DE3005029C2 - Antihypertensive pharmaceutical preparations - Google Patents
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf die Hypertonie und pharmazeutische Zubereitungen geeignet für deren Behandlung.The invention relates to hypertension and pharmaceutical preparations suitable for its treatment.
Es gibt verschiedene Arten von Hypertonie und viele antihypertensive Wirkstoffe sind bekannt, die jedoch alle Nachteile aufweisen. Beispielsweise wurden Salidiuretika, Beta-Adrenozeptorenblocker wie Pindolol und periphere Vasodilatoren mit Erfolg verwendet. Ein kürzlich klinisch geprüftes antihypertensives Mittel mit peripherer vasodilatierender Wirkung stellt das 6-Benzoyl-3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin dar, das auch als BQ 22-708 bekannt und mit der generischen Bezeichnung Endralazin versehen ist.There are different types of hypertension and many antihypertensive agents are known, but all of them have disadvantages. For example, salidiuretics, beta-adrenoceptor blockers such as pindolol and peripheral vasodilators have been used with success. A recently clinically tested antihypertensive agent with peripheral vasodilating effects is 6-benzoyl-3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazine, also known as BQ 22-708 and generically named endralazine.
Es wurde nun überraschenderweise aus klinischen Untersuchungen gefunden, daß die gemeinsame Verabreichung von folgenden Wirkstoffen:Surprisingly, clinical studies have now shown that the combined administration of the following active ingredients:
a) Endralazin,a) Endralazine,
b) Clopamid,b) clopamide,
c) Pindololc) Pindolol
sowie pharmazeutischen Zubereitungen, die diese Wirkstoffe enthalten, besonders vorteilhafte antihypertensive Effekte zur Folge haben; diese Effekte ermöglichen z.B. die Behandlung einer mäßigen bis schweren Hypertonie auch dann, wenn sich eine Behandlung mit Beta-Adrenozeptorenblocker und/oder Salidiuretika als unbefriedigend erwiesen hat. Von diesen Effekten umfaßt sind u. a. ein schneller Wirkungseintritt und ein hoher Aktivitätsgrad.and pharmaceutical preparations containing these active ingredients, result in particularly advantageous antihypertensive effects; these effects enable, for example, the treatment of moderate to severe hypertension even when treatment with beta-adrenoceptor blockers and/or salidiuretics has proven unsatisfactory. These effects include, among others, a rapid onset of action and a high degree of activity.
Darüber hinaus sind diese Effekte viel vorteilhafter, als aufgrund der Aktivitäten jedes der Wirkstoffe a), b) und c) erwartet werden konnte. Die Zubereitungen sind gut verträglich und verursachen erstaunlich wenig Oedema und Tachykardie sowie andere unerwünschte Nebenwirkungen einer peripheren Vasodilatation.Moreover, these effects are much more beneficial than could be expected from the activities of each of the active ingredients a), b) and c). The preparations are well tolerated and cause surprisingly little edema and tachycardia as well as other undesirable side effects of peripheral vasodilation.
Die vorliegende Erfindung stellt dementsprechende pharmazeutische Zubereitungen dar, die als WirkstoffeThe present invention provides corresponding pharmaceutical preparations which contain as active ingredients
a) Endralazin,a) Endralazine,
b) Clopamid,b) clopamide,
c) Pindololc) Pindolol
enthalten.contain.
Der Stand der Technik kann durch folgende Offenbarungen veranschaulicht werden:The prior art can be illustrated by the following disclosures:
- DE-OS 24 58 155- DE-OS 24 58 155
- Rote Liste Nr. 16 087 und 16 090 (1977/78)- Red List No. 16 087 and 16 090 (1977/78)
- B. Hehrig, Moderne Arzneimittel, 4. Auflage, S. 912-913 (1972)- B. Hehrig, Modern Medicines, 4th edition, pp. 912-913 (1972)
- DE-OS 22 30 010- DE-OS 22 30 010
- Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 6th Ed., Seite 900- Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 6th Ed., page 900
- Antihypertensive Drugs, A. Doyle, Ed., International Encyclopedia of Pharmacology and Therapeutics, Pergamon Press, Seite 142- Antihypertensive Drugs, A. Doyle, Ed., International Encyclopedia of Pharmacology and Therapeutics, Pergamon Press, page 142
- D. G. Holmes, The Lancet, 1983, Seiten 670-671- D. G. Holmes, The Lancet, 1983, pages 670-671
- P.A: Reece, I. Cozamamis & R. Zaced, 8th Scientific Meeting of Int. Soc., of Hypertension, Milan 31.5.-3.6.1981, Suppl. No. 19 (1981), Ric. Scient & Educaz. Perman. Abstract MIR 22.- P.A: Reece, I. Cozamamis & R. Zaced, 8th Scientific Meeting of Int. Soc., of Hypertension, Milan May 31-June 3, 1981, Suppl. No. 19 (1981), Ric. Scient & Educaz. Permanent. Abstract MIR 22.
Solche Zubereitungen können in bekannter Weise anhand von bekannten galenischen Methoden hergestellt werden, wenn erwünscht unter Anwendung von geeigneten pharmazeutischen Träger- bzw. Hilfsstoffen. Man kann z.B. die Wirkstoffe a), b) und c) miteinander mischen. Da Endralazin im allgemeinen eine kürzere Wirkungsdauer besitzt als Pindolol, wird der Endralazinanteil vorzugsweise in Depotform, z.B. eingebettet in eine Wachs-Matrix, zubereitet. Endralazin ist feuchtigkeitsempfindlich; es werden daher vorzugsweise trockene galenische Methoden sowie aus der folgenden Liste ausgewählte pharmazeutische Träger- bzw. Hilfsstoffe verwendet: Milchzucker, Polyvinylpyrrolidon, kolloidales Siliziumdioxyd, Talk und vorzugsweise Calciumsulfat, Maisstärke und Magnesiumstearat. Diese und noch andere bekannte pharmazeutische Träger- bzw. Hilfsstoffe, z.B. Verdünnungsmittel, Füllstoffe, Granulierungsmittel, Zerfallmittel, Bindemittel, Gleitmittel, Farbstoffe und Stabilisierungsmittel, können mit den Wirkstoffen b) und c) gemischt werden.Such preparations can be prepared in a known manner using known galenic methods, if desired using suitable pharmaceutical carriers or excipients. For example, the active ingredients a), b) and c) can be mixed with one another. Since endralazine generally has a shorter duration of action than pindolol, the endralazine component is preferably prepared in depot form, e.g. embedded in a wax matrix. Endralazine is sensitive to moisture; dry galenic methods and pharmaceutical carriers or excipients selected from the following list are therefore preferably used: lactose, polyvinylpyrrolidone, colloidal silicon dioxide, talc and preferably calcium sulfate, corn starch and magnesium stearate. These and other known pharmaceutical carriers or excipients, e.g. diluents, fillers, granulating agents, disintegrants, binders, lubricants, dyes and stabilizers, can be mixed with the active ingredients b) and c).
Ein Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen, wie oben definiert, besteht darin, daß man die Wirkstoffe a), b) und c) miteinander formuliert. Falls erwünscht, kann Wirkstoff a) so formuliert werden, daß er in den gastrointestinalen Säften langsamer als Wirkstoff c) freigesetzt wird.A process for the preparation of pharmaceutical preparations as defined above consists in formulating the active ingredients a), b) and c) together. If desired, active ingredient a) can be formulated so that it is released more slowly in the gastrointestinal juices than active ingredient c).
Die erhaltenen Zubereitungen werden vorzugsweise in fester Form gewonnen, z.B. als Granulate, in Pillenform, als Kapseln, Dragees oder Tabletten. Man verwendet vorzugsweise eine Einheitsdosis, insbesondere eine Manteltablette, mit einem Kern zur verzögerten Freisetzung, enthaltend den Wirkstoff a), und einer äußeren Beschichtung, enthaltend die Wirkstoffe b) und c), aus der diese zwei Wirkstoffe vor Wirkstoff a) in die gastrointestinalen Säfte freigesetzt werden.The preparations obtained are preferably obtained in solid form, e.g. as granules, in pill form, as capsules, dragees or tablets. A unit dose is preferably used, in particular a coated tablet, with a core for delayed release containing the active ingredient a) and an outer coating containing the active ingredients b) and c), from which these two active ingredients are released into the gastrointestinal juices before the active ingredient a).
Zur Behandlung von Hypertonikern verabreicht man z.B. gleichzeitig wirksame Dosen der wie oben definierten Wirkstoffe a), b) und c).For the treatment of hypertensive patients, for example, effective doses of the active substances a), b) and c) as defined above are administered simultaneously.
Die Wirkstoffe können in freier Form oder in pharmakologisch verträglicher Salz-, z.B. Säureadditionssalzform vorliegen. Säuren geeignet zur Säureadditionssalzbildung sind z.B. Chlorwasserstoff-, Fumar-, Methansulfon-, Bromwasserstoff-, Schwefel- und Maleinsäure.The active ingredients can be in free form or in pharmacologically acceptable salt form, e.g. acid addition salt form. Acids suitable for acid addition salt formation include hydrochloric, fumaric, methanesulfonic, hydrobromic, sulfuric and maleic acid.
Zweckmäßig wird Endralazin in Methansulfonsalzform eingesetzt, Pindolol in Form der freien Base und Clopamid ebenfalls in Form der freien Base.It is advisable to use endralazine in methanesulfone salt form, pindolol in the form of the free base and clopamide also in the form of the free base.
Die Aktivität der pharmakologisch verträglichen Salzformen der Wirkstoffe a), b) und c) liegt im allgemeinen in derselben Größenordnung wie die der entsprechenden freien Form. Alle Mengenangaben für die Wirkstoffe a), b) und c) beziehen sich im Nachfolgenden auf die Menge in freier Form, wenn nicht anders angegeben ist. Dies gilt ebenfalls für die gewichtsmäßigen Mengenverhältnisse. Wenn sie gleichzeitig oder in Kombination verab- reicht werden, eignen sich die Wirkstoffe a), b) und c) zur Behandlung von Hypertonie. Dies geht aus Standarduntersuchungen in der Klinik hervor. In einer solchen Untersuchung wurden 56 Patienten, die unter mäßiger bis schwerer Hypertonie litten, mit einer täglichen Dosis von 2,5 bis 20 mg Endralazin, 5 mg Clopamid und 10 mg Pindolol behandelt. Die Wirkstoffe wurden ein- oder zweimal täglich während mehreren Wochen verabreicht. Der Blutdruck wurde zweimal täglich gemessen. Es wurde gefunden, daß er zu normalen Werten fiel.The activity of the pharmacologically acceptable salt forms of the active ingredients a), b) and c) is generally of the same order of magnitude as that of the corresponding free form. All quantities of the active ingredients a), b) and c) below refer to the amount in free form, unless otherwise stated. This also applies to the weight ratios. When administered simultaneously or in combination, the active ingredients a), b) and c) are suitable for the treatment of hypertension. This is shown by standard clinical studies. In one such study, 56 patients suffering from moderate to severe hypertension were treated with a daily dose of 2.5 to 20 mg endralazine, 5 mg clopamide and 10 mg pindolol. The active ingredients were administered once or twice daily for several weeks. Blood pressure was measured twice daily and was found to fall to normal values.
Es wurde ebenfalls festgestellt, daß fixe Kombinationen von vielen hypertensiven Patienten gut akzeptiert werden.It has also been found that fixed combinations are well accepted by many hypertensive patients.
Für die Anwendung als Antihypertensiva variieren die zu verwendenden täglichen Dosen von Wirkstoffen a), b) und c) naturgemäß je nach Art der Verabreichung und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer täglichen Dosis von ca. 5 mg bis ca. 40 mg Wirkstoff a), vorzugweise von etwa 5 bis etwa 20 mg erreicht. Die Tägliche Dosis an Wirkstoff b) ist im allgemeinen etwa 20 bis 100% der für die Anwendung als Salidiuretikum zur Behandlung von Oedema geeigneten täglichen Dosis. Die bevorzugte Tagesdosis liegt im allgemeinen bei von etwa 5 bis etwa 10 mg. Die tägliche Dosis an Wirkstoff c) beträgt von etwa 10 bis etwa 20 mg. Die Wirkstoffe a), b) und c) werden zweckmäßig in 2,3 oder 4 Anteilen pro Tag, enthaltend z.B. 5 oder 10 mg Wirkstoff a), oder vorzugsweise in einer einzigen Dosis pro Tag, enthaltend z.B. 10 oder 20 mg Wirkstoff a), verabreicht.For use as antihypertensives, the daily doses of active ingredients a), b) and c) to be used naturally vary depending on the type of administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are achieved with a daily dose of about 5 mg to about 40 mg of active ingredient a), preferably from about 5 to about 20 mg. The daily dose of active ingredient b) is generally about 20 to 100% of the daily dose suitable for use as a salidiuretic for the treatment of edema. The preferred daily dose is generally from about 5 to about 10 mg. The daily dose of active ingredient c) is from about 10 to about 20 mg. The active ingredients a), b) and c) are conveniently administered in 2, 3 or 4 portions per day, containing, for example, 5 or 10 mg of active ingredient a), or preferably in a single dose per day, containing, for example, 10 or 20 mg of active ingredient a).
Die Zubereitungen enthalten die Wirkstoffe a), b) und c) vorzugsweise in einem gewichtsmäßigen Mengenverhältnis von etwa 1 : 30 : 2 bis etwa 1 : 0,01 : 0,5, z.B. von etwa 1 : 2 : 2 bis etwa 1 : 0,25 : 0,5. Bevorzugte gewichtsmäßige Mengenverhältnisse sind von 1 : 1 : 2 bis 1 : 0,5 : 1, insbesondere 1 : 0,5 : 1, 1 : 1 : 1 und 1 : 1 : 2.The preparations contain the active ingredients a), b) and c) preferably in a weight ratio of about 1:30:2 to about 1:0.01:0.5, e.g. from about 1:2:2 to about 1:0.25:0.5. Preferred weight ratios are from 1:1:2 to 1:0.5:1, in particular 1:0.5:1, 1:1:1 and 1:1:2.
Pindolol ist die generische Bezeichnung von 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol, und Clopamid ist die generische Bezeichnung von N-[cis-2´,6´-Dimethylpiperidyl-(1´)]-3-sulfamoyl-4-chlorbenzoesäureamid.Pindolol is the generic name of 4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indole, and clopamide is the generic name of N-[cis-2´,6´-dimethylpiperidyl-(1´)]-3-sulfamoyl-4-chlorobenzoic acid amide.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.The following examples illustrate the invention.
Beispiel 1example 1
Tablettetablet
Die nachfolgende Zubereitung kann nach bekannten Methoden hergestellt werden und ist für ein- oder zweimal tägliche Verabreichung bei der Behandlung der mäßigen oder schweren Hypertonie geeignet:The following preparation can be prepared by known methods and is suitable for once or twice daily administration in the treatment of moderate or severe hypertension:
Ingredient TabletteIngredient Tablet
(mg)(mg)
Endralazin 13,5 (= 10 mg Base)Endralazine 13.5 (= 10 mg base)
(in Methansulfonatform)(in methanesulfonate form)
Clopamid (in freier Form) 10Clopamide (in free form) 10
Pindolol (in freier Form) 10Pindolol (in free form) 10
Milchzucker 68,5Lactose 68.5
Maisstärke 40Corn starch 40
Kieselsäure (kolloidal) 0,5Silica (colloidal) 0.5
Polyvinylpyrrolidon 5Polyvinylpyrrolidone 5
Talk 5Talk 5
Magnesiumstearat 1Magnesium stearate 1
__________________
Total 153,5Total 153.5
Die drei Wirkstoffe werden mit dem Milchzucker, der kolloidalen Kieselsäure und einem Teil der Maisstärke gemischt. Das Gemisch wird durch ein Sieb getrieben und mit einer alkoholischen Lösung von Polyvinylpyrrolidon geknetet. Diese wird durch ein Sieb getrieben, getrocknet und das trockene Granulat zerkleinert. Darauf werden die restlichen Maisstärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt und die Mischung zu Tabletten verpreßt.The three active ingredients are mixed with the lactose, the colloidal silica and a portion of the corn starch. The mixture is passed through a sieve and kneaded with an alcoholic solution of polyvinylpyrrolidone. This is passed through a sieve, dried and the dry granules are crushed. The remaining corn starch, talc and magnesium stearate are then added and the mixture is pressed into tablets.
Beispiel 2Example 2
Retard-TabletteSustained-release tablet
Die folgende Zubereitung kann nach bekannten Tablettierungsmethoden formuliert werden, und ist zur einmal täglichen Behandlung der mäßigen oder schweren Hypertonie geeignet.The following preparation can be formulated by known tabletting methods and is suitable for the once-daily treatment of moderate to severe hypertension.
Ingredient TabletteIngredient Tablet
(mg)(mg)
Kerncore
Endralazin 13,6Endralazine 13.6
(in Methansulfonatform)(in methanesulfonate form)
Hydrogenierter Castorwachs 65,9Hydrogenated castor wax 65.9
Paraffin 8,0Paraffin 8.0
Maisstärke 11,5Corn starch 11.5
Magnesiumstearat 1,0Magnesium stearate 1.0
______________
Total 100,0Total 100.0
PreßbeschichtungPress coating
Clopamid (in freier Form) 5,0Clopamide (in free form) 5.0
Pindolol (in freier Form) 10,0Pindolol (in free form) 10.0
Cellulose (microkristallin) 172,5Cellulose (microcrystalline) 172.5
Modifizierte Maisstärke 21,0Modified corn starch 21.0
(Sta-Rx 1500[R im Kreis], Staley Co.,(Sta-Rx 1500[R in circle], Staley Co.,
Decatur, Ill., USA)Decatur, Illinois, USA)
Siliziumdioxyd (kolloidal) 0,4Silicon dioxide (colloidal) 0.4
Magnesiumstearat 1,1Magnesium stearate 1.1
________________
Total 210,0Total 210.0
Total 310,0Total 310.0
________________
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