CS216218B2

CS216218B2 - Method of making the aminoizochinoline derivatives

Info

Publication number: CS216218B2
Application number: CS802538A
Authority: CS
Inventors: Pal Benko; Andras Gelleri; Gyoergy Hajos; Andras Messmer; Laszlo Pallos; Lujza Petoecz; Ibolya Kosoczky; Katalin Grasser; Peter Goeroeg; Enikoe Szirt
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1979-04-11
Filing date: 1980-04-11
Publication date: 1982-10-29
Also published as: NL8002119A; AU535462B2; SU1033001A3; JPS55149261A; ES8103047A1; CH643833A5; DE3013998A1; AT374798B; GB2048256B; GB2048256A; GR68197B; IT8021285A0; BE882674A; IT1148788B; US4324894A; YU100280A; AU5730280A; FR2453855B1; HU178522B; FR2453855A1

Description

Vynález se zejména týká . · způsobu výroby nových sloučenin · o · obecném vzorci (I),

ve kterém znamená

Rj atom · vodíku nebo ·· Ci_.₄alkylovou skupinu,

Rž atom vodíku nebo C.^alkylovou · skupinu,

R3 atom vodíku; C_₄₀alkylovou. skupinu; fenylovou skupinu, která je popřípadě · substituovaná · stejnými · nebo různými . · substituenty, které · se · vyberou ze skupiny · zahrnující nitroskupinu, hydroxylovou skupinu nebo · C-^alkoxylovou skupinu; · pyridylovou skupinu · nebo dialkylaminoalkylovo.u · . skupinu, · · ve které · alkylové skupiny obsahují od · 1 do 4 atomů uhlíku, nebo Rz · a R3 společně s atomem dusíku, se kterým jsou vázány a popřípadě společně s dalším atomem dusíku nebo s atomem kyslíku mohou tvořit pěti- až · sedmičlenný heterocyklický kruh,

R4 hydroxy-C-^alkylaminovou skupinu nebo bis-hydroxyalkylaminovou skupinu, kde alkylové skupiny obsahují od 1 do 4 atomů uhlíku; dialkylaminoalkylaminovou skupinu, ve které alkylové skupiny obsahují od 1 do 4 atomů uhlíku; pyridylaminovou nebo Ci__walkylaminovou skupinu nebo pěti- až sedmičlenný heterocyklický kruh, který obsahuje atom dusíku a popřípadě další atom dusíku nebo další atom kyslíku v kruhu, který je popřípadě substituován Ci_₄alkylovou skupinou, hydroxy-Cj^alkylovou skupinou, fenyl-C1_₄alkylovou skupinou nebo dialkylaminoalkylaminovou skupinou, ve které · alkylové skupiny · obsahují od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo pyridylovou skupinou nebo fenylovou skupinou, které jsou popřípadě substituovány jedním nebo více stejnými nebo různými .· substituenty, které se vyberou ze · skupiny zahrnující nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, nebo Ci_₄alkoxylovou skupinu, a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s · kyselinami a kvarterních amoniových derivátů.

Uvedené · sloučeniny se vyznačují cenným terapeutickým účinkem na centrální nervový · systém.

216 218

Některé z aminoizochinolinových derivátů jsou známé. Například -l-metoxy-3-amino-4-metylizochinolin je popsán v J. Med. Chem., 13, 613—616, (1970). l-Morfolin-3-piperazinylizochinolin, popsaný ve zveřejněné německé patentové přihlášce č. 2 420 012, inhibuje shlukování trombocytů. Izochinolinové deriváty obsahující atomy vodíku, alkylové, aminové, mono- nebo dialkylaminové nebo arylaminové skupiny v pozicích 1, 3 a 4 jsou popsány v australské patentové přihlášce č. 465 390. Tyto sloučeniny mají insekticidní, akaricidní a fungicidní účinky. Žádná ze sloučenin, které jsou podle dosavadního stavu techniky známé, však nemá terapeuticky cenný vliv na centrální nervový systém.

V popisné části a v definici předmětného vynálezu je použito následujících symbolů:

Cj..._;1alkylová. skupina znamená metylovou, etylovou, n-propylovou, izopropylovou, n-butylovou, sekundární butylovou, terciální butylovou nebo izobutylovou skupinu.

C__walkylová skupina znamená alkylovou skupinu s lineárním nebo rozvětveným řetězcem, jako jsou metylová, etylová, n-propylová, izopropylová skupina, n-butylová, sekundární butylová, terciální butylová a izobutylová skupina, pentylová, hexylová, heptylová, oktylová, nonylová nebo ’ decylová skupina.

C_l_₄alkoxylová skupina znamená metoxylovou, etoxylovou, n-propoxylovou, izopropoxylovou skupinu, n-butoxylovou, sekundární butoxylovou, terciální butoxylovou nebo izobutoxylovou skupinu.

Ci_₄alkylaminová skupina znamená metylaminovou, etylaminovou, n-propylaminovou, izopropylaminovou skupinu, n-butylaminovou, sekundární butylaminovou, terciální butylaminovou nebo izobutylaminovou skupinu.

Dialkylaminoalkylová skupina znamená ve výhodném provedení dimetylaminometylovou, dimetylaminoetylovou, dimetylaminopropylovou, dimetylaminobutylovou, dietylaminoetylovou, dietylaminometylovou, dietylaminopropylovou nebo dietylaminobutylovou skupinu.

Hydroxyalkylaminová skupina obsahuje lineární nebo rozvětvenou Ci_₄alkylovou část a je představována ve výhodném provedení hydroxymetylaminovou, hydroxyetylaminovou, hydroxypropylaminovou nebo hydroxybutylaminovou skupinou.

Bis-hydroxyalkylaminová skupina znamená vo výhodném provedení bis-hydroxymetylaminovou, bis-hydroxybutylaminovou, bis-hydroxyetylaminovou nebo bis-hydroxypropylaminovou skupinu.

Fenylalkylová skupina je ve výhodném provedení tvořena benzylovou, fenyletylovou, fenylpropylovou nebo fenylbutylovou skupinou.

Pěti- až sedmičlenný heterocyklický kruh může obsahovat jako heteroatomy jeden nebo dva atomy dusíku nebo atom dusíku a atom kyslíku. Ve výhodném provedení je heterocyklický kruh tvořen piperidinylovou, pyrolidinovou, piperazinylovou nebo morfolinylovou skupinou.

Farmaceuticky přijatelnými adlčními solemi s kyselinami mohou být adiční ‘soli s anorganickými kyselinami, jako jsou kyselý síran, síran, hydrochlorid, dihydrochlorid, hydrobromid, dihydrobromid atd., nebo adiční soli s organickými kyselinami, jako jsou fumarát, etansulfonát a podobně.

Nejvýhodnějšími aminoizochinolinóvé deriváty podle předmětného vynálezu jsou následující: Ш l-Morfolin-3-amino-4-metylizochinolin, l-[4‘-(2^u-py rid у ljpipn ra-zin - r-yl]-3-amlno-

-4-metylizochinolin, ...

1-(4‘-metylpiperazin-l‘-yl)-amino-4-metyl- izochinolin a l-piperidmyl-3-aminoizochlnolin.

Nové sloučeniny o obecném vzorci (I) a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami a kvartérní amoniové deriváty se připravují tak, že reaguje 1-halogenlzochinolinový derivát o obecném vzorci (II),

Rl, Rz· a R3 mají stejný význam, jak bylo uvedeno dříve, a

Hal znamená atom halového prvku, s aminem o obecném vzorci (V),

Re \ NH Z

R7 (V), ve kterém znamená

R6 atom vodíku a

R7 hydroxy-C|__t1alkylovou skupinu, nebo dialkylaminoalkylovou skupinu, ve které alkylové skupiny obsahují od 1 do 4 atomů uhlíku, Ci_i_Oalkylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, nebo Re a R7 znamenají stejné hydroxy-C^alkylové skupiny, nebo jsou R6 a Rz společně s atomem dusíku nebo popřípadě s dalším atomem . . dusíku nebo s přídavným atomem kyslíku . vázány tak, že tvoří pěti- až sedmičlenný heterocyklický kruh, který je popřípadě substituován C^alkylovou skupinou nebo dialkylaminoalkylovou skupinou, ve které alkylové skupiny obsahují od 1 do 4 atomů uhlíku, dále pyridylovou s

skupinou nebo fenylovou skupinou, které jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, které se vyberou ze řady zahrnující nitroskupinu, hydroxylovou skupinu nebo Ci-Aalkoxylovou skupinu, při reakční teplotě 50 až 150 °C, v přítomnosti činidla, jež váže kyselinu, a popřípadě v přítomnosti inertního organického rozpouštědla, a v případě potřeby se získaná sloučenina o obecném vzorci (I) převede pomocí anorganické nebo organické kyseliny na svou adiční sul nebo na kvartérní amoníový derivát nebo se sloučenina o obecném vzorci [I] uvolní ze své adiční soli s kyselinou nebo z kvartérního amoniového derivátu pomocí zásady.

Reakční složky reagují při výhodném provedení v rozpouštědle nebo v ředidle při teplotě v rozmezí od 10 do 240 °C. S výhodou se reakce provádí při refluxní teplotě reakční směsi.

Rozpouštědlem nebo ředidlem, které se použijí pro provedení reakce, může být například chlorovaný alifatický nebo aromatický uhlovodík, jako je chloroform, tetrachlormetan nebo chlorbenzen, aromatický uhlovodík, jako je toluen nebo xylen, éter, jako je tetrahydrofuran nebo dioxan, atd. Může být použito též směsi dvou nebo více rozpouštědel·

Ve způsobu podle varianty b) vynálezu se amin o obecném vzorci (V) použije v téměř ekvimolárním množství nebo v přebytku. V posledně uvedeném případě může amin též vázat kyselinu, která se tvoří během reakce. Jestliže se amin o obecném vzorci (V) použije v ekvimolárním množství, použije se na vázání vznikající kyseliny další zásada. Tato zásada může být anorganická nebo organická, ve výhodném provedení je představována sekundárním nebo termálním aminem, jako je dimetylamin, trimetylamin, dimetylanilin, pyridin atd.

Amin o obecném vzorci (V) může být použit v takovém přebytku, že slouží jako reakční složka, jako činidlo, které váže vznikající kyselinu a zároveň jako rozpouštědlo nebo ředidlo.

Ve výhodném provedení způsobu podle vynálezu se použije následujícího postupu: Reakční složky se rozpustí nebo suspendují v rozpouštědle, popřípadě se přidá činidlo, které váže kyselinu, a reakční směs se zahřeje na optimální reakční teplotu. Po dokončení reakce je obecně reakční produkt rozpuštěn ve směsi. Produkt se oddělí pomocí běžných postupů, jakými jsou odpařování nebo extrakce, nebo vytoužením nečistot.

1-Halogen- nebo 1,3-dihalogenizochinolinové deriváty, které se používají jako výchozí suroviny, mohou být připraveny pomocí postupů známých z dosavadního stavu techniky: Berichte, 19, 1955 (1886); Chem. Ber., 102, 3666 (1969); J. Org. Chem., 27, 3953; patent Spojených států amerických číslo 3 277 096.

Adiční soli s kyselinami nebo kvartérní amoniové deriváty sloučenin o obecném vzorci (I) se připravují pomocí anorganických nebo organických kyselin, jako jsou kyselina sírová, chlorovodíková, fosforečná, bromovodík, kyselina citrónová, sulfaminová, maleinová, fumarová, octová, vinná, benzoová, glukonová, askorbová atd.

Ve způsobu podle variant b) a c) může být sloučenina o obecném, vzorci (I), která vzniká během reakce, použila také jako činidlo, které váže kyselinu. V tomto případě se získává produkt přímo ve formě adiční soli s kyselinou nebo ve formě kvartérního amoniového derivátu, vytvořeného s halogenovodíkem.

Akutní toxicita aminoizochinolinových derivátů byla zjišťována na myších o hmotnosti od 18 do 22 g. Sloučeniny byly podávány orálně. Hodnoty LDóo jsou shrnuty v tabulce

I. Toxicitní údaje pro meprobamat (2-metyl-2-propylp.ropan-l,3-dioldikarbamman) a fenylbutazon (4-butyl-l,2-difenylpyrazolid‘in-3,5-dion), které byly použity jako referenční látky ve farmakologických testech, jsou též obsaženy v tabulce I.

TABULKA I — Akutní toxicita

Sloučenina (č. příkladu)	I.D50 p. O. mg/kg
2	2000
3	2000
4	2000
7	500
9	více než 2000
10	2000
12	1500
13	2000

mepromabát 1100 fenylbutazon 1000

Účinek projevující se na orientačním reflexu byl zjišťován na myších v přístroji podle Dewse, který měl osm kanálů, za použití metody Borsyho a kolektivu, Are. Int. Pharmacodyn., 124, 1—6 (1960).

Po 30 minutách působení byl zaznamenáván počet přerušení světla vlivem pohybů skupin sestávajících ze tří jedinců. Byl tedy vyhodnocován účinek testovaných sloučenin na omezování pohyblivosti. Hodnoty ED50 a terapeutického indexu jsou shrnuty v tabulce II.

TABULKA . II — Omezení pohyblivosti .

Sloučenina (č. příkladu) EDso p, o. ·mg/kg terapeutický index

2	400	5
3	300	6,7
4	250	8
7	>110	<5
9	200	>10
10	>400	<5
12	300	5
13	400	4,5
mepromabát	270	4,1

Potenciální narkotický účinek nových sloučenin o vzorci (I) byl studován pomocí metody Kaergaard a kolektiv, Arch. Int. Pharmacodyn., 2, 170 (1967). Sledované sloučeniny byly orálně podány skupinám myší po 6 jedincích. Kontrolní skupině bylo orálně podáno 20 ml/kg 0,9 procentního roztoku chloridu sodného. Potom byla zvířatům nitrožilně vpravena dávka 40 mg/kg hexobar bitalu [kyselina 5-(l-cyklohexenyl)-l,5-dimetyibarbiturová). Podle použitého · způsobu vyhodnocování bylo za pozitivní odezvu považováno 150% prodloužení . doby spánku vzhledem ke kontrolní skupině.

Počet jedinců s pozitivními odezvami byl vztažen na celkový počet ošetřených jedinců. Výsledky jsou shrnuty v tabulce III.

TABULKA III · Potenciace narkózy vyvolané hexobarbitalem

Sloučenina (č. příkladu)

EDso p. · o. mg/kg terapeutický index

2	100	20
3	74	27
4	140	14,3
7	110	4,6
10	400	5
12	180	8,3
13	140	14,3
mepromabát	260	4,2

V^L

l.-Morfolin-3-ammoizochinolin má také analgetické účinky. Tento účinek byl sledován na myších pomocí testu kyselinou octovou. Po parenterálním podání 0,4 ml 0,5% roztoku kyseliny octové byly počítány křečové odezvy mezi 5 a 10 minutami. Počet křečí byl vyhodnocován jako procentuální podíl kontrolní hodnoty. Testované sloučeniny byly orálně podány zvířatům 1 hodinu před vpravením kyseliny octové. Kontrolní skupině byl. podán orálně nosič bez aktivní složky. Získané výsledky jsou shrnuty v tabulce IV.

TABULKA IV — Test analgetického účinku sloučenina (č. příkladu)

EDso p. o. mg/kg terapeutický index fenylbutazon

100

15,4

Sloučeniny o obecném vzorci (I), jakož i jejich adiční soli s kyselinami a kvartérní amoniové deriváty mohou být použity jako aktivní složky farmaceutických preparátů, které ovlivňují centrální nervový systém. Tyto preparáty mohou být připraveny smísením sloučenin o obecném vzorci (I), jejich edičních solí s kyselinami nebo kvartérních amoniových derivátů s nosičovými látkami použitelnými ve farmaceutickém průmyslu a převedením vzniklé směsi na. farmaceutické produkty. Dávkování pro dospělé pacienty se pohybuje v rozmezí od 1 do 1000 kg/kg, zejména od 5 do 50U mg/kg.

Farmaceutické výrobky se připravují především pro orální použití, to znamená ve formě tablet, · kapslí, dražé, roztoků, suspenzí a podobně, nebo pro infúzní podávání ve formě sterilních roztoků nebo suspenzí.

V pevných farmaceutických výrobcích mohou být nosičovými látkami pojivová činidla, jako jsou želatina, sorbit, polyvinylpyrolidon, plniva, jako jsou laktóza, cukr, škrob, fosforečnan vápenatý, pomocná činidla pro tabletizaci, jako jsou stearát horečnatý, talek, polyetylénglykol, kysličník křemičitý, smáčivá činidla, jako jsou laurylsulfát, a podobně.

V kapalných farmaceutických výrobcích. mohou být nosičovými látkami suspenzní činidla, jako jsou sorbit, roztok cukru, želati2 1 G 2 1 8

ΊΟ na, karboxymetylcelulóza, emulgační činidla, jako jsou monolcát sorbitu, rozpouštědla, jako jsou oleje, glycin, propylenglykol, etanol, konzervační činidla, jako jsou metyl-p-hydroxybenzoát, propyl-p-hydroxybenzoát, atd.

V případě potřeby mohou být farmaceutické výrobky upraveny také aromatickými látkami a barvivý.

Další detaily vynálezu jsou ilustrovány pomocí následujících příkladů, které však nelimitují rozsah vynálezu.

Příklad 1

Směs 10 g (0,045 molu) l-bromo-3-aminoizochmolinu a 40 ml morfolinu se refluxuje p.o dobu 6 hodin a potom se odpařuje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v dimetylformamidu, zneutralizuje se uhličitanem amonným a zředí se 150 ml vody. Pevný produkt se zfiltruje a rekrystalizuje z etanolu. Tím se získá 8,9 g (08 %) 1,3 dimorfolinylizochinolinu. Teplota tání: 165 — 166 °C.

Příklad 2

Směs 12 g (0,051 molu) l-brom-3-amino-4-metylizochinolinu a 120 ml morfolinu se udržuje pod refluxem po dobu 6 hodin a potom se zředí vodou. 8,5 g (83 °/o) 1-morfolinyl-3-amino-4-metylizochinolinu tvoří výtěžek reakce. Teplota tání: 149 — 150 °C.

Příklad 3

Směs 10 g (0,042 molu) l-bromo-3-amino-4-metylizochinolinu, 14,0 g (0,085 iriolu) 1-(2-pyridyl)-piperazinu, 80 ml dimetylformamidu a 9 ml trietylaminu reaguje při teplotě 120 °C po dobu 10 hodin. Reakční směs se odpaří a olejovitý zbytek po odpaření se čistí obvyklým způsobem. Tím se získá 10 g (74 %) l-[4‘-(2“-pyridyl)-l‘-piperazinyl]-3-amino-4-metylizochinolinu. Teplota tání: 137 — 138 °C.

P ř í к 1 a d 4

V postupu podle tohoto příkladu reaguje 3,31 g (0,01 molu) l-[4‘-(2“-pyridyl)-r-piperazinyl]-3-amino-4-metylizochinolinu v 50 mililitrech etanolu s 2,2 g (0,02 molu) kyseliny etansulfonové. Výtěžek reakce tvoří 4,96 g (90 °/o) l-[4‘-(2“-pyridyl)-l‘-piperazinyl]-3-amino-4-metylizochin.olin-bis/etansulfonátu. Teplota tání: 193 — 195 °C.

P ř í к 1 a d 5

Roztok 32 g (0,135 molu) l-bromo-3-amino-4-metylizochinolinu a 13,5 g (0,135 molu) N-metylpiperazinu v toluenu se refluxuje po dobu 6 hodin. Reakční směs se odpaří a na zbytek se působí vodou. Vzniklá sraženina se rekrystalizuje, čímž se získá 23,2 g (67 %) 1- (4‘-metylpiperazm-l‘-yl) -3-amino-4-inetylizochlnolinu. Teplota tání: 115 až 116°C.

Příklad 6

V postupu tohoto příkladu reaguje l-(4‘-metylpiperazin-l‘-yl) -3-amino-4metylizochinolin s chlorovodíkem v etanolu, čímž se získá 1- (4’-metylpiperazin-l’-yl) -3-amino-4-metylizochinolin. Výtěžek reakce tvoří 85 proč. Teplota tání: 155 — 156 °C.

Příklad 7 l-Brom-3-aminoizochinolin reaguje s ekvimolárním množstvím morfolinu tak, jak bylo popsáno v příkladu 1. Výsledkem uvedené reakce je l-morfolin-3-aminoizochinolin. Výtěžnost reakce činí 92 %. Teplota tání: 153 — 154. °C.

Příklade

V postupu podle tohoto příkladu reaguje l-morfolinyl-3-aminoizochinolin s kyselinou eťansulfonovou stejným způsobem, jak bylo popsáno v příkladu 6. Reakcí se získá etansulfonát l-morfolin-3-aminoizochinolinu. Teplota tání: 148 — 149 °C.

Pří к 1ad 9

Stejným způsobem jako v příkladu 3 reaguje v tomto příkladu l-brom-3-aminoizochinolin. s piperidinem, čímž se získá 1-piperidihyl-3-amlnoizochinolin ve výtěžku 70 proč. Teplota tání: 92 — 93 °C.

P ř í к lad 10

V postupu podle tohoto příkladu se pracuje stejným způsobem jako v postupu podle přikladu 6. l-Piperidinyl-3-aminoizochinolin reaguje s kyselinou etansulfonovoú, čímž vzniká etansulfonát l-piperidinyl-3-aminoizochinolin při výtěžnosti 89 %. Teplota tání: 99 — 100 °C.

Příklad 11 g (0,027 molu) l-brom-3-aminoizochinolinů reaguje s 9 g (0,055 moly) N-(2-pyridyljpíperazinu v 30 ml bezvodého dimetylformamidu. Reakce probíhá po dobu 8 hodin při teplotě 90 °C. Směs se odpaří, zbytek se smísí s vodou, zalkalizuje se a extrahuje se benzenem. Výtěžkem reakce jsou 4 g (58%) l-[4‘-(2“-pyridyl)-píperazin-l‘-yl J-izochinolinu. Teplota tání: 153 — 154 stupňů Celsia.

Přík lad 12 . '· ·/

Stejným způsobem jako v postupu podle příkladu 6 reaguje l-[4‘-(2“-pyridyl)-pipera216218 zin-l^ylj-izochinolin s ekvimolárním množstvím kyseliny etansulfonové v izopropanolu. Tím se získá etansulfonát l-[4‘-(2“-pyri dyl)-piperazin-l‘-yl]-izochinoiinu ve výtěžku

%. Teplota tání: 165 — 166 °C.

Claims

Způsob výroby amlnoizochinolinových derivátů o obecném vzorci (I), ve kterém znamená

Rj atom vodíku nebo C₁-₄alkylovou skupinu,

R2 atom vodíku nebo C₁_i₀alkylovou skupinu,

Rs atom vodíku, Ci.ioalkylovou skupinu fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty, které se vyberou z rady zahrnující nitroskupinu, hydroxylovou skupinu nebo Ci_₄alk.oxylovou skupinu, pyridylovou skupinu nebo dialkylaminoalkylovou skupinu, ve které alkylové skupiny obsahují od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo Rz a R3 společně s atomem dusíku, se kterým jsou vázány, a popřípadě společně s dalším atomem dusíku nebo s dalším atomem kyslíku mohou tvořit pěti- až sedmičlenný heterocyklický kruh,

Rd znamená hydroxy-C]_₄alkylaminovou nebo bis(hydroxy alkyl)aminovou skupinu, ve které alkylové skupiny obsahují od 1 do 4 atomů uhlíku, dialkylaminoalkylaminovou skupinu, ve které alkylové skupiny obsahují od 1 do 4 atomů uhlíku, pyrldylaminovou skupinu nebo C^malkylaminovou skupinu, nebo pěti- až sedmičlenný heterocyklický kruh, jenž obsahuje atom dusíku a popřípadě další atom dusíku nebo další atom kyslíku v kruhu, který je popřípadě substituován CJ..„alkylovou skupinou, hydroxy-Cj^alkylovou skupinou, fenyl-C₁_₄alkylovou skupinou nebo dialkylaminoalkylaminovou skupinou, ve které alkylové skupiny obsahují od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo pyridylovou skupinou nebo fenylovou skupinou, popřípadě substituovanou jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty, které se vyberou z řady zahrnující nitroskupinu, hydroxylovou skupinu nebo Ci_₄alkoxylovou skupinu, a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami a kvartérních amoniových derivátů, vyznačující še tím, že reaguje 1-halogenizochinolinový derivát o obecném vzorci (II),

Rl, Rz a R3 mají stejný význam, jak bylo uvedeno dříve, a

Hal znamená atom halového prvku, s aminem o obecném vzorci (V),

Re \

NH

Z

R?

(V), ve kterém znamená

Re atom vodíku a

R7 hydroxy-C^alkylovou nebo dialkylaminoalkylovou skupinu, ve které alkylové skupiny obsahují od 1 do 4 atomů uhlíku, С^юalkylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, nebo Rg a R7 znamenají stejné hydroxy-Ci_₄alkylové skupiny, nebo Re a R7 s atomem dusíku, se kterým jsou vázány, a popřípadě s dalším atomem dusíku nebo s atomem kyslíku tvoří pěti- až sedmičlenný heterocyklický kruh, popřípadě substituovaný Ci_₄alkylovou, hydroxy-C]_₄alkylovou, fenyl-C₁_₄alkylovou nebo dialkylaminoalkylaminovou skupinou, ve které alkylové skupiny obsahují od 1 do 4 atomů uhlíku, dále pyridylovou skupinou nebo fenylovou skupinou, která je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty, které se vyberou ze skupiny zahrnující nitroskupinu, hydroxylovou skupinu nebo C^alkoxylovou skupinu, při reakční teplotě 50 až 150 °C, v přítomnosti činidla, jež váže kyselinu, a popřípadě v přítomnosti inertního organického rozpouštědla, a v případě potřeby se získaná sloučenina o obecném vzorci I převede anorganickou nebo organickou kyselinou na adiční sůl s kyselinou nebo na kvartérní amoniový derivát, nebo se sloučenina o obecném vzorci I uvolní ze své adiční soli s kyselinou nebo z kvartérního amoniového derivátu pomocí zásady.