NL8001000A - METHODS FOR PREPARING A MEDICINE AGAINST HYPERTENSION AND FOR TREATING HYPERTENSION THEREOF - Google Patents
METHODS FOR PREPARING A MEDICINE AGAINST HYPERTENSION AND FOR TREATING HYPERTENSION THEREOF Download PDFInfo
- Publication number
- NL8001000A NL8001000A NL8001000A NL8001000A NL8001000A NL 8001000 A NL8001000 A NL 8001000A NL 8001000 A NL8001000 A NL 8001000A NL 8001000 A NL8001000 A NL 8001000A NL 8001000 A NL8001000 A NL 8001000A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- active ingredients
- process according
- weight ratio
- hypertension
- endralazine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 30
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 title description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 35
- 230000000054 salidiuretic effect Effects 0.000 claims description 15
- LBXHRAWDUMTPSE-AOOOYVTPSA-N 4-chloro-N-[(2S,6R)-2,6-dimethyl-1-piperidinyl]-3-sulfamoylbenzamide Chemical compound C[C@H]1CCC[C@@H](C)N1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 LBXHRAWDUMTPSE-AOOOYVTPSA-N 0.000 claims description 14
- 229960004070 clopamide Drugs 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- ALAXZYHFVBSJKZ-UHFFFAOYSA-N endralazine Chemical compound C1CC=2N=NC(NN)=CC=2CN1C(=O)C1=CC=CC=C1 ALAXZYHFVBSJKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229960002029 endralazine Drugs 0.000 claims description 12
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 claims description 10
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 claims description 7
- AQCHWTWZEMGIFD-UHFFFAOYSA-N metolazone Chemical compound CC1NC2=CC(Cl)=C(S(N)(=O)=O)C=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1C AQCHWTWZEMGIFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960002817 metolazone Drugs 0.000 claims description 7
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=NC=C[C]12 PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- JZQKKSLKJUAGIC-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1C=CN2 JZQKKSLKJUAGIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- SSEAPVMQZPKNQZ-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-4-tert-butyl-6-iodophenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(I)=C(O)C(CN)=C1 SSEAPVMQZPKNQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- -1 granulants Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000810 peripheral vasodilating agent Substances 0.000 description 2
- 229960002116 peripheral vasodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- WCOXQTXVACYMLM-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(12-hydroxyoctadecanoyloxy)propyl 12-hydroxyoctadecanoate Chemical class CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC(O)CCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC(O)CCCCCC WCOXQTXVACYMLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHQAWINGVCDTTG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC=C1Cl FHQAWINGVCDTTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N Methyclothiazide Chemical compound ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CCl)NC2=C1 CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N Polythiazide Polymers ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CSCC(F)(F)F)NC2=C1 CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229960003515 bendroflumethiazide Drugs 0.000 description 1
- HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N bendroflumethiazidum Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2CC1=CC=CC=C1 HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001541 benzthiazide Drugs 0.000 description 1
- NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N benzthiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1N=C2CSCC1=CC=CC=C1 NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015005 beta-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040006818 beta-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960002155 chlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- JIVPVXMEBJLZRO-UHFFFAOYSA-N chlorthalidone Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C2(O)C3=CC=CC=C3C(=O)N2)=C1 JIVPVXMEBJLZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960003176 cyclothiazide Drugs 0.000 description 1
- BOCUKUHCLICSIY-QJWLJZLASA-N cyclothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2C1[C@H](C=C2)C[C@H]2C1 BOCUKUHCLICSIY-QJWLJZLASA-N 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N etacrynic acid Chemical compound CCC(=C)C(=O)C1=CC=C(OCC(O)=O)C(Cl)=C1Cl AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003199 etacrynic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960005483 polythiazide Drugs 0.000 description 1
- 229920000046 polythiazide Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- AGMMTXLNIQSRCG-UHFFFAOYSA-N quinethazone Chemical compound NS(=O)(=O)C1=C(Cl)C=C2NC(CC)NC(=O)C2=C1 AGMMTXLNIQSRCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000577 quinethazone Drugs 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical group S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 229960004813 trichlormethiazide Drugs 0.000 description 1
- LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N trichlormethiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC(C(Cl)Cl)NS2(=O)=O LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
tt
Werkwijzen voor het bereiden van een geneesmiddel tegen hypertensie en voor het behandelen van hypertensie daarmede.Methods for preparing an antihypertensive drug and for treating hypertension therewith.
De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel ter bestrijding van hypertensie en voor het bestrijden van hypertensie daarmede.The invention relates to a method of preparing a medicament to combat hypertension and to combat hypertension therewith.
Er zijn verschillende soorten hypertensie en 5 er zijn vele verbindingen met een werking tegen hypertensie bekend, die echter alle nadelen bezitten. Z worden bijvoorbeeld salidiuretica, β-adrenoceptorenblokkers, zoals Pindolol en perifere vasodilatoren met succes toegepast. Een onlangs klinisch onderzocht antihyperten-sief middel met een perifere vasodilatore werking is 6-benzoyl-3-10 hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido/ 4,3-c 7pyridazine, dat eveneens als BQ 22-708 is bekend en met de algemene aanduiding Endralazine wordt aangeduid.There are different types of hypertension and many compounds with antihypertensive activity are known, but all have drawbacks. For example, salidiuretics, β-adrenoceptor blockers, such as Pindolol, and peripheral vasodilators have been successfully used. A recently clinically investigated anti-hypertensive agent with a peripheral vasodilator activity is 6-benzoyl-3-10 hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido / 4,3-c 7-pyridazine, which is also as BQ 22-708 known and is indicated by the general term Endralazine.
Men heeft nu verrassenderwijze uit klinische onderzoekingen gevonden dat de gezamelijke toediening van de volgen-15 de actieve stoffen: a) Eendralazine b) een salidiureticum en c) Pindolol, evenals van geneesmiddelen die deze actieve stoffen bevatten, tot 20 bijzonder gunstige antihypertensieve effecten leiden. Deze effecten maken bijvoorbeeld de behandeling van een matige tot ernstige hypertonie mogelijk, ook dan wanneer een behandeling met (3-adrenocep-torenblokkers en/of salidiuretica onbevredigend bleek. Onder deze effecten vallen onder andere een sneller optrden van de werkzaam-25 heid en een hogere activiteitsgraad. Bovendien zijn deze effecten veel gunstiger dan men op grond van de werkzaamheden van elk van de actieve stoffen a), b) en c) zou hebben verwacht. De genees- 800 1 0 00 2 middelen zijn goed verdraagbaar en veroorzaken verrassend weinig oedemen en tachycardie, evenals andere ongewenste nevenwerkingen van een perifere vasodilatatie.It has now surprisingly been found from clinical studies that the co-administration of the following active substances: a) Eendralazine b) a salidiuretic and c) Pindolol, as well as of drugs containing these active substances, lead to particularly favorable antihypertensive effects. These effects allow, for example, the treatment of moderate to severe hypertonia, even when treatment with (3-adrenoceptor blockers and / or salidiuretics has been shown to be unsatisfactory. These effects include a faster increase in activity and a higher activity levels, and these effects are much more favorable than would have been expected from the activities of each of the active substances a), b) and c). The drugs are well tolerated and cause surprisingly little edema and tachycardia, as well as other undesirable side effects of peripheral vasodilation.
Een aspect van de uitvinding heeft dus betrekking 5 op een werkwijze voor het bereiden van geneesmiddelen die als actieve bestanddelen a) Endralazine b) een salidiureticum en c) Pindolol, 10 bevatten.Thus, an aspect of the invention relates to a method of preparing medicaments containing as active ingredients a) Endralazine b) a salidiuretic and c) Pindolol.
Dergelijke geneesmiddelen kunnen op een bekende wijze volgens bekende galenische methoden worden bereid of vervaardigd, desgewenst onder toepassing van geschikte farmaceutische dragers en/of hulpstoffen. Zo kan men bijvoorbeeld de actieve bestanddelen 15 a), b) en c) met elkaar mengen. Aangezien Endralazine in het algemeen een kortere werkingsduur bezit dan pindolol, wordt het Endralazine bestanddeel bijvoorkeur in een depotvorm, bijvoorbeeld ingebed in een wasmatrix, gebracht. Bovendien is Endralazine gevoelig voor vocht, om welke reden bijvoorkeur droge galenische methoden evenals 20 uit de volgende groep gekozen farmaceutische dragers en/of hulpstoffen worden toegepast: melksuiker, polyvinylpyrrolidon, colloidale siliciumdioxyde, talk en bijvoorkeur calciumsulfaat, maïszetmeel en magnesiumstearaat. Deze en nog andere bekende farmaceutische dragers en/of hulpstoffen, bijvoorbeeld verdunningsmiddelen, vulstoffen, 25 verkorrelingsmiddelen, middelen die het uiteenvallen bevorderen, bindmiddelen, glijmiddelen, kleurstoffen en stabiliseringsmiddelen, kunnen met de actieve bestanddelen b) en c) worden gemengd.Such medicaments can be prepared or prepared in known manner by known galenic methods, optionally using suitable pharmaceutical carriers and / or excipients. For example, the active ingredients 15 a), b) and c) can be mixed together. Since Endralazine generally has a shorter duration of action than pindolol, the Endralazine component is preferably placed in a depot form, for example, embedded in a wax matrix. In addition, Endralazine is sensitive to moisture, for which reason preferably dry galenic methods as well as pharmaceutical carriers and / or excipients selected from the following group are used: milk sugar, polyvinylpyrrolidone, colloidal silicon dioxide, talc and preferably calcium sulfate, corn starch and magnesium stearate. These and other known pharmaceutical carriers and / or excipients, for example diluents, fillers, granulants, disintegrants, binders, lubricants, dyes and stabilizers, can be mixed with the active ingredients b) and c).
Desgewenst kan bestanddeel a) zo worden opgenomen dat dit bestanddeel in de maag-darmsappen langzamer dan actief bestand-30 deel c) wordt vrijgemaakt.Optionally, component a) can be included such that this component is released more slowly in the gastrointestinal juices than active component c).
De verkregen preparaten worden bijvoorkeur in vaste vorm bereid of vervaardigd, bijvoorbeeld als korrels, in de vorm van pillen, als capsules en dragee's of als tabletten. Men past bijvoorkeur een eenheidsdosis, in het bijzonder een manteltablet, 35 met een kern voor het vertraagd vrijmaken, die actief bestanddeel a) 80 0 1 0 00 ( 'i 3 bevat en een buitenste bekledingslaag, die de actieve bestanddelen b) en c) bevat, toe, waaruit de laatste twee actieve bestanddelen vóór actief bestanddeel a) in de maag-darrasappen worden vrijgemaakt.The preparations obtained are preferably prepared or prepared in solid form, for example as granules, in the form of pills, as capsules and dragees or as tablets. Preferably, a unit dose, in particular a shell tablet, with a delayed release core containing active ingredient a) 80 0 1 0 00 ('i 3 and an outer coating containing the active ingredients b) and c) is preferably used. contains, from which the last two active ingredients are released before the active ingredient (a) in the gastric darra juices.
Een ander aspect van de uitvinding heeft betrek-5 king op een werkwijze voor het behandelen van patiënten die aanlyper-tonie leiden, welke werkwijze gekenmerkt is door het gelijktijdig toedienen van werkzame doses van de hiervoor gedefinieerde actieve bestanddelen a), b) en c).Another aspect of the invention relates to a method of treating patients suffering from lysis, which method is characterized by co-administering effective doses of the aforementioned active ingredients a), b) and c) .
Een ander aspect van de uitvinding is gericht 10 op een werkwijze voor het bereiden of vervaardigen van verpakkingen die de hiervoor gedefinieerde actieve bestanddelen a), b) en c) bevatten, waarbij tenminste één van deze actieve bestanddelen gescheiden aanwezig is, waarmede gelijktijdig de drie actieve bestanddelen ter behandeling van hypertonie kunnen worden toegediend. Het is doelmatig 15 indien de verpakking voorzien is van aanwijzingen voor het gebruik, ten einde het gelijktijdig toedienen van van tevoren bepaalde hoeveelheden van de actieve bestanddelen a), b) en c) mogelijk te maken.Another aspect of the invention is directed to a method of preparing or manufacturing packages containing the above-defined active ingredients a), b) and c), wherein at least one of these active ingredients is present separately, simultaneously containing the three active ingredients to treat hypertonia can be administered. It is expedient if the package is provided with instructions for use in order to allow the simultaneous administration of predetermined amounts of the active ingredients a), b) and c).
In het algemeen komt als actief bestanddeel b) elk willekeurig salidiureticum in aanmerking. Geschikt zijn bijvoorbeeld 20 de volgende salidiuretica: 2-aminomethyl-4-tert.butyl-6-joodfenol (MK 447), Bendroflumethiazide, benzthiazide, Fumetanide, chloorthiazide, chloorthalidon, Clopamide, cyclothiazide, ethacrynzuur, Furosemide, hydrobenzthiazide, hydrochloorthiazide, hydroflumethiazide, methycyclo-thiazide, Metolazon, polythiazide, Quinethazon, Micrynafeen en trichloor-25 methiazide.In general, the active ingredient b) is any salidiuretic. Suitable are, for example, the following salidiuretics: 2-aminomethyl-4-tert-butyl-6-iodophenol (MK 447), Bendroflumethiazide, benzthiazide, Fumetanide, chlorothiazide, chlorothalidone, Clopamide, cyclothiazide, ethacrynic acid, Furosemide, hydrobenzothiazide methycyclothiazide, Metolazone, polythiazide, Quinethazone, Micrynaphene and trichloro-methiazide.
Bijzonder geschikte salidiuretica zijn hydrochloor-triazide en Metolazon. Vooral gunstige resultaten worden verkregen met salidiuretica die in verhouding weinig verlies aan kalium veroorzaken, in het bijzonder met Clopamide.Particularly suitable salidiuretics are hydrochlorotriazide and Metolazone. Especially favorable results are obtained with salidiuretics which cause relatively little loss of potassium, in particular with Clopamide.
30 De actieve bestanddelen kunnen zowel in vrije vorm als in de vorm van farmacologisch verdraagbare zouten, bijvoorbeeld als zuuradditiezouten, aanwezig zijn. Zuren die geschikt zijn voor de vorming van zuuradditiezouten zijn bijvoorbeeld chloorwaterstofzuur, fumaarzuur, methaansulfonzuur, broomwaterstofzuur, zwavelzuren en 35 maleinezuur.The active ingredients can be present both in free form and in the form of pharmacologically tolerated salts, for example as acid addition salts. Acids suitable for the formation of acid addition salts are, for example, hydrochloric, fumaric, methanesulfonic, hydrobromic, sulfuric and maleic acids.
800 1 0 00 4800 1 0 00 4
Het is doelmatig Endralazine in de vorm van het methaansulfonzuurzout, Pindolol in de vorm van de vrije base en het salidiureticum eveneens in de vorm van de vrije base toe te passen.It is expedient to use endralazine in the form of the methanesulfonic acid salt, pindolol in the form of the free base and the salidiuretic also in the form of the free base.
5 De werkzaamheid van de farmacologisch verdraag- bare zoutvormen van de actieve bestanddelen a), b) en c) is in het algemeen van dezelfde orde van grootte als de overeenkomstige vrije vormen. Alle aanduidingen van de hoeveelheden van de actieve bestanddelen a), b) en c) hebben hierna betrekking op de hoeveelheid actief 10 bestanddeel in vrije vorm, tenzij anders aangegeven. Dit geldt eveneens voor de gewichtsverhoudingen.The activity of the pharmacologically tolerable salt forms of the active ingredients a), b) and c) is generally of the same order of magnitude as the corresponding free forms. All indications of the amounts of the active ingredients a), b) and c) hereinafter refer to the amount of active ingredient in free form, unless otherwise indicated. This also applies to the weight ratios.
Indien ze gelijktijdig of gecombineerd worden toegediend zijn de actieve bestanddelen a), b) en c) dus geschikt voor het behandelen van hypertonie. Dit is gebleken uit standaard- 15 proeven uitgevoerd in ziekenhuizen. Volgens een dergelijk onderzoek werd aan 56 patiënten, die aan matige tot zware hypertonie leden, een dagelijkse dosis van 2,5-20 mg Endralazine, 5 mg Clopamide en 10 mg Pindolol toegediend. Dit geschiedde een- of tweemaal daags gedurende een aantal weken en in het algemeen tegelijkertijd. Tweemaal 20 daags werd de bloeddruk gemeten. Men vond nu dat deze bloeddruk tot normale waarden daalde. Het aantal en de veelvuldigheid van nevenwerkingen, hetgeen eveneens werd bepaald, was gering.Thus, when administered simultaneously or in combination, the active ingredients a), b) and c) are suitable for treating hypertonia. This has been shown in standard tests conducted in hospitals. According to such a study, 56 patients suffering from moderate to severe hypertonia were administered a daily dose of 2.5-20 mg Endralazine, 5 mg Clopamide and 10 mg Pindolol. This was done once or twice a day for several weeks and generally at the same time. Blood pressure was measured twice a day. This blood pressure was now found to drop to normal values. The number and frequency of side effects, which was also determined, was small.
Eveneens werd gevonden, dat vaste combinaties, door vele aan hypertensie leidende patiënten goed werd geaccepteerd.It was also found that fixed combinations were well accepted by many hypertensive patients.
25 Voor de toepassing als antihypertensiva variëren de toe te dienen dagelijkse doses van de actieve bestanddelen a) , b) en c) natuurlijk afhankelijk van het salidiureticum, de wijze van toedienen en de te behandelen aandoening. In het algemeen werden echter bevredigende resultaten met een dagelijkse dosis tussen ongeveer 30 5 mg en ongeveer 40 mg actief bestanddeel a), bijvoorkeur tussen ongeveer 5-20 mg, verkregen. De dagelijkse dosis actief bestanddeel b) zal in het algemeen tussen ongeveer 20 en 100% van de voor de toepassing als salidiureticum ter behandeling van oedemen geschikte dagelijkse dosis liggen. Voor Clopamide ligt de bijvoorkeur toegepaste 35 dagelijkse dosis in het algemeen tussen ongeveer 5 en ongeveer 10 mg.For use as antihypertensive agents, the daily doses of the active ingredients a), b) and c) to be administered naturally vary depending on the salidiuretic, the mode of administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results have been obtained with a daily dose of between about 5 mg and about 40 mg of active ingredient a), preferably between about 5-20 mg. The daily dose of active ingredient b) will generally be between about 20 and 100% of the daily dose suitable for use as a salidiuretic to treat edema. For Clopamide, the preferred daily dose is generally between about 5 and about 10 mg.
80 0 1 0 00 580 0 1 0 00 5
De dagelijkse dosis actief bestanddeel c) ligt ongeveer tussen 10 en ongeveer 20 mg. De actieve bestanddelen a), b) en c) worden geschikt in 2, 3 of 4 giften per dag, die bijvoorbeeld 5 of 10 mg actief bestanddeel a) bevatten, of bijvoorkeur in een enkele dosis per dag, 5 die bijvoorbeeld 10-20 mg actief bestanddeel a) bevat, toegediend.The daily dose of active ingredient c) is between about 10 and about 20 mg. The active ingredients a), b) and c) are suitable in 2, 3 or 4 doses per day, containing for example 5 or 10 mg of active ingredient a), or preferably in a single dose per day, 5 containing for example 10-20 mg contains active ingredient a).
In de geneesmiddelen zijn de actieve bestanddelen a), b) en c) bijvoorkeur in een gewichtsverhouding van ongeveer 1:30:2 tot ongeveer 1:0,01:0,5 aanwezig. Vanzelfsprekend hangt deze verhouding van het toegepaste salidiureticum af. In het geval van hydrochloorthiazide 10 zal een geschikte gewichtsverhouding van de actieve bestanddelen a), b)en c) tussen ongeveer 1:20:2 tot 1:2,5:0,5 liggen. Voor Clopamide en Metolazon ligt deze gewichtsverhouding tussen bijvoorbeeld ongeveer 1:2:2 en ongeveer 1:0,25:0,5. Voor Clopamide verdienen gewichtsverhoudingen van 1:1:2 tot 1:0,5:1, in het bijzonder 1:0,5:1, 15 1:1:1 en 1:1:2, aanbeveling.In the drugs, the active ingredients a), b) and c) are preferably present in a weight ratio of from about 1: 30: 2 to about 1: 0.01: 0.5. Obviously, this ratio depends on the salidiuretic used. In the case of hydrochlorothiazide 10, a suitable weight ratio of the active ingredients a), b) and c) will be between about 1:20: 2 to 1: 2.5: 0.5. For Clopamide and Metolazone, this weight ratio is between, for example, about 1: 2: 2 and about 1: 0.25: 0.5. For Clopamide, weight ratios of 1: 1: 2 to 1: 0.5: 1, especially 1: 0.5: 1, 1: 1: 1 and 1: 1: 2, are recommended.
Indien actief bestanddeel b) een ander salidiureticum dan Clopamide, Metolazon of hydrochloorthiazide is, worden op overeenkomstige wijze, rekening houdende met de activiteit van het telkens toegepaste salidiureticum vergeleken met de bekende werkzaam-20 heden van Clopamide, Metolazon en hydrochloorthiazide, eveneens geschikte gewichtsverhoudingen verkregen.If active ingredient b) is a salidiuretic other than Clopamide, Metolazone or hydrochlorothiazide, suitable weight ratios are likewise obtained, taking into account the activity of the salidiuretic used in each case, compared to the known activities of Clopamide, Metolazone and hydrochlorothiazide. .
Pindolol is de algemene aanduiding van 4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indool en Clopamide die van N-/ cis-21,6' -dimethyl-piperidyl- (11) 3 - sulf amoyl-4-chloorbenzoezuur amide.Pindolol is the general designation of 4- (2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) indole and Clopamide that of N- / cis-21,6'-dimethyl-piperidyl- (11) 3-sulf amoyl-4-chlorobenzoic acid amide.
2525
Voorbeeld I:Example I:
TablettenTablets
Men kan het volgende geneesmiddel volgens 30 bekende methoden vervaardigen, welk geneesmiddel voor het één- of tweemaal daags toedienen bij het behandelen van matige tot zware hypertonie is geschikt: 35 8001000 6The following medicament can be manufactured by known methods, which medicament is suitable for administering once or twice daily in the treatment of moderate to severe hypertonia: 35 8001000 6
Bestanddeel tablet (mg)Tablet component (mg)
Endralazine (in de vorm van het 13,5 (= 10 mg base) methaansulfonaat) 5 Clopamide (in vrije vorm) 10Endralazine (in the form of the 13.5 (= 10 mg base) methanesulfonate) 5 Clopamide (in free form) 10
Pindolol (in vrije vorm) 10 melksuiker 68,5 maïszetmeel 40 kiezelzuur (colloidaal) 0,5 10 Polyvinylpyrrolidon 5 talk 5 magnesiumstearaat 1 totaal 153,5 15Pindolol (in free form) 10 Milk sugar 68.5 Corn starch 40 Silica (colloidal) 0.5 10 Polyvinylpyrrolidone 5 Talc 5 Magnesium stearate 1 Total 153.5 15
Voor de bereiding van dit geneesmiddel mengde men de drie actieve bestanddelen met de melksuiker, het colloidale kiezelzuur en een gedeelte van het maïszetmeel. Daarna zeefde men dit mengsel en kneedde het met een oplossing van polyvinylpyrrolidon 20 in ethanol. Dit mengsel werd weer gezeefd. Daarna gedroogd, en de gedroogde korrels werden verkleind. Daarna mengde men met de rest van het maïszetmeel, talk en het magnesiumstearaat en perste dit mengsel tot tabletten.For the preparation of this drug, the three active ingredients were mixed with the milk sugar, the colloidal silica and part of the corn starch. This mixture was then sieved and kneaded with a solution of polyvinylpyrrolidone in ethanol. This mixture was sieved again. Then dried, and the dried granules were comminuted. It was then mixed with the rest of the corn starch, talc and the magnesium stearate and pressed into tablets.
25 Voorbeeld IIExample II
Tabletten met een uitgestelde werkingDelayed action tablets
Dit geneesmiddel, kan volgens bekende methoden voor het vervaardigen van tabletten worden verkregen en is geschikt voor het éénmaal daags behandelen van matige of zware hypertonie.This drug can be obtained by known tablet-making methods and is suitable for treating moderate or severe hypertonia once daily.
30 6001000 t -r 730 6001000 t -r 7
Bestanddeel tablet (mg) kernTablet component (mg) core
Endralazine (in de vorm van het methaansulf onaat) 13,6 5 gehydrogeneerdecastorwas 65,9Endralazine (in the form of the methanesulfonate) 13.6 hydrogenated castor wax 65.9
Paraffine 8,0 maïszetmeel 11/5 magnesiumstearaat 1/0 totaal 100,0 10 het door persen aanbrengen van een laagParaffin 8.0 corn starch 11/5 magnesium stearate 1/0 total 100.0 10 pressing by applying a layer
Clopamide (in vrije vorm) 5,0Clopamide (in free form) 5.0
Pindolol (in vrije vorm) 10,0Pindolol (in free form) 10.0
Cellulose (microkristallijn) 172,5 15 gemodificeerd maïszetmeel (Sta-Rx 1500 E, Staley Co.,Cellulose (microcrystalline) 172.5 15 modified corn starch (Sta-Rx 1500 E, Staley Co.,
Decatur, 111., USA) 21,0 siliciumdioxyde, (colloidaal) 0,4 magnesiumstearaat 1/1_ — totaal 210,0 20Decatur, 111., USA) 21.0 silicon dioxide, (colloidal) 0.4 magnesium stearate 1/1 - total 210.0 20
Voorbeeld IIIExample III
Men ging te werk als beschreven in voorbeeld nc I of II, waarbij men echter nu inplaats van clopamide dezelfde hoeveelheid Metolazon (in vrije vorm) toepaste.The procedure was as described in example nc I or II, but now the same amount of Metolazone (in free form) was used instead of clopamide.
Voorbeeld IVExample IV
Men ging te werk op wijze als beschreven in de voorbeelden I en II, waarbij men nu echter inplaats van Clopamide hydrochloorthiazide (100 mg inplaats van 10 mg respectievelijk 50 mg inplaats van 5 mg) (in vrije vorm) toepaste.The procedure was as described in Examples I and II, but now using instead of Clopamide hydrochlorothiazide (100 mg instead of 10 mg and 50 mg instead of 5 mg respectively) (in free form).
800 1 0 00800 1 0 00
Claims (17)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH178579A CH643457A5 (en) | 1979-02-22 | 1979-02-22 | PHARMACEUTICAL PREPARATIONS FOR TREATING HYPERTENSION. |
| CH178579 | 1979-02-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8001000A true NL8001000A (en) | 1980-08-26 |
Family
ID=4218544
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8001000A NL8001000A (en) | 1979-02-22 | 1980-02-19 | METHODS FOR PREPARING A MEDICINE AGAINST HYPERTENSION AND FOR TREATING HYPERTENSION THEREOF |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS55115823A (en) |
| AT (1) | AT378915B (en) |
| AU (1) | AU538599B2 (en) |
| BE (1) | BE881763A (en) |
| CA (1) | CA1147657A (en) |
| CH (1) | CH643457A5 (en) |
| DE (1) | DE3005029C2 (en) |
| FR (1) | FR2449450A1 (en) |
| GB (1) | GB2044101B (en) |
| HU (1) | HU187271B (en) |
| IE (1) | IE49073B1 (en) |
| IL (1) | IL59432A (en) |
| IT (1) | IT1145433B (en) |
| MY (1) | MY8500619A (en) |
| NL (1) | NL8001000A (en) |
| NZ (1) | NZ192924A (en) |
| PH (1) | PH17118A (en) |
| PT (1) | PT70855A (en) |
| SE (2) | SE8001121L (en) |
| ZA (1) | ZA801018B (en) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2537434A1 (en) * | 1982-12-09 | 1984-06-15 | Sandoz Sa | Endralazine pharmaceutical composition in depot form |
| GB2367242B (en) * | 2000-09-21 | 2004-07-28 | Henderson Morley Res & Dev Ltd | Antiviral treatment |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2458155A1 (en) * | 1973-12-19 | 1975-07-03 | Sandoz Ag | NEW PHARMACEUTICAL PREPARATIONS |
-
1979
- 1979-02-22 CH CH178579A patent/CH643457A5/en not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-02-11 DE DE3005029A patent/DE3005029C2/en not_active Expired
- 1980-02-13 SE SE8001121A patent/SE8001121L/en not_active Application Discontinuation
- 1980-02-15 GB GB8005245A patent/GB2044101B/en not_active Expired
- 1980-02-18 BE BE1/9727A patent/BE881763A/en not_active IP Right Cessation
- 1980-02-19 NL NL8001000A patent/NL8001000A/en not_active Application Discontinuation
- 1980-02-20 IL IL59432A patent/IL59432A/en unknown
- 1980-02-20 AU AU55742/80A patent/AU538599B2/en not_active Ceased
- 1980-02-20 IE IE336/80A patent/IE49073B1/en unknown
- 1980-02-20 IT IT47950/80A patent/IT1145433B/en active
- 1980-02-20 FR FR8003669A patent/FR2449450A1/en active Granted
- 1980-02-20 CA CA000346083A patent/CA1147657A/en not_active Expired
- 1980-02-20 PT PT70855A patent/PT70855A/en unknown
- 1980-02-20 NZ NZ192924A patent/NZ192924A/en unknown
- 1980-02-21 PH PH23672A patent/PH17118A/en unknown
- 1980-02-21 JP JP1980480A patent/JPS55115823A/en active Pending
- 1980-02-21 HU HU80402A patent/HU187271B/en unknown
- 1980-02-21 AT AT0095580A patent/AT378915B/en not_active IP Right Cessation
- 1980-02-22 ZA ZA00801018A patent/ZA801018B/en unknown
-
1982
- 1982-04-15 SE SE8202357A patent/SE8202357L/en not_active Application Discontinuation
-
1985
- 1985-12-30 MY MY619/85A patent/MY8500619A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AT378915B (en) | 1985-10-25 |
| FR2449450B1 (en) | 1983-07-22 |
| IE49073B1 (en) | 1985-07-24 |
| AU538599B2 (en) | 1984-08-23 |
| ZA801018B (en) | 1981-09-30 |
| HU187271B (en) | 1985-12-28 |
| IE800336L (en) | 1980-08-22 |
| IL59432A (en) | 1984-08-31 |
| IL59432A0 (en) | 1980-05-30 |
| DE3005029A1 (en) | 1980-09-04 |
| AU5574280A (en) | 1980-08-28 |
| MY8500619A (en) | 1985-12-31 |
| CH643457A5 (en) | 1984-06-15 |
| PT70855A (en) | 1980-03-01 |
| BE881763A (en) | 1980-08-18 |
| SE8001121L (en) | 1980-08-23 |
| GB2044101A (en) | 1980-10-15 |
| IT8047950A0 (en) | 1980-02-20 |
| ATA95580A (en) | 1985-03-15 |
| FR2449450A1 (en) | 1980-09-19 |
| GB2044101B (en) | 1983-09-07 |
| JPS55115823A (en) | 1980-09-06 |
| CA1147657A (en) | 1983-06-07 |
| PH17118A (en) | 1984-06-01 |
| IT1145433B (en) | 1986-11-05 |
| NZ192924A (en) | 1984-05-31 |
| SE8202357L (en) | 1982-04-15 |
| DE3005029C2 (en) | 1987-02-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20100215737A1 (en) | Combination pharmaceutical compositions | |
| RU2292206C2 (en) | Therapeutic combination of amlodipine and benazepril/benazeprilate | |
| US3621096A (en) | Antidepressant method and composition for same comprising a tricyclic antidepressant and a thyroid hormone | |
| MXPA04010496A (en) | High drug load tablet. | |
| JPH05501109A (en) | Oral anticoagulant/platelet inhibitor low dose composition | |
| US7135465B2 (en) | Sustained release beadlets containing stavudine | |
| JPH07504659A (en) | Combination of ACE inhibitors and diuretics | |
| SK99899A3 (en) | Quinoxaline in triple combination with protease inhibitors and reverse transcriptase inhibitors as medicines for treating aids | |
| JP2002509540A (en) | Pharmaceutical composition containing aldose reductase inhibitor and ACE inhibitor | |
| DE602004012763T2 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING A SELECTIVE I1 IMIDAZOLINE RECEPTOR AGONIST AND AN ANGIOTENSIN II RECEPTOR BLOCKER | |
| JP2002535367A (en) | Use of angiotensin II receptor antagonist for the treatment of acute myocardial infarction | |
| CN105407876B (en) | The stable of antituberculosis includes isoniazid particle and the dispersible tablet of Rifapentine particle and preparation method thereof | |
| NL8001000A (en) | METHODS FOR PREPARING A MEDICINE AGAINST HYPERTENSION AND FOR TREATING HYPERTENSION THEREOF | |
| KR20060109919A (en) | Oral formulations for 5-ht-receptor agonists, uses and methods of treatment employing the same | |
| RU2182002C2 (en) | Composition containing fixed dose of angiotensin-transforming enzyme and calcium canal antagonist and method for producing the composition and treating cardiovascular diseases | |
| CA3182864A1 (en) | Methods and compositions for treating chemotherapy-induced diarrhea | |
| GB2082910A (en) | Anti-depressant compositions | |
| JP2009511441A (en) | Pralunacasan delayed formulation | |
| Brampton | PrTARO-TICAGRELOR | |
| WO2024047208A1 (en) | Anticoagulant therapy with an improved dosage regimen | |
| RU2206316C1 (en) | Pharmaceutical agent with cardiovascular effect | |
| US20040138278A1 (en) | Use of AT1 receptor antagonists for prevention of subsequent strokes | |
| CZ301265B6 (en) | Pharmaceutical composition containing pentaerythrityl tetra- tri-, di- or mononitrate, process for its preparation and use | |
| JPH04503806A (en) | therapeutic agent | |
| US20060153900A1 (en) | Dietary supplement for treatment of lipid risk factors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BT | A notification was added to the application dossier and made available to the public | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BV | The patent application has lapsed |