gebruikt, verkrijgt men de overeenkomstige l,3-dihydro-3-R-5-(4-pyridinyl-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-onen van Voorbeelden E-9 t/m E-l8.According to the method described in Example 1, wherein instead of 2,3-diamino-6- (4-pyridinyl) pyridine, a molar equivalent of the corresponding 2-RNH-3-amino-6- (4-pyridinyl) pyridine is used , the corresponding 1,3-dihydro-3-R-5- (4-pyridinyl-2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-ones of Examples E-9 to E-18 is obtained.

20 E-9. l,3-dihydro-3-methyl-5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]- pyridin-2-on, smeltpunt 284°-286° C.20 E-9. 1,3-dihydro-3-methyl-5- (4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one, mp 284 ° -286 ° C.

E-10, 3-ethyl-l,3-dihydro-5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-on.E-10,3-ethyl-1,3-dihydro-5- (4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one.

E-l1. 1,3-dihydro-3-isopropyl-5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]- 25 pyridin-2-on.E-11. 1,3-dihydro-3-isopropyl-5- (4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one.

E-12. 3-n.butyl-l,3-dihydro-5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-on.E-12. 3-n-butyl-1,3-dihydro-5- (4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one.

E-13. 3-n.hexyl-l,3-dihydro-5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-on.E-13. 3-n-hexyl-1,3-dihydro-5- (4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one.

30 E-14. 1,3-dihydro-3-(2-hydroxyethyl)-5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo- [4,5-b]pyridin-2-on smeltpunt > 300° C.30 E-14. 1,3-dihydro-3- (2-hydroxyethyl) -5- (4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one melting point> 300 ° C.

E-15. 1,3-dihydro-3-(2,3-dihydroxypropyl)-5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on.E-15. 1,3-dihydro-3- (2,3-dihydroxypropyl) -5- (4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one.

E-16. 1,3-dihydro-3-(2-dimethylaminoethyl)-5-(4-pyridinyl)-2H- 35 imidazo[4,5-b]pyridin-2-on.E-16. 1,3-dihydro-3- (2-dimethylaminoethyl) -5- (4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one.

E-17. 1,3-dihydro-3-(2-methoxyethyl)-5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo-[4,5-b]pyridin-2-on.E-17. 1,3-dihydro-3- (2-methoxyethyl) -5- (4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one.

E-18. 1,3-dihydro-3-[2-(4-morfolinyl)ethyl]-5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on.E-18. 1,3-dihydro-3- [2- (4-morpholinyl) ethyl] -5- (4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one.

8101454 r ï» - 14 - F. 1,3-dihydro-3-R-5-PY-2H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-thionen F-l. 1,3-dihydro-5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-thion - Aan een warme (43° C) oplossing van 9,0 g 2,3-diamino-6-(4-pyridinyl) pyridine in 80 ml dimethylformamide voegde men onder roeren 10,3 g8101454 -1 - 14 - F. 1,3-dihydro-3-R-5-PY-2H-imidazo [4,5-b] pyridine-2-thiones F-1. 1,3-dihydro-5- (4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b] pyridine-2-thione - To a warm (43 ° C) solution of 9.0 g of 2,3-diamino- 6- (4-Pyridinyl) pyridine in 80 ml dimethylformamide was added with stirring 10.3 g

5 90%'s 1,11-thiocarbonyldiimidazool toe, waardoor de temperatuur tot 63° C5 90% 's 1,11-thiocarbonyldiimidazole, bringing the temperature up to 63 ° C

steeg. Toen men het reaktiemengsel liet afkoelen tot circa 40° C begon zich een vaste stof af te scheiden. Het mengsel werd af gekoeld en de afgescheiden vaste stof verzameld, gewassen met ether, getritureerd onder toepassing van koude ethanol-ether, opnieuw gewassen met ether en gedroogd.rose. When the reaction mixture was allowed to cool to about 40 ° C, a solid began to separate. The mixture was cooled and the separated solid collected, washed with ether, triturated using cold ethanol ether, washed again with ether and dried.

10 De verkregen vaste stof werd tot een poeder gemalen en gekookt met ethanol ter verwijdering van dimethylformamide. Vervolgens werd de vaste stof verzameld en bij 100° C onder verlaagde druk gedroogd, onder verkrijging van 9,7 g 1,3-dihydro-5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridine-2thion, smeltpunt > 330° C.The resulting solid was ground to a powder and boiled with ethanol to remove dimethylformamide. Then the solid was collected and dried at 100 ° C under reduced pressure to obtain 9.7 g of 1,3-dihydro-5- (4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b] pyridine-2thione , melting point> 330 ° C.

15 Volgens de in Voorbeeld F-l beschreven werkwijze, waabij men echter i.p.v. 2,3-diamino-6-(4-pyridinyl)pyridine een molairequivalente hoeveelheid van het betreffende 2,3-diamino-6-PY-pyridine gebruikt, verkrijgt men de 1,3-dihydro-5-PY-2H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-thionen van Voorbeelden F-2 t/m F-8.According to the method described in Example F1, in which, instead of 2,3-diamino-6- (4-pyridinyl) pyridine, a molar equivalent of the 2,3-diamino-6-PY-pyridine in question is used, the 1 , 3-dihydro-5-PY-2H-imidazo [4,5-b] pyridine-2-thiones of Examples F-2 to F-8.

20 F-2. 1,3-dihydro-5-(2-methyl-4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]- pyridine-2-thion.20 F-2. 1,3-dihydro-5- (2-methyl-4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b] pyridine-2-thione.

F-3. 1,3-dihydro-5-(3-methyl-4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]-pyridine-2-thion.F-3. 1,3-dihydro-5- (3-methyl-4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b] pyridine-2-thione.

F-4. 1,3-dihydro-5-(2-ethyl-4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]- 25 pyridine-2-thion.F-4. 1,3-dihydro-5- (2-ethyl-4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b] pyridine-2-thione.

F-5. 1,3-dihydro-5-(3-pyridinyl)-2H-imidazo]4,5-b]pyridine- 2-thion.F-5. 1,3-dihydro-5- (3-pyridinyl) -2H-imidazo] 4,5-b] pyridine-2-thione.

F-6. 1,3-dihydro-5-(3-ethyl-4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]-pyridine-2-thion.F-6. 1,3-dihydro-5- (3-ethyl-4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b] pyridine-2-thione.

30 F—7. 1,3-dihydro-5-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)^E-imidazo le,5-b]pyridine-2-thion.30 F — 7. 1,3-dihydro-5- (2,6-dimethyl-4-pyridinyl) -E-imidazole, 5-b] pyridine-2-thione.

F-8. 1,3-dihydro-5-(3,5-dimethyl-4-pyridinyl)-2H-imidazo-[4,5-b]pyridine-2-thion.F-8. 1,3-dihydro-5- (3,5-dimethyl-4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b] pyridine-2-thione.

Volgens de in Voorbeeld F-l beschreven werkwijze, waarbij men 35 echter i.p.v. 2,3-diamino-6-(4-pyridinyl)pyridine een molairequivalente hoeveelheid van het betreffende 3-amino-2-]RNH-6-(4-pyridinyl)pyridine gebruikt, verkrijgt men de overèenkomstige 1,3-dihydro-3-R-5-(4-pyridinyl)-2H-imiddazo[4,5-b]pyridine-2-thionen van Voorbeelden F-9 t/m F-18.According to the method described in Example F1, however, instead of 2,3-diamino-6- (4-pyridinyl) pyridine, a molar equivalent of the relevant 3-amino-2-] RNH-6- (4-pyridinyl) pyridine is used. the corresponding 1,3-dihydro-3-R-5- (4-pyridinyl) -2H-imiddazo [4,5-b] pyridine-2-thiones of Examples F-9 to F-18 are obtained .

F-9. 1,3-dihydro-3-methyl-5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]-40pyridine-2-thion, Q j () j 4 5 4 - 15 - F-10. 3-ethyl-1,3-dihydro-5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b] -pyridine-2-thion.F-9. 1,3-dihydro-3-methyl-5- (4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b] pyridine-2-thione, Q j () j 4 5 4 - 15 - F-10. 3-ethyl-1,3-dihydro-5- (4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b] pyridine-2-thione.

F—11. 1/3-dihydro-3-isopropyl-5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo-[4,5-b]pyridine-2-thion.F — 11. 1/3-dihydro-3-isopropyl-5- (4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b] pyridine-2-thione.

5 F-12. 3-n.butyl-l,3-dihydro-5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]- pyridine-2-thion.5 F-12. 3-n-butyl-1,3-dihydro-5- (4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b] pyridine-2-thione.

F-13. 3-n.hexyl-l,3-dihydro-5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]-pyridine-2-thion.F-13. 3-n-hexyl-1,3-dihydro-5- (4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b] pyridine-2-thione.

F-14. 1,3-dihydro-3-(2-hudroxyethyl)-5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo-10 [4,5-b]pyridine-2-thion.F-14. 1,3-dihydro-3- (2-hudroxyethyl) -5- (4-pyridinyl) -2H-imidazo-10 [4,5-b] pyridine-2-thione.

F-15. 1,3-dihydro-3-(2,3-dihydroxypropyl)-5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-thion.F-15. 1,3-dihydro-3- (2,3-dihydroxypropyl) -5- (4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b] pyridine-2-thione.

F-16. 1,3-dihydro-3-(2-dimethylaminoethyl)-5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-thion.F-16. 1,3-dihydro-3- (2-dimethylaminoethyl) -5- (4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b] pyridine-2-thione.

15 F-17. 1,3-dihydro-3-(2-methoxyethyl)-5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo- [4,5-b]pyridine-2-thion.15 F-17. 1,3-dihydro-3- (2-methoxyethyl) -5- (4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b] pyridine-2-thione.

F—18. 1,3-dihydro-3-[2-(4-morfolinyl)ethyl]-5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-thion.F — 18. 1,3-dihydro-3- [2- (4-morpholinyl) ethyl] -5- (4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b] pyridine-2-thione.

G. l-R^-3-R^-6-PY-5-Q-2H-i‘TnidazoL4<.5-bJpyridin-3-onen 20 G-l. 1,3-dihydro-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on -G. 1-R ^ -3-R ^ -6-PY-5-Q-2H-Tnidazol 4 <-5-pyridin-3-ones 20 G-1. 1,3-dihydro-6- (4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one -

Een mengsel van 20 g 2,3-diamino-5-(4-pyridinyl)pyridine-dihydrochloride, 28 g ureum en 200 ml dimethylformamide werd gedurende 2 uren gerefluxeerd, waarna men het mengsel gedurende een nacht bij kamertemperatuur liet staan. Men goot het reaktiemengsel in een mengsel van ijs en water; verkreeg een 25 vaste stof werd verzameld, gewassen met water en gedroogd. De vaste stof werd opgelost in 200 ml heet 6N zoutzuur, de oplossing behandeld met ontkleurende houtskool en gefiltreerd en het filtraat onder snel roeren in 1 liter ethanol gegoten. Het verkregen mengsel werd afgekoeld. De afgescheiden vaste stof werd verzameld, achtereenvolgens gewassen met ethanol 30 en ether, en vervolgens gedroogd. Hierna werd de vaste herkristalliseerd 'uit water onder toepassing van ontkleurende houtskool, achtereenvolgens gewassen met ethanol en ether, en verlaagde druk bij 70° C gedroogd, onder verkrijging van 6,5 g 1,3-dihydro-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on-hydrochloride, smeltpunt > 300° C.A mixture of 20 g of 2,3-diamino-5- (4-pyridinyl) pyridine dihydrochloride, 28 g of urea and 200 ml of dimethylformamide was refluxed for 2 hours and the mixture was left overnight at room temperature. The reaction mixture was poured into a mixture of ice and water; a solid obtained was collected, washed with water and dried. The solid was dissolved in 200 ml of hot 6N hydrochloric acid, the solution treated with decolorizing charcoal and filtered and the filtrate poured into 1 liter of ethanol with rapid stirring. The resulting mixture was cooled. The separated solid was collected, washed successively with ethanol and ether, and then dried. After this, the solid was recrystallized from water using decolorizing charcoal, washed successively with ethanol and ether, and dried under reduced pressure at 70 ° C to obtain 6.5 g of 1,3-dihydro-6- (4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one hydrochloride, mp> 300 ° C.

35 G-2. 1,3-dihydro-3-methyl-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-bj- pyridin-2-on - Een mengsel 7 g 3-amino-2-methylamino-5-(4-pyridinyl)-pyridine, 6 g ureum met 100 ml dimethylformamide werd gedurende 2 uren gerefluxeerd, vervolgens afgekoeld en daarna in een mengsel van ijs en water gegoten. De afgescheiden vaste stof werd verzameld, gewassen met water en 8101454 - 16 - gedroogd. De vaste stof werd 2 maal herkristalliseerd uit dimethylformaraide, achtereenvolgens gewassen met ethanol en ether en onder verlaagde druk bij 70° C gedroogd, onder verkrijging van 5 g 1,3-dihydro-3-methyl-6-(4-pyridinyl) -2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on, smeltpunt > 300° C.35 G-2. 1,3-dihydro-3-methyl-6- (4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-pyridin-2-one - A mixture 7 g of 3-amino-2-methylamino-5- (4 pyridinyl) pyridine, 6 g urea with 100 ml dimethylformamide was refluxed for 2 hours, then cooled and then poured into a mixture of ice and water. The separated solid was collected, washed with water and dried 8101454-16. The solid was recrystallized 2 times from dimethylformaraide, washed successively with ethanol and ether and dried under reduced pressure at 70 ° C to obtain 5 g of 1,3-dihydro-3-methyl-6- (4-pyridinyl) -2H imidazo [4,5-b] pyridin-2-one, melting point> 300 ° C.

5 G-3. 3-ethyl-l,3-dihydro-6-(4-pyrldinyl)-2H-imidazo[4,5-b]py- ridin-2-on - Een mengsel 8,57 g 3-amino-2-ethylamino-5-(4-pyridinyl)-pyridine, 9,73 g carbonyldiimidazool en 200 ml dimethylformamide werd gedurende meer dan 90 minuten in een waterbad bij 35° C geroerd; vervolgens liet men het mengsel gedurende een nacht bij kamertemperatuur staan en 10 daarna verwarmde men het mengsel gedurende 30 minuten op 80° C. Aan het mengsel voegde 15 ml water toe; de oplossing werd behandeld met ontkleurende houtskool en gefiltreerd. Het filtraat onder verlaagde druk geconcentreerd ter verwijdering van de vloeistof; het residu werd herkristalliseerd uit acetonitrile (uiteindelijke volume 140 ml) en bij 90° C in een vacuumoven 15 gedurende 16 uren gedroogd, onder verkrijging van 5,15 g donkergroene vaste stof. Een hoeveelheid van 2,56 g groene vaste stof was niet in het acetonitrile opgelost. De hoeveelheid van 5,15 g groene vaste stof werd herkristalliseerd uit ethylacetaat (350 ml) en gedurende 20 uren in een vacuumoven bij 90° C gedroogd, onder verkrijging van 4,0.1 g 3-ethyl-l,3-20 dihydro-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-on, smeltpunt 244°-246° C, in de vorm van lichtgroene prisma's. De hoeveelheid van 2,56 g onoplosbare groene vaste stof werd eveneens herkristalliseerd uit ethylacetaat (150 ml) en bij 90° C onder verlaagde druk gedroogd, onder verkrijging van een verdere hoeveelheid produkt van 1,5 g. De hoeveelheden produkt van 4,01 g en 25 1,51 g werden bij elkaar gevoegd en in een vacuumoven gedurende meer dan 60 uren bij 100° C gedroogd, onder verkrijging van 5,38 g van het produkt, smeltpunt 244°-246° C.5 G-3. 3-ethyl-1,3-dihydro-6- (4-pyrldinyl) -2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one - A mixture 8.57 g 3-amino-2-ethylamino- 5- (4-Pyridinyl) -pyridine, 9.73 g of carbonyldiimidazole and 200 ml of dimethylformamide were stirred in a water bath at 35 ° C for more than 90 minutes; the mixture was then allowed to stand at room temperature overnight and then the mixture was heated at 80 ° C for 30 minutes. To the mixture was added 15 ml of water; the solution was treated with decolorizing charcoal and filtered. The filtrate concentrated under reduced pressure to remove the liquid; the residue was recrystallized from acetonitrile (final volume 140 ml) and dried at 90 ° C in a vacuum oven for 16 hours to obtain 5.15 g of a dark green solid. 2.56 g of green solid was not dissolved in the acetonitrile. The amount of 5.15 g of green solid was recrystallized from ethyl acetate (350 ml) and dried in a vacuum oven at 90 ° C for 20 hours to obtain 4.0.1 g of 3-ethyl-1,3-20 dihydro-6 - (4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b] pyridin-one, mp 244 ° -246 ° C, in the form of light green prisms. The amount of 2.56 g of insoluble green solid was also recrystallized from ethyl acetate (150 ml) and dried at 90 ° C under reduced pressure to obtain a further 1.5 g of product. The quantities of 4.01 g and 1.51 g of product were combined and dried in a vacuum oven at 100 ° C for more than 60 hours to obtain 5.38 g of the product, mp 244 ° -246 ° C.

G-4. 1,3-dihydrö-3- (-2-hydroxy ethyl) -6- (4-pyridlnyl) -2H-imidazole ,5-b]pyrldln-2-on - Een mengsel van 9,04 g 3-amino-2-(2-hydroxyethyl-30 amino)-5-(4-pyridinyl)pyridine, 14,61 g ureum en 300 ml dimethylformamide werd gedurende meer dan 20 uren onder roeren gerefluxeerd; het dimethylformamide werd onder verlaagde druk afgedestilleerd. Het verkregen residu werd gesuspendeerd in water; de vaste stof werd verzameld, herkristalliseerd uit isopropano! (uiteindelijk volume 600 ml) en bij 90° C in een vacuumoven 35 gedurende meer dan 16 uren gedroogd, onder verkrijging van 7,84 g produkt; men verkreeg een tweede portie van 2,18 g na concentreren van het filtraat tot een volume van 100 ml. De bij elkaar gevoegde hoeveelheden produkt van 7,84 g en 2,18 g werden herkristalliseerd uit methanol (.uiteindelijk volume 250 ml) en gedurende meer dan 16 uren in een vacuumoven bij 90° C gedroogd, 8101 4 5 4 - 17 - onder verkrijging van 6,54 g produkt. Een hoeveelheid van 6,50 g van dit produkt werd gemengd met 200 ml van een equimolair mengsel van difenyl en difenylether? het mengsel werd gedurende 90 minuten onder refluxeren geroerd en gedeeltelijk afgekoeld. De verkregen suspensie werd verdund met 5 n.hexaan; de taankleurige vaste stof werd verzameld en gekombineerd met een bij een andere proef onder toepassing van dezelfde werkwijze verkregen hoeveelheid van 0,95 g van het produkt; de bij elkaar gevoegde vaste stoffen werden herkristalliseerd uit methanol (uiteindelijk volume 100 ml) en gedurende meer dan 60 uren in een vacuumoven bij 90° C gedroogd, onder ver-10 krijging van 4,26 g l,3-dihydro-3-(2-hydroxyethyl)-6-(4-pyridinyl)-2h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on, smeltpunt 283-284° C, in de vorm van lichtbruine prisma's. Vervolgens werd het produkt opgelost in 150 ml dimethyl-formamide; de oplossing werd behandeld met een geringe overmaat chloor-waterstof-in ethanol en het mengsel verdund met ether; de verkregen vaste 15 stof werd verzameld en gedurende meer dan 60 uren in een vacuumoven bij 85° C gedroogd, onder verkrijging van 4,44 g 1,3-dihydro-3-(2-hydroxyethyl)- 6- (4-pyridinyl) -2H-imidazoL4,5-b]pyridin-2-on-monohydrochloride-hemihydraat, smeltpunt 297 °-2990 C (onder ontleding), in de vorm van een taankleurige vaste stof.G-4. 1,3-dihydro-3- (-2-hydroxy ethyl) -6- (4-pyridinyl) -2H-imidazole, 5-b] pyrldln-2-one - A mixture of 9.04 g of 3-amino-2 - (2-Hydroxyethyl-30 amino) -5- (4-pyridinyl) pyridine, 14.61 g urea and 300 ml dimethylformamide were refluxed with stirring for more than 20 hours; the dimethylformamide was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was suspended in water; the solid was collected, recrystallized from isopropano! (final volume 600 ml) and dried at 90 ° C in a vacuum oven for more than 16 hours to obtain 7.84 g of product; a second portion of 2.18 g was obtained after concentrating the filtrate to a volume of 100 ml. The combined amounts of product of 7.84 g and 2.18 g were recrystallized from methanol (final volume 250 ml) and dried in a vacuum oven at 90 ° C for more than 16 hours, 8101 4 5 4 - 17 - under 6.54 g of product are obtained. 6.50 g of this product was mixed with 200 ml of an equimolar mixture of diphenyl and diphenyl ether. the mixture was stirred under reflux for 90 minutes and partially cooled. The resulting suspension was diluted with 5 n-hexane; the tan solid was collected and combined with an amount of 0.95 g of the product obtained in another test using the same method; the combined solids were recrystallized from methanol (final volume 100 ml) and dried in a vacuum oven at 90 ° C for more than 60 hours to obtain 4.26 µl of 3-dihydro-3- (2 -hydroxyethyl) -6- (4-pyridinyl) -2h-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one, mp 283-284 ° C, in the form of light brown prisms. The product was then dissolved in 150 ml of dimethylformamide; the solution was treated with a slight excess of chlorine-hydrogen in ethanol and the mixture diluted with ether; the solid obtained was collected and dried in a vacuum oven at 85 ° C for more than 60 hours to obtain 4.44 g of 1,3-dihydro-3- (2-hydroxyethyl) -6- (4-pyridinyl) -2H-imidazol-4,5-b] pyridin-2-one monohydrochloride hemihydrate, mp 297-2990 C (under decomposition), in the form of a tan solid.

20 G-5. 1,3-dihydro-3-(2-dimethylaminoethyl)-6-(4-pyridinyl)-2H- imidazoL4,5-bjpyridin-2-on - Een mengsel van 6,67 g 3-amino-2-(2-dimethyl-aminoethylamino)-5-(4-pyridinyl)pyridine, 6,30 g carbonyldiimidazool en 150 ml dimethylformamide werd gedurende meer dan 2 uren in een waterbad bij 35°-40° C en vervolgens gedurende meer dan 2 uren bij 70°-75° C geroerd. 25 Aan het reaktiemengsel voegde men 10 ml water toe; de oplosmiddelen werden bij verlaagde druk afgedestileerd. De resterende bruine olie werd gekristalliseerd uit acetonitrile (uiteindelijk volume 50 ml) en in een vacuumoven gedurende 16 uren bij 83° C gedroogd, onder verkrijging van 6,41 g produkt. Dit produkt werd een tweede maal uit acetonitrile herkristalliseerd (uit-30 eindelijk volume 125 ml) en op de bovenbeschreven werkwijze gedroogd, onder verkrijging van 5,72 g witte vaste stof, l,3-dihydro-3-(2-dimethylamino-ethyl)-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on, smeltpunt 182°-184° C in de vorm van de vrije base en 220,5°-222° C in de vorm van het dihydro-chloride.20 G-5. 1,3-dihydro-3- (2-dimethylaminoethyl) -6- (4-pyridinyl) -2H-imidazol-4,5-pyridin-2-one - A mixture of 6.67 g of 3-amino-2- (2- dimethyl-aminoethylamino) -5- (4-pyridinyl) pyridine, 6.30 g of carbonyldiimidazole and 150 ml of dimethylformamide were placed in a water bath at 35 ° -40 ° C for more than 2 hours and then at 70 ° - for more than 2 hours. Stirred at 75 ° C. 10 ml of water was added to the reaction mixture; the solvents were distilled off under reduced pressure. The residual brown oil was crystallized from acetonitrile (final volume 50 ml) and dried in a vacuum oven at 83 ° C for 16 hours to obtain 6.41 g of product. This product was recrystallized a second time from acetonitrile (finally volume 125 ml) and dried in the above-described procedure to obtain 5.72 g of white solid, 1,3-dihydro-3- (2-dimethylaminoethyl) ) -6- (4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one, melting point 182 ° -184 ° C in the form of the free base and 220.5 ° -222 ° C in the form of the dihydrochloride.

35 G-6. 1,3-dihydro-3-(3-dimethylaminopropyl)-6-(4-pyridinyl)-2H- imidazo[4,5-b]pyrldin-2-on werd in een hoeveelheid van 7,53 g en met een smeltpunt van 188°-191° C verkregen volgens de in Voorbeeld G-5 beschreven , werkwijze onder toepassing van 14,72 g 3-amino-2-(3-dimethylaminopropyl-amino)-5-(4-pyridinyl)pyridine, 13,13 g carbonyldiimidazool en 300 ml di- 81 01 454 * Μ - 18 - methyIformamide.35 G-6. 1,3-dihydro-3- (3-dimethylaminopropyl) -6- (4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b] pyrldin-2-one was added in an amount of 7.53 g and melting point of 188 ° -191 ° C obtained according to the method described in Example G-5, using 14.72 g of 3-amino-2- (3-dimethylaminopropylamino) -5- (4-pyridinyl) pyridine, 13, 13 g carbonyldiimidazole and 300 ml di- 81 01 454 * 18-methylformamide.

G-7. 1,3-dihydfö-3-E2- (4-morfOlinyl)' ethyl ] -6- (4-pyridiny 1) -2H-imidazoL4,5-bjpyridin-2-on - Een mengsel van 15,11 g 3-amino-2-[2-(4-morfo-linyl)ethylamino]-5-(4-pyridinyl)pyridine, 12,28 g carbonyldiimidazool en 5 300 ml dimethylformamide werd gedurende meer dan 1 uur bij 35° C geroerd en vervolgens gedurende 16 uren bij kamertemperatuur geroerd. De verkregen suspensie werd gedurende meer dan 75 minuten onder verwarming op 75° C geroerd. Aan de afgekoeld oplossing werd een verdere hoeveelheid carbonyldiimidazool van 8,11 g toegevoegd; het verkregen mengsel werd. gedurende 2½ uren 10 bij circa 35° C geroerd en gedurende 45 minuten op circa 75° C verwarmd; aan het reaktiemengsel voegde men 15 ml water toe. Het water en het dimethylformamide werden onder verlaagde druk afgedestilleerd en het verkregen olieachtige materiaal werd gewassen met n.hexaan, waarna kristallisatie plaatsvond. Het kristallijne materiaal werd vervolgens herkristalliseerd uit 160 15 ml acetonitrile en gedurende 18 uren in een vacuumoven bij 90° C gedroogd, onder verkrijging van 11,55 g 1,3-dihydro-3-[2-(4-morfolinyl)ethyl]-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on, smeltpunt 186°-190° C.G-7. 1,3-dihydro-3-E2- (4-morpholinyl) ethyl] -6- (4-pyridiny-1) -2H-imidazol-4,5-pyridin-2-one - A mixture of 15.11 g of 3-amino -2- [2- (4-morpholinyl) ethylamino] -5- (4-pyridinyl) pyridine, 12.28 g carbonyldiimidazole and 5 300 ml dimethylformamide was stirred for more than 1 hour at 35 ° C and then for 16 stirred at room temperature for hours. The resulting slurry was stirred at 75 ° C for more than 75 minutes. An additional 8.11 g carbonyldiimidazole was added to the cooled solution; the resulting mixture. stirred at about 35 ° C for 2½ hours and heated at about 75 ° C for 45 minutes; 15 ml of water were added to the reaction mixture. The water and dimethylformamide were distilled off under reduced pressure and the resulting oily material was washed with n-hexane and crystallization took place. The crystalline material was then recrystallized from 160 ml of acetonitrile and dried in a vacuum oven at 90 ° C for 18 hours to obtain 11.55 g of 1,3-dihydro-3- [2- (4-morpholinyl) ethyl] - 6- (4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one, mp 186 ° -190 ° C.

8101454 - 19 - G-8. 1,3-Dihydro-1-methy1-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin- 2-on - Een mengsel van 4 g 2-amino-3-methylamino-5- (4-pyridinyl (pyridine, 3,25 g carbonyldiimidazool en 100 ml dimethylformand.de werd gedurende 90 minuten bij kamertemperatuur geroerd, waarbij geen zichtbare reactie 5 plaatsvond. Vervolgens werd het reactiemengsel onder roeren gedurende 4 uren op een stoombad verhit, waarna men het gedurende een nacht bij kamertemperatuur liet staan. Het oplosmiddel werd onder verlaagde drift afgedestilleerd en de resterende vaste stof behandeld met water, verzameld door filtreren, gewassen met water en gedroogd. De vaste stof werd opgelost 10 in 6N zoutzuur en de overmaat waterig zuur onder verlaagde druk afgedestilleerd. Het resterende residu werd tweemaal herkristalliseerd uit methanol onder toepassing van ontkleurende houtskool, achtereenvolgens met ethanol en ether gewassen en onder verlaagde druk bij 70°C gedroogd. Het verkregen hydrochloridezout van het prodükt werd opgelost in water; de waterige op-15 lossing werd zwakbasisch gemaakt met 10 %fs waterige kaliumbicarbonaat-oplossing en het mengsel afgekoeld. De vaste stof werd verzameld, gewassen met water en bij 70°C onder verlaagde druk gedroogd; vervolgens werd de vaste stof herkristalliseerd uit 50 %'s ethanolische acetonitrile en het mengsel gedurende een nacht in ijs afgekoeld. De vaste stof werd verzameld, 20 gewassen met ether en onder verlaagde druk bij 70°C gedroogd, onder verkrijging van 2 g 1,3-dihydro-l-methy1-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]-pyrindin-2-on, smeltpunt 195° - 198°C.8101454 - 19 - G-8. 1,3-Dihydro-1-methyl-6- (4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one - A mixture of 4 g of 2-amino-3-methylamino-5- ( 4-Pyridinyl (pyridine, 3.25 g of carbonyldiimidazole and 100 ml of dimethylformandde were stirred at room temperature for 90 minutes with no visible reaction taking place. Then the reaction mixture was heated on a steam bath with stirring for 4 hours, after which it was heated for 4 hours. left overnight at room temperature The solvent was distilled off under reduced drift and the residual solid treated with water, collected by filtration, washed with water and dried The solid was dissolved in 6N hydrochloric acid and the excess aqueous acid under reduced pressure The residual residue was recrystallized twice from methanol using decolorizing charcoal, washed successively with ethanol and ether and dried under reduced pressure at 70 ° C. The resulting hydrochloride salt of the product was dissolved in water. ter; the aqueous solution was made weakly basic with 10% FS aqueous potassium bicarbonate solution and the mixture cooled. The solid was collected, washed with water and dried under reduced pressure at 70 ° C; then the solid was recrystallized from 50% ethanolic acetonitrile and the mixture cooled in ice overnight. The solid was collected, washed with ether and dried under reduced pressure at 70 ° C to give 2 g of 1,3-dihydro-1-methyl-6- (4-pyridinyl) -2H-imidazo [4.5 -b] -pyrindin-2-one, melting point 195 ° -198 ° C.

Volgens de in Voorbeeld G-2 beschreven werkwijze, waarbij men echter in plaats van 3-amino-2-methylamino-5-(4-pyridinyl)pyridine een molair- 25 equivalente hoeveelheid van het betreffende 3-amino-2-R^NH-5-PY-6-Q-pyri-dine gebruikt, verkrijgt men de 1,3-dihydro-3-R2-6-PY-5-Q-2H-imidazo-[4,5-b]pyridin-2-onen van Voorbeelden G-9 tot en met G-26.According to the method described in Example G-2, however, instead of 3-amino-2-methylamino-5- (4-pyridinyl) pyridine, a molar equivalent of the relevant 3-amino-2-R 1 NH -5-PY-6-Q-pyridine, the 1,3-dihydro-3-R2-6-PY-5-Q-2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2- is obtained ones from Examples G-9 to G-26.

G-9. 1,3-Dihydro-3-n.propyl-6-(3-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin- 2-on.G-9. 1,3-Dihydro-3-n-propyl-6- (3-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one.

30 G-10. 1,3-Dihydro-3-isopropyl-6-(2-methyl-5-pyridinyl)-2H-imidazo- [4,5-b]pyridin-2-on.30 G-10. 1,3-Dihydro-3-isopropyl-6- (2-methyl-5-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one.

G-ll. 3-n.Butyl-1,3-dihydro-6-(5-methyl-3-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-on.G-ll. 3-n-Butyl-1,3-dihydro-6- (5-methyl-3-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one.

G-12. 3-n.Pentyl-1,3-dihydro-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin- 35 2-on.G-12. 3-n-Pentyl-1,3-dihydro-6- (4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one.

G-13. 1,3-Dihydro-3-n.hexyl-6-(3-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin- 2-on.G-13. 1,3-Dihydro-3-n-hexyl-6- (3-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one.

G-14. 1,3-Dihydro-5-methyl-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin- 2-on.G-14. 1,3-Dihydro-5-methyl-6- (4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one.

40 G-15. 1,3-Dihydro-5-n.propyl-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin- 81 01 454 t - 20 - 2-on.40 G-15. 1,3-Dihydro-5-n-propyl-6- (4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b] pyridin 81 01 454 t-20-2-one.

G-16. 1,3-Dihydro-5-isopropyl-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin- 2-on.G-16. 1,3-Dihydro-5-isopropyl-6- (4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one.

G-17. 1,3-Dihydro-5-n.butyl-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin- 5 2-on.G-17. 1,3-Dihydro-5-n-butyl-6- (4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b] pyridin-5 2-one.

G-18. 1,3-Dihydro-5-isobutyl-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin- 2-on.G-18. 1,3-Dihydro-5-isobutyl-6- (4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one.

G-19. 1,3-Dihydro-6-(4-pyridinyl)-5-tert.butyl-2H-imidazo[4,5-b]pyri-din-2-on.G-19. 1,3-Dihydro-6- (4-pyridinyl) -5-tert-butyl-2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one.

10 G-20. 1,3-Dihydro-5-n.pentyl-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-rb]-2-on.10 G-20. 1,3-Dihydro-5-n-pentyl-6- (4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-rb] -2-one.

G-21. 1,3-Dihydro-3-(2-ethoxyethyl)-5-ethyl-6-(2-methyl-4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on.G-21. 1,3-Dihydro-3- (2-ethoxyethyl) -5-ethyl-6- (2-methyl-4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one.

G-22. 5-Ethyl-l,3-dihydro-3-(2-methoxyethyl)-6-(3-pyridinyl)-2H-imida-zo[4,5-b]pyridin-2-on.G-22. 5-Ethyl-1,3-dihydro-3- (2-methoxyethyl) -6- (3-pyridinyl) -2H-imida-zo [4,5-b] pyridin-2-one.

15 G-23. 1,3-Dihydro-3-(3-methoxypropyl)-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]- pyridin-2-on.15 G-23. 1,3-Dihydro-3- (3-methoxypropyl) -6- (4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one.

G-24. 1,3-Dihydro-3-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-6-(4-pyridinyl)-2H-imi-dazo[4,5-b]pyridin-2-on.G-24. 1,3-Dihydro-3- (2-hydroxyethyl) -5-methyl-6- (4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one.

G-25. 1,3-Dihydro-3-(3-hydroxypropyl)-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo-20 [4,5-b]pyridin-2-on, smeltpunt 235° - 238°C.G-25. 1,3-Dihydro-3- (3-hydroxypropyl) -6- (4-pyridinyl) -2H-imidazo-20 [4,5-b] pyridin-2-one, mp 235 ° - 238 ° C.

G-26. 1,3-Dihydro-3-(2,3-dihydroxypropyl)-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo-[4,5-b]pyridin-2-on.G-26. 1,3-Dihydro-3- (2,3-dihydroxypropyl) -6- (4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one.

Volgens de in Voorbeeld G-8 beschreven werkwijze, waarbij men echter in plaats van 2-amino-3-methylamino-5-(4-pyridinyl)pyridine een molair-25 equivalente hoeveelheid van het betreffende 2-amino-3-R^-NH-5-PY-6-Q-pyridine gebruikt, verkrijgt men de overeenkomstige 1,3-dihydro-l-R^-6-PY-5-Q-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-onen van Voorbeelden G-27 tot en met G-40.According to the method described in Example G-8, however, instead of 2-amino-3-methylamino-5- (4-pyridinyl) pyridine, a molar-25 equivalent amount of the respective 2-amino-3-R 1 NH-5-PY-6-Q-pyridine gives the corresponding 1,3-dihydro-1R-6-PY-5-Q-2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-ones of Examples G-27 through G-40.

G-27. 1-Ethyl-l,3-dihydro-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin- 30 2-on.G-27. 1-Ethyl-1,3-dihydro-6- (4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one.

G-28. 1,3-Dihydro-l-n.propyl-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin- 2-on.G-28. 1,3-Dihydro-1-n-propyl-6- (4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one.

G-29. 1,3-Dihydro-1-isopropyl-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyri-din-2-on.G-29. 1,3-Dihydro-1-isopropyl-6- (4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one.

35 G-30. 1-n.Butyl-l, 3-dihydro-6- (4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b]pyridin- 2-on.35 G-30. 1-n.Butyl-1,3-dihydro-6- (4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one.

G-31. 1,3-Dihydro-1-(2-hydroxyethyl)-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-on.G-31. 1,3-Dihydro-1- (2-hydroxyethyl) -6- (4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one.

G-32. 1,3-Dihydro-l-(2,3-dihydroxypropyl)-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo- 81014 5 4 - 21 - [4,5-b]pyridin-2-on.G-32. 1,3-Dihydro-1- (2,3-dihydroxypropyl) -6- (4-pyridinyl) -2H-imidazo-81014-4-21 - [4,5-b] pyridin-2-one.

G-33. 1,3-Dihydro-l-(3-methoxypropyl)-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-on.G-33. 1,3-Dihydro-1- (3-methoxypropyl) -6- (4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one.

G-34. 1,3-Dihydro-l-(2-ethoxyethyl)-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]-5 pyridin-2-on.G-34. 1,3-Dihydro-1- (2-ethoxyethyl) -6- (4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one.

G-35. 1,3-Dihydro-l-(2-dimethylaminoethyl)-6-]4-pyridinyl)-2H-imidazo-[4,5-b]pyridin-2-on.G-35. 1,3-Dihydro-1- (2-dimethylaminoethyl) -6-] 4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one.

G-36. 1,3-Dihydri-l-(3-dlethylami.nopropyl)-6-.(4-pyridinyl)-2H-imidazo-[4,5-b]pyridin-2-on.G-36. 1,3-Dihydri-1- (3-dlethylamino-propyl) -6- (4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one.

10 G-37. 1,3-Dihydro-l-[2-(4-morfolinyl)ethyl]-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo- [4,5-b]pyridin-2-on.10 G-37. 1,3-Dihydro-1- [2- (4-morpholinyl) ethyl] -6- (4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one.

G-38. 1,3-Dihydro-3-(2-methoxyethyl)-6-(4-pyridinyl) •i2H-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-on, smeltpunt 203° - 206°C.G-38. 1,3-Dihydro-3- (2-methoxyethyl) -6- (4-pyridinyl) • 2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one, mp 203 ° - 206 ° C.

G-39. 1,3-Dihydro-3-(4-hydroxybutyl)-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]-15 pyridin-2-on, smeltpunt 222° - 223°C.G-39. 1,3-Dihydro-3- (4-hydroxybutyl) -6- (4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b] -15 pyridin-2-one, mp 222 ° - 223 ° C.

G-40. 1,3-Dihydro-3-(2-hydroxypropyl)-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo-[4,5-b]pyridin-2-on, smeltpunt 300° - 305°C (monohydrochloride-hemihydraat).G-40. 1,3-Dihydro-3- (2-hydroxypropyl) -6- (4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one, mp 300 ° - 305 ° C (monohydrochloride hemihydrate ).

H. 1,3-Dihydro-l-Ri~3-R-;-6-PY-5-Q-2H-imidazo[4,5-b]pyridine-3-thionen H-l. 1,3-Dihydro-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-thion -20 Aan een mengsel van 18 g 2,3-diamino-5-(4-pyridinyl)pyridine-dihydrochloride, 180 ml ethanol en 80 ml water voegde men 25 ml 2N waterige kalium-hydroxide-oplossing toe; aan dit mengsel voegde men 18 g kaliumethylxan-thaat toe. Het verkregen reactiemengsel werd gedurende 5 vuren gerefluxeerd en vervolgens afgekoeld. De overmaat oplosmiddelen werden onder verlaagde 25 druk afgedestilleerd en het residu werd in water opgelost. Men neutraliseerde de waterige oplossing met azijnzuur; het verkregen neerslag werd verzameld en bij 70°C onder verlaagde druk gedroogd. Dit materiaal werd gecombineerd met een hoeveelheid van 1 g die bij een andere, op kleinere schaal uitgevoerde proef was verkregen; de bij elkaar gevoegde materialen 30 werden opgelost in 6N zoutzuur, de zure oplossing werd behandeld met methanol en het verkregen mengsel werd afgekoeld. De afgescheiden vaste stof werd verzameld, gewassen met methanol en bij 70°C onder verlaagde druk gedroogd. Deze vaste stof werd tweemaal herkristalliseerd uit 50 %'s waterige methanol onder toepassing van ontkleurende houtskool bij de tweede herkris-35 tallisatie, achtereenvolgens gewassen met methanol en ether, en onder verlaagde druk bij 70°C gedroogd, onder verkrijging van 7,5 g l,3-dihydro-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-thion-hydrochloride, smeltpunt > 300°C.H. 1,3-Dihydro-1-R 1 -3-R-; -6-PY-5-Q-2H-imidazo [4,5-b] pyridine-3-thiones H-1. 1,3-Dihydro-6- (4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b] pyridine-2-thion -20 To a mixture of 18 g 2,3-diamino-5- (4-pyridinyl) pyridine dihydrochloride, 180 ml of ethanol and 80 ml of water, 25 ml of 2N aqueous potassium hydroxide solution were added; To this mixture, 18 g of potassium ethylxanethate were added. The resulting reaction mixture was refluxed for 5 hours and then cooled. The excess solvents were distilled off under reduced pressure and the residue was dissolved in water. The aqueous solution was neutralized with acetic acid; the precipitate obtained was collected and dried under reduced pressure at 70 ° C. This material was combined with an amount of 1 g obtained in another smaller scale run; the combined materials 30 were dissolved in 6N hydrochloric acid, the acidic solution was treated with methanol and the resulting mixture was cooled. The separated solid was collected, washed with methanol and dried under reduced pressure at 70 ° C. This solid was recrystallized twice from 50% aqueous methanol using decolorizing charcoal in the second recrystallization, washed successively with methanol and ether, and dried under reduced pressure at 70 ° C to obtain 7.5 µl 3-dihydro-6- (4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b] pyridine-2-thione hydrochloride, mp> 300 ° C.

H-2. 1,3-Pihvdro-3-methvl-6-(4-pvridinvl)-2H-imidazo Γ4,5-b]pyridine- 8101454 0 - 22 - 2-thlon - Een mengsel van 10 g 3-amino-2-methylamino-5-(4-pyridinyl)pyri-dine, 13 g kaliumethylxanthaat, 100 ml ethanol en 50 ml water werd gedurende 12 uren onder terugvloeiing gekookt, waarna men het mengsel gedurende een nacht bij kamertemperatuur liet staan. Men voegde nog 13 g kalium-5 ethylxanthaat toe en zette het koken onder terugvloeien nog 14 uren voort. Het oplosmiddel en de overmaat reactiecomponenten werden onder verlaagde druk afgedestilleerd, het residu werd opgelost in water en de waterige oplossing werd geneutraliseerd met azijnzuur. De verkregen vaste stof werd verzameld, tweemaal herkristalliseerd uit dimethylformamide, achtereenvol-10 gens gewassen met ethanol-en ether en onder verlaagde druk bij 70 °C gedroogd. Het gedeeltelijk gehydrateerde produkt werd opgelost in IN waterige kaliumhydroxide-oplossing en het mengsel door diatomeëënaarde gefiltreerd. Men neutraliseerde het filtraat met azijnzuur en de vaste stof werd verzameld, gewassen met water en gedurende het weekeinde (3 dagen) 15 bij 80°C in een vacuümoven gedroogd, onder verkrijging van 8,5 g 1,3-di-hydro-3-methyl-6- (4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b]pyridine-2-thion-hydraat (3:1), smeltpunt >300°C.H-2. 1,3-Pihvdro-3-methyl-6- (4-pyridinyl) -2H-imidazo-4,5-b] pyridine- 8101454 0 - 22 - 2-thlon - A mixture of 10 g of 3-amino-2-methylamino -5- (4-pyridinyl) pyridine, 13 g of potassium ethyl xanthate, 100 ml of ethanol and 50 ml of water were refluxed for 12 hours and then the mixture was left overnight at room temperature. An additional 13 g of potassium-5 ethyl xanthate was added and refluxing was continued for an additional 14 hours. The solvent and excess reactants were distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in water and the aqueous solution was neutralized with acetic acid. The solid obtained was collected, recrystallized twice from dimethylformamide, washed successively with ethanol and ether and dried under reduced pressure at 70 ° C. The partially hydrated product was dissolved in 1N aqueous potassium hydroxide solution and the mixture filtered through diatomaceous earth. The filtrate was neutralized with acetic acid and the solid was collected, washed with water and dried in a vacuum oven at 80 ° C over the weekend (3 days), yielding 8.5 g of 1,3-di-hydro-3 methyl 6- (4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b] pyridine-2-thione hydrate (3: 1), mp> 300 ° C.

Bij de volgende proef werd dezelfde verbinding als het hemihydraat verkregen: een mengsel van 58,2 g 3-amino-2-methylamino-5-(4-pyridinyl)-20 pyridine, 93,2 g kaliumethylxanthaat, 580 ml ethanol en 200 ml water werd gedurende een nacht (circa 15 uren) onder roeren gerefluxeerd. Men voegde nog 90 g kaliumethylxanthaat toe en refluxeerde het mengsel nog 15 uren onder roeren, waarna het mengsel werd drooggedampt. Men loste het residu op in water en neutraliseerde de waterig oplossing met azijnzuur. De vaste 25 stof werd verzameld, gewassen met water, tweemaal herkristalliseerd uit dimethylf ormamide en gedurende een nacht in een vacuümoven bij 60 °C gedroogd, onder verkrijging van 50 g geel poeder. Het gele poeder werd opgeslibd met 400 ml water en het waterige mengsel basisch gemaakt met 35 %'s waterige natriumhydroxide-oplossing. De verkregen oplossing werd zuur ge-30 maakt met azijnzuur; het neerslag werd verzameld, gewassen met water en in een vacuümoven bij 60°C gedurende een nacht gedroogd, onder verkrijging van 47 g 1,3-dihydro-3-methyl-6- (4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b]pyridine-2-thion-hemihydraat, smeltpunt >300°C, in de vorm van een lichtgeel poeder.In the following test, the same compound as the hemihydrate was obtained: a mixture of 58.2 g of 3-amino-2-methylamino-5- (4-pyridinyl) -20 pyridine, 93.2 g of potassium ethyl xanthate, 580 ml of ethanol and 200 ml water was refluxed with stirring overnight (about 15 hours). An additional 90 g of potassium ethyl xanthate was added and the mixture was refluxed for a further 15 hours with stirring, after which the mixture was evaporated to dryness. The residue was dissolved in water and the aqueous solution was neutralized with acetic acid. The solid was collected, washed with water, recrystallized twice from dimethylformamide and dried in a vacuum oven at 60 ° C overnight to yield 50 g of yellow powder. The yellow powder was slurried with 400 ml of water and the aqueous mixture made basic with 35% aqueous sodium hydroxide solution. The resulting solution was made acidic with acetic acid; the precipitate was collected, washed with water and dried in a vacuum oven at 60 ° C overnight, yielding 47 g of 1,3-dihydro-3-methyl-6- (4-pyridinyl) -2H-imidazo [4, 5-b] pyridine-2-thione hemihydrate, melting point> 300 ° C, in the form of a light yellow powder.

Volgens de in Voorbeeld H-2 beschreven werkwijze, waarbij men echter 35 in plaats van 3-amino-2-methylamino-5-(4-pyridinyl)pyridine een molairequi-valente hoeveelheid van het overeenkomstige 2-R.jNH-3-R1NH-5-PY-6-Q-pyridine gebruikt, verkrijgt men de l,3-dihydro-l-R^-3-R2-6-PY-5-Q-2H-imidazo[4,5-b]-pyridine-3-thionen van Voorbeelden H-3 tot en met H-ll.According to the method described in Example H-2, wherein instead of 3-amino-2-methylamino-5- (4-pyridinyl) pyridine, a molar equivalent amount of the corresponding 2-R.jNH-3-R1NH is used. -5-PY-6-Q-pyridine gives the 1,3-dihydro-1R ^ -3-R2-6-PY-5-Q-2H-imidazo [4,5-b] pyridine-3 thions from Examples H-3 to H-11.

H-3. 1,3-Dihydro-l-methyl-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridine- 40 81014 5 4 - 23 - H-4.. 1-Ethyl-1,3-dihydro-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-thion.H-3. 1,3-Dihydro-1-methyl-6- (4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b] pyridine- 40 81014 5 4 - 23 - H-4 .. 1-Ethyl-1,3- dihydro-6- (4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b] pyridine-2-thione.

H-5. 3-Ethyl-1,3-dihydro-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-thion.H-5. 3-Ethyl-1,3-dihydro-6- (4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b] pyridine-2-thione.

5 H-6. 1,3-Dihydro-3-(2-hydroxyethyl)-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]- pyridine-2-thion.5 H-6. 1,3-Dihydro-3- (2-hydroxyethyl) - (4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b] pyridine-2-thione.

H-7. 1,3-Dihydri-l-(2-hydroxyethyl)-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]- pyridine-2-thion.H-7. 1,3-Dihydri-1- (2-hydroxyethyl) -6- (4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b] pyridine-2-thione.

H-8. 1,3-Dihydro-3-(2, 3-dihydroxypropyl)-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo- 10 [4,5-b]pyridine-2-thion.H-8. 1,3-Dihydro-3- (2,3-dihydroxypropyl) -6- (4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b] pyridine-2-thione.

H-9. 1,3-Dihydro-3-(3-methoxyethy1)-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]- pyridine-2-thion.H-9. 1,3-Dihydro-3- (3-methoxyethyl) -6- (4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b] pyridine-2-thione.

H-10. 1,3-Dihydro-3,5-dimethyl-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyri-dine-2-thion.H-10. 1,3-Dihydro-3,5-dimethyl-6- (4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b] pyridine-2-thione.

15 H-ll. l,3-Dihydro-3-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-6-(4-pyridinyl)-2H- imidazo[4,5-b]pyridine-2-thion.15 H-ll. 1,3-Dihydro-3- (2-hydroxyethyl) -5-methyl-6- (4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b] pyridine-2-thione.

De geschiktheid van de verbindingen volgens formule (1) en de zouten hiervan als cardiotonische middelen, blijkt uit hun werkzaamheid bij farmacologische standaardproeven; zo veroorzaken deze verbindingen een aanzien-20 lijke toename in de contractiekracht van de geïsoleerde hartboezems en papillairspier van katten en/of een aanzienlijke toename in de hartcon-tractiekracht bij verdoofde honden met geringe of minimale veranderingen in de hartslag en de bloeddruk. Gedetailleerde beschrijvingen van deze be-proevingsmethoden worden gegeven in het Amerikaanse octrooischrift 4.072.746. 25 Bij onderzoek volgens de bovengenoemde proef met geïsoleerde hartboe zems en papillairspier van katten, bleken de verbindingen volgens formule (1) en farmaceutisch aanvaardbare additiezouten hiervan met zuren in doses van 1, 3, 10, 30, 100 en/of 300 yug/ml een aanzienlijke toename, dat wil zeggen circa 25 % of meer, in de papillairspierkracht, en een aanzienlijke 30 toename, dat wil zeggen 25 % of meer, in de contractiekracht van de rech-terhartboezem te veroorzaken, terwijl een gering percentage toename (ongeveer 1/3 of minder van het percentage toename in de contractiekracht van de rechterboezem of de papillairspierkracht) in de contractiesnelheid van de rechterhartboezem werd veroorzaakt. Bij onderzoek volgens deze methode 35 in de bovengenoemde doses bleken de volgende voorkeursverbindingen volgens formule (1), waarin Q’ een groep PY is, toenamen van 70 % en meer in de papillairspierkracht en/of de contractiekracht van de rechterboezem te veroorzaken: de verbindingen van Voorbeelden G-l, G-2, G-3, G-4, G-5, G-7, G-8, G-40, H-l en H-2.The suitability of the compounds of formula (1) and their salts as cardiotonic agents is evidenced by their activity in standard pharmacological tests; thus, these compounds cause a significant increase in the contractile force of the isolated atrial and papillary muscle of cats and / or a significant increase in the cardiac contractile force in anesthetized dogs with slight or minimal changes in heart rate and blood pressure. Detailed descriptions of these test methods are given in U.S. Pat. No. 4,072,746. When tested according to the above experiment with isolated atria and papillary muscle of cats, the compounds of formula (1) and pharmaceutically acceptable addition salts thereof were found with acids at doses of 1, 3, 10, 30, 100 and / or 300 yug / ml cause a significant increase, that is, about 25% or more, in the papillary muscle strength, and a significant increase, that is, 25% or more, in the contraction strength of the right atrial chest, while a small percentage increase (about 1 / 3 or less of the percentage increase in the contraction force of the right atrium (or papillary muscle strength) in the contraction rate of the right atrial chest. When tested by this method at the above doses, the following preferred compounds of formula (1), wherein Q 'is a group PY, were found to cause increases of 70% and more in papillary muscle strength and / or right atrial contraction force: the compounds of Examples G1, G-2, G-3, G-4, G-5, G-7, G-8, G-40, H1 and H-2.

81014 5 481014 5 4

2 - V2 - V

- 24 -- 24 -

Bij onderzoek volgens de bovengenoemde proef met verdoofde honden bleken de verbindingen volgens formule (1) waarin Q' een groep PY is, en farmaceutisch aanvaardbare additiezouten hiervan met zuren bij intraveneuze toediening in doses van 0,1, 0,3, 1,0, 3,0 en/of 10 mg/kg een belangrijke 5 toename te veroorzaken in de contractiekracht van het hart, dat wil zeggen circa 25 % of meer, met geringe veranderingen in de hartslag en de bloeddruk. Zo bleken bijvoorbeeld de volgende voorkeursverbindingen bij onderzoek volgens deze methode in de bovengenoemde doses toenamen van 70 % en meer in de contractiekracht en geringere veranderingen in de hartslag en 10 bloeddruk te veroorzaken: de verbindingen van Voorbeelden G-l, G-2, G-3, G-4, G-5, H-l en H-2. Bij orale toediening aan niet-verdoofde honden in doses van 1,0, 3,0 en 10,0 mg/kg, bleek de verbinding van Voorbeeld G-4 toenamen in de hartcontractiekracht van resp. 30, 54 en 104 % te veroorzaken, terwijl toenamen in de hartsnelheid van resp. 9, 19 en 31 % en ver-15 anderingen in de diastolische bloeddruk van resp. +4 %, -6 % en -1 % werden veroorzaakt.Testing according to the above test in anesthetized dogs, the compounds of formula (1) wherein Q 'is a group PY, and pharmaceutically acceptable addition salts thereof with acids when administered intravenously at doses of 0.1, 0.3, 1.0, 3.0 and / or 10 mg / kg cause a significant increase in the contraction force of the heart, ie about 25% or more, with slight changes in heart rate and blood pressure. For example, the following preferred compounds when tested by this method in the above doses were found to cause increases in contraction force and greater changes in heart rate and blood pressure: the compounds of Examples G1, G-2, G-3, G-4, G-5, H1 and H-2. When administered orally to non-anesthetized dogs at doses of 1.0, 3.0 and 10.0 mg / kg, the compound of Example G-4 was found to increase in cardiac contraction force, respectively. 30, 54 and 104%, while increases in the heart rate of resp. 9, 19 and 31% and changes in diastolic blood pressure of resp. +4%, -6% and -1% were caused.

Bij onderzoek volgens de bovengenoemde proef met geïsoleerde hartboe-zems en papillairspier van katten, bleken de verbindingen volgens formule (1) waarin Q een groep PY is, en zouten hiervan, in doses van 10 en 30 jug/ml 20 een aanzienlijke toename, dat wil zeggen meer dan 25 %, in de papillair-spierkracht en een aanzienlijke toename, dat wil zeggen eveneens meer dan 25 %, in de contractiekracht van de rechterboezem te veroorzaken, terwijl een gering percentage toename (circa 1/3 of minder van het percentage toename in de contractiekracht van de rechterboezem of de papillairspierkracht) 25 in de contractiesnelheid van de rechterboezem werd veroorzaakt. Zo bleek bijvoorbeeld 1,3-dihydro-5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on bij onderzoek volgens deze methode in doses van 10 en 30 yig/ml de volgende toenamen in de papillairspierkracht, de contractiekracht van de rechterboezem en de contractiesnelheid van de rechterboezem te veroorzaken: 45 %, 65 % 30 en 14 %; en 66.%, 153 % en 26 %. Evenzo bleek 1,3-dihydro-5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-thion bij onderzoek volgens deze methode in doses van 3, 10 en 30 yug/ml de volgende toenamen in de papillairspierkracht, de contractiekracht van de rechterboezem en de contractiesnelheid van de rechterboezem te veroorzaken: 27 %, 16 % en 0 %; 66 %, 40 % en 16 %; 35 en 174 %, 73 % en 29 %.When tested according to the above test with isolated atria and papillary muscle of cats, the compounds of formula (1) wherein Q is a group PY, and salts thereof, at doses of 10 and 30 µg / ml were found to show a significant increase, that i.e. more than 25%, in the papillary muscle strength and cause a significant increase, i.e. also more than 25%, in the contraction force of the right atrium, while a small percentage increase (about 1/3 or less of the percentage increase in the contraction force of the right atrium or the papillary muscle force) in the contraction speed of the right atrium. For example, 1,3-dihydro-5- (4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one was found to increase in doses of 10 and 30 µg / ml when tested by this method in cause the papillary muscle strength, the contraction force of the right atrium and the contraction rate of the right atrium: 45%, 65%, 30 and 14%; and 66%, 153% and 26%. Likewise, 1,3-dihydro-5- (4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b] pyridine-2-thione when investigated by this method in doses of 3, 10 and 30 yug / ml were found to increase the following in the papillary muscle force, cause the contraction force of the right atrium and the contraction rate of the right atrium: 27%, 16% and 0%; 66%, 40% and 16%; 35 and 174%, 73% and 29%.

Bij onderzoek volgens andere farmacologische standaardproeven bleken sommige verbindingen volgens formule (1), waarin Q' een groep PY is, en zouten hiervan, een anti-hypertensieve en/of bronchiën verwijdende werking te bezitten. Zo bleken bijvoorbeeld de verbindingen van Voorbeelden G-l en 81014 5 4 r - 25 - G—2 orale AHD^-waarden van 40 en 30 mg/kg te bezitten bij spontaan hyper-tensieve ratten; de verbindingen van Voorbeelden G-4 en G-5 bleken bij onderzoek volgens deze methode een lage anti-hypertensieve werkzaamheid te bezitten (AHD^-waarden van 50 mg/kg p.o.). Bij orale toediening in een 5 dosis van 100 mg/kg bleken de verbindingen van Voorbeeld G-l, G-2 en G-3 alle een bronchiën verwijdende werking te bezitten: deze verbindingen gingen de door histamine, acetylcholine of immuuncomplex bij guinese biggetjes veroorzaakte bronchiënvemauwing tegen.When tested according to other standard pharmacological tests, some compounds of formula (1), wherein Q 'is a group PY, and salts thereof, were found to have anti-hypertensive and / or bronchodilatory activity. For example, the compounds of Examples G-1 and 81014 were found to have oral AHD 2 values of 40 and 30 mg / kg in spontaneously hypertensive rats; the compounds of Examples G-4 and G-5 were found to have low anti-hypertensive activity (AHD 1 values of 50 mg / kg p.o.) when tested by this method. When administered orally at a dose of 100 mg / kg, the compounds of Examples G1, G-2 and G-3 were all shown to have bronchodilatory activity: these compounds counteracted bronchial constriction caused by histamine, acetylcholine or immune complex in guinea pigs. .

De onderhavige cardiotonische preparaten voor het verhogen van het 10 contractievermogen van het hart bevatten een farmaceutisch aanvaardbare drager en als actief bestanddeel een cardiotonische verbinding volgens formule (1) of een farmaceutisch aanvaardbaar additiezout hiervan met een zuur. Men kan de hartcontractie verhogen bij een patiënt die een dergelijke behandeling behoeft, door aan deze patiënt een doelmatige hoeveelheid van 15 een cardiotonische verbinding volgens formule (1) of een farmaceutisch aanvaardbaar additiezout hiervan met een zuur toe te dienen. Deze verbinding wordt in de praktijk normaliter oraal of parenteraal in een grote verscheidenheid van doseringsvormen toegediend.The present cardiotonic preparations for increasing the contractile capacity of the heart contain a pharmaceutically acceptable carrier and as active ingredient a cardiotonic compound of formula (1) or a pharmaceutically acceptable addition salt thereof with an acid. Cardiac contraction can be increased in a patient in need of such treatment by administering to this patient an effective amount of a cardiotonic compound of formula (1) or a pharmaceutically acceptable addition salt thereof with an acid. In practice, this compound is normally administered orally or parenterally in a wide variety of dosage forms.

Vaste preparaten voor orale toediening zijn onder meer geperste ta-20 bletten, pillen, poeders en korrels. In deze vaste preparaten wordt ten minste één van de actieve verbindingen gemengd met ten minste één inert verdunningsmiddel zoals zetmeel, calciumcarbonaat, saccharose of lactose. Deze preparaten kunnen naast inerte verdunningsmiddelen ook andere materialen bevatten, bijvoorbeeld smeermiddelen zoals magnesiumstearaat, talk 25 en dergelijke.Solid preparations for oral administration include pressed tablets, pills, powders and granules. In these solid preparations, at least one of the active compounds is mixed with at least one inert diluent such as starch, calcium carbonate, sucrose or lactose. In addition to inert diluents, these preparations may also contain other materials, such as lubricants such as magnesium stearate, talc and the like.

Vloeibare preparaten voor orale toediening zijn onder meer farmaceutisch aanvaardbare emulsies, oplossingen, suspensies, siropen en elixers, die gebruikelijke inerte verdunningsmiddelen bevatten, zoals water en vloeibare paraffine. Behalve inerte verdunningsmiddelen kunnen deze prepa-30 raten ook hulpstoffen bevatten zoals bevochtings- en suspendeermiddelen, zoetmakende middelen, smaak- en/of geurverlenende middelen en conserveermiddelen. Volgens de uitvinding omvatten de oraal toe te dienen preparaten ook capsules van absorbeerbaar materiaal, zoals gelatine, die de actieve verbinding, al dan niet in combinatie met een verdunningsmiddel, bevatten.Liquid preparations for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs containing conventional inert diluents such as water and liquid paraffin. In addition to inert diluents, these compositions may also contain auxiliary agents such as wetting and suspending agents, sweetening agents, flavor and / or fragrance imparting agents and preservatives. According to the invention, the preparations to be administered orally also comprise capsules of absorbable material, such as gelatin, which contain the active compound, whether or not in combination with a diluent.

35 Parenteraal toe te dienen preparaten volgens de uitvinding zijn onder meer steriele waterige, waterig-organische en organische oplossingen, suspensies en emulsies. Voorbeelden van organische oplosmiddelen of suspendeer-media zijn propyleenglycol, polyethyleenglycol, plantaardige oliën zoals olijfolie, en injecteerhare organische esters zoals ethyloleaat. Deze 8101454 J}- > - 26 - preparaten kunnen ook hulpstoffen bevatten zoals stabiliseermiddelen, conserveermiddelen, bevochtigingsmiddelen, emulgeermiddelen en dispergeermid-delen.Compositions of the invention to be administered parenterally include sterile aqueous, aqueous-organic and organic solutions, suspensions and emulsions. Examples of organic solvents or suspending media are propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, and injectable organic esters such as ethyl oleate. These 8101454 J} -> - 26 formulations may also contain auxiliary agents such as stabilizers, preservatives, wetting agents, emulsifying agents and dispersing agents.

De onderhavige preparaten kunnen gesteriliseerd worden, bijvoorbeeld 5 door filtreren door een filter dat bacteriën tegenhoudt, door in de preparaten steriliseermiddelen op te nemen, door bestraling of door verhitting. De preparaten kunnen ook bereid worden in de vorm van steriele vaste materialen die direkt vóór het gebruik kunnen worden opgelost in steriel water of een ander steriel injecteerbaar medium.The present compositions can be sterilized, for example, by filtering through a bacteria retaining filter, by including sterilizing agents in the compositions, by irradiation or by heating. The formulations can also be prepared in the form of sterile solid materials which can be dissolved in sterile water or other sterile injectable medium immediately before use.

10 Het percentage actieve component in het preparaat en de methode voor het verhogen van de hartcontractie kunnen gevarieerd worden ter verkrijging van een geschikte dosis. De aan een bepaalde patiënt toegediende dosis varieert in afhankelijkheid van de wijze van toediening, de duur van de behandeling, de grootte, bouw en conditie van de patiënt, de werkzaamheid 15 van de betreffende actieve component en de respons van de patiënt. Een doelmatige dosis van de actieve component kan dus door de behandelende geneesheer op grond van de bovengenoemde factoren bepaald worden.The percentage of active ingredient in the composition and the method of increasing cardiac contraction can be varied to obtain an appropriate dose. The dose administered to a particular patient varies depending on the mode of administration, the duration of treatment, the size, build and condition of the patient, the efficacy of the active component concerned and the response of the patient. Thus, an effective dose of the active component can be determined by the treating physician based on the above factors.

81 01 45481 01 454

Claims (9)

1. Verbindingen volgens formule (1) of additiezouten hiervan met een zuur, in welke formule Z 0 of S voorstelt; Q' een groep PY en Q waterstof of een lage alkylgroep of Q een groep PY en Q' waterstof voorstelt; PY een 5 4- of 3-pyridinylgroep of een 4- of 3-pyridinylgroep met 1 of 2 lage alkyl-groepen als substituent(en) voorstelt; elk der symbolen en R^ een waterstofatoom, een lage alkylgroep, een lage hydroxyalkylgroep, 2,3-dihydroxy-propylgroep, lage alkoxyalkylgroep of een groep Y-NB voorstelt, in welke laatste groep Y een lage alkyleengroep met ten minste 2 koolstofatomen tus-10 sen de vrije valenties en NB een di(laag alkyl)aminogroep of 4-morfolinyl-groep is, waarbij ten minste één van de groepen R^ en R^ waterstof is, maar in het geval dat Q een groep PY is, R^ alleen waterstof is.Compounds of formula (1) or addition salts thereof with an acid, in which formula Z represents 0 or S; Q 'represents a group of PY and Q hydrogen or a lower alkyl group or Q represents a group of PY and Q' hydrogen; PY represents a 4- or 3-pyridinyl group or a 4- or 3-pyridinyl group with 1 or 2 lower alkyl groups as substituent (s); each of the symbols and R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower hydroxyalkyl group, 2,3-dihydroxypropyl group, lower alkoxyalkyl group or a group Y-NB, in which last group Y represents a lower alkylene group with at least 2 carbon atoms The free valences and NB is a di (lower alkyl) amino group or 4-morpholinyl group, wherein at least one of the groups R 1 and R 1 is hydrogen, but in the case where Q is a group PY, R 1 is only hydrogen. 2. Verbindingen volgens conclusie 1, waarin Q' een groep PY en Q waterstof, een methylgroep of een ethylgroep is.Compounds according to claim 1, wherein Q 'is a group PY and Q is hydrogen, a methyl group or an ethyl group. 3. Verbindingen volgens conclusie 2, waarin R^ waterstof en R^ een methyl-, ethyl- of 2-hydroxyethylgroep is.Compounds according to claim 2, wherein R 1 is hydrogen and R 1 is a methyl, ethyl or 2-hydroxyethyl group. 4. Verbindingen volgens conclusie 2, waarin R^ waterstof en R^ een methyl-, ethyl- of 2-hydroxyethylgroep is.Compounds according to claim 2, wherein R 1 is hydrogen and R 1 is a methyl, ethyl or 2-hydroxyethyl group. 5. Verbindingen volgens conclusie 2, waarin R^ waterstof, R^ een 2-hy-20 droxyethylgroep, PY een 4-pyridinylgroep en Q een waterstofatoom, methylgroep of ethylgroep is.Compounds according to claim 2, wherein R 1 is hydrogen, R 1 is a 2-hydroxyethyl group, PY is a 4-pyridinyl group and Q is a hydrogen atom, methyl group or ethyl group. 6. 1,3-Dihydro-3-(2-hydroxyethyl)-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-bj-pyridin-2-on of een farmaceutisch aanvaardbaar additiezout hiervan met een zuur.6. 1,3-Dihydro-3- (2-hydroxyethyl) -6- (4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-pyridin-2-one or a pharmaceutically acceptable addition salt thereof with an acid. 7. Verbindingen volgens conclusie 1, waarin Q een groep PY en R^ een waterstofatoom, een methylgroep, ethylgroep of 2-hydroxyethylgroep is.Compounds according to claim 1, wherein Q is a group PY and R 1 a hydrogen atom, a methyl group, ethyl group or 2-hydroxyethyl group. 8. Werkwijze ter bereiding van nieuwe pyridinederivaten, met het kenmerk dat men verbindingen volgens formule (1) of additiezouten hiervan met een zuur bereidt door omzetting van een 2-R^NH-3-R^NH-5-Q1-6-Q-pyridine 30 met ureum of carbonyldiimidazool onder verkrijging van een verbinding waarin Z zuurstof is, of met een alkalimetaalxanthaat, thioureum of thiocarbo-nyldiimidazool onder verkrijging van een verbinding waarin Z zwavel is, en desgewenst een verkregen vrije base omzet in een additiezout hiervan met een zuur.8. Process for the preparation of new pyridine derivatives, characterized in that compounds of formula (1) or addition salts thereof are prepared with an acid by reaction of a 2-R ^ NH-3-R ^ NH-5-Q1-6-Q pyridine 30 with urea or carbonyldiimidazole to give a compound in which Z is oxygen, or with an alkali metal xanthate, thiourea or thiocarbonyl diimidazole to give a compound in which Z is sulfur, and optionally converting an obtained free base to an addition salt thereof with an acid. 9. Cardiotonisch preparaat voor het verhogen van het contract!evermogen van het hart, bevattende een farmaceutisch aanvaardbare inerte drager en een actief bestanddeel, met het kenmerk dat het preparaat als actief bestanddeel een doelmatige hoeveelheid van een cardiotonische verbinding volgens conclusies 1-6 bevat. 81 01 454 JS 874-211 - Bijlage 4 Sterling Drug Ine. N-R-. (1) |6 1 1 * r3 : YVr - TV-ii ΛΛΑ-, (4)(R^h) 3 * * " ί -N-R -> -—N-R1 1 Γ1 ^_ί ] ] ï H (4)(R3=m (tB,) i 81014 5 4Cardiotonic composition for increasing the contractile capacity of the heart, containing a pharmaceutically acceptable inert carrier and an active ingredient, characterized in that the active ingredient composition contains an effective amount of a cardiotonic compound according to claims 1-6. 81 01 454 JS 874-211 - Appendix 4 Sterling Drug Ine. N-R-. (1) | 6 1 1 * r3: YVr - TV-ii ΛΛΑ-, (4) (R ^ h) 3 * * "ί -NR -> -—N-R1 1 Γ1 ^ _ί]] ï H (4 ) (R3 = m (tB,) i 81014 5 4
NL8101454A 1980-03-24 1981-03-24 NEW PYRIDINE DERIVATIVES, METHOD OF PREPARING THE SAME, AND CARDIOTONIC PREPARATIONS. NL8101454A (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/132,907 US4294836A (en) 1980-03-24 1980-03-24 1,3-Dihydro-6-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones and -imidazo[4,5-b]-pyridine-2-thiones and their cardiotonic use
US13290780 1980-03-24
US13510580 1980-03-28
US06/135,105 US4294837A (en) 1980-03-28 1980-03-28 1,3-Dihydro-6-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones and -imidazo[4,5-b]pyridine-2-thiones and their cardiotonic use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8101454A true NL8101454A (en) 1981-10-16

Family

ID=26830852

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8101454A NL8101454A (en) 1980-03-24 1981-03-24 NEW PYRIDINE DERIVATIVES, METHOD OF PREPARING THE SAME, AND CARDIOTONIC PREPARATIONS.

Country Status (14)

Country Link
AU (1) AU6868381A (en)
DE (1) DE3111563A1 (en)
DK (1) DK130381A (en)
ES (1) ES8202006A1 (en)
FI (1) FI810878L (en)
FR (1) FR2478637A1 (en)
GB (1) GB2072187A (en)
IL (1) IL62402A0 (en)
IT (1) IT1167724B (en)
LU (1) LU83251A1 (en)
NL (1) NL8101454A (en)
NO (1) NO810989L (en)
PT (1) PT72710B (en)
SE (1) SE8101841L (en)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4775674A (en) * 1986-05-23 1988-10-04 Bristol-Myers Company Imidazoquinolinylether derivatives useful as phosphodiesterase and blood aggregation inhibitors
CN103848783B (en) * 2014-01-14 2016-05-04 红太阳集团有限公司 The method of the synthetic 2-chlorine apellagrin of a kind of oxidation step

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1979000206A1 (en) * 1977-10-13 1979-04-19 Roussel Uclaf New substituted by-products of 1,3-dihydro imidazo(4,5-b)pyridin-2-one,process,application,compositions and intermediate compounds obtained

Also Published As

Publication number Publication date
GB2072187A (en) 1981-09-30
IL62402A0 (en) 1981-05-20
PT72710B (en) 1982-03-24
DK130381A (en) 1981-09-25
DE3111563A1 (en) 1982-06-16
LU83251A1 (en) 1981-10-29
NO810989L (en) 1981-09-25
FR2478637A1 (en) 1981-09-25
IT1167724B (en) 1987-05-13
ES500605A0 (en) 1982-01-01
AU6868381A (en) 1981-10-01
FI810878L (en) 1981-09-25
SE8101841L (en) 1981-09-25
IT8120658A0 (en) 1981-03-23
PT72710A (en) 1981-04-01
ES8202006A1 (en) 1982-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4294837A (en) 1,3-Dihydro-6-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones and -imidazo[4,5-b]pyridine-2-thiones and their cardiotonic use
US4294836A (en) 1,3-Dihydro-6-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones and -imidazo[4,5-b]-pyridine-2-thiones and their cardiotonic use
US4309537A (en) Production of imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones or thiones
US4297360A (en) 5-(Pyridinyl)pyridine-2,3-diamines, preparation thereof and their cardiotonic use
US4317909A (en) Preparation of 1,3-dihydro-5-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones
US4313951A (en) 3-Substituted-6-(lower-alkyl)-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones, their cardiotonic use and intermediates therefor
US5945422A (en) N-oxides of amino containing pyrido 2,3-D! pyrimidines
US4107315A (en) 5-(Pyridinyl)-2(1H)-pyridinones
FI76564B (en) FREQUENCY REQUIREMENT FOR THERAPEUTIC USE OF THERAPEUTIC 2 (1H) -PYRIDINONER.
CA1159061A (en) 6-(pyridinyl)-3h-imidazo¬4,5-b|pyridines or 6- (pyridinyl)-1h-imidazo¬4,5-b|pyridines, preparation and cardiotonic use
JP2011503230A (en) Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US4863933A (en) 3-hydroxypyridines
NL8101454A (en) NEW PYRIDINE DERIVATIVES, METHOD OF PREPARING THE SAME, AND CARDIOTONIC PREPARATIONS.
NL8101217A (en) NEW PYRAZOLOPYRIDINE DERIVATIVES AND CARDIOTONIC PREPARATIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS.
US4374141A (en) 2-Substituted amino-5-(pyridinyl)-nicotinamides and their cardiotonic use
NO820036L (en) PYRIDINYL-SUBSTITUTED BENZIMIDAZOLD DERIVATIVES AND PROCEDURES FOR THEIR PREPARATION
US4331672A (en) 5-(Pyridinyl)pyridine-2-hydrazines, their preparation and their cardiotonic use
CA1166253A (en) 4-amino-6-(pyridinyl)-3(2h)-pyridazinones, preparation and cardiotonic use
US4365065A (en) 1-(Pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenyl lower-alkyl ketones
KR850000317B1 (en) Process for preparing alpha(1h)-pyridinone
EP0063754A1 (en) Pyrazolopyridine derivatives, and preparation, useful as cardiotonics
US4351941A (en) Pyridinyl-pyridines
NL8101269A (en) NEW PYRAZOLOPYRIDINONES AND PYRIDINYL NICOTINATES AND CARDIOTONIC PREPARATIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS.

Legal Events

Date Code Title Description
BV The patent application has lapsed