NL8002119A - Aminoisochinolinederivaten en werkwijze voor het bereiden van deze verbindingen. - Google Patents
Aminoisochinolinederivaten en werkwijze voor het bereiden van deze verbindingen. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8002119A NL8002119A NL8002119A NL8002119A NL8002119A NL 8002119 A NL8002119 A NL 8002119A NL 8002119 A NL8002119 A NL 8002119A NL 8002119 A NL8002119 A NL 8002119A NL 8002119 A NL8002119 A NL 8002119A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- atom
- nitrogen atom
- general formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/24—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
N/29.56 5-Kp/vdM
- 1 -
Aminoisochinolinederivaten en werkwijze voor het bereiden van deze verbindingen.
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe aminoisochinolinederivaten, op hun bereiding en op preparaten die deze verbindingen bevatten.
Meer in het bijzonder heeft de uitvinding betrek-5 king op nieuwe verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin
Rj, een waterstofatoom of een alkylgroep is, R2 een waterstofatoom of een alkylgroep is, R^ een waterstofatoom, een alkylgroep, een 10 fenylgroep, eventueel gesubstitueerd door één of meer, gelijke of verschillende nitro-, hydroxy- of alkoxysubstituenten, een pyridylgroep of een dialkylaminoalkylgroep, waarin de al-kylgroepen 1-4 koolstofatomen hebben is, of waarin R2 en Rg samen met het stikstofatoom, waarmee zij 15 zijn verbonden en eventueel samen met een tweede stikstofatoom of met een extra zuurstofatoom, een heterocyclische ring van 5-7 atomen vormen, R^ een alkoxy-, hydroxy-C^^ alkylamino- of een bis-(hydroxyalkyl)-aminogroep, waarin de alkylgroepen 1-4 20 koolstofatomen hebben, een dialkylaminoalkylaminogroep, waarin de alkylgroepen 1-4 koolstofatomen hebben, een pyridylamino-of C1_1q alkylaminogroep of een heterocyclische ring van 5-7 atomen, waarbij de hetero-atomen gevormd worden door een stikstofatoom en evt. een tweede stikstofatoom of een extra 25 zuurstofatoom, welke ring evt. gesubstitueerd is door een alkyl-, hydroxy-C1_^ alkyl-, fenyl-C^_^ alkyl- of dialkylaminoalkylaminogroep, waarin de alkylgroepen 1-4 koolstofatomen hebben, of door een pyridyl- of fenylgroep, evt. gesubstitueerd door één of meer, gelijke of verschillende nitro-, 30 hydroxy- of alkoxygroepen, is met dien verstande dat, 1) indien R« en Rn waterstof zijn en R. een 2 3 J 4 methoxygroep is, R^^ geen methylgroep is, 2) indien R2 en R^ samen met het stikstofatoom, 35 ; waarmee zij zijn verbonden een piperazine-
" groep vormen en R„ een morfolinylgroep is, R
8002119 4 1 - 2 - geen waterstof is, 3) indien waterstof of alkyl is, geen
Cl-10 alkYlamin°groeP i-s r 4) indien R2 waterstof en R^ een fenylgroep of 5 een gesubstitueerde fenylgroep, is R^ geen
Cl-10 alkYlamino9roeP isr en farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten en quaternaire ammoniumderivaten van deze verbindingen.
De nieuwe verbindingen vertonen waardevolle the-10 rapeutische effecten op het centrale zenuwstelsel.
Sommige aminoisochinolinederivaten zijn bekend.
In J. Med. Chem. , 1_3, 613-616 (1970) wordt l-methoxy-3-amino- 4-methylisochinoline beschreven. In het Duitse Offenlegungs-schrift 2.420.012 wordt l-morfolinyl-3-piperazinylisochinoline 15 beschreven met thrombocytenaggregatie-remmende eigenschappen. Isochinolinederivaten met waterstofatomen, alkyl-, amino-, mono- of dialkylamino- of arylaminogroepen op de plaatsten 1, 3 en 4 zijn bekend uit het Australische octrooischrift 465.390; déze verbindingen bezitten insecticide-, acaricide- en fungi-20 cidewerking. Geen van de bekende verbindingen vertoont echter een therapeutisch waardevolle invloed op het centrale zenuwstelsel .
In de beschrijving en conclusies worden de volgende definities gebruikt; 25 Een alkylgroep betekent een methyl-, ethyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, sec-butyl-, tert-butyl- of isobutylgroep.
Een C alkylgroep betekent een alkylgroep met een rechte of vertakte keten, zoals een methyl-, ethyl-, n-30 propyl-, isopropyl-, n-butyl-, sec-butyl-, tert-butyl-, iso-butyl-, pentyl-, hexyl-, heptyl-, octyl-, nonyl- of decylgroep.
Een alkoxygroep betekent een methoxy-, ethoxy-, n-propoxy-, isopropoxy-, n-butoxy-, sec-butoxy-, tert-butoxy- of isobutoxygroep.
35 Een alkylaminogroep betekent een methylamino-, ethylamino-, n-propylamino-, isopropylamino-, n-butylamino-, sec-butylamino-, tert-butylamino- of isobutylaminogroep.
Een dialkylaminoalkylgroep betekent bij voorkeur 8002119 - 3 - een dimethylaminomethy1-, dimethylaminoethyl-, dimethylamino-propyl-, dimethylaminobutyl-, diethylaminomethyl-, diethyl-aminoethyl-, diethylaminopropyl- of diethylaminobutylgroep.
Een hydroxyalkylaminogroep bevat een recht of 5 vertakt C ^ alkylgedeelte en is bij voorkeur een hydroxy-methylamino-, hydroxyethylamino-, hydroxypropylamino- of hydroxybutylaminogroep.
Een bis-(hydroxyalkyl)-aminogroep is bij voorkeur een bis-(hydroxymethyl)-amino-, bis-(hydroxybutyl)-amino-, 10 bis-(hydroxyethyl)-amino- of bis-(hydroxypropyl)-aminogroep.
Een fenylalkylgroep is bij voorkeur een benzyl-, fenylethyl-, fenylpropyl- of fenylbutylgroep.
De heterocyclische ring met 5-7 atomen kan als heteroatomen 1 of 2 stikstofatomen bevatten of een stikstof-15 atoom en een zuurstofatoom. Bij voorkeur is de heterocyclische ring een piperidinyl-, pyrrolidinyl-, piperazinyl- of morfoli-nylgroep.
Het farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezout kan een anorganisch zuuradditiezout zijn, zoals een waterstof-20 sulfaat, sulfaat, ..hydrochloride, dihydrochloride, hydrobromide, dihydrobromide, enz., of een organisch zuuradditiezout, zoals een acetaat, fumaraat, ethaansulfonaat, enz.
Aminoisochinolinederivaten volgens de uitvinding die de voorkeur hebben zijn: 25 l-morfolinyl-3-amino-4-methylisochinoline, 1-/41-(21-pyridyl)-piperazine-1'-yl7-3-amino-4-methyliso- chinoline, 1-(4'-methylpiperazine-1'-yl)-amino-4-methylisochinoline en l-piperidinyl-3-aminoisochinoline.
30 De nieuwe verbindingen met de algemene formule 1 en hun farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten en quater-naire ammoniumderivaten worden als volgt bereid: a) voor de bereiding van een verbinding met de algemene formule 1, waarin een C1_^ alkoxygroep is en , 35 R2 en R^ de boven genoemde betekenissen hebben, wordt een 1-halogeenisochinolineverbinding met de algemene formule 2, waarin R^, R2 en R^ de boven genoemde betekenissen hebben en Hal een halogeenatoom is, gereageerd met een alcoholaat met de 800 2 1 19 - 4 - algemene formule 4, waarin R,- een alkylgroep en Q een alkalimetaalatoom is; of b) voor de bereiding van een verbinding met de algemene formule 1, waarin , R£ en R^ de boven genoemde be- 5 tekenissen hebben en R^ de boven genoemde betekenis heeft, behalve alkoxy, wordt een 1-halogeenisochinolinederivaat met de algemene formule 2, waarin R.^, R2 en R^ de boven genoemde betekenissen hebben en Hal een halogeenatoom is, gereageerd met een amine met de algemene formule 5, waarin Rg een water-10 stofatoom is en R^ een hydroxy-C^_^ alkyl- of een dialkylami-noalkylgroep, waarin de alkylgroepen 1-4 koolstofatomen hebben, een alkylgroep of een pyridylgroep is, of waarin Rg en Ry identieke hydroxy-C1_^ alkylgroepen hebben, of waarin Rg en Rη met het stikstofatoom, waarmee zij zijn verbonden en 15 evt. met een tweede stikstofatoom of met een extra zuurstofatoom, een heterocyclische ring vormen van 5-7 atomen, die evt. gesubstitueerd is door een alkyl-, hydroxy-C^^ alkyl-, fenyl-C ^ alkyl- of dialkylaminoalkylaminogroep, waarin de alkylgroepen 1-4 koolstofatomen hebben, verder door 20 een pyridylgroep of een fenylgroep, die evt. gesubstitueerd is door één of meer nitro-, hydroxy- of alkoxysusbstituenten; of c) voor de bereiding van een verbinding met de algemene formule 1, waarin R^ de boven genoemde betekenissen 25 heeft, R^ een waterstofatoom is, R^ een alkylgroep, een pyridylgroep of een dialkylaminoalkylgroep is, waarin de alkylgroepen 1-4 koolstofatomen hebben, of waarin R2 en R^ samen met het stikstofatoom, waarmee zij zijn verbonden en evt. met een tweede stikstofatoom of met een extra zuurstofatoom, een 30 heterocyclische ring vormen met 5-7 atomen, R^ een alkylaminogroep, een pyridylaminogroep, een dialkylaminoalkylaminogroep is, waarin de alkylgroepen 1-4 koolstofatomen hebben, of een heterocyclische ring met 5-7 atomen is, die een stikstofatoom en evt. een tweede stikstofatoom of een extra 35 zuurstofatoom in de ring bevat, wordt een 1,3-dihalogeeniso-chinolineverbinding met de algemene formule 3, waarin R^ de boven genoemde betekenissen heeft en Hal een halogeenatoom is, gereageerd met een amine met de algemene formule 5, waarin R, 800 2 1 19 - 5 - een waterstofatoom is, een alkylgroep, een pyridyl- groep of een dialkylaminoalkylgroep is, waarin de alkylgroepen 1-4 koolstofatomen hebben, of waarin Rg en R^ samen met het stikstofatoom, waarmee zij zijn verbonden en evt. met een 5 tweede stikstofatoom of met een extra zuurstofatoom, een heterocyclische ring van 5-7 atomen vormen; desgewenst gevolgd door omzetting van een verkregen verbinding met de algemene formule 1 met een anorganisch of organisch zuur in een zuuradditiezout of een quaternair 10 ammoniumderivaat daarvan, of door het vrijmaken van de verbinding met de algemene formule 1 uit zijn zuuradditiezout of quaternair ammoniumderivaat met een base.
De reactiecomponenten worden bij voorkeur gereageerd in een oplosmiddel of verdunningsmiddel bij een tempera-15 tuur van 10-240°C. Bij voorkeur wordt de reactie uitgevoerd bij de kooktemperatuur van het reactiemengsel.
Als oplosmiddel of verdunningsmiddel kan bijv. worden gebruikt een gechloreerd alifatisch of aromatisch koolwaterstof, zoals chloroform, koolstoftetrachloride of chloor-20 benzeen, een aromatisch koolwaterstof, zoals tolueen of xyleen, een ether, zoals tetrahydrofuraan of dioxaan, enz. Eveneens kan een mengsel van twee of meer oplosmiddelen worden gebruikt.
In werkwijze a) volgens de uitvinding wordt een 1-halogeenisochinolineverbinding met de algemene formule 2 ge-25 reageerd met een alcoholaat met de algemene formule 4. Een verdere base om het zuur te binden is niet noodzakelijk. De reactiecomponenten worden in bijna equimolaire hoeveelheid toegepast. Het alcoholaat kan ook in kleine overmaat worden gebruikt.
30 In werkwijzevariant b) volgens de uitvinding wordt het amine met de algemene formule 5 toegepast in bijna equimolaire hoeveelheid in overmaat. In het laatste geval kan het amine ook het zuur binden, dat gedurende de reactie wordt gevormd. Indien het amine met algemene formule 5 in equimolaire 35 hoeveelheid wordt gebruikt, wordt een extra base gebruikt om het vrij gekomen zuur te binden. Dit kan een anorganische of organische base zijn, bij voorkeur een secundair of tertiair amine, zoals dimethylamine, triethylamine, dimethylaniline, 800 2 1 19 - 6 - pyridine, enz.
Het amine met de algemene formule 5 kan in zodanige overmaat worden toegepast, dat het tegelijkertijd dient als reactiecomponent, zuurbindend middel en oplosmiddel of 5 verdunningsmiddel.
In werkwijzevariant c) volgens de uitvinding wordt de 1,3-dihalogeenisochinolineverbinding met de algemene formule 3 gereageerd met een tenminste 2 equimolaire hoeveelheid van het amine met de algemene formule 5. Uiteraard kan 10 ook het amine met de algemene formule 5 in overmaat worden toegepast. Er kunnen ook extra zuurbindende middelen, oplosmiddelen of verdunningsmiddelen worden gebruikt, zoals beschreven bij de werkwijzevarianten a) en b).
Bij het uitvoeren van de werkwijze volgens de 15 uitvinding wordt bij voorkeur de volgende procedure toegepast: de reactiecomponenten worden opgelost of gesuspendeerd in een oplosmiddel, evt. wordt een zuurbindend middel toegevoegd en het reactiemengsel wordt verwarmd bij de optimale reactietem-peratuur. Als de reactie voltooid is, is het reactieprodukt in 20 het algemeen in het mengsel opgelost. Het produkt wordt afgescheiden door middel van bekende technieken, zoals verdamping of extractie of door gebruik te maken van verschillen bij het oplossen van de bij de reactie aanwezige verbindingen.
De 1-halogeen- of 1,3-dihalogeenisochinoline-25 verbindingen die als uitgangsverbindingen worden gebruikt, kunnen volgens bekende methodes worden bereid, zie bijv. Berichte, 19_, 1955 (1886); Chem. Ber. , 102, 3666 (1969); J.
Org. Chem., 21_, 3953; Amerikaans octrooischrift 3.277.096.
De zuuradditiezouten of quaternaire ammoniumderi-30 vaten van de verbindingen met de algemene formule 1 worden bereid met behulp van anorganische of organische zuren, zoals zwavelzuur, zoutzuur, fosforzuur, broomwaterstofzuur, citroenzuur, sulfaminezuur, maleïnezuur, fumaarzuur, azijnzuur, wijnsteenzuur, benzoëzuur, gluconzuur, ascorbinezuur, enz.
35 In de werkwijzevarianten b) en c) kan de verbin ding met de algemene formule 1, die gedurende de reactie wordt gevormd, eveneens worden gebruikt als zuurbindend middel. In dit geval wordt het produkt rechtstreeks verkregen als zuur- 8002 1 19 - 7 - additiezout of quaternair ammoniumderivaat, dat gevormd is met waterstofhalogenide.
De acute giftigheid van de aminoisochinolinederi-vaten met de algemene formule 1 werd bepaald bij muizen met 5 een gewicht van 18-22 g. De verbindingen werden oraal toegediend. De LDj-Q-waarden zijn weergegeven in tabel A. Eveneens zijn opgenomen de toxiciteitsgegevens voor meprobamaat (2-methyl-2-propylpropaan-l,3-dioldicarbamaat) en van fenyl-butazon (4-butyl-l,2-difenylpyrazolidine-3,5-dion), die als 10 referentieverbindingen bij de farmacologische experimenten werden gebruikt.
TABEL A
acute toxiciteit 1c) verbinding LD50 P*°* voorbeeld nr. mg/kg II 2000 III 2000 IV 2000 20 VII 500 IX >2000 X 2000 XII 1500 XIII 2000 25 meprobamaat 1100 fenylbutazon 1000
De werking, die op de oriëntatiereflex wordt uitgeoefend werd onderzocht bij muizen in een Dews-apparaat met 8 kanalen, volgens de methode van Borsy en medew., Are. Int.
30 Pharmacodyn., 124, 1-6 (1969). Na een voorbehandeling van 30 min. werd het aantal lichte interrupties door bewegingen van de groepen, die elk uit 3 dieren bestonden, genoteerd. Onderzocht werd derhalve de werking van de verbindingen volgens de uitvinding op de remming van de motiliteit. De ED,-q- en thera-35 peutische indexwaarden worden weergegeven in tabel B.
8002119
- 8 -TABEL B
remming van motiliteit verbinding ED50 Ρ·°· therapeutische voorbeeld nr. mg/kg index 5 j. II 400 5 III 300 6,7 IV 250 8 VII >110 <5 IX 200 >10 10 X >400 5 XII 300 <5 XIII 400 4,5 meprobamaat 270 4,1
De narcose potentiërende werking van de nieuwe 15 verbindingen met de algemene formule 1 werd bestudeerd volgens de methode van Kaergaard en medew., Arch. Int. Pharmacodyn., 2_, 170 (1967) . De onderzochte verbindingen werden oraal toegediend aan groepen muizen van elk 6 dieren. Aan de controlegroep werd 20 ml/kg 0,9 % natriumchloride-oplossing toegediend. 20 Vervolgens werden de dieren behandeld met een intraveneuze dosering van 40 mg/kg hexobarbital j_ 5- (l-cyclohexenyl)-l,5-dimethylbarbituurzuur_7. Volgens de toegepaste methode werd een toename van 150 % in de slaapperiode ten opzichte van de controlegroep beschouwd als een positieve respons.
25 Het aantal dieren met positieve responsen werd gerelateerd aan het totale aantal behandelde dieren. De resultaten zijn weergegeven in tabel C.
3002119 30
- 9 -TABEL C
de narcose teweeg gebracht met hexobarbital verbinding ED50 P*°' therapeutische voorbeeld nr. mg/kg index 5 II 100 20 III 74 27 IV 140 14,3 VII 110 4,6 X 400 5 10 XII 180 8,3 XIII 140 14,3 meprobamaat 260 4,2 l-morfolinyl-3-aminoisochinoline heeft ook anal-getische werking. Deze werking werd bestudeerd door middel van 15 de azijnzuur-kronkeltest ("writhing test") bij muizen. Na parenterale toediening van 0,4 ml 0,5 % azijnzuuroplossing werden de kronkels tussen de 5 en 10 min. na toediening geteld. Het aantal kronkels werd berekend als percentage ten opzichte van de controlewaarde. De onderzochte verbindingen werden 1 20 uur vödr de behandeling met azijnzuur oraal aan de dieren toegediend. De controlegroep werd oraal behandeld met de drager, zonder werkzame verbinding.
De verkregen resultaten zijn weergegeven in tabel D.
25 : TABEL D
test op analgetische werking verbinding ED50 Ρ·°· therapeutische voorbeeld nr. mg/kg index IX 100 20 30 fenylbutazon 65 15,4
De verbindingen met de algemene formule 1 en de zuuradditiezouten en quaternaire ammoniumderivaten daarvan kunnen als werkzame bestanddelen worden gebruikt in farmaceutische preparaten, die het centrale zenuwstelsel beïnvloeden.
8002119 - 10 -
Dergelijke preparaten kunnen worden bereid door de verbindingen met de algemene formule 1, hun zuuradditiezouten of quaternaire ammoniumderivaten te mengen met dragers, die in de farmaceutische industrie worden toegepast en het verkregen mengsel over 5 te brengen in de vorm van farmaceutische produkten. De dosering voor volwassen patiënten variëert van 1-1000 mg/kg, in het bijzonder van 5-500 mg/kg.
De farmaceutische produkten worden bij voorkeur bereid voor orale toediening, zoals tabletten, kapsules, be-10 klede tabletten, oplossingen, suspensies, enz., of voor paren-terale toediening, zoals steriele oplossingen of suspensies.
De dragers in de vaste farmaceutische produkten kunnen zijn bindmiddelen, zoals gelatine, sorbitol, poly-vinylpyrrolidon, vulmiddelen, zoals lactose, suiker, zetmeel, 15 calciumfosfaat, hulpmiddelen voor het tabletteren, zoals magnesiums tearaat, talk, polyethyleenglycol, silica, bevochti-gingsmiddelen, zoals natriumlaurylsulfaat, enz.
De dragers in de vloeibare farmaceutische produkten kunnen zijn suspendeermiddelen, zoals sorbitol, suiker-20 oplossing, gelatine, carboxymethylcellulose, emulgeermiddelen, zoals sorbitanmonoleaat, oplosmiddelen, zoals oliën, glycine, propyleenglycol, ethanol, conserveermiddelen, zoals methyl-p-hydroxybenzoaat, propyl-p-hydroxybenzoaat, enz.
Desgewenst kunnen de farmaceutische produkten ook 25 smaak- en kleurmiddelen bevatten.
De uitvinding wordt verder toegelicht aan de hand van de volgende niet beperkende voorbeelden.
VOORBEELD I
Een mengsel van 10 g (0,045 mol.) l-broom-3-amino-30 isochinoline en 40 ml morfoline wordt gedurende 6 uur onder terugvloeixng gekookt en vervolgens onder verminderde druk verdampt. Het residu wordt opgelost in dimethylformamide, geneutraliseerd met ammoniumcarbonaat en verdund met 150 ml water. Het vaste produkt wordt gefiltreerd en herkristalliseerd 35 uit ethanol, waarbij 8,9 g (68 %) 1,3-dimorfolinylisochinoline wordt verkregen. Sm. 165-166°C.
VOORBEELD II
Een mengsel van 12 g (0,051 mol.) l-broom-3- 800 2 1 19 --11- amino-4-methylisochinoline en 120 ml morfoline wordt gedurende 6 uur onder terugvloeiïng gekookt en vervolgens verdund met water. Hierbij wordt 8,5 g (83 %) l-morfolinyl-3-amino-4-methylisochinoline verkregen. Smp. 149-150°C.
5 VOORBEELD III
Een mengsel van 10 g (0,042 mol.) l-broom-3-amino-4-methylisochinoline, 14,0 g (0,085 mol.) 1-(2-pyridyl)-piperazine, 80 ml dimethylformamide en 9 ml triethylamine wordt gedurende 10 uur bij 120°C gereageerd. Na verdamping 10 wordt het olie-achtige residu op gebruikelijke wijze gezuiverd. Verkregen wordt 10 g (74 %) 1-/4'-(2"-pyridyl)-11-piperazi-nyl7~3-amino-4-methylisochinoline. Smp. 137-138°C.
VOORBEELD IV
3,31 g (0,01 mol.) 1-/4'-(2"-pyridyl)-1'-pipera-15 zinyl7“3-amino-4-methylisochinoline wordt in 50 ml ethanol gereageerd met 2,2 g (0,02 mol.) ethaansulfonzuur. Verkregen wordt 4,96 g (90 %) 1-/4'-(2"-pyridyl)-11-piperazinyl7“3-amino-4-methylisochinoline-bis-(ethaansulfonaat). Smp. 193-195°C.
20 VOORBEELD V
Aan een oplossing van 9,5 g (0,41 mol.) natrium in 600 ml watervrije ethanol wordt 30,0 g (0,13 mol.) 1-broom- 3-aminoisochinoline toegevoegd, waarna het mengsel gedurende 6 uur onder terugvloeiïng wordt gekookt en vervolgens wordt 25 verdampt. Het residu wordt gemengd met water, geëxtraheerd met dichloorethaan en opnieuw verdampt. Verkregen wordt 17,1 g (67 %) l-ethoxy-3-aminoisochinoline. Smp. 56-57°C.
VOORBEELD VI
l-ethoxy-3-aminoisochinoline en ethaansulfonzuur 30 worden in equimolaire hoeveelheid gereageerd, waarbij 1-ethoxy-3-aminoisochinoline-ethaansulfohaat wordt verkregen. Opbrengst 70 %, Smp. 131-132°C.
VOORBEELD VII
Een oplossing van 32 g (0,135 mol.) l-broom-3-35 amino-4-methylisochinoline en 13,5 g (0,135 mol.) N-methyl-piperazine wordt gedurende 6 uur onder terugvloeiïng gekookt in tolueen. Na verdamping wordt het residu behandeld met water. Het gevormde neerslag wordt herkristalliseerd, waarbij 8002119 - 12 - 23,2 g (67 %) 1-(4'-methylpiperazin-1'-yl)-3-amino-4-methyl-isochinoline wordt verkregen. Smp. 115-116°C.
VOORBEELD VIII
1-(4'-methylpiperazine-1'-yl)-3-amino-4-methyl-5 isochinoline wordt gereageerd met zoutzuur in ethanol, waarbij 1-(4'-methylpiperazine-1'-yl)-3-amino-4-methylisochinoline wordt verkregen. Opbrengst 85 %. Smp. 155-156°C.
VOORBEELD IX
1-broom-3-aminoisochinoline wordt met een equi-10 molaire hoeveelheid morfoline gereageerd, zoals beschreven in voorbeeld I, waarbij l-morfolinyl-3-aminoisochinoline wordt verkregen. Opbrengst 92 %. Smp. 153-154°C.
VOORBEELD X
l-morfolinyl-3-aminoisochinoline wordt gereageerd 15 met ethaansulfonzuur, zoals beschreven in voorbeeld VI, waarbij l-morfolinyl-3-aminoisochinoline - ethaansulfonaat wordt verkregen. Smp. 148-149°C.
VOORBEELD XI
l-broom-3-aminoisochinoline wordt gereageerd met 20 piperidine, zoals beschreven in voorbeeld III, waarbij 1-piperidinyl-3-aminoisochinoline wordt verkregen. Opbrengst 70 %. Smp. 92-93°C.
VOORBEELD XII
l-piperidinyl-3-aminoisochinoline wordt gerea-25 geerd met ehtaansulfonzuur, zoals beschreven in voorbeeld VI, waarbij l-piperidinyl-3-aminoisochinoline-ethaansulfonaat wordt verkregen. Opbrengst 89 %. Smp. 99-l00°C.
VOORBEELD XIII
5 g (0,027 mol.) l-broom-3-aminoisochinoline 30 wordt gedurende 8 uur bij 90°C gereageerd met 9 g (0,055 mol.) N-(2-pyridyl)-piperazine in 30 ml watervrije dimethylformami-de. Het mengsel wordt verdampt, het residu gemengd met water, alkalisch gemaakt en geëxtraheerd met benzeen. Opbrengst 4 g (58 %) 1-/4'-(2"-pyridyl)-piperazin-1'-yl7~isochinoline.
35 Smp. 153-154°C.
VOORBEELD XIV
1-/4(2"-pyridyl)-piperazine-1'-yl7-isochinoline wordt gereageerd met een eqpimolaire hoeveelheid ethaansulfon-zuur in isopropanol, op de wijze als beschreven in voorbeeld 8002119 5 - 13 - VI, waarbij 1-/4'-(2"-pyridyl)-piperazin-11-yl7_isochinoline-ethaansulfonaat wordt verkregen. Opbrengst 93 %. Smp. 165-166°C.
8002119
Claims (12)
1. Een verbinding met de algemene formule 1, waarin een waterstofatoom of een C ^ alkylgroep is, 5 een waterstofatoom of een C^_^q alkylgroep is, Rg een waterstofatoom, een alkylgroep, een fenylgroep, eventueel gesubstitueerd door één of meer, gelijke of verschillende nitro-, hydroxy- of alkoxysubstituenten, een pyridylgroep of een dialkylaminoalkylgroep, waarin de al-10 kylgroepen 1-4 koolstofatomen hebben is, of waarin Rg en Rg samen met het stikstofatoom, waarmee zij zijn verbonden en eventueel samen met een tweede stikstofatoom of met een extra zuurstofatoom, een heterocyclische ring van 5-7 atomen vormen,
15 R^ een C^_^ alkoxy-, hydroxy-C^_^ alkylamino- of een bis-(hydroxyalkyl)-aminogroep, waarin de alkylgroepen 1-4 koolstofatomen hebben, een dialkylaminoalkylaminogroep, waarin de alkylgroepen 1-4 koolstofatomen hebben, een pyridylamino-of alkylaminogroep of een heterocyclische ring van 5-7 20 atomen, waarbij de hetero-atomen gevormd worden door een stikstofatoom en evt. een tweede stikstofatoom of een extra zuurstofatoom, welke ring evt. gesubstitueerd is door een C^_^ alkyl-, hydroxy-C^^ alkyl-, fenyl-C^^ alkyl- of dialkylaminoalkylaminogroep, waarin de alkylgroepen 1-4 koolstofato-25 men hebben, of door een pyridyl- of fenylgroep, evt. gesubstitueerd door één of meer, gelijke of verschillende nitro-, hydroxy- of alkoxygroepen, is met dien verstande dat, 1. indien Rg en Rg waterstof zijn en R^ een 30 methoxygroep is, R^ geen methylgroep is, 2. indien R2 en Rg samen met het stikstofatoom, waarmee zij zijn verbonden, een piperazine-groep vormen en R^ een morfolinylgroep is, R^ geen waterstof is, 35 3) indien Rg waterstof of C1_1q alkyl is, R^ geen Cl-10 alkylaminogroep is, 4. indien R2 waterstof en Rg een fenylgroep of een gesubstitueerde fenylgroep is, R^ geen 8002119 - 15 - Ci-10 alkYlamino9roeP is* alsmede farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten en quaternaire ammoniumderivaten van deze verbindingen.
2. Verbindingen volgens conclusie 1, met 5het kenmerk, dat R^ een waterstofatoom of een methylgroep is, R2 en R^ elk een waterstofatoom voorstellen, R^ een morfolinyl- of een piperidinylgroep is en farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan.
3. l-morfolinyl-3-amino-4-methylisochinoline en 10 farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan.
4. 1-/41-(2"-pyridyl)-piperazine-1'-yl7“3-amino- 4- methylisochinoline en farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan.
5. 1-(4'-methylpiperazine-1'-yl)-3-amino-4-me-15 thylisochinoline en farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan.
6. l-piperidinyl-3-aminoisochinoline en farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan.
7. Verbindingen volgens conclusie 1, zoals in 20 hoofdzaak beschreven in de beschrijving en de voorbeelden.
8. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding met de algemene formule 1, waarin R^ een waterstofatoom of een alkylgroep is, R2 een waterstofatoom of een alkylgroep is,
25 R^ een waterstofatoom, een C1_1q alkylgroep, een fenylgroep, die eventueel gesubstitueerd is door één of meer gelijke of verschillende nitro-, hydroxy- of alkoxygroe- pen, een pyridylgroep of een dialkylaminoalkylgroep, waarin de alkylgroepen 1-4 koolstofatomen hebben is, of waarin 30 R2 en R^ samen met het stikstofatoom, waarmee zij zijn verbonden en eventueel samen met een tweede stikstofatoom of met een extra zuurstofatoom, een heterocyclische ring met 5- 7 atomen vormen, R^ een alkoxy-, hydroxy-C1_^ alkylamino- of 35 een bis-(hydroxyalkyl)-aminogroep, waarin de alkylgroepen 1-4 koolstofatomen hebben, een dialkylaminoalkylaminogroep, waarin de alkylgroepen 1-4 koolstofatomen hebben, een pyridylamino-of een C1_^q alkylaminogroep, of een heterocyclische ring met 8002119 - 16 - 5-7 atomen, die een stikstofatoom en eventueel een tweede stikstofatoom of een extra zuurstofatoom als heteroatomen bevat, welke ring eventueel is gesubstitueerd door een C1-4 alkyl-, hydroxy-C1_4 alkyl-, fenyl-C1_4 alkyl- of dialkylami-5 noalkylaminogroep, waarin de alkylgroepen 1-4 koolstofatomen hebben, of door een pyridyl- of een fenylgroep, die eventueel is gesubstitueerd door êên of meer gelijke of verschillende nitro-, hydroxy- of C^_4 alkoxygroepen is, met dien verstande dat 10 1) indien en waterstof zijn en R4 een methoxygroep is, R^ geen methylgroep is, 2. indien R£ en R^ samen met het stikstofatoom, waarmee zij zijn verbonden, een piperazine-groep vormen en R4 een morfolinylgroep is, R^ 15 geen waterstofatoom is, 3. indien R^ waterstof of alkyl is, R4 geen C"l-10 alkylaminogroep is, 4. indien R£ waterstof en R^een fenyl- of een gesubstitueerde fenylgroep is, R4 geen 20 alkylaminogroep is, en farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten en quaternaire ammoniumderivaten daarvan, met het kenmerk, dat men a) voor de bereiding van een verbinding met de 25 algemene formule 1, waarin R4 een C^_4 alkoxygroep is en R^, R2 en R^ de boven vermelde betekenissen hebben, een 1-halogeen-isochinolinederivaat met de algemene formule 2, waarin R , R^ en R^ de boven genoemde betekenissen hebben en Hal een halo-geenatoom is, reageert met een alcoholaat met de algemene for- 30 mule 4, waarin R^ een 4 alkylgroep en Q een alkalimetaal-atoom is; of b) voor de bereiding van een verbinding met de algemene formule 1, waarin R-j^, R2 en R3 de boven vermelde betekenissen hebben en R4 de boven genoemde betekenis heeft, met 35 uitzondering van een C1-4 alkoxygroep, een 1-halogeenisochino-linederivaat met de algemene formule 2, waarin R^, R3 en R^ de boven genoemde betekenissen hebben en Hal een halogeenatoom is, reageert met een amine met de algemene formule 5, waarin 8002119 - 17 - Rg een waterstofatoom is en een hydroxy-C^^ alkyl- of een dialkylaminoalkylgroep, waarin de alkylgroepen 1-4 koolstof-atomen hebben, een alkylgroep of een pyridylgroep is, of waarin Rg en R^ identieke hydroxy-C^^ alkylgroepen voorstel-5 len, of waarin Rg en R^ samen met het stikstofatoom, waarmee zij zijn verbonden, óf eventueel met een tweede stikstofatoom of met een extra zuurstofatoom, een heterocyclische ring met 5-7 atomen vormen, welke ring eventueel gesubstitueerd is door een C1-4 alkyl-, hydroxy-C1_4 alkyl-, fenyl-C1_4 alkyl- of 10 dialkylaminoalkylaminogroep, waarin de alkylgroepen 1-4 koolstof atomen hebben, verder door een pyridylgroep of een fenyl-groep, eventueel gesubstitueerd door êën of meer nitro-, hydroxy- of C1-4 alkoxygroepen; of c) voor de bereiding van een verbinding met de 15 algemene formule 1, waarin R^ de boven genoemde betekenissen heeft, R£ een waterstofatoom is, R^ een alkyl-, pyridyl- of dialkylaminoalkylgroepis, waarin de alkylgroepen 1-4 koolstof atomen hebben, of waarin R„ en R samen met het stikstof-atoom, waarmee zij zijn verbonden en eventueel met een tweede 20 stikstofatoom of met een extra zuurstofatoom, een heterocyclische ring vormen met 5-7 atomen, R4 een alkylamino-, pyridylamino- of een dialkylaminoalkylaminogroep voorstellen, waarin de alkylgroepen 1-4 koolstofatomen hebben, of een heterocyclische ring met 5-7 atomen, vormen welke ring een 25 stikstofatoom en eventueel een tweede stikstofatoom of een extra zuurstofatoom als hetero-atomen heeft, een 1,3-dihalo-geenisochinolinederivaat met de algemene formule 3, waarin R^ de boven genoemde betekenissen heeft en Hal een halogeenatoom is, reageert met een amine met de algemene formule 5, waarin 30 Rg een waterstofatoom is, R^ een alkylgroep, een pyri- dyl- of een dialkylaminoalkylgroep, waarin de alkylgroepen 1-4 koolstofatomen hebben is, of waarin Rg en R^ samen met het stikstofatoom waarmee zij zijn verbonden en eventueel met een tweede stikstofatoom of met een extra zuurstofatoom een hetero-35 cyclische ring met 5-7 atomen vormen; en desgewenst een verkregen verbinding met de algemene formule 1 omzet met een anorganisch of organisch zuur in een zuuradditiezout of een quaternair ammoniumderivaat, of 8002119 * - 18 - de verbinding met de algemene formule 1 uit zijn zuuradditie-zout of quaternaire ammoniumderivaat vrijmaakt met een base.
9. Werkwijze volgens conclusie 8, zoals in hoofdzaak beschreven in de beschrijving en toegelicht in de 5 voorbeelden.
10. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk , dat dit een verbinding bevat volgens een of meer der conclusies 1-7 te samen met een of meer farmaceutische dragers.
11. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat het een verbinding bevat volgens een of meer der conclusies 3, 4, 5, 6 of 7.
12. Werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat men 15 een verbinding volgens een of meer der conclusies 1-7 of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout of quaternair ammoniumderivaat daarvan in een voor therapeutische doeleinden geschikte vorm brengt. 20 8002119
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU79EE2647A HU178522B (en) | 1979-04-11 | 1979-04-11 | Process for producing amino-isoquinoline derivatives |
| HUEE002647 | 1979-04-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8002119A true NL8002119A (nl) | 1980-10-14 |
Family
ID=10995839
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8002119A NL8002119A (nl) | 1979-04-11 | 1980-04-11 | Aminoisochinolinederivaten en werkwijze voor het bereiden van deze verbindingen. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4324894A (nl) |
| JP (1) | JPS55149261A (nl) |
| AT (1) | AT374798B (nl) |
| AU (1) | AU535462B2 (nl) |
| BE (1) | BE882674A (nl) |
| CH (1) | CH643833A5 (nl) |
| CS (1) | CS216218B2 (nl) |
| DD (1) | DD150055A5 (nl) |
| DE (1) | DE3013998A1 (nl) |
| ES (1) | ES490506A0 (nl) |
| FR (1) | FR2453855A1 (nl) |
| GB (1) | GB2048256B (nl) |
| GR (1) | GR68197B (nl) |
| HU (1) | HU178522B (nl) |
| IT (1) | IT1148788B (nl) |
| NL (1) | NL8002119A (nl) |
| SU (1) | SU1033001A3 (nl) |
| YU (1) | YU100280A (nl) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6790844B2 (en) * | 1997-10-02 | 2004-09-14 | Eisai Co., Ltd | Certain 1,3-disubstituted isoquinoline derivatives |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5318779B2 (ja) * | 2006-12-27 | 2013-10-16 | サノフイ | シクロアルキルアミン置換イソキノリン及びイソキノリノン誘導体 |
| US7887784B2 (en) * | 2007-03-21 | 2011-02-15 | University Of Montana | 1-[(2′-substituted)-piperazin-1′ -yl]-isoquinolines as norepinephrine transporter inhibitor therapeutics and positron emission tomography imaging agents |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2593798A (en) * | 1947-05-22 | 1952-04-22 | Searle & Co | Aminoalkylamino isoquinoline compounds |
| CH344259A (de) * | 1955-12-21 | 1960-01-31 | Geigy Ag J R | Verfahren und Mittel zur Beeinflussung des Pflanzenwachstums |
| US3991063A (en) * | 1971-09-09 | 1976-11-09 | Wijbe Thomas Nauta | Aminoisoquinolines |
| BE788608A (fr) * | 1971-09-09 | 1973-03-08 | Koninklijke Pharma Fab Nv | Aminoisoquinoleines |
| AU465390B2 (en) | 1971-12-31 | 1975-09-10 | Ici Australia Limited | Isoquinolines |
| US3930837A (en) * | 1971-12-31 | 1976-01-06 | Ici Australia Limited | 3-chloro-5-acetamidaisoquinoline as a herbicide |
| AT342057B (de) * | 1974-04-25 | 1978-03-10 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur herstellung von neuen 3-piperazino-isochinolinen und deren salzen |
-
1979
- 1979-04-11 HU HU79EE2647A patent/HU178522B/hu not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-03-31 GB GB8010793A patent/GB2048256B/en not_active Expired
- 1980-04-08 BE BE1/9778A patent/BE882674A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-04-10 FR FR8008052A patent/FR2453855A1/fr active Granted
- 1980-04-10 IT IT21285/80A patent/IT1148788B/it active
- 1980-04-10 DD DD80220351A patent/DD150055A5/de unknown
- 1980-04-10 AU AU57302/80A patent/AU535462B2/en not_active Ceased
- 1980-04-10 CH CH274280A patent/CH643833A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-04-10 US US06/138,843 patent/US4324894A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-04-11 SU SU802905799A patent/SU1033001A3/ru active
- 1980-04-11 ES ES490506A patent/ES490506A0/es active Granted
- 1980-04-11 NL NL8002119A patent/NL8002119A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-04-11 YU YU01002/80A patent/YU100280A/xx unknown
- 1980-04-11 AT AT0197280A patent/AT374798B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-04-11 JP JP4695780A patent/JPS55149261A/ja active Pending
- 1980-04-11 GR GR61658A patent/GR68197B/el unknown
- 1980-04-11 DE DE19803013998 patent/DE3013998A1/de not_active Withdrawn
- 1980-04-11 CS CS802538A patent/CS216218B2/cs unknown
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6790844B2 (en) * | 1997-10-02 | 2004-09-14 | Eisai Co., Ltd | Certain 1,3-disubstituted isoquinoline derivatives |
| US6875761B2 (en) | 1997-10-02 | 2005-04-05 | Eisai Co., Ltd. | Certain 1,3-disubstituted isoquinoline derivatives |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU535462B2 (en) | 1984-03-22 |
| SU1033001A3 (ru) | 1983-07-30 |
| JPS55149261A (en) | 1980-11-20 |
| ES8103047A1 (es) | 1981-02-16 |
| CH643833A5 (de) | 1984-06-29 |
| DE3013998A1 (de) | 1980-12-11 |
| AT374798B (de) | 1984-05-25 |
| GB2048256B (en) | 1983-05-18 |
| GB2048256A (en) | 1980-12-10 |
| CS216218B2 (en) | 1982-10-29 |
| GR68197B (nl) | 1981-11-10 |
| IT8021285A0 (it) | 1980-04-10 |
| BE882674A (fr) | 1980-10-08 |
| IT1148788B (it) | 1986-12-03 |
| US4324894A (en) | 1982-04-13 |
| YU100280A (en) | 1983-10-31 |
| AU5730280A (en) | 1980-10-16 |
| FR2453855B1 (nl) | 1983-08-26 |
| HU178522B (en) | 1982-05-28 |
| FR2453855A1 (fr) | 1980-11-07 |
| ES490506A0 (es) | 1981-02-16 |
| DD150055A5 (de) | 1981-08-12 |
| ATA197280A (de) | 1983-10-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI94529C (fi) | Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti käyttökelpoisia 5,11-dihydro-6H-dipyrido/3,2-b:2',3'-e//1,4/diatsepin-6-oneja ja -tioneja | |
| US3907801A (en) | N-{8 (4-pyridyl-piperazino)-alkyl{9 -azaspiroalkanediones | |
| AU2003295396B2 (en) | Heteroaryl-pyramidine derivatives as JAK inhibitors | |
| FI77452C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 4-amino-3-kinolinkarboxylsyraestrar. | |
| EP0079545B1 (en) | Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
| CZ99693A3 (en) | Amino quinolone derivatives substituted by aryl or aromatic heterocyclic groups | |
| FI92828B (fi) | Menetelmä valmistaa terapeuttisesti arvokasta 5,11-dihydro-6H-dipyrido/3,2-b:2',3'-e/ /1,4/diatsepin-6-onia | |
| US5059601A (en) | Imidazolone derivatives with activity on central nervous system and antihypertensive activity, preparation methods thereof, and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE69002079T2 (de) | 5,11-Dihydro-6H-dipyrido [3,2-b:2',3'-e]diazepin-6-one und deren Verwendung in der Vorbeugung und Behandlung von AIDS. | |
| CZ286180B6 (cs) | 6,9-bis(Substituované amino)benzo/g/isochinolin-5 10-diony | |
| CS274405B2 (en) | Method of 4-cyanopyridazines preparation | |
| US4187306A (en) | Benzodiazepine-diones, a process for their production and their use as medicaments | |
| DK156722B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-piperazinopyrimidinderivater | |
| US4603130A (en) | 1-substituted-2-(piperazinyl or homopiperazinyl)-benzimidazole compounds and pharmaceutical composition | |
| NL8002119A (nl) | Aminoisochinolinederivaten en werkwijze voor het bereiden van deze verbindingen. | |
| GB1567313A (en) | 2,3-dihydro-3-hydroxy-1h-benz-(de)isoquinolin-1-one derivatives | |
| WO2013171334A1 (en) | Methanethione compounds having antiviral activity | |
| WO1999021848A2 (en) | Novel 1-(n'-(arylalkylaminoalkyl))aminoisoindoles; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands | |
| CN109593064A (zh) | 作为btk抑制剂的氨基二硫代甲酸酯类化合物 | |
| PL179032B1 (pl) | kwasu hydroksamowego oraz kompozycje farmaceutyczne zawierajace nowe pochodnekwasu hydroksamowego PL PL | |
| PL141540B1 (en) | Process for preparing n-substituted 1-oxide of nicotinic acid amide | |
| FI82249C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya pyridinderivat. | |
| CZ12097A3 (en) | Trifluoromethylquinolinecarboxylic acid derivatives and pharmaceutical composition containing thereof | |
| WO2000041697A1 (de) | Verwendung von 2-substituierten 1,2-benzisothiazol-derivaten und von 3-substituierten tetrahydropyridopyrimidinon-derivaten zur prophylaxe und therapie der zerebralen ischämie | |
| KR870000279B1 (ko) | 피리도 [1,4] 벤조디아제핀 및 [2-[(니트로피리디닐) 아미노]페닐] 아릴메타논의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BV | The patent application has lapsed |