NL8004236A - 6-ALKYL-7-PHENYL-1,6-NAFTHYRIDINE-5 (6H) -ON DERIVATIVES AND METHODS FOR PREPARING AND USING THESE DERIVATIVES. - Google Patents
6-ALKYL-7-PHENYL-1,6-NAFTHYRIDINE-5 (6H) -ON DERIVATIVES AND METHODS FOR PREPARING AND USING THESE DERIVATIVES. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8004236A NL8004236A NL8004236A NL8004236A NL8004236A NL 8004236 A NL8004236 A NL 8004236A NL 8004236 A NL8004236 A NL 8004236A NL 8004236 A NL8004236 A NL 8004236A NL 8004236 A NL8004236 A NL 8004236A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- carbon atoms
- group
- acid addition
- alkyl group
- addition salts
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Description
4 6-Alkyl-7-fenyl-1,6-nafthyridine-5(6H)-on derivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten.4 6-Alkyl-7-phenyl-1,6-naphthyridine-5 (6H) -one derivatives and methods for preparing and using these derivatives.
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe c-alkyl-7-fenyl-1 ,É-nafthyridine-5(óH)-on derivaten alsmede de zuur-adaitiezouten daarvan en op werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten als spierontspannende middelen en 5 middelen met een werking tegen ontstekingen.The invention relates to novel c-alkyl-7-phenyl-1, E-naphthyridine-5 (HH) -one derivatives and their acid addition salts and to methods of preparing and using these derivatives as muscle relaxants and agents with an anti-inflammatory effect.
De uitvinding is in het bijzonder -geriskt op verbindingen met formule 1, waarin een alkylgroep met ten hoogste h koolstofatomen, een waterstofatoom, een alkylgroer met ten hoogste koolstofatomen, een alkoxygroep met ten hoogste 10 h koolstofatomen, een halogeenatoom, een trifluormethylgroep, een alkylthiogroep met ten hoogste - koolstofatomen of een groep met formule waarin elk van de substituenten RL of R-, 5 o’ 5 o onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom of een aikylgroe? met ten hoogste 3 koolstofatomen weergeven, een waterstof-15 atoom, een alkylgroep met ten hoogste 3 koolstofatomen, een alkoxygroep met ten hoogste 3 koolstofatomen, een halogeenatoom of een trifluormethylgroep en R^ een waterstofatoom, een alkylgroep met ten hoogste 3 koolstofatomen, een alkoxygroep met ten hoogste 3 koolstofatomen of een halogeenatoom voorstellen, als-20 mede de zuuradditiezouten daarvan.The invention is particularly directed to compounds of formula 1, wherein an alkyl group with at most h carbon atoms, a hydrogen atom, an alkyl green with at most carbon atoms, an alkoxy group with at most 10 h carbon atoms, a halogen atom, a trifluoromethyl group, an alkylthio group having at most-carbon atoms or a group of formula wherein each of the substituents RL or R-, 5-5 O independently of one another, a hydrogen atom or an alkyl group? with at most 3 carbon atoms, a hydrogen-15 atom, an alkyl group with at most 3 carbon atoms, an alkoxy group with at most 3 carbon atoms, a halogen atom or a trifluoromethyl group and R 1 a hydrogen atom, an alkyl group with at most 3 carbon atoms, an alkoxy group with at most 3 carbon atoms or a halogen atom, as well as the acid addition salts thereof.
De volgende betekenissen voor de substituenten R^-R^, alsmede combinaties daarvan, verdienen de voorkeur:The following meanings for the substituents R ^ -R ^, as well as combinations thereof, are preferred:
Voor R.j = a) een alkylgroep met ten hoogste 3 koolstofatomen; u it ii it "2 " 25 c)een methylgroep.For R. j = a) an alkyl group with at most 3 carbon atoms; u it ii it "2" 25 c) a methyl group.
8004236 28004236 2
Voor = a) een waterstofatoom, een alkylgroep met ten hoogste 3 koolstofatomen, een halogeenatoom, een alkylthio-groep met ten hoogste 2 koolstofatomen, een trifluor-methylgroep of een 2- of 3-dimethylaminogroep, 5 b) een waterstof-, chloor- of fluoratoom, een alkylgroep met ten hoogste 2 koolstofatomen of een 2- of 3-dimethylaminogroep, . c) een alkylgroep met ten hoogste 2 koolstofatomen, een fluor- of chlooratoom of een 3-dimethylaminogroep of 10 d) een 2-methylgroep of 2-chlooratoom.For = a) a hydrogen atom, an alkyl group with at most 3 carbon atoms, a halogen atom, an alkylthio group with at most 2 carbon atoms, a trifluoromethyl group or a 2 or 3-dimethylamino group, 5 b) a hydrogen, chlorine or fluorine atom, an alkyl group with at most 2 carbon atoms or a 2- or 3-dimethylamino group,. c) an alkyl group with at most 2 carbon atoms, a fluorine or chlorine atom or a 3-dimethylamino group, or d) a 2-methyl group or 2-chlorine atom.
Voor P>2 = a) een waterstof- of halogeenatoom, of een alkylgroep met ten hoogste 3 koolstofatomen, b) een waterstof-, fluor- of chlooratoom of een alkylgroep met ten hoogste 2 koolstofatomen, 15 c) een waterstofatoom.For P> 2 = a) a hydrogen or halogen atom, or an alkyl group with at most 3 carbon atoms, b) a hydrogen, fluorine or chlorine atom or an alkyl group with at most 2 carbon atoms, c) a hydrogen atom.
Voor R-, = een waterstofatoom.For R- = a hydrogen atom.
Voorbeelden van aanbevolen substituenten van formule 1 zijn dus die waarin een alkylgroep met ten hoogste 3 koolstof-20 atomen, een waterstof-, fluor- of chlooratoom, een alkylgroep met ten hoogste 2 koolstofatomen of een 2- of 3-dimethylaminogroep, R^ een waterstof-, fluor- of chlooratoom of een alkylgroep met ten hoogste 2 koolstofatomen en R^ een waterstofatoom voorstellen, of die waarin een alkylgroep met ten hoogste 25 2 koolstofatomen, Rg een alkylgroep met eveneens 2 koolstofatomen, een fluor- of chlooratoom of een 3-dimethylaminogroep en en Ri* een waterstofatoom voorstellen of die waarin R1 een methylgroep, R2 een alkylgroep met ten hoogste 2 koolstofatomen, een fluor-of chlooratoom of een 3-dimethylaminogroep en R^ en R^ een water-30 stofatoom voorstellen.Thus, examples of recommended substituents of formula 1 are those in which an alkyl group with at most 3 carbon atoms, a hydrogen, fluorine or chlorine atom, an alkyl group with at most 2 carbon atoms or a 2 or 3-dimethylamino group, R 1 hydrogen, fluorine or chlorine atom or an alkyl group with at most 2 carbon atoms and R ^ represent a hydrogen atom, or those in which an alkyl group with at most 2 carbon atoms, Rg an alkyl group with also 2 carbon atoms, a fluorine or chlorine atom or a 3 -dimethylamino group and and R 1 * represent a hydrogen atom or those wherein R 1 represents a methyl group, R 2 an alkyl group with at most 2 carbon atoms, a fluorine or chlorine atom or a 3-dimethylamino group and R 1 and R 2 represent a hydrogen atom.
Een andere groep verbindingen volgens de uitvinding is die met formule 1 waarin tenminste één ortho-plaats van de fenylring wordt ingenomen door een waterstof- of fluoratoom.Another group of compounds of the invention is that of formula 1 wherein at least one ortho position of the phenyl ring is occupied by a hydrogen or fluorine atom.
In de definities van R^ - R^ is halogeen een fluor-, 35 chloor- of broomatoom.In the definitions of R ^ - R ^ halogen is a fluorine, chlorine or bromine atom.
Een andere belangrijke groep verbindingen met formule 800 42 36 «- -4 .Another important group of compounds of formula 800 42 36 «-4.
3 1 wordt gevormd door die waarin een alkylgroep met ten hoogste k koolstofatomen, een waterstofatoom, een alkylgroep met ten hoogste ^ koolstofatomen, een alkoxygroep met ten hoogste U koolstofatomen, een halogeenatoom, een trifluormethylgroep of 5 een -NR^Rg groep, waarbij indien R2 een -NEj-Rg groep weergeeft deze zich op de ortho- of meta-plaats bevindt, waarbij elk van de substituenten R^ en Rg, onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom of een alkylgroep met ten hoogste 3 koolstofatomen weergeven, R^ een waterstofatoom, een alkylgroep met ten hoogste 3 10 koolstofatomen, een alkoxygroep met ten hoogste 3 koolstofatomen, een halogeenatoom of een trifluormethylgroep en R^ een waterstofatoom, een alkylgroep met ten hoogste 3 koolstofatomen, een alkoxygroep met eveneens ten hoogste 3 koolstofatomen of een halogeenatoom voorstellen.3 1 is formed by those in which an alkyl group with at most k carbon atoms, a hydrogen atom, an alkyl group with at most ^ carbon atoms, an alkoxy group with at most U carbon atoms, a halogen atom, a trifluoromethyl group or a -NR ^ Rg group, where if R2 represents a -NEj-Rg group, which is in the ortho or meta position, each of the substituents R ^ and Rg, independently of one another, representing a hydrogen atom or an alkyl group having at most 3 carbon atoms, R ^ a hydrogen atom an alkyl group with up to 3 carbon atoms, an alkoxy group with up to 3 carbon atoms, a halogen atom or a trifluoromethyl group, and a hydrogen atom, an alkyl group with up to 3 carbon atoms, an alkoxy group also having up to 3 carbon atoms or a halogen atom.
15 In het Amerikaanse octrooischrift U.15U.83T is een groot aantal 6-aikyl-T-bis-methoxyfenyl en benzyl-iso-chinoline-l(2H/-on- en -nafthyridine-5(óH}-on derivaten als tusse'nprodukten beschreven; hierin zijn echter niet de verbindingen volgens de uitvinding en hun toepassing beschreven.In U.S. Patent U.15U.83T, a large number of 6-alkyl-T-bis-methoxyphenyl and benzyl-iso-quinoline-1 (2H / -one and -naphthyridine-5 (HH} -one derivatives) are Products are described, however, they do not describe the compounds of the invention and their uses.
20 De uitvinding heeft eveneens betrekking op een werk wijze voor het bereiden van de verbindingen volgens de uitvinding met formule 1, door een verbinding met formule 7 of 5, of een mengsel daarvan, te dehydrateren.The invention also relates to a method of preparing the compounds of the invention of the formula 1 by dehydrating a compound of the formula 7 or 5, or a mixture thereof.
Geschikte denydrateringsmiddelen zijn sterke organische 25 en minerale zuren, zoals trifluorazijnzuur, n-tolueensulfonzuur, methaansulfonzuur, zwavelzuur, perchloorzuur en bij voorkeur zoutzuur en trifluormethaansulfonzuur. Deze werkwijze kan in een inert oplosmiddel, zoals een alkanol, bijvoorbeeld methanol of ethanol, tetrahydrofuran, methyleenchloride of chloroform, worden 30 uitgevoerd. Geschikt past men een temperatuur tussen 0°C en een terugvloeitemperatuur van het reactiemengsel, in het bijzonder tussen 50°C en de terugvloeitemperatuur (bij voorkeur O00°C), in het bijzonder tussen 70 en 8o°C, toe.Suitable denydrating agents are strong organic and mineral acids, such as trifluoroacetic acid, n-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, sulfuric acid, perchloric acid and preferably hydrochloric acid and trifluoromethanesulfonic acid. This process can be performed in an inert solvent, such as an alkanol, for example, methanol or ethanol, tetrahydrofuran, methylene chloride or chloroform. Suitably, a temperature between 0 ° C and a reflux temperature of the reaction mixture, in particular between 50 ° C and the reflux temperature (preferably 0 ° C), in particular between 70 and 80 ° C, is used.
Men kan de verbindingen met formules 7 en 8 bereiden 35 door een verbinding met formule 5 te behandelen met een sterke base, waardoor een dianion wordt gevormd, en dit anion te laten 800 42 36 h reageren met een verbinding met formule 6, waarbij in de formules 5 en 6 R1 - de hiervoor aangegeven betekenissen hebben en X een CN- of -COOR^ groep voorstelt, waarin een n-C^^ alkylgroep is, bij voorkeur de ethylgroep en in het geval 5 dat X = CN de aldus verkregen verbinding te hydrolyseren.The compounds of formulas 7 and 8 can be prepared by treating a compound of formula 5 with a strong base to form a dianion and allowing this anion to react for 800 42 36 h with a compound of formula 6, formulas 5 and 6 R1 - have the meanings indicated above and X represents a CN or -COOR ^ group, in which an nC ^ ^ alkyl group is preferably the ethyl group and in the case where X = CN to hydrolyze the compound thus obtained .
Voorbeelden van sterke basen die geschikt voor het behandelen van een verbinding met formule 5, ter vorming van het dianion ervan, kunnen worden toegepast zijn zeer sterke, volumineuze basen, zoals lithium di-(C^ ^alkvljamiden, dicylohexyΙ-ΙΟ amide of N-(C1 j. alkyl )-N-cyclohexylami den, bijvoorbeeld lithium-diethylamide, lithiumdicyclohexylamide, lithium-N-cyclohexyl-N-isopropylamide en in het bijzonder lithiumdiisonronylamide.Examples of strong bases which can be used to treat a compound of formula 5 to form its dianion are very strong bulky bases such as lithium di- (C 1 -alkyl amides, dicylohexy-ΙΟ-amide or N- (C 1-6 alkyl) -N-cyclohexylamides, for example lithium diethylamide, lithium dicyclohexylamide, lithium N-cyclohexyl-N-isopropylamide, and especially lithium diisonronylamide.
Deze reactie kan in een droog, aprotisch oplosmiddel, bijvoorbeeld tolueen, 1,2-dimethoxyethaan, diglycolmethylether 15 (diglyme) of in het bijzonder tetrahydrofuran worden uitgevoerd. De reactietemperaturen liggen geschikt tussen -60 en +25°C, bij voorkeur tussen -30 en - 5°C en de reactie wordt uitgevoerd in een inerte atmosfeer, bijvoorbeeld van stikstof. De daarna volgende reactie met een verbinding met formule 6 kan zonder 20 voorafgaande isolatie van het dianion en in overeenkomstige, geschikte oplosmiddelen en onder overeenkomstige omstandigheden worden uitgevoerd.This reaction can be carried out in a dry aprotic solvent, for example toluene, 1,2-dimethoxyethane, diglycol methyl ether (diglyme) or in particular tetrahydrofuran. The reaction temperatures are suitably between -60 and + 25 ° C, preferably between -30 and -5 ° C and the reaction is carried out in an inert atmosphere, for example of nitrogen. The subsequent reaction with a compound of formula 6 can be carried out without prior isolation of the dianion and in corresponding suitable solvents and under similar conditions.
Bij toepassing van een verbinding met formule 6 waarin X = COOR^ kunnen mengsels van verbindingen met formules 7 en 8 25 worden verkregen.When using a compound of formula 6 wherein X = COOR 2, mixtures of compounds of formulas 7 and 8 can be obtained.
Gebruikt men een verbinding met formule 6 waarin X = CN,dan wordt een tussenprodukt met formule 9 verkregen, dat door hydrolyse in een verbinding met formule 8 kan worden omgezet. Deze hydrolyse kan met een waterig zuur worden uitgevoerd. Toe-30 passing van een zwak zuur zal leiden tot een verbinding met formule 7, terwijl het gebruik van een sterk zuur tot tenminste gedeeltelijke omzetting in een verbinding met formule 1 zal leiden. De hydrolyse kan in een inert oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran of ethanol en bij een temperatuur tussen 25 en 75°C 35 worden uitgevoerd.When a compound of formula 6 in which X = CN is used, an intermediate of formula 9 is obtained, which can be converted into a compound of formula 8 by hydrolysis. This hydrolysis can be performed with an aqueous acid. The use of a weak acid will lead to a compound of formula 7, while the use of a strong acid will lead to at least partial conversion to a compound of formula 1. The hydrolysis can be carried out in an inert solvent such as tetrahydrofuran or ethanol and at a temperature between 25 and 75 ° C.
De verbindingen met formules 7» 8 en 9 die bij de 800 42 36 * * 5 hiervoor beschreven werkwijzen worden verkregen kunnen hetzij afgescheiden en op een gebruikelijke wijze worden gezuiverd, of als zodanig voor een volgende reactie, zonder afscheiding, worden gebruikt.The compounds of formulas 7, 8 and 9 obtained in the methods described above in the 800 42 36 * 5 can be either separated and purified in a conventional manner or used as such for a subsequent reaction, without separation.
5 De verbindingen met formules 7 »8 en 9 zijn nieuw en maken eveneens deel uit van de uitvinding. Aanbevolen verbindingen met formules 7, 8 en 9 zijn equivalent aan die gedefinieerd voor formule 1.The compounds of formulas 7, 8 and 9 are new and also form part of the invention. Recommended compounds of formulas 7, 8 and 9 are equivalent to those defined for formula 1.
Het afscheiden en zuiveren van de verbindingen volgens 10 de uitvinding met formule 1 vindt op een gebruikelijke wijze plaats.Separation and purification of the compounds of the formula I according to the invention takes place in a usual manner.
Afhankelijk van de toegepaste omstandigheden sullen de verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 hetzij in vrije basevorm,.hetzij als zuuradditiezouten worden verkregen.Depending on the conditions used, the compounds of the invention of the formula I will either be in free base form or be obtained as acid addition salts.
15 De zuuradditiezouten van de verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 maken eveneens deel uit van de uitvinding.The acid addition salts of the compounds of the invention of the formula I are also part of the invention.
De vrije basevormen van de verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 kunnen op een gebruikelijke wijze in hun zuuradditiezouten worden omgezet en omgekeerd.The free base forms of the compounds of the invention of the formula I can be converted into their acid addition salts in a conventional manner and vice versa.
20 Voorbeelden van geschikte zoutvormende zuren zijn waterstofchloride, waterstofbromide, waterstofjodide, fosforzuur, zwavelzuur, perchloorzuur, methaansulfonzuur, ethaansulfonzuur, benzeensulfonzuur en p-tolueensulfonzuur.Examples of suitable salt-forming acids are hydrogen chloride, hydrogen bromide, hydrogen iodide, phosphoric acid, sulfuric acid, perchloric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid.
De verbindingen met formule 5 kunnen bijvoorbeeld 25 volgens reactieschema A worden bereid.For example, the compounds of formula 5 can be prepared according to reaction scheme A.
De verbindingen met formules 2, ^ en 6 zijn bekend of'kunnen op een gebruikelijke wijze uit beschikbare materialen worden bereid.The compounds of formulas 2, 6 and 6 are known or can be prepared from available materials in a conventional manner.
De verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 30 bezitten een farmacologische werkzaamheid, in het bijzonder een spierontspannende werking zoals aangetoond door 1) hun werking volgens een modificatie van de rotarodproef zoals beschreven door Dunham en Miya /J.Am.Pharm.Assoc., ^5, 208, (195717 en 2) hun vermogen de ruggegraatreflexen gemeten door buigspier en 35 knieschijfresponsen onder toepassing van krachtoverdrachts- transducers in mannetjeskatten waaraan intraveneus 0,5-50 mg/kg 800 42 36 6 lichaamsgewicht van de te onderzoeken verbinding is toegediend te onderdrukken en desgewenst volgens een tweede onderzoekmethode waarbij bij deze katten C - 1 het ruggemerg is doorgesneden, en een werking tegen ontstekingen, zoals aangetoond 5 is bij de acute, door carrageen geïnduceerde, oedeemproef op ratten, zie Winter Proc. Soc. Exp. Biol., 111, 5^4 (1962), bij orale toediening van 10 - 200 mg/kg lichaamsgewicht van de te onderzoeken verbinding.The compounds of the invention of formula I have a pharmacological activity, in particular a muscle relaxant activity as shown by 1) their activity according to a modification of the rotarod test as described by Dunham and Miya / J.Am.Pharm.Assoc. 5, 208, (195717 and 2) their ability to measure spinal reflexes measured by flexor muscle and 35 patellar responses using force transfer transducers in male cats administered intravenously 0.5-50 mg / kg 800 42 36 6 body weight of test compound and, if desired, according to a second study method in which these cats have C-1 spinal cord transection and anti-inflammatory activity as demonstrated in the acute carrageenan-induced edema test on rats, see Winter Proc. Soc. Exp. Biol., 111, 5 ^ 4 (1962), by oral administration of 10-200 mg / kg body weight of the test compound.
De verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 10 en de zuuradditiezouten daarvan zijn dus geïndiceerd voor toepassing als spierontspannende middelen en/of middelen met een werking tegen ontstekingen. Een geschikte dagelijkse dosis ligt tussen ongeveer 1,0 - 1000 mg, bij voorkeur tussen 10 en 1000 mg, geschikt in afzonderlijke doses van 0,25 - 500 mg, twee tot vier 15 uren daags, of in een langzaam vrijkomende vorm toegediend.The compounds of the formula I according to the invention and the acid addition salts thereof are thus indicated for use as muscle relaxants and / or anti-inflammatory agents. A suitable daily dose is between about 1.0-1000 mg, preferably between 10-1000 mg, suitably administered in individual doses of 0.25-500 mg administered two to four hours a day, or in a slowly released form.
De uitvinding heeft dus eveneens betrekking op een werkwijze voor het behandelen van spierkrampen of ontstekingen onder toepassing van een of een aantal verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 en de zuuradditiezouten daarvan.Thus, the invention also relates to a method of treating muscle cramps or inflammation using one or more compounds of the invention of the formula I and the acid addition salts thereof.
20 De uitvinding is eveneens gericht op een werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel door een of een aantal verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 en/of de zuuradditiezouten daarvan in een voor een dergelijke toepassing geschikte toedieningsvorm te brengen en op de onder toepassing 25 van deze werkwijze verkregen gevormde geneesmiddelen.The invention is also directed to a method of preparing a medicament by introducing one or more compounds according to the invention of the formula 1 and / or the acid addition salts thereof into a dosage form suitable for such use and to the use of shaped drugs obtained in this process.
De verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 en/of de zuuradditiezouten daarvan kunnen zowel in vrije base-vorm als in de vorm van hun farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten worden toegediend.The compounds of the invention of the formula I and / or the acid addition salts thereof can be administered both in free base form and in the form of their pharmaceutically acceptable acid addition salts.
30 De verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 en/of him farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan kunnen zowel alleen, als gemengd met een farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel en/of drager en desgewenst andere excipiënten, worden toegediend en oraal worden verstrekt in 35 vormen zoals tabletten, elixirs, capsules of suspensies of parenteraal in de vorm van injecteerbare oplossingen of suspensies.The compounds of the invention of formula 1 and / or its pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof can be administered alone or in admixture with a pharmaceutically acceptable diluent and / or carrier and, if desired, other excipients, and provided orally in forms such as tablets, elixirs. , capsules or suspensions or parenterally in the form of injectable solutions or suspensions.
800 42 36 m- τ800 42 36 m- τ
Desgewenst kunnen de verbindingen worden gemicroniseerd.If desired, the compounds can be micronized.
Aanbevolen geneesmiddelen uit het oogpunt van het gemak van het bereiden of vervaardigen en toedienen zi.jn vaste preparaten, in het bijzonder tabletten en met vaste bestanddelen 5 of vloeistof gevulde capsules. Dergelijke geneesmiddelen maken dus eveneens deel uit van de uitvinding.Recommended drugs from the viewpoint of ease of preparation or manufacture and administration are solid preparations, in particular tablets and solids or liquid-filled capsules. Thus, such drugs are also part of the invention.
In de volgende voorbeelden wordt met kamertemperaturen een temperatuur tussen 20 en 30°C bedoeld.In the following examples, room temperatures mean a temperature between 20 and 30 ° C.
10 Voorbeeld IExample I
a) De ethylester van 2-methylnicotinezuur.a) The ethyl ester of 2-methylnicotinic acid.
Men voegde aan een mengsel van 800 ml van de ethylester van 3-aminocrotonzuur, 30 ml piperidine en 1liter isopropanol, dat bij een temperatuur tussen 25 en 30°C werd 15 geroerd, onder roeren en gedurende 2 uren langzaam 5^0 ml acroieine toe. Daarna kookte men het mengsel 3,5 uren onder terug-vloeikoeling en dampte het tenslotte onder verminderde druk droog.To a mixture of 800 ml of the ethyl ester of 3-aminocrotonic acid, 30 ml of piperidine and 1 liter of isopropanol, which was stirred at a temperature between 25 and 30 ° C, was added with stirring and 5 ml of acroine slowly over 2 hours. . The mixture was then refluxed for 3.5 hours and finally evaporated to dryness under reduced pressure.
Daarna verhitte men het verkregen residu op 100°C en voegde hieraan in porties 6l0g zwavel toe. Vervolgens werd het reactie-20 mengsel 2 uren verhit op 100°C en 1,5 uur op 125°C, waarna men het liet afkoelen tot ongeveer kamertemperatuur. Men voegde 1 liter chloroform toe, filtreerde het mengsel door Celite en waste de verkregen filterkoek met een extra hoeveelheid chloroform.The resulting residue was then heated to 100 [deg.] C. and sulfur was added in portions to 60g. Then the reaction mixture was heated at 100 ° C for 2 hours and at 125 ° C for 1.5 hours, then allowed to cool to about room temperature. 1 liter of chloroform was added, the mixture was filtered through Celite and the resulting filter cake was washed with an additional amount of chloroform.
Daarna extraheerde men het gecombineerde chloroformfiltraat en 25 de wasvloeistoffen drie malen met 1 liter porties van 2N-zoutzuur. Vervolgens werden de waterige lagen verenigd en, onder koeling, met een 2N oplossing van natriumhydroxyde alkalisch gemaakt. De verkregen waterige, alkalische oplossing werd drie malen geëxtraheerd met 1 liter porties chloroform en de chloroformextrae-30 ten werden gecombineerd, gewassen met een verzadigde onlossing van natriumchloride, gedroogd boven watervrije natriumsulfaat en onder verminderde druk ingedampt, waardoor men een olieachtig5 residu verkreeg, dat men onder hoog—vacuum destilleerde.The combined chloroform filtrate and washings were then extracted three times with 1 liter portions of 2N hydrochloric acid. The aqueous layers were then combined and, with cooling, made alkaline with a 2N solution of sodium hydroxide. The resulting aqueous alkaline solution was extracted three times with 1 liter portions of chloroform and the chloroform extracts were combined, washed with saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated under reduced pressure to give an oily residue distilled under high vacuum.
Aldus verkreeg men het zuivere produkt met een 35 kookpunt van 73 - 77°C/0,7 mb.This gave the pure product with a boiling point of 73-77 ° C / 0.7 mb.
800 42 36 a b) 2-Methylnicotinezuur N-methylamide.800 42 36 a b) 2-Methylnicotinic acid N-methylamide.
Men verhitte 200g (1,21 mol) van de ethylester van 2-methylnicotinezuur en 1 liter van een k0%'s oplossing van methylamine in water h uren op 4o°C. Daarna stripte men het ver-5 kregen reactiemengsel onder verminderde druk, waardoor men het ruwe produkt als een dikke olie verkreeg, waaruit men door destilleren bij een temperatuur tussen 121 en 133°C/0,24 mb het produkt met een smeltpunt tussen 69 en T2°C verkreeg.200g (1.21 mol) of the ethyl ester of 2-methylnicotinic acid and 1 liter of a 50% solution of methylamine in water were heated at 400C for hours. The resulting reaction mixture was then stripped under reduced pressure, whereby the crude product was obtained as a thick oil, from which the product with a melting point between 69 and 133 ° C / 0.24 mb was distilled by distillation. T2 ° C was obtained.
c) 7-(2'-Chloorfenyl)-7,3-dihydro-7-hydroxy-6-methyl- 1,6-nafthyridine-5(6H)-on (verbinding nr. Vila).c) 7- (2'-Chlorophenyl) -7,3-dihydro-7-hydroxy-6-methyl-1,6-naphthyridine-5 (6H) -one (compound No. Vila).
Men voegde in een stikstofatmosfeer 189 ml 1,6 M n-butyllithium (302,4 mmol) in hexaan toe aan een oplossing van 42,3 ml di-isopropylamine in 300 ml droge tetrahydrofuran die 15 bij een temperatuur tussen -5 en -10°C werd geroerd. Aan de verkregen oplossing van lithiumdi-isopropylamide voegde men langzaam bij een temperatuur tussen -20 en -30°C en roeren in een stikstofatmosfeer een oplossing van 21,5g (14U mmol) 2-methylnicotinezuur N-methylamide in 150 ml droge tetrahydrofuran toe.189 ml of 1.6 M n-butyl lithium (302.4 mmol) in hexane were added in a nitrogen atmosphere to a solution of 42.3 ml of diisopropylamine in 300 ml of dry tetrahydrofuran which was at a temperature between -5 and -10 ° C was stirred. To the resulting solution of lithium diisopropylamide was slowly added at a temperature between -20 and -30 ° C and stirring in a nitrogen atmosphere, a solution of 21.5g (14U mmol) of 2-methylnicotinic acid N-methyl amide in 150 ml of dry tetrahydrofuran.
20 Daarna roerde men het verkregen reactiemengsel nog eens 2 urenThe resulting reaction mixture was then stirred for an additional 2 hours
in een stikstofatmosfeer bij een temperatuur tussen -20 en -30°C. Vervolgens voegde men een oplossing van 26,3g (1^5 mmol) van de vers gedestilleerde ethylester van 2-chloorbenzoëzuur in 150 ml droge tetrahydrofuran langzaam toe aan het reactiemengsel dat in 25 een stikstofatmosfeer op een temperatuur tussen -20 en -30°Cin a nitrogen atmosphere at a temperature between -20 and -30 ° C. A solution of 26.3 g (1 ^ 5 mmol) of the freshly distilled ethyl ester of 2-chlorobenzoic acid in 150 ml of dry tetrahydrofuran was then slowly added to the reaction mixture in a nitrogen atmosphere at a temperature between -20 and -30 ° C.
werd geroerd en roerde het aldus verkregen mengsel nog eens 1,5 uur in een stikstofatmosfeer en bij dezelfde temperatuur. Daarna voegde men aan het reactiemengsel 250 ml van een geconcentreerde oplossing van natriumchloride in water toe en extraheerde het 30 3 malen met ethylacetaat. Vervolgens verenigde men de verkregen ethylacetaatextracten, waste ze vier maal met water en 1 maal met een verzadigde oplossing van natriumchloride, droogde boven watervrije natriumsulfaat, filtreerde en dampte onder verminderde druk droog, waardoor men een dikke olie verkreeg. Men chroifctegra-35 grafeerde deze olie over een kolom gevuld met silicagel (elutie-middel methyleenchloride gevolgd door een 3%'s oplossing van 800 42 36 « -O ' 9 methanol in chloroform). Met dit laatste mengsel verkreeg men een ruw produkt, waaruit door kristalliseren uit diethylether het gewenste produkt met een smeltpunt van 1 ί+U— 1 U6°C verkreeg. Men verkreeg eveneens een tweede fractie met een smeltpunt van 5 il+l+-il+6°C. Deze twee fracties werden samengevoegd en herkristalli- seerd uit tolueen, waardoor men een produkt met een smeltpunt van 11+3-1 ^5°C verkreeg. Men verenigde de moederlogen van de hiervoor genoemde tweede fractie en van de t '.ueenkristallisatie en dampte deze oplossing onder verminderde druk droog. Door 10 oplossen van het verkregen residu in aceton en behandelen met 0,9g gasvormig waterstofchloride verkreeg men een kristallijn materiaal.was stirred and the mixture thus obtained was stirred for an additional 1.5 hours in a nitrogen atmosphere and at the same temperature. Then 250 ml of a concentrated solution of sodium chloride in water were added to the reaction mixture and extracted 3 times with ethyl acetate. The resulting ethyl acetate extracts were then combined, washed four times with water and once with a saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure to give a thick oil. This oil was graphitized over a column filled with silica gel (eluent methylene chloride followed by a 3% solution of 800 42 36 -O9 methanol in chloroform). The latter mixture yielded a crude product, from which the desired product, m.p. 1 + 1 -1 6 ° C, was obtained by crystallization from diethyl ether. A second fraction with a melting point of 5 µl + 1 + -il + 6 ° C was also obtained. These two fractions were combined and recrystallized from toluene to give a product melting point 11 + 3-1.5 ° C. The mother liquors of the aforementioned second fraction and of the crystallization of crystallization were combined and this solution was evaporated to dryness under reduced pressure. Dissolving the obtained residue in acetone and treating with 0.9 g of gaseous hydrogen chloride gave a crystalline material.
d) 7-(2'-Chloorfenyl)-6-methyl-1,o-nafthyridine-5(oH) - on (verbinding nr. 1).d) 7- (2'-Chlorophenyl) -6-methyl-1, o-naphthyridine-5 (oH) -one (compound No. 1).
1515
Men suspendeerde 7.»3g van het produkt van c) in 50 ml absolute ethanol en borrelde hierdoor 1,1g gasvormig waterstofchloride. Daarna dampte men het aldus verkregen reactiemengsei vrijwel droog en voegde hieraan het kristallijne materiaal ver-kregen na behandelen met waterstofchloride in c) en 100 ml absolute ethanol toe. Vervolgens kookte tien het verkregen reactiemengsei 5 minuten onder terugvloeikoeiing, koelde het door toevoegen van ijs en water af en maakte het basisch met een natriumhydroxydeoplossing. Men extraheerde deze alkalische 25 oplossing met methyleenchloride en droogde het verkregen methyleen-chlorideextract boven watervrije natriumsulfaat, filtreerde en dampte onder verminderde druk in, waardoor men een ruw produkt verkreeg, waaruitTcEoor herkristalliseren uit absolute ethanol het gewenste produkt met een smeltpunt van 152-153°C verkreeg.7. 3 g of the product of c) was suspended in 50 ml of absolute ethanol and 1.1 g of gaseous hydrogen chloride was bubbled therethrough. The reaction mixture thus obtained was then evaporated to practically dryness and the crystalline material obtained after treatment with hydrogen chloride in c) and 100 ml of absolute ethanol was added thereto. Then, the resulting reaction mixture was refluxed for 5 minutes, cooled by addition of ice and water, and made basic with sodium hydroxide solution. This alkaline solution was extracted with methylene chloride and the obtained methylene chloride extract was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure to obtain a crude product, from which the desired product recrystallized from absolute ethanol had a melting point of 152-153 ° C. C obtained.
3030
Voorbeeld IIExample II
a) 2-(3'-Dimethylaminobenzoylmethyl)nicotinezuur N-methylamide (verbinding nr. Villa)).a) 2- (3'-Dimethylaminobenzoylmethyl) nicotinic acid N-methylamide (Compound No. Villa)).
Men voegde 263 ml 1,6 M. n-butyllithium in hexaan 35 (1+20 mmol) langzaam toe aan een oplossing van 58,7 ml (1+20 mmol) di-isopropylamine in 200 ml droge tetrahydrofuran die in een stik- 800 42 36 10 stofatmosfeer bij -10°C werd geroerd. Daarna voegde men aan de verkregen oplossing van lithium di-isopropylamide langzaam bij een temperatuur tussen -20 en -30°C een oplossing van 30g (200 nmol) 2-methylnicotinezuur ïï-methylamide in 200 ml droge tetrahydro-5 furan toe. Vervolgens roerde men het verkregen, rode reactie-mengsel nog eens 2 uren in een stikstofatmosfeer bij een temperatuur tussen -20 en -30°C. Daarna voegde men onder roeren en in een stikstofatmosfeer en bij een temperatuur tussen -20 en -30°C hieraan langzaam een oplossing van 38,6g (200 nunol) van de 10 ethylester van 3-dimethylaminobenzoëzuur in 100 ml droge tetrahydrofuran toe. Vervolgens zette men dit roeren nog 1 uur voort bij dezelfde temperatuur. Men voegde daarna aan het reactie-mengsel 250 ml van een verzadigde oplossing van natriumchloride toe en extraheerde drie malen met ethylacetaat. Daarna voegde men 15 de ethylacetaatfasen samen, waste ze vier malen met water en een maal met een verzadigde oplossing van natriumchloride, droogde boven watervrije natriumsulfaat, filtreerde en concentreerde onder verminderde druk tot een dikke olie, die men oploste in een geringe hoeveelheid isopropanol en, onder toepassing van een oplossing 20 van 5$ isopropanol in chloroform als elutiemiddel, over silicagel chromatografeerde. De laatste, belangrijkste geëlueerde fractie werd opnieuw gechromatografeerd over silicagel onder toepassing van hetzelfde elutiemengsel. De grootste fractie bevatte het ruw produkt.263 ml of 1.6 M n-butyl lithium in hexane 35 (1 + 20 mmole) were slowly added to a solution of 58.7 ml (1 + 20 mmole) diisopropylamine in 200 ml of dry tetrahydrofuran in a nitrogen mixture. 800 42 36 10 dust atmosphere at -10 ° C was stirred. Then, a solution of 30 g (200 nmol) of 2-methylnicotinic acid, 1-methylamide in 200 ml of dry tetrahydro-furan was added slowly to the resulting solution of lithium diisopropylamide at a temperature between -20 and -30 ° C. The resulting red reaction mixture was then stirred for a further 2 hours in a nitrogen atmosphere at a temperature between -20 and -30 ° C. A solution of 38.6 g (200 nunol) of the ethyl ester of 3-dimethylaminobenzoic acid in 100 ml of dry tetrahydrofuran was then slowly added thereto under stirring and in a nitrogen atmosphere and at a temperature between -20 and -30 ° C. Stirring was then continued for 1 hour at the same temperature. 250 ml of a saturated solution of sodium chloride were then added to the reaction mixture and extracted three times with ethyl acetate. The ethyl acetate phases were then combined, washed four times with water and once with a saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to a thick oil, which was dissolved in a small amount of isopropanol and, chromatographed on silica gel using a solution of 5% isopropanol in chloroform as an eluent. The last major eluted fraction was re-chromatographed on silica gel using the same elution mixture. The largest fraction contained the crude product.
25 b) T-(3'-Dimethylaminofenyl)-6-methyl-1,6-nafthyridine- 5(6H)-on (verbinding nr. 2).B) T- (3'-Dimethylaminophenyl) -6-methyl-1,6-naphthyridine-5 (6H) -one (compound No. 2).
Men loste het ruwe produkt van voorbeeld 2a) op in ethanol en borrelde hierin U,3g gasvormig waterstofchloride. Daarna verhitte men het verkregen reactiemengsel 5 minuten op 70°C.The crude product of Example 2a) was dissolved in ethanol and bubbled with 1.3 g of gaseous hydrogen chloride. The resulting reaction mixture was then heated to 70 ° C for 5 minutes.
30 Aldus verkreeg men twee fracties vast produkt, smeltpunt: 197-220°C (ontl.) en een smeltpunt van 22l-226°C (ontl.). Men verenigde deze twee fracties en herkristalliseerde de totale fractie uit ethanol, waardoor men een vast produkt met een smeltpunt van 121-232°C (ontl.) verkreeg. Men combineerde de moederlogen van 35 elk van de twee kristallisaties en herkristallisaties en verkreeg hieruit weer twee extra fracties, smeltpunt: 193-216°C (ontl.).Two fractions of solid product were thus obtained, melting point: 197-220 ° C (dec.) And melting point of 22-126 ° C (dec.). These two fractions were combined and the total fraction was recrystallized from ethanol, whereby a solid product with a melting point of 121-232 [deg.] C. (dec.) Was obtained. The mother liquors of each of the two crystallizations and recrystallizations were combined and two additional fractions were obtained therefrom, melting point: 193-216 ° C (dec.).
80 0 4 2 36 1180 0 4 2 36 11
Daarna loste men de samengevoegde, kristallijne produkten op in water, voegde hieraan een overmaat van een natriumhydroxyde-oplossing toe en extraheerde de verkregen basische oplossing met methyleenchloride. Men droogde dit methyleenchlorideextract 5 boven watervrij e natriumsulfaat, filtreerde en dampte onder verminderde druk droog. Vervolgens chromatografeerde men het verkregen residu over silicagel onder toepassing van ethylacetaat als elutiemiddel. Door samenvoegen van de hoofdfracties en her-kristalliseren uit een mengsel van aceton en pentaan verkreeg 10 men het eindprodukt met een smeltpunt van 118-120°C.The combined crystalline products were then dissolved in water, an excess of sodium hydroxide solution was added and the resulting basic solution was extracted with methylene chloride. This methylene chloride extract 5 was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness under reduced pressure. The resulting residue was then chromatographed on silica gel using ethyl acetate as the eluent. Combining the main fractions and recrystallizing from a mixture of acetone and pentane gave the final product, m.p. 118-120 ° C.
Voorbeeld IIIExample III
a) 2-(V-Chloor- 7-aminostyryljnicotinezuur N-methyl-amide (verbinding nr.IXa)).a) 2- (V-Chloro-7-aminostyrylnicotinic acid N-methyl amide (compound No. IXa)).
15 Men bereidde een oplossing van lithium di-isonropyl- amide in droge tetrahydrofuran door 292 ml 1,6 M n-butyllithium in hexaan (^67,2 mmolj toe te voegen aan een oplossing van TO ml di-isopropylamine in 400 ml droge tetrahydrofuran die in een stiksto'fatmosfeer bij -20°C werd geroerd. Daarna voegde men 20 gedurende 30 minuten langzaam een oplossing van 35g (233,3 mmol) 2-methylnicotinezuur N-methylamide in bOO ml droge tetrahydrofuran toe aan de lithium di-isopropylamideoplossing die in een stikstofatmosfeer bij -20°C werd geroerd en men zette het roeren in een stikstofatmosfeer en bij dezelfde temperatuur gedurende 25 nog eens 1,5 uren voort. Vervolgens voegde men een oplossing van 32,1g (233,k mmol) 4-chloorbenzonitril in droge tetrahydrofuran langzaam toe en roerde in een stikfstofatmosfeer, bij -20°C het verkregen reactiemengsel nog eens 1,5 uur. Vervolgens werd het reactiemengsel gedurende 30 minuten verwarmd 30 tot kamertemperatuur en men voegde 500 ml water toe. Men waste de verkregen organische fase met 500 ml van een verzadigde oplossing van natriumchloride en extraheerde de waterfase vier malen met porties van 100 ml methyleenchloride. Men voegde de gewassen organische fase en de vier methyleenchlorideextracten samen, 35 behandelde de totale fractie met houtskool, droogde boven vater-vrij magnesiumsulfaat en concentreerde onder verminderde druk tot 800 4236 12 een ruw produkt, dat men uit een mengsel van diethylether en methyleenchloride herkristalliseerde. Aldus verkreeg men een geel, vast produkt dat na herkristalliseren uit een mengsel van diethylether en methyleenchloride een smeltpunt van 5 140-145°C heeft.A solution of lithium diisonropylamide in dry tetrahydrofuran was prepared by adding 292 ml of 1.6 M n-butyl lithium in hexane (^ 67.2 mmol) to a solution of TO ml of di-isopropylamine in 400 ml of dry tetrahydrofuran which was stirred in a nitrogen atmosphere at -20 ° C. Then a solution of 35 g (233.3 mmol) of 2-methylnicotinic acid N-methylamide in BOO ml of dry tetrahydrofuran was added slowly to the lithium di-isopropylamide solution over 30 minutes. which was stirred in a nitrogen atmosphere at -20 ° C and stirring was continued in a nitrogen atmosphere and at the same temperature for an additional 1.5 hours, then a solution of 32.1g (233, k mmol) 4- was added. Chlorobenzonitrile in dry tetrahydrofuran slowly added and stirred in a nitrogen atmosphere, the reaction mixture obtained at -20 ° C for an additional 1.5 hours, then the reaction mixture was warmed to room temperature for 30 minutes and 500 ml of water were added. organic phase obtained with 500 ml of a saturated solution of sodium chloride and extracted the water phase four times with 100 ml portions of methylene chloride. The washed organic phase and the four methylene chloride extracts were combined, the total fraction was treated with charcoal, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to 800 4236 12 a crude product which was recrystallized from a mixture of diethyl ether and methylene chloride. There was thus obtained a yellow solid product which, after recrystallization from a mixture of diethyl ether and methylene chloride, has a melting point of 140-145 ° C.
b) 2- (H'-Chloorbenzoylmethyl)nicotinezuur N-methyl-amiie (verbinding VlIIb)).b) 2- (H'-Chlorobenzoylmethyl) nicotinic acid N-methyl-amine (compound VlIIb)).
Men loste 22g (76,5 mmol) 2-(V-chloor- β -amino-styryl)-nicotinezuur N-methylamide op in 80 ml tetrahydrofuran en 10 40 ml ethanol en voegde hieraan een mengsel van ^0 ml azijnzuur en Uo ml water toe. Daarna roerde men het reactiemengsel U uren bi.j Uo°C, stelde de pH hiervan door toevoegen van een natrium-hydroxydeoplossing in op 9 en extraheerde met diethylether, ethylacetaat en methyleenchloride. Men voegde de drie organische 15 extracten samen, behandelde de verkregen totale fractie met houtskool, droogde boven vatervrij magnesiumsulfaat en concentreerde onder verminderde druk, waardoor men een geel, vast produkt verkreeg dat men uit ethanol herkristalliseerde. Aldus verkreeg men het gewenste produkt als een geel- groen, vast, 20 produkt, smeltpunt: 162-163°C.22g (76.5 mmol) of 2- (V-chloro-β-amino-styryl) -nicotinic acid N-methylamide were dissolved in 80 ml of tetrahydrofuran and 40 ml of ethanol and a mixture of 0 ml of acetic acid and 10 ml was added thereto. water. The reaction mixture was then stirred at 10 ° C for hours, the pH of which was adjusted to 9 by adding a sodium hydroxide solution and extracted with diethyl ether, ethyl acetate and methylene chloride. The three organic extracts were combined, the resulting total fraction treated with charcoal, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a yellow solid product which was recrystallized from ethanol. The desired product is thus obtained as a yellow-green solid product, melting point: 162-163 ° C.
c) Door deze verbinding op overeenkomstige wijze als beschreven in voorbeeld Ilb) onder toepassing van trifluor-methaansulfonzuur te laten reageren, verkreeg men 7-(^'-ο!ι1οογ-fenyl)-6-methyl-1,6-nafthyridine-5(6H)-on, smeltpunt 139-1U0°Cc) Due to this compound in a similar manner as described in Example Ilb) using trifluoro-methanesulfonic acid let to react, there was obtained 7 - (^ '- ο ι1οογ-phenyl) -6-methyl-1,6-naphthyridin-5! (6H) -one, mp 139-100 ° C
25 (verbinding nr. 3).25 (compound No. 3).
Men heeft de volgende verbindingen met formules 7, 8 en 9 op een overeenkomstige wijze als beschreven in de voorbeelden I - III of een andere hiervoor beschreven methode bereid: 8 0 0 4 2 36 13The following compounds of formulas 7, 8 and 9 have been prepared in a similar manner as described in Examples I-III or another method described above: 8 0 0 4 2 36 13
Tabel ATable A
Verbinding R_ R^ Fysische type/nr. constanten 5 VII b) CH3 2-CH3 Η H olie VII c) CH3 3-CF3 Η H smpt.: 139° VII d) CH3 3-0CH3 U-0CH3 H smpt.: 157° VII e) CH3 Η Η H smpt.: li+1°(ontl.)Connection R_ R ^ Physical type / no. constants 5 VII b) CH3 2-CH3 Η H oil VII c) CH3 3-CF3 Η H mp .: 139 ° VII d) CH3 3-0CH3 U-0CH3 H mp .: 157 ° VII e) CH3 Η Η H mp .: li + 1 ° (dec.)
vu f) ch3 2-och3 H Hvu f) ch3 2-och3 H H
10 VII g) CH3 2-F H HVII. G) CH 3 2 -F H H
VII h) CH, 2-F b-F HVII h) CH2-F b-F H
VIII c) CH„ 4-CH- Η H snrot.:120-13b° 3 3 ‘ (ruw) VIII d) CH3 3-Cl Η H snrot.:200°-206°VIII c) CH „4-CH- Η H snrot.:20-13-13 ° 3 3" (crude) VIII d) CH3 3-Cl Η H snrot .: 200 ° -206 °
15 VIII e) C2H5 2-C1 E HVIII e) C2H5 2-C1 E H
VIII f) CH_ p-X(CH,)9 Η H smpt.: 173°VIII f) CH-p-X (CH 3) 9 Η H mp: 173 °
3 O O3 O O
IX b) CH3 E Η H snrot.: 159 -1p1 IX c) CH- lt-CH- Η H snrot.: 38°-Πβ° 3 3 ' (ruw) 20IX b) CH3 E Η H snrot .: 159 -1p1 IX c) CH- lt-CH- Η H snrot .: 38 ° -Πβ ° 3 3 '(crude) 20
Men heeft eveneens de volgende verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 op overeenkomstige wijze als beschreven in de voorbeelden I - III of een andere hiervoor beschreven methode bereid: 800 42 36The following compounds according to the invention of the formula I have also been prepared in a similar manner as described in Examples I-III or another method described above: 800 42 36
lUlU
Tabel 3Table 3
Verbinding R1 Rg R, R^ Fysische nr. constanten k -CH3 3-OCH3 U-0CH3 H smpt.:136°-137° 5 -CH3 Η Η H srapt.: 90°-90,5° 6 · -ch3 U-ch3 H H " 131*0 7 -CH3 3-C1 Η H " 1^3° 8 -CH3 3-CF3 Η H " 135° 9 -CH3 2-0CH3 Η H " 15^° 10 -CH3 2-F Η H " 121°-123° 11 -ch3 2-F 6-F K " 162°-163°Compound R1 Rg R, R ^ Physical no. Constants k -CH3 3-OCH3 U-0CH3 H m.p .: 136 ° -137 ° 5 -CH3 Η Η H dpt .: 90 ° -90.5 ° 6 · -ch3 U -ch3 HH "131 * 0 7 -CH3 3-C1 Η H" 1 ^ 3 ° 8 -CH3 3-CF3 Η H "135 ° 9 -CH3 2-0CH3 Η H" 15 ^ ° 10 -CH3 2-F Η H "121 ° -123 ° 11 -ch3 2-F 6-FK" 162 ° -163 °
12 ~C2d5 2"C1 H H12 ~ C2d5 2 "C1 H H
13 i-C3HT 2-CH3 Η H13 i-C3HT 2-CH3 Η H
n i-C3H7 2-Cl Η Hn i-C3H7 2-Cl Η H
15 n-CiH_ 2-CH, Η HN-C 1 H 2 -CH 1 H
— u 9 j- u 9 y
16 -C0Hc 2-CH- Η H16 -C0Hc 2-CH- Η H
2 5 32 5 3
17 -CH3 2-3r Η H17 -CH3 2-3r Η H
18 -ch3 2-ch3 J+-ch3 6-ch318 -ch3 2-ch3 J + -ch3 6-ch3
19 -CH3 2-C1 b-Cl H19 -CH3 2-C1 b-Cl H
20 -CH3 2-N(CH3)2 Η H srapt.:135°-136° 21 -CH3 2-CH3 Η K " 101°-106° 22 -ch3 2-sch3 H H " 153°-155° 23 -CH_ 2-C1 Η H 222°-229° ^ (ontl.) (hydrochloride) 2k -CH_ 2-C1 iï H smpt.:210°-220° ^ (ontl.) (methaansulfonaat) 25 -CH3 U-N(CH3)2 Η H srapt.: 199° 800 423620 -CH3 2-N (CH3) 2 Η H m.p .: 135 ° -136 ° 21 -CH3 2-CH3 Η K "101 ° -106 ° 22 -ch3 2-sch3 HH" 153 ° -155 ° 23 -CH_ 2-C1 Η H 222 ° -229 ° ^ (dec.) (Hydrochloride) 2k -CH_ 2-C1 iH m.p .: 210 ° -220 ° ^ (dec.) (Methanesulfonate) 25 -CH3 UN (CH3) 2 Η H scraps: 199 ° 800 4236
Claims (20)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US6072979A | 1979-07-25 | 1979-07-25 | |
| US6072979 | 1979-07-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8004236A true NL8004236A (en) | 1981-01-27 |
Family
ID=22031390
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8004236A NL8004236A (en) | 1979-07-25 | 1980-07-23 | 6-ALKYL-7-PHENYL-1,6-NAFTHYRIDINE-5 (6H) -ON DERIVATIVES AND METHODS FOR PREPARING AND USING THESE DERIVATIVES. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5620588A (en) |
| AU (1) | AU6072080A (en) |
| BE (1) | BE884407A (en) |
| DE (1) | DE3027619A1 (en) |
| DK (1) | DK318280A (en) |
| ES (1) | ES8105998A1 (en) |
| FI (1) | FI802318A (en) |
| FR (1) | FR2462438A1 (en) |
| GB (1) | GB2054593A (en) |
| IL (1) | IL60672A0 (en) |
| IT (1) | IT8049312A0 (en) |
| NL (1) | NL8004236A (en) |
| PT (1) | PT71592B (en) |
| SE (1) | SE8005303L (en) |
| ZA (1) | ZA804524B (en) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3502831A1 (en) * | 1985-01-29 | 1986-07-31 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 1,6-NAPHTHYRIDINONE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF |
| US5466697A (en) * | 1994-07-13 | 1995-11-14 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 8-phenyl-1,6-naphthyridin-5-ones |
| FR2751969B1 (en) | 1996-08-01 | 1998-12-04 | Centre Nat Rech Scient | CFTR CHANNEL ACTIVATING COMPOUNDS, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
| JP5754568B2 (en) | 2008-08-05 | 2015-07-29 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Naphthyridine substituted with 4-dimethylamino-phenyl and its use as a medicament |
| NZ600857A (en) | 2010-01-29 | 2014-06-27 | Boehringer Ingelheim Int | Substituted naphthyridines and their use as syk kinase inhibitors |
| CA2843022C (en) | 2011-07-26 | 2019-09-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted quinolines and their use as medicaments |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2702600A1 (en) * | 1977-01-22 | 1978-07-27 | Thomae Gmbh Dr K | NEW AMINOALCOXYPHENYL DERIVATIVES |
-
1980
- 1980-07-21 DE DE3027619A patent/DE3027619A1/en not_active Withdrawn
- 1980-07-22 BE BE1/9900A patent/BE884407A/en unknown
- 1980-07-22 GB GB8023935A patent/GB2054593A/en not_active Withdrawn
- 1980-07-22 SE SE8005303A patent/SE8005303L/en unknown
- 1980-07-23 IL IL60672A patent/IL60672A0/en unknown
- 1980-07-23 DK DK318280A patent/DK318280A/en unknown
- 1980-07-23 ES ES493639A patent/ES8105998A1/en not_active Expired
- 1980-07-23 NL NL8004236A patent/NL8004236A/en not_active Application Discontinuation
- 1980-07-23 FI FI802318A patent/FI802318A/en not_active Application Discontinuation
- 1980-07-23 PT PT71592A patent/PT71592B/en unknown
- 1980-07-23 AU AU60720/80A patent/AU6072080A/en not_active Abandoned
- 1980-07-24 JP JP10063780A patent/JPS5620588A/en active Pending
- 1980-07-24 IT IT8049312A patent/IT8049312A0/en unknown
- 1980-07-25 ZA ZA00804524A patent/ZA804524B/en unknown
- 1980-07-25 FR FR8016438A patent/FR2462438A1/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE8005303L (en) | 1981-01-26 |
| FI802318A (en) | 1981-01-26 |
| PT71592B (en) | 1981-08-11 |
| BE884407A (en) | 1981-01-22 |
| FR2462438A1 (en) | 1981-02-13 |
| ZA804524B (en) | 1982-03-31 |
| PT71592A (en) | 1980-08-01 |
| ES493639A0 (en) | 1981-07-01 |
| GB2054593A (en) | 1981-02-18 |
| AU6072080A (en) | 1981-01-29 |
| ES8105998A1 (en) | 1981-07-01 |
| IL60672A0 (en) | 1980-09-16 |
| JPS5620588A (en) | 1981-02-26 |
| IT8049312A0 (en) | 1980-07-24 |
| DK318280A (en) | 1981-01-26 |
| DE3027619A1 (en) | 1981-02-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0194416B1 (en) | Thieno-triazolo-1,4-diazepino-2-carboxamides, process for their preparation and pharmaceutical compositions | |
| US4062848A (en) | Tetracyclic compounds | |
| EP0230942B1 (en) | Thieno-1,4-diazepines | |
| AU608580B2 (en) | 1,4-disubstituted piperazine compounds, their production and use | |
| US3420851A (en) | Novel dibenzoxepines | |
| US4556653A (en) | Pyrido[1,5]benzodiazepinone derivatives and pharmacological activities thereof | |
| DE3701344A1 (en) | Novel thieno-1,4-diazepines | |
| DE2257310A1 (en) | 3-SUBSTITUTED ALKENYLENAMINE | |
| NL8004236A (en) | 6-ALKYL-7-PHENYL-1,6-NAFTHYRIDINE-5 (6H) -ON DERIVATIVES AND METHODS FOR PREPARING AND USING THESE DERIVATIVES. | |
| EP0003893A1 (en) | Novel dibenz (b,f) oxepin and dibenzo (b,f) thiepin compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5356907A (en) | 1-cycloalkylpyridones as analgesics | |
| US4329349A (en) | 6-C1-4 Alkyl-7-phenyl or substituted phenyl-1,6-naphthyridine-5(6H)-ones | |
| US3966938A (en) | Treatment of thrombosis and the inhibition of blood platelet aggregation | |
| US4447361A (en) | Aryl substituted pyrido[1,4]benzodiazepines | |
| US4127667A (en) | Substituted thiopyrano(4,3-b)pyrans | |
| DD202563A5 (en) | PROCESS FOR PREPARING 1,5-DIPHENYLPYRAZOLIN-3-ON COMPOUNDS | |
| US4616023A (en) | Pharmaceutical compositions of 4-(dibenzo-[a,d]cycloalkenyl)piperazine compounds and methods | |
| US4031223A (en) | Trifluoromethylthio derivatives of cyproheptadine | |
| US3086972A (en) | Aza-thiaxanthene derivatives | |
| US4735943A (en) | Eburnamonine oxime derivatives, salts thereof, and pharmaceutical agents containing the same | |
| US3086022A (en) | 1, 4-bis (polyalkyl substituted-4-hydroxy-4-piperidyl) butanes | |
| US4399145A (en) | Lactams Compositions and pharmaceutical methods of use | |
| US4804684A (en) | Symmetrical O-substituted dioximes of benzo-fused β-diketocyclo-alkylenes, the processes for their preparation and their application as drugs | |
| US3329701A (en) | Cyanobenzophenones | |
| US4021561A (en) | Trifluoromethylthio- and trifluoromethylsulfonyl-thioxanthen-9-ylidenepiperidines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BV | The patent application has lapsed |