NL8005204A - Ethenyl-imidazool-derivaten met antimycotische werkzaamheid. - Google Patents

Ethenyl-imidazool-derivaten met antimycotische werkzaamheid. Download PDF

Info

Publication number
NL8005204A
NL8005204A NL8005204A NL8005204A NL8005204A NL 8005204 A NL8005204 A NL 8005204A NL 8005204 A NL8005204 A NL 8005204A NL 8005204 A NL8005204 A NL 8005204A NL 8005204 A NL8005204 A NL 8005204A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
general formula
carbon atoms
group
imidazole
ethenyl
Prior art date
Application number
NL8005204A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Gist Brocades Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gist Brocades Nv filed Critical Gist Brocades Nv
Priority to NL8005204A priority Critical patent/NL8005204A/nl
Priority to PT73659A priority patent/PT73659B/pt
Priority to DE8181201040T priority patent/DE3174132D1/de
Priority to DK412581A priority patent/DK412581A/da
Priority to IE2146/81A priority patent/IE52055B1/en
Priority to AT81201040T priority patent/ATE18667T1/de
Priority to GR66070A priority patent/GR75347B/el
Priority to EP81201040A priority patent/EP0049913B1/en
Priority to ES505563A priority patent/ES8305729A1/es
Priority to JP56146967A priority patent/JPS6030673B2/ja
Publication of NL8005204A publication Critical patent/NL8005204A/nl
Priority to ES516552A priority patent/ES8306999A1/es
Priority to ES516553A priority patent/ES516553A0/es
Priority to ES516554A priority patent/ES8307001A1/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91—Nitro radicals
    • C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91—Nitro radicals
    • C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
    • C07D233/93—Nitro radicals attached in position 4 or 5 with hydrocarbon radicals, substituted by halogen atoms, attached to other ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91—Nitro radicals
    • C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
    • C07D233/94—Nitro radicals attached in position 4 or 5 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to other ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

< ν' < - 1 - s
Ethenyl-imidazool-derivaten met antimycotische werkzaamheid
De uitvinding betreft nieuve ethenyl-imidazool-derivaten met antimycotische werkzaamheid» die kunnen worden voorgesteld door de algemene formule: n-- E 1 I - E3 f'· 1 K4 - * 5 waarin n 0, 1 of 2 is, E1 een halogeenatoom, een trifluormethylgroep, of een alkyl- of alkoxygroep (met 1 tot 6 koolstofatomen) voorstelt,
Rg een alkylgroep (met 2 tot 6 koolstofatomen), een alkenylgroep (met 2 tot 4 koolstofatomen) of een cycloalkylgroep (met 5 of 6 koolstof atomen) voorstelt, R^ een waterstofatoom, een alkylgroep (met 1 10 tot 6 koolstofatomen) of een alkenylgroep (met 2 tot 4 koolstofatomen) en R^ een waterstofatoom, een alkylgroep (met 1 tot 6 koolstofatomen) of een nitregroep voorstelt» alsmede zuuradditiezouten daarvan.
De voorkeur gaat uit naar verbindingen volgens formule I, 15 waarin n 1 of 2 is, R1 een halogeenatoom, Rg een alkylgroep (met 2 tot 4 koolstofatomen) «n Rj een waterstofatoom of een methylgroep voorstelt, terwijl R^ waterstof is. De verbindingen volgens formule I, waarin n 1 of 2 is, R^ een chlooratoom en een tertiaire butyl- groep is, terwijl R„ en R waterstofatomen zijn, hebben de speciale 3 4 20 voorkeur.
Wanneer in deze aanvrage gesproken wordt over alkyl- of alkenylgroepen, worden daarmede zowel rechte als vertakte groepen bedoeld.
8005204 * *
V
- 2 -
De nieuwe ethenyl-imidazool-derivaten volgens de onderhavige uitvinding bezitten een verhing tegen fungi en hunnen worden toegepast tegen lohaal optredende,maar in het bijzonder tegen sys-• temische ziehtes veroorzaaht door deze groep microorganismen, vaar-5 toe’ onder andere gisten, dermatofyten en schimmels gerehend worden# De verbindingen hunnen met name worden toegepast tegen species van de geslachten Candida en Trichophyton#
De stoffen blijhen ooh een antibacteriele verhing te hebben, in het bijzonder tegen grampositieve bacteriën zoals Bacillus subtills en 10 verschillende species van het geslacht Staphylococcus#
De in vitro activiteit werd bepaald met behulp van de gebruihelijke agar-verdunningstest# De verhregen HlC-waarden (uit-gedruht in microgrammen per milliliter) werden gedeeld op de gelijh-tijdig verhregen MIC-waarde van de referentiestof miconazol. Een 15 hogere tabelvaarde betehent dus een betere activiteit in verhouding tot miconazol# Van de volgende verbindingen worden hierbij de resultaten beschreven zovel van tests in vitro als in vivo: 1-/2-(4-Chloorfenyl)-3,3-dimethyl-1-but enyl7—1H-imidazool nitraat (ix) 20 (i, (Va** 4-chloor, R2«t#butyl, R3»R4**H) 1-/2-(2,4-Dichloorfenyl)-3,3-dimethyl-1-butenyl/—1H -imidazool nitraat (x) (I, (ViT 2,4-dichloor, R2= t.butyl, Rg-R^H) 8005204 * « - 3 -
Activiteiten bepaald in vitro (miconazol*1)
IX X
Candida albicans 1 1 5 Trich. mentagrophytes 1 4
Trich, rubrum 8 1
Trich· verrucosum 0,5 0^5
Trich, violaceum 0,14 1
Trich, equinum 1 1 10 Bacillus subtilis 0,13 1
Staph, aureus 0,14 0,5
Strep, faecium 0,25 1
De proeven in vivo werden als volgt uitgevoerd: A, Verhing tegen systemische candidiasis 15 Vrouwelijke muizen (Swiss SPF, 19-21g) werden intraveneus geïnfecteerd met een gestandaardiseerde suspensie van de Candida albicans stam A7, Op dezelfde dag en de beide daaropvolgende dagen werd drie maal daags intraperitoneaal resp, oraal het antimycoticum toegediend. Na dertig dagen werd vastgesteld de 20 gemiddelde overlevingstijd van de dieren in dagen, In de laatste kolom geven de getallen tussen haakjes aan na hoeveel dagen 80% resp, 20% van de dieren uit de proefgroep nog in leven was, 4 8005204 c ▼ - 4 -Resultaat.
Stof Toediening Dosis(mg/kg) Gemiddelde overlevings-tijd (dagen) 5 IX intraperit. 30 11 (6-16) IX oraal 60 > 30 (14- > 30)
Clotrimazol oraal 50 12,5 (8- > 30)
Controle intraperit. 0 5 (5-10)
Controle oraal 0 5 (1-8) 10 X intraperit* * 100 19 (11- > 30) X intraperit. 33,3 21 ( 9- > 30) X oraal 100 20 (16- > 30) X oraal 33,3 11(8- 22)
Clotrimazol oraal 50 10,5 (6-16) 15 Controle intraperit. 0 4 (1-6)
Controle oraal 0 6,5 (4-11) B. Werking tegen experimentele trichophytie
Van vrouvelijke cavia*s (TNO-fok) werd het voorste derde deel van de rug gefipileerd. Direct daarna werd de huid geïnfecteerd met 20 een standaard suspensie van de Trichophyton mentagrophytes stam R 177. De te testen stoffen en miconazol werden toegepast in een concentratie van 2% in een zalfbase (plastibase)· 72 Uren na de infectie werd de behandeling gestart. 10 Dagen lang werden de dieren twee maal daags met de antimycotische zalf behandeld. De 25 proefdieren werden voortdurend gecontroleerd op huidbeschadigin-gen tot 14 dagen na de infectie.
Toen werd vastgesteld a. hoeveel van de vijf dieren uit elke proefgroep duidelijk zichtbare veranderingen in huid of haar vertoonden.
8005204 » « - 5 - b, de gemiddelde beschadigingsindex van elke groep berekend met behulp van de volgende schaal: 0 - geen beschadiging 1 - lichte wittige schilfertjes t 5 2 - lichte wittige of gelige schilfertjes met bloederige korsten 3 - dikke korsten 4 - dikke eventueel bloederige korsten met zweren
Resultaat.
f............ I ............... I - t
Stof Dieren met .Gemiddelde Standaard i 10 aangetaste beschadigings- deviatie huid of haren index j IX 3 0,8 0,8
Miconazol 5 1,8 1,1
Plastibase 5 40, ___;__|
15 X 0 0 0 I
Miconazol 5 1,4 0,5 j
Plastibase 5 3,4 1,3 j * C. Werking tegen experimentele Candida vaginitis
Vrouwelijke muizen ,(Swiss SPF, 1R-21g) die met oestrogenen zijn 20 voorbehandeld werden intravaginaal geïnfecteerd met een gestandaardiseerde suspensie van de Candida albicans stam Α7· 72 Uur na de infectie werd begonnen met het twee maal daags toedienen van de te onderzoeken stoffen en dat vier dagen lang. Elk van de te testen stoffen en miconazol werden toegepast in een concen-25 tratie van 2% in een zalfbase (plastibase) op een groep van 15 muizen. 24 Uur na de laatste toediening werden de muizen gedood, de vagina’s werden verwijderd en fijn gemalen. Het verkregen homo-genisaat werd sterk verdund, waarna de Candidacellen werden geteld.
8005204 9 · - 6 -
Resultaat»
Stof Gemiddeld Standaardaantal cellen deviatie (logaritme) 5 IX 3,985 - ' 0,800 X 3,914 0,539
Plastibase 5,423 0,496
Op het resultaat werd de uit de statistiek bekende T-test toegepast vaaruit bleek,dat de onderzochte stoffen IX en X significant 10 een beter resultaat geven dan plastibase zonder een actieve component» 8005204 Ψ Ί - 7 -
De verbindingen volgens formule I kunnen op voor analoge verbindingen bekende vijzen bereid worden * Men kan bijvoorbeeld een ethanon-derivaat volgens de algemene formule: , , — o 5 CH - R- I 3
R.-N
4 L!- vaarin n, t R^ en R^ bovengenoemde betekenissen bezitten, in reactie brengen met een Grignard-verbinding volgens de algemene formule:
R2 - MgX III
waarin R^ bovengenoemde betekenis bezit en X een halogeenatoom, bij 10 voorkeur een chloor- of broomatoom voorstelt· De reactie wordt uitgevoerd onder de voor Grignard-reacties bekende omstandigheden, zoals uitsluiting van water, en bij de refluxtemperatuur van het gekozen oplosmiddel. Geschikte oplosmiddelen zijn bijvoorbeeld diethylether, te£rahydrofuraan en dioxaan. Bij voorkeur wordt het Grignard-reagens 15 volgens formule III in situ bereid, bijvoorbeeld door reactie van het overeenkomstige halogenide RgX met magnesium in het gekozen re-actiemilieu.
Volgens een variant van deze werkwijze kan een ethanon-derivaat volgens formule II in reactie gebracht worden met een 20 metaalverbinding volgens de algemene formule:
8 0 0 5 2 0 4 *2 *Y IIIA
* * - 8 - waarin Rg bovengenoemde betekenis bezit en Y een metaalatoom, bij voorkeur een alkalimetaalatoom, zoals lithium, natrium, of kalium, voorstelt.
Volgens beide varianten van bovenbedoelde werkwijze wordt 5 het overeenkomstige ethanol-derivaat verkregen, dat beantwoordt aan de algemene formule;
(Vn-- ySL
/ 2 IV
^OH CH - R3 .
R4-tb_N
waarin n, R^Rg» E3 en R4 boven9enQentde betekenissen bezitten. Sommige ethanol-derivaten volgens formule IV zijn nieuwe verbindingen en 10 vormen als zodanig een aspect van de uitvinding.
Bij voorkeur wordt een aldus verkregen ethanol-derivaat volgens formula IV uit het reactiemengsel afgescheiden, bijvoorbeeld in de vorm van een zuuradditiezout, zoals het hydrochloride of nitraat, alvorens bij de volgende reactiestap ingezet te worden.
15 Tenslotte wordt de aldus verkregen verbinding onderworpen aan een waterafsplitsingsreactie, waarbij het overeenkomstige ethenyl-derivaat volgens formula I gevormd wordtj deze verbinding kan als zodanig, dan vel desgewenst als een zuuradditiezout, zoals bijvoorbeeld het nitraat of hydrochloride, uit het reactiemengsel geïsoleerd 20 worden.
De vaterafsplitsing kan bijvoorbeeld uitgevoerd worden door een ethanol-derivaat volgens formule IV in reactie te brengen met een vateronttrekkend middel, zoals thionylchloride, al of niet opgelost in een geschikt oplosmiddel, zoals chloroform, tetrachloorkoolstof 25 of dichloorethaan. De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd bij de 8005204 • * - 9 - refluxtemperatuur van het gebruikte oplosmiddel.
Het is ook mogelijk de vaterafsplitsing uit te voeren door een ethanol-derivaat volgens formule IV te verwarmen in een geschikt oplosmiddel in aanwezigheid van een zure katalysator, 2oals fosfor-5 zuur of kaliumwaterstofsulfaat, of andere voor dit doel bekende katalysatoren.
Het is eveneens mogelijk, onder gebruikmaking van in principe dezelfde reactiestappen als boven beschreven zijn, de volgorde van invoering van de substituenten te vijzigèn, zoals hieronder is 10 toegelicht.
Bij deze methode wordt een ethanon-derivaat volgens de algemene formule: °X /*2
O V
|h-s3
R„--- N
4 - waarin R,,, R3 en de bovengenoemde betekenissen bezitten, in reac-15 tie gebracht met een Grignard-verbinding volgens de algemene formule:
(Rl)n VI
waarin n, R^ en X de bovengenoemde betekenissen bezitten, of met een metaalverbinding volgens de algemene formule:
(R1^n “ VIA
^ Y
8005204 * ·" r 10 - waarin R^, n en Y de bovengenoemde betekenissen bezitten, waarbij wederom een ethanol-derivaat volgens de algemene formule IV verkregen wordt, dat vervolgens door waterafsplitsing op de bovenbeschreven wijze omgezet kan worden in het gewenste ethenyl-derivaat volgens 5 formule I*
Het is ook mogelijk de ethanol-derivaten volgens formule IV te bereiden door een ethanon-derivaat, dat beantwoordt aan de algemene formule:
(R1 ^n-- .0 VII
K
Cl 10 waarin en n de bovengenoemde betekenissen bezitten, op de bovenbeschreven wijze te laten reageren met een Grignard-verbinding volgens formule III of een metaalverbinding volgens formule UIA, waarbij een ethanol-verbinding volgens de algemene formule: ^Vn-X'*2 7111 .. Γ2
Cl 15 waarin n, R^ en Rg de bovengenoemde betekenissen bezitten, verkregen wordt, welke vervolgens door reactie met imidazool het gewenste ethanol-derivaat met formule IV levert· Deze reactie kan al of niet in aanwezigheid van een oplosmiddel uitgevoerd worden, doch steeds met een grote overmaat imidazool· Indien geen oplosmiddel wordt ge- 20 bruikt, wordt bij een temperatuur van 110-160*C, bij voorkeur bij een temperatuur van 120°C verhit· 8005204 -11-
Met dimethylformamide of tetrahydrofuran als oplosmiddel verloopt de reactie bij omstreeks 150°C, terwijl met het laatstgenoemde oplosmiddel de reactie uiteraard in een autoclaaf .uitgevoerd moet worden.
De diverse, bovenbeschreven ethanon-derivaten volgens de 5 formules IX, V en VII zijn uit de literatuur bekende verbindingen; zie bijvoorbeeld £· Godefroi et al, J. Med, Chem. 1969, 1.2, 784 en de Duitse octrooiaanvrage nr. 2838847*
Voor toepassing als anti-mycoticum‘kunnen de nieuwe ethenyl-imidazool-derivaten volgens formule I op bekende wijzen in voor dat 10 doel geschikte preparaten verwerkt worden, zodat ze langs orale,., lokale, intraperitoneale, parenterale, of rectale weg toegediend kunnen worden. De orale applicatie is van bijzonder belang, omdat de stoffen volgens de uitvinding relatief goed geresorbeerd worden.
Voor orale toediening kunnen bijvoorbeeld tabletten of capsules gekozen worden, samengesteld volgens de voor dit soort preparaten gebruikelijke farmaceutische werkwijzen. Locaal toepasbare doserings-vormen kunnen de vorm hebben van poeders, zalven, crèmes of sprays, maar de gevonden verbindingen kunnen ook in andere toedieningsvormen worden toegepast· De genoemde farmaceutische preparaten kunnen naast de actieve substantie een geschikte drager bevatten, bijvoorbeeld een dermatologische zalfbase zoals polyethyleen plycol 400 of plastibase en verder een of meer farmaceutische hulpstoffen* Het gehalte aan actieve substantie in bijvoorbeeld een zalf ligt bij voorkeur tussen 0,5 en 10%, geprefereerd wordt een percentage van 2%.
VOOBBEELDEH
« De fysische gegevens vermeld in de hierna beschreven voorbeelden zijn 13 ontleend aan onder andere proton; Ό-en massaspectra die werden opgenomen op apparaten van het merk Varian met de resp. typenummers NV-14, CFT-20 en MAT 311 A.
De "chemical shifts" zijn opgegeven in ppm waarbij tetramethylsilaan diende als interne (CDCl^) of externe (DMS0D) standaard. De smeltpunten der verbindingen werden gemeten op een Mettler PP5 smeltpunt sap paraat. De zuiverheid der verbindingen werd gecontroleerd met dunnelaagchromatografie (DLC) en titratie.
8005204 - 12 -
Voorbeeld 1 (a) De bereiding van: ct-(l,1-dimethylethyl)-a-fenyl-1H-imidazol-1-ethanol hydrochloride
Aan een Grignardverbinding, bereid uit 5»55g (0,06 mol) tert-butyl-5 chloride en 1,5g (0,06 at) magnesium in 100 ml droge tetrahydrofuran, werd onder roeren een oplossing van 7»4g (0,04 mol) 2-1H-imidazol-1-yl-1-fenyl-ethanon in 100 ml droge tetrahydrofuran toegedruppeld· De oplossing werd 2 uur gerefluxed, daarna gekoeld en vervolgens uitgegoten in water/ammoniumchloride, De organische laag werd afgescheiden, 10 gedroogd en ingedampt· Het residu werd omgezet in het hydrochloride met behulp van een zoutzuur/isopropylalcoholoplossing· (b) De bereiding van: 1-(3,3-dimethyl-2-fenyl-1-butenyl)-1H-imidazol nitraat·
Door een suspensie van 4,3g (0,015 mol) van de onder (a) bereide ver-15 binding in 100 ml chloroform werd zoutzuurgas geleid tot verzadiging. Na indampen werd het residu opgenomen in 100 ml chloroform en 50 ml thionylchloride. De oplossing werd 2 uur gerefluxed en vervolgens ingedampt, waarna het residu werd behandeld met chloroform en een waterige natriumbicarbonaatoplossing, De organische laag werd afge-20 scheiden, gedroogd en ingedampt; de indamprest werd opgenomen in ethylacetaat en aangezuurd met gec· salpeterzuur· Het nitraat werd afgezogen, gewassen met ether en gedroogd; smpt· 188?-C, NMR (in DMS0D)1.55(s, 3 CH3), 7.3-7.9(m, 8H), 9.2(s, 2-imidazol H) m/e 226,
Voorbeeld 2 25 (a) De bereiding van: a-(2,4-dichloorfenyl)-a-(1*1-dimethylethyl)-1H-imidazol--1-ethanol nitraat.
Aan een Grignardverbinding, bereid uit 6,6g (0,08 mol) tert-butyl-chloride en 1,95g (0,08 at) magnesium in 100 ml droge tetrahydrofuran, 8005204 - 13 - verd na 1 uur refluxen onder roeren een oplossing van 12,7g (0,05 mol) 1-(2,4-dichloor£enyl)-2-1H-imidazol-1-y’l-ethanon in 100 ml droge tetrahydrofuran toegedruppeld. De oplossing werd 2 uur gerefluxed, daarna gekoeld en uitgegoten in vater/ammoniumchloride. De organische 5 laag werd afgescheiden, gedroogd en ingedampt. Het residu verd opgenomen in aceton en aangezuurd met gec. salpeterzuur. Na toevoegen van ether werd het vaste nitraat afgezogen, gewassen met ether en gedroogd, Smpt. 145eC, (b) De bereiding van: 10 1 -/2-(2,4-dichloorfenyl)-3,3*dimethyl-1-but enyl7-1H- imidazol nitraat
Een mengsel van 6,1g (0,0162 mol) van de onder (a) bereide verbinding, 100 ml chloroform en 50 ml thionylchloride verd 2 uur gerefluxed. Na indampen werd het residu geëxtraheerd met chloroform/waterige natriura-15 bicarbonaatoplossing. De organische laag werd afgescheiden, gedroogd en ingedampt· De verkregen olie werd opgenomen in ethylacetaat en aangezuurd met gec. salpeterzuur. De gevormde vaste stof verd afgezogen en nog 2x gekristalliseerd uit isopropylalcohol; Smpt. 189,4eC. NME(in CDC13)1,25(s, 3 CH3), 6,7(br.s. ethyleenH), 7.15-7.5 20 (m, 5H), 9*1(s» 2-imidazol H) 13CME(in DMS0I>)28.82, 36.59, 119.94, 121.21, 121.64, 127.31, 129.20 132.43, 132.82, 133.86, 135.76, 147.26.
Voorbeeld 3 (a) De bereiding van: 25 a-(4-chloorfenyl)-a-(l,1-dimethylethyl)-1H-imidazol- 1-ethanol nitraat.
Aan een Grignardverbinding, bereid uit 5»4g (0,06 mol) tert-butyl-chloride en 1,5g (0,06 at) magnesium in 100 ml droge tetrahydrofuran, werd na 1 uur refluxen onder roeren 8,8g (0,04 mol) 1-(4-chloor£enyl) 30 -2-1H-imidazol-1-yl-ethanon in 100 ml droge tetrahydrofuran toege-druppeld. De oplossing verd 2 uur gerefluxed, daarna gekoeld en uitgegoten in vater/ammoniumchloride. De organische laag verd afgescheiden, gedroogd en ingedampt. Het residu verd opgenomen in ether en de 8005204 - 14 - oplosssing aangezuurd met gee· salpeterzuur. Het vaste nitraat werd afgezogen en gewassen met aceton en ether, Smpt, 161eC· (b) De bereiding van: 1 -/2-(4-chloorfenyl)-3,3-dimethyl-1-butenyl/-1H-imida-5 zol nitraat·
Door een suspensie van 13,5g (0,042 mol) van de onder (a) bereide verbinding als hydrochloride in 150 ml chloroform werd zoutzuurgas geleid tot verzadiging. Na indampen werd aan het residu 150 ml thio-nylchloride toegevoegd en werd de suspensie onder roeren 2 uur gere-10 fluxed. Vervolgens werd het reactiemengsel ingedampt en het residu gefcxtraheerd met water en chloroform· De organische laag werd enige malen gewassen met water en tenslotte 1x met zwak araraoniakaal water om de base vrij te maken# De organische laag werd gedroogd en inge-l dampt* De verkregen olie werd opgenomen in acetoj^/ether mengsel 1:1 15 en aangezuurd met gec. salpeterzuur· Het gevormde nitraat werd na afzuigen nog 1x gekristalliseerd uit isopropylalcohol; Smpt· 170°C. NMR(in DMS0D)1.55(s, 3CH3), 7.3-8.2(m, 7H), 9.3(*,2-imidazol H) 13CMR(in DMS0D)18.57, 35.78, 119.20, 119,64, 122.36, 128.25, 130.91, 132.81, 133.73, 135.86, 152.09.
20 m/e 260/262.
Voorbeeld 4 (a) De bereiding van: 2,4-dichloor-a-(chloormethyl)-a-(1,1-dimethylethyl) benz eenmethanol· 25 In de loop van 6 uur werd 18,5g (0,2 mol) tert-butylchloride toegevoegd aan 5,4g (0,22 at) magnesium in 250 ml ether. Vervolgens werd bij 10°C een oplossing van 22,4g (0,1 mol) 2,2*,4-trichlooraceto£e-non in 250 ml tetrahydrofuran toegedruppeld· Het reactiemengsel werd vervolgens nog 1 uur geroerd bij 20°C en dan bij 0eC ontleed met een 30 ammoniumchlorideoplossing. Hierna werd de organische laag afgescheiden, gewassen met water, gedroogd en ingedampt.
8005204 - 15 - (b) De bereiding van: 1 -^2-(2,4-dichloorfenyl)-3,3-dimethyl-1-butenyl7-1H-imidazool hydrochloride.
Ben mengsel van 21g van het hydrochloride van de onder (a) bereide 5 verbinding werd met 20,4g (0,3 mol) imidazool gedurende 18 uren onder roeren in een oliebad op 120°C verhit. Na afkoelen verd water en ether aan het reactiemengsel toegevoegd. De organische laag werd afgescheiden, gewassen met water en gedroogd. Het hydrochloride van de opgeloste base verd verkregen door toevoeging van een hoeveelheid ether 10 waarin zoutzuurgas was opgelost. Het vaste maeriaal werd vervolgens afgezogen en na wassen met een ether/aceton mengsel gedroogd. De verkregen verbinding bleek identiek met het volgens Voorbeeld 3(b) bereide product (doch nu in de vorm van het hydrochloride in plaats van het nitraat).
0 8005204

Claims (8)

1. Ethenyl-imidazoolderivaten volgens de algemene formule: (Vn —I - II C - R, I 3 R -N 4 - waarin n 0, 1 of 2 is, R^ een halogeenatoom, een trifluormethyl-groep, of een alkyl- of alkoxygroep (met 1 tot 6 koolstofatomen) 5 voorstelt, Rg een alkylgroep (met 2 tot 6 koolstofatomen), een alkenylgroep (met 2 tot 4 koolstofatomen) of een cycloalkylgroep (met 5 of 6 koolstofatomen) voorstelt, R^ een waterstofatoom, een alkylgroep (met 1 tot 6 koolstofatomen) of een alkenylgroep (met 2 tot 4 koolstofatomen) en R^ een waterstofatoom, een alkylgroep 10 (met 1 tot 6 koolstofatomen) of een nitrogroep voorstelt, alsmede zuuradditiezouten daarvan·
2. Ethenyl-imidazool-derivaten volgens conclusie 1 waarin n 1 of 2 is, R.j een halogeenatoom, Rg een alkylgroep (met 2 tot 4 koolstofatomen) en Rg een waterstofatoom of een methylgroep voor- 15 stelt, terwijl R^ waterstof is·
3· Ethenyl-imidazool-derivaten volgens conclusie 2 waarin n 1 of 2 is, R,j een chlooratoom en Rg een tertiaire butylgroep is, terwijl Rg en R^ waterstofatomen zijn· 4· 1-(3,3-Dimethyl-2-fenyl-1-butenyl)-1H-imidazool nitraat· 20 5*1-^/2-(2,4-Dichloorfenyl)-3,3-dimethyl-1-butenyl7-1H-imidazool nitraat· 6· 1-^2-(4-Chloorfenyl)-3,3-dimethy1-1-butenyl7-1H-imidazool nitraat. 8005204 o - 17 -
7· Verkwijze voor de bereiding van ethenyl-imidazool-derivaten als gedefinieerd in conclusie 1, met het kenmerk dat een ethanon-derivaat volgens de algemene formule: -- 0 XI CH-R3 rS *4 —t_N 5 waarin n, R^, R^ en R^ de in conclusie 1 gegeven betekenissen bezitten, in reactie gebracht wordt met een Grignard-verbinding volgens de algemene formule: E2 - HgX III waarin Rg bovenbedoelde betekenis bezit en X een halogeen atoom 10 voorstelt, of met een metaalverbinding volgens de algemene formule: R2 - Y UIA waarin R^ bovenbedoelde betekenis bezit en Y een metaalatoom voorstelt, en vervolgens het aldus gevormde ethanol-derivaat 15 volgens de algemene formule: <νη-Α K C XV i ^ OH CH - R, I 3 s4 —tL_H waar n, R,, R_, R„ en R. bovenbedoelde betekenissen bezitten, 12 3 4 aan een waterafsplitsingsreactie onderworpen wordt en het aldus 8005204 - 18 - verkregen ethenyl-imidazool-derivaat als gedefinieerd in conclusie 1 als zodanig, dan vel in de vorm van een zuuradditie-zout, uit het reactiemengsel afgezonderd wordt. 8« Werkwijze voor de bereiding van ethenyl-imidazool-derivaten als 5 gedefinieerd in conclusie 1, met het kenmerk dat een ethanon- derivaat volgens de algemene formule: Sc/"2 I V CH - R, I 3 R4-t_N ' waarin R,,, R^ en R^ de in conclusie 1 gegeven betekenissen bezitten, in reactie gebracht wordt met een Grignardverbinding vol-10 gens de algemene formule: ^Vn--j VI v^Hgx waarin n en R^ de in conclusie 1 gegeven betekenissen bezitten en X een halogeenatoom voorstelt, of met een metaalverbinding volgens de algemene formule: · 15 (Va— TiA waarin n en R„ de bovenbedoelde betekenissen bezitten en Y een metaalatoom voorstelt, en vervolgens het aldus gevormde ethanol-derivaat volgens de algemene formule IV, waarin n, R.j, R^, R^ en R^ bovenbedoelde betekenissen bezitten, op de in conclusie 7 be-20 schreven wijze aan een waterafsplitsingsreactie onderwerpt.
9. Werkwijze voor de bereiding van ethenyl-imidazool-derivaten als gedefinieerd in conclusie 1, met het kenmerk dat een ethanon-derivaat volgens de algemene formule: 8005204 c * - 19 - -- 0 VII i Γ2 Cl waarin n en R^ de in conclusie 1 gegeven betekenissen bezitten, in reactie gebracht wordt met een Grignardverbinding volgens de algemene formule:
5 R2 - MgX III waarin R2 de in conclusie 1 gegeven betekenis bezit en X een halogeenatoom voorstelt, of met een metaalverbinding volgens de algemene formule: R2 - Y IIIA 10 waarin R_ bovenbedoelde betekenis bezit en Y een metaalatoom 2 voorstelt, het aldus verkregen ethanol-derivaat volgens de algemene formule: 2‘ 7111 Cl waarin n, R. en R_ bovenbedoelde betekenissen bezitten, door # 12 15 reactie met imidazool omgezet wordt in een ethanol-derivaat volgens formule IV, waarin n, R^, R2, R^ en R^ bovenbedoelde betekenissen bezitten, dat vervolgens op de in conclusie 7 beschreven wijze door waterafsplitsing overgevoerd wordt in een ethe-nyl-imidazool-derivaat als gedefinieerd in conclusie 1· 20 10, Werkwijze volgens één der conclusie 7, 8 of 9, waarin de water-afsplitsing uitgevoerd wordt met behulp van thionylchloride, 8005204 v> -«*v - 20 - -C
11. Werkwijze voor de bereiding van preparaten met antimycotische werkzaamheid, met het kenmerk dat men ethenyl-imidazool-deriva-ten als gedefinieerd in êên der conclusies 1 t/m 6 in een voor dergelijke preparaten geschikte toedieningsvorm brengt.
12. Gevormde preparaten met antimycotische werkzaamheid, verkregen onder toepassing van de werkwijze volgens conclusie 11. 8005204
NL8005204A 1980-09-17 1980-09-17 Ethenyl-imidazool-derivaten met antimycotische werkzaamheid. NL8005204A (nl)

Priority Applications (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL8005204A NL8005204A (nl) 1980-09-17 1980-09-17 Ethenyl-imidazool-derivaten met antimycotische werkzaamheid.
PT73659A PT73659B (en) 1980-09-17 1981-09-11 Ethenylimidazole derivatives with antimycotic activity processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them,intermediates useful in their preparation and a process for the preparation thereof
AT81201040T ATE18667T1 (de) 1980-09-17 1981-09-16 Aethenylimidazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren pharmazeutische zusammensetzungen, bei deren herstellung verwendbare zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung.
DK412581A DK412581A (da) 1980-09-17 1981-09-16 Ethenylimidazolderivater og fremgangsmaade til fremstilling heraf
IE2146/81A IE52055B1 (en) 1980-09-17 1981-09-16 New ethenylimidazole derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them:intermediates,useful in their preparation and a process for the preparation thereof
DE8181201040T DE3174132D1 (en) 1980-09-17 1981-09-16 New ethenylimidazole derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them; intermediates, useful in their preparation and a process for the preparation thereof
GR66070A GR75347B (nl) 1980-09-17 1981-09-16
EP81201040A EP0049913B1 (en) 1980-09-17 1981-09-16 New ethenylimidazole derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them; intermediates, useful in their preparation and a process for the preparation thereof
ES505563A ES8305729A1 (es) 1980-09-17 1981-09-17 Procedimiento para preparar nuevos derivados de etenilimida-zol
JP56146967A JPS6030673B2 (ja) 1980-09-17 1981-09-17 抗かび活性を有するエテニルイミダゾ−ル誘導体、その製造法、およびそれを含む製薬組成物その製造に有用な中間物、およびこの中間物の製造法
ES516552A ES8306999A1 (es) 1980-09-17 1982-10-15 Procedimiento para preparar nuevos derivados de etenilimidazol.
ES516553A ES516553A0 (es) 1980-09-17 1982-10-15 Procedimiento para preparar nuevos derivados de etenilimidazol.
ES516554A ES8307001A1 (es) 1980-09-17 1982-10-15 Procedimiento para preparar nuevos derivados de etenilimidazol.

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL8005204 1980-09-17
NL8005204A NL8005204A (nl) 1980-09-17 1980-09-17 Ethenyl-imidazool-derivaten met antimycotische werkzaamheid.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8005204A true NL8005204A (nl) 1982-04-16

Family

ID=19835894

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8005204A NL8005204A (nl) 1980-09-17 1980-09-17 Ethenyl-imidazool-derivaten met antimycotische werkzaamheid.

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP0049913B1 (nl)
JP (1) JPS6030673B2 (nl)
AT (1) ATE18667T1 (nl)
DE (1) DE3174132D1 (nl)
DK (1) DK412581A (nl)
ES (4) ES8305729A1 (nl)
GR (1) GR75347B (nl)
IE (1) IE52055B1 (nl)
NL (1) NL8005204A (nl)
PT (1) PT73659B (nl)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2128606B (en) * 1979-11-13 1984-10-31 Sandoz Ltd Oxiranes
GR78234B (nl) * 1981-03-10 1984-09-26 Ciba Geigy Ag
CA1206970A (en) * 1981-10-01 1986-07-02 Hak-Foon Chan Substituted ethylenic imidazoles and triazoles
DE3139251A1 (de) * 1981-10-02 1983-04-21 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Mittel zur regulierung des pflanzenwachstums
EP0091503A1 (en) * 1982-04-14 1983-10-19 Gist-Brocades N.V. Process of combatting fungal infections
US4539325A (en) * 1983-11-07 1985-09-03 Janssen Pharmaceutica N.V. 1-(2-Aryl-2-halo-1-ethenyl)-1H-azoles, and anticonvulsant use thereof
GB8511344D0 (en) * 1985-05-03 1985-06-12 Ici Plc Heterocyclic compounds
JPS6348214A (ja) * 1986-08-18 1988-02-29 Morishita Seiyaku Kk １−〔２−（２，４−ジクロロフエニル）−３−メチル−１−ペンテニル〕−１ｈ−イミダゾ−ルを含有する水中油型脂肪乳剤

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1486817A (fr) * 1965-07-22 1967-06-30 Basf Ag Insecticides
NL7110875A (nl) * 1970-08-13 1972-02-15
DE2862340D1 (en) * 1978-02-01 1983-11-24 Wellcome Found Imidazole derivatives and salts thereof, their synthesis, and pharmaceutical formulations thereof
IT1098864B (it) * 1978-09-19 1985-09-18 Farchemia Spa Processo per la preparazione di nitroimidazoli

Also Published As

Publication number Publication date
ATE18667T1 (de) 1986-04-15
ES8307000A1 (es) 1983-06-16
EP0049913B1 (en) 1986-03-19
ES516554A0 (es) 1983-06-16
IE52055B1 (en) 1987-05-27
JPS6030673B2 (ja) 1985-07-17
DE3174132D1 (en) 1986-04-24
ES516552A0 (es) 1983-06-16
DK412581A (da) 1982-03-18
ES505563A0 (es) 1983-04-16
IE812146L (en) 1982-03-17
EP0049913A2 (en) 1982-04-21
PT73659B (en) 1985-06-28
EP0049913A3 (en) 1982-10-06
PT73659A (en) 1981-10-01
GR75347B (nl) 1984-07-13
ES516553A0 (es) 1983-06-16
ES8306999A1 (es) 1983-06-16
ES8307001A1 (es) 1983-06-16
JPS5781469A (en) 1982-05-21
ES8305729A1 (es) 1983-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0054974B1 (en) Imidazolylpropanol compounds and their acid addition salts, and production and use thereof
JPS60115523A (ja) 抗糸状菌剤
GB2136801A (en) Fungicidal N-acyl-1-aryl-2-azolyl-ethylamines
NL8005204A (nl) Ethenyl-imidazool-derivaten met antimycotische werkzaamheid.
JPS59164778A (ja) 置換ジアゾリルアルキルカルビノ−ル類、その製法および抗糸状菌剤
KR830002451B1 (ko) 이미다졸릴 비닐 에테르의 제조방법
FI89707C (fi) Foerfarande foer framstaellning av en ny aminderivata
US4232161A (en) 4-[6-(2-Chloro-4-methoxyphenoxy)hexyl]-3,5-diethyl-1-(2-pyridinyl)-1H-pyrazole
FI62074B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva 5-fenyl-oxazolidinon-2-foereningar
JPH0749425B2 (ja) 薬学的組成物、２―ベンゾチアゾールアミン誘導体類、およびそれらの製造
US4209526A (en) Antiviral arylenedioxyalkyl substituted pyrazoles
JPH0432072B2 (nl)
PL81404B1 (nl)
JPS59181266A (ja) トリアゾ−ル抗真菌剤
US4742077A (en) Bicyclic allylether derivatives, processes for their production and their use
US4228177A (en) 2,3-Dihydro-3-(1H-imidazol-1-ylmethylene)-4H-1-benzothiopyran-4-ones
CH637112A5 (fr) Derives benzylideniques.
US4218461A (en) 2,3-Dihydro-2-[(1H-imidazol-1-yl)-methylene]-1H-inden-1-ones
KR960007164B1 (ko) 항매제인 디클로로-치환 이미다졸 유도체
SE442401B (sv) Sett att framstella nya 2,4-diklorfenyl-imidazolyl-etanoner(oler)
US3422153A (en) Novel aryl-substituted propenes and derivatives
JPS6233228B2 (nl)
EP0026856B1 (de) Ein acyliertes Imidazolyl-gamma-fluorpinakolylderivat enthaltendes antimykotisches Mittel und dessen Herstellung
FI57946C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antimykotiskt aktiva 1-(dimetylfenyl-fenyl-2(eller 4)-pyridyl-metylimidazoler
IE56258B1 (en) 1,3-bis(triazolyl)-2-amino-2-aryl-propane derivatives and pharmaceutical fungicidal compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
A1B A search report has been drawn up
A85 Still pending on 85-01-01
BV The patent application has lapsed