NL8005440A - CEPHALOSPORINES WITH ANTIBIOTIC EFFECT. - Google Patents

Description

* ** *

Cefalosporinen met antibiotische werking.Cephalosporins with antibiotic action.

De uitvinding heeft betrekking op cefalosporineverbindingen met waardevolle antibiotische eigenschappen.The invention relates to cephalosporin compounds with valuable antibiotic properties.

De cefalosporineverbindingen worden in deze beschrijving vernoemd naar "cefam" volgens J.Amer.Chem.Soc., 8k, 3^00, (1962), 5 waarbij de uitdrukking "cefem" betrekking heeft op de cefambasis-struktuur met een dubbele binding.The cephalosporin compounds are named in this specification after "cefam" according to J.Amer.Chem.Soc., 8k, 3, 00, (1962), the term "cefem" referring to the cephalic base structure with a double bond.

Cefalosporinen met antibiotische werking worden uitgebreid toegepast bij de behandeling van ziekten, die door pathogene bacteriën veroorzaakt worden bij menselijke personen en dieren en 10 zijn bijzonder geschikt voor de behandeling van ziekten, die worden veroorzaakt door bacteriën, die resistent zijn tegen andere antibiotica als penicillineverbindingen en voor de behandeling van voor penicilline gevoelige patiënten. In vele gevallen is het gewenst een cefalosporine met antibiotische werking te gebruiken, 15 dat een werking tegen zowel gram-positieve als gram-negatieve microorganismen vertoont en men heeft dan ook een aanzienlijke hoeveelheid speurwerk gericht op de ontwikkeling van verschillende typen cefalosporinen met een breed spectrum van antibiotische werking.Antibiotic-active cephalosporins are widely used in the treatment of diseases caused by pathogenic bacteria in human subjects and animals, and are particularly suitable for the treatment of diseases caused by bacteria that are resistant to other antibiotics such as penicillin compounds and for the treatment of patients sensitive to penicillin. In many instances, it is desirable to use an antibiotic cephalosporin, which exhibits activity against both gram-positive and gram-negative microorganisms, and a considerable amount of research has therefore been directed towards the development of different types of broad-spectrum cephalosporins of antibiotic action.

20 Zo beschrijft bijvoorbeeld het Britse octrooischrift 1.399.086 een nieuwe groep cefalosporinen met antibiotische werking met een 7/3-(o(-veretherde oxyimino)-acylamidogroep, waarbij de oxyiminogroep de syn configuratie heeft. Deze groep antibiotische verbindingen wordt gekenmerkt door een sterke anti-25 baeteriële werking tegen een reeks gram-positieve en gram-negatieve organismen, die gepaard gaat met een bijzonder grote stabiliteit ten opzichte vanβ -lactamasen, die door verschillende gram-nega- 8005440 2 tieve organismen worden geproduceerd.For example, British Pat. No. 1,399,086 describes a new group of cephalosporins with antibiotic activity having a 7/3 (o (etherified oxyimino) acylamido) group, the oxyimino group having the syn configuration. This group of antibiotic compounds is characterized by a strong anti-bacterial activity against a range of gram-positive and gram-negative organisms, which is associated with a particularly high stability to β-lactamases produced by various gram-negative organisms.

De ontdekking van deze groep verbindingen heeft verder speurwerk op ditzelfde gebied tot het vinden van verbindingen met betere eigenschappen, bijvoorbeeld tegen bepaalde groepen organis-5 men, in het bijzonder gram-negatieve organismen, gestimuleerd.The discovery of this group of compounds has further stimulated research in the same field to find compounds with better properties, for example against certain groups of organisms, in particular gram-negative organisms.

In het Britse octrooischrift 1.1*96.757 worden cefalosporinen met antibiotische werking beschreven met een 7β-acylamidogroep met de formule 10 (waarin Rc een thienyl- of furylgroep voorstelt, en Rg sterk kunnen verschillen en bijvoorbeeld waterstofatomen 10 omvatten en m en n elk 0 of 1 zijn, zodanig, dat de som van m en n 0 of 1 is), welke verbindingen syn isomeren of mengsels van syn-en anti isomeren die tenminste 902 syn isomeer bevatten, zijn. De 3-plaats van het cefalosporinemolecuul kan ongesübstitueerd zijn of één of meer verschillende mogelijke sübstituenten bevatten, 15 waaronder bijvoorbeeld de pyridiniummethylgroep. Deze verbindingen bleken een bijzonder goede werking tegen gram-negatieve organismen te hebben. Dit octrooischrift beschrijft ook esterderivaten van bovengenoemde verbindingen, die worden gevormd door verestering van één of beide carboxylgroepen, die aanwezig zijn op de l»-plaats 20 en in de bovengenoemde zijketen op de 7-plaats.British Patent 1.1 * 96.757 describes cephalosporins with antibiotic activity having a 7β-acylamido group of formula 10 (wherein Rc represents a thienyl or furyl group, and Rg may be very different and, for example, hydrogen atoms 10 and m and n each have 0 or 1 such that the sum of m and n is 0 or 1), which compounds are syn isomers or mixtures of syn and anti isomers containing at least 902 syn isomer. The 3-position of the cephalosporin molecule can be unsubstituted or contain one or more different possible substituents, including, for example, the pyridinium methyl group. These compounds have been found to have a particularly good effect against gram-negative organisms. This patent also describes ester derivatives of the above compounds, which are formed by esterification of one or both carboxyl groups, which are present in the 1 'position 20 and in the above side chain at the 7 position.

Uit deze verbindingen heeft men bij verdere pogingen tot het vinden van antibiotica met een betere breed spectrum werking en/of sterkere werking tegen gram-negatieve organismen andere verbindingen van soortgelijke struktuur ontwikkeld. Dergelijke 25 ontwikkelingen behelsden variaties in niet slechts de 7/3 -acylami dogroep in de formule 10, maar ook de invoering van bijzondere groepen pp de 3-plaats van het cefalosporinemolecuul.Further compounds of similar structure have been developed from these compounds in further attempts to find antibiotics with a better broad spectrum activity and / or stronger activity against gram-negative organisms. Such developments included variations in not only the 7/3 -acylamine group in formula 10, but also the introduction of special groups at the 3-position of the cephalosporin molecule.

Zo beschrijft bijvoorbeeld het Belgische octrooischrift 836.813 cefalosporineverbindingen, waarin de 7^-acylamido zij-30 keten een 2-(2-aminothiazolyl-J+)-2-(hydroxyimino of geblokkeerde hydroxyimino)aceetamidogroep is. De geblokkeerde hydroxyiminogroep kan bijvoorbeeld een methoxyiminogroep zijn. In dergelijke verbindingen is de 3-plaats van het cefalosporinemolecuul gesubstitueerd met een methylgroep, die zelf eventueel gesubstitueerd kan 35 zijn met allerlei van een groot aantal verschillende resten van nucleofiele verbindingen, die daarin beschreven zijn, bijvoorbeeld 8005440 4 * 3 de pyridiniumgroep. In bovengenoemd Belgisch octrooischrift wordt geen antibiotische werking toegeschreven aan dergelijke verbindingen, die slechts worden vermeld als tussenprodukten voor de bereiding van de in dit Belgische octrooischrift beschre-5 ven antibiotica.For example, Belgian Patent Specification 836,813 describes cephalosporin compounds, wherein the 7'-acylamido side chain is a 2- (2-aminothiazolyl-J +) - 2- (hydroxyimino or blocked hydroxyimino) acetamido group. The blocked hydroxyimino group can be, for example, a methoxyimino group. In such compounds, the 3-position of the cephalosporin molecule is substituted with a methyl group, which itself may be optionally substituted with any of a variety of different radicals of nucleophilic compounds described therein, for example, 8005440 4 * 3 the pyridinium group. In the above-mentioned Belgian patent no antibiotic activity is ascribed to such compounds, which are only mentioned as intermediates for the preparation of the antibiotics described in this Belgian patent.

Het Belgische octrooischrift 853·5^-5 beschrijft cefalospori-nenmet antibiotische werking, waarin de 7/9 -acylamido zij keten hoofdzakelijk een 2- (2-aminothiazolyl-U) -2-(syn) -methoxyimino-aceetamidogroep is en de substituent op de 3-plaats ruwweg op 10 dezelfde wijze is gedefinieerd als in bovengenoemd Belgisch octrooischrift 836.813. Tot de verbindingen, die met name in dit Belgische octrooischrift 853-5^-5 worden genoemd behoort een verbinding, waarin de 3-plaats met een pyridiniummethylgroep is gesubstitueerd.Belgian Patent 853-5 ^ -5 describes cephalosporins with antibiotic activity, in which the 7/9 -acylamido side chain is mainly a 2- (2-aminothiazolyl-U) -2- (syn) -methoxyimino-acetamido group and the substituent in the 3-position is roughly defined in the same manner as in the above-mentioned Belgian Patent Specification 836,813. The compounds specifically mentioned in this Belgian patent specification 853-5-5 include a compound in which the 3-position is substituted with a pyridiniummethyl group.

15 Het Zuidafrikaanse octrooischrift 78/1870 beschrijft cefalosporinen met antibiotische werking, waarin de 7/^-acylamido zijketen onder andere een 2-(2-aminothiozoIy 1-4)-2-(eventueel gesubstitueerde alkoxyimino)-aceetamidogroep is en de 3-plaats bijvoorbeeld gesubstitueerd kan zijn met een groep -CHgY, waarin 20 Y de rest van een nucleofiele verbinding voorstelt. Dit octrooischrift bevat tussen talrijke andere voorbeelden verwijzingen naar verbindingen, waarin bovengenoemde, eventueel gesubstitueerde alkoxyiminogroep een carboxyalkoxyiminogroep of een alkoxy-carbonylalkoxyiminogroep is, bijvoorbeeld een carboxymethoxy-, 25 ethoxycarbonylmethoxy- of t-butoxycarbonylmethoxyiminogroep.South African patent 78/1870 describes cephalosporins with antibiotic activity, in which the 7 / -acylamido side chain includes a 2- (2-aminothiozoic 1-4) -2- (optionally substituted alkoxyimino) -acetamido group and the 3-position for example, may be substituted with a group -CHgY, wherein 20Y represents the remainder of a nucleophilic compound. Among many other examples, this patent contains references to compounds wherein the above optionally substituted alkoxyimino group is a carboxyalkoxyimino group or an alkoxy-carbonylalkoxyimino group, for example a carboxymethoxy, ethoxycarbonylmethoxy or t-butoxycarbonylmethoxyimino group.

Ten aanzien van de 3-plaats wordt tussen talrijke andere mogelijkheden de pyridiniummethylsubstituent genoemd. Het Zuidafrikaanse octrooischrift 78/2168 beschrijft in ruime zin cefalosporine-1-oxyden van de sulfieden, die worden beschreven in het Zuidafri-30 kaanse octrooischrift 78/1870.With regard to the 3-position, among many other possibilities, the pyridinium methyl substituent is mentioned. South African Patent 78/2168 broadly describes cephalosporin-1 oxides of the sulfides, which are described in South African Patent 78/1870.

Het Zuidafrikaanse octrooischrift 78/1630 beschrijft 3-acetoxymethylcefalosporinen met antibiotische werking, waarin . een de groep in de formule 10 kan worden vervangen door/2-amino- thiazolyl-U groep en de oxyiminogroep een alkylgroep is, die ge- 35 substitueerd is met een carboxylgroep (of een zout of alkyl- ester daarvan), een nitrilgroep of een carbamoylgroep. Dit Zuid- 8005440 k afrikaanse octrooischrift beschrijft de bereiding van deze verbindingen door acylering van het 7-amino eefalosporineverbinding net een daartoe geschikt carbonzuur (of functioneel derivaat daarvan). In laatstgenoemde stoffen kan elke carboxy substituent 5 van de alkoxyiminogroep zijn beschermd door onder andere een groep, die gemakkelijk door zure hydrolyse of door hydrogenolyse kan worden verwijderd.South African Patent 78/1630 describes 3-acetoxymethylcephalosporins with antibiotic activity, wherein. a group of formula 10 may be replaced by a / 2-aminothiazolyl-U group and the oxyimino group is an alkyl group substituted with a carboxyl group (or a salt or alkyl ester thereof), a nitrile group, or a carbamoyl group. This South 8005440 k African patent describes the preparation of these compounds by acylation of the 7-amino-ephalosporin compound with an appropriate carboxylic acid (or functional derivative thereof). In the latter substances, any carboxy substituent of the alkoxyimino group may be protected by, inter alia, a group which can be easily removed by acid hydrolysis or by hydrogenolysis.

Er werd nu ontdekt, dat men door een juiste selectie van een klein aantal bijzondere groepen op de 7^3-Pla*rts in eombina-10 tie met een pyridiniummethylgroep op de 3-plaats cefalosporine-verbindingen kan verkrijgen met een bijzonder voordelige werking (die nader zal worden beschreven) tegen een grote reeks gewoonlijk optredende pathogene organismen.It has now been discovered that by proper selection of a small number of special groups on the 7 ^ 3-Pla * rts in combination with a pyridiniummethyl group in the 3-position, one can obtain cephalosporin compounds with a particularly advantageous action ( which will be described further) against a wide range of commonly occurring pathogenic organisms.

De uitvinding levert cefalosporinen met antibiotische 15 werking op met de algemene formule 1 /waarin R een waterstofatoom of een ^alkylgroep voorstelt (bij voorkeur een alkyl-groep met rechte keten, te weten een methyl-, ethyl-, n-propyΙοί n-butylgroep en in het bijzonder een methyl- of ethylgroep/) en niet toxische zouten en niet toxische methabolisch labiele 20 esters daarvan.The invention provides antibiotic cephalosporins of the general formula I / wherein R represents a hydrogen atom or an alkyl group (preferably a straight chain alkyl group, namely a methyl, ethyl, n-propyl n-butyl group and in particular a methyl or ethyl group /) and nontoxic salts and nontoxic methabolically labile esters thereof.

De verbindingen van de uitvinding zijn syn isomeren. De syn isomere vorm wordt bepaald door de configuratie van de groep met de formule 11 ten opzichte van de carboxamidogroep. In deze beschrijving wordt de syn configuratie struktureel weergegeven 25 als wordt getoond in de formule 12.The compounds of the invention are syn isomers. The syn isomeric form is determined by the configuration of the group of formula 11 relative to the carboxamido group. In this description, the syn configuration is structurally shown as shown in formula 12.

Aangezien de verbindingen van de uitvinding geometrische isomerie kunnen vertonen kan er natuurlijk enige vermenging met het overeenkomstige anti isomeer optreden.Since the compounds of the invention may exhibit geometric isomerism, there may of course be some mixing with the corresponding anti isomer.

De uitvinding heeft ook betrekking op de solvaten (met 30 inbegrip van de hydraten) van de verbindingen met de formule 1.The invention also relates to the solvates (including the hydrates) of the compounds of the formula 1.

Zij heeft ook betrekking op de zouten en esters van verbindingen met de formule 1.It also relates to the salts and esters of compounds of the formula I.

De verbindingen van de uitvinding kunnen verkeren in tautomere vormen (bijvoorbeeld ten opzichte van de 2-amino-35 thiazolylgroep) en dergelijke tautomere vornf,nbijvoorbeeld de 2-iminothiazolylvorm, vallen natuurlijk ook onder de uitvinding.The compounds of the invention may be in tautomeric forms (for example, relative to the 2-amino-thiazolyl group) and such tautomeric form, for example, the 2-iminothiazolyl form, are of course also within the scope of the invention.

8005440 / 4 58005440/4 5

Bovendien kunnen de verbindingen met de formule 1 ook voorkomen in eventuele tweezijdig ionogene vormen. Als bijvoorbeeld de groep R geen C^alkylgroep voorstelt, kan de Wcarboxyl-groep geprotoneerd zijn en de earboxylgroep in de zijketen op de 5 7-plaats gedeprotoneerd zijn. Dergelijke eventuele vormen vallen onder de uitvinding.In addition, the compounds of the formula I can also exist in optional two-sided ionic forms. For example, if the R group does not represent a C 1-6 alkyl group, the Wcarboxyl group may be protonated and the earboxyl group deprotonated in the 7 chain position. Such optional forms are included in the invention.

De verbindingen van de uitvinding vertonen een breed spectrum van antibiotische werking. Tegen gram-negatieve organismen is de werking ongebruikelijk sterk. Deze sterke werking 10 strekt zich uit over vele ƒ3 -lactamase producerende gram-nega-tieve stammen. De verbindingen hebben ook een grote stabiliteit tegen β -lactamasen, die geproduceerd worden door een reeks gram-positieve en gram-negatieve organismen.The compounds of the invention exhibit a broad spectrum of antibiotic activity. The action is unusually strong against gram-negative organisms. This strong action extends over many β-lactamase producing gram-negative strains. The compounds also have great stability against β-lactamases, which are produced by a range of gram-positive and gram-negative organisms.

Verbindingen van de uitvinding vertonen, n^is gebleken, 15 goede aktiviteit tegen een grote reeks organismen, waaronder verschillende leden van de Enterobacteriacaeae als stammen van Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella typhimurium,Compounds of the invention have been shown to exhibit good activity against a wide range of organisms including various members of the Enterobacteriacaeae as strains of Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella typhimurium,

Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens,Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens,

Providence species, Proteus mirabilis en in het bijzonder 20 indool-positieve Proteus organismen als Proteus vulgaris en Proteus morganii. Zij hebben ook een goede werking tegen Haemophilus influenzae en Pseudomonas aeruginosa. Verbindingen van de uitvinding, waarin R een C^alkylgroep voorstelt, vertonen ook een goede werking tegen Staphylococcus organismen als stammen 25 van Staphylococcus aureus.Providence species, Proteus mirabilis and in particular indole-positive Proteus organisms such as Proteus vulgaris and Proteus Morganii. They also have a good effect against Haemophilus influenzae and Pseudomonas aeruginosa. Compounds of the invention, wherein R represents a C 1-6 alkyl group, also exhibit good activity against Staphylococcus organisms as Staphylococcus aureus strains.

Zoutderivaten van een niet toxische base kunnen uit verbindingen met de formule 1 worden gevormd door reactie van de carboxylfunctie op de U-plaats en/of die, welke aanwezig is in de zijketen op de 7-plaats, ingeval R een waterstofatoom voor-30 stelt. Als R een Chalkylgroep voorstelt en de verbinding met de formule 1 verkeert in de vorm van een zout van een base, is . . . .Salt derivatives of a non-toxic base can be formed from compounds of the formula 1 by reaction of the carboxyl function at the U-position and / or that present in the side chain at the 7-position, when R represents a hydrogen atom . When R represents a Chalkyl group and the compound of formula I is in the form of a salt of a base. . . .

de verbinding met de formule 1 natuurlijk geassocieerd met/daartoe geschikt anion. Deze zoutderivaten zijn bijvoorbeeld afgeleid van anorganische basen als alkalizouten (bijvoorbeeld natrium- en 35 kaliumzouten) en aardalkalizouten (bijvoorbeeld calciumzouten), aminozuurzouten (bijvoorbeeld lysine- en argininezouten) en zouten, 8005440 6 die zijn afgeleid van organische basen (bijvoorbeeld procaine-, fenethylbenzylamine-, dibenzylethyleendiamine-, ethanolamine-, diethanolamine- en N-methylglucosaminezout en). Andere niet toxische zoutderivaten zijn onder meer zuuradditiezouten, bij-5 voorbeeld gevormd met zoutzuur, broomwaterstofzuur, zwavelzuur, salpeterzuur, fosforzuur, mierenzuur of trifluorazijnzuur. De zouten kunnen ook verkeren in de vorm van resinaten, die bijvoorbeeld zijn gevormd met een polystyreenhars of verknoopt polystyreendivinylbenzeeneopolymeerhars met amino- of kvater-10 naire aminogroepen of sulfonzuurgroepen, of met een hars met carboxylgroepen, bijvoorbeeld een polyacrylzuurhars. Oplosbare zouten van basen (bijvoorbeeld alkalizouten als het natriumzout) van verbindingen met de formule 1 kunnen bij therapeutische toepassingen worden gebruikt vanwege de snelle verspreiding van 15 dergelijke zouten in het lichaam bij toepassing. Als er echter bij een bepaalde toepassing onoplosbare zouten van verbindingen met de formule 1 vereist zijn, bijvoorbeeld voor toepassing in depotpreparaten, kunnen dergelijke zouten op de gebruikelijke wijze zijn gevormd, bijvoorbeeld met geschikte organische aminen. 20 Deze en andere zoutderivaten, bijvoorbeeld de zouten met tolueen-p-sulfonzuur en methaansulfonzuur kunnen als tussen-produkten worden gebruikt voor de bereiding en/of zuivering van de oorspronkelijke verbindingen met de formule 1, bijvoorbeeld bij de onder beschreven werkwijzen.the compound of formula 1 naturally associated with / suitable anion. These salt derivatives are, for example, derived from inorganic bases such as alkali salts (e.g. sodium and potassium salts) and alkaline earth salts (e.g. calcium salts), amino acid salts (e.g. lysine and arginine salts) and salts, 8005440 6 which are derived from organic bases (e.g. procaine, phenethylbenzylamine) -, dibenzylethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine and N-methylglucosamine salt and). Other non-toxic salt derivatives include acid addition salts formed, for example, with hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, nitric, phosphoric, formic or trifluoroacetic acid. The salts may also be in the form of resinates formed, for example, with a polystyrene resin or cross-linked polystyrene divinyl benzene opolymer resin with amino or katernary amino groups or sulfonic acid groups, or with a resin with carboxyl groups, for example a polyacrylic acid resin. Soluble base salts (eg, alkali metal salts as the sodium salt) of compounds of formula 1 can be used in therapeutic applications because of the rapid dispersion of such salts in the body upon application. However, if insoluble salts of compounds of the formula I are required in a particular application, for example for use in depot preparations, such salts may be formed in the usual manner, for example with suitable organic amines. These and other salt derivatives, for example the salts with toluene-β-sulfonic acid and methanesulfonic acid, can be used as intermediates for the preparation and / or purification of the original compounds of the formula 1, for example in the processes described below.

25 Niet toxische, metabolisch labiele esterderivaten kunnen uit verbindingen met de formule 1 worden gevormd door verestering van de carboxylfunctie op de b-plaats en/of die, welke aanwezig is in de zijketen op de 7-plaats, wanneer R een waterstofatoom voorstelt. Deze esterderivaten zijn bijvoorbeeld acyloxyalkyl-30 esters, bijvoorbeeld lagere alkanoyloxymethyl of -ethylesters, bijvoorbeeld acetoxymethyl of -ethyl of pivaloyloxymethylesters. Naast bovengenoemde esterderivaten heeft de onderhavige uitvinding ook betrekking op verbindingen met de formule 1 in de vorm van andere fysiologisch aanvaardbare equivalenten, dat vil zeggen 35 fysiologisch aanvaardbare verbindingen, die, evenals de metabolisch labiele esters, in vivo worden omgezet in de oorspronke- 8005440 7 lijke antibiotische verbinding.Non-toxic, metabolically labile ester derivatives can be formed from compounds of formula 1 by esterification of the carboxyl function at the b-position and / or that present in the side chain at the 7-position when R represents a hydrogen atom. These ester derivatives are, for example, acyloxyalkyl-30 esters, for example lower alkanoyloxymethyl or ethyl esters, for example acetoxymethyl or ethyl, or pivaloyloxymethyl esters. In addition to the above ester derivatives, the present invention also relates to compounds of the formula 1 in the form of other physiologically acceptable equivalents, that is, physiologically acceptable compounds, which, like the metabolically labile esters, are converted in vivo to the original 8005440 7 antibiotic compound.

Voorkeursverbindingen van de uitvinding zijn (6R, 7R)-7-β{ Z )-2-( 2-aminothiazolyl-k) -2- (carboxymethoxyimino) acetamido/-3-(1-pyridiniummethyl)cefem-3, H-carboxylaat, (6R,7R)-7-/lz)-2-5 (2-aminothiazolyl-4) -2- (ethoxyc arbonylmethoxy imi no) acetamidó7-3- (1-pyridiniummethyl)cefem-3, k-carboxylaat en (6R,7R)-7-/(z)-2-(2-aminothiazolyl-l*) -2-(methoxycarbonylmethoxyimino) acetamidq7- 3-(1-pyridiniummethyl)cefem-3, k-carboxylaat, alsmede hun niet-toxische zouten en niet-toxische, metabolisch labiele esters.Preferred compounds of the invention are (6R, 7R) -7-β {Z) -2- (2-aminothiazolyl-k) -2- (carboxymethoxyimino) acetamido / -3- (1-pyridiniummethyl) cephem-3, H-carboxylate (6R, 7R) -7- / -1) -2-5 (2-aminothiazolyl-4) -2- (ethoxycarbonylmethoxyimino) acetamido-7-3- (1-pyridiniummethyl) cephem-3, k-carboxylate and ( 6R, 7R) -7 - / (z) -2- (2-aminothiazolyl-1 *) -2- (methoxycarbonylmethoxyimino) acetamidq7-3- (1-pyridiniummethyl) cephem-3, k-carboxylate, as well as their non-toxic salts and non-toxic, metabolically labile esters.

10 Men kan de verbindingen met de formule 1 gebruiken voor het behandelen van een aantal verschillende ziekten, die door pathogene bacteriën bij menselijke personen en dieren worden veroorzaakt, bijvoorbeeld infecties van de ademhalings- en urinewegen.The compounds of the formula I can be used to treat a number of different diseases caused by pathogenic bacteria in human persons and animals, for example respiratory and urinary tract infections.

15 De uitvinding heeft ook betrekking op een werkwijze voor het bereiden van een antibiotische verbinding met de algemene formule 1 als boven gedefinieerd of een niet toxisch zout of niet toxisch metabolisch labiele ester daarvan, waarbij men (A) een verbinding met de formule 2 /waarin B 20 of ^ 0 ( o< - of/3-) en de stippellijnen tussen de 2-, 3- en 4-plaatsen aangeven, dat de verbinding een cefem-2 of cefem-3 verbinding is7 of een zout, bijvoorbeeld een zuuradditie-zout (bijvoorbeeld gevormd met een anorganisch zuur als zoutzuur, broomwaterstofzuur, zwavelzuur, salpeterzuur of fosforzuur of 25 een organisch zuur als methaansulfonzuur of tolueen-p-sulfonzuur) of een N-silylderivaat daarvan, of een overeenkomstige verbinding met een groep met de formule -COOR^ op de ^-plaats /waarin een waterstofatoom of een carboxyl blokkerende groep voorstelt, bijvoorbeeld de rest van een estervormende, alifatische of aralifa-30 tische alcohol of een estervormende fenol, silanol of stannanol (welke alcohol, fenol, silanol of stannanol bij"voorkeur 1-20 koolstofatomen bevat )_7 en met een geassocieerd anion Y“, bijvoorbeeld een halogenide, als een chloride of bromide, of een tri-fluoracetaat ion, te acyleren met een zuur met de formule 3 (waar-35 in Rg een carboxyl blokkerende groep voorstelt, bijvoorbeeld als beschreven in verband met Rj en R^ een aminogroep of beschermde 8005440 δ aminogroep voorstelt) of met een daarmee overeenkomstig aoyleermiddel, (B) een verbinding met de formule U (waarin R^, B en de stippellijn bovengenoemde betekenissen hebben, R^ en Rl* onafhankelijk van elkaar waterstof of een carboxyl blokkerende groep 5 voorstellen en X een vervangbare rest voorstelt van een nucleofiel, bijvoorbeeld een acetoxy- of dichlooracetoxygroep of een halogeenatoom als chloor, broom of jodium) of een zout daarvan, te laten reageren met pyridine, of (C) als een verbinding met de formule 1, waarin R een C^alkylgroep voorstelt, gewenst 10 wordt, een verbinding met de formule 5 (waarin B, R^ en de stippellijn bovengenoemde betekenis hebben, R^ een carboxyl blokkerende groep voorstelt en Q een carboxylgroep of een functioneel equivalent daarvan voorstelt) te laten reageren met een alkyleermiddel, dat dient voor het omzetten van de groep Q 15 in een groep COOR, waarin R een C^alkylgroep voorstelt, waarna men, indien noodzakelijk en/of gewenst, telkens elke daaropvolgende reactie in elke geschikte volgorde uitvoert: 2 3 I. omzetting van een Δ -siomeer in het gewenste Δ - isomeer, 20 II. reductie van een verbinding, waarin B >S—^ 0 voor stelt tot een verbinding, waarin B >S voorstelt, III. omzetting van een carboxylgroep in een niet toxisch zout of een niet toxische, metabolisch labiele ester-functie en 25 IV. verwijdering van eventuele carboxyl blokkerende en/of N-beschermende groepen.The invention also relates to a method of preparing an antibiotic compound of the general formula 1 as defined above or a non-toxic salt or non-toxic metabolically labile ester thereof, wherein (A) is a compound of the formula 2 / wherein B 20 or ^ 0 (o <- or / 3-) and the dotted lines between the 2, 3 and 4 places indicate that the compound is a cefem-2 or cefem-3 compound7 or a salt, for example an acid addition salt (for example formed with an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid or phosphoric acid or an organic acid such as methanesulfonic acid or toluene-p-sulfonic acid) or an N-silyl derivative thereof, or a corresponding compound with a group of the formula -COOR ^ at the ^ position / in which represents a hydrogen atom or a carboxyl blocking group, for example the remainder of an ester-forming, aliphatic or araliphatic alcohol or an ester-forming phenol, silanol or stannanol (which a alcohol, phenol, silanol or stannanol "preferably containing 1-20 carbon atoms] 7 and with an associated anion Y", for example a halide, such as a chloride or bromide, or a trifluoroacetate ion, with an acid of the formula 3 (where-35 in Rg represents a carboxyl blocking group, for example as described in connection with R 1 and R 1 represents an amino group or protected 8005440 δ amino group) or with a corresponding aoylating agent, (B) a compound of the formula U (wherein R ^, B and the dotted line have the above meanings, R ^ and Rl * independently represent hydrogen or a carboxyl blocking group 5 and X represents a replaceable residue of a nucleophile, for example an acetoxy or dichloroacetoxy group or a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine) or a salt thereof, to react with pyridine, or (C) when a compound of the formula 1 wherein R represents a C 1-6 alkyl group is desired, a compound of the formula 5 (wa arin B, R ^ and the dotted line have the above meanings, R ^ represents a carboxyl blocking group and Q represents a carboxyl group or a functional equivalent thereof) to react with an alkylating agent which serves to convert the group Q15 into a group COOR, in which R represents a C 1 -alkyl group, whereupon each subsequent reaction is carried out in any suitable order, if necessary and / or desired: 2 3 I. conversion of a Δ-isomer to the desired Δ-isomer, 20 II. reduction of a compound, where B> S - ^ 0 represents a compound, in which B> S represents, III. conversion of a carboxyl group into a non-toxic salt or a non-toxic, metabolically labile ester function and IV. removal of any carboxyl blocking and / or N-protecting groups.

Men kan natuurlijk de verbinding met de formule 5 in daartoe geschikte gevallen in combinatie met een of meer ionen van geschikte lading gebruiken, ten einde er voor te zorgen, dat het 30 molecuul als geheel een evenwichtige lading heeft.Of course, the compound of formula (5) can be used in appropriate cases in combination with one or more ions of suitable charge, to ensure that the molecule as a whole has a balanced charge.

Bij boven beschreven werkwijze (A) is de uitgangsstof met de formule 2 bij voorkeur een verbinding, waarin B de betekenis > S heeft en de stippellijn een cefem-3 verbinding voorstelt.In the method (A) described above, the starting material of the formula II is preferably a compound, wherein B has the meaning> S and the dotted line represents a cefem-3 compound.

Men moet de reactie uitvoeren in aanwezigheid van een base 35 indien een zuuradditiezout van een verbinding met de formule 2 wordt gebruikt.The reaction must be carried out in the presence of a base 35 if an acid addition salt of a compound of the formula II is used.

8005440 98005440 9

Bij werkwijzen (A) en (B) kunnen de respectievelijke carboxyl blokkerende groepen Rg en C^alkylgroepen voorstellen, in velk geval de overeenkomstige groep in het eindprodukt kan worden behouden als een verbinding met de formule 1, waarin 5 R een ^alkylgroep voorstelt, gewenst wordt.In processes (A) and (B), the respective carboxyl blocking groups can represent Rg and C 1 -alkyl groups, in each case the corresponding group can be retained in the final product as a compound of formula 1 wherein 5 R represents an alkyl group, desired.

Acyleermiddelen, die men bij de bereiding van verbindingen met de formule 1 kan gebruiken, zijn bijvoorbeeld zuurhalogeniden, in het bijzonder zuurchloriden of -bromiden. Dergelijke acyleer-middelen kunnen worden bereid door een zuur met de formule 3 10 of een zout daarvan te laten reageren met een halogeneermiddel, bijvoorbeeld fosforpentachloride, thionylchloride of oxalyl-chloride.Acylating agents which can be used in the preparation of compounds of the formula I are, for example, acid halides, in particular acid chlorides or bromides. Such acylating agents can be prepared by reacting an acid of the formula III or a salt thereof with a halogenating agent, for example, phosphorus pentachloride, thionyl chloride or oxalyl chloride.

Acyleringen onder gebruikmaking van zuurhalogeniden kunnen in waterige en niet-waterige reactiemedia handzaam worden uitge-15 voerd bij temperaturen van -50 tot +50°C, bij voorkeur van -20 tot +30°C, desgewenst in aanwezigheid van een zuurbindend middel. Geschikte reactiemedia zijn bijvoorbeeld waterige ketonen als waterige aceton, esters als ethylacetaat, halogeenkoolwaterstof-fen als methyleenchloride, amiden als dimethylformamide of 20 dimethylaceetamide, nitrilen als azijnzuumitril, of mengsels van twee of meer dergelijke oplosmiddelen. Geschikte zuur-bindende middelen zijn bijvoorbeeld tertaire aminen (bijvoorbeeld triethylamine of dimethylaniline), anorganische basen (bijvoorbeeld calciumcarbonaat of natriumbicarbonaat) en oxyranen als 25 lagere 1,2-alkyleenoxyden (bijvoorbeeld ethyleenoxyde of propyleenoxyde), die bij de acyleringsreactie vrijgekomen halogeenwaterstof binden.Acylations using acid halides can be conveniently conducted in aqueous and non-aqueous reaction media at temperatures from -50 to + 50 ° C, preferably from -20 to + 30 ° C, optionally in the presence of an acid binding agent. Suitable reaction media are, for example, aqueous ketones such as aqueous acetone, esters such as ethyl acetate, halohydrocarbons such as methylene chloride, amides such as dimethylformamide or dimethyl acetamide, nitriles such as acetic acid nitrile, or mixtures of two or more such solvents. Suitable acid-binding agents are, for example, tertiary amines (eg triethylamine or dimethylaniline), inorganic bases (eg calcium carbonate or sodium bicarbonate) and oxyanes such as lower 1,2-alkylene oxides (eg ethylene oxide or propylene oxide) which bind hydrogen halide released in the acylation reaction.

Zuren met de formule 3 kunnen bij de bereiding van verbindingen met de formule 1 zelf als acyleermiddelen worden ge-30 bruikt. Acyleringen onder gebruikmaking van zuren met de formule 3 worden bij voorkeur uitgevoerd in aanwezigheid van een conden-seermiddel.,'bijvoorbeeld een carbodiimide als Ν,Ν'-dicyclohexyl-earbodiimide of N-ethyl-N'- Y -dimethylaminopropylcarbodiimide, een carbonylverbinding als carbonyldiimidazool, of een isoxazolium-35 zout als N-ethyl-5-fenylisoxazoliumperchloraat.Acids of Formula 3 can be used as acylating agents in the preparation of compounds of Formula 1 themselves. Acylations using acids of the formula III are preferably carried out in the presence of a condensing agent, for example a carbodiimide such as Ν, Ν'-dicyclohexyl-earbodiimide or N-ethyl-N'-Y-dimethylaminopropylcarbodiimide, a carbonyl compound such as carbonyldiimidazole, or an isoxazolium-35 salt such as N-ethyl-5-phenylisoxazolium perchlorate.

Acylering kan ook worden uitgevoerd met andere amide-vormen- 8005440 10 de derivaten van zuren met de formule 3* bijvoorbeeld een geactiveerde ester, een symmetrisch anhydride, of een gemengd anhydride (bijvoorbeeld gevormd met pivalinezuur of met een halogeenformiaat als een lager alkylhalogeenformiaat). Gemengde 5 anhydriden kunnen ook vorden gevormd met fosforhoudende zuren (bijvoorbeeld fosforzuur of fosforigzuur) zvavelzuur of alifatisehe of aromatische sulfonzuren (bijvoorbeeld tolueen-p-sulfonzuur).Acylation can also be carried out with other amide forms - the derivatives of acids of the formula 3 *, for example, an activated ester, a symmetrical anhydride, or a mixed anhydride (eg formed with pivalic acid or with a haloformate as a lower alkyl haloformate). Mixed anhydrides can also be formed with phosphorus-containing acids (eg phosphoric or phosphorous acid) sulfuric acid or aliphatic or aromatic sulfonic acids (eg toluene-p-sulfonic acid).

Een geactiveerde ester kan handzaam in situ vorden gevormd onder gebruikmaking van bijvoorbeeld 1-hydroxybenztriazool in aan-10 vezigheid van een condenseermiddel als boven uiteengezet. Eventueel kan men de geactiveerde ester vooraf vormen.An activated ester can conveniently be formed in situ using, for example, 1-hydroxybenztriazole in the presence of a condensing agent as set forth above. Optionally, the activated ester can be pre-formed.

Acyleerreacties, waarbij de vrije zuren of hun bovengenoemde amidevormende derivaten zijn betrokken, vorden bij voorkeur uitge-voerd in een vatervrij reactiemedium, bijvoorbeeld methyleen-15 chloride, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethylaceetamide of azijnzuurnitril.Acylation reactions involving the free acids or their above-mentioned amide-forming derivatives are preferably carried out in a vessel-free reaction medium, for example methylene chloride, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethyl acetamide or acetic nitrile.

Desgewenst kan men bovengenoemde acyleringsreacties uitvoeren in aanwezigheid van een katalysator als U-dimethylamino-pyridine.If desired, the above-mentioned acylation reactions can be carried out in the presence of a catalyst such as U-dimethylamino-pyridine.

20 De zuren met de formule 3 en de daarmee overeenkomende acyleermiddelen kunnen, desgewenst, worden bereid en gebruikt in de vorm van hun zuuradditiezouten. Zo kan men bijvoorbeeld zuurchloriden handzaam gebruiken als hun hydrochloriden en zuurbromiden als hun hydrobromiden.The acids of formula III and the corresponding acylating agents can, if desired, be prepared and used in the form of their acid addition salts. For example, acid chlorides can be conveniently used as their hydrochlorides and acid bromides as their hydrobromides.

25 Pyridine kan werken als nucleofiel ter verdringing van een groot aantal verschillende substituenten X uit het cefalosporine met de formule 1*. Het gemak van de verdringing houdt verband met de pK van het zuur HX, waarvan de substituent is afgeleid. Aldus hebben atomen of groepen X, die van sterke zuren zijn afgeleid 30 in het algemeen de neiging gemakkelijker te vorden verdrongen dan atomen of groepen, die van zwakkere zuren zijn afgeleid.Pyridine can act as a nucleophile to displace a wide variety of substituents X from the cephalosporin of the formula 1 *. The ease of displacement is related to the pK of the acid HX, from which the substituent is derived. Thus, atoms or groups X derived from strong acids generally tend to be more easily displaced than atoms or groups derived from weaker acids.

De verdringing van X door pyridine kan handzaam geschieden door de reagentia in oplossing of suspensie te houden. Men kan de reactie voordelig uitvoeren met 1-10 mol^equivalenten 35 pyridine.The displacement of X by pyridine can be accomplished conveniently by keeping the reagents in solution or suspension. The reaction can advantageously be carried out with 1-10 mol equivalents of pyridine.

Nucleofiele verdringingsreacties kunnen handzaam worden 8005440 * « 11 uitgevoerd aan die verbindingen met de formule kt vaarin de substituent X een halogeenatoom of een acyloxygroep is, bijvoorbeeld als onder besproken.Nucleophilic displacement reactions can be conveniently carried out on those compounds of the formula kt where the substituent X is a halogen atom or an acyloxy group, for example as discussed below.

5 Acyloxygroepen5 Acyloxy groups

Verbindingen met de formule vaarin X een acetoxygroep is, zijn goede uitgangsstoffen voor gebruik bij de nucleofiele verdringingsreaetie met pyridine. Eventuele uitgangsstoffen uit deze groep zijn verbindingen met de formule k, vaarin X de rest 10 voorstelt van een gesubstitueerd azijnzuur, bijvoorbeeld chloor-azijnzuur, dichloorazijnzuur of trifluorazijnzuur.Compounds of the formula wherein X is an acetoxy group are good starting materials for use in the nucleophilic displacement reaction with pyridine. Optional starting materials from this group are compounds of the formula k, where X represents the residue 10 of a substituted acetic acid, for example chloroacetic acid, dichloroacetic acid or trifluoroacetic acid.

Verdringingsreacties aan verbindingen met de formule 4 met X substituenten uit deze groep, in het bijzonder ingeval X een acetoxygroep is, kunnen vorden vergemakkelijkt door de aanvezig-15 heid in het reactiemedium van jodideionen of thiocyanaationen.Displacement reactions to compounds of formula IV with X substituents from this group, especially when X is an acetoxy group, may be facilitated by the presence in the reaction medium of iodide ions or thiocyanate ions.

Reacties van dit type vorden meer gedetailleerd beschreven in de Britse octrooischriften 1.132.621 en 1.171.603·Reactions of this type are described in more detail in British Patents 1,132,621 and 1,171,603

De substituent X kan ook zijn afgeleid van mierenzuur, een halogeen mierenzuur als chloormierenzuur of een carbamine-20 zuur.The substituent X can also be derived from formic acid, a halogen formic acid such as chloroformic acid or a carbamic acid.

Bij gebruikmaking van een verbinding met de formule 4, vaarin X een acetoxygroep of gesubstitueerde acetoxygroep voorstelt, is het in het algemeen gevenst, dat de groep R^a in de formule U een vaterstofatoom is en B de betekenis >S heeft. In dit geval 25 voert men de reactie voordelig uit in een vaterig medium, bij voorkeur bij een pH van 5 - 8, in het bijzonder van 5,5 - 7.When using a compound of the formula IV, wherein X represents an acetoxy group or substituted acetoxy group, it is generally most advantageous that the group R 1a in the formula U is a hydrogen atom and B has the meaning> S. In this case, the reaction is advantageously carried out in an aqueous medium, preferably at a pH of 5-8, in particular 5.5-7.

Boven beschreven verkvijze onder gebruikmaking van verbindingen met de formule H, vaarin X de rest van een gesubstitueerd azijnzuur voorstelt, kan vorden uitgevoerd als beschreven 30 in het Britse octrooischrift 1.2U1.657.The above described procedure using compounds of the formula H, where X represents the balance of a substituted acetic acid, can be carried out as described in British Patent Specification 1.2U1.657.

Bij gebruikmaking van verbindingen met de formule vaarin X een acetoxygroep is, kan men de reactie handzaam uitvoeren bij een temperatuur van 30 - 110°C, bij voorkeur van 50 - 90°C.When using compounds of the formula wherein X is an acetoxy group, the reaction can be conveniently conducted at a temperature of from 30 to 110 ° C, preferably from 50 to 90 ° C.

80 05 4 4 0 1280 05 4 4 0 12

HalogenenHalogens

Verbindingen met de formule H, waarin X een chloor-, broom-of jodiumatoom voorstelt, kunnen ook goed als uitgangsstoffen bij de nucleofiele verdringingsreactie met pyridine worden ge-5 bruikt. Bij gebruikmaking van verbindingen met de formule HCompounds of the formula H, wherein X represents a chlorine, bromine or iodine atom, can also be used well as starting materials in the nucleophilic displacement reaction with pyridine. When using compounds of the formula H

van deze groep stelt R^a bij voorkeur een carboxyl blokkerende groep voor. Men kan de reactie goed uitvoeren in een niet waterig medium, dat bij voorkeur één of meer organische oplosmiddelen bevat, liefst van polaire aard, als halogeenkoolwaterstoffen, 10 bijvoorbeeld dichloormethaan of dichloorethaan, ethers, bijvoorbeeld dioxan of tetrahydrofuran, esters, bijvoorbeeld ethylacetaat, nitrilen, bijvoorbeeld azijnzuuraitril, amiden, bijvoorbeeld formamide, dimethylformamide of dimethylaceetamide en ketonen, bijvoorbeeld aceton. Desgewenst kan pyridine zelf het oplosmiddel 15 zijn. Andere geschikte organische oplosmiddelen worden meer in detail beschreven in het Britse octrooischrift 1.326.531. Het reactiemedium mag noch uitermate zuur, noch uitermate basisch zijn. Ingeval men reacties uitvoert aan verbindingen met de formule 4, waarin en R1+a carboxyl blokkerende groepen zijn, 20 kan het 3-pyridiniummethylprodukt worden gevormd als het overeenkomstige halogenidezout, dat men desgewenst onderwerpt aan één of meer ionenuitwisselingsreacties ten einde een zout met het gewenste anion te verkrijgen.of this group, Rα preferably represents a carboxyl blocking group. The reaction can be carried out well in a non-aqueous medium, which preferably contains one or more organic solvents, preferably of a polar nature, such as halohydrocarbons, for example dichloromethane or dichloroethane, ethers, for example dioxane or tetrahydrofuran, esters, for example ethyl acetate, nitriles, for example acetic acid atrile, amides, for example formamide, dimethylformamide or dimethylacetamide and ketones, for example acetone. If desired, pyridine itself may be the solvent 15. Other suitable organic solvents are described in more detail in British Patent No. 1,326,531. The reaction medium should be neither extremely acidic nor extremely basic. In case reactions are carried out on compounds of formula IV, wherein R 1 + a are carboxyl blocking groups, the 3-pyridiniummethyl product may be formed as the corresponding halide salt, which is optionally subjected to one or more ion exchange reactions to produce a salt of the desired anion.

Bij gebruikmaking van verbindingen met de formule k, waarin 25 X een halogeenatoom voorstelt als boven beschreven, voert men de reactie handzaam uit bij een temperatuur van -10 tot +60°C, bij voorkeur van +10 tot +30°C.Using compounds of the formula k, wherein 25 X represents a halogen atom as described above, the reaction is carried out manually at a temperature of from -10 to + 60 ° C, preferably from +10 to + 30 ° C.

Bij bovenstaande werkwijze (C) is het alkyleermiddel bijvoorbeeld een diazo-(C^^Jalkaan als diazomethaan, een 30 alkanol of een reactief derivaat daarvan, bijvoorbeeld een C.j ^alkylhalogenide als methyl- of ethyljodide. Als men een alkylhalogenide gebruikt, voert men de reactie bij voorkeur uit in aanwezigheid van een base, bijvoorbeeld een tertiair amine als triethylamine of een anorganische base als kaliumcarbonaat. Q 35 Stelt bij voorkeur de groep COOH voor.In the above process (C), the alkylating agent is, for example, a diazo (C 1 -alkane as diazomethane, an alkanol or a reactive derivative thereof, for example a C 1 -alkyl halide as methyl or ethyl iodide. If an alkyl halide is used, the reaction preferably in the presence of a base, for example a tertiary amine such as triethylamine or an inorganic base such as potassium carbonate Q 35 Preferably represents the group COOH.

Als men een C ^alkanol gebruikt, kan men deze laten reageren 8005440 # · 13 met een zuur (dat vil zeggen waarin Q de betekenis COOH heeft) met de formule 5 in aanwezigheid van een koppelend middel, bijvoorbeeld dicyclohexylcarbodiimide, bij voorkeur in aanwezigheid van een katalysator als H-dimethylaminopyridine.When using a C 1-4 alkanol, it can be reacted 8005440 # 13 with an acid (meaning that Q has the meaning COOH) of the formula 5 in the presence of a coupling agent, for example dicyclohexylcarbodiimide, preferably in the presence of a catalyst such as H-dimethylaminopyridine.

5 Men kan de alkyleringsreactie goed uitvoeren in een oplos mi ddelme dim, bijvoorbeeld bestaande uit een amide als dimethyl-formamide of dimethylaceetamide, ketonen als aceton, estersvals ethylacetaat, halogeenkoolvaterstoffen als dichloormethaan of dichloorethaan, nrtrilen als azijnzuurnitril, ethers als dioxan, 10 tetrahydrofuran of diethylether, of mengsels daarvan, bij voorkeur bij een temperatuur van 0 - +50°C.The alkylation reaction can be carried out well in a solution of dimethyl, for example consisting of an amide such as dimethylformamide or dimethylacetamide, ketones such as acetone, esters such as ethyl acetate, halocarbons such as dichloromethane or dichloroethane, no vibrations such as acetic nitrile, ethers such as dioxanur, or tetra diethyl ether, or mixtures thereof, preferably at a temperature of 0 - + 50 ° C.

Men kan het reactieprodukt uit het reactiemengsel, dat bijvoorbeeld onveranderd cefalosporine uitgangsmateriaal en andere stoffen kan bevatten, winnen op een aantal verschillende wijzen, 15 waaronder herkristallisatie, ionoforese, kolomchromatografie en gebruik van ionenuitwisselaars (bijvoorbeeld door chroraatografie over ionenuitvisselende harsen) of macroreticulaire harsen.The reaction product from the reaction mixture, which may contain, for example, unaltered cephalosporin starting material and other substances, can be recovered in a number of different ways, including recrystallization, ionophoresis, column chromatography and use of ion exchangers (eg, by chromatography on ion-exchange resins) or macroreticular resins.

Δ -Cefalosporine-esterderivaten, die volgens de werkwijze van de uitvinding zijn verkregen, kunnen in de overeenkomstige •3 .. 2 20 Δ -derivaten worden omgezet door bijvoorbeeld de Δ -ester te behandelen met een base als pyridine of triethylamine.Δ-Cephalosporin ester derivatives obtained according to the process of the invention can be converted into the corresponding • 3 .. 2 20 Δ derivatives by, for example, treating the Δ ester with a base such as pyridine or triethylamine.

Een cefem-2 reactieprodukt kan ook worden geoxydeerd tot het overeenkomstige cefem-3» 1-oxyde, bijvoorbeeld door reactie met een perzuur, bijvoorbeeld perazijnzuur of m-chloorperbenzoë-25 zuur en men kan het verkregen sulfoxyde desgewenst vervolgens reduceren als onder beschreven onder verkrijging van het overeenkomstige cefem-3 sulfide.A cephem-2 reaction product may also be oxidized to the corresponding cephem-3 »1 oxide, for example, by reaction with a peracid, for example peracetic acid or m-chloroperbenzoic acid, and the resulting sulfoxide may then be optionally reduced as described below to give of the corresponding cefem-3 sulfide.

Als men een verbinding verkrijgt, waarin B de betekenis >S —) 0 heeft, kan men deze in het overeenkomstige sulfide 30 omzetten door bijvoorbeeld reductie van het overeenkomstige acyloxysulfoniumzout of alkoxysulfoniumzout, dat in situ bereid is, door reactie met bijvoorbeeld aeetylchloride in het geval van een acetoxysulfoniumzout, waarbij men de reductie bijvoorbeeld uitvoert met natriumdithioniet of met jodide-ionen, zoals in een 35 oplossing van kaliumjodide in een met water vermengbaar oplosmiddel, bijvoorbeeld azijnzuur, aceton, tetrahydrofuran, dioxan, 8005440If a compound is obtained, in which B has the meaning> S -) O, it can be converted into the corresponding sulfide by, for example, reduction of the corresponding acyloxysulfonium salt or alkoxysulfonium salt, which has been prepared in situ, by reaction with, for example, acetyl chloride in the case of an acetoxysulfonium salt, the reduction being carried out, for example, with sodium dithionite or with iodide ions, such as in a solution of potassium iodide in a water-miscible solvent, for example acetic acid, acetone, tetrahydrofuran, dioxane, 8005440

1U1U

dimethylformamide of diaethylaceetaiu.de. Men kan de reactie hij een temperatuur van -20 tot +50°C uitvoeren.dimethylformamide or diaethylacetaiu.de. The reaction can be carried out at a temperature of -20 to + 50 ° C.

Metabolisch labiele esterderivaten van de verbindingen met de formule 1 kunnen vorden bereid door een verbinding met de 5 formule 1 of een zout of een beschermd derivaat daarvan te laten reageren met een passend veresterend middel, bijvoorbeeld een acyloxyalkylhalogenide (bijvoorbeeld jodide), waarbij men goed gebruik kan maken van een inert, organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld dimethylformamide of aceton, gevolgd, indien nodig, door 10 verwijdering van eventuele beschermende groepen.Metabolically labile ester derivatives of the compounds of the formula 1 can be prepared by reacting a compound of the formula 1 or a salt or a protected derivative thereof with an appropriate esterifying agent, for example an acyloxyalkyl halide (eg iodide), with good use can make an inert organic solvent, for example dimethylformamide or acetone, followed, if necessary, by removing any protecting groups.

Van een base afgeleide zouten van de verbindingen met de formule 1 kunnen worden gevormd door een zuur met de formule 1 met een overeenkomstige base te laten reageren. Zo kan men bijvoorbeeld natrium- of kaliumzouten bereiden onder gebruik-15 making van het respectievelijke 2-ethylhexanoaat, acetaat of waterstofcarbonaat.Base-derived salts of the compounds of formula 1 can be formed by reacting an acid of formula 1 with a corresponding base. For example, one can prepare sodium or potassium salts using the 2-ethylhexanoate, acetate or hydrogen carbonate, respectively.

Zuuradditiezouten kunnen worden bereid door een verbinding met de formule 1 of een metabolisch labiel esterderivaat daarvan te laten reageren met het overeenkomstige zuur.Acid addition salts can be prepared by reacting a compound of formula 1 or a metabolically labile ester derivative thereof with the corresponding acid.

20 Als men een verbinding met de formule 1 verkrijgt als een mengsel van isomeren, kan men het syn isomeer verkrijgen op bijvoorbeeld de gebruikelijke wijze als kristallisatie of chromatografie.When a compound of the formula I is obtained as a mixture of isomers, the syn isomer can be obtained, for example, in the usual manner as crystallization or chromatography.

Voor gebruik als uitgangsstoffen ter bereiding van ver-25 bindingen met de algemene formule 1 volgens de uitvinding gebruikt men bij voorkeur verbindingen met de algemene formule 3 en daarmee overeenkomende zuurhalogeniden en zuuranhydriden in hun syn isomeer vorm of in de vorm van mengsels win de syn isomeren en de overeenkomstige anti isomeren, die tenminste 90% syn isomeer 30 bevatten.For use as starting materials for the preparation of compounds of the general formula 1 according to the invention, compounds of the general formula 3 and corresponding acid halides and acid anhydrides in their syn isomer form or in mixtures are preferably used, the syn isomers and the corresponding anti isomers containing at least 90% syn isomer 30.

Zuren met de formule 3 kunnen worden bereid door verethering van een verbinding met de formule 6 (waarin R^ bovengenoemde betekenis heeft) of een zout daarvan door reactie met een verbinding met de algemene formule 7 (waarin Rg bovengenoemde 35 betekenis heeft en T een halogeenatoom als chloor, broom of jodium, een sulfaatgroep of een sulfonaatgroep als een tosylaat voorstelt).Acids of the formula III can be prepared by etherification of a compound of the formula 6 (wherein R ^ has the above meaning) or a salt thereof by reaction with a compound of the general formula 7 (wherein Rg has the above meaning and T has a halogen atom as chlorine, bromine or iodine, a sulfate group or a sulfonate group as a tosylate).

80 05 4 4 0 1580 05 4 4 0 15

Scheiding van isomeren kan hetzij voor, hetzij na een dergelijke verethering plaats hebben. De veretheringsreactie wordt in het algemeen uitgevoerd in aanwezigheid van een base, bijvoorbeeld kalium-t-butanolaat en wordt bij voorkeur in een organisch oplos» 5 middel uitgevoerd, bijvoorbeeld in dimethylsulfoxyde, een cyclische ether als tetrahydrofuran of dioxan, of een N,N-di-gesubstitueerd amide als dimethylformamide, waarbij men voor het vormen van een dianion voldoende base toevoegt. Onder deze omstandigheden blijft de configuratie van de oxyiminogroep bij 10 de veretheringsreactie nagenoeg ongewijzigd.Separation of isomers can take place either before or after such etherification. The etherification reaction is generally carried out in the presence of a base, for example potassium t-butoxide and is preferably carried out in an organic solvent, for example in dimethyl sulfoxide, a cyclic ether such as tetrahydrofuran or dioxane, or an N, N- di-substituted amide such as dimethylformamide, sufficient base being added to form a dianion. Under these conditions, the configuration of the oxyimino group in the etherification reaction remains substantially unchanged.

Zuren met de algemene formule 3 kunnen ook worden bereid door reactie van een verbinding met de formule 8 {waarin R^ bovengenoemde betekenis heeft en Rg een waterstofatoom of een carboxyl blokkerende groep voorstelt) met een verbinding met de 15 formule 9 {waarin R,, bovengenoemde betekenis heeft), gevolgd door verwijdering van een eventuele carboxyl blokkerende groep Rg en waar nodig door scheiding van syn- en anti isomeer.Acids of the general formula (3) can also be prepared by reacting a compound of the formula ({wherein R ^ has the above meaning and Rg represents a hydrogen atom or a carboxyl blocking group) with a compound of the formula ({R] meaning above), followed by removal of any carboxyl blocking group Rg and, where necessary, separation of syn and anti isomer.

De zuren met de formule 3 kunnen in de overeenkomstige zuurhalogeniden en zuuranhydriden en zuuradditiezouten worden 20 omgezet op de gebruikelijke wijzen, bijvoorbeeld als boven beschreven.The acids of the formula III can be converted into the corresponding acid halides and acid anhydrides and acid addition salts in the usual ways, for example as described above.

Als X in de formule U halogeen (bijvoorbeeld chloor, broom of jodium) voorstelt, kan men cefem-3 verbindingen, waarvan men uitgaat, op de gebruikelijke wijze bereiden, bijvoorbeeld door 25 halogenering van een 7-beschermde amino-3-methyl-cefem-3,1»-carbonzuurester 1/3-oxyde, verwijdering van de 7/?-beschermende groep, acylering van de verkregen 7 β> -aminoverbinding onder vorming van de gewenste 7β-acylaminogroep» bijvoorbeeld op een analoge wijze als boven beschreven werkwijze (A), gevolgd door 30 reactie van de ly^-oxydegroep, later in de reeks. Dit wordt beschreven in het Britse octrooischrift 1.326.531. De overeenkomstige cefem-2 verbindingen kunnen worden bereid door acylering van de overeenkomstige 7^-aminoverbinding.When X in the formula U represents halogen (eg chlorine, bromine or iodine), cefem-3 starting compounds can be prepared in the usual manner, eg by halogenation of a 7-protected amino-3-methyl-cephem -3,1 »-carboxylic acid ester 1/3 oxide, removal of the 7 / - protecting group, acylation of the obtained 7β-amine compound to form the desired 7β-acylamino group, eg in an analogous manner as described above (A), followed by reaction of the ly ^ oxide group, later in the series. This is described in British Patent Specification 1,326,531. The corresponding cefem-2 compounds can be prepared by acylation of the corresponding 7'-amine compound.

Als X in de formule U een acetoxygroep voorstelt, kan men 35 dergelijke uitgangsstoffen bereiden door bijvoorbeeld acylering van 7-aminocefalosporaanzuur, bijvoorbeeld op analoge wijze als 8005440 16 bovengenoemde werkwijze (Ah Verbindingen met de formule 4, waarin X andere acyloxygroepen voorstelt,kunnen worden bereid door acylering van de overeenkomstige 3-hydroxymethylverbindingen, die men bijvoorbeeld kan bereiden door hydrolyse van de overeen-5 komstige 3-acetoxymethylverbindingen, bijvoorbeeld als beschreven in de Britse octrooischriften I.Vft.519 en 1.531.212.When X in the formula U represents an acetoxy group, such starting materials can be prepared by, for example, acylation of 7-aminocephalosporanic acid, for example in an analogous manner to the above-mentioned method (Ah Compounds of the formula 4 in which X represents other acyloxy groups can be prepared by acylation of the corresponding 3-hydroxymethyl compounds, which can be prepared, for example, by hydrolysis of the corresponding 3-acetoxymethyl compounds, for example as described in British Pat. Nos. Vft. 519 and 1,531,212.

De uitgangsstoffen met de formule 2 kunnen eveneens op gebruikelijke wijze worden bereid, bijvoorbeeld door nucleofiele verdringing aan de overeenkomstige 3-acetoxymethylverbinding met 10 pyridine, bijvoorbeeld als in het Britse octrooischrift 1.028.563 wordt beschreven.The starting materials of the formula II can also be prepared in the usual manner, for example by nucleophilic displacement on the corresponding 3-acetoxymethyl compound with pyridine, for example as described in British patent specification 1,028,563.

Een andere werkvijze voor het bereiden van de uitgangsstoffen met de formule 2 omvat het ontschennen van een overeenkomstig beschermde 7y^-aminoverbinding op de gebruikelijke wijze, bij-15 voorbeeld onder gebruikmaking van PCl^.Another method of preparing the starting materials of the formula II involves depriving a correspondingly protected 7ylamino compound in the usual manner, for example using PCl.

Bij sommige bovengenoemde omzettingen kan het natuurlijk nodig zijn eventuele beschermende groepen in het molecuul of de verbinding in kwestie te beschermen ten einde ongewenste nevenreacties te vermijden. Zo kan het bijvoorbeeld tijdens 20 enigerlei bovengenoemde reactiereeks nodig zijn de NHg-groep van de aminothiazolylrest te beschermen, bijvoorbeeld door tritylering, acylering (bijvoorbeeld chlooracetylering), protonering of op een andere gebruikelijke wijze. De beschermende groep kan daarna worden verwijderd op elke handzame wijze, die de gewenste ver-25 binding niet doet ontleden, bijvoorbeeld in geval van een tritylgroep door gebruikmaking van een eventueel gehalogeneerd carbonzuur, bijvoorbeeld azijnzuur, mierenzuur, chloorazijnzuur of trifluorazijnzuur onder gebruikmaking van een anorganisch zuur, bijvoorbeeld zoutzuur of een mengsel van dergelijke zuren, bij 30 voorkeur in aanwezigheid van een protisch oplosmiddel als water, of in geval van een chlooracetylgroep, door behandeling met thioureum.In some of the above conversions, it may, of course, be necessary to protect any protecting groups in the molecule or compound in question in order to avoid undesired side reactions. For example, during any of the above reaction series, it may be necessary to protect the NHg group of the aminothiazolyl residue, for example, by tritylation, acylation (eg chloroacetylation), protonation, or in another conventional manner. The protecting group can then be removed in any convenient manner which does not decompose the desired compound, for example in the case of a trityl group using an optionally halogenated carboxylic acid, for example acetic acid, formic acid, chloroacetic acid or trifluoroacetic acid using an inorganic acid, for example hydrochloric acid or a mixture of such acids, preferably in the presence of a protic solvent such as water, or in the case of a chloroacetyl group, by treatment with thiourea.

Carboxyl blokkerende groepen, die men gebruikt bij de bereiding van verbindingen met de formule 1 of bij de bereiding van 35 de benodigde uitgangsstoffen, zijn bij voorkeur groepen, die in een geschikt stadium in de reactiereeks gemakkelijk worden 8005440 17 afgesplitst, bij voorkeur is het laatste stadium. Het kan echter in sommige gevallen handzaam zijn niet toxische, metabolisch labiele carboxyl blokkerende groepen te gebruiken als acyloxy-methyl- of acyloxyethylgroepen (bijvoorbeeld acetoxymethyl of 5 -ethyl of pivaloyloxymethylgroepen) en deze in het eindprodukt te behouden onder verkrijging van een geschikt esterderivaat van een verbinding met de formule 1. Andere voorbeelden van blokkerende groepen, die men in het eindprodukt kan behouden zijn natuurlijk C.j ^alkylgroepen, die de vrije carboxylfunctie in de zij-10 keten op de 7-plaats veresteren.Carboxyl blocking groups, which are used in the preparation of compounds of the formula 1 or in the preparation of the necessary starting materials, are preferably groups, which are easily cleaved off at a suitable stage in the reaction series 8005440 17, preferably the latter stage. However, it may be convenient in some instances to use non-toxic, metabolically labile carboxyl blocking groups as acyloxy-methyl or acyloxyethyl groups (e.g., acetoxymethyl or 5-ethyl or pivaloyloxymethyl groups) and retain them in the final product to obtain a suitable ester derivative of a compound of the formula 1. Other examples of blocking groups which can be retained in the final product are, of course, C 1-6 alkyl groups which esterify the free carboxyl function in the side chain at the 7 position.

Geschikte carboxyl blokkerende groepen zijn algemeen bekend en een lijst van representatieve geblokkeerde carboxylgroepen kan men vinden in het Britse octrooisehrift 1.-399*086. Geblokkeerde carboxylgroepen zijn bij voorkeur aryl-(lagere alkoxycarbonyl) 15 groepen als benzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl en difenylmethoxycarbonyl en verder t-butoxycarbonyl en 2,2,2-trichloorethoxycarbonyl. Carboxyl blokkerende groepen kunnen vervolgens op allerlei in de literatuur beschreven geschikte vijzen vorden verwijderd, bijvoorbeeld door 20 met zuur of base gekatalyseerde hydrolyse, die in vele gevallen kan vorden toegepast of door hydrolyse, die met enzyme gekatalyseerd wordt.Suitable carboxyl blocking groups are well known, and a list of representative blocked carboxyl groups can be found in British Patent 1,399,086. Blocked carboxyl groups are preferably aryl (lower alkoxycarbonyl) groups such as benzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl and diphenylmethoxycarbonyl, and further t-butoxycarbonyl and 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl. Carboxyl blocking groups can then be removed in a variety of suitable methods described in the literature, for example, by acid or base catalyzed hydrolysis, which can be used in many cases, or by hydrolysis, which is enzyme-catalyzed.

Verbindingen, die men als tussenprodukten bij de bereiding van de verbindingen van de uitvinding kan gebruiken zijn bijvoor-25 beeld: (6R,7R)-7-^(Z)-2-(2-aminothiazolyl-U-2-(benzyloxycarbonyl- methoxyimino ) acetamidó7-3- (1 -pyridiniummethyl) cefemS, H-carboxylaat, hydrochlorideCompounds which can be used as intermediates in the preparation of the compounds of the invention are for example: (6R, 7R) -7 - (Z) -2- (2-aminothiazolyl-U-2- (benzyloxycarbonyl) methoxyimino) acetamidó7-3- (1-pyridiniummethyl) cefemS, H-carboxylate, hydrochloride

Cx _ (Nujol) 1788 ( /3 -lactam), 1750 (ester) en 17^0 cm 1 (zuur)7 en 30 (6R,7R)-7-£( Z)-2-(2-aminothiazolyl-^-2-(p-nitrobenzyl- oxycarbonylmethoxyimino)acetamidq7-3-(1-pyridiniummethyl)-cefem-3carboxylaat, hydrochloride ££^7^ -k6,1° (c 1,0, dimethylsulfoxyde)].C x _ (Nujol) 1788 (/ 3-lactam), 1750 (ester) and 17 ^ 0 cm 1 (acid) 7 and 30 (6R, 7R) -7- (Z) -2- (2-aminothiazolyl- ^ -2- (p-nitrobenzyloxycarbonylmethoxyimino) acetamide-7-3- (1-pyridiniummethyl) -cephem-3-carboxylate, hydrochloride ££ ^ 7 ^ -6.1 ° (c 1.0, dimethylsulfoxide)].

De volgende voorbeelden lichten de uitvinding toe.The following examples illustrate the invention.

35 Alle temperaturen zijn opgegeven in °C. De in de voorbeelden gebruikte petroleumether heeft een kooktraject van U0-60°C.35 All temperatures are stated in ° C. The petroleum ether used in the examples has a boiling range of U0-60 ° C.

8005440 18800 5440 18

Bereiding 1 (Z )-2-Methoxycarbonylmcth03cyimino-2-(2-tritylaffiinothiazolyl-fr) aai,inzuurPreparation 1 (Z) -2-Methoxycarbonylmethyl-03cyimino-2- (2-tritylaffiinothiazolyl-fr) aai, acid

Men behandelde een oplossing van 7g natrium (Z)-2-hydroxy-5 imino-2-(2-tritylaminothiazolyl-Macetaat in 80 ml dimethyl- fonnamide onder roeren bij 0°C onder stikstof met U63 mg S0% natriumhydridedispersie. Na 2,5 uur bij 0° koelde men de oplossing op -30 tot -4o° af en voegde in 20 minuten H,7^g methyl-broomacetaat in 20 ml dimethylformamide toe. Daarna behandelde 10 men het mengsel bij -30 tot -40° met 7*75 ml 2N zoutzuur, liet het tot 20° opwarmen en verdeelde het tussen water en ethyl-acetaat. De organische fase werd gedroogd en ingedampt tot een siroop, die in een weinig ethylacetaat werd opgelost en druppelsgewijze werd toegevoegd aan petroleumether. De verkregen vaste 15 stof werd verzameld en gedroogd tot 5»3g in de titel genoemde verbinding, t (CD13) 3,36 (thiazool), 5,30 (CHg), 6,28 (COgMe).A solution of 7g of sodium (Z) -2-hydroxy-5-imino-2- (2-tritylaminothiazolyl-macetate in 80 ml of dimethylformamide was treated with stirring at 0 ° C under nitrogen with U63 mg of S0% sodium hydride dispersion. The solution was cooled to -30 to -40 ° for 5 hours at 0 ° and H, 7 µg of methyl bromoacetate in 20 ml of dimethylformamide was added over 20 minutes, then the mixture was treated at -30 to -40 ° with 7 * 75 ml 2N hydrochloric acid, warmed to 20 ° and partitioned between water and ethyl acetate The organic phase was dried and evaporated to a syrup which was dissolved in a little ethyl acetate and added dropwise to petroleum ether. solid was collected and dried to 5 µg of the title compound, t (CD13) 3.36 (thiazole), 5.30 (CHg), 6.28 (COgMe).

Bereiding 2 (6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-/"( Z) -2- (2- ami nothi azoly 1-U) - 2-(carboxymethoxyimino)acetamido7cefem-3 carbonzuur hydrochloride 20 'Preparation 2 (6R, 7R) -3-Acetoxymethyl-7 - / "(Z) -2- (2-ami nothi azoly 1-U) - 2- (carboxymethoxyimino) acetamido7cephem-3 carboxylic acid hydrochloride 20 '

Men koelde een oplossing van 276 mg t-butyl (6r,7R)-3-acetoxymethyl-7-Z"( Z )-2- (t-butoxycarbonylmethoxyimino) -2- (2-tritylaminothiazolyl-^) acetamidq7cefem-3, U-carboxylaat (beschreven in voorbeeld 3 van het Zuidafrikaanse octrooischrift 78/1630) in 0,5 ml mierenzuur op 10° af. Men voegde een 10ί 25 oplossing van geconcentreerd zoutzuur in 0,9 ml mierenzuur toe.A solution of 276 mg of t-butyl (6r, 7R) -3-acetoxymethyl-7-Z "(Z) -2- (t-butoxycarbonylmethoxyimino) -2- (2-tritylaminothiazolyl-1) -acetamidacceem-3, U was cooled Carboxylate (described in Example 3 of South African Patent 78/1630) in 0.5 ml of formic acid at 10 ° C. A solution of concentrated hydrochloric acid in 0.9 ml of formic acid was added.

Het mengsel werd 75 minuten bij kamertemperatuur geroerd en daarna gefiltreerd. De vaste stof werd met een weinig mierenzuur gewassen. Filtraat en wassingen werden aan 60 ml diisopropyl-ether toegevoegd. Het mengsel werd 1 uur bij kamertemperatuur 30 geroerd en daarna gefiltreerd. De vaste stof werd gewassen met diisopropylether, gevolgd door diethylether en daarna in vacuum gedroogd tot 110 mg in de titel genoemde verbinding.The mixture was stirred at room temperature for 75 minutes and then filtered. The solid was washed with a little formic acid. Filtrate and washings were added to 60 ml of diisopropyl ether. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then filtered. The solid was washed with diisopropyl ether, followed by diethyl ether and then dried in vacuo to 110 mg of the title compound.

£V.722 + 1*9,0 (c 1,0, DMS0); Rf 0,1* (cellulose, 1-propanol-water, 7-3).£ V.722 + 1 * 9.0 (c 1.0, DMS0); Rf 0.1 * (cellulose, 1-propanol-water, 7-3).

8005440 19800 5440 19

Voorbeeld IExample I

(6R,7R)-7-/( Z)-2-(2-Aminothi azoly 1-4)-2-(carboxyraethoxyimino) acetamidg7-3-(1-pyridiniummethyl)cefem-3,4-carboxylaat(6R, 7R) -7 - / (Z) -2- (2-Aminothi azoly 1-4) -2- (carboxyraethoxyimino) acetamide 7-3- (1-pyridiniummethyl) cephem-3,4-carboxylate

Men verwarmde een mengsel van 2,01g (6r,7R)-3-acetoxymethyl-5 7-/IZ)-2-(2-aminothiazolyl-4)-2-(carboxymethoxyimino)acetamido7 cef em-3,4-carbonzuur hydrochloride, 0,95g natriumbicarbonaat en 2,2? ml water op 50°C totdat alles was opgelost. Men voegde 0,75 al pyridine toe en verwarmde de oplossing op 80°. Men voegde 7»5g natriumjodide toe, roerde de oplossing 40 minuten 10 bij 80°, koelde af en verdunde met 100 ml aceton. Het mengsel werd gefiltreerd en de vaste stof werd met aceton en ether gewassen tot 2,5g oranje produkt. Dit werd in 10 ml water opgelost en met 10 ml ijsazijn aangezuurd. Het mengsel werd gefiltreerd door een kussen van Kiezelguhr en het filtraat werd geconcentreerd. 15 Het overblijfsel werd met aceton aangewreven en gefiltreerd onder verkrijging van 1,7g oranje vaste stof. Deze vaste stof werd in 25 ml water opgelost en geëlueerd door een kolom van 200g Amberlite XAD-2 hars, waarbij men eerst water en daarna 25¾ ethanol in water als elueermiddel gebruikte. De produkt bevattende 20 fracties werden geconcentreerd en de rest werd met aceton aangewreven tot 0,28g in de titel genoemde verbinding als monoaceton 22 n solvaat. + 20,0 (c. 1,0 water); X___ (ethanol) 236 nm, 1¾ D 1¾ max <*, e 299), *i„f. 25° “> <E!cm 286) 29' <*, „ 150).A mixture of 2.01g (6r, 7R) -3-acetoxymethyl-5 7- / I 2) -2- (2-aminothiazolyl-4) -2- (carboxymethoxyimino) acetamido7 cef em-3,4-carboxylic acid hydrochloride was heated , 0.95g sodium bicarbonate and 2.2? ml water at 50 ° C until everything was dissolved. 0.75 al pyridine was added and the solution was heated to 80 °. 7 µg of sodium iodide was added, the solution was stirred at 80 ° for 40 minutes, cooled and diluted with 100 ml of acetone. The mixture was filtered and the solid was washed with 2.5 g of orange product with acetone and ether. This was dissolved in 10 ml of water and acidified with 10 ml of glacial acetic acid. The mixture was filtered through a Kiezelguhr pad and the filtrate concentrated. The residue was triturated with acetone and filtered to give 1.7 g of an orange solid. This solid was dissolved in 25 ml of water and eluted through a column of 200g Amberlite XAD-2 resin using first water and then 25% ethanol in water as the eluent. The product-containing fractions were concentrated and the residue triturated with acetone to 0.28g of the title compound as monoacetone 22n solvate. + 20.0 (c. 1.0 water); X___ (ethanol) 236 nm, 1¾ D 1¾ max <*, e 299), * i „f. 25 ° "> <E! Cm 286) 29 '<*," 150).

25 Voorbeeld IIExample II

(ÓR,7R)-7-/( Z)-2-(2-Aminothiazolyl-4)-2-(ethoxycarbonylmethoxy-imino)acetamidq7-3-(1-pyridiniummethyl)cefem-3*4-carboxylaat, dihydrochlori de(ÓR, 7R) -7 - / (Z) -2- (2-Aminothiazolyl-4) -2- (ethoxycarbonylmethoxy-imino) acetamide-7-3- (1-pyridiniummethyl) cephem-3 * 4-carboxylate, dihydrochloride

Men loste 690 mg fosforpentachlori de op in 30 ml methyleen-30 chloride en koelt de oplossing tot -10° af. Men voegde 1,55g (Z)-2-ethoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-tritylaminothiazolyl-k) azijnzuur toe en roerde de oplossing 25 minuten bij -5°. De oplossing werd tot -10° af gekoeld en men voegde onder roeren 0,92 ml triethylamine, gevolgd door 10 ml water toe. Men hield 35 de temperatuur 5 minuten door koeling op 0°. De onderste fase 8005440 20 werd toegevoegd aan 1,09g (6R,7R)-7-amino-3-(1-pyridiniummethyl) cefem-3,4-carboxylaat dihydrochloride in 15 ml N,N-dimethylaceet-amide en 15 ml azijnzuurnitril, die 2,1 ml triethylamine bevatte en welk geheel op -20° was voorgekoeld. Men voegde de toevoeging 5 zodanig uit, dat de temperatuur van het reactiemengsel niet boven -10° steeg. Na 1*5 minuten bij -5 tot -10° liet men het mengsel in een uur tot 21° opwarmen. Men voegde 1 ml methanol toe en dampte het methyleenchloride af. Het overblijfsel werd verdeeld tussen 50 ml ethylacetaat en 50 ml zout bevattend water. De ethylacetaat-10 laag werd met nog 50 ml water en zout vermengd. De stof, die zich afscheidde, werd verzameld en met diisopropylether en diethyl-ether aangewreven onder verkrijging van 1,l*9g bruine vaste stof. Men loste 1,l*0g van deze stof op in 5 ml mierenzuur en voegde 0,1*9 ml 11N zoutzuur toe. Na 1,25 uur bij 21° werd de oplossing 15 gefiltreerd en de filterkoek met mierenzuur uitgeloogd. Het filtraat werd afgedampt tot een gom, die men met aceton aanwreef 21 ö tot 970 mg in de titel genoemde verbinding. - 21,3 (c 1,1*1, dimethylsulfoxyde); ^ (pHö buffer) 253 nm 251) “ ^ inf 282 “ tE!*cm ,,0)·690 mg of phosphorus pentachloride were dissolved in 30 ml of methylene-30 chloride and the solution was cooled to -10 °. 1.55g of (Z) -2-ethoxycarbonylmethoxyimino-2- (2-tritylaminothiazolyl-k) -acetic acid was added and the solution was stirred at -5 ° for 25 minutes. The solution was cooled to -10 ° and 0.92 ml of triethylamine was added with stirring, followed by 10 ml of water. The temperature was kept at 0 ° C for 5 minutes. The lower phase 8005440 20 was added to 1.09g (6R, 7R) -7-amino-3- (1-pyridiniummethyl) cephem-3,4-carboxylate dihydrochloride in 15 ml N, N-dimethylacetamide and 15 ml acetic nitrile containing 2.1 ml of triethylamine, which had been pre-cooled to -20 °. The addition 5 was added such that the temperature of the reaction mixture did not rise above -10 °. After 1 * 5 minutes at -5 to -10 °, the mixture was allowed to warm to 21 ° in an hour. 1 ml of methanol was added and the methylene chloride was evaporated. The residue was partitioned between 50 ml of ethyl acetate and 50 ml of salt-containing water. The ethyl acetate-10 layer was mixed with an additional 50 ml of water and salt. The substance that separated was collected and triturated with diisopropyl ether and diethyl ether to yield 1.19g of brown solid. 1.1 g of this substance was dissolved in 5 ml formic acid and 0.1 9 ml 11N hydrochloric acid was added. After 1.25 hours at 21 °, the solution was filtered and the filter cake leached with formic acid. The filtrate was evaporated to a gum which was triturated from 21 to 970 mg of the title compound with acetone. - 21.3 (c 1.1 * 1, dimethyl sulfoxide); ^ (pHö buffer) 253 nm 251) “^ inf 282“ tE! * cm ,, 0) ·

20 Voorbeeld IIIExample III

(6R, 7R) -l-[{ Z)-2- (2-Aminothi azolyl-1*) -2- (methoxycarbonylmethoxy-imino) acetamido7-3- (1-pyridiniummethyl )-cefem-3,l*-carboxylaat, dihydrochlori de_(6R, 7R) -1 - [{Z) -2- (2-Aminothiazolyl-1 *) -2- (methoxycarbonylmethoxy-imino) acetamido7-3- (1-pyridiniummethyl) -cephem-3,1 * -carboxylate , dihydrochlori de_

Men voegde 1,55g (Z)-2-methoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-25 tritylaminothiazolyl-l*) azijnzuur onder roeren toe aan een suspensie van 0,69g fosforpentachloride in 15 ml dichloormethaan bij 20°. Men hield de temperatuur 20 minuten op minder dan -5° en verlaagde de temperatuur daarna tot -20°C, waarop men 0,8 ml triethylamine gevolgd door 5 ml water onder hevig roeren toe-30 voegde. Na 2 minuten liet men de fasen scheiden. De organische fase werd druppelsgewijze onder roeren toegevoegd aan een mengsel van 1,13g (6R, 7R) -7-amino-3- (1 -pyri diniummethy 1) -cefem- 3,1*-carbonzuurdihy drochlori de, 12 ml N ,N-dimethylaceet amide en 12 ml azijnzuurnitril, dat 2,1 ml triethylamine bevatte en op -25° was 35 voorgekoeld. Na 1*5 minuten liet men de temperatuur tot 0° stijgen, waarop men 1 ml methanol toevoegden .-Het verkregen mengsel werd in 8005440 21 volume verkleind en verdeeld tussen 50 ml ethylacetaat en 50 ml water. De fasen werden gescheiden en de waterfase werd met ethylacetaat gewassen. De stof, die was afgescheiden, werd verzameld en met diethylether aangewreven. De verkregen vaste stof 5 werd in methanol opgelost en daarna in diisopropylether geprecipiteerd. 1,2g Van deze vaste stof werd onder roeren toegevoegd aan 6 ml met ijswater gekoeld mierenzuur, gevolgd door 0,1*2 ml 11N zoutzuur. Na 1 uur was de temperatuur tot 5° gestegen en werd de verkregen suspensie gefiltreerd en het filtraat in volume ver-10 kleind en druppelsgewijze onder roeren toegevoegd aan 80 ml diisopropylether. Men verkreeg een gom, die men in methanol oploste en onder roeren aan diisopropylether toevoegde. De verkregen vaste stof werd met aceton aangewreven onder verkrijging van 0,ö7g in de titel genoemde verbinding. -28 (c 1,3, 15 dimetbylsulfoxyde); λ · - {pH6 buffer) 236 nm (E.1^ 278), mi .¾ ïca A 255 nm (E * 286) en 288 nm (E** 177). max i cm i cm1.55g (Z) -2-methoxycarbonylmethoxyimino-2- (2-25 tritylaminothiazolyl-1 *) acetic acid was added with stirring to a suspension of 0.69g phosphorus pentachloride in 15 ml dichloromethane at 20 °. The temperature was kept at less than -5 ° for 20 minutes and then the temperature was lowered to -20 ° C, to which 0.8 ml of triethylamine followed by 5 ml of water was added with vigorous stirring. After 2 minutes, the phases were allowed to separate. The organic phase was added dropwise with stirring to a mixture of 1.13g (6R, 7R) -7-amino-3- (1-pyridinomethyl 1) -cephem-3,1 * -carboxylic acid dihydrochloride, 12 ml N, N-dimethylacet amide and 12 ml acetic nitrile, containing 2.1 ml triethylamine and pre-cooled at -25 °. After 1 * 5 minutes, the temperature was allowed to rise to 0 °, whereupon 1 ml of methanol was added. The resulting mixture was reduced in volume by volume 8005440 and partitioned between 50 ml of ethyl acetate and 50 ml of water. The phases were separated and the water phase was washed with ethyl acetate. The material which had separated out was collected and triturated with diethyl ether. The resulting solid 5 was dissolved in methanol and then precipitated in diisopropyl ether. 1.2g of this solid was added with stirring to 6 ml of ice water cooled formic acid, followed by 0.1 * 2 ml 11N hydrochloric acid. After 1 hour, the temperature had risen to 5 ° and the resulting suspension was filtered and the filtrate reduced in volume and added dropwise with stirring to 80 ml of diisopropyl ether. A gum was obtained, which was dissolved in methanol and added to diisopropyl ether with stirring. The solid obtained was triturated with acetone to give 0.57g of the title compound. -28 (c 1.3, 15 dimethyl sulfoxide); λ · - {pH6 buffer) 236 nm (E.1 ^ 278), mi. ¾ca A 255 nm (E * 286) and 288 nm (E ** 177). max i cm i cm

Farmaceutische preparatenPharmaceutical preparations

De antibiotische verbindingen van de uitvinding kunnen op 20 elke handzame wijze in analogie met andere biotica in een voor toediening geschikte vorm worden gebracht en de uitvinding heeft dan ook betrekking op farmaceutische preparaten, die een antibiotische verbinding van de uitvinding bevatten in een voor medische of diergeneeskundige toepassing geschikte vorm. Derge-25 lijke preparaten kunnen op de gebruikelijke wijze worden bereid met behulp van allerlei benodigde farmaceutische dragers of excipienten.The antibiotic compounds of the invention can be brought into a suitable form for administration in any convenient manner analogous to other biotics, and the invention therefore relates to pharmaceutical compositions containing an antibiotic compound of the invention in a for medical or veterinary medicine apply suitable form. Such formulations can be prepared in the usual manner using any necessary pharmaceutical carriers or excipients.

De antibiotische verbindingen van de uitvinding kunnen ter injectie worden toebereid en kunnen worden aangeboden in doseer-30 eenheden in ampullen of in multidosishouders, waaraan indien nodig een conserveermiddel is toegevoegd. De preparaten kunnen ook de vorm hebben van suspensies, oplossingen, of emulsies in olie of waterige dragers en kunnen bereidingshulpmiddelen bevatten als suspendeermiddelen, stabilisatoren en/of dispergeermiddelen.The antibiotic compounds of the invention can be prepared for injection and may be presented in dosage units in ampoules or in multi-dose containers, with a preservative added if necessary. The compositions may also be in the form of suspensions, solutions, or emulsions in oil or aqueous carriers and may contain preparation aids such as suspending agents, stabilizers and / or dispersing agents.

35 Eventueel kan het aktieve bestanddeel verkeren in poedervorming ter reconstitutie met een geschikte drager, bijvoorbeeld steriel, 8005440 22 pyrogeenvrij water voor het gebruik.Optionally, the active ingredient may be in powder form for reconstitution with a suitable carrier, for example, sterile, 8005440 22 pyrogen-free water before use.

Desgewenst kunnen dergelijke poederpreparaten een geschikte niet toxische base bevatten ten einde de oplosbaarheid in water van het aktieve bestanddeel te verbeteren en/of er voor te zorgen, 5 dat, wanneer het poeder met water gereconstitueerd wordt, de pHIf desired, such powder preparations may contain a suitable non-toxic base in order to improve the water solubility of the active ingredient and / or ensure that, when the powder is reconstituted with water, the pH

van het verkregen waterige preparaat fysiologisch aanvaardbaar is. Eventueel kan de base aanwezig zijn in het water, waarmee het poeder gereconstitueerd wordt. De base kan bijvoorbeeld een anorganische base zijn als natriumcarbonaat, natriumbicarbonaat 10 of natriumacetaat, of een organische base zijn als lysine of lysineacetaat.of the obtained aqueous preparation is physiologically acceptable. Optionally, the base can be present in the water, with which the powder is reconstituted. For example, the base can be an inorganic base such as sodium carbonate, sodium bicarbonate or sodium acetate, or an organic base such as lysine or lysine acetate.

De antibiotische verbindingen kunnen ook worden verwerkt tot suppositoria, die bijvoorbeeld de gebruikelijke suppositoria-bases bevatten als cacaoboter of andere glyceriden.The antibiotic compounds can also be processed into suppositories, which contain, for example, the usual suppository bases such as cocoa butter or other glycerides.

15 Preparaten voor veterinaire toepassing kunnen bovendien intramammaire preparaten zijn in hetzij een lang verkende, hetzij een snel afgevende basis.In addition, veterinary formulations may be intramammary formulations in either a long explored or a rapid release base.

De preparaten kunnen vanaf 0,1?, bijvoorbeeld 0,1 - 99? aktieve stof bevatten, afhankelijk van de toedieningsvijze. Als 20 de preparaten doseereenheden zijn, bevat elke eenheid bij voorkeur 50 - 1500 mg aktief bestanddeel. De dosis voor volwassen personen bedraagt bij voorkeur 500 - 6000 mg per dag, afhankelijk van de toedieningsveg en toedieningsfrequentie. Zo moet bijvoorbeeld normaliter bij de behandeling van volvassen personen 1000 - 3000 mg 25 per dag, intraveneus of intramusculair toegediend, voldoende zijn. Bij de behandeling van Pseudomonas infecties kunnen hogere dagelijkse doses nodig zijn.The preparations can be from 0.1?, For example 0.1 - 99? contain active substance, depending on the method of administration. When the compositions are dosing units, each unit preferably contains 50-1,500 mg of active ingredient. The adult dose is preferably 500-6000 mg per day, depending on the application wipe and frequency of administration. For example, normally in the treatment of full-fat persons, 1000-3000 mg per day administered intravenously or intramuscularly should be sufficient. Higher daily doses may be required in the treatment of Pseudomonas infections.

De antibiotische verbindingen van de uitvinding kunnen in combinatie met andere therapeutische middelen worden toegediend, 30 als antibiotica, bijvoorbeeld penicillinen of andere cefalospori-nen.The antibiotic compounds of the invention can be administered in combination with other therapeutic agents, such as antibiotics, for example penicillins or other cephalosporins.

Het volgende preparaat laat zien hoe de verbindingen van de uitvinding tot farmaceutische preparaten kunnen worden verwerkt .The following formulation shows how the compounds of the invention can be formulated into pharmaceutical formulations.

8005440 t 238005440 t 23

Preparaat voor injectiePreparation for injection

Recept per fiool (6R,?R)-7-Zz)-2-(2-Aminothiazolyl-4)-2-(carboxymethoxy-imino) acetamidq7-3-(1-pyridiniummethyl)cefem-3,^ 5 carboxylaat 1,00gRecipe by vial (6R,? R) -7-Zz) -2- (2-Aminothiazolyl-4) -2- (carboxymethoxyimino) acetamidq7-3- (1-pyridiniummethyl) cephem-3,5 carboxylate 1, 00g

Natriumcarbonaat, watervrij 122 mgSodium carbonate, anhydrous 122 mg

MethodeMethod

Men vermengt het steriele antibiotisch werkende cefalospori-10 ne onder aseptische omstandigheden met steriel natriumcarbonaat. Men vult aseptisch onder een deken van steriele stikstof af in glazen fiolen. Men sluit de fiolen af met rubber schijven of stoppen, die op hun plaats worden gehouden door aluminium oversluitingen, waardoor gasuitwisseling of binnendringing van 15 microorganismen wordt voorkomen. Men vormt het prodükt door de inhoud van de fiool kort voor toediening op te lossen in water voor injectie of een andere geschikte steriele drager.The sterile antibiotic acting cephalosporin-10 is mixed with sterile sodium carbonate under aseptic conditions. Aseptically fill with glass vials under a blanket of sterile nitrogen. The vials are closed with rubber disks or plugs, which are held in place by aluminum shackles, preventing gas exchange or intrusion of 15 microorganisms. The product is formed by dissolving the contents of the vial in water for injection or another suitable sterile vehicle shortly before administration.

80054408005440

Claims (8)

2k2k 1. Cefalosporinen met antibiotische werking, met het kenmerk, dat het cefalosporine de algemene formule 1 heeft, waarin R een waterstofatoom of een ^ alkylgroep voorstelt met inbe- 5 grip van de daarvan afgeleide niet toxische zouten en niet toxische metabolisch labiele esters.1. Cephalosporins with antibiotic activity, characterized in that the cephalosporin has the general formula 1, wherein R represents a hydrogen atom or an alkyl group, including the non-toxic salts and non-toxic metabolically labile esters derived therefrom. 2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R een rechte,R ^alkylgroep voorstelt.A compound according to claim 1, characterized in that R represents a straight chain, R 1 alkyl group. 3. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat 10 R een methyl- of ethylgroep voorstelt. U. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat zij (6r,7R)-7-/(Z)-2-(2-aminothiazolyl-l*)-2-(carboxymethoxyimino) acetamidq7-3-(1-pyridiniummethyl)-cefem-3,^-carboxylaat of een niet toxisch zout daarvan is. 15 5.Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat zij (6R,7R)-7-ZÏ Z)-2-(2-aminothi azolyl-U)-2-(ethoxycarbonyl-methoxyimino)acetamidg7-3-(1-pyridiniummethyl)-cefem-3,^-carboxylaat of een niet toxisch zout daarvan ie.Compound according to claim 1, characterized in that 10 R represents a methyl or ethyl group. U. A compound according to claim 1, characterized in that it has (6r, 7R) -7 - / (Z) -2- (2-aminothiazolyl-1 *) - 2- (carboxymethoxyimino) acetamidq7-3- (1-pyridiniummethyl) ) -cephem-3, - - carboxylate or a non-toxic salt thereof. 5. A compound according to claim 1, characterized in that it contains (6R, 7R) -7-Z 2 Z) -2- (2-aminothiazolyl-U) -2- (ethoxycarbonyl-methoxyimino) acetamidg7-3- (1 pyridiniummethyl) -cephem-3, -carboxylate or a non-toxic salt thereof ie. 6. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat 20 zij (6R,7R)-7-/1 Z)-2-(2-aminothiazolyl-U)-2-(methoxycarbonyl- methoxyimino)acetamidg7-3-(1-pyridiniummethyl)-cefem-3,U-carboxylaat of een niet toxisch zout daarvan is.6. A compound according to claim 1, characterized in that it contains (6R, 7R) -7- / 1 Z) -2- (2-aminothiazolyl-U) -2- (methoxycarbonyl-methoxyimino) acetamidg7-3- (1 -pyridiniummethyl) -cephem-3, U-carboxylate or a non-toxic salt thereof. 7. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding met de formule 1 als gedefinieerd in conclusie 1 of een niet toxisch 25 zout of een niet toxische metabolisch labiele ester daarvan, met het kenmerk, dat men (A) een verbinding met de formule 2 waarin B ^ S of ZZS —0 ( oC - of/3 -) voorstelt en de stippellijn tussen de 2-, 3- en U-plaats aangeeft, dat de verbinding een cefem-2 of eefem-3 verbinding is, of een zout of een 30 N-silylderivaat daarvan of een overeenkomstige verbinding met een groep met de formule -COOR^ op de U-plaats, waarbij R^ een waterstofatoom of een carboxyl blokkerende groep voorstelt en met een Θ geassocieerd anion Y acyleert met een zuur met de formule 3, waarin Rg een carboxyl blokkerende groep voorstelt en R^ een 35 aminogroep of beschermde aminogroep voorstelt, of met een daarmee overeenkomend acyleermiddel, (B) een verbinding met de formule k, 8005440 waarin R^, B en de stippellijn bovengenoemde betekenis hebben, R^ en R^a onafhankelijk van elkaar waterstof of een carboxyl blokkerende groep voorstellen en X een vervangbare rest van een nucleofiel voorstelt, of een zout daarvan, met pyridine laat 5 reageren, of (C) wanneer een verbinding met de formule 1, waarin R een ^alkylgroep voorstelt, gewenst is, een verbinding met de formule 5, waarin B, R^ en de stippellijn bovengenoemde betekenis hebben, R^ een carboxyl blokkerende groep voorstelt en Q een carboxylgroep of een functioneel equivalent daarvan voor-10 stelt, laat reageren met een alkyleermiddel, dat dient ter omzetting van de groep Q in een groep C00R, waarin R een Chalky 1-groep voorstelt, en daarna, indien nodig en/of gewenst telkens een der volgende reacties in daartoe geschikte volgorde uitvoert: I. omzetting van een Δ -isomeer xn het gewenste Δ -15 isomeer, II. reductie van een verbinding, waarin B de betekenis s —> 0 heeft onder vorming van een verbinding, waarin B de betekenis ~S heeft, III. omzetting van een carboxylgroep in een niet toxisch 20 zout of niet toxische, metabolisch labiele esterfunctie, en IV. verwijdering van eventuele carboxyl blokkerende en/of N-beschermende groepen.7. A method of preparing a compound of the formula 1 as defined in claim 1 or a non-toxic salt or a non-toxic metabolically labile ester thereof, characterized in that (A) is a compound of the formula 2 wherein B ^ S or ZZS —0 (oC - or / 3 -) and the dotted line between the 2, 3 and U position indicates that the compound is a cefem-2 or eefem-3 compound, or a salt or a N-silyl derivative thereof or a corresponding compound with a group of the formula -COOR ^ in the U-position, wherein R ^ represents a hydrogen atom or a carboxyl blocking group and acylates with an Θ-associated anion Y with an acid of the formula 3 wherein Rg represents a carboxyl blocking group and Rx represents an amino group or protected amino group, or with a corresponding acylating agent, (B) a compound of the formula k, 8005440 wherein Rx, B and the dotted line have the above meaning, R ^ and R ^ a independently hydrogen f or represent a carboxyl blocking group and X represents a replaceable residue of a nucleophile, or a salt thereof, reacts with pyridine, or (C) when a compound of the formula 1 wherein R represents an alkyl group is desired, a compound of formula 5, wherein B, R ^ and the dotted line have the above meaning, R ^ represents a carboxyl blocking group and Q represents a carboxyl group or a functional equivalent thereof, reacting with an alkylating agent which serves to convert of the group Q into a group C00R, in which R represents a Chalky 1 group, and then, if necessary and / or desired, carry out one of the following reactions in an appropriate order: I. conversion of an Δ-isomer xn to the desired Δ -15 isomer, II. reduction of a compound in which B has the meaning s -> 0 to form a compound in which B has the meaning of ~ S, III. conversion of a carboxyl group into a non-toxic salt or non-toxic, metabolically labile ester function, and IV. removal of any carboxyl blocking and / or N-protecting groups. 8. Farmaceutisch preparaat voor medische of veterinaire 25 toepassing, met het kenmerk, dat het een verbinding met antibiotische werking volgens een der conclusies 1-6 bevat.8. Pharmaceutical preparation for medical or veterinary use, characterized in that it contains an antibiotic activity compound according to any one of claims 1-6. 9. Werkwijze voor het bestrijden van een bacteriële infectie bij een warmbloedig dier, met het kenmerk, dat men aan dit dier een antibacterieel doeltreffende hoeveelheid toedient van ten- 30 minste ëën cefalosporine met antibiotische verking volgens conclusie 1. 80054409. Method for combating a bacterial infection in a warm-blooded animal, characterized in that an antibacterially effective amount of at least one cephalosporin with antibiotic suspension according to claim 1 is administered to this animal.