NL8004837A - Cinnamoylpiperidinobutyrofenonen met anti-psychotische werking. - Google Patents
Cinnamoylpiperidinobutyrofenonen met anti-psychotische werking. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8004837A NL8004837A NL8004837A NL8004837A NL8004837A NL 8004837 A NL8004837 A NL 8004837A NL 8004837 A NL8004837 A NL 8004837A NL 8004837 A NL8004837 A NL 8004837A NL 8004837 A NL8004837 A NL 8004837A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- acid addition
- compound according
- acceptable acid
- cinnamoyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
- C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
* Λ
Cinnamoylpiperidinobutyrofenonen met anti-psychotische werking.
De uitvinding heeft betrekking op cinnamoyl-piperidinobutyrofenonderivaten en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, die men als anti-psychotische middelen kan gebruiken. De uitvinding heeft met name betrekking op 4-(4-cinnamoyl-5 1-piperidino)butyrofenonen en op tussenprodukten en werkwijzen voor het bereiden daarvan.
Verwante 4-aroyl-l-piperidinobutyrofenonen zijn bijvoorbeeld bekend uit de Amerikaanse octrooischriften 3.852.455, 3.888.867 en 4.101.662, de Nederlandse octrooiaanvrage 10 7409752 en uit Costall et al, Psycopharmacologia, 32(2), 161-170 (1973).
De cinnamoylpiperidinobutyrofenonen van de uitvinding hebben de algemene formule 1, waarin Z een zuurstofatoom voorstelt, R waterstof, alkyl, alkoxy, halogeen of tri-15 fluormethyl voorstelt en R' waterstof of halogeen voorstelt.
Onder de uitvinding vallen ook de farmaceutisch aanvaardbare zuur-additiezouten van bovengenoemde verbindingen alsmede farmaceutische preparaten, die de actieve stoffen van de uitvinding bevatten en werkwijzen voor het bereiden en gebruiken daarvan.
20 De uitvinding heeft verder betrekking op verbin dingen met de algemene formules 1 en 2, waarin R en R' dezelfde betekenis hebben als in de formule 1 en Z een dialkyl- of alkyleenketalfunctie voorstelt, die als tussenprodukten de sleutel vormen tot de bereiding van de verbindingen 25 met de formule 1, waarin (Z zuurstof voorstelt).
In de verbindingen met de formule 1, kan substituent R waterstof, trifluormethyl, alkyl, in het bijzonder Cj_^ alkyl, als methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl en t-butyl, alkoxy, in het bijzonder Cj_^ alkoxy, 8004837 2 als methoxy, ethoxy, n,propoxy, isopropoxy, n-butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy en t-butoxy of een halogeenatoom als fluor, chloor of broom voorstellen. Substituent R kan in ortho-, meta-of parastand aan het fenylradicaal staan.
5 De substituent R’ kan een waterstofatoom voor stellen of een halogeenatoom, bijvoorbeeld fluor, chloor of broom, in het bijzonder fluor.
De substituent Z is een zuurstofatoom of een di-alkyl- of alkyleenketalfunctie, bijvoorbeeld dialkoxy met 1-8, bij 10 voorkeur 1-3 koolstofatomen in elke alkoxygroep, bijvoorbeeld methoxy of ethoxy, of alkyleendioxy met 2-8, bij voorkeur 2-4 koolstofatomen met 2 of 3 koolstofatomen in de keten tussen de zuurstofatomen, bijvoorbeeld ethyleendioxy, 1,2-propyleendioxy of trimethyleendioxy.
15 De dubbele binding, die de cinnamoylgroep met de piperidinering verbindt, kan cis of trans of een mengsel van geometrische isomeren zijn. De verbindingen met een trans (E) dubbele binding verdienen de voorkeur.
Speciale varkeursverbindingen van de uitvinding 20 zijn verbindingen met de formule 1, waarin Z een zuurstofatoom voorstelt, R waterstof, p-fluor of p-chloor voorstelt en R' een fluoratoom voorstelt, terwijl deze verbindingen een trans (E) dubbele binding hebben.
De uitvinding heeft ook betrekking op de farma-25 ceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van de verbindingen met de bovengenoemde formules, bijvoorbeeld zouten met anorganische zuren als zoutzuur, broomwaterstofzuur, zwavelzuur, fosforzuur, enzovoort en met organische carbonzuren als azijnzuur, propionzuur, glycolzuur, melkzuur, pyrodruivenzuur, malonzuur, barnsteenzuur, 30 fumaarzuur, appelzuur, wijnsteenzuur, citroenzuur, ascorbinezuur, maleïnezuur, hydroxymaleïnezuur en dihydroxymaleïnezuur, benzoë-zuur, fenylazijnzuur, 4-aminobenzoëzuur, 4-hydroxybenzoëzuur, anthranilzuur, kaneelzuur, salicylzuur, 4-aminosalicylzuur, 2-fenoxybenzoëzuur, 2-acetoxybenzoëzuur, amandelzuur, enz, 35 Voorbeelden van verbindingen van de uitvinding zijn 4-(4-cinnamoyl-l-piperidino)-p-fluorbutyrofenon, 4-(4-p- 8004837 k 3 fluor-cinnamoyl-l-piperidino)-p-fluorbutyrofenon en 4-(4-p-chloor-cinnamoy1-1-piperidino)-p-fluorbutyrofenon, in het bijzonder de trans (E) isomeren daarvan.
De verbindingen met de formule 1 (Z=0) en hun 5 zuuradditiezouten zijn anti-psychotische middelen. Men kan ze in de vorm van farmaceutische preparaten toedienen in eenheidsdose-ringen, geschikt voor orale of parenterale toediening. De farmaceutische preparaten kunnen worden toegediend in vaste vorm, bijvoorbeeld als capsules, pillen of tabletten, of in vloeibare 10 vorm, waarbij elke vorm eventueel naast de actieve verbindingen een aanzienlijke hoeveelheid farmaceutisch aanvaardbare drager kan bevatten. De verbindingen kunnen worden toegediend aan dieren, waaronder ratten, muizen, honden, katten, paarden, varkens, koeien, schapen, vogels, warmbloedige dieren, zoogdieren en mensen.
15 De hoeveelheid actieve verbinding met de formule 1 (Z=0) voor het verkrijgen van het gewenste effect kan in de doseer-eenheid over een groot gebied variëren, bijvoorbeeld van 0,01-20 mg/kg lichaamsgewicht te behandelen patiënt. Het effect kan bijvoorbeeld worden verkregen door consumptie van een tot drie 20 1—50 mg tabletten, die 1-4 maal daags worden ingenomen.
Men kan de verbindingen van de uitvinding gebruiken bij de behandeling van verschijnselen van psychotische storingen en kunnen dus op dezelfde wijze worden gebruikt als haloperidol, een bekend anti-psychoticum.
25 Hun effect als anti-psychotica wordt geïndiceerd door duidelijke blokkering van amfetaminetoxiciteit bij geringe kans op extrapyramidale neveneffecten bij standaardproeven.
Bijgaand reactieschema A toont een werkwijze voor het bereiden van verbindingen van de uitvinding. In dit schema 30 hebben R, R* en Z als ketal bovengenoemde betekenissen. De aldol-condensatie-reactie tussen een benzaldehyde en een 4-formyl-l-piperidinobutyrofenonketal wordt normaliter uitgevoerd in aanwezigheid van een zwakke base, bijvoorbeeld piperidiniumacetaat in een geschikt oplosmiddel. Men voert de reactie in het algemeen 35 uit in een tijd van 4 uur tot 3 dagen, bij voorkeur bij verhoogde temperatuur als het kookpunt van het oplosmiddel. Geschikte oplos- 8004837 4 middelen zijn bijvoorbeeü koolwaterstoffen als benzeen en tolueen. Men verdeelt het afgekoelde reactiemengsel tussen een organische en een waterfase en wint het ruwe ketal met de formule 1 (Z=ketal) na verwijdering van de oplosmiddelen uit de 5 organische fase.
De hydrolyse van het ketal geschiedt normaliter door bij 0-40°C te roeren in een mengsel van water en een organisch oplosmiddel als tetrahydrofuran (THF), of lagere (bijvoorbeeld Cj_^) alkoholen, in aanwezigheid van een sterk zuur als zoutzuur, 10 p-tolueensulfonzuur (HOTs) of perchloorzuur. Neutralisatie en extractie in een organische fase, wassen met water en pekel, drogen boven magnesiumsulfaat en concentratie levert een ruw pro-dukt op met de formule 1 (Z=0). Verdere zuivering geschiedt bijvoorbeeld door chromatografie gevormd door de vorming van een 15 zout, bijvoorbeeld het hydrochloride en herkristallisatie.
De nieuwe, als tussenprodukten te gebruiken 4-(4-acetyl-l-piperidino)butyrofenonketalen met de formule 2, die men volgens reactieschema A gebruikt, kunnen worden bereid volgens bijgaand reactieschema B, waarin R' en Z (ketal) bovenge-20 noemde betekenis hebben en X een reactief halogeen voorstelt als broom, chloor of jodium, of een equivalente, reactieve, afsplits-bare groep. Daarbij zet men het in de handel verkrijgbare piperidine 4-carboxamide om in 4-cyaanpiperidine, bijvoorbeeld door reactie met trifluorazijnzuuranhydride, gevolgd door hydrolyse van 25 het resulterende 5-cyaan-J-trifluoracetylpiperidine onder gebruik making van alkoholisch carbonaat bij 20°C tot de terugvloeitempera-tuur, De alkylering met 4-halogeenbutyrofenonketal, bijvoorbeeld het ethyleendioxyderivaat, geschiedt normaliter in aanwezigheid van een zuuracceptor, bijvoorbeeld natrium- of kaliumcarbonaat 30 of bicarbonaat waarbij men eventueel als katalysator een kleine hoeveelheid kaliumjodide gebruikt, in een geschikt oplosmiddel.
Men voert de reactie in het algemeen uit in een tijd van 4 uur tot 3 dagen, bij voorkeur bij verhoogde temperatuur als het kookpunt van het oplosmiddel. Geschikte oplosmiddelen zijn bijvoor-35 beeld aromatische koolwaterstoffen als tolueen, xyleen of chloor-benzeen, ketonen als methylisobutylketon, of lagere alkoholen als 8004837 5 ethanol, propanol, butanol, enz. Bij voorkeur voert men de reactie uit onder gebruikmaking van kaliumcarbonaat in n-butanol onder verwarming aan een terugvloeikoeler gedurende 5 uur. Het afgekoelde reactiemengsel wordt verdeeld tussen een organische en 5 een waterfase, waarna men het geproduceerde ketal na verwijdering van oplosmiddelen uit de organische fase wint. Omzetting van de cyaangroep in een acetylgroep geschiedt gemakkelijk door toevoeging van een methyl Grignard-reagens, gevolgd door hydrolyse. Men voert de reactie bij voorkeur uit door een benzeenoplossing 10 van het nitril toe te voegen aan een oplossing van het Grignard-reagens in ether, terwijl men de ether afdestilleert, met water af te schrikken, tussen een organische en een waterfase te verdelen en het produkt uit de organische fase te winnen na afdamping van de oplosmiddelen. Het keton-ketal met de formule 2 is 15 geschikt voor gebruik bij de aldolcondensatie volgens reactie-schema A.
De bereiding van de 4-halogeenbutyrofenonketalen, die men bij de reactie van schema B gebruikt, geschiedt door een overeenkomstige glycol in benzeen of tolueen te laten reageren met 20 een in de handel verkrijgbaar 4-halogeenbutyrofenon onder katalyse met p-tolueensulfonzuur (HOTs) en azeotrope verwijdering van water, bijvoorbeeld met een Dean-Stark opvanger. De reactietijd varieert van 12 tot 72 uur, in het algemeen van 40 tot 48 uur.
Eventueel kan men het 4-halogeenbutyrofenonketal 25 bereiden door reactie met een alkohol en ëén equivalent overeenkomstig trialkylorthoformiaat in aanwezigheid van een zure katalysator als p-tolueensulfonzuur.
De volgende voorbeelden lichten de uitvinding toe.
Voorbeeld I
30 4-(4-cyaan-l-piperidino)-p-fluorbutyrofenOnethyleenketal
Men bereidt 4-cyaanpiperidine door 130 g of 1,02 mol piperidine-4-carboxamide (Aldrich Chemical Company) te laten reageren met 454 g of 2,16 mol trifluorazijnzuuranhydride onder 19 uur verwarming aan een terugvloeikoeler. Men verwijdert 35 trifluorazijnzuuranhydride en trifluorazijnzuur invacuum en voegt het verkregen 4-cyaan-l-trifluoracetylpiperidine langzaam 8004837 6 toe aan 345 g of 2,5 mol kaliumcarbonaat in 650 ml water en 1500 ml methanol. Men verhit het reactiemengsel totdat de meeste methanol is weggekookt, voegt 500 ml benzeen toe en verwarmt de oplossing tot de damp een temperatuur van 85°C bereikt. Het afge-5 koelde reactiemengsel wordt verzadigd met NaCl, geëxtraheerd met methyleenchloride en de extracten worden boven natriumsulfaat gedroogd en geconcentreerd. Het overblijfsel wordt opgelost in ether, gefiltreerd, in vacuum geconcentreerd en gedistilleerd tot 30,2 g 4-cyaanpiperidine, kookpunt 115—116°C bij aanjagerdruk.
10 Men verwarmt een mengsel van 11,1 g of 0,10 mol 4-cyaanpiperidine, 24,8 g of 0,10 mol ethyleenketal van 4-chloor-p-fluorbenzofenon (bereid door het keton met ethyleenglycol in benzeen/HOTs te ketaliseren onder gebruikmaking van een Dean-Stark opvanger) en 21 g of 0,152 mol kaliumcarbonaat in 15 200 ml n-butanol 17 uur aan een terugvloeikoeler. Men voegt aan
het afgekoelde reactiemengsel water toe, verzadigt de waterlaag met NaCl en verdunt de organische laag met ether. De waterlaag wordt met benzeen geëxtraheerd en de gecombineerde organische lagen worden boven magnesiumsulfaat gedroogd en geconcentreerd 20 tot 31,5 g ethyleenketal van 4-(4-cyaan-l-piperidino)-p-fluor-butyrofenon als lichtgele olie. Het gewonnen produkt is geschikt voor gebruik bij de Grignard-reactie van voorbeeld II. Voorbeeld II
4-(4-acetyl-l-piperidinó)-p-fluorbutyrofenon-ethyleenketal 25 (formule 2, R'=F, Z=0CH2CH20).
Men voegt een oplossing van 15,9 g of 50,0 mmol cyaanketal van voorbeeld I in 125 ml benzeen druppelsgewijze bij een oplossing van 100 mmol methylmagnesiumjodide, bereid uit 2,43 g magnesium en 6,23 ml methyl jodide in 125 ml ether, terwijl 30 men tegelijkertijd de ether afdestilleert. Men voegt 10 ml droog THF toe en verwarmt het mengsel 16 uur aan een terugvloeikoeler, waarna men afschrikt met water en verdeelt tussen waterige alkali en ether/benzeen/methyleenchloride. De organische fase wordt afgefiltreerd en de waterfase opnieuw met ether geëxtraheerd en de 35 gecombineerde organische extracten worden met water en pekel gewassen, boven natriumsulfaat gedroogd en in vacuum geconcentreerd 8004837 7 tot 15,0 g gewenst ketal-keton met de formule 2 als een olie, die geschikt is voor gebruik bij de condensatiereactie van voorbeeld III.
Voorbeeld III
5 (E)-4-(4-p-fluorcinnamoyl-1-piperidino)-p-fluorbutyrofenon (formule 1, Z=0, R=p-F, R'-F) (hydrochloride)
Een oplossing van 3,71 g of 11,1 mmol keton-ketal van voorbedd II en 1,54 g of 12,4 mmol p-fluorbenzaldehyde in 25 ml benzeen, die 1,0 ml of 10,1 mmol piperüine en 0,1 ml of 10 1,8 mmol ijsazijn bevat, wordt voorzien van een Dean-Stark opvanginrichting voor afscheiding van water en 24 uur aan een terugvloeikoeler verwarmd. Na 2 uur voegt men 0,56 ml of 10 mmol ijsazijn toe. Het afgekoelde reactiemengsel wordt in vacuum geconcentreerd onder verkrijging van het ketaltussenprodukt met de 15 formule 1 (Z^OC^C^O-) > dat wordt opgenomen in 50 ml THF en 25 ml water, behandeld met een oplossing van 6 ml 70 % perchloor-zuur en 10 ml water, licht wordt opgewarmd en 4 uur bij kamertemperatuur wordt geroerd. Het hydrolyseprodukt wordt uitgegoten in water en cyclohexaan/ether, hetgeen leidt tot afscheiding van 20 het produkt als een bruine gom. De gom en de waterlaag worden basisch gemaakt met verdunde alkali en een weinig methanol en met ether geëxtraheerd. De etherextracten worden gewassen met waterige alkali en pekel, boven magnesiumsulfaat gedroogd en in vacuum geconcentreerd tot het gewenste ruwe produkt. Herkristallisatie 25 uit cyclohexaan/benzeen, cyclohexaan alleen, oplossing in hete ethanol en vorming van het hydrochloride, dat men herkristalli-seerft uit butanon/methanol, levert het zuivere produkt op met smeltpunt 208-210,5°C als gele vlokken.
Voorbeeld IV
30 (E)-4-(4-p-chloorcinnamoyl-l-piperidino)-p-fluorbutyrofenon (formule 1, Z=0, R=p-Cl, R*=F) (hydrochloride)
Volgens de in voorbeeld III beschreven werkwijze en onder gebruikmaking van p-chloorbenzaldehyde, verkrijgt men het gewenste hydrochloride. Herkristallisatie uit butanon/methanol 35 levert het zuivere produkt op als lichtgele naalden, smeltpunt 227,5-230,5°C.
8004837 8
Voorbeeld V
(E)-4-(4-cinnamoyl-1-piperidino)-p-fluorbutyrofenon (formule 1, Z=0, R=H, R*=F) (hydrochloride)
Volgens de in voorbeeld III beschreven werkwijze 5 en onder gebruikmaking van benzaldehyde verkrijgt men het gewenste hydrochloride. Herkristallisatie uit butanon/methanol levert het zuivere produkt op als witte kristallen, smeltpunt 205-207,5°C. Voorbeeld VI Tabletpreparaat 10 Een voorbeeld van een representatief tabletprepa raat van een actieve verbinding van de uitvinding is het volgende: (a) 4-(4-p-fluorcinnamoy1-1-piperidino)-p- fluorbutyrofenon-hydrochloride 25,0 mg (b) Tarwezetmeel 3,5 mg 15 (c) Lactose 10,0 mg (d) Magnesiumstearaat 0,5 mg
Een granulering, verkregen door vermenging van lactose met een hoeveelheid zetmeel en gegranuleerde zetmeelpasta, 20 bereid uit het restant van het zetmeel, wordt gedroogd, gezeefd en gemengd met het actieve bestanddei (a) en het magnesiumstearaat. Het mengsel wordt tot tabletten van elk 39,0 mg geperst.
25 8004837
Claims (15)
1. Verbinding met de formule 4, waarin R' waterstof, fluor, chloor of broom voorstelt, A COCH^ of cinnamoyl met de formule 5 voorstelt, waarbij R waterstof, lagere alkyl, lagere 5 alkoxy, fluor, chloor, broom of trifluormethyl is en Z hetzij een ketalfunctie in de vorm van dialkoxy met 1-8 koolstofatomen in elke alkoxygroep of alkyleendioxy met 2-8 koolstofatomen en 2-3 koolstofatomen in de keten voorstelt, hetzij, als A cinnamoyl is als boven gedefinieerd, ook nog een zuurstofatoom kan voor-10 stellen, en farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van een dergelijke verbinding, waarin A cinnamoyl als boven gedefinieerd is en Z een zuurstofatoom voorstelt.
2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, 15 dat A cinnamoyl is als boven gedefinieerd en Z een zuurstofatoom is en farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan.
3. Verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat R’ fluor is.
4. Verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, 20 dat zij 4-(4-cinnamoyl-l-piperidino)-p-fluorbutyrofenon of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan is.
5. Verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat zij 4-(4-p-fluorcinnamoyl-l-piperidino)-p-fluorbutyrofenon of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan is.
6. Verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat zij 4-(4-p-chloorcinnamoyl-l-piperidino)-p-fluorbutyrofenon of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan is.
7. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat zij de formule 6 heeft, waarin R en R' de boven gedefinieerde 30 betekenis hebben of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditie zout daarvan is.
8. Verbinding volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat zij (E)-4-(4-cinnamoyl-l-piperidino)-p-fluorbutyrofenon of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan is.
9. Verbinding volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat zij (E)-4-(4-p-fluorcinnamoyl-l-piperidino)-p-fluorbutyro- 8004837 fenon of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan is.
10. Verbinding volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat zij (E)-4-(4-p-chloorcinnamoyl-l-piperidino)-p-fluorbutyro- 5 fenon of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan is.
11. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat A -C0CH,j en Z een ketalfunctie als gedefinieerd voorstelt.
12. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat het als actieve stof een verbinding volgens conclusie 2, bij voorkeur in een hoeveelheid van 1 tot 50 mg, alsmede eventueel een hoeveelheid farmaceutisch aanvaardbare drager bevat.
13. Werkwijze voor het bereiden van een verbin- 15 din^volgens conclusie 2, met inbegrip van de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten, met het kenmerk, dat men achtereenvolgens a. een keton-ketal met de formule 2, waarin R' bovengenoemde betekenis heeft en Z een ketalfunctie als gedefi- 20 nieerd voorstelt, in aanwezigheid van een base laat reageren met een benzaldehyde met de formule 3, waarin R bovengenoemde betekenis heeft, onder vorming van een verbinding met de formule 1, waarin R, R’ en Z bovengenoemde betekenis hebben, b. het verkregen ketal in aanwezigheid van een 25 water bevattend zuur hydrolyseert tot het overeenkomstige di- keton, waarin Z een zuurstofatoom voorstelt en c. eventueel het rea ctieprodukt van b, wanneer het in vrije basevorm is verkregen, laat reageren met een farmaceutisch aanvaardbaar zuur onder vorming van een zuuradditiezout, 30 of, wanneer de verbinding als een zuuradditiezout is verkregen, laat reageren met een base onder vorming van de vrije base. 8004837 o o #)\-CH=CH-S H “ri H /OV-CHO O z ' o , 5 0 2 , 2 B^y-“=c"-c- 5 RHjO^ /H 0 A'f ”· 6 O “A- ? CHO CH3-C H ^ + ö z ^(1)
3 R (CHi-C^g^R1 2 -B- CONHe CN 2 A ^ X x—k-c-Q-rI
1 I Η H CN O 2 8004837 7chJ-c-/Fi\-R -» (2)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7249879 | 1979-09-04 | ||
| US06/072,498 US4284636A (en) | 1979-09-04 | 1979-09-04 | Cinnamoylpiperidinobutyrophenone antipsychotic agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8004837A true NL8004837A (nl) | 1981-03-06 |
Family
ID=22107979
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8004837A NL8004837A (nl) | 1979-09-04 | 1980-08-27 | Cinnamoylpiperidinobutyrofenonen met anti-psychotische werking. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4284636A (nl) |
| JP (1) | JPS5640665A (nl) |
| AU (1) | AU533712B2 (nl) |
| BE (1) | BE885017A (nl) |
| CA (1) | CA1147734A (nl) |
| CH (1) | CH646691A5 (nl) |
| DE (1) | DE3031892A1 (nl) |
| ES (1) | ES494222A0 (nl) |
| FR (1) | FR2464251A1 (nl) |
| GB (1) | GB2057445B (nl) |
| IL (1) | IL60739A (nl) |
| IT (1) | IT1145444B (nl) |
| NL (1) | NL8004837A (nl) |
| ZA (1) | ZA804661B (nl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102542097B1 (ko) | 2015-01-16 | 2023-06-09 | 바이엘 크롭사이언스 악티엔게젤샤프트 | 4-시아노피페리딘 하이드로클로라이드의 제조 방법 |
| EP3553179A1 (en) | 2018-04-12 | 2019-10-16 | Universität Bielefeld | Enantioselective biocatalytic preparation of 4-cyano-substituted 1-aminoindane and ozanimod |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3080372A (en) * | 1960-03-25 | 1963-03-05 | Res Lab Dr C Janssen | 1-aroylalkyl-4-arylpiperidine derivatives |
| US3816433A (en) * | 1965-03-24 | 1974-06-11 | Ferrosan Ab | 4-fluoro-ypsilon-(4-methylpiperidino)-butyrophenone and its pharmaceutically acceptable salts |
| US3689492A (en) * | 1965-09-10 | 1972-09-05 | Hans Detlef Schroeder | 1-{8 4{40 -OXO-4-(p-FLUOROPHENYL)-n-BUTYL-1{40 {9 -4-ACETYL-4-(m-HYDROXY-PHENYL-PIPERIDINE |
| US3646014A (en) * | 1966-05-09 | 1972-02-29 | Aldrich Chem Co Inc | Chemical compounds |
| US3484446A (en) * | 1967-01-16 | 1969-12-16 | Aldrich Chem Co Inc | 1-(3-(4-fluorobenzoyl)propyl) - and 1 - (1,1-ethylenedioxy - 1 - (4 - fluorophenyl)-4-butyl)-4-piperidyl carbamates |
| NL130760C (nl) * | 1967-01-25 | |||
| CH516557A (de) | 1967-12-01 | 1971-12-15 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsäureamide |
| CH533114A (de) * | 1967-12-01 | 1973-03-15 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur Herstellung von neuen Zimtsäureamiden |
| US3576810A (en) * | 1968-06-20 | 1971-04-27 | Robins Co Inc A H | 1-substituted-3-(-4)-aroylpiperidines |
| US3637712A (en) * | 1970-01-26 | 1972-01-25 | Bristol Myers Co | Piperidylpropanol compounds |
| US3799932A (en) * | 1970-03-20 | 1974-03-26 | Sumitomo Chemical Co | Gamma-piperidinobutyrophenones |
| ZA717147B (en) * | 1970-11-27 | 1972-07-26 | Richardson Merrell Inc | 4-(4-(alpha-hydroxybenzyl)piperidino)-4'-fluorobutyrophenone derivatives |
| US4101662A (en) * | 1973-05-03 | 1978-07-18 | A. H. Robins Company, Incorporated | Method for inhibiting emesis and compositions therefor |
| SE7409245L (nl) * | 1973-07-19 | 1975-01-20 | Robins Co Inc A H | |
| GB1535791A (en) * | 1975-05-07 | 1978-12-13 | Ferrosan Ab | Derivatives of 4-piperidinol |
| CH602642A5 (nl) * | 1975-11-14 | 1978-07-31 | Orgamol Sa |
-
1979
- 1979-09-04 US US06/072,498 patent/US4284636A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-07-31 ZA ZA00804661A patent/ZA804661B/xx unknown
- 1980-08-01 IL IL60739A patent/IL60739A/xx unknown
- 1980-08-07 CA CA000357783A patent/CA1147734A/en not_active Expired
- 1980-08-13 ES ES494222A patent/ES494222A0/es active Granted
- 1980-08-15 AU AU61491/80A patent/AU533712B2/en not_active Ceased
- 1980-08-22 IT IT49544/80A patent/IT1145444B/it active
- 1980-08-23 DE DE19803031892 patent/DE3031892A1/de not_active Ceased
- 1980-08-26 JP JP11652580A patent/JPS5640665A/ja active Granted
- 1980-08-27 NL NL8004837A patent/NL8004837A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-08-28 CH CH649180A patent/CH646691A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-09-01 BE BE0/201938A patent/BE885017A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-09-02 GB GB8028274A patent/GB2057445B/en not_active Expired
- 1980-09-04 FR FR8019135A patent/FR2464251A1/fr active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH646691A5 (de) | 1984-12-14 |
| BE885017A (fr) | 1980-12-31 |
| ES8106143A1 (es) | 1981-08-01 |
| GB2057445A (en) | 1981-04-01 |
| CA1147734A (en) | 1983-06-07 |
| IT1145444B (it) | 1986-11-05 |
| DE3031892A1 (de) | 1981-03-19 |
| JPS5640665A (en) | 1981-04-16 |
| ZA804661B (en) | 1981-07-29 |
| JPS6344147B2 (nl) | 1988-09-02 |
| AU6149180A (en) | 1981-03-12 |
| IL60739A0 (en) | 1980-10-26 |
| US4284636A (en) | 1981-08-18 |
| IT8049544A0 (it) | 1980-08-22 |
| IL60739A (en) | 1984-02-29 |
| FR2464251B1 (nl) | 1983-05-20 |
| ES494222A0 (es) | 1981-08-01 |
| FR2464251A1 (fr) | 1981-03-06 |
| AU533712B2 (en) | 1983-12-08 |
| GB2057445B (en) | 1983-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Chen et al. | Synthesis and anti-inflammatory activity of resveratrol analogs | |
| DE2524929A1 (de) | Neue cyanessigsaeureanilid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel | |
| JPS5938230B2 (ja) | 新規なイソキサゾ−ル誘導体およびその製法 | |
| GB2054566A (en) | 1-aryl-4-arylsulphonyl-3-aminopropoxy-1h-pyrazoles medicaments containing them and processes for their preparation | |
| FR2595695A1 (fr) | Derives de n-(((hydroxy-2 phenyl) (phenyl) methylene) amino-2) ethyl) acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| DE3442860A1 (de) | 5-alkyl-1-phenyl-2-piperazinoalkylpyrazolin-3- on-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DE2811031A1 (de) | Piperazin-3-indole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre therapeutische verwendung | |
| DE1695774A1 (de) | Neue Benzophenon-Derivate | |
| CZ284238B6 (cs) | Substituované beta-diketony, způsob jejich výroby a farmaceutický přípravek, který je obsahuje | |
| NL8004837A (nl) | Cinnamoylpiperidinobutyrofenonen met anti-psychotische werking. | |
| DE2524959A1 (de) | Neue isoxazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel | |
| DE3132915A1 (de) | 1,5-diphenylpyrazolin-3-on-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| EP0072961B1 (de) | 1-Phenylindazol-3-on-Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| FR2637596A1 (fr) | Methyl-4 ((aryl-4 piperazinyl-1)-2 ethyl)-5 thiazole et ses derives, leur procede de preparation et les medicaments en contenant | |
| GB2053897A (en) | Piperazine derivatives | |
| US4283404A (en) | Aroylethenylpiperidinobutyrophenone antipsychotic agents | |
| CA2022812A1 (en) | Chalcone derivatives | |
| US4025537A (en) | Preparation of 3-carboalkoxy or 3-alkanoyl furans | |
| Stillings et al. | Substituted 5H-dibenz [b, g]-1, 4-oxazocines and related amino acids with antiinflammatory activity | |
| JPS6044307B2 (ja) | 新規のｏ−アルキル化オキシムおよび医薬としてのその用途 | |
| US4189607A (en) | Anilionotropone derivatives | |
| CA1148162A (en) | 4-(4-alkyl-4-aroyl-1-piperidino)- butyrophenone antipsychotic agents | |
| JPS6323874A (ja) | ２，６−ピペラジンジオンの新しい誘導体、その製造方法及びその含有医薬組成物 | |
| CS196302B2 (cs) | Způsob výroby nových substituovaných arylalkylaminů | |
| US4341797A (en) | Bis-(amidine phenyl)cyclohexanecarboxylic acid ketones, compositions containing same and method of use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |