NL8005491A - Heterocyclische verbindingen met therapeutische wer- king. - Google Patents

Description

VO 1029

Heterocyclische verbindingen met therapeutische werking.

De uitvinding heeft betrekking op heterocyclische verbindingen, die als histamine-receptoren werken, op werkwijzen ter bereiding daarvan, alsmede op farmaceutische preparaten, die deze verbindingen als actieve component bevatten.

5 Klassieke anti-histaminen (-antagonisten) worden toe gepast voor de behandeling van toestanden, waarvoor histamine een mediator is, b.v. bij de behandeling van huidaandoeningen, hooikoorts en asthma. Verbindingen van dit type hebben het nadeel, dat zij aanzienlijke neveneffecten teweegbrengen. Deze ontstaan dikwijls door de inter-10 actie van het anti-hist amine met het centrale zenuwstelsel van de patiënt, b.v. wordt een milde tot gematigde kalmering of pijnstilling teweeggebracht. Andere neveneffecten van klassieke anti-histaminen zijn te wijten aan hun anti-cholinergische activiteit, b.v. een droge mond.

Er zijn nu bepaalde heterocyclische verbindingen gevon-15 den, die een -antagonist activiteit met slechts een zwakke anti- cholinergische activiteit vertonen. Sommige van de verbindingen volgens de uitvinding kunnen voordelen hebben ten opzichte van bestaande anti-histaminen, die inwerken op -receptoren, aangezien zij veel minder lipofiel zijn. Dit zal penetratie in het centrale zenuwstelsel remmen, 20 zodat deze verbindingen minder neveneffecten hebben, in het bijzonder de kalmering, die gewoonlijk is verbonden met dit type geneesmiddel.

De verbindingen volgens de uitvinding zijn van waarde voor de behandeling van toestanden, waarbij anti-histaminen, die op -receptoren inwerken, zijn geïdentificeerd, b.v. bij huidaandoeningen, hooikoorts en 25 asthma.

De uitvinding voorziet in verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad, alsmede fysiologisch aanvaardbare zouten en biovoorlopers daarvan, waarin ^X-Y- hetzij }CH-C - of ^)0= CH- voor- stelt; R waterstof, halogeen, alkoxy met 1 - k koolstofatomen, hydro- 30 xy, alkyl, R^CH(OH)-, cyano of R^COïIH- voorstelt; R^ en R^, die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk een alkyl- of alkenylgroep voorstellen, terwijl zij tezamen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden een verzadigde heterocyclische 5- of 6-ring kunnen vormen, die eventueel een k 5 zuurstofatoom kan bevatten; R waterstof of alkyl voorstelt en R water- 80 05 49 1 2 stof, alkyl of een alkoxygroep met 1 - *+ koolstofatomen voorstelt.

De uitdrukking "alkyl" als groep of deel van een groep, tenzij anders aangegeven, betekent, dat de groep recht of vertakt is en bij voorkeur 1 - b koolstofatomen bezit, b.v. methyl of ethyl.

5 De uitdrukking "alkenyl" betekent dat de groep recht of vertakt is en bij voorkeur 3-6 koolstofatomen bevat. De term "halogeen" betekent bij voorkeur chloor of broom.

De uitvinding omvat alle optische en geometrische iso-meren van de verbindingen met de algemene formule 1, alsmede mengsels 10 daarvan. Geometrische isomeren bestaan vanneer ^X-Y- ^ C=CH- voorstelt, hetgeen in formules 1a en 1b vordt aangegeven.

De uitvinding omvat de verbindingen met de algemene formule 1 in de vorm van fysiologisch aanvaardbare zouten met anorganische en organische zuren. Bijzonder geschikte zouten omvatten hydro-15 chloriden, sulfaten en maleaten.

Verbindingen met de algemene formule 1, naar keuze in zoutvorm, blijken een H^-antagonist-activiteit in standaard-farmacologi-sche proeven te vertonen. Zij remmen b.v. de door histamine geïnduceerde samentrekking van een geïsoleerd kronkeldarmpreparaat van een cavia. 20 Bepaalde representatieve verbindingen blijken tevens de werking van histamine in bij bewustzijn zijnde cavia's te remmen bij toepassing van de proef, beschreven door Loew, Kaiser en Moore, Pharmac. Exp. Ther.

83, 120 (19*15).

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen, naar 25 keuze in de vorm van een zout, op elke geschikte wijze voor toediening worden samengesteld zodat de uitvinding tevens farmaceutische preparaten omvat, die ten minste êén verbinding volgens de uitvinding bevatten en die zijn samengesteld ten gebruike voor geneeskundige of veeartsenij-. kundige doeleinden. Dergelijke preparaten kunnen op gebruikelijke wijze 30 worden samengesteld met behulp van len of meer farmaceutisch aanvaardbare dragers of verdunningsmiddelen. Samenstellingen voor toediening van de verbindingen volgens de uitvinding omvatten vormen die geschikt zijn voor orale toediening, zetpillen, injectiepreparaten, alsmede vormen die geschikt zijn voor toediening door inhalering. Orale toedie-35 ning heeft de voorkeur. Voor de orale toediening hebben de farmaceutische preparaten de vorm van b.v. tabletten, capsules, poeders, oplos- 80 05 49 1 i' i 3 singen, siropen of suspensies, die op gebruikelijke wijze met aanvaardbare verdunningsmiddelen worden bereid. Voor inwendige toediening kan de dosering, waarmee de actieve component wordt toegediend, binnen een ruim gebied variëren, afhankelijk van de leeftijd, het gewicht en de 5 toestand van de patiënt. Een geschikte dosis is in het gebied van h -200 mg, die 1 - k maal per dag wordt ingenomen.

Voorkeursbetekenissen voor de groep R zijn een waterstofatoom, een halogeenatoom of een methyl-, methoxy-, hydroxymethyl- 2 3 of 1-hydroxyethylgroep en voor R en R elk een methylgroep of teza-10 men met het stikstofatoom, waaraan zij zijn gebonden een pyrrolidine-ring.

Wanneer ) X-Y- in de algemene formule 1 ) C=CH- voor-. . . . 1 stelt, zijn de voorkeursverbindingen die, waarin R een waterstofatoom 2 3 of een methylgroep voorstelt en R en R tezamen met het stikstofatoom, 15 waaraan zij zijn gebonden een pyrrolidinering vormen. Tevens zijn, wanneer ) X-Y- y C=CE- voorstelt, de voorkeursverbindingen de E-isomeren.

Bij voorkeur stelt de groep , X-Y- de groep ^ C-CH^- voor.

De verbindingen met de algemene formule 1, waarin ) X-Y- y CH-CHp- voorstelt, r"* waterstof, methoxy, hydroxymethyl .23 20 of 1-hydroxyethyl is en R en R elk methyl zijn, hebben het extra voordeel, dat zij als bepaald volgens de methode van Mirrlees e.a., J. Med. Chem. 19, 651 (1976) een lage lipofiliteit hebben vergeleken met de bekende H^-antagonisten, waardoor de CRS-neveneffeeten worden verminderd of minimaal gemaakt.

25 Een bijzondere voorkeursverbinding volgens de uitvin- 1 .23 ding is die, waarin R waterstof is, R en R beide methyl zijn en X-Y-} CÏÏ-CH2 is.

Verbindingen met de algemene formule 1, waarin ' X-Y-2 CH-Cïï - voorstelt, kunnen worden bereid uit een verbinding met de C. g 30 algemene formule 2 van het formuleblad, waarin R een alkylgroep met g 1 - it· koolstof at omen (bij voorkeur methyl) voor stelt of de twee R -groepen tezamen zijn gebonden onder vorming van een cyclisch acetaal, door behandeling met een verdund mineraal zuur, b.v. waterstofchloride, bij voorkeur onder verhitting tot b.v. 80 - 100°C.

35 Een verbinding met de algemene formule 2, kan worden bereid door reactie van een aminoac e et aid ehydeac et aal met een iminoëther 80 05 49 1 7 k met de algemene formule 3 van het formuleblad., waarin R een alkylgroep met 1 - T koolstofatomen is.

De imino ether met de algemene formule 3 in de vorm van het hydrochloridezout daarvan kan worden bereid door reactie van een 5 nitril met de algemene formule U van het formuleblad, met droog waterst of chloride en een alkanol, b.v. methanol of ethanol, naar keuze in aanwezigheid van een oplosmiddel, zoals dichloormethaan. Het imino-etherhydrochloridezout kan door reactie met een geschikte hoeveelheid van een alkoxyde, b.v. natriumalkoxyde, in de vrije base worden omgezet. 10 De iminoëthervrije base wordt daarna met het aminoaceetaldehydeacetaal in het algemeen zonder isolering in reactie gebracht, waarbij de verbinding met de algemene formule 2 wordt verkregen.

Verbindingen met formule k kunnen worden bereid door een fenylacetonitril volgens formule 5 van het formuleblad te laten 15 reageren met een verbinding volgens formule 5 van het formuleblad, in aanwezigheid van een base, b.v. natriumhydride in een oplosmiddel, zoals dimethylformamide, bij een verhoogde temperatuur van b.v. 50°C.

Een alternatieve methode ter bereiding van verbindingen met de algemene formule 1, waarin y X-I- , CH-CH^- voor stelt, omvat 20 een amidine met de algemene formule 7 van het formuleblad met hydroxy-aceetaldehyde, bij voorkeur onder verhitting in een oplosmiddel, zoals een alkanol. Het amidine volgens formule J kan worden bereid uit een iminoëther volgens formule 3 door behandeling met ammoniak in een geschikt oplosmiddel, b.v. methanol. In een modificatie van deze werkwijze 25 kunnen verbindingen volgens formule 1 worden bereid door de Iminoëther volgens formule 3 te behandelen met ammoniak en hydroxyaceetaldehyde in een oplosmiddel, zoals methanol. De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd bij verhoogde temperaturen, b.v. 50 - 100°C, in een autoclaaf.

Verbindingen met de algemene formule 1, waarin J>X-Y-30 y C=CH- voer stelt, kunnen worden bereid uit een 2-benzoylimidazool met

Q

de algemene formule 8 van het formuleblad, waarin R een waterstofatoom of een geschikte beschermende groep, zoals ethoxymethyl of benzyl is, door reactie met een trifenylfosfoniumbromide volgens formule 9 van het formuleblad in aanwezigheid van een base, waarbij de verbinding 35 volgens formule 10 van het formuleblad wordt verkregen. De reactie kan worden uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran in 80 05 49 1 * 5 aanwezigheid van de base, b.v. n-butyllithium, bij voorkeur bij een temperatuur tussen -30 tot +20°C.

g

De beschermende groep R kan op gebruikelijke wijze worden verwijderd, waarbij een verbinding volgens formule 1 wordt ver-5 kregen, waarin ,X-Y- >C=CH- is. Wanneer b.v. de beschermende groep ethoxymethyl is, kan deze worden verwijderd door behandeling met een mineraal zuur, zoals waterstofchloride. Het produkt, voorgesteld door formule 10 is een mengsel van E- en Z-isomeren, die b.v. zijn te scheiden door preparatieve laagchromatografie.

. . 8 10 De ketonen volgens formule o, waarin R waterstof is, zijn hetzij bekende verkrijgbare verbindingen, of zij kunnen worden bereid door acylering van imidazolen volgens de methode van Bastiaansen en Godefroi, Synthesis, (1978) blz. 675. De ketonen volgens formule 8, g waarin R b.v. een ethoxymethyl- of benzylgroep is zijn tevens bekende 15 verkrijgbare verbindingen of zij kunnen worden bereid uit 1-gesubstitueerde imidazolen volgens de algemene procedure van Regel en Buchel,

Ann. 159 (1977) 1U5.

Trifenylfosfoniumbromiden volgens formule 9 van het formuleblad kunnen worden bereid door het hydrobromide van trifenyl-20 fosfine te laten smelten met het geschikte dialkylaminoëthanol. Alternatief kunnen deze verbindingen worden bereid door 2-fenoxyethyltri-fenylfosfoniumbromide te verhitten met een geschikt secundair amine in een inert oplosmiddel, zoals dimethylsulfoxyde.

Verbindingen met de algemene formule 1, waarin ) X-Y-25 / CH-Cïïg- voorstelt kunnen tevens worden bereid door het isomeer van verbindingen met de algemene formule 1, waarin > X-Y- ) C=CH-voorstelt, te reduceren. De reductie wordt tot stand gebracht voor zowel het E- als het Z-isomeer of aan een mengsel van isomeren. De reductie kan b.v. tot stand worden gebracht door hydrogenering in aanwezig-30 heid van een katalysator, bij voorbeeld palladium, of door behandeling met natrium in vloeibare ammoniak, naar keuze in een oplosmiddel, zoals 8 . . .

tolueen. Wanneer R m de verbinding volgens formule 10 een benzylgroep is, kan de reductie met natrium en vloeibare ammoniak rechtstreeks aan de verbinding volgens formule 10 worden uitgevoerd. De reductie ver-35 wijdert tevens de beschermende groep en levert verbindingen met formule 1, waarin 'X-Y- ' CH-CH^- voorstelt.

80 0 5 49 1 6

Verbindingen met de algemene formule 1, waarin R een hydroxyalkylgroep voorstelt, kunnen worden bereid uit verbindingen volgens formule 1, waarin R^ een groep voorstelt, die door reductie in een hydroxyalkylgroep omzetbaar is. Aldus kunnen b.v. verbindingen met 5 de algemene formule 1, waarin R hydroxymethyl voorstelt, worden bereid door reductie van de overeenkomstige verbindingen volgens formule 1, waarin R een alkoxycarbonylgroep is. De reductie kan worden uitgevoerd met een geschikt metaalhydride, zoals lithiumaluminiumhydride in een oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran of dioxan.

. . . 1 10 Verbindingen met de algemene formule 1, waarin R de groep R^Cïï(Oïï)- voorstelt, kunnen worden bereid door reductie van de 1 k overeenkomstige verbindingen volgens formule 1, waarin R R CO voorstelt, b.v. met een metaalhydride, zoals natriumboriumhydride, in een oplosmiddel, zoals ethanol of met waterstof in aanwezigheid van een ge-15 schikte metaalkatalysator, zoals platina. In het laatste geval zal wanneer } X-Y- in de alkanoyluitgangsverbinding ^ C=CH- voorstelt dit tevens in de verkregen verbinding met de algemene formule 1 tot } CH-CHg-worden gereduceerd.

Verbindingen met formule 1, waarin R^ de groep R^CONH-20 voorstelt, kunnen worden bereid uit de overeenkomstige verbinding volgens formule 1, waarin r"* een primaire aminogroep voorstelt. Verbindingen waarin b.v. R'5 waterstof of een alkylgroep is kunnen worden bereid door standaard-acylerings-procedures, zoals reactie met het zuur R^CO^H

of een geactiveerd derivaat daarvan, zoals het zuurchloride of anhydride.

. . . 1 25 Verbindingen met formule 1, waarin R een cyanogroep voorstelt, kunnen worden bereid uit de overeenkomstige verbinding volgens formule 1, waarin R1 een primaire aminogroep voorstelt, door het diazoniumzout te vormen en dit te laten reageren met natriumcyanide.

Verbindingen volgens formule 1, waarin R^ de groep 30 -NEL is, kunnen worden bereid uit verbindingen volgens formule 1, waar-in R een alkoxycarbonylgroep is, door reactie met hydrazine, gevolgd door reactie van het verkregen hydrazide met natriumnitriet en water-stofchloride onder vorming van het isocyanaat (t; R , NCO). Het isocya-naat wordt verhit met benzylalcohol, waarbij het verkregen urethan 35 (1: R , NHCOgCHgPh) wordt gehydrogeneerd in aanwezigheid van een metaalkatalysator, zoals palladium, dat het gewenste amine (1; R**, geeft.

80 05 49 1 τ

Verbindingen met de algemene formule 1, waarin R een k groep R CO of een alkoxycarbonylgroep voorstelt kunnen worden bereid volgens de bovenbeschreven routes ter bereiding van de verbindingen van 1 4 de uitvinding. Verbindingen waarin b.v. R R CO of een alkoxyearbonyl- 5 groep voorstelt en de groep ) X-Y- >Ch-CH?- voorstelt, kunnen wor- d 1 lj.

den bereid uit de verbinding volgens formule 2, waarin R R CO of een alkoxycarbonylgroep voorstelt.

Wanneer het produkt van elk van de voornoemde methoden een vrije base is en men een zout wenst, kan dit op gebruikelijke wij-10 ze worden gevormd. Aldus kan b.v. een oplossing van de vrije base in een geschikt oplosmiddel, b.v. aceton, met een geschikt zuur worden behandeld.

De uitvinding wordt nu verder toegelicht door de volgende voorbeelden.

15 Voorbeeld I

(a) h-f 3-(ff,N-Dimethylamino)-1-(imidaz ol-2-yl)propyl1benzeenme thanol (i) 3- (H,Ïï-Dimet hylamino)-1-cyanopropyl1benzoëzuur, methylester

Een oplossing van U-cyanomethylbenzoëzuur, methylester (28,8 g) in droog dimethylformamide (DMF) (100 ml) werd druppelsgewijze 20 toegevoegd aan een geroerde suspensie van natriumhydride (80$'s, dispersie in olie, 5,k g) in DMF (50 ml) onder stikstof. Het mengsel werd bij 50°C gedurende 1 uur geroerd, waarna een oplossing van dimethyl-aminoethylchloride (21,3 g) in DMF (50 ml) werd toegevoegd en het roeren bij 50°C gedurende 18 uur werd voortgezet.

25 Het mengsel werd op ijs geschonken (500 g), aangezuurd en geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 200 ml), waarbij de extracten werden weggeworpen. De waterfase werd basisch gemaakt en opnieuw geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 300 ml), De extracten werden gedroogd (ïfagSO^) waarna verwijdering van het oplosmiddel de titelverbinding le-30 verde in de vorm van een gele olie, kookpunt li+6 - 150°C/0,3 mm (18,8 g).

(a) ^-Acetyl-a-(H,H-dimethylaminoëthyl)benzeenaceto-nitril (3,23 g) werd op soortgelijke wijze bereid uit U-acetylbenzeen-acetonitril (6,71 g) onder toepassing van tetrahydrofuran in plaats van DMF als oplosmiddel.

35 (ii) 3-( H,U-dimethylamino-1-( imidazol-2-yl )prouyl1benzoëzuur, methylester

Droog wat er stof chlor id e werd gedurende 3 uur geleid 80 05 49 1 8 in een ijsgekoelde oplossing van l-[3-(N,N-dimethylamino)-1-cyano-propyl]benzoëzuur, methylester (5,0 g) en ethanol (5 ml) in droog di-chloormethaan (100 ml), waarna het mengsel hij kamertemperatuur gedurende 18 uur werd geroerd. De oplossing werd drooggedampt en het residu 5 aangewreven in droog methanol (50 ml) en behandeld met natriummethoxyde (uit natrium, 0,U8 g, en methanol, (20 ml) en aminoaceetaldehydedime-thylacetaal (2,2 ml). Het mengsel werd hij kamertemperatuur gedurende 1 dag geroerd, daarna gefiltreerd en het filtraat droog geconcentreerd tot een gom. De gom werd opgelost in 2N water stof chloride (20 ml) en 10 verhit hoven een stoombad gedurende 2 uur. De oplossing werd daarna basisch gemaakt en geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 50 ml). De extracten worden gedroogd (ïïa^SO^) en geconcentreerd tot een witte vaste stof, die uit ether/petroleumether kristalliseerde en de titelverbin-ding leverde, smeltpunt 102 - 10l°C (2,3 g). De volgende verbindingen 15 werden op soortgelijke wijze bereid: (a) 3-(1-chloorfenyl)-3-(imidazol-2-yl)-N,N-dime-thyl-1-propaanamine smp. 129 - 132°C (uit ether), Z (CDC13) 2,7 - 3,1 (lH, aromatisch), 3,1 (2H, s, imidazool), 5,87 (1H, t, -CH-), 7,5 - 8,2 (10H, s, 20 m, CHgCHgNiCH^g), uit l-chloor-a-(N,N-dimethyl- aminoethyl)-benzeenacetonitr il.

(b) H,N-Dimethyl-3-( imidazol-2-yl )-3-f enyl-1-propaan-amine, smp. 137 - 138° (uit ethylacetaat-cyclo-hexaan) (1,61 g), X (CDCl^) 2,83 (5H, m, aroma- 25 tisch), 3,13 (2H, s, imidazool), 5,81 (1H, m, -CH-), 7,6 - 8,0 (8ïï, m, CH2-CH2H(CH3)2), 7,82 (6S, s, N( uit a-(H,H-dimethylaminoethyl)ben- zeenacetonitril (6,0 g).

(c) 1 - [ 1- [ 3- (N,H-Dimethylamino)-1-(imidazol-2-yl)- 30 propyl]fenyl] ethanon smp. 160 - l6l° (uit ethyl acetaat-cyclohexaan) (1,65 g) uit l-acetyl-a-(N,Ii-dimethylamino)benzeenacetonitril (3,23 g).

(iii) 1- f 3- (N, N-Dimethylamino )-1-( imidazol-2-yl )prot>yl 1 benzeenmetha-nol 35 Lithiumaluminiumhydride (0,1 g) werd langzaam toege voegd aan een geroerde oplossing van 1-[3-(N,N-dimethylamino)-1-(imida-zol-2-yl)propyl]-benzoëzuur, methylester (1,0 g) in droog tetrahydro- 80 05 49 1 9 fur an (^0 ml) onder stikstof. Na gedurende 2 uur roeren werd water (3 ml) toegevoegd en de korrelvormige auspensie afgefiltreerd. Het fil-traat werd drooggedampt waarbij een kleurloze gom werd verkregen die werd opgelost in methanol (5 uil) en behandeld met een oplossing van 5 malelnezuur (0,1; g) in methanol (5 ml). Het oplosmiddel werd verwijderd en de resterende gom aangewreven met droge ether, waarbij het maleaatzouthemihydraat van de titelverbinding werd verkregen als een glasachtige hygroscopische vaste stof, smeltpunt 65 - 66°C (1,1 g); t (D20) 2,1; - 2,65 (UH, m, aromatisch, 2,TO (2H, s,imidazool), 5,33, 10 5,50 (3H, s, H0CH2, -CH-), 6,T - 7,6 O OH, m, CH2CH2N(CH3)2), 7,08 (6H, s, N (CS_3)2).

Voorbeeld II

U— [ I4— [ 1 — (Imidazol-2-yl )-3-( N ,N-dimethylamino )propyl ] f enyll formamide (i) ί-[3-(N,N-Dime thylamino)-1 -(imidazol-2-yl)propyl1benzoëzuur hydra- 15 zide

Een oplossing van k-[3-( N,N-dimethylamine)-1-(imida-zol-2-yl)propyl]-benzoezuur, methylester (3,0 g) en hydrazinehydraat (12,5 ml) in ethanol (50 ml) werd onder terugloop gedurende 1 dag gekookt. Verwijdering van het oplosmiddel gaf een witte vaste stof, die 20 na rekristallisatie uit isopropanolether de titelverbinding leverde, smeltpunt 168 - TJ0°C (2,hé g).

(ii) 3-(ί-Amiaofenyl)-N,I-dimethyl-3-(imidazol-2-yl)-pronaan amine

Een oplossing van natriumnitriet (0,5 g) in water (5 ml,) werd druppelsgewijze toegevoegd aan een geroerde oplossing van U-[3-(N,N-25 dimethylamino)-1-(imidazol-2-yl)propyl]benzoëzuur hydrazide (2,0 g) in 2N waterstofchloride (10,5 ml) en water (50 ml) bij 0 - 5°C. Na 30 minuten werd de oplossing basisch gemaakt door 2N natriumcarbonaat (15 ml) toe te voegen en daarna geëxtraheerd met ether (3 x 50 ml). De extracten werden gedroogd (NagSOg) en geconcentreerd tot een gebroken witte 30 vaste stof (1,7 g). Deze vaste stof werd opgelost in tolueen (tó ml) en benzylalcohol (1,5 ml) en boven een stoombad gedurende 2 uur verhit.

Het oplosmiddel werd verwijderd en het residu aangewreven met ethanol (20 ml) en gehydrogeneerd bij atmosferische druk met 10% palladiumoxyde-op-kool (0,5 g) gedurende 3 uur. De katalysator werd afgefiltreerd en 35 bet filter werd behandeld met een oplossing van maleïnezuur (1,8 g) in ethanol (10 ml). Verwijdering van het oplosmiddel en aanwrijven van het 80 05 49 1 10 residu met droge ether leverde een witte vaste stof. Rekristallisatie uit ethanol-ether gaf het trimaleaatzout van de titelverbinding, smeltpunt 132 - 133°C (2,6 g).

(iii) N-U-f 1-( Imidazol-2-yl)-3-( NN-dimethylamino )pronyl 1 f enyl 1 f orm-5 amide

Een mengsel van 3-( l+-aminof enyl )-N,N-dimethyl-3-( imi-dazol-2-yl)propaanamine (0,8 g), mierezuur (2 ml) en tolueen (50 ml) werd onder terugloop gedurende 2 dagen gekookt in een Dean Stark toestel. Het oplosmiddel werd verwijderd en het residu verdeeld tussen 2H 10 natriumcarbonaat (25 ml) en ethylacetaat (3 x 50 ml). De extracten werden gedroogd (lia^SO^) en geconcentreerd tot een witte vaste stof. Rekristallisatie uit ethylacetaat gaf de t it elverbinding, smeltpunt 11+2 -ll+l+°C (0,1+6 g), (0,1+6 g). V max (CHBr^) 31+1+5, 31+20, 3390 (NH), 1690 (CO), 1500, 2T80 en 2820 cm"1.

15 Voorbeeld III

1+ [ 3- (N, N-Dimethylamino )-1-( imidazol-2-yl )propyl ] benzonitril

Een oplossing van natriumnitriet (0,3 g) in water (5 ml) werd druppelsgewijze toegevoegd aan een geroerde oplossing van 3-(1+-aminofenyl) -N,N-dimethyl-3-(imidazol-2-yl)propaanamine (1,0 g) in 20 2N waterstofchloride (6 ml) en water (6 ml), waarbij de temperatuur op 3 - 5°C werd gehouden. Na gedurende 30 minuten roeren werd de donkerrode oplossing op een pH van T - 8 ingesteld en behandeld met natriumcyanide (0,2 g) en cuprocyanide (0,1+ g) en boven een stoombad 3 uur verhit. Het mengsel werd daarna ingesteld op een pH van 11 - 12 en 'geëx-25 traheerd met ethylacetaat (3 x 30 ml). De extracten werden gedroogd (NagSO^) en geconcentreerd waarbij de titelverbinding als een gom werd verkregen (0,33 g), die werd aangewreven in methanol (5 ml) en behandeld met een oplossing van maleïnezuur (0,15 g) in methanol (5 ml). Verwijdering van het oplosmiddel en aanwrijven van het residu met ether 30 gaf het dimaleaatzout van de tit elverbinding als een gebroken witte vaste stof, die uit ethanol-ether kristalliseerde, smeltpunt 11+T - 11+8°C; L (DgO) 2,06 tot 2,35 (2H, m, aromatisch), 2,1+8 (2H, br.s, imidazool),

5,23 (1H, m, -CH-), 6,5 - 7,5 (*+H, m, CHgCH^CH^), 7,03 (6H, s, N(CH^). Voorbeeld IV

35 1-Γ1+-Γ3-(N,N-Dimethylamino )-1-(imidazol-2-yl)propylIfenyl1ethanol

Een mengsel van 1-[l+-[ (3-N ,N-dimethylamino )-1-( imida- 80 05 49 1 11 zol-2-yl)propyl]-fenyl]ethanol (1 g) en natriumboor hydride (0,1 g) in ethanol (10 cm.·3) en water (1 cm ) werd geroerd en wel bij kamertemperatuur gedurende 75 uren. Extra hoeveelheden (0,1 g x 2) natriumboor-hydride werden na 2,5 en 68 uren toegevoegd. Het mengsel werd geconcen-5 treerd en het residu verdeeld tussen 2H natriumcarbonaat (25 ml) en ethylacetaat (3 x 25 ml). De extracten werden gedroogd (Ha^SO^) en ingedampt tot een geel gom (0,86 g) dat werd gedestilleerd en de titel-verbinding gaf als een kleurloos glas, kookpunt 250°C/0,1 mm. Hg (0,65 g) Vmax (CEBr3) 3585 (OH), 3^0 (HH), 2770, 2820 (-CH2H(CH3)2).

10 Voorbeeld V

PT, H-Dimethy1-3-(ί-methoxyfeny1)-3-(imidazol-2-yl)nropaan amine (i) 4-Methoxyfenyl-2-(1-fenylmethyl)imidazolyl-methanon

Anisoylchloride (U,3 ml) werd langzaam toegevoegd aan een geroerde oplossing van 1-benzylimidazool (5,0 g) in droog aceto-15 nitril (50 ml), waarbij de temperatuur op 25 - 30°C werd gehouden. Ha gedurende 1 uur roeren werd triëthylamine {k,k ml) druppelsgewijze toegevoegd en het mengsel gedurende 18 uur geroerd en daarna gefiltreerd.

Het filtraat werd drooggedampt en het residu opgenomen in ether (100 ml) en gewassen met azijnzuur (25$, 3 x 50 ml) en 2H natriumcarbonaat (3 x 20 50 ml) en daarna geconcentreerd tot de t it elverbinding uitkristalli seerde als een witte vaste stof, smeltpunt 108 - 110°C (3,1 g).

(ii) (E) en (Z)-N,H-Dimethyl-3-(k-methoxyfenyl)-3-f(1-fenylmethyl)imi-dazol-2-yl ] -2-uro~peen-1-amine H-Butyllithium (0,93 M, 11 ml) werd druppelsgewijze toe-25 gevoegd aan een geroerde suspensie van dimethylaminoëthyltrifenylfos-foniumbromide (b-, 1 g) in droog tetrahydrofuran (50 ml) bij -30°C onder stikstof. Men liet de oranje oplossing tot kamertemperatuur opwarmen, waarna een oplossing van k-methoxyfenyl-2-(1-fenylmethyl)imidazolyl-methanon (2,9 g) in tetrahydrofuran (20 ml) werd toegevoegd. Ha geduren-30 de 4 uur roeren werd waterstof chloride (2H, 20 ml) toegevoegd en het oplosmiddel onder vacuum verwijderd. De resterende waterige oplossing werd gewassen met ethylacetaat (3 x 50 ml), ingesteld op pH 9 en daarna geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 50 ml). Deze oplossing werd geëxtraheerd met verdund azijnzuur (3 x 50 ml), dat daarna basisch werd 35 gemaakt (2H Ha2C03) en teruggeëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 50 ml).

De extracten werden gedroogd en geconcentreerd en het residu gedestil- onnuo 1 12 leerd, waarbij de propeenaminen werden verkregen als een gele olie met een kookpunt van 250°C/0,05 mmHg (1,36 g) die in de volgende trap werd toegepast.

(iii) N,N-Dimethyl-3-(^-methoxyfenyl)-3-(imidazol-2-yl)propaanamine 5 Een oplossing van [E] en [Z]-N,N-dimethy1-3-(U-me- thoxyfenyl) -3- [ (1 -fenylmethyl) imidazol-2-yl ] -2-propeen-1 -amine ] (1,0 g) in droog tolueen (20 ml) werd onder roeren toegevoegd aan vloeibare ammoniak (20 ml) bij -T8°C. Natrium werd toegevoegd tot het mengsel diep blauw werd (ca 0,23 g vereist). Na roeren bij -T8°C gedurende 2 uur 10 werd ammoniumchloride (1 g) toegevoegd; men liet het mengsel op kamertemperatuur opwarmen, waarna het residu werd verdeeld tussen 2N na-triumcarbonaat (50 ml) en ethylacetaat (3 x 50 ml). De organische oplossing werd gedroogd (NagSO^) en geconcentreerd en men verkreeg de titel-verbinding als een witte vaste stof (0,67 g), die uit ether uitkristal-15 liseerde, smeltpunt 131 - 133°C, Vmax (CHBr^) 3^^0 (NH), 2770, 2820 (Me2NCH2-).

Voorbeeld VI

1-(Jmidazol-2-yl)-1-(k-methylfenyl)-3-(1-pyrrolidyl)propaan (i) (1-Ethoxymethylimidazol-2-yl)-l-methylfenylmethanon 20 Aan een geroerde suspensie van 1-ethoxymethylimida- zool (19,5 g) in droge acetonitril (30 ml) werd p-toluylchloride (23,91 g) en triëthylamine (15,65 g) toegevoegd, waarbij de temperatuur beneden 35°C werd gehouden. De suspensie werd bij kamertemperatuur gedurende U dagen geroerd, waarna het neergeslagen triëthylaminehydrochloride 25 werd afgefiltreerd en het filtraat onder vacuum geconcentreerd. Het residu werd aangewreven in ethylacetaat (150 ml) en de organische laag gewassen met 2N natriumcarbonaat (2 x 70 ml, 1 x 50 ml), verzadigde pekel (50 ml) en gedroogd (MgSO^).

Verwijdering van het oplosmiddel gaf een donkerrode 30 olie (30 g) die werd verdund met ethylacetaat-cyclohexaan (15 ml, 1 : 1) en geabsorbeerd over een kolom van silicagel (Merck kieselgel 7736N, 750 g). Elutie met ethylacetaat-cyclohexaan (1 : 1) onder druk (60 mmHg) leverde een olie, die verontreinigd was met ^-methylbenzoëzuur. Dit materiaal werd gedestilleerd bij 0,1 mmHg en het destillaat verdund met 35 petroleumether (^ ml) en gefiltreerd ter verwijdering van het zuur. Het filtraat werd geconcentreerd en gedestilleerd en leverde de titelver-binding in de vorm van een gele olie, kookpunt l80°C/0,06 mm (6,89 g).

80 05 49 1 13

Volgens de methode van voorbeeld Vl(i) werd (1-ethoxymethyl-imidazol-2-yl)fenylmethaan bereid uit 1-ethoxymethyl-imidazool en benzoylchloride.

(ii) (E) en (Z)-1-i1-Ethoxymethylimidazol-2-yl]-1-(4-methylfenyl)-3-5 (1-pyrrolidyl)yroy-1 -een

Een oplossing van n-butyllithium in hexaan (1,6 M, J,7 ml) werd druppelsgewijze onder stikstof onder roeren toegevoegd aan een suspensie van 2-(1-pyrrolidyl)ethyltrifenylfosfoniumbromide (5,¾ g) in droog THE (75 ml), waarbij de temperatuur op -10° tot -5°C werd ge-10 houden, De toevoeging was na 5 minuten voltooid. Het mengsel werd daarna gedurende 20 minuten bij 0°C geroerd, afgekoeld tot -5°C en behandeld met een oplossing van (1-ethoxymethylimidazool-2-yl)-l-methylfenyl-methanon (3,0 g) in droog THF (30 ml). Het mengsel werd gedurende 16 uur bij kamertemperatuur geroerd en daarna werd het neergeslagen trifenyl-15 fosfineoxyde afgefiltreerd en gewassen met een weinig THF (10 ml). Het filtraat en de wasvloeistoffen werden gecombineerd en onder vacuum geconcentreerd tot een gele stroop. Deze werd geabsorbeerd uit chloroform (3 ml) op een kolom van silicagel (Merck Kieselgel 60, 200 g). Verwijdering van het oplosmiddel leverde isomeren van de titelverbinding 20 in de vorm van een dikke geelbruine stroop (3,52 g), die in de volgende trap zonder verdere zuivering werd toegepast.

(iii) (E) en (Z)-1-(Imidazol-2-yl)-1-P—methyl)fenyl]-3-(1-pyrrolidyl)-prop-1-een

Een oplossing van (E) en (Z)—1 —[1-ethoxymethylimidazol-25 2-yl]-1-[(U-methyl)fenyl]-3-(1-pyrrolidyl)prop-1-een (3,¾ g) in ethanol (50 ml), water (50 ml) en geconcentreerd waterstofchloride (3 ml) werd boven een stoombad gedurende 6 dagen verhit. Het mengsel werd onder vacuum geconcentreerd en het residu verdeeld tussen 2ΕΓ natriumhy-droxyde (30 ml) en ethylacetaat (30 ml). Het Z-isomeer van de titel-30 verbinding kristalliseerde uit en werd verzameld en gerekristalliseerd uit ethylacetaat, waarbij naalden werden verkregen, smeltpunt 193 - 5°C (ontleding) (0,¾ g); Ύ (0001^)-3,7 (1H, br.HH), 2,6 - 3,0 (6h, m, aromatisch., imidazool) k,02 (1E, t, =C^H), 6,8 (2H, d, CHgH), 7,35 (UH, m, 7,68 (3H, s, -G^), δΤΐ5 (fcH, m, Ν<^2^2). De water- 35 laag werd2opnieuw geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 302ml) en de gecombineerde extracten werden gewassen met pekel (10 ml) en gedroogd 80 05 49 1

1U

(Na^SO^). Verwijdering van het oplosmiddel gaf een kleverige lichtgele vaste stof (1,3k g) die werd geabsorbeerd uit dichloormethaan (10 ml) over 7 platen (20 x 20 cm, Merck Alumina 150 x F 25b). Elutie met dichloormethaanethanol (30 : 1) leverde de E- en Z-isomeren van de ti-5 telverbinding, die uit de stationaire fase werden geëxtraheerd.

Een tweede opbrengst van het Z-isomeer had een smeltpunt van 191 - 19^°C (ontleding) (0,31 g). Het E-isomeer kristalliseerde uit isopropylacetaat en had een smeltpunt van 151 - 2°C (ontleding) (0,2k e); 7 (CDC13), 1,0 (1H, br, HH), 2,72, 2,85 (to, m, aromatisch), 10 3,02 (2H, s, imidazool), 3,23 (1H, t, =0^), 6,88 (2ïï, d, CiyK’ ) 7,5 (to, m, ΙΓ<·^2§2). Τ,β2 (3H, s, -CH3), 8,3 (to, m, N <T^2^2) iv) 1-(Imi daz ol-2-yl)-1-(tomethylfenyl)-3-(1-pyrrolidyl)-propaan

Een oplossing van (Z)-1-(imidazol-2-yl)-1-[(tomethyl)-fenyl]-3-(1-pyrrolidyl)prop-1-een (0,31 g) in absolute ethanol (to ml) 15 werd gehydrogeneerd over 10# palladiumoxyde-op-kool (0,03 g). Absorptie van waterstof was voltooid na 3 uur. De katalysator werd door filtratie verwijderd en het filtraat tot een kleurloze olie geconcentreerd, die vast werd. Rekristallisatie uit isopropylacetaat leverde de titelverbinding in de vorm van licht-rose kristallen met smeltpunt 125 -20 127°C (0,2 g); 7(CDC1^)9 2,92 (to, s, aromatisch), 3,09 (2H, s, imidazool), 5,78 (1H, t, -CH-), 7,5 (8ïï, m, , 7,68 (3H, s, -CH3), 8,2 (to, m, ). -2 2 iv) (a) 1—(Imidazol-2- -fenyl-3-(1-pyrrolidyl)propaan (1,71 g), smp. 131,5 - 132,5 (uit ethylacetaat), V max (CHBr3) 3^50 (NH), 15to 25 (C=ïï), 2800/2600 (CHgN % ) werd op soortgelijke wijze bereid uit een mengsel van Z- en E-1-imidazol-2-yl)-1-fenyl-3-(1-pyrrolidyl)propeen- 1 (2,0 g).

Voorbeeld VII

N, N-Dime thyl-3 - (imidazol-2-yl )-3-f enyl-1 -propaanamine 30 Waterstofchloride werd gedurende 8 uur bij 5 - 15°C

geleid door een oplossing van a-(N,N-dimethylaminomethyl)benzeenaceto-nitril (18,8 g) en droog methanol (6,3 ml) in droog dichloormethaan (200 ml). Het oplosmiddel werd verwijderd en men verkreeg een kleurloze olie, die werd aangewreven in droog methanol (150 ml) en behandeld met 2 M na-35 triummethoxydeoplossing (65 ml). Aminoaceetaldehydedimethylacetaal (10,6 g) werd toegevoegd en men liet het mengsel gedurende de nacht staan.

8005491 1b 15

Methanol werd daarna verwijderd en het residu opgelost in ZR waterstof-chloride (200 ml) en gedurende 30 minuten op 80°C verhit. Het mengsel werd gekoeld, ingesteld op een pH van 9,5 met kaliumcarbonaat en geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 200 ml). De extracten werden gewassen 5 met pekel (200 ml), geconcentreerd en gedroogd onder vacuum, waarbij de titelverbinding werd verkregen, smeltpunt 135 - 136°C (16,3 g). Voorbeeld VIII

H,U-Dimethyl-3-(imidazol-2-yl)-3-fenyl-1-propaanamine hydrochloride H,H-Dimethyl-3-( imidazol-2-yl )-3-fenyl-1-propaanamine 10 (2,3 g) werd met aceton (20 ml) en propaan-2-ol (2 ml) geroerd en wa terstof chloride (geconcentreerd, 1,0 ml) druppelsgewijze toegevoegd.

Ha gedurende 15 minuten roeren werd het produkt afgefiltreerd, gewassen met aceton (25 ml) en aan de lucht gedroogd, waarbij de titelver-binding als een monohydraat werd verkregen, smeltpunt 102 - 10h-°C (2,2 15 s)* + V max (Hujol) 3500 - 2200 (-HH), 3500 cm"1 (BgO).

Voorbeeld IX

H,H-Dimethyl-3-(imidazol-2-yl)-3-fenyl-1-propaanamlne

Droog waterstofchloride werd geborreld in een oplos-20 sing van dimethylamino-2-fenylbutyronitril (1,88 g, 0,01 mol) en droog methanol (0,7 ml) in dichloormethaan (20 ml) gedurende 7,5 uren, waarbij de temperatuur nabij 0°C werd gehouden. De oplossing werd daarna verdund met ether om het iminoetherdihydrochloride als doorzicbtige gom neer te slaan (1,95 g) die werd gewassen met droge ether en daarna 25 aangewreven in droog methanol (5 ml) en overgebracht in een 25 ml stalen autoclaaf. Glyeolzuuraldehyde (0,5 g) werd toegevoegd en daarna vloeibare ammoniak (ca 15 ml) en het mengsel verhit op 70 - 90°C bij 15-20 atmosfeer gedurende 4,5 uren. Ammoniak liet men afdampen en de rest-oplossing werd verdund met water (50 ml) en geëxtraheerd met ethyl-30 acetaat (50, 4 x 25 ml). De extracten werden gewassen met water (2 x 25 ml) en gedroogd (Ha2S0^). Verwijdering van het oplosmiddel gaf een gom (0,58 g) die werd geabsorbeerd uit ethylacetaat (5 ml) en cyclohexaan (5 ml) op alumina. (Merck 90, 30 g). Fracties geëlueerd in cyclohexaan-butylacetaat (4 : 1, 100 ml) en (1 : 1, 50 ml) leverden de titelverbin-35 ding die uit ethylacetaat (5 ml) en cyclohexaan (10 ml) als fijne kleurloze naalden uitkristalliseerde; smeltpunt 132 - 134°C (0,16 g). Uit de 80 05 49 1 16 moederloog werd een tweede oogst of opbrengst verkregen, smeltpunt 130 - 133°C (0,036 g).

Voorbeeld X

(E)-1-(Imi dazol-2-yl)-1-fenyl-3-(1-pyrroli dyl)prop-1-een 5 Een oplossing van n-butyllithium in hexaan (1,6 M, 6,5 ml) werd druppelsgewijze onder roeren onder stikstof toegevoegd aan een mengsel van 2-(1-pyrrolidyl)ethyltrifenylfosfoniumbromide (b3h g) in droog THF (25 ml), waarbij een licht-oranjekleurige oplossing van het ylide werd verkregen. Ha 30 minuten werd een oplossing van (1-ethoxy-10 methylimidazool-2-yl)-fenylmethanon (2,3 g) in droog THF (25 ml) druppelsgewijze toegevoegd. Men liet het mengsel gedurende een uur opwarmen tot kamertemperatuur, waarna het onder terugloop gedurende 22 uren werd gekookt. Het donkerbruine mengsel werd gekoeld, verdund met 2ïï waterstofchloride (12 ml) en water (150 ml) en geëxtraheerd met ethyl-15 acetaat (50, 3 x 25 ml), daarna basisch gemaakt met natriumbicarbonaat en opnieuw geëxtraheerd met ethylacetaat (5 x 50 ml). De tweede extracten werden gedroogd (Na^SO^) en na verwijdering van het oplosmiddel werd een mengsel van de ethoxymethylderivaten van de isomere pyrro-lidinepropenen verkregen in de vorm van een viskeuze olie (2,38 g). De-20 ze werd opgenomen in geconcentreerd waterstofchloride (80 ml) en waterig ethanol (1,1, 100 ml), waarna de oplossing onder terugloop gedurende 22 uur werd gekookt, daarna gekoeld, verdund met water (50 ml) en geëxtraheerd met ether (100 ml). De oplossing werd daarna basisch gemaakt met natriumbicarbonaat en geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 100 25 ml, U x 5 ml)· Het extract werd gedroogd (HagSO^), waarbij verwijdering van het oplosmiddel een gom gaf, die langzaam vast werd (1,84 g). Deze werd geabsorbeerd uit methyleenchloride (10 ml) op 6 PLC-platen (20 x 20 cm, Merck AlgO^, F 25*0 en geëlueerd met cyclohexaan-ethylacetaat (9 : 1 x 1; 1 : 1 x 2). De isomeerpropenen zonder beschermende groepen werden 30 gescheiden in 2 banden, die uit de stationaire fase werden geïsoleerd door Soxhlet-extractie met ethylacetaat. Verwijdering van het oplosmiddel gaf het Z-isomeer als een olie (0,k g) en het E-isomeer (1,1 g) de titelverbinding in de vorm van een olie, die tot een vaste stof uitkristalliseerde, smeltpunt 172 - ljk°C (0,25 g) bij aanwrijven met 35 isopropylacetaat. Rekristallisatie uit isopropylacetaat leverde fijne naalden; smeltpunt 1T3 - 1Tk,50C,'Wa (CHBr,i, 3UOO (HH), 2800 (OHg ).

8005491 17

Voorbeeld XI

Farmaceutische preparaten (a) Tabletten mg/tablet actieve ingrediënt 50,00 5 micro-kristallijne cellulose B.P.C. ll+9»00 magnesiumstearaat B.P. 1,00 persgewieht 200,00

De actieve ingrediënt werd gezeefd door een 250 micrometer zeef, gemengd met de verdunningsmiddelen en samengeperst met 8,5 10 mm ponsen. Tabletten van andere sterkten kunnen worden bereid door het persgewicht te verhogen en geschikte ponsen te gebruiken.

Het tablet kan worden bekleed met geschikte filmvor-mende materialen, zoals methylcellulose, of hydroxypropylmethylcellu-lose, onder toepassing van standaardtechnieken. Haar keuze kunnen tablet-15 ten met suiker worden bekleed.

(b) Capsules mg/capsule actieve ingrediënt 50,00 STA-EX 1500 K 1+9,50 magnesiumstearaat B.P. 0,50 20 Een vorm van direct samenpersbaar zetmeel.

De actieve ingrediënt wordt gezeefd door een 250 micrometer zeef en gemengd met andere materialen. Het mengsel wordt gevuld in nr. 3 harde gelatine-capsules met behulp van een geschikte vu3,machine. Andere doseringen kunnen worden bereid door het vulgewicht te verhogen 25 en zo nodig de capsuleafmeting te veranderen en aan te passen aan de grotere afmeting.

(e) Tabletten met langdurige werking mg/tablet actieve ingrediënt «- 200,00 30 cutine HE * 50,00 lactose B.P. 2l+Ts50 magnesiumstearaat B.P. 2,50 cutine HR is een kwaliteit microfijne gehydrogeneerde ricinusolie .

80 05 49 1 18

De actieve ingrediënt werd gezeefd door een 50 micrometer zeef en gemengd met het Cutina HR en de lactose. De proefmeng-sels worden bevochtigd met industriële petroleumether jk O.P. en er worden korrels gemaakt, gedroogd, gezeefd en gemengd met het magnesium-5 stearaat. De gesmeerde korrels worden samengeperst met 10,5 mm ponsen, waarbij tabletten worden vervaardigd met een hardheid niet kleiner dan 10 Kp (Schleunger-hardheidsmeter).

(d) Siroop mg/5 ml dosis 10 actieve ingrediënt 50,00 saccharose B.P. 2750,00 glycerol B.P. 500,00 buffer ) smaakstof \ „ ( naar behoefte 15 kleur ) conserveermiddelj gedestilleerd water tot 5S0 ml.

De actieve ingrediënt, buffer, smaakstof, kleur en het sonserveermiddel worden in enig water opgelost en het glycerol toe-20 gevoegd. De rest van het water wordt op 80°C verhit, de saccharose hierin opgelost en afgekoeld. De twee oplossingen worden gecombineerd, het volume ingesteld en gemengd.

De geproduceerde siroop wordt geklaard door filtratie.

(e) Injectie voor intraveneuze toediening 25 % w/v actieve ingrediënt 0,50 water voor injectie B.P. tot 100,00

Natriumchloride kan worden toegevoegd om de toniciteit van de oplossing in te stellen en de pH kan worden ingesteld op die van 30 maximale stabiliteit met hetzij verdund zuur of alkali.

80 0 5 49 1

Claims (11)

1. Verbinding met de algemene formule 1, alsmede fysiologisch aanvaardbare zouten en biovoorlopers daarvan, met het kenmerk, dat ^X-Y- hetzij ) Cïï-CHg of C=CH- voorstelt; R waterstof, halogeen, een alkoxygroep met 1 - k koolstof at omen, een hydroxy-, alkyl-,

5 R^Cïï(OH)-, cyano- of R^CONH-groep voorstelt; R^ en R^, die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk een alkylgroep of een alkenylgroep voorstellen of tezamen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden een verzadigde heterocyclische 5-7 ring vormen, die naar keuze een zuur- U 5 stofatoom kan bevatten; R waterstof of een alkylgroep en R waterstof, 10 een alkylgroep of een alkoxygroep met 1 - U koolstof at omen voorstelt.

2. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat ) X-Y- /CH-CHg voorstelt, R^ een waterstofatoom, een halogeenatoom of een methyl-, methoxy-, hydroxymethyl- of 1-hydroxyethylgroep voor-2 3 stelt, R en R beide methylgroepen voorstellen of tezamen met het 15 stikstofatoom, waaraan zij zijn gebonden, een pyrrolidinering vormen.

3. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat } X-Y- ^ C=CH- voorstelt, R een waterstofatoom of een methylgroep 2 3 . voorstelt en R en R tezamen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden een pyrrolidinering vormen.

20 Verbindingen volgens conclusie 3 in de vorm van E-iso- meren.

5. Verbindingen volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat

1. R waterstof, een methoxy, hydroxymethyl of 1-hydroxyethylgroep en R 3 en R beide een methylgroep voorstellen. 25 6. N ,ïï-Dimethyl-3- (imidazol-2-yl )-3-f enyl-1 -propaanamine en fysiologisch aanvaardbare zouten daarvan.

7. Verbinding volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat' deze in de vorm van het hydrochloridezout is. δ. Werkwijze ter bereiding van verbindingen volgens con- 30 clusie 1, met het kenmerk, dat fa) ter bereiding van verbindingen waarin 2 X-Y- 1 2 ^ CH-CÏÏ0 voorstelt, een verbinding volgens formule 2, waarin R , R en 3 ^ ^ R·5 de voornoemde betekenissen hebben en R een alkylgroep met 1 - 4 koolstofatomen voorstelt, of de twee R^-groepen tezamen kunnen zijn ge- 80 05 49 1 bonden onder vorming van een cyclisch acetaal, wordt behandeld met een • verdund mineraal zuur, (b) ter bereiding van verbindingen waarin >X-Y- 1 2 / CH-CHp voorstelt, een amidine volgens formule 7» waarin R , R en 3 ^ . . 5. de voornoemde betekenissen hebben m reactie wordt gebracht met een glycolzuuraldéhyde; (c) ter bereiding van verbindingen waarin ^X-Y- ✓ C*CH- voorstelt, een 2-benzoylimidazool volgens formule 8, waarin 1 8 R de voornoemde betekenissen heeft en R een waterstofatoom of een be- 10 schermende groep is, in reactie wordt gebracht met een trifenylfosfo- 2 3 niumbromide volgens formule 9» waarin R en R de voornoemde betekenissen hebben, in aanwezigheid van een base, gevolgd door zo nodig verwij- g dering van de beschermende groep R ; (d) ter bereiding van de verbindingen waarin 2 X-Y-

15. CH-CHg- voorstelt een verbinding volgens formule 1, waarin > X-Y- sC=CH- voorstelt, welke verbinding eventueel in beschermde vorm kan zijn, wordt gereduceerd tot de overeenkomstige verbindingen waarin >X-Y- > CH-CHp- is; ^ . 1 (e) ter bereiding van verbindingen, waarin R een 20 hydroxyalkylgroep voorstelt, een verbinding volgens formule 1, waarin r"' een groep voorstelt die door reductie in een hydroxyalkylgroep omzet-baar is wordt gereduceerd; (f) ter bereiding van verbindingen, waarin R1 de groep R^CH(OH) voorstelt, de overeenkomstige alkanoylverbinding wordt geredu- 25 ceerd met een eventuele reductie van de groep > C=CH- tot >CH-CHp-; of 1 ^ (g) ter bereiding van verbindingen, waarin R de groep R^COIIH- voorstelt, de overeenkomstige verbinding van formule 1 waarin 1 R -RHg voorstelt wordt gereduceerd.

9. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat dit een 30 verbinding volgens conclusie 1 omvat, alsmede ten minste een inerte farmaceutisch aanvaardbare drager of aanvaardbaar verdunningsmiddel, naar keuze tezamen met ten minste een andere actieve ingrediënt.

10. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 9» met het kenmerk, dat dit in een voor orale toediening geschikte vorm is en 1* - 35 200 mg van de verbinding volgens conclusie 1 bevat. 80 05 49 1