NL8005440A - Cefalosporinen met antibiotische werking. - Google Patents

Description

* *

Cefalosporinen met antibiotische werking.

De uitvinding heeft betrekking op cefalosporineverbindingen met waardevolle antibiotische eigenschappen.

De cefalosporineverbindingen worden in deze beschrijving vernoemd naar "cefam" volgens J.Amer.Chem.Soc., 8k, 3^00, (1962), 5 waarbij de uitdrukking "cefem" betrekking heeft op de cefambasis-struktuur met een dubbele binding.

Cefalosporinen met antibiotische werking worden uitgebreid toegepast bij de behandeling van ziekten, die door pathogene bacteriën veroorzaakt worden bij menselijke personen en dieren en 10 zijn bijzonder geschikt voor de behandeling van ziekten, die worden veroorzaakt door bacteriën, die resistent zijn tegen andere antibiotica als penicillineverbindingen en voor de behandeling van voor penicilline gevoelige patiënten. In vele gevallen is het gewenst een cefalosporine met antibiotische werking te gebruiken, 15 dat een werking tegen zowel gram-positieve als gram-negatieve microorganismen vertoont en men heeft dan ook een aanzienlijke hoeveelheid speurwerk gericht op de ontwikkeling van verschillende typen cefalosporinen met een breed spectrum van antibiotische werking.

20 Zo beschrijft bijvoorbeeld het Britse octrooischrift 1.399.086 een nieuwe groep cefalosporinen met antibiotische werking met een 7/3-(o(-veretherde oxyimino)-acylamidogroep, waarbij de oxyiminogroep de syn configuratie heeft. Deze groep antibiotische verbindingen wordt gekenmerkt door een sterke anti-25 baeteriële werking tegen een reeks gram-positieve en gram-negatieve organismen, die gepaard gaat met een bijzonder grote stabiliteit ten opzichte vanβ -lactamasen, die door verschillende gram-nega- 8005440 2 tieve organismen worden geproduceerd.

De ontdekking van deze groep verbindingen heeft verder speurwerk op ditzelfde gebied tot het vinden van verbindingen met betere eigenschappen, bijvoorbeeld tegen bepaalde groepen organis-5 men, in het bijzonder gram-negatieve organismen, gestimuleerd.

In het Britse octrooischrift 1.1*96.757 worden cefalosporinen met antibiotische werking beschreven met een 7β-acylamidogroep met de formule 10 (waarin Rc een thienyl- of furylgroep voorstelt, en Rg sterk kunnen verschillen en bijvoorbeeld waterstofatomen 10 omvatten en m en n elk 0 of 1 zijn, zodanig, dat de som van m en n 0 of 1 is), welke verbindingen syn isomeren of mengsels van syn-en anti isomeren die tenminste 902 syn isomeer bevatten, zijn. De 3-plaats van het cefalosporinemolecuul kan ongesübstitueerd zijn of één of meer verschillende mogelijke sübstituenten bevatten, 15 waaronder bijvoorbeeld de pyridiniummethylgroep. Deze verbindingen bleken een bijzonder goede werking tegen gram-negatieve organismen te hebben. Dit octrooischrift beschrijft ook esterderivaten van bovengenoemde verbindingen, die worden gevormd door verestering van één of beide carboxylgroepen, die aanwezig zijn op de l»-plaats 20 en in de bovengenoemde zijketen op de 7-plaats.

Uit deze verbindingen heeft men bij verdere pogingen tot het vinden van antibiotica met een betere breed spectrum werking en/of sterkere werking tegen gram-negatieve organismen andere verbindingen van soortgelijke struktuur ontwikkeld. Dergelijke 25 ontwikkelingen behelsden variaties in niet slechts de 7/3 -acylami dogroep in de formule 10, maar ook de invoering van bijzondere groepen pp de 3-plaats van het cefalosporinemolecuul.

Zo beschrijft bijvoorbeeld het Belgische octrooischrift 836.813 cefalosporineverbindingen, waarin de 7^-acylamido zij-30 keten een 2-(2-aminothiazolyl-J+)-2-(hydroxyimino of geblokkeerde hydroxyimino)aceetamidogroep is. De geblokkeerde hydroxyiminogroep kan bijvoorbeeld een methoxyiminogroep zijn. In dergelijke verbindingen is de 3-plaats van het cefalosporinemolecuul gesubstitueerd met een methylgroep, die zelf eventueel gesubstitueerd kan 35 zijn met allerlei van een groot aantal verschillende resten van nucleofiele verbindingen, die daarin beschreven zijn, bijvoorbeeld 8005440 4 * 3 de pyridiniumgroep. In bovengenoemd Belgisch octrooischrift wordt geen antibiotische werking toegeschreven aan dergelijke verbindingen, die slechts worden vermeld als tussenprodukten voor de bereiding van de in dit Belgische octrooischrift beschre-5 ven antibiotica.

Het Belgische octrooischrift 853·5^-5 beschrijft cefalospori-nenmet antibiotische werking, waarin de 7/9 -acylamido zij keten hoofdzakelijk een 2- (2-aminothiazolyl-U) -2-(syn) -methoxyimino-aceetamidogroep is en de substituent op de 3-plaats ruwweg op 10 dezelfde wijze is gedefinieerd als in bovengenoemd Belgisch octrooischrift 836.813. Tot de verbindingen, die met name in dit Belgische octrooischrift 853-5^-5 worden genoemd behoort een verbinding, waarin de 3-plaats met een pyridiniummethylgroep is gesubstitueerd.

15 Het Zuidafrikaanse octrooischrift 78/1870 beschrijft cefalosporinen met antibiotische werking, waarin de 7/^-acylamido zijketen onder andere een 2-(2-aminothiozoIy 1-4)-2-(eventueel gesubstitueerde alkoxyimino)-aceetamidogroep is en de 3-plaats bijvoorbeeld gesubstitueerd kan zijn met een groep -CHgY, waarin 20 Y de rest van een nucleofiele verbinding voorstelt. Dit octrooischrift bevat tussen talrijke andere voorbeelden verwijzingen naar verbindingen, waarin bovengenoemde, eventueel gesubstitueerde alkoxyiminogroep een carboxyalkoxyiminogroep of een alkoxy-carbonylalkoxyiminogroep is, bijvoorbeeld een carboxymethoxy-, 25 ethoxycarbonylmethoxy- of t-butoxycarbonylmethoxyiminogroep.

Ten aanzien van de 3-plaats wordt tussen talrijke andere mogelijkheden de pyridiniummethylsubstituent genoemd. Het Zuidafrikaanse octrooischrift 78/2168 beschrijft in ruime zin cefalosporine-1-oxyden van de sulfieden, die worden beschreven in het Zuidafri-30 kaanse octrooischrift 78/1870.

Het Zuidafrikaanse octrooischrift 78/1630 beschrijft 3-acetoxymethylcefalosporinen met antibiotische werking, waarin . een de groep in de formule 10 kan worden vervangen door/2-amino- thiazolyl-U groep en de oxyiminogroep een alkylgroep is, die ge- 35 substitueerd is met een carboxylgroep (of een zout of alkyl- ester daarvan), een nitrilgroep of een carbamoylgroep. Dit Zuid- 8005440 k afrikaanse octrooischrift beschrijft de bereiding van deze verbindingen door acylering van het 7-amino eefalosporineverbinding net een daartoe geschikt carbonzuur (of functioneel derivaat daarvan). In laatstgenoemde stoffen kan elke carboxy substituent 5 van de alkoxyiminogroep zijn beschermd door onder andere een groep, die gemakkelijk door zure hydrolyse of door hydrogenolyse kan worden verwijderd.

Er werd nu ontdekt, dat men door een juiste selectie van een klein aantal bijzondere groepen op de 7^3-Pla*rts in eombina-10 tie met een pyridiniummethylgroep op de 3-plaats cefalosporine-verbindingen kan verkrijgen met een bijzonder voordelige werking (die nader zal worden beschreven) tegen een grote reeks gewoonlijk optredende pathogene organismen.

De uitvinding levert cefalosporinen met antibiotische 15 werking op met de algemene formule 1 /waarin R een waterstofatoom of een ^alkylgroep voorstelt (bij voorkeur een alkyl-groep met rechte keten, te weten een methyl-, ethyl-, n-propyΙοί n-butylgroep en in het bijzonder een methyl- of ethylgroep/) en niet toxische zouten en niet toxische methabolisch labiele 20 esters daarvan.

De verbindingen van de uitvinding zijn syn isomeren. De syn isomere vorm wordt bepaald door de configuratie van de groep met de formule 11 ten opzichte van de carboxamidogroep. In deze beschrijving wordt de syn configuratie struktureel weergegeven 25 als wordt getoond in de formule 12.

Aangezien de verbindingen van de uitvinding geometrische isomerie kunnen vertonen kan er natuurlijk enige vermenging met het overeenkomstige anti isomeer optreden.

De uitvinding heeft ook betrekking op de solvaten (met 30 inbegrip van de hydraten) van de verbindingen met de formule 1.

Zij heeft ook betrekking op de zouten en esters van verbindingen met de formule 1.

De verbindingen van de uitvinding kunnen verkeren in tautomere vormen (bijvoorbeeld ten opzichte van de 2-amino-35 thiazolylgroep) en dergelijke tautomere vornf,nbijvoorbeeld de 2-iminothiazolylvorm, vallen natuurlijk ook onder de uitvinding.

8005440 / 4 5

Bovendien kunnen de verbindingen met de formule 1 ook voorkomen in eventuele tweezijdig ionogene vormen. Als bijvoorbeeld de groep R geen C^alkylgroep voorstelt, kan de Wcarboxyl-groep geprotoneerd zijn en de earboxylgroep in de zijketen op de 5 7-plaats gedeprotoneerd zijn. Dergelijke eventuele vormen vallen onder de uitvinding.

De verbindingen van de uitvinding vertonen een breed spectrum van antibiotische werking. Tegen gram-negatieve organismen is de werking ongebruikelijk sterk. Deze sterke werking 10 strekt zich uit over vele ƒ3 -lactamase producerende gram-nega-tieve stammen. De verbindingen hebben ook een grote stabiliteit tegen β -lactamasen, die geproduceerd worden door een reeks gram-positieve en gram-negatieve organismen.

Verbindingen van de uitvinding vertonen, n^is gebleken, 15 goede aktiviteit tegen een grote reeks organismen, waaronder verschillende leden van de Enterobacteriacaeae als stammen van Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella typhimurium,

Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens,

Providence species, Proteus mirabilis en in het bijzonder 20 indool-positieve Proteus organismen als Proteus vulgaris en Proteus morganii. Zij hebben ook een goede werking tegen Haemophilus influenzae en Pseudomonas aeruginosa. Verbindingen van de uitvinding, waarin R een C^alkylgroep voorstelt, vertonen ook een goede werking tegen Staphylococcus organismen als stammen 25 van Staphylococcus aureus.

Zoutderivaten van een niet toxische base kunnen uit verbindingen met de formule 1 worden gevormd door reactie van de carboxylfunctie op de U-plaats en/of die, welke aanwezig is in de zijketen op de 7-plaats, ingeval R een waterstofatoom voor-30 stelt. Als R een Chalkylgroep voorstelt en de verbinding met de formule 1 verkeert in de vorm van een zout van een base, is . . . .

de verbinding met de formule 1 natuurlijk geassocieerd met/daartoe geschikt anion. Deze zoutderivaten zijn bijvoorbeeld afgeleid van anorganische basen als alkalizouten (bijvoorbeeld natrium- en 35 kaliumzouten) en aardalkalizouten (bijvoorbeeld calciumzouten), aminozuurzouten (bijvoorbeeld lysine- en argininezouten) en zouten, 8005440 6 die zijn afgeleid van organische basen (bijvoorbeeld procaine-, fenethylbenzylamine-, dibenzylethyleendiamine-, ethanolamine-, diethanolamine- en N-methylglucosaminezout en). Andere niet toxische zoutderivaten zijn onder meer zuuradditiezouten, bij-5 voorbeeld gevormd met zoutzuur, broomwaterstofzuur, zwavelzuur, salpeterzuur, fosforzuur, mierenzuur of trifluorazijnzuur. De zouten kunnen ook verkeren in de vorm van resinaten, die bijvoorbeeld zijn gevormd met een polystyreenhars of verknoopt polystyreendivinylbenzeeneopolymeerhars met amino- of kvater-10 naire aminogroepen of sulfonzuurgroepen, of met een hars met carboxylgroepen, bijvoorbeeld een polyacrylzuurhars. Oplosbare zouten van basen (bijvoorbeeld alkalizouten als het natriumzout) van verbindingen met de formule 1 kunnen bij therapeutische toepassingen worden gebruikt vanwege de snelle verspreiding van 15 dergelijke zouten in het lichaam bij toepassing. Als er echter bij een bepaalde toepassing onoplosbare zouten van verbindingen met de formule 1 vereist zijn, bijvoorbeeld voor toepassing in depotpreparaten, kunnen dergelijke zouten op de gebruikelijke wijze zijn gevormd, bijvoorbeeld met geschikte organische aminen. 20 Deze en andere zoutderivaten, bijvoorbeeld de zouten met tolueen-p-sulfonzuur en methaansulfonzuur kunnen als tussen-produkten worden gebruikt voor de bereiding en/of zuivering van de oorspronkelijke verbindingen met de formule 1, bijvoorbeeld bij de onder beschreven werkwijzen.

25 Niet toxische, metabolisch labiele esterderivaten kunnen uit verbindingen met de formule 1 worden gevormd door verestering van de carboxylfunctie op de b-plaats en/of die, welke aanwezig is in de zijketen op de 7-plaats, wanneer R een waterstofatoom voorstelt. Deze esterderivaten zijn bijvoorbeeld acyloxyalkyl-30 esters, bijvoorbeeld lagere alkanoyloxymethyl of -ethylesters, bijvoorbeeld acetoxymethyl of -ethyl of pivaloyloxymethylesters. Naast bovengenoemde esterderivaten heeft de onderhavige uitvinding ook betrekking op verbindingen met de formule 1 in de vorm van andere fysiologisch aanvaardbare equivalenten, dat vil zeggen 35 fysiologisch aanvaardbare verbindingen, die, evenals de metabolisch labiele esters, in vivo worden omgezet in de oorspronke- 8005440 7 lijke antibiotische verbinding.

Voorkeursverbindingen van de uitvinding zijn (6R, 7R)-7-β{ Z )-2-( 2-aminothiazolyl-k) -2- (carboxymethoxyimino) acetamido/-3-(1-pyridiniummethyl)cefem-3, H-carboxylaat, (6R,7R)-7-/lz)-2-5 (2-aminothiazolyl-4) -2- (ethoxyc arbonylmethoxy imi no) acetamidó7-3- (1-pyridiniummethyl)cefem-3, k-carboxylaat en (6R,7R)-7-/(z)-2-(2-aminothiazolyl-l*) -2-(methoxycarbonylmethoxyimino) acetamidq7- 3-(1-pyridiniummethyl)cefem-3, k-carboxylaat, alsmede hun niet-toxische zouten en niet-toxische, metabolisch labiele esters.

10 Men kan de verbindingen met de formule 1 gebruiken voor het behandelen van een aantal verschillende ziekten, die door pathogene bacteriën bij menselijke personen en dieren worden veroorzaakt, bijvoorbeeld infecties van de ademhalings- en urinewegen.

15 De uitvinding heeft ook betrekking op een werkwijze voor het bereiden van een antibiotische verbinding met de algemene formule 1 als boven gedefinieerd of een niet toxisch zout of niet toxisch metabolisch labiele ester daarvan, waarbij men (A) een verbinding met de formule 2 /waarin B 20 of ^ 0 ( o< - of/3-) en de stippellijnen tussen de 2-, 3- en 4-plaatsen aangeven, dat de verbinding een cefem-2 of cefem-3 verbinding is7 of een zout, bijvoorbeeld een zuuradditie-zout (bijvoorbeeld gevormd met een anorganisch zuur als zoutzuur, broomwaterstofzuur, zwavelzuur, salpeterzuur of fosforzuur of 25 een organisch zuur als methaansulfonzuur of tolueen-p-sulfonzuur) of een N-silylderivaat daarvan, of een overeenkomstige verbinding met een groep met de formule -COOR^ op de ^-plaats /waarin een waterstofatoom of een carboxyl blokkerende groep voorstelt, bijvoorbeeld de rest van een estervormende, alifatische of aralifa-30 tische alcohol of een estervormende fenol, silanol of stannanol (welke alcohol, fenol, silanol of stannanol bij"voorkeur 1-20 koolstofatomen bevat )_7 en met een geassocieerd anion Y“, bijvoorbeeld een halogenide, als een chloride of bromide, of een tri-fluoracetaat ion, te acyleren met een zuur met de formule 3 (waar-35 in Rg een carboxyl blokkerende groep voorstelt, bijvoorbeeld als beschreven in verband met Rj en R^ een aminogroep of beschermde 8005440 δ aminogroep voorstelt) of met een daarmee overeenkomstig aoyleermiddel, (B) een verbinding met de formule U (waarin R^, B en de stippellijn bovengenoemde betekenissen hebben, R^ en Rl* onafhankelijk van elkaar waterstof of een carboxyl blokkerende groep 5 voorstellen en X een vervangbare rest voorstelt van een nucleofiel, bijvoorbeeld een acetoxy- of dichlooracetoxygroep of een halogeenatoom als chloor, broom of jodium) of een zout daarvan, te laten reageren met pyridine, of (C) als een verbinding met de formule 1, waarin R een C^alkylgroep voorstelt, gewenst 10 wordt, een verbinding met de formule 5 (waarin B, R^ en de stippellijn bovengenoemde betekenis hebben, R^ een carboxyl blokkerende groep voorstelt en Q een carboxylgroep of een functioneel equivalent daarvan voorstelt) te laten reageren met een alkyleermiddel, dat dient voor het omzetten van de groep Q 15 in een groep COOR, waarin R een C^alkylgroep voorstelt, waarna men, indien noodzakelijk en/of gewenst, telkens elke daaropvolgende reactie in elke geschikte volgorde uitvoert: 2 3 I. omzetting van een Δ -siomeer in het gewenste Δ - isomeer, 20 II. reductie van een verbinding, waarin B >S—^ 0 voor stelt tot een verbinding, waarin B >S voorstelt, III. omzetting van een carboxylgroep in een niet toxisch zout of een niet toxische, metabolisch labiele ester-functie en 25 IV. verwijdering van eventuele carboxyl blokkerende en/of N-beschermende groepen.

Men kan natuurlijk de verbinding met de formule 5 in daartoe geschikte gevallen in combinatie met een of meer ionen van geschikte lading gebruiken, ten einde er voor te zorgen, dat het 30 molecuul als geheel een evenwichtige lading heeft.

Bij boven beschreven werkwijze (A) is de uitgangsstof met de formule 2 bij voorkeur een verbinding, waarin B de betekenis > S heeft en de stippellijn een cefem-3 verbinding voorstelt.

Men moet de reactie uitvoeren in aanwezigheid van een base 35 indien een zuuradditiezout van een verbinding met de formule 2 wordt gebruikt.

8005440 9

Bij werkwijzen (A) en (B) kunnen de respectievelijke carboxyl blokkerende groepen Rg en C^alkylgroepen voorstellen, in velk geval de overeenkomstige groep in het eindprodukt kan worden behouden als een verbinding met de formule 1, waarin 5 R een ^alkylgroep voorstelt, gewenst wordt.

Acyleermiddelen, die men bij de bereiding van verbindingen met de formule 1 kan gebruiken, zijn bijvoorbeeld zuurhalogeniden, in het bijzonder zuurchloriden of -bromiden. Dergelijke acyleer-middelen kunnen worden bereid door een zuur met de formule 3 10 of een zout daarvan te laten reageren met een halogeneermiddel, bijvoorbeeld fosforpentachloride, thionylchloride of oxalyl-chloride.

Acyleringen onder gebruikmaking van zuurhalogeniden kunnen in waterige en niet-waterige reactiemedia handzaam worden uitge-15 voerd bij temperaturen van -50 tot +50°C, bij voorkeur van -20 tot +30°C, desgewenst in aanwezigheid van een zuurbindend middel. Geschikte reactiemedia zijn bijvoorbeeld waterige ketonen als waterige aceton, esters als ethylacetaat, halogeenkoolwaterstof-fen als methyleenchloride, amiden als dimethylformamide of 20 dimethylaceetamide, nitrilen als azijnzuumitril, of mengsels van twee of meer dergelijke oplosmiddelen. Geschikte zuur-bindende middelen zijn bijvoorbeeld tertaire aminen (bijvoorbeeld triethylamine of dimethylaniline), anorganische basen (bijvoorbeeld calciumcarbonaat of natriumbicarbonaat) en oxyranen als 25 lagere 1,2-alkyleenoxyden (bijvoorbeeld ethyleenoxyde of propyleenoxyde), die bij de acyleringsreactie vrijgekomen halogeenwaterstof binden.

Zuren met de formule 3 kunnen bij de bereiding van verbindingen met de formule 1 zelf als acyleermiddelen worden ge-30 bruikt. Acyleringen onder gebruikmaking van zuren met de formule 3 worden bij voorkeur uitgevoerd in aanwezigheid van een conden-seermiddel.,'bijvoorbeeld een carbodiimide als Ν,Ν'-dicyclohexyl-earbodiimide of N-ethyl-N'- Y -dimethylaminopropylcarbodiimide, een carbonylverbinding als carbonyldiimidazool, of een isoxazolium-35 zout als N-ethyl-5-fenylisoxazoliumperchloraat.

Acylering kan ook worden uitgevoerd met andere amide-vormen- 8005440 10 de derivaten van zuren met de formule 3* bijvoorbeeld een geactiveerde ester, een symmetrisch anhydride, of een gemengd anhydride (bijvoorbeeld gevormd met pivalinezuur of met een halogeenformiaat als een lager alkylhalogeenformiaat). Gemengde 5 anhydriden kunnen ook vorden gevormd met fosforhoudende zuren (bijvoorbeeld fosforzuur of fosforigzuur) zvavelzuur of alifatisehe of aromatische sulfonzuren (bijvoorbeeld tolueen-p-sulfonzuur).

Een geactiveerde ester kan handzaam in situ vorden gevormd onder gebruikmaking van bijvoorbeeld 1-hydroxybenztriazool in aan-10 vezigheid van een condenseermiddel als boven uiteengezet. Eventueel kan men de geactiveerde ester vooraf vormen.

Acyleerreacties, waarbij de vrije zuren of hun bovengenoemde amidevormende derivaten zijn betrokken, vorden bij voorkeur uitge-voerd in een vatervrij reactiemedium, bijvoorbeeld methyleen-15 chloride, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethylaceetamide of azijnzuurnitril.

Desgewenst kan men bovengenoemde acyleringsreacties uitvoeren in aanwezigheid van een katalysator als U-dimethylamino-pyridine.

20 De zuren met de formule 3 en de daarmee overeenkomende acyleermiddelen kunnen, desgewenst, worden bereid en gebruikt in de vorm van hun zuuradditiezouten. Zo kan men bijvoorbeeld zuurchloriden handzaam gebruiken als hun hydrochloriden en zuurbromiden als hun hydrobromiden.

25 Pyridine kan werken als nucleofiel ter verdringing van een groot aantal verschillende substituenten X uit het cefalosporine met de formule 1*. Het gemak van de verdringing houdt verband met de pK van het zuur HX, waarvan de substituent is afgeleid. Aldus hebben atomen of groepen X, die van sterke zuren zijn afgeleid 30 in het algemeen de neiging gemakkelijker te vorden verdrongen dan atomen of groepen, die van zwakkere zuren zijn afgeleid.

De verdringing van X door pyridine kan handzaam geschieden door de reagentia in oplossing of suspensie te houden. Men kan de reactie voordelig uitvoeren met 1-10 mol^equivalenten 35 pyridine.

Nucleofiele verdringingsreacties kunnen handzaam worden 8005440 * « 11 uitgevoerd aan die verbindingen met de formule kt vaarin de substituent X een halogeenatoom of een acyloxygroep is, bijvoorbeeld als onder besproken.

5 Acyloxygroepen

Verbindingen met de formule vaarin X een acetoxygroep is, zijn goede uitgangsstoffen voor gebruik bij de nucleofiele verdringingsreaetie met pyridine. Eventuele uitgangsstoffen uit deze groep zijn verbindingen met de formule k, vaarin X de rest 10 voorstelt van een gesubstitueerd azijnzuur, bijvoorbeeld chloor-azijnzuur, dichloorazijnzuur of trifluorazijnzuur.

Verdringingsreacties aan verbindingen met de formule 4 met X substituenten uit deze groep, in het bijzonder ingeval X een acetoxygroep is, kunnen vorden vergemakkelijkt door de aanvezig-15 heid in het reactiemedium van jodideionen of thiocyanaationen.

Reacties van dit type vorden meer gedetailleerd beschreven in de Britse octrooischriften 1.132.621 en 1.171.603·

De substituent X kan ook zijn afgeleid van mierenzuur, een halogeen mierenzuur als chloormierenzuur of een carbamine-20 zuur.

Bij gebruikmaking van een verbinding met de formule 4, vaarin X een acetoxygroep of gesubstitueerde acetoxygroep voorstelt, is het in het algemeen gevenst, dat de groep R^a in de formule U een vaterstofatoom is en B de betekenis >S heeft. In dit geval 25 voert men de reactie voordelig uit in een vaterig medium, bij voorkeur bij een pH van 5 - 8, in het bijzonder van 5,5 - 7.

Boven beschreven verkvijze onder gebruikmaking van verbindingen met de formule H, vaarin X de rest van een gesubstitueerd azijnzuur voorstelt, kan vorden uitgevoerd als beschreven 30 in het Britse octrooischrift 1.2U1.657.

Bij gebruikmaking van verbindingen met de formule vaarin X een acetoxygroep is, kan men de reactie handzaam uitvoeren bij een temperatuur van 30 - 110°C, bij voorkeur van 50 - 90°C.

80 05 4 4 0 12

Halogenen

Verbindingen met de formule H, waarin X een chloor-, broom-of jodiumatoom voorstelt, kunnen ook goed als uitgangsstoffen bij de nucleofiele verdringingsreactie met pyridine worden ge-5 bruikt. Bij gebruikmaking van verbindingen met de formule H

van deze groep stelt R^a bij voorkeur een carboxyl blokkerende groep voor. Men kan de reactie goed uitvoeren in een niet waterig medium, dat bij voorkeur één of meer organische oplosmiddelen bevat, liefst van polaire aard, als halogeenkoolwaterstoffen, 10 bijvoorbeeld dichloormethaan of dichloorethaan, ethers, bijvoorbeeld dioxan of tetrahydrofuran, esters, bijvoorbeeld ethylacetaat, nitrilen, bijvoorbeeld azijnzuuraitril, amiden, bijvoorbeeld formamide, dimethylformamide of dimethylaceetamide en ketonen, bijvoorbeeld aceton. Desgewenst kan pyridine zelf het oplosmiddel 15 zijn. Andere geschikte organische oplosmiddelen worden meer in detail beschreven in het Britse octrooischrift 1.326.531. Het reactiemedium mag noch uitermate zuur, noch uitermate basisch zijn. Ingeval men reacties uitvoert aan verbindingen met de formule 4, waarin en R1+a carboxyl blokkerende groepen zijn, 20 kan het 3-pyridiniummethylprodukt worden gevormd als het overeenkomstige halogenidezout, dat men desgewenst onderwerpt aan één of meer ionenuitwisselingsreacties ten einde een zout met het gewenste anion te verkrijgen.

Bij gebruikmaking van verbindingen met de formule k, waarin 25 X een halogeenatoom voorstelt als boven beschreven, voert men de reactie handzaam uit bij een temperatuur van -10 tot +60°C, bij voorkeur van +10 tot +30°C.

Bij bovenstaande werkwijze (C) is het alkyleermiddel bijvoorbeeld een diazo-(C^^Jalkaan als diazomethaan, een 30 alkanol of een reactief derivaat daarvan, bijvoorbeeld een C.j ^alkylhalogenide als methyl- of ethyljodide. Als men een alkylhalogenide gebruikt, voert men de reactie bij voorkeur uit in aanwezigheid van een base, bijvoorbeeld een tertiair amine als triethylamine of een anorganische base als kaliumcarbonaat. Q 35 Stelt bij voorkeur de groep COOH voor.

Als men een C ^alkanol gebruikt, kan men deze laten reageren 8005440 # · 13 met een zuur (dat vil zeggen waarin Q de betekenis COOH heeft) met de formule 5 in aanwezigheid van een koppelend middel, bijvoorbeeld dicyclohexylcarbodiimide, bij voorkeur in aanwezigheid van een katalysator als H-dimethylaminopyridine.

5 Men kan de alkyleringsreactie goed uitvoeren in een oplos mi ddelme dim, bijvoorbeeld bestaande uit een amide als dimethyl-formamide of dimethylaceetamide, ketonen als aceton, estersvals ethylacetaat, halogeenkoolvaterstoffen als dichloormethaan of dichloorethaan, nrtrilen als azijnzuurnitril, ethers als dioxan, 10 tetrahydrofuran of diethylether, of mengsels daarvan, bij voorkeur bij een temperatuur van 0 - +50°C.

Men kan het reactieprodukt uit het reactiemengsel, dat bijvoorbeeld onveranderd cefalosporine uitgangsmateriaal en andere stoffen kan bevatten, winnen op een aantal verschillende wijzen, 15 waaronder herkristallisatie, ionoforese, kolomchromatografie en gebruik van ionenuitwisselaars (bijvoorbeeld door chroraatografie over ionenuitvisselende harsen) of macroreticulaire harsen.

Δ -Cefalosporine-esterderivaten, die volgens de werkwijze van de uitvinding zijn verkregen, kunnen in de overeenkomstige •3 .. 2 20 Δ -derivaten worden omgezet door bijvoorbeeld de Δ -ester te behandelen met een base als pyridine of triethylamine.

Een cefem-2 reactieprodukt kan ook worden geoxydeerd tot het overeenkomstige cefem-3» 1-oxyde, bijvoorbeeld door reactie met een perzuur, bijvoorbeeld perazijnzuur of m-chloorperbenzoë-25 zuur en men kan het verkregen sulfoxyde desgewenst vervolgens reduceren als onder beschreven onder verkrijging van het overeenkomstige cefem-3 sulfide.

Als men een verbinding verkrijgt, waarin B de betekenis >S —) 0 heeft, kan men deze in het overeenkomstige sulfide 30 omzetten door bijvoorbeeld reductie van het overeenkomstige acyloxysulfoniumzout of alkoxysulfoniumzout, dat in situ bereid is, door reactie met bijvoorbeeld aeetylchloride in het geval van een acetoxysulfoniumzout, waarbij men de reductie bijvoorbeeld uitvoert met natriumdithioniet of met jodide-ionen, zoals in een 35 oplossing van kaliumjodide in een met water vermengbaar oplosmiddel, bijvoorbeeld azijnzuur, aceton, tetrahydrofuran, dioxan, 8005440

1U

dimethylformamide of diaethylaceetaiu.de. Men kan de reactie hij een temperatuur van -20 tot +50°C uitvoeren.

Metabolisch labiele esterderivaten van de verbindingen met de formule 1 kunnen vorden bereid door een verbinding met de 5 formule 1 of een zout of een beschermd derivaat daarvan te laten reageren met een passend veresterend middel, bijvoorbeeld een acyloxyalkylhalogenide (bijvoorbeeld jodide), waarbij men goed gebruik kan maken van een inert, organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld dimethylformamide of aceton, gevolgd, indien nodig, door 10 verwijdering van eventuele beschermende groepen.

Van een base afgeleide zouten van de verbindingen met de formule 1 kunnen worden gevormd door een zuur met de formule 1 met een overeenkomstige base te laten reageren. Zo kan men bijvoorbeeld natrium- of kaliumzouten bereiden onder gebruik-15 making van het respectievelijke 2-ethylhexanoaat, acetaat of waterstofcarbonaat.

Zuuradditiezouten kunnen worden bereid door een verbinding met de formule 1 of een metabolisch labiel esterderivaat daarvan te laten reageren met het overeenkomstige zuur.

20 Als men een verbinding met de formule 1 verkrijgt als een mengsel van isomeren, kan men het syn isomeer verkrijgen op bijvoorbeeld de gebruikelijke wijze als kristallisatie of chromatografie.

Voor gebruik als uitgangsstoffen ter bereiding van ver-25 bindingen met de algemene formule 1 volgens de uitvinding gebruikt men bij voorkeur verbindingen met de algemene formule 3 en daarmee overeenkomende zuurhalogeniden en zuuranhydriden in hun syn isomeer vorm of in de vorm van mengsels win de syn isomeren en de overeenkomstige anti isomeren, die tenminste 90% syn isomeer 30 bevatten.

Zuren met de formule 3 kunnen worden bereid door verethering van een verbinding met de formule 6 (waarin R^ bovengenoemde betekenis heeft) of een zout daarvan door reactie met een verbinding met de algemene formule 7 (waarin Rg bovengenoemde 35 betekenis heeft en T een halogeenatoom als chloor, broom of jodium, een sulfaatgroep of een sulfonaatgroep als een tosylaat voorstelt).

80 05 4 4 0 15

Scheiding van isomeren kan hetzij voor, hetzij na een dergelijke verethering plaats hebben. De veretheringsreactie wordt in het algemeen uitgevoerd in aanwezigheid van een base, bijvoorbeeld kalium-t-butanolaat en wordt bij voorkeur in een organisch oplos» 5 middel uitgevoerd, bijvoorbeeld in dimethylsulfoxyde, een cyclische ether als tetrahydrofuran of dioxan, of een N,N-di-gesubstitueerd amide als dimethylformamide, waarbij men voor het vormen van een dianion voldoende base toevoegt. Onder deze omstandigheden blijft de configuratie van de oxyiminogroep bij 10 de veretheringsreactie nagenoeg ongewijzigd.

Zuren met de algemene formule 3 kunnen ook worden bereid door reactie van een verbinding met de formule 8 {waarin R^ bovengenoemde betekenis heeft en Rg een waterstofatoom of een carboxyl blokkerende groep voorstelt) met een verbinding met de 15 formule 9 {waarin R,, bovengenoemde betekenis heeft), gevolgd door verwijdering van een eventuele carboxyl blokkerende groep Rg en waar nodig door scheiding van syn- en anti isomeer.

De zuren met de formule 3 kunnen in de overeenkomstige zuurhalogeniden en zuuranhydriden en zuuradditiezouten worden 20 omgezet op de gebruikelijke wijzen, bijvoorbeeld als boven beschreven.

Als X in de formule U halogeen (bijvoorbeeld chloor, broom of jodium) voorstelt, kan men cefem-3 verbindingen, waarvan men uitgaat, op de gebruikelijke wijze bereiden, bijvoorbeeld door 25 halogenering van een 7-beschermde amino-3-methyl-cefem-3,1»-carbonzuurester 1/3-oxyde, verwijdering van de 7/?-beschermende groep, acylering van de verkregen 7 β> -aminoverbinding onder vorming van de gewenste 7β-acylaminogroep» bijvoorbeeld op een analoge wijze als boven beschreven werkwijze (A), gevolgd door 30 reactie van de ly^-oxydegroep, later in de reeks. Dit wordt beschreven in het Britse octrooischrift 1.326.531. De overeenkomstige cefem-2 verbindingen kunnen worden bereid door acylering van de overeenkomstige 7^-aminoverbinding.

Als X in de formule U een acetoxygroep voorstelt, kan men 35 dergelijke uitgangsstoffen bereiden door bijvoorbeeld acylering van 7-aminocefalosporaanzuur, bijvoorbeeld op analoge wijze als 8005440 16 bovengenoemde werkwijze (Ah Verbindingen met de formule 4, waarin X andere acyloxygroepen voorstelt,kunnen worden bereid door acylering van de overeenkomstige 3-hydroxymethylverbindingen, die men bijvoorbeeld kan bereiden door hydrolyse van de overeen-5 komstige 3-acetoxymethylverbindingen, bijvoorbeeld als beschreven in de Britse octrooischriften I.Vft.519 en 1.531.212.

De uitgangsstoffen met de formule 2 kunnen eveneens op gebruikelijke wijze worden bereid, bijvoorbeeld door nucleofiele verdringing aan de overeenkomstige 3-acetoxymethylverbinding met 10 pyridine, bijvoorbeeld als in het Britse octrooischrift 1.028.563 wordt beschreven.

Een andere werkvijze voor het bereiden van de uitgangsstoffen met de formule 2 omvat het ontschennen van een overeenkomstig beschermde 7y^-aminoverbinding op de gebruikelijke wijze, bij-15 voorbeeld onder gebruikmaking van PCl^.

Bij sommige bovengenoemde omzettingen kan het natuurlijk nodig zijn eventuele beschermende groepen in het molecuul of de verbinding in kwestie te beschermen ten einde ongewenste nevenreacties te vermijden. Zo kan het bijvoorbeeld tijdens 20 enigerlei bovengenoemde reactiereeks nodig zijn de NHg-groep van de aminothiazolylrest te beschermen, bijvoorbeeld door tritylering, acylering (bijvoorbeeld chlooracetylering), protonering of op een andere gebruikelijke wijze. De beschermende groep kan daarna worden verwijderd op elke handzame wijze, die de gewenste ver-25 binding niet doet ontleden, bijvoorbeeld in geval van een tritylgroep door gebruikmaking van een eventueel gehalogeneerd carbonzuur, bijvoorbeeld azijnzuur, mierenzuur, chloorazijnzuur of trifluorazijnzuur onder gebruikmaking van een anorganisch zuur, bijvoorbeeld zoutzuur of een mengsel van dergelijke zuren, bij 30 voorkeur in aanwezigheid van een protisch oplosmiddel als water, of in geval van een chlooracetylgroep, door behandeling met thioureum.

Carboxyl blokkerende groepen, die men gebruikt bij de bereiding van verbindingen met de formule 1 of bij de bereiding van 35 de benodigde uitgangsstoffen, zijn bij voorkeur groepen, die in een geschikt stadium in de reactiereeks gemakkelijk worden 8005440 17 afgesplitst, bij voorkeur is het laatste stadium. Het kan echter in sommige gevallen handzaam zijn niet toxische, metabolisch labiele carboxyl blokkerende groepen te gebruiken als acyloxy-methyl- of acyloxyethylgroepen (bijvoorbeeld acetoxymethyl of 5 -ethyl of pivaloyloxymethylgroepen) en deze in het eindprodukt te behouden onder verkrijging van een geschikt esterderivaat van een verbinding met de formule 1. Andere voorbeelden van blokkerende groepen, die men in het eindprodukt kan behouden zijn natuurlijk C.j ^alkylgroepen, die de vrije carboxylfunctie in de zij-10 keten op de 7-plaats veresteren.

Geschikte carboxyl blokkerende groepen zijn algemeen bekend en een lijst van representatieve geblokkeerde carboxylgroepen kan men vinden in het Britse octrooisehrift 1.-399*086. Geblokkeerde carboxylgroepen zijn bij voorkeur aryl-(lagere alkoxycarbonyl) 15 groepen als benzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl en difenylmethoxycarbonyl en verder t-butoxycarbonyl en 2,2,2-trichloorethoxycarbonyl. Carboxyl blokkerende groepen kunnen vervolgens op allerlei in de literatuur beschreven geschikte vijzen vorden verwijderd, bijvoorbeeld door 20 met zuur of base gekatalyseerde hydrolyse, die in vele gevallen kan vorden toegepast of door hydrolyse, die met enzyme gekatalyseerd wordt.

Verbindingen, die men als tussenprodukten bij de bereiding van de verbindingen van de uitvinding kan gebruiken zijn bijvoor-25 beeld: (6R,7R)-7-^(Z)-2-(2-aminothiazolyl-U-2-(benzyloxycarbonyl- methoxyimino ) acetamidó7-3- (1 -pyridiniummethyl) cefemS, H-carboxylaat, hydrochloride

Cx _ (Nujol) 1788 ( /3 -lactam), 1750 (ester) en 17^0 cm 1 (zuur)7 en 30 (6R,7R)-7-£( Z)-2-(2-aminothiazolyl-^-2-(p-nitrobenzyl- oxycarbonylmethoxyimino)acetamidq7-3-(1-pyridiniummethyl)-cefem-3carboxylaat, hydrochloride ££^7^ -k6,1° (c 1,0, dimethylsulfoxyde)].

De volgende voorbeelden lichten de uitvinding toe.

35 Alle temperaturen zijn opgegeven in °C. De in de voorbeelden gebruikte petroleumether heeft een kooktraject van U0-60°C.

8005440 18

Bereiding 1 (Z )-2-Methoxycarbonylmcth03cyimino-2-(2-tritylaffiinothiazolyl-fr) aai,inzuur

Men behandelde een oplossing van 7g natrium (Z)-2-hydroxy-5 imino-2-(2-tritylaminothiazolyl-Macetaat in 80 ml dimethyl- fonnamide onder roeren bij 0°C onder stikstof met U63 mg S0% natriumhydridedispersie. Na 2,5 uur bij 0° koelde men de oplossing op -30 tot -4o° af en voegde in 20 minuten H,7^g methyl-broomacetaat in 20 ml dimethylformamide toe. Daarna behandelde 10 men het mengsel bij -30 tot -40° met 7*75 ml 2N zoutzuur, liet het tot 20° opwarmen en verdeelde het tussen water en ethyl-acetaat. De organische fase werd gedroogd en ingedampt tot een siroop, die in een weinig ethylacetaat werd opgelost en druppelsgewijze werd toegevoegd aan petroleumether. De verkregen vaste 15 stof werd verzameld en gedroogd tot 5»3g in de titel genoemde verbinding, t (CD13) 3,36 (thiazool), 5,30 (CHg), 6,28 (COgMe).

Bereiding 2 (6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-/"( Z) -2- (2- ami nothi azoly 1-U) - 2-(carboxymethoxyimino)acetamido7cefem-3 carbonzuur hydrochloride 20 '

Men koelde een oplossing van 276 mg t-butyl (6r,7R)-3-acetoxymethyl-7-Z"( Z )-2- (t-butoxycarbonylmethoxyimino) -2- (2-tritylaminothiazolyl-^) acetamidq7cefem-3, U-carboxylaat (beschreven in voorbeeld 3 van het Zuidafrikaanse octrooischrift 78/1630) in 0,5 ml mierenzuur op 10° af. Men voegde een 10ί 25 oplossing van geconcentreerd zoutzuur in 0,9 ml mierenzuur toe.

Het mengsel werd 75 minuten bij kamertemperatuur geroerd en daarna gefiltreerd. De vaste stof werd met een weinig mierenzuur gewassen. Filtraat en wassingen werden aan 60 ml diisopropyl-ether toegevoegd. Het mengsel werd 1 uur bij kamertemperatuur 30 geroerd en daarna gefiltreerd. De vaste stof werd gewassen met diisopropylether, gevolgd door diethylether en daarna in vacuum gedroogd tot 110 mg in de titel genoemde verbinding.

£V.722 + 1*9,0 (c 1,0, DMS0); Rf 0,1* (cellulose, 1-propanol-water, 7-3).

8005440 19

Voorbeeld I

(6R,7R)-7-/( Z)-2-(2-Aminothi azoly 1-4)-2-(carboxyraethoxyimino) acetamidg7-3-(1-pyridiniummethyl)cefem-3,4-carboxylaat

Men verwarmde een mengsel van 2,01g (6r,7R)-3-acetoxymethyl-5 7-/IZ)-2-(2-aminothiazolyl-4)-2-(carboxymethoxyimino)acetamido7 cef em-3,4-carbonzuur hydrochloride, 0,95g natriumbicarbonaat en 2,2? ml water op 50°C totdat alles was opgelost. Men voegde 0,75 al pyridine toe en verwarmde de oplossing op 80°. Men voegde 7»5g natriumjodide toe, roerde de oplossing 40 minuten 10 bij 80°, koelde af en verdunde met 100 ml aceton. Het mengsel werd gefiltreerd en de vaste stof werd met aceton en ether gewassen tot 2,5g oranje produkt. Dit werd in 10 ml water opgelost en met 10 ml ijsazijn aangezuurd. Het mengsel werd gefiltreerd door een kussen van Kiezelguhr en het filtraat werd geconcentreerd. 15 Het overblijfsel werd met aceton aangewreven en gefiltreerd onder verkrijging van 1,7g oranje vaste stof. Deze vaste stof werd in 25 ml water opgelost en geëlueerd door een kolom van 200g Amberlite XAD-2 hars, waarbij men eerst water en daarna 25¾ ethanol in water als elueermiddel gebruikte. De produkt bevattende 20 fracties werden geconcentreerd en de rest werd met aceton aangewreven tot 0,28g in de titel genoemde verbinding als monoaceton 22 n solvaat. + 20,0 (c. 1,0 water); X___ (ethanol) 236 nm, 1¾ D 1¾ max <*, e 299), *i„f. 25° “> <E!cm 286) 29' <*, „ 150).

25 Voorbeeld II

(ÓR,7R)-7-/( Z)-2-(2-Aminothiazolyl-4)-2-(ethoxycarbonylmethoxy-imino)acetamidq7-3-(1-pyridiniummethyl)cefem-3*4-carboxylaat, dihydrochlori de

Men loste 690 mg fosforpentachlori de op in 30 ml methyleen-30 chloride en koelt de oplossing tot -10° af. Men voegde 1,55g (Z)-2-ethoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-tritylaminothiazolyl-k) azijnzuur toe en roerde de oplossing 25 minuten bij -5°. De oplossing werd tot -10° af gekoeld en men voegde onder roeren 0,92 ml triethylamine, gevolgd door 10 ml water toe. Men hield 35 de temperatuur 5 minuten door koeling op 0°. De onderste fase 8005440 20 werd toegevoegd aan 1,09g (6R,7R)-7-amino-3-(1-pyridiniummethyl) cefem-3,4-carboxylaat dihydrochloride in 15 ml N,N-dimethylaceet-amide en 15 ml azijnzuurnitril, die 2,1 ml triethylamine bevatte en welk geheel op -20° was voorgekoeld. Men voegde de toevoeging 5 zodanig uit, dat de temperatuur van het reactiemengsel niet boven -10° steeg. Na 1*5 minuten bij -5 tot -10° liet men het mengsel in een uur tot 21° opwarmen. Men voegde 1 ml methanol toe en dampte het methyleenchloride af. Het overblijfsel werd verdeeld tussen 50 ml ethylacetaat en 50 ml zout bevattend water. De ethylacetaat-10 laag werd met nog 50 ml water en zout vermengd. De stof, die zich afscheidde, werd verzameld en met diisopropylether en diethyl-ether aangewreven onder verkrijging van 1,l*9g bruine vaste stof. Men loste 1,l*0g van deze stof op in 5 ml mierenzuur en voegde 0,1*9 ml 11N zoutzuur toe. Na 1,25 uur bij 21° werd de oplossing 15 gefiltreerd en de filterkoek met mierenzuur uitgeloogd. Het filtraat werd afgedampt tot een gom, die men met aceton aanwreef 21 ö tot 970 mg in de titel genoemde verbinding. - 21,3 (c 1,1*1, dimethylsulfoxyde); ^ (pHö buffer) 253 nm 251) “ ^ inf 282 “ tE!*cm ,,0)·

20 Voorbeeld III

(6R, 7R) -l-[{ Z)-2- (2-Aminothi azolyl-1*) -2- (methoxycarbonylmethoxy-imino) acetamido7-3- (1-pyridiniummethyl )-cefem-3,l*-carboxylaat, dihydrochlori de_

Men voegde 1,55g (Z)-2-methoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-25 tritylaminothiazolyl-l*) azijnzuur onder roeren toe aan een suspensie van 0,69g fosforpentachloride in 15 ml dichloormethaan bij 20°. Men hield de temperatuur 20 minuten op minder dan -5° en verlaagde de temperatuur daarna tot -20°C, waarop men 0,8 ml triethylamine gevolgd door 5 ml water onder hevig roeren toe-30 voegde. Na 2 minuten liet men de fasen scheiden. De organische fase werd druppelsgewijze onder roeren toegevoegd aan een mengsel van 1,13g (6R, 7R) -7-amino-3- (1 -pyri diniummethy 1) -cefem- 3,1*-carbonzuurdihy drochlori de, 12 ml N ,N-dimethylaceet amide en 12 ml azijnzuurnitril, dat 2,1 ml triethylamine bevatte en op -25° was 35 voorgekoeld. Na 1*5 minuten liet men de temperatuur tot 0° stijgen, waarop men 1 ml methanol toevoegden .-Het verkregen mengsel werd in 8005440 21 volume verkleind en verdeeld tussen 50 ml ethylacetaat en 50 ml water. De fasen werden gescheiden en de waterfase werd met ethylacetaat gewassen. De stof, die was afgescheiden, werd verzameld en met diethylether aangewreven. De verkregen vaste stof 5 werd in methanol opgelost en daarna in diisopropylether geprecipiteerd. 1,2g Van deze vaste stof werd onder roeren toegevoegd aan 6 ml met ijswater gekoeld mierenzuur, gevolgd door 0,1*2 ml 11N zoutzuur. Na 1 uur was de temperatuur tot 5° gestegen en werd de verkregen suspensie gefiltreerd en het filtraat in volume ver-10 kleind en druppelsgewijze onder roeren toegevoegd aan 80 ml diisopropylether. Men verkreeg een gom, die men in methanol oploste en onder roeren aan diisopropylether toevoegde. De verkregen vaste stof werd met aceton aangewreven onder verkrijging van 0,ö7g in de titel genoemde verbinding. -28 (c 1,3, 15 dimetbylsulfoxyde); λ · - {pH6 buffer) 236 nm (E.1^ 278), mi .¾ ïca A 255 nm (E * 286) en 288 nm (E** 177). max i cm i cm

Farmaceutische preparaten

De antibiotische verbindingen van de uitvinding kunnen op 20 elke handzame wijze in analogie met andere biotica in een voor toediening geschikte vorm worden gebracht en de uitvinding heeft dan ook betrekking op farmaceutische preparaten, die een antibiotische verbinding van de uitvinding bevatten in een voor medische of diergeneeskundige toepassing geschikte vorm. Derge-25 lijke preparaten kunnen op de gebruikelijke wijze worden bereid met behulp van allerlei benodigde farmaceutische dragers of excipienten.

De antibiotische verbindingen van de uitvinding kunnen ter injectie worden toebereid en kunnen worden aangeboden in doseer-30 eenheden in ampullen of in multidosishouders, waaraan indien nodig een conserveermiddel is toegevoegd. De preparaten kunnen ook de vorm hebben van suspensies, oplossingen, of emulsies in olie of waterige dragers en kunnen bereidingshulpmiddelen bevatten als suspendeermiddelen, stabilisatoren en/of dispergeermiddelen.

35 Eventueel kan het aktieve bestanddeel verkeren in poedervorming ter reconstitutie met een geschikte drager, bijvoorbeeld steriel, 8005440 22 pyrogeenvrij water voor het gebruik.

Desgewenst kunnen dergelijke poederpreparaten een geschikte niet toxische base bevatten ten einde de oplosbaarheid in water van het aktieve bestanddeel te verbeteren en/of er voor te zorgen, 5 dat, wanneer het poeder met water gereconstitueerd wordt, de pH

van het verkregen waterige preparaat fysiologisch aanvaardbaar is. Eventueel kan de base aanwezig zijn in het water, waarmee het poeder gereconstitueerd wordt. De base kan bijvoorbeeld een anorganische base zijn als natriumcarbonaat, natriumbicarbonaat 10 of natriumacetaat, of een organische base zijn als lysine of lysineacetaat.

De antibiotische verbindingen kunnen ook worden verwerkt tot suppositoria, die bijvoorbeeld de gebruikelijke suppositoria-bases bevatten als cacaoboter of andere glyceriden.

15 Preparaten voor veterinaire toepassing kunnen bovendien intramammaire preparaten zijn in hetzij een lang verkende, hetzij een snel afgevende basis.

De preparaten kunnen vanaf 0,1?, bijvoorbeeld 0,1 - 99? aktieve stof bevatten, afhankelijk van de toedieningsvijze. Als 20 de preparaten doseereenheden zijn, bevat elke eenheid bij voorkeur 50 - 1500 mg aktief bestanddeel. De dosis voor volwassen personen bedraagt bij voorkeur 500 - 6000 mg per dag, afhankelijk van de toedieningsveg en toedieningsfrequentie. Zo moet bijvoorbeeld normaliter bij de behandeling van volvassen personen 1000 - 3000 mg 25 per dag, intraveneus of intramusculair toegediend, voldoende zijn. Bij de behandeling van Pseudomonas infecties kunnen hogere dagelijkse doses nodig zijn.

De antibiotische verbindingen van de uitvinding kunnen in combinatie met andere therapeutische middelen worden toegediend, 30 als antibiotica, bijvoorbeeld penicillinen of andere cefalospori-nen.

Het volgende preparaat laat zien hoe de verbindingen van de uitvinding tot farmaceutische preparaten kunnen worden verwerkt .

8005440 t 23

Preparaat voor injectie

Recept per fiool (6R,?R)-7-Zz)-2-(2-Aminothiazolyl-4)-2-(carboxymethoxy-imino) acetamidq7-3-(1-pyridiniummethyl)cefem-3,^ 5 carboxylaat 1,00g

Natriumcarbonaat, watervrij 122 mg

Methode

Men vermengt het steriele antibiotisch werkende cefalospori-10 ne onder aseptische omstandigheden met steriel natriumcarbonaat. Men vult aseptisch onder een deken van steriele stikstof af in glazen fiolen. Men sluit de fiolen af met rubber schijven of stoppen, die op hun plaats worden gehouden door aluminium oversluitingen, waardoor gasuitwisseling of binnendringing van 15 microorganismen wordt voorkomen. Men vormt het prodükt door de inhoud van de fiool kort voor toediening op te lossen in water voor injectie of een andere geschikte steriele drager.

8005440

Claims (8)

1. 2k
2. 1. Cefalosporinen met antibiotische werking, met het kenmerk, dat het cefalosporine de algemene formule 1 heeft, waarin R een waterstofatoom of een ^ alkylgroep voorstelt met inbe- 5 grip van de daarvan afgeleide niet toxische zouten en niet toxische metabolisch labiele esters.
3. 2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R een rechte,R ^alkylgroep voorstelt.
4. 3. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat 10 R een methyl- of ethylgroep voorstelt. U. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat zij (6r,7R)-7-/(Z)-2-(2-aminothiazolyl-l*)-2-(carboxymethoxyimino) acetamidq7-3-(1-pyridiniummethyl)-cefem-3,^-carboxylaat of een niet toxisch zout daarvan is. 15 5.Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat zij (6R,7R)-7-ZÏ Z)-2-(2-aminothi azolyl-U)-2-(ethoxycarbonyl-methoxyimino)acetamidg7-3-(1-pyridiniummethyl)-cefem-3,^-carboxylaat of een niet toxisch zout daarvan ie.
5. 6. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat 20 zij (6R,7R)-7-/1 Z)-2-(2-aminothiazolyl-U)-2-(methoxycarbonyl- methoxyimino)acetamidg7-3-(1-pyridiniummethyl)-cefem-3,U-carboxylaat of een niet toxisch zout daarvan is.
6. 7. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding met de formule 1 als gedefinieerd in conclusie 1 of een niet toxisch 25 zout of een niet toxische metabolisch labiele ester daarvan, met het kenmerk, dat men (A) een verbinding met de formule 2 waarin B ^ S of ZZS —0 ( oC - of/3 -) voorstelt en de stippellijn tussen de 2-, 3- en U-plaats aangeeft, dat de verbinding een cefem-2 of eefem-3 verbinding is, of een zout of een 30 N-silylderivaat daarvan of een overeenkomstige verbinding met een groep met de formule -COOR^ op de U-plaats, waarbij R^ een waterstofatoom of een carboxyl blokkerende groep voorstelt en met een Θ geassocieerd anion Y acyleert met een zuur met de formule 3, waarin Rg een carboxyl blokkerende groep voorstelt en R^ een 35 aminogroep of beschermde aminogroep voorstelt, of met een daarmee overeenkomend acyleermiddel, (B) een verbinding met de formule k, 8005440 waarin R^, B en de stippellijn bovengenoemde betekenis hebben, R^ en R^a onafhankelijk van elkaar waterstof of een carboxyl blokkerende groep voorstellen en X een vervangbare rest van een nucleofiel voorstelt, of een zout daarvan, met pyridine laat 5 reageren, of (C) wanneer een verbinding met de formule 1, waarin R een ^alkylgroep voorstelt, gewenst is, een verbinding met de formule 5, waarin B, R^ en de stippellijn bovengenoemde betekenis hebben, R^ een carboxyl blokkerende groep voorstelt en Q een carboxylgroep of een functioneel equivalent daarvan voor-10 stelt, laat reageren met een alkyleermiddel, dat dient ter omzetting van de groep Q in een groep C00R, waarin R een Chalky 1-groep voorstelt, en daarna, indien nodig en/of gewenst telkens een der volgende reacties in daartoe geschikte volgorde uitvoert: I. omzetting van een Δ -isomeer xn het gewenste Δ -15 isomeer, II. reductie van een verbinding, waarin B de betekenis s —> 0 heeft onder vorming van een verbinding, waarin B de betekenis ~S heeft, III. omzetting van een carboxylgroep in een niet toxisch 20 zout of niet toxische, metabolisch labiele esterfunctie, en IV. verwijdering van eventuele carboxyl blokkerende en/of N-beschermende groepen.
7. 8. Farmaceutisch preparaat voor medische of veterinaire 25 toepassing, met het kenmerk, dat het een verbinding met antibiotische werking volgens een der conclusies 1-6 bevat.
8. 9. Werkwijze voor het bestrijden van een bacteriële infectie bij een warmbloedig dier, met het kenmerk, dat men aan dit dier een antibacterieel doeltreffende hoeveelheid toedient van ten- 30 minste ëën cefalosporine met antibiotische verking volgens conclusie 1. 8005440