NL8004165A - Werkwijze ter bereiding van methyleen-cycloaminen. - Google Patents
Werkwijze ter bereiding van methyleen-cycloaminen. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8004165A NL8004165A NL8004165A NL8004165A NL8004165A NL 8004165 A NL8004165 A NL 8004165A NL 8004165 A NL8004165 A NL 8004165A NL 8004165 A NL8004165 A NL 8004165A NL 8004165 A NL8004165 A NL 8004165A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- methylene
- cycloamine
- phenyl
- product
- process according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
*, -j ? i j VO 0709
Werkwijze ter bereiding van methyleen-cycloaminen.
De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze ter bereiding van methyleen-cycloaminen.
Van belang voor de uitvinding zijn de bekende werkwijzen ter bereiding van verbindingen, zoals a-(1-R-3-pyrrolidinyl)-a,a-5 difenylaceetamiden (en -acetonitrilen] en a-(l-R-3-pyrrolidinyl)-a-fenyl-a-(2-pyridyl)aceetamiden (en -acetonitrilen], die worden beschre-. ven in de Amerikaanse octrooischriften 3-192.206,. 3.192.210, 3.192.221, 3. 102.230 en l*.002.766.
Van belang zijn tevens de synthesen, ter bereiding van 10 anti-depressieve 3-di-gesubstitueerde methyleenpyrrolidinen, die worden beschreven in het Amerikaanse octrooischri'ft 3-732.217· Re methyleenpyrrolidinen van dit octrooi schrift komen overeen met de formule 3 van het formuleblad, waarin R wordt gekozen uit waterstof, lager alkyl, fenyl-lager alkyl, gesubstitueerd fenyl-lager alkyl, cycloalkyl, fenoxy-lager 15 alkyl, fenylamino-lager alkyl en gesubstitueerd fenyl, welke lagere 1 2 alkylgroep is beperkt tot 2-8 koolstofatomen, wanneer R en R beide fenyl zijn; R1 wordt gekozen uit lager alkyl, fenyl-lager alkyl, eyclo- .. 2 alkyl, fenyl en gesubstitueerd fenyl; terwijl R wordt gekozen uit fenyl en gesubstitueerd fenyl.
20 Ih het Amerikaanse octrooischrift 133-881 wordt de bereiding van een groep van a-(l-R-3-azetidinyl]-a-fenyl-a-gesubstitu-eerde aceetamiden en -acetonitrilen, die overeenkomen met de formule U van het formuleblad beschreven, waarin R waterstof, lager alkyl, lager cycloalkyl of fenyl-lager alkyl, R1 fenyl of 2-pyridyl en I car-25 bamoyl of eyano voorstelt, welke verbindingen een anti-aritmïsche activiteit vertonen.
Het is een hoofddoel van de uitvinding te voorzien in een verbeterde werkwijze ter bereiding van methyleen-cycloamineverbin-dingen, zoals 3-methyleenazetidineverbindingen, die worden gekarakteri-30 seerd door één of meer farmacologische eigenschappen geschikt voor het bestrijden van specifieke fysiologische afwijkingen bij mensen en zoogdieren .
Het is een ander doel van de uitvinding te voorzien in een nieuwe en effectieve werkwijze voor het cmzetten van een verbinding, 800 4 1 65 2 zoals α,α-difenyl-α-(1-ethyl-3-pyrrolidinyl)aceetamide in een methyleen-cycloamineverbinding, zoals 1-ethyl-3-difenylmethyleenpyrrolidine.
’.Andere doeleinden en voordelen zullen aan de hand van de volgende beschrijving en voorbeelden worden toegelicht.
5 Een of meer doeleinden van de uitvinding worden bereikt door te voorzien in een werkwijze ter bereiding van methyleen-cycloami-nen, waarbij een gesubstitueerde aceetamideverbinding, die hierna uit- . voeriger zal worden beschreven, onder gemodificeerde Eofmann-reactie-omstandigheden wordt gereageerd in aanwezigheid van alkanol onder vor-10 ming van een carbamaattussenprodukt, waarna het carbamaattussenprodukt in een zuur medium wordt verhit en een methyleencycloamineprodukt wordt gevormd. In plaats van een normaal te verwachten hydrolyse van een car-bamaat tot een amine, vindt eliminering van het equivalent van een alkyl-carbamaatmolecuul plaats onder vorming van een dubbele band.
15 Ih éên uitvoeringsvorm voorziet de uitvinding een werk wijze ter bereiding van farmacologisch actieve methyleen-cycloaminever-bindingen, waarbij {1) een gesubstitueerde aceetamideverbinding met broom en alkalimetaalalkoxyde wordt gereageerd onder vorming van een carbamaat- 20 tussenprodukt, waarbij het genoemde gesubstitueerde aceetamideuitgangs- .
materiaal overeenkomt met de formule 1 van het formuleblad, waarin R^ wordt gekozen uit lagere alkyl-, fenyl-lagere alkyl- en cycloalkylgroe-2 3 pen, R en R worden gekozen uit fenyl- en lagere alkylfenylgroepen, terwijl n een geheel getal van 1 - 1* Is; en 25 (2) het carbamaattussenprodukt In een zuur medium wordt verhit ter levering van een methyleen-cycloamineprodukt, dat overeenkomt 12 3· met de formule 2 van het formuleblad, waarin R , R , R en n de voor- 2 3 noemde betekenissen hebben. R en R kunnen gelijk of verschillend zijn.
Onder "lager alkyl" verstaat men alkylgroepen met 1 - 8 koolstofatomen.
30 Onder "cycloalkyl" verstaat men cycloalkylgroepen met 1 - 9 koolstofato-men.
Voorbeelden van de R^-groepen, voorgesteld in formule 1, zijn methyl, ethyl, isopropyl, butyl, isobutyl, hexyl, octyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cycloheptyl, fenylethyl, a-methylbenzyl, fenylpropyl 35 en andere equivalente lagere alkyl-, fenyl-lagere alkyl- en cycloalkylgroepen .
800 4 1 65 * 3 ' 2 o
Voorbeelden van E en E -groepen zijn fenyl, U-methyl-fenyl, 2-methylfenyl, U-isopropylfenyl, en dergelijke.
Bereiding van gesubstitueerd cycloamno-aeeetamide-uitgangsmateriaal
De cycloamine-aeeetamideverbindingen, die als uitgangs-5 materiaal in de uitvinding worden toegepast, kunnen geschikt worden bereid volgens een syntheseprocedure, die wordt geïllustreerd door de reac-tiereeks, voorgesteld door reactieschema A van het formuleblad, waarin E , E , E'en n de voomoemde betekenissen hebben en Z -OSO^CH^ (me-syloxy) of halogenide is.
10 De bereiding van l-gesubstitueerde-3-azetidinolen en andere 1,3-di-gesubstitueerde azetidinederivaten wordt beschreven in Tetrahedron Letters 39, k691 (1966); Tetrahedron Letters., 23, 2155 (1967); J. Org. Chem. 32, 2927 (1967); Chem. Pharm. Buil. 22, 1^90 (197^-) en het Duitse Offenlegungsschrift 1.932.219.
15 Ih de voomoemde geïllustreerde reactïereeks van reac- tieschema A wordt het digesuhstitueerde acetonitril (b.v. α,α-difenyl-acetonitril) eerst gemetalliseerd in een droog aprotisch oplosmiddel onder toepassing van natriumhydrïde of natriumami.de ter vorming van na-trium-a,a-difenylacetonitril, dat in reactie wordt gebracht met een ge-20 kozen 1-E-3-mesyloxyazetidine of 1-E-3-halogeenazetidine ter vorming van een o-(1-H-3-azetidinyl)-a,a-difenylacetonitril. Het genoemde acetonitril-derivaat wordt dan met zuur gehydrolyseerd tot a- (l-E-3-azetïdinyl)-α,a-difenylaceetamide, dat een sleuteluitgangsmateriaal is voor de nieuwe werkwijze ter bereiding van methyleencycloamineverbindingen volgens de 25 uitvinding.
De eerste trap van de werkwijze van de uitvinding betreft de reactie van het gesubstitueerde aceetamideuitgangsmateriaal [b.v. het a-(1-E-3-azetidinyl)-a,a-difenylaceetamide als boven beschreven] met broom en een alkoxyde-ion in aanwezigheid van alkanol ter vor-30 ming van het carbamaattussenprodukt. De reactiereeks als geïllustreerd in reactieschema B illustreert de eerste trap van de werkwijze, waarbij broom en natriummethoxyde in een methanolische oplossing worden toegepast. De genoemde reactiereeks komt in wezen overeen met een gemodificeerde Hofmann-omleggings syntheseprocedure voor het omzetten van een ami-35 de in een carbamaatderivaat via een broomamidetussenprodukt: zie reactie-schema C van het formuleblad.
800 41 65 ¼
Het toegepaste alkalimetaalalkoxyde is bij voorkeur een natrium- of kaliumalcoholaat van een alkanol, die 1 - 8 koolstofatomen bevat, b.v. methanol, ethanol, butanol, hexanol, octanol, en dergelijke.
Om de -werkwijze gestroomlijnd te laten verlopen heeft 5 het de voorkeur het alkalimetaalalkoxyde en broom in ten minste stoechio-metrische hoeveelheden met betrekking tot de hoeveelheid gesubstitueerd aceetamide-uitgangsmateriaal toe te passen. Voor elke mol gesubstitueerd aceetamide kan men b.v. tussen ongeveer 1 en 1,5 mol broom toepassen en tussen ongeveer 2 en 2,5 mol alkalimetaalalkoxyde.
10 Het reactiemedium voor de gesubstitueerde aceetamlde- omzetting in een carbamaat-derivaat kan elk droog oplosmiddel zijn, dat aanvaardbare oplosbaarheidseigenschappen heeft en dat onder de Kofmann-reactieomstandigheden stabiel is. Voorbeelden van geschikte oplosmiddelen zijn alcoholen, ketonen, ethers, koolwaterstoffen, halogeenkool-15 waterstoffen, en dergelijke. Het heeft bijzondere voordelen methanol als reactiemedium in combinatie met broom en al.kalimetaal-methoxyde toe te passen.
De gesubstitueerde aceetamideomzettingstrap van de werkwijze van de uitvinding wordt uitgevoerd bij een temperatuur in het 20 gebied van ongeveer -10 tot 75°C, bij voorkeur bij een temperatuur van ongeveer 0 - 50°C.
Een uitvoerige beschrijving van de varianten en modificaties van de Hofmann-reactieomstandigheden wordt gegeven in Organic Reactions, 3., 26j (John Wiley & Sons, New York, 19^6}, Survey of Organic 25 Synthesis, Buehler & Pearson (Wiley-Ihterscïence, New York, 1970] en Chem. Ber. 87, 129¼ (195¼)..
Het carbamaattussenprodukt, dat in de eerste trap van de werkwijze van de uitvinding wordt bereikt, komt overeen met formule 5 12 3 van het formuleblad, waarin R , R , R en n de voornoemde betekenissen 30 hebben, terwijl X een alkylgroep is die ongeveer 1 - 8 koolstofatomen bevat.
Ih de tweede trap van de werkwijze van de uitvinding wordt het carbamaattussenprodukt verhit in een zuur medium, bij voorkeur tot een temperatuur tussen ongeveer 75 en 200°C, waarbij een methyleen- 35 cycloamineprodukt wordt gevormd, dat overeenkomt met formule 2 van het 1 2 3 formuleblad, waarin R , R , R en n de voomoemde betekenissen hebben.
800 4 1 65 5 r 4
Het zure medium zal normaal een waterige zure oplossing of een zuur waterig mengsel van een watermengbaar oplosmiddel zijn, zoals tetrahydrofuran. Desgewenst kan de tweede trao in een reactiemedium van een organische fase en een waterfase met geschikte roermiddelen voor 5 een efficiënt contact van de fasen worden uitgevoerd,
De zuurgraad van het reactiemedium wordt zodanig ingesteld met een anorganisch zuur, dat ten minste een normaliteit van 1 gedurende de verhittingsfase wordt gehandhaafd. De zuurgraad wordt bij voorkeur geleverd door toepassing van zwavelzuur, bij voorkeur met een 10 normaliteit van ongeveer 6 - 18. Voorbeelden van andere geschikte zuren zijn waterstofchloride en fosforzuur, en dergelijke.
De verhittingsfase van de tweede trap van de werkwijze van de uitvinding wordt uitgevoerd gedurende een voldoende tijdsperiode om de omzetting van het carbamaattussenprodukt in methyleen-cycloamine-15 produkt te voltooien. Een typerende reactietijd varieert tussen ongeveer 1 uur en 20 uur, afhankelijk van de zuursterkte en de temperatuur van het reactiemedium. De reactietemperatuur gedurende de verhittingsfase kan worden ingesteld in het gebied tussen ongeveer 50 en 250°C en wordt bij voorkeur gehandhaafd in het gebied tussen ongeveer 75 en 20Q°C.
20 Bij het voltooien van de verhittingsfase kan het me- thyleeneycloamineprodukt worden teruggewonnen door gebruikelijke extractie en destillatiemethoden. Ih een typerende procedure voor het terugwinnen van het produkt wordt het react ieprodukfcmedium geneutraliseerd met een basische reactant en het methyleen-cycloamïneprodukt geëxtra-25 heerd met een wateronmengbaar oplosmiddel, zoals benzeen of ethylaee— taat, waarbij het eindprodukt door gefractioneerde destillatie wordt geïsoleerd.
Farmacologie van de methyleen-cycloamïneprodukten van de werkwijze van de uitvinding 30 Als eerder aangegeven is de werkwijze van de uitvinding bruikbaar voor de bereiding van farmacologisch actieve methyleen-cyclo- amineverbindingen, zoals die, welke een imipramine-achtige anti-depres- sieve activiteit vertonen, overeenkomende met formule 2, waarin R , R , 3 R en n de voornoemde betekenissen hebben, 35 Een verbinding die voldoet aan de genoemde formule kan als een actieve therapeutische component in farmaceutische preparaten worden opgenomen. De farmaceutische preparaten worden bereid in een vorm die voor toediening aan een levend dier geschikt is.
O ΛΠ L A 6 c 6
Farmaceutische preparaten voor orale toediening zijn bij voorkeur vaste stoffen, die de vorm kunnen hebben van capsules, ta-' bletten of beklede tabletten, die dragers bevatten, die gewoonlijk in de farmaceutische techniek worden toegepast. Geschikte tabletteerhulpmidde-5 len omvatten lactose, aardappel- en maïszetmeel, talk, gelatine, alsmede stearinezuur en kiezelzuu- , magnesiumstearaat en polyvinylpyrrolidon.
Voor par nterale toediening kan de drager of het exei-piens een steriele parenteraal aanvaardbare vloeistof (b.v. water) of een parenteraal aanvaardbare olie (b.v. aardnootolie} zijn, aanwezig 10 in ampullen.
In preparaten voor rectale toediening.kan de drager een zetpilbasis omvatten, zoals cacaoboter of een glyceride.
Met voordeel worden de preparaten als doseringseenhe- den samengesteld, waarbij elke eenheid wordt aangepast om een vaste dosis 15 van de actieve componenten te leveren. Tabletten, beklede tabletten, capsules, ampullen en zetpillen zijn voorbeelden van voorkeursdoserings- eenheidsvormen volgens de uitvinding. Elke doseringseenheid aangepast voor orale toediening bevat geschikt 10 - kO mg van de actieve component.
Elke doseringseenheid aangepast voor intracardiale of intraveneuze toe's t 20 diening kan geschikt 1 - 2 mg/cm van de actieve component bevatten; terwijl daarentegen elke doseringseenheid aangepast voor Intramusculai-re toediening geschikt 5-10 mg/c.c. van de actieve component kan bevatten. Dagelijkse doseringen dienen bij voorkeur te variëren van 10 tot 100 mg. De exacte individuele doseringen, alsmede de dagelijkse dose-25 ringen, worden bepaald volgens medische standaardprincipes, onder leiding van een arts of veearts.
Anti-depres sieve activiteit van methyleencycloamine- verbindingen
Aanti-depressieve middelen blokkeren vele van de ge-30 drags- en fysiologische effecten van tetrabenazine en reserpine, zoals motorische depressie, hypothermle en ptosis. Tetrabenazine Is chemisch, verwant aan reserpine, die depressie bij mensen veroorzaakt (E.D. Davies, Depression, Cambridge University ,Press, New York 196¼]. Aangezien de werking van tetrabenazine sneller start dan die van reserpine, wordt de 35 eerste verbinding algemeen toegepast als instrument voor het onderzoeken van potentiële anti-depressiva.
800 4 t 65 * * rr
Met liet' doel 'de antl-depressieve activiteit van methy-leen-cycloamine-verbindingen te onderzoeken, werd aan 5 volwassen wijfje smui zen (iCR-DUB-stam) 20 mg/kg IP van de proef verbinding gegeven 30 minuten voor de toediening van een voor ptotische doeleinden geschikte 5 dosis (32 mg/kg IP) tetrabenazine (als het methaansulfonaatzout). 30 Minuten later werd de al of niet aanwezigheid van een volledige sluiting van het ooglid (ptosis) in elk dier vastgesteld-.
Voor verbindingen, die blokkering van ptosis in alle dieren tot stand brachten, werd een ED^-waarde verkregen onder toepas-10 sing van een minimum van 3 geometrisch gespreide doseringen met 5 muizen/ dosering. Beschermende ED^-waarden worden bepaald door probit analyse met 50fa betrouwbaarheidsgrenzen en hellingsfuncties, berekend volgens de methode van Litchfield and Wllcoxon, Simplified Method of Evaluating dose-effect experiments·. J. Fharm. Exp. Ther. 9^, 99- - 113, 1949.
15 Typerende ED^-waarden voor referent i.e - ant i-depre ss iva worden, weergegeven in tabel A.
TABEL A
Blokkering van tetrabenazine-geinduceerde _otosis bij muizen __
Verbinding ΕϋςΓ) (95$ betrouwbaarheidsgrenzen) 20 _ _helling - mg/kg IP_ imipramine 0,3 (0,1 - 0,6] 2,6 0,4 (0,2 - 0,9Ï- 2,5 0,5 (0,2 - 1,2] 2,3 viloxazine 1,5 (0,7 - 3,2] 2,5 25 Volgens de voomoemde test en evalueringsprocedures had 1-isopropyl-3-difenyleenazetidineoxalaat een EDj-q mg/kg.(IP) van 2,18 (betrouwbaarheidsgrenzen 1,8 - 40,03) en 1-methyl-3-difenylmethy-leenazetidine een ED^q mg/kg van 1,48 (betrouwbaarheidsgrenzen 0,84 - 2,5).·
De anti-depressieve eigenschappen van 3-di-gesubstitueerde methyleen-30 pyrrolidineverbindingen worden beschreven in het Amerikaanse octrooi-schrift 3.732.247.
De volgende voorbeelden zijn een illustratie van de toepassing van de werkwijze van de uitvinding ter bereiding van methyleen- 800 4165 8
cycloamineverbindingen, alsmede de synthese van uitgangsmaterialen die "bruikbaar zijn voor de bereiding ervan. Karakteristieke reactanten en andere specifieke componenten worden beschreven, waarbij verschillende modificaties binnen het kader van de uitvinding kunnen worden aangebracht. 5 Voorbeeld I
Dit voorbeeld illustreert de bereiding van 3-chloor-1-methylazetidine-hydrochloride, zie formule 6 van het formuleblad.
Een mengsel van een verdunde natriumhydroxydeoplossing en J00 ml tolueen werd toegepast voor het verdelen van. k6 g (0,13^ mol) 10 3-difenylmethoxy-1-methylazetidineoxalaat. De tolueenoplossing werd gedroogd met droog natriumsulfaat en verder door azeotrope destillatie van tolueen gedroogd tot een eindvolume van 300 ml. De gedroogde tolueenoplossing werd behandeld met 10# palladium-op-houtskool en gehydroge-neerd bij 3,1 bar bij 80°C gedurende 5 uur. Het mengsel werd gefiltreerd 15 en M g (0,26b mol] koolstoftetrachloride aan het filtraat toegevoegd.
Ha koelen van de verkregen oplossing in een ijs-methanolhad, werd 53,5 g (0,1^5 mol] trioctylfosfine in één keer onder roeren toegevoegd.
De temperatuur steeg snel tot een maximum van 50 C- De oplossing werd gedurende 30 minuten geroerd en gedestilleerd bij een keteltemperatuur 20 van 150°C. Het destillaat werd aangezuurd met etherhoudend waterstof-chloride. De verkregen kristallen werden afgescheiden door filtratie en in vacuum gedroogd, waarbij 8,5 g van het produkt (h5%) werd verkregen.
Een oplossing van de base, 3-chloor-1-methylazetidine, werd bereid door 3-chloor-1-methylazetidinehydrociiloride te verdelen tus-25 sen tolueen en verdund natriumhydroxyde, de tolueenoplossing met droog natriumsulfaat te drogen en de oplossing te leiden door een 1,8 x 50 cm kolom van nr. kA moleculaire zeven.
Voorbeeld II
Dit voorbeeld illustreert de bereiding van .α,α-difenyl-30 a-(1-isopropyl-3-azetidinyl]acetonitril volgens formule 7 van het formule blad.
Procedure A
Aan 250 ml triëthylamine werd 114 g (0,½ mol) 1-iso-propyl-3-azetidinyl-mesylaatoxalaat toegevoegd. Ongeveer 250 ml droog 35 tolueen werd toegevoegd, gevolgd door 77 g droog magnesiumsulfaat, waarna het mengsel gedurende 1 minuut werd gemengd en daarna gefiltreerd.
800 4 1 65 9 ' Het filtraat werd gedurende een periode van 1 uur toegevoegd aan een on der terugvloeikoeling kokend mengsel, "bereid door het gedurende 3 uur onder terugvloeikoeling koken van 18,5 g (Ο,Μι· mol) 57%'s natriumhydride (in minerale olie) en 77,2 g (0,U mol) difenylacetonitril in 1500 ml 5 droog tolueen. Het mengsel werd gedurende 2 uur onder terugvloeikoeling gekookt, gekoeld en geëxtraheerd met verdund waterstof chloride. De organische laag werd vijfmaal geëxtraheerd met water en alle waterlagen werden gecombineerd. De waterige oplossing werd basisch, gemaakt met na-triumhydroxyde en geëxtraheerd met chloroform, dat was gedroogd (na-10 triumsulfaat), en geconcentreerd. Het residu werd gekristalliseerd uit isooctaan, hetgeen 68 g (58%) produkt opleverde, smeltpunt 92 - 95°C. Eekristallisatie uit isooctaan deed het smeltpunt stijgen tot 93 - 95°C. Analyse:
Berekend voor: C20^2H2: C 82,72; H 7,^; H 9,65 15 Gevonden : C 82,72, H 7,73; N 9,55-
Procedure B
Een mengsel van k03k2 g (0,96 mol) 57% natriumhydride en 168 g (0,87 mol) difenylacetonitril werd in 1 1 droog tolueen gedurende 3 uur onder terugloop gekookt. Ih een afzonderlijke kolf werd 100 g 20 (0,87 mol) methaansulfonylchloride druppelsgewijze bij 20°C aan een
geroerde oplossing van 100 g (0,87 mol) 1-isopropyl-3-azetidinol en 101 g (1 mol) triëthylamine in 700 ml droog benzeen toegevoegd. Het mengsel werd bij 25°C gedurende 2 uur geroerd en gefiltreerd. De filterkoek werd gewassen met benzeen. De gecombineerde filtraten werden drup-25 pelsgewijze gedurende een periode van ongeveer 30 minuten toegevoegd aan de bereide, onder terugvloeikoeling kokende, suspensie van het natrium-zout van difenylacetonitril. Na het koken onder terugvloeikoeling gedurende anderhalf uur werd de gekoelde oplossing gewassen met water en geëxtraheerd met verdund waterstofchloride, gevolgd door extractie met 30 water. De waterige extracten werden gecombineerd, basisch gemaakt met natriumhydroxyde en geëxtraheerd met chloroform. De chloroformoplossing werd gedroogd (natriumsulfaatI en geconcentreerd. Het residu werd gekristalliseerd uit isooctaan, hetgeen lk2 g {56%l produkt opleverde. Voorbeeld III
35 Dit voorbeeld illustreert de bereiding van α,α-dife- nyl-a-(l-cyclohexyl-3-azetidinyl]acetonitril volgens formule 8 van het 8004 1 65 10 formuleblad.
Methyleenchloride, dat 191 g (1»0 mol] 1-cyclohexyl-3-azetidinolhydrochloride bevatte werd geëxtraheerd met een verdunde, waterige, natriumhydroxydeoplossing en de organische laag afgescheiden, 5 gedroogd met natriumsulfaat, gefiltreerd en in vacuum geconcentreerd.
Het residu werd opgelost in droog benzeen en onder roeren gemengd met 116 g (1,05 mol) triëthylamine en daarna gekoeld met een i’ibad. Aan de koude geroerde oplossing werd druppelsgewijze 115 g methaansulfonyl-chloride toegevoegd en het roeren werd bij kamertemperatuur gedurende 10 3 uur voortgezet, waarna het mengsel werd gefiltreerd. Aan 1 1 droog tolueen, die 50,0 g (1,0 mol) natriumhydride bij 45 - 50°C bevatte, werd 193 g (1 mol) difenylacetonitril toegevoegd en het mengsel onder roeren gedurende 2 uur onder terugloop gekookt. Aan deze oplossing werd het voornoemde filtraat versneld druppelsgewijze toegevoegd.. Na voltooiing 15 van de toevoeging werd het koken onder terugloop gedurende 2 uur voort-gezet en daarna werd de oplossing gedurende de. nacht geroerd. Een equivalent-volume isooctaan werd toegevoegd en de oplossing werd viermaal met een verdunde waterstofchloride-oplossing geëxtraheerd. De zuurlagen, die bij elke extractie werden verkregen, werden gecombineerd, basisch 20 gemaakt met een mengsel van 50% natrïumhydroxyde en ijs en geëxtraheerd met chloroform. De chloroformlaag werd gedroogd, gefiltreerd en onder vacuum geconcentreerd. Het residu werd gekristalliseerd door isopropyl-ether toe te voegen en daarna de vaste stof gerekristalliseerd uit iso-propylether, waarbij 58,0 g (18%) produkt met een smeltpunt van 111 -25 114°C werd verkregen.
Analyse:
Berekend voor: CggE^gNg: ^ 83,59; E 7,93; N 8,48 Gevonden ’ : C 83,23; E 7,34; N 8,27.
Volgens dezelfde procedure werd onder toepassing van 30 1-ethyl-3-azetidinol-hydrochloride in plaats van l-cyclohexyl-3-azetidi-nolhydrochloride a,a-d£fenyl-a-( 1-ethyl-3-azet£.dinylIacetonitril verkregen.
Voorbeeld IV
D£t voorbeeld £llustreert de bereiding van α,α-difenyl-35 a-(1-methyl-3-azet£dinyl]aceetamidehydrochlor£de-uitgangsmateriaal vol gens formule 9 van het formuleblad.
800 4 1 65 11
Aan 6ö ml geconcentreerd zwavelzuur voorverhit tot 6q°C werd 21,7 g (0,082 mol) α,α-difenyl-α-(1-methyl-3-azetidinyl}acetoni-tril met een zodanige snelheid toegevoegd, dat een temperatuur van 60 -70°C werd gehandhaafd. De verkregen oplossing werd gedurende 18 uur ver-5 hit tot 70°C en met chloroform geëxtraheerd. Eet chloroformextract werd gedroogd met natriumsulfaat en geconcentreerd en het residu kristalliseerde uit ethylacetaat-isopropylalcohol en leverde 13*8 g van de vrije “base (60%) dir smolt bij 171 - 174°C. De base werd behandeld met water-stofchloride in isobutylmethylketon en het zout gerekristalliseerd uit 10 isopropylalcohol, waarbij 9 g van het produkt werd verkregen, dat smolt bij 182 - 185°C.
Analyse:.
Berekend voor: C^gïïg^Gllf^O: C 68,24; E 6,68; II 8,84 Gevonden : C 67,88; E 6,72; E 8,78.
15 Voorbeeld V
Dit voorbeeld illustreert de bereiding van α,α-di- fenyl-a-(1-isopropyl-3-azetidinylIaceetamide uitgangsmateriaal volgens formule 10 van het formuleblad.
Aan 80 ml tot 70°C voorverhit geconcentreerd zwavelzuur 20 werd 25 g (0,86 mol) a,a-difenyl-a-(1-isopropyl-3-azetidinyllacetoni- 0 o tril in een zodanige hoeveelheid, dat de temperatuur op 65 - 75 C werd gehouden, toegevoegd. De oplossing werd.verhit tot 70°C gedurende 18 uur en op ijs geschonken. Het mengsel werd basisch gemaakt met 50% natrium-hydroxyde (onder koelen met ijs) en geëxtraheerd met chloroform. Het 25 chloroform werd gedroogd (natriumsulfaat) en geconcentreerd. Het residu werd gekristalliseerd uit ethylacetaat-ethanol en leverde 15,7 g (59%) van het produkt dat smolt bij 181 - 184°C.
Analyse:
Berekend voor: ¢20¾¾°^ c TT.89;. H 7,84; E 9,08 30 Gevonden : C 77,89; H 7,88; E 8,98.
Met dezelfde procedure werd onder toepassing van α,α-difenyl-a-(1-methyl-3-azetidinyl)acetonitril in plaats van het 1-iso-propylderivaat a,a-difenyl-a-(1-ethyl-3-azetidinyl)aceetamide verkregen. Voorbeeld VI
35 Dit voorbeeld illustreert de bereiding van α,α-dife- nyl-a-[ 1-( 1-fenylethyl)-3~azetidinyl]aceetamide-uitgangsmateriaal vol- 800 4165 12 gens formule 11 Tan het formuleblad.
Aan 100 ml geconcentreerd, tot 70°C voorverhit, zwavelzuur werd onder roeren 50 g (0,lt2 mol) α,α-dif enyl-α-[1-(1-fenyl-ethyl)-3-azetidinyl]-acetonitril met zodanige snelheid toegevoegd, dat 5 de temperatuur op 55 - 70°C werd gehandhaafd. De oplossing werd gedurende 18 uur verhit tot 72 - 75°C. De zure oplossing werd op ijs geschonken en daarna basisch gemaakt met 50%'s waterige natriumhydroxydeoplossing en geëxtraheerd met chloroform. Het chloroformextract werd gedroogd met droog natriumsulfaat en door destillatie geconcentreerd. Het residu 10 werd gekristalliseerd uit isopropylether en gaf 28,5 g (5W) materialen, die smolten hij 152, 153,5°C. Een monster werd gerekristalliseerd uit isopropylether-isobutylalcohol en leverde een produkt dat smolt bij 153-15^°C.
Analyse: 15 Berekend voor: Cg^H^NgO: C 81,05; H 7,07» H 7,58.
Gevonden : C 80,83; H 7,07» N 7,^-0.
Met dezelfde procedure werd onder toepassing van α,α-difenyl-a-(1-cyclohexyl-3-azetidinyl)acetonitril in plaats'van het 1-fenylethylderivaat α,a-difenyl-a-(1-cyclohexyl-3-azetidinyllaceetamide 20 verkregen.
Voorbeeld VII
Dit voorbeeld illustreert de bereiding van α,α-di-fenyl-a-(1-ethyl-3-pyïTOlidinylïaceetamide-uitgangsmateriaal volgens, formule 12 van het formuleblad.
25 Aan 2^0 ml geconcentreerd zwavelzuur werd 50 g (0,21 mol) a,a-difenyl-a-(1-ethyl-3-pyrrolidinyl)acetonitril toegevoegd. Het mengsel werd geschud tot het was opgelost, waarna men het 2k uur bij 70°C liet staan. De oplossing werd op ijs geschonken, basisch gemaakt met ammoniumhydroxyde en geëxtraheerd met ongeveer 1000 ml ethylacetaat.
30 De ethylacetaatoplossing werd gedroogd met droog natriumsulfaat en geconcentreerd tot ongeveer 200 ml. De na koelen verkregen witte kristallen werden gerekristalliseerd uit een ethylacetaat-ligroinemengsel, hetgeen 3¼ g opleverde (52,5#I; smeltpunt 1^1 - 1U2°C.
Analyse: 35 Berekend voor: ^ ^7,88; ^ T,8U; N 9,9
Gevonden : C 79,70; H 8,18; H 8,83.
800 41 65 13
Voorbeeld VIII
Dit voorbeeld illustreert de bereiding van a-( 1-cyclo-hexyl-S-pyiïolidinyl )-a, a-difenylaceetamide-uitgangsmateriaal volgens formule 13 van het formuleblad.
5 Aan 80 ml geconcentreerd zwavelzuur werd 20 g (0,057 mol) a- (cyc lohe xyl-3-pyrrolidinyl} -a, a-difenylacet onitril toe ge voe gd.
Het mengsel werd geschud tot het was opgelost, terwijl het gekoeld werd in een ijsbad tot niet langer warmte werd ontwikkeld. De oplossing werd gedurende U8 uur verhit tot 70°C, op ijs geschonken en basisch gemaakt 10 met ammoniumhydroxyde. Het verkregen witte vaste neerslag werd opgenomen in ethylacetaat en de oplossing gedroogd met natriumsnlfaat- De oplossing werd geconcentreerd en de rest-olie opgenomen in hete ligroïne, gefiltreerd, waarna men het gedurende de nacht bij kamertemperatuur liet staan. De verkregen kristallen werden gerekristalliseerd uit ligroï— 15 ne, hetgeen 9»0 g (li2,5$) opleverde; smeltpunt 119 - 121°C.
Analyse:
Berekend voor: C 79,51; H 8,3½; H 7,73
Gevonden : C 79,69; H 8,51» H 7,58.
Voorbeeld IX
20 Dit voorbeeld illustreert de bereiding van 1-methyl-3- difenylmethyleenazetidine volgens formule 14 van het formuleblad.
Aan 150 ml methanol werd k,6 . (0,20 mol] natriumstukjes toegevoegd, terwijl na oplossen lU,0 g (0,05 mol] a,α-dif enyl-a-(1-methyl-3-azetidinyl]aceetamide werd toegevoegd. Aan deze geroerde sus- 25 pensie werd druppelsgewijze 16,0 g (0,10 mol] vloeibaar broom toegevoegd, waarbij de kamertemperatuur door ijsbadkoeling werd gehandhaafd. Het roeren werd gedurende 2 uur voortgezet. De oplossing werd in vacuum geconcentreerd en het residu behandeld met 10 ml 6H-zwavelzuur en gedurende 18 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Het zuurmengsel werd basisch.
30 gemaakt met natriumhydroxyde en geëxtraheerd met chloroform. De chloro-formlaag werd gedroogd, gefiltreerd en onder vacuum geconcentreerd.
Het residu werd opgelost in isopropanol en behandeld met malexnezuur, waarna het zout werd gerekristalliseerd in isopropanol. Het zout werd verdeeld tussen isopropylether en verdund natriumhydroxyde.
35 De ether werd gedroogd, gefiltreerd en onder vacuum geconcentreerd. Het residu werd gekristalliseerd uit isoöctaan, hetgeen 7,0 g opleverde; 800 4165 1¾ smeltpunt 93 - 95°C.
Analyse:
Berekend voor: C 86,76, Η 7,28; I 5,95
Gevonden : C 86,7*+; H 7,3^; H5,81.
5 Met dezelfde procedure, vaarbij het 1-ethylderivaat of het 1-cyclohexylderivaat verd toegepast in plaats van het 1-methyl-derivaat, verden 1-ethyl-3-dif enylmethyleenazet idine en 1-cyclohexyl-3-di-fenylmethyleenazetidine verkregen.
Voorbeeld X
10 Dit voorbeeld illustreert de bereiding van 1-isopropyl- 3-fenylmethyleenazetidineoxalaat, zie formule 15 van het formuleblad.
Aan 125 ml methanol werd 18,1 g (0,336 mol] natriumme- . thoxyde en 26 g (0,08!+ mol] α, a- difenyl-a-(1 -isopropy 1-3-azetidiny 1)-aceetamide toegevoegd. Aan het geroerde mengsel verd druppelsgewijze 15 26,8 g (0,168 mol) broom gedurende een periode van 30 minuten toege voegd, terwijl de verkregen oplossing gedurende 2 uur tot terugloop werd verhit.en geconcentreerd. Het residu werd opgelost in 6ïï-zwavel-zuur en gedurende 2k uur tot terugloop verhit en geëxtraheerd met iso-propylether. De zuurlaag werd basisch gemaakt met natriumhydroxyde en 20 geëxtraheerd met chloroform. Het chloroform werd gedroogd (NagSO^] en geconcentreerd. Het residu werd behandeld met 0,08 mol- oxaalzuur in ethanol. De verkregen kristallen werden driemaal uit ethanol gerekristalli-seerd, opbrengst 3 g (10$); smeltpunt 20i+ - 205°C.
Analyse: 25 Berekend voor: C 71,35; H 6,56; N 3,96
Gevonden : C 70,95; H 6,53; N 3,90.
Met dezelfde procedure tot aan de toevoeging van oxaalzuur, onder toepassing van het 1-fenyl-ethylderivaat of het 1-(l-fenyl-ethyl)derivaat in plaats van het 1-isopropylderivaat werden 1-fenylethyl-30 3-fenyl-methyleenazetidine en 1-(1-fenylethyl)-3-difenyl-methyleenazeti-dine verkregen.
Voorbeeld XI
Dit voorbeeld illustreert de bereiding van 1-methyl-3-difenylmethyleenpyrrolidine volgens formule 16 van het formuleblad.
35 Aan een oplossing van 59,5 g (1,1 moll natriummethoxyde in 850 ml methanol werd 81 g (0,276 moll a,a-difenyl-a-(1-methyl-3-pyrrolidinyl]aceetamide toegevoegd. Aan deze geroerde oplossing werd 800 4 1 65 15 druppelsgewijs 90 g (0,56 mol) broom in 150 ml methanol toegevoegd en de oplossing gedurende 1,5 uur tot terugloop verhit. De oplossing werd geconcentreerd onder vacuum en het residu verdeeld tussen chloroform en water. Het chloroform werd geconcentreerd en het residu opgelost in 600 5 ml 6U-zwavelzuur, dat gedurende 2,5 uur tot 100°C werd verhit. De oplossing werd basisch gemaakt met natriumhydroxide en geëxtraheerd met ethyl-acetaat. Het extract werd geconcentreerd en gedestilleerd. Opbrengst b2 g; kookpunt 150 - l60°C/0,2 mm. Een deel werd verschillende malen uit isooctaan gekristalliseerd; smeltpunt 73 - 7^°C.
10 Analyse:
Berekend voor: C^H^N: C 86,TO; H 7,68; ET 5,62.
Gevonden : C 86,77; H 7,62; Π 5,60.
Met dezelfde procedure onder toepassing van α,α-di-fenyl-a-(l-ethyl-3-piperxdinylIaceetamide of a,a-difenyl-a-( l-ethyl-4-15 azepinyl) aceet amide als uitgangsmateriaal, werd 1-ethyl-3-dif enylmethy-leenpyrrolldine of 1-ethyl-l*-difenylmethyleenazepine verkregen.
Voorbeeld XXI
Dit voorbeeld illustreert de bereiding van α,α-dife— nyl-a-(1-methyl-3-azetidinyl)acetonitril-uitgangsmateriaal volgens, for-• 20 mule 17 van het formuleblad.
Procedure A
Aan k g (0,11 mol] natriumamide in 30.0 ml tolueen werd 21 g (0,11 mol) difenylacetonitril toegevoegd en het geroerde mengsel in een stikstofatmosfeer gedurende 1* uur onder terugloop gekookt. De warm-25 te werd verwijderd en een oplossing van 3-chloor-1-methylazetidine werd met zodanige snelheid toegevoegd dat het koken onder terugloop werd gehandhaafd. De oplossing werd gedurende 1* uur gekookt onder terugloop, waarna men deze gedurende de nacht liet staan, waste met water en extraheerde met verdunde waterstofchloride. De waterige zuurlaag werd ba-30 sisch gemaakt met verdund natriumhydroxyde en tweemaal geëxtraheerd met isopropylether. De oplossing werd gedroogd (natriumsulfaat) en geconcentreerd. Het residu werd gerekristalliseerd uit ligroïne en leverde 6,7 g (27$) produkt, smeltpunt 113 - 115°C.
Analyse: 35 Berekend voor: C^gH^Hg: C 82,1*1; H 6,92; H 10,68 Gevonden : C 82,31; E 6,98; H 10,51.
800 4 1 65 16
Procedure B
Aan δΟΟ ml ethanol werd 59 g (0,13 mol) α,α-difenyl-a-[1-(1-fenylethyl)-3-azetidinyl]acetonitrilmethobromide, T, 12 g (0,013 mol) kaliumhydroxyde en 0,25 g 10$’s palladium-op-houtskool toegevoegd.
5 Het mengsel werd geschud in een Parr-hydrogeneringsinrichting bij kamertemperatuur onder een begindruk van 3,1 bar waterstof gedurende 2h uur. Het mengsel werd gefiltreerd en het filtraat in vacuum geconcentreerd. Het residu werd gekristalliseerd uit isooctaan. De opbrengst aan produkt was 21,7 g (7W, smeltpunt 112 - 115°C.
800 4 1 65
Claims (12)
1. Werkwijze ter bereiding van methyleen-cycloaminederi- vaten met bet kenmerk» dat (1} een gesubstitueerde aceetamideverbinding in reactie wordt gebracht met broom en alkalimetaalalkoxyde ter vorming van een 5 carbamaattussenprodukt, waarin het gesubstitueerde aceetamideuitgangs- materiaal overeenkomt met de formule 1, waarin R wordt gekozen uit la- 2 3 gere alkyl, fenyl-lagere-alkyi- en cycloalkylgroepen, R en R worden gekozen uit fenyl- en lagere-alkylfenyl-groepen en n een geheel getal van 1 — is; en 10 (2) het carbamaattussenprodukt in een zuur medium wordt verhit ter vorming van een methyleen-cycloamineprodukt,. dat overeenkomt 12 3 met formule 2, waarin R , R , R en n de voornoemde betekenissen hebben. 2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het alkalimetaaloxyde in trap (1} natrium- of kaliummethoxyde is.
3. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de reactietemperatuur in trap (1} wordt gehandhaafd in het gebied tussen ongeveer 0 en 50°C. 1+. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de react iet emperatuur in trap (2) wordt gehandhaafd in het gebied tussen 20 ongeveer 75 en 20Q°C.
5. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de zuursterkte van het zure medium in trap (2] ten minste 1R is.
6. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat n het getal 1 of 2 is.
7. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het methyleencycloamineprodukt 1-isopropyl-3-difenylmethyleenazetidine is.
8. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het methyleencycloamineprodukt l-ethyl-3-difenylmethyleenpyrrolidine is. 30 9· Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het methyleencycloamineprodukt 1 -methyl-3-difenylmethyleenazetidine is.
10. Werkwijze ter bereiding van methyleen-cycloaminederiva ten die overeenkomen met de formule 2, waarin R'' wordt gekozen uit lage- 2 3 re alkyl-, fenyl-lagere alkyl- en cycloalkylgroepen, R en R worden ge 800 4 1 65 kozen uit fenyl- en lagere-alkylfenylgroepen en n een geheel getal van 1 - ^ is; met het kenmerk, dat in een zuur medium een carbamaatverbin- .1 2 3 ding, die overeenkomt met de formule 5, waarin B , E , B en n de voornoemde betekenissen hebben en X een alkylgroep is met 1 - 8 koolstofato-5 men, wordt verhit in een zuur medium.
11. Werkwijze volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat de carbamaatverbinding wordt verhit in een waterig medium bij een temperatuur tussen ongeveer 75 en 200°C.
12. Werkwijze volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat 10 het zure medium een zuursterkte van ten minste IN heeft, geleverd door een mineraal zuur.
13. Werkwijze volgens conclusie 10, met het kenmeri, dat het methyleencycloamineprodukt 1-isopropyl-3-difenylmethyleenazetidine is.
14. Werkwijze-volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat 15 het methyleencycloamineprodukt 1-methyl-3-difenylmethyleenazetidine is.
15. Werkwijze volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat het methyleencycloaminéprodukt 1-methyl-3-difenylmethyleenpyrrolidine is. 800 4165
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5909279 | 1979-07-19 | ||
| US06/059,092 US4242261A (en) | 1979-07-19 | 1979-07-19 | Production of methylene-cycloamines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8004165A true NL8004165A (nl) | 1981-01-21 |
Family
ID=22020801
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8004165A NL8004165A (nl) | 1979-07-19 | 1980-07-18 | Werkwijze ter bereiding van methyleen-cycloaminen. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4242261A (nl) |
| JP (1) | JPS5625153A (nl) |
| KR (1) | KR840002233B1 (nl) |
| AU (1) | AU538138B2 (nl) |
| CA (1) | CA1128939A (nl) |
| CH (1) | CH646954A5 (nl) |
| DE (1) | DE3027168A1 (nl) |
| EG (1) | EG14720A (nl) |
| ES (1) | ES8106491A1 (nl) |
| FR (1) | FR2461703A1 (nl) |
| GB (1) | GB2058049B (nl) |
| HK (1) | HK385A (nl) |
| IE (1) | IE49945B1 (nl) |
| IL (1) | IL60375A (nl) |
| IT (1) | IT1141609B (nl) |
| NL (1) | NL8004165A (nl) |
| PH (1) | PH15057A (nl) |
| PT (1) | PT71581A (nl) |
| SE (1) | SE448993B (nl) |
| SG (1) | SG26284G (nl) |
| ZA (1) | ZA803778B (nl) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4540690A (en) * | 1982-02-09 | 1985-09-10 | The Upjohn Company | 2-(Phenylmethylene)cycloalkylamines and -azetidines |
| US4652559A (en) * | 1982-08-16 | 1987-03-24 | The Upjohn Company | 2-(Phenylmethylene)cycloalkyl-azetidines |
| GB8825505D0 (en) * | 1988-11-01 | 1988-12-07 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US5932594A (en) * | 1988-11-01 | 1999-08-03 | Pfizer, Inc. | Muscarinic receptor antagonists |
| GB8906166D0 (en) * | 1989-03-17 | 1989-05-04 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| KR100652994B1 (ko) * | 1998-09-11 | 2006-11-30 | 아방티 파르마 소시에테 아노님 | 아제티딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제 |
| FR2783246B1 (fr) * | 1998-09-11 | 2000-11-17 | Aventis Pharma Sa | Derives d'azetidine, leur preparation et les medicaments les contenant |
| FR2805817B1 (fr) * | 2000-03-03 | 2002-04-26 | Aventis Pharma Sa | Compositions pharmaceutiques contenant des derives d'azetidine, les nouveaux derives d'azetidine et leur preparation |
| FR2805818B1 (fr) * | 2000-03-03 | 2002-04-26 | Aventis Pharma Sa | Derives d'azetidine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| FR2805810B1 (fr) * | 2000-03-03 | 2002-04-26 | Aventis Pharma Sa | Compositions pharmaceutiques contenant des derives de 3- amino-azetidine, les nouveaux derives et leur preparation |
| US6566356B2 (en) | 2000-03-03 | 2003-05-20 | Aventis Pharma S.A. | Pharmaceutical compositions containing 3-aminoazetidine derivatives, novel derivatives and their preparation |
| CN1802351A (zh) * | 2003-06-11 | 2006-07-12 | 麦克公司 | 被取代的3－烷基和3－链烯基氮杂环丁烷衍生物 |
| US7906652B2 (en) * | 2005-11-28 | 2011-03-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heterocycle-substituted 3-alkyl azetidine derivatives |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL130532C (nl) * | 1961-02-09 | |||
| US3192210A (en) * | 1961-12-04 | 1965-06-29 | Robins Co Inc A H | 4-(omega-substituted alkyl)-3, 3-disubstituted-1-substituted-2-pyrrolidinones and 4-(omega-substituted alkyl)-3, 3-disubstituted-1-substituted-2-thionpyrrolidinones |
| US3192206A (en) * | 1961-12-04 | 1965-06-29 | Robins Co Inc A H | 4-(omega-aminoalkyl)-3, 3-disubstitutedn-hydrocarbon-2-pyrrolidinones and corresponding-2-thionpyrrolidinones |
| US3192221A (en) * | 1961-12-04 | 1965-06-29 | Robins Co Inc A H | 4-(omega-substituted alkyl)-3, 3-disubstituted-1-substituted-2-pyrrolidinones and 4-(omega-substituted alkyl)-3, 3-disubstituted-1-substituted-2-thionpyrrolidinones and production thereof |
| US3458635A (en) * | 1966-08-08 | 1969-07-29 | Robins Co Inc A H | Compositions containing 3-di-substituted methylene pyrrolidines and methods of treating depression |
| US3732247A (en) * | 1970-08-14 | 1973-05-08 | Robins Co Inc A H | 3-di-substituted methylene pyrrolidines wherein the 1-or n-lower-alkyl substituent contains at least two carbon atoms |
| US4002766A (en) * | 1974-12-26 | 1977-01-11 | A. H. Robins Company, Incorporated | Antiarrhythmia methods |
| US4133881A (en) * | 1977-04-27 | 1979-01-09 | A. H. Robins Company, Incorporated | Azetidinyl acetonitrile and acetamide antiarrhythmia compositions and methods |
-
1979
- 1979-07-19 US US06/059,092 patent/US4242261A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-06-23 IL IL60375A patent/IL60375A/xx unknown
- 1980-06-25 ZA ZA00803778A patent/ZA803778B/xx unknown
- 1980-07-09 EG EG80404A patent/EG14720A/xx active
- 1980-07-11 PH PH24280A patent/PH15057A/en unknown
- 1980-07-14 GB GB8022967A patent/GB2058049B/en not_active Expired
- 1980-07-17 FR FR8015840A patent/FR2461703A1/fr active Granted
- 1980-07-17 SE SE8005235A patent/SE448993B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-07-17 IE IE1488/80A patent/IE49945B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-07-17 DE DE19803027168 patent/DE3027168A1/de active Granted
- 1980-07-18 NL NL8004165A patent/NL8004165A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-07-18 AU AU60617/80A patent/AU538138B2/en not_active Ceased
- 1980-07-18 CA CA356,552A patent/CA1128939A/en not_active Expired
- 1980-07-18 IT IT68156/80A patent/IT1141609B/it active
- 1980-07-18 PT PT71581A patent/PT71581A/pt unknown
- 1980-07-18 CH CH552780A patent/CH646954A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-07-18 ES ES493498A patent/ES8106491A1/es not_active Expired
- 1980-07-19 KR KR1019800002868A patent/KR840002233B1/ko active
- 1980-07-19 JP JP9927380A patent/JPS5625153A/ja active Granted
-
1984
- 1984-03-27 SG SG262/84A patent/SG26284G/en unknown
-
1985
- 1985-01-03 HK HK3/85A patent/HK385A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2058049A (en) | 1981-04-08 |
| IT1141609B (it) | 1986-10-01 |
| JPS5625153A (en) | 1981-03-10 |
| AU6061780A (en) | 1981-01-22 |
| CA1128939A (en) | 1982-08-03 |
| AU538138B2 (en) | 1984-08-02 |
| EG14720A (en) | 1986-03-31 |
| US4242261A (en) | 1980-12-30 |
| IL60375A0 (en) | 1980-09-16 |
| ES493498A0 (es) | 1981-07-01 |
| KR830003417A (ko) | 1983-06-20 |
| DE3027168C2 (nl) | 1990-07-05 |
| ES8106491A1 (es) | 1981-07-01 |
| SE448993B (sv) | 1987-03-30 |
| ZA803778B (en) | 1981-09-30 |
| IL60375A (en) | 1983-07-31 |
| GB2058049B (en) | 1983-09-07 |
| IE801488L (en) | 1981-01-19 |
| SE8005235L (sv) | 1981-01-20 |
| FR2461703A1 (fr) | 1981-02-06 |
| PH15057A (en) | 1982-06-03 |
| SG26284G (en) | 1985-03-08 |
| IT8068156A0 (it) | 1980-07-18 |
| IE49945B1 (en) | 1986-01-08 |
| PT71581A (en) | 1980-08-01 |
| FR2461703B1 (nl) | 1983-04-22 |
| JPS643186B2 (nl) | 1989-01-19 |
| DE3027168A1 (de) | 1981-02-12 |
| CH646954A5 (fr) | 1984-12-28 |
| HK385A (en) | 1985-01-11 |
| KR840002233B1 (ko) | 1984-12-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL8004165A (nl) | Werkwijze ter bereiding van methyleen-cycloaminen. | |
| HU187868B (en) | Process for producing dihydropyridine derivatives | |
| EP1641758B1 (fr) | Derives de diphenylpyridine, leur preparation et leur application therapeutique | |
| CA1246564A (en) | 1-(AMINOALKYL) -.alpha., .alpha.-DIARYL PYRROLIDINE-, PIPERIDINE- AND HOMOPIPERIDINE- ACETAMIDES AND ACETONITRILES | |
| DE69021823T2 (de) | 3-Aryl-Oxazolidinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung in der Therapie. | |
| JPH0229671B2 (nl) | ||
| IJsselstijn et al. | Click chemistry with ynamides | |
| JPH0788355B2 (ja) | フェノール性２―ピペリジノ―１―アルカノールのプロドラグエステル | |
| JPH11509532A (ja) | 片頭痛治療用の１，６−二置換イソクロマン | |
| EP0317845A2 (de) | Substituierte Hydroxylamine | |
| US4260606A (en) | 3-Methyleneazetidine derivatives | |
| EP0934264B1 (en) | Pyrrolidinyl and pyrrolinyl ethylamine compounds as kappa agonists | |
| EP0219055B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Clausenamid | |
| EP0033156A2 (de) | 1-Phenyl-2-cyclohexen-1-alkylamin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| EP3741744B1 (en) | A pharmaceutical intermediate for preparing pimavanserin | |
| EP0663395B1 (de) | 3-(Phenylalkylaminoalkyloxy)-5-phenylpyrazol-Derivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als herzfrequenzsenkendes Mittel | |
| DE69401201T2 (de) | Benzopyranen als kalium kanal öffner | |
| DE60318559T2 (de) | Verfahren zur herstellung von morpholinderivaten und zwischenprodukte dafür | |
| EP0008402B1 (de) | 2-(o-Hydroxyphenyl)-pyrrol und Verfahren zu seiner Herstellung | |
| US3855229A (en) | Benzopyran-5-ols | |
| da Silva et al. | Multigram-scale synthesis of building block nitro-imine derivative by using classical method and ultrasound irradiation and conversion to imino-alcohol derivative, using camphor as starting material | |
| JPH0532622A (ja) | 大脳保護効果を有するｎ−アシル−４−フエニル−ピロリジン−２−オンの製造方法 | |
| DE3446713A1 (de) | N-substituierte aziridin-2-carbonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese substanzen enthaltende arzneimittel | |
| JPS6263556A (ja) | アルキルアミノアミド誘導体、それらの製造方法及びそれらを含有する製薬組成物 | |
| JP2803882B2 (ja) | １―フエノキシカルボニル―２―ピロリジノン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |