NL7906554A - Hydroxyazijnzuurderivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten. - Google Patents

Description

r *

Imperial Chemical Industries Limited, Londen, Groot Brittannië

Hydroxyazijnzuurderivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten.

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe hydroxy-azijnzuurderivaten en in het bijzonder op hydroxy-azijnzuurderivaten met een bruikbare werking tegen arthritis, alsmede op een werkwijze voor het bereiden van geneesmiddelen die een of een aantal van deze 5 derivaten bevatten en voor het bereiden van deze derivaten.

Uit eerdere onderzoekingen van aanvraagster is reeds gebleken dat verschillende 2-(gesubstitueerde benzyloxy) azijnzuur-derivaten en hun 2-trifluormethylderivaten de spiegel van tenminste êên faktor waarvan wordt aangenomen dat deze betrokken is bij 10 atherosderose, bijvoorbeeld de serum cholesterolspiegel, serum triglyceridespiegel of de plasma fibrinogeenspiegel, verlaagt en in bepaalde gevallen eveneens een werking tegen arthritis uitoefent (de Britse octrooischriften 111*07^8 en 1 k99 508).

Het is eveneens bekend dat verschillende 2-(fenoxy)-15 fenylazijnzuurderivaten hypocholesterolemische eigenschappen bezitten (de Britse octrooischriften 1.098.111 en 1.^35.050). Men heeft nu gevonden dat een speciale groep van nieuwe 2-/~U-(U-chloorfenyl) benzyloxy7azijnzuurderivaten, die wat struktuur betreft een bepaalde overeenkomst hebben net de hiervoor vermelde bekende verbindingen, doch 20 een extra 2-fenylsubstituent bevatten, zowel een bruikbare werking tegen arthritis als gewenste farmacokinetische eigenschappen en minimale ongunstige eigenschappen bezitten.

De uitvinding is derhalve gericht op hydroxy-azijnzuur derivaten met formule 1, waarin een waterstofatoom of een 25 alkylgroep met ten hoogste H koolstofatomen, Rg een fenylgroep die desgewenst door halogeen is gesubstitueerd en R^ een waterstofatoom of een alkylgroep met ten hoogste H koolstofatomen voorstellen, evenals, indien R^ een waterstofatoom weergeeft, de base-additiezouten 7906554 « 2 daarvan.

De verbindingen met formule 1 bezitten een asymmetrisch koolstofatoom en kunnen dus zowel in racemische vorm als in twee optisch aktieve vormen worden geïsoleerd. Het zal duidelijk zijn dat 5 de uitvinding zowel op de racemische vorm van de verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 als op elke optisch aktieve vorm met de hiervoor vermelde eigenschappen betrekking heeft. De wijze waarop een racemisch mengsel kan worden gesplitst of hoe een optisch isomeer uit een optisch aktief uitgangsmateriaal kan worden gesynthetiseerd en waarop de 10 biologische eigenschappen van de optische isomeren kan. worden bepaald is algemeen bekend.

Stelt R.j een alkylgroep met ten hoogste k koolstofatomen voor, dan is dit in het bijzonder bijvoorbeeld een methyl- of ethylgroep.

Een eventueel in Rg aanwezige halogeensubstituent 15 is in het bijzonder bijvoorbeeld een fluor-, chloor- of broomatoom.

Van bijzondere betekenis voor R^ indien dit een alkylgroep met ten hoogste U koolstofatomen is, is bijvoorbeeld een methyl-of ethylgroep.

Aanbevolen Rg-groepen zijn bijvoorbeeld een fenyl-, 20 h-fluorfenyl-, ^-chloorfenyl- of 4-broomfenylgroep.

Als Rj heeft waterstof de voorkeur.

Een aanbevolen groep verbindingen volgens de uitvinding wordt gevormd door die verbindingen met formule 1 waarin R1 een methyl-of ethylgroep, Rg een fenylgroep en R^ een waterstofatoom of een methyl-25 of ethylgroep voorstellen en, indien R^ een waterstofatoom voorstelt, de base-additiezouten daarvan.

Weer een andere aanbevolen groep van verbindingen volgens de uitvinding wordt gevormd door die verbindingen met formule 1 waarin R^ één van de hiervoor aangegeven betekenissen heeft, Rg een 30 fenyl- of ^-chloorfenylgroep en R^ een waterstofatoom of een methyl- of ethylgroep voorstellen en, indien R^ een waterstofatoom weergeeft, de zouten daarvan.

Een bijzonder base-additiezout van een verbinding met formule 1 waarin R^ een waterstofatoom voorstelt is bijvoorbeeld een 35 alkalimetaal- of aardalkalimetaalzout, bijvoorbeeld een natrium-, 7906554 3 * * kalium—, calcium— of magnesiumzout, een aluminiumzout, ‘bijvoorbeeld een aluminiumhydroxyde di-zout, een ammoniumzout of een zout van een organische base dat in het bijzonder een farmaceutisch aanvaardbar kation geeft, bijvoorbeeld triethanolamine of tris(hydroxymethyl )methyl-5 amine.

Voorbeelden van verbindingen volgens de uitvinding zijn hierna in de volgende voorbeelden gegeven. Hiervan zijn bijzonder aanbevolen verbindingen volgens de uitvinding 2-/”U-(U-chloorfenyl)benzyl-oxy7-2-f enylpropionzuur en 2~/"k-(^-chloorfenyl)benzyloxy7-2-f enylboter-1Q zuur alsmede de base-additiezouten, in het bijzonder de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.

Men kan de verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 volgens elke methode die bekend is voor de synthese van chemisch analoge verbindingen bereiden. Dergelijke werkwijzen vormen een 15 ander aspect van de uitvinding en worden door het volgende toegelicht, waarin R^, R2 en R^ êên van de hiervoor aangegeven betekenissen heeft, tenzij anders aangegeven: a) Men laat een base-additiezout van een verbinding met formule 2 reageren met een ^-(^-chloorfenyl)benzylhalogenide.

20 Een bijzonder aanbevolen base-additiezout van een verbinding met formule 2 is bijvoorbeeld een alkalimetaalzout, zoals een natrium- of kaliumzout, of, indien R^ een waterstofatoom voorstelt, bij-voorbeeld een di-alkalimetaalzout, zoals een di-kalium- of di-natrium-zout. Het gewenste base-additiezout kan geschikt van te voren _ 25 cLo°r reaktie van een verbinding met formule 2 met een geschikte base, bijvoorbeeld een alkalimetaalhydride of (1—i+C) alkoxyde, zoals natrium-hydride of -ethoxyde, geschikt in een bruikbaar oplosmiddel dat dan als oplosmiddel voor werkwijze a) kan fungeren, worden bereid. In dergelijke gevallen is een geschikt oplosmiddel indien een alkalimetaalhydride als 30 base wordt toegepast bijvoorbeeld dimethylsulfoxyde of dimethylformamide en indien een alkalimetaal (1—Uc)alkoxyde wordt aangewend, bijvoorbeeld de overeenkomstige alkanol met ten hoogste U koolstofatomen.

Het base-additiezout van de verbinding met formule 2 kan eveneens tijdens werkwijze a) worden gevormd door toepassing van 35 een verbinding met formule 2 als uitgangsmateriaal in plaats van het 7906554 > k zout ervan en de reaktie met het gesubstitueerde benzyïhalogenide in aanwezigheid van een geschikte base en een geschikt oplosmiddel, als hiervoor gedefinieerd, uit te voeren.

De werkwijze kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd bij een 5 temperatuur tussen 0 en 100°C, bijzonder geschikt tussen 15 en 30°C.

Men laat de reaktie geschikt verlopen in een bruikbaar, inert oplosmiddel, bijvoorbeeld dimethylf ormamide, dimethylsulfoxyde of hexa-methylfosfor amide, desgewenst tezamen met bijvoorbeeld" tetrahydrofuran.

Het is eveneens mogelijk een alkanol met ten hoogste U koolstofatomen, 10 bijvoorbeeld ethanol, als oplosmiddel te gebruiken, waarbij er op wordt gewezen dat indien een alkylgroep met ten hoogste k koolstof-atomen voorstelt die niet overeenkomt met de alkanol met ten hoogste h koolstofatomen die als oplosmiddel wordt toegepast er enige ester-uitwisseling kan optreden.

15 Een bijzonder bruikbaar b-(^-chloorfenyl)-benzyl- halogenide is bijvoorbeeld H-(^-chloorfenyl)benzylchloride of -bromide.

b) Men laat een base-additiezout van (^-chloorfenyl)- benzylalkohol reageren met een gehalogeneerde verbinding met formule 3, 20 waarin Hal een chloor-, broom- of joodatoom voorstelt.

Een bijzonder bruikbaar base-additiezout van de gesubstitueerde benzylalkohol is bijvoorbeeld het natrium- of kalium-zout. Dit zout wordt geschikt van te voren gevormd door reaktie van ^-(^-chloorfenyljbenzylalkohol met bijvoorbeeld een geschikt alkali-25 metaalhydride of -ethoxyde in een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld resp. dimethylformamide of ethanol, zoals hiervoor vermeld voor werkwijze a).

Het base-additiezout kan eveneens, zoals bij werkwijze a), in situ tijdens werkwijze b) worden gevormd door toepassing van 30 ^“(^“Chloorfenyl)benzylalkohol in plaats van het base-additiezout ervan als uitgangsmateriaal en de reaktie met een halogenide met formule 3 in aanwezigheid van een geschikte base en oplosmiddel, zoals hiervoor gedefinieerd, uit te voeren,

De werkwijze kan bij overeenkomstige temperaturen 35 en vergelijkbare oplosmiddelen als beschreven voor de hiervoor beschreven 7906554 5 werkwijze a) worden uitgevoerd. Het zal echter duidelijk zijn dat indien R^ een waterstofatoom voorstelt het noodzakelijk is tenminste 2 mol-equivalenten van het base-additiezout van de gesubstitueerde benzyl-alkohol te gebruiken.

5 c) Voor het bereiden van een verbinding met formule 1 waarin R^ een waterstofatoom voor stelt, wordt een verbinding met formule waarin Q een (1-6c) alkoxycarbonyl-, benzyloxycarbonyl-, fenoxycarbonyl- of cyaangroep voorstelt, gehydrolyseerd.

Een bijzonder geschikte betekenis van Q indien deze 10 een (1-6C) alkoxycarbonylgroep voorstelt is bijvoorbeeld een methoxy-carbonyl- of ethoxycarbonylgroep.

Men voert de hydrolyse geschikt uit door bijvoorbeeld een verbinding met formule 4 te laten reageren met een gesdiikte base, bijvoorbeeld natriumhydroxyde of kaliumhydroxyde, in een organisch 15 oplosmiddel, bijvoorbeeld methanol of ethanol, desgewenst ge-^mengd met water. Men kan de hydrolyse bijvoorbeeld uitvoeren bij een temperatuur tussen 15 en 100°C, in het bijzonder tussen 60 en 80°C.

De benodigde uitgangsmaterialen met formule h, waarin Q een andere betekenis heeft dan een cyaangroep, kunnen geschikt worden 20 verkregen volgens de werkwijze en algemene reaktie-omstandigheden van werkwijze a), echter onder toepassing van h-(h-chloorfenyl)benzyl-chloride en het natriumzout van de geschikte hydroxyverbinding met formule 5, waarin R^ een alkylgroep met ten hoogste 6 koolstofatomen, een benzyl- of fenylgroep voorstelt, als reaktiebestanddelen.

25 Men kan de overeenkomstige cyaanverbindingen met formule k op een overeenkomstige wijze bereiden, echter onder vervanging van het natriumzout van de hydroxyverbinding met formule 5 door het natriumzout van een verbinding met formule 6, d) Voor een verbinding met formule 1, waarin R^ een 30 alkylgroep met ten hoogste k koolstofatomen voorstelt, kan men een verbinding met formule 1 waarin R^ een waterstofatoom voorstelt (hierna aangeduid als een zuur met formule 1) veresteren.

Deze verestering kan volgens elke methode die bekend is voor het bereiden van overeenkomstige verbindingen worden uitgevoerd.

35 Zo kan men een zuur met formule 1, of een reaktief derivaat daarvan, 7906554 ·» 6 laten reageren met een alkanol met ten hoogste 1* koolstofatomen, bijvoorbeeld methanol of ethanol.

Gebruikt men een reaktief derivaat, dan voert men de werkwijze bij voorkeur uit in aanwezigheid van een geschikte base, 5 bijvoorbeeld pyridine of triethylamine en geschikt in een inert oplosmiddel, zoals chloroform, methyleenchloride, diethylether of tetra-hydrofuran en bij een temperatuur tussen bijvoorbeeld 0 en 100°C, bij voorkeur tussen 15 en 30°C. Een bijzonder bruikbaar reaktief derivaat van een zuur met formule 1 is bijvoorbeeld een zuurhalogenide, zoals 10 een zuurchloride of-bromide, een zuurazide, een zuuranhydride of een gemengd anhydride afgeleid van een zuur met formule 1 en een (1-1*C) alkaanzuur, zoals azijnzuuranhydride.

Gebruikt men een zuur met formule 1 als uitgangsmateriaal dan kan men de verestering uitvoeren: 15 i) in aanwezigheid van een condensatiemiddel, zoals dicyclohexylcarbodiimide, bij voorkeur onder vrijwel watervrije omstandigheden en bij een temperatuur tussen bijvoorbeeld 15 en 30°C, gedurende een langdurige periode en in een hiervoor gedefinieerd, inert oplosmiddel, of 20 ii) in aanwezigheid van een sterk zure katalysator, zoals zwavelzuur, chloorwater stof zuur of tolueen p-sulfonzuur, in welk geval de alkanol met ten hoogste k koolstofatomën geschikt in overmaat kan worden gebruikt en het gunstig is de werkwijze uit te voeren bij het kookpunt van het reaktiemengsel, bijvoorbeeld bij een 25 temperatuur tussen 1*0 en 100°C.

Men kan de verestering echter eveneens laten verlopen door reaktie van een zuur met formule 1 met een geschikt diazo-(1-Uc)-alkaan, bijvoorbeeld diazomethaan. In dat geval voert men de werkwijze bij voorkeur uit in een inert verdunningsmiddel of oplosmiddel, 30 bijvoorbeeld diethylether, dimethoxyethaan of tetrahydrofuran en bij een temperatuur tussen bijvoorbeeld 15 en 30°C.

Wenst men daarna een base-additiezout, bij voorkeur een farmaceutisch aanvaardbaar base-additiezout, van een zuur met formule 1, dan laat men dit zuur op een gebruikelijke wijze reageren 35 met de benodigde base die bij voorkeur een farmaceutisch aanvaardbaar 7906554

V

N

7 kation levert. Wenst men een optisch isomeer, dan splitst men het racemische mengsel van een zuur met formule 1 door reaktie met een optisch aktieve base, bijvoorbeeld (+) of (-)- ¢--methylbenzylamine, waarna men vervolgens desgewenst verestert volgens de hiervoor beschreven 5 werkwijze d) of voert men een van de werkwijzen a)- c) uit onder toepassing van een optisch aktief uitgangsmateriaal.

Zoals hiervoor reeds aangegeven, bezitten de verbindingen met formule 1 volgens de uitvinding een bruikbare werking tegen arthritis, welke werking werd gedemonstreerd door de volgende IQ standaard laboratoriumproef op basis van die van Newbould (Brit. J.

Pharmacol. 1963, 21, 127-136). Deze methode houdt het opwekken van arthritis bij ratten door het in de huid injekteren van een suspensie van door warmte gedode tubercelbacillen in paraffineolie in een voetzool van een achterpoot van elke rat en vervolgens het meten van de effekten 15 van een dagelijkse orale dosis van een te onderzoeken verbinding op de toeneming van de dikte van de geinjekteerde voet en op de remming van de toeneming van d. ^-zuur glycoproteïne in het bloedserum, in beide gevallen na tenminste 28 dagen, in. Volgens deze onderzoekmethode oefenen de verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 in een dagelijkse 2o dosis van 100 mg/kg of minder een krachtige werking, zonder enig duidelijk toxisch effekt, uit.Zo wordt bij wijze van voorbeeld opgemerkt dat de verbinding (+)-2-/”!+-(lt-chloorfenyl)benzyloxy7-2-fenylboterzuur na 28 dagen oraal toedienen van een dagelijkse dosis van 80 mg/kg 33 % remming van de toeneming van de dikte van de voet en ^7 % remming 25 van de toeneming van de serum 4 ^-glycoproteïnespiegel veroorzaakt, zonder dat een aantoonbare toxische of andere ongewenste werking kan worden waargenomen. Eveneens worden dergelijke ongewenste effekten niet waargenomen na 1¾ dagen oraal toedienen van 300 mg/kg van dezelfde verbinding bij normale ratten.

30 Zoals hiervoor eveneens is aangegeven bezitten de verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 ook gunstige farma-cokinetische eigenschappen, zoals bijvoorbeeld blijkt uit hun betrekkelijk korte eliminatie-halveringstijd in het bloedserum van laboratoriumdieren. Zo wordt slechts als voorbeeld vermeld dat de 35 verbinding (+)-2-/“lt-(l+-chloorfenyl)benzylo3^7-2-fenylboterzuur een 7906554 8 serum eliminatie-halveringstijd van ongeveer 10 uren in ratten heeft, terwijl daarentegen de bekende verbinding 2-/”U-(U-chloorfenyl)-benzyloxy7-2-methylpropionzuur een halveringstijd in ratten van wel ongeveer 5 dagen heeft.

5 Een betrekkelijk korte eliminatie-halveringstijd is bijzonder belangrijk, omdat dit onder toepassing van een eenvoudig doseringsvoorschrift met regelmatige tussenpozen van minder dan een dag tussen de afzonderlijke doses snel een therapeutische serumspiegel van een verbinding mogelijk maakt. Ev%eens verzekert in het geval dat 10 eventueel een ongunstige, met de betreffende verbinding verband houdende} reaktie plaats vindt een betrekkelijk korte serum eliminatie-halfwaarde tijd dat de serumspiegel snel tot een aanvaardbaar gehalte daalt zodra geen dosis meer wordt toegediend.

Hoewel aanvraagster zich niet wil binden aan een i 5 bepaalde theorie wat betreft de werking van de verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 , wordt aangenomen dat hun werkzaamheid toe te schrijven is aan een fundamenteel effekt op de arthritis-aandoeningen die schade aan het weefsel veroorzaken en niet aan een louter verzachtend effekt op de door arthritis veroorzaakte ontsteking.

20 Op grond van het bovenstaande zullen de verbindingen volgens de uitvinding van waarde zijn voor het behandelen van andere aandoeningen van het bindweefsel, zoals athero-sderose, naast hun toepassing voor het behandelen van arthritische gevrichts-aandóeningen, zoals rheumatische arthritis, psóriatische arthritis 25 en spondylosis ankylopoïtyca.

Voor het teweeg brengen van een werking tegen arthritis bij warmbloedige dieren, zal men de verbindingen volgens de uitvinding in het algemeen toedienen in een dagelijkse orale dosis tussen ongeveer 5 en 100 mg/kg. Als voorbeeld wordt opgemerkt dat bij 30 mensen dit waarschijnlijk een totale dagelijkse dosis tussen 125 en 25 00 mg zal zijn, desgewenst in afzonderlijke doses toegediend.

Men kan de verbindingen volgens de uitvinding als geneesmiddel toedienen en een ander aspect van de uitvinding heeft daarom betrekking op een werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel 35 door een of een aantal verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 7906554 9 en/of een zuuradditiezout daarvan in een voor een dergelijke toepassing geschikte toedieningsvorm te brengen, alsmede op de onder toepassing van deze werkwijze verkregen gevormde geneesmiddelen.

Met "een voor een dergelijke toepassing geschikte 5 toedieningsvorm" wordt zowel een geneesmiddel met één of een aantal verbindingen volgens de uitvinding tezamen met een farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel, als een geneesmiddel, bijvoorbeeld een capsule, waarin de verbinding(en) zich in een eenheidsdoseringsvorm bevindt, zonder dat noodzakelijkerwijze een verdunningsmiddel aanwezig 10 behoeft te zijn, verstaan.

Aanbevolen geneesmiddelvormen zijn die welke geschikt zijn voor orale toediening, bijvoorbeeld tabletten, capsules, suspensies, oplossingen, siropen en elixers. Geneesmiddelvormen geschikt voor parenterale toediening, bijvoorbeeld steriele waterige injekteerbare 15 oplossingen of suspensies of zetpillen, kunnen echter eveneens worden toegepast. Men kan de geneesmiddelen volgens gebruikelijke methoden bereiden en desgewenst daarbij gebruik maken van gebruikelijke ver-dunningsmiddelen en/of dragers. De doseringsvormen zullen bij voorkeur tussen 50 en 500 mg van êên of een aantal verbindingen met formule 1 20 per doseringseenheid bevatten.

Bij toepassing ter behandeling van gewrichts-ontstekingsziekten kunnen in de geneesmiddelen volgens de uitvinding eveneens een of een aantal andere middelen die een gunstige werking op de ziekte of daarmee verband houdende aandoeningen hebben aanwezig 25 zijn, zoals bijvoorbeeld een van de hieronder genoemde middelen: middelen met een werking tegen ontstekingen of analgetische middelen, bijvoorbeeld acetyl-salicylzuur, paracetamol, dextropropoxyfeen, codeïne, fenylbutazon, indomethacine, ibuprofeen, ketoprofeen, naproxeen of sulindac, steroïden met een werking tegen ontstekingen, bijvoorbeeld 30 prednisolon, organische goudderivaten, uricosurica, bijvoorbeeld probeencide, chloorquine en D-penicillineamine.

In de hierna volgende voorbeelden i) werden alle verdampingen, tenzij anders vermeld, onder verminderde druk in een roterende verdampingsinrichting 35 uitgevoerd, 7906554 i ** 10 ii) voerde men realties waarvan is vermeld dat ze tij kamertemperatuur werden uitgevoerd "bij een temperatuur tussen 18 en 25°C uit, iii) zijn de eventueel vermelde opbrengsten 5 slechts als toelichting opgegeven en zijn niet de maximaal bereidbare opbrengsten van de betreffende werkwijse vermeld en iv) bevinden alle verbindingen zich in rache» mische (+) vorm, tenzij anders aangegeven.

Voorbeeld I

10 Men kookte een oplossing van 7,9 g ethyl 2- /“!*_( It-chloorfenyl) -benzyloxy_7-2-fenylpropionaat in 100 ml methanol die 11,0 g kaliumhydroxyde bevatten 2 uren onder terugvloeikoeling, waarna men het reaktiemengsel indampte. Men verdeelde het verkregen residu tussen 100 ml water en 30 ml diethylether, scheidde de waterfase af, 15 zuurde deze met Hn-zoutzuur aan tot een pH tussen 2 en 3 en extraheerde 3x met 30 ml diethylether. Daarna waste men deze etherextracten met water, droogde boven magnesiumsulfaat en dampte in. Door kristalliseren van het verkregen residu door behandelen met een mengsel van ethylacetaat en hexaan verkreeg men 3,5 g ^-chloorfenyl)-benzyloxy_7-2-fenylpro- 20 pionzuur met een smeltpunt van 125-126°C.

Het hiervoor genoemde gesubstitueerde propionaat werd als volgt verkregen:

Men voegde 1,05 g natriumhydride (een 50#'s (gew./gew.) dispersie in minerale olie) bij U°C toe aan een geroerde oplos» 25 sing van 3,^8 g ethyl 2-hydroxy-2-fenylpropionaat in 100 ml dimethylforma- mide. Ha 1 uur voegde men U,7^ g U-(U-chloorf enyl)benzylchloride toe en roerde eerst nog 1 uur bij 4°C en daarna 20 uur bij kamertemperatuur. Vervolgens neutraliseerde men het mengsel door voorzichtig toevoegen van N-zoutzuur en extraheerde daarna met diethylether. Door wassen van 30 de extracten met water, drogen boven magnesiumsulfaat en indampen verkreeg men 7,9 g ethyl 2-/“U-(U-chloorfenyl)benzyloxy_7-2-fenylpropio» naat als een olie.

Voorbeeld II

Onder toepassing van een overeenkomstige werk-35 wijze als die beschreven in voorbeeld I verkreeg men bij gebruikmaking van 7906554 1 V.

11 methyl 2-hydroxy-2-fenylbutyraat in plaats van ethyl 2-hydroxy-2-fenyl-propionaat en met tussentijds isoleren van de ester methyl 2-/"4-(4-chloorf enyl)benzyloxy 7-2-fenylbutyraat als een olieachtig, vast produkt met een bevredigende zuiverheid 2-/*"4-(4-chloorfenyl)-benzyloxy_72-fenyl-5 boter zuur als een vast produkt in een totaalopbr engst van 53% > smeltpunt:

128-130°C (na herkristalliseren uit een mengsel van ethylacetaat en hexaan). Voorbeeld III

Men voegde 12,16 g amandelzuur bij een temperatuur tussen 15 en 20°C toe aan een geroerde suspensie van 8,44 g natriumhydri-10 de (een 50#'s gev./gev. dispersie in minerale olie van natriumhydride) in 100 ml dimethylsulfoxyde en roerde het aldus verkregen mengsel 4 uren bij dezelfde temperatuur. Daarna voegde men 18,96 g 4-(4-chloorfenyl)-ben-zylchloride toe aan dit mengsel en roerde het nog 20 uren bij kamertemperatuur.

15 Vervolgens stelde men de pH van dit mengsel door voorzichtig toevoegen van N-zoutzuur in tussen 1 en 3 en extraheerde goed met diethylether. De samengevoegde extracten verden gewassen met water, gedroogd boven magnesiumsulfaat en ingedampt. Het aldus verkregen residu werd herkristalliseerd uit een mengsel van ethylacetaat en 20 hexaan, waardoor men 22,2 g 2—/~U—(U-chloorfenyl)benzyloxy_7-2-fenyl- azijnzuur, smeltpunt: 136-137°C, verkreeg.

Voorbeeld IV

Men voegde 3,04 g (+)-amandelzuur bij een temperatuur tussen 15 en 20°C toe aan een geroerde suspensie van 1,92 g natrium- _ 25 hydride (een 50%'s gew./gew.dispersie van natriumhydride in minerale olie) in 50 ml dimethylsulfoxyde, waarna men het aldus verkregen mengsel 4 uren bij dezelfde temperatuur roerde. Vervolgens voede men 4,74 g 4-(4-chloorfenyl)benzylchloride aan het mengsel toe en roerde nog 1 uur bij kamertemperatuur. Daarna stelde men de pH van dit mengsel door 30 voorzichtig toevoegen van N-zoutzuur in tussen 1 en 3 en extraheerde

goed met diethylether. De samengevoegde extracten werden gewassen met water, gedroogd boven magnesiumsulfaat en ingedampt. Door herkristalliseren van het verkregen, vaste residu uit een mengsel van ethylacetaat en hexaan verkreeg men 3,45 g (+)-2-/”4-(4-chloorCenyl)benzyloxy_7-2-35 I

7906554 ί* 12

fenylazijnzuur, smeltpunt: 119-121°C, /”α7^ + 10^° (C - 1jCHCl^). Voorbeeld V

Onder toepassing van een overeenkomstige werkwijze als die beschreven in voorbeeld IV, echter nu onder toepassing van 5 (-)-amandelzuur, verkreeg men 2,23 g (-)-2-/"h-(^-chloorfenyl)-benzyloxy7-

2-fenylazijnzuur, smeltpunt: 120-121 °C, /""a7jp -10^° (C 2,1, CHCl^). Voorbeeld VI

Onder toepassing van een overeenkomstige werkwijze als die beschreven in voorbeeld III, verkreeg men uitgaande van ^-chloor-10 amandelzuur en l+-(li-chloorfenyl)benzylchloride 2-/“U-(1+-chloorfenyl)-benzyloxy7-2-(^-chloorfenyl)azijnzuur, smeltpunt: 120-122°C, in een opbrengst van ^5 %.

Voorbeeld VII

Men kookte een oplossing van 8,0 g 2~!~b-(k-15 chloorfenyl)benzyloxy7-2-fenylazijnzuur in 200 ml ethanol die 1 ml geconcentreerd zwavelzuur bevatte 90 minuten onder terugvloeikoeling, waarna men het reaktiemengsel afkoelde tot kamertemperatuur en door voorzichtig toevoegen van een overmaat van een verzadigde oplossing van een bicarbonaat in water neutraliseerde. Daarna dampte men het verkregen 20 mengsel in en extraheerde het verkregen residu goed met ethylacetaat.

Door wassen van de samengevoegde extracten met water, drogen boven magnesiumsulfaat en indampen verkreeg men 6,65 g ethyl 2-/”U-(U-chloor-fenyl)benzyloxy7-2-fenylacetaat, smeltpunt: 50-51°C.

Voorbeeld VIII

25 Onder toepassing van een overeenkomstige werkwijze als die beschreven in voorbeeld I, verkreeg men uit S-(+)-methyl 2-hydroxy-2-fenylbutyraat en U-(U-chloorfenyl)benzylchloride S-(-)-2-/"h-(li_chloorfenyl)benzyloxy7-2-fenylboterzuur in een totaal opbrengst van 15 %» smeltpunt: 115—1l6°C, /"«7^ -52,3 (C = 1,098, chloroform), 30 onder tussentijds isoleren van de S-methylester.

Het S-(+)-methyl 2-hydroxy-2-fenylbutyraat werd verkregen volgens de methode van McKenzie en Ritchie (Chem. Ber., 1937* 70 * 23) en de absolute configuratiebepaling werd gebaseerd op de absolute configuratie van S-(+)-2-hydroxy-2-fenylboterzuur bepaald 35 door Mitsui en med. (Chemistry and Industry, 19βΗ, 333).

/906554 * 13

Voorbeeld IX

Men voegde 67 ml (+) a-methylbenzylamine toe aan een oplossing van 200 g (+)-2-/“lt-(U-ehloorfenyl)benzyloxy7-2-fenylboterzuur in 1,¾ 1 ethanol, iïadat men dit reaktiemengsel 18 uren op kamertemperatuur 5 had gehouden filtreerde men het afgescheiden vaste produkt af en behield zowel dit vaste produkt als het filtraat (a). Men herkristalliseerde het vaste produkt 2x uit ethanol en schudde het daarna met 800 ml 2M-zwavelzuur. Het verkregen mengsel werd geextraheerd met 1,2 1 diethyl-ether en het extract werd gewassen met water, gedroogd boven magnesium-10 sulfaat en daarna ingedampt. Het verkregen, vaste residu werd herkristalli-seerd uit een mengsel van ethylacetaat en hexaan, waardoor men 36,0 g in twee frakties, S-(-)-2-/”l+-(U-chloorf enyl)-benzyloxy7-2-fenylboterzuur, smeltpunt: 116-117°C, /”«7^ - 55,5° (C * 1, chloroform) verkreeg.

Voorbeeld X

15 Men schudde het in voorbeeld IX verkregen filtraat (A) met 1 1 2M zwavelzuur en extraheerde het mengsel met 0,8 1 diethylether. Daarna waste men het extract met water, droogde boven magnesiumsulfaat en dampte in. Vervolgens loste men het verkregen residu (120 g, dat zowel racemische (+)- en (+)-vormen van 20 2-/”^-(^-chloorfenyl)benzyloxy7-2-fenylboterzuur bevatte) op in 1 1 ethanol. Aan de verkregen oplossing voegde men daarna 50 ml (-)-a-methylbenzylamine toe. Nadat men het reaktiemengsel 18 uren bij kamertemperatuur had gehouden filtreerde men het gevormde vaste produkt af en herkristalliseerde het tweemalen uit ethanol. Daarna suspendeerde _ 25 men het verkregen kristallijne materiaal in 2M-zwavelzuur en extraheerde het mengsel op overeenkomstige wijze als beschreven in voorbeeld IX met diethylether. Aldus verkreeg men uit het gedroogde etherextract 30,9 g (in twee frakties) R-(+)-2-/""h-(it-chloorfenyl)-benzyloxy7-2-fenylboterzuur, smeltpunt: 117-118°C, /”o7^ + 5^,5° (C= 1, chloroform), na 30 herkristalliseren uit een mengsel van ethylacetaat en hexaan.

Voorbeeld XI

Men voegde 100 ml van een oplossing van diazomethaan in diethylether (verkregen volgens een standaardmethode door reaktie van 5 g bis- (lf-methyl-N-nitroso) terefthaal-^èe? een overmaat ethanol-35 amine, gevolgd door destillatie van de oplossing van diazomethaan in 7906554

1U

diethylether) toe aan een oplossing van ^,0 g 2-/“!+-(U-chloorfenyl)-benzyloxy_7-2-fenylboterzuur in 100 ml diethylether. Nadat men het reaktiemengsel 2 uren op kamertemperatuur had gehouden dampte men het mengsel in en zuiverde het verkregen, olieachtige residu door chromato-5 graferen over een kolom van 200 g silicagel, onder toepassing van een mengsel dat 1 vol.deel ethylacetaat per H vol.delen tolueen bevatte als elutiemiddel. Door dit oplosmiddelsysteem werd het gesubstitueerde boterzuur uitgangsmateriaal niet geelueerd. Door indampen van het verkregen eluaat verkreeg men dus 2,5 g methyl 2-/~-l-(l+-chloorfenyl)-10 benzyloxy_7-2-fenylbutyraat, smeltpunt: 68-72°C.

Voorbeeld XII

Men voegde 3,16 g natriumhydride (een 50%'s gev./ . gew. dispersie van natriumhydride in minerale olie) in porties toe aan een geroerde oplossing van k,9ö g 2-hydroxy-2-fenylpropionzuur in 100 ml 15 dimethylsulfoxyde. Na 2 uren roeren bij kamertemperatuur voegde men 9»5 g ^-(k-chloorfenyl)benzylchloride toe en roerde nog 20 uren. Vervolgens werd het mengsel voorzichtig behandeld met 200 ml water en 200 ml diethylether, waardoor men het natriumzout van 2-/“U-(U-chloor-fenylJbenzyloxy 7-2-fenylpropionzuur als een onoplosbaar, vast produkt 20' verkreeg. Men filtreerde dit produkt af en behandelde het met een mengsel van 200 ml ethylacetaat en 200 ml 1+M-zoutzuur. Vervolgens scheidde men de organische fase af, waste met water, droogde boven magnesiumsulfaat en dampte in, waarna men het verkregen, vaste residu herkristalliseerde uit een mengsel van ethylacetaat en hexaan. Aldus 25 verkreeg men 5»35 g 2-/“U-(H-chloorfenyl)benzyloxy_7-2-fenylpropionzuur, smeltpunt: 127-130°C.

Voorbeeld XIII

Men voegde een oplossing van 0,U07 g natrium-hydroxyde in 10,25 ml water toe aan een geroerde suspensie van ht0 g 30 2-/“U-(^-chloorfenyl)benzyloxy 7-2-fenylboterzuur in 100 ml water.

Daarna roerde men het verkregen mengsel gedurende 1$ minuten en filtreerde het niet opgeloste materiaal af. Men dampte het verkregen filtraat in, dampte het verkregen, vaste produkt verder twee malen in met 20 ml porties tolueen en droogde onder verminderde druk bij 35 90°C boven fosforpentoxyde tot constant gewicht. Aldus verkreeg men 7906554 15 3,95 g natrium 2-/~k-(U-chloorfenyl)benzyloxy7-2-fenylbutyraat; micro-analyse: gevonden: C: 68,2 %\ H: 5,1 %t "berekend voor C^H^ClNaO^: C: 68,57 % en H: 5,0 %.

Voorbeeld XIV

^ Onder toepassing van een overeenkomstige werkwijze als die beschreven in voorbeeld XIII, echter onder vervanging van natriumhydroxyde door een oplossing van 0,576 g kaliumhydroxyde in 1U,8 ml water, verkreeg men 3,7 g kalium 2-/“U-(1*-chloorfenyl)-benzyloxy7- 2-fenylbutyraat; 10 microanalyse: gevonden: C 65,9 % en H: U,9 berekend voor Cg^H^ClKO^: 0:65,935» en H: 1:,81 %.

* Voorbeeld XV

Onder toepassing van een overeenkomstige werkwijze als die beschreven in voorbeeld XIII, echter onder vervanging van 15 natriumhydroxyde door een oplossing van 1,211 g tris( hydroxymethyl) - methylamine in 10 ml water en toepassing van 3,81 g 2—/~h—(4-chloorfenyl)-benzyloxy7-2-fenylboterzuur, verkreeg men H,56 g tris(hydroxymethyl)-methylammonium 2-/"4-(l|-chloorfenyl)-benzyloxy7-2-fenylbutyraat; microanalyse: C: 63,8 %\ H 6,3 % en N 2,5 l, 20 berekend voor C _H„C1N0.0.25H_0: C: 6U,0 %\ H 6% en H 2,8 %.

Voorbeeld XVI

Men herhaalde de werkwijze van voorbeeld XIII, waardoor men een oplossing van het natriumzout van 2—/”"!+— (U-chloorfenyl)-25 benzyloxy7-2-fenylboterzuur in water verkreeg. Aan deze oplossing voegde men 0,56¼ g calciumchloride in 50 ml water toe. Aldus ontstond een dicht neerslag, dat men affiltreerde, eerst waste met water en daarna met ethanol en onder verminderde druk bij 90°C boven fosforpentoxyde droogde tot constant gewicht. Aldus verkreeg men 3,86 g calcium 2-/”l|-(lt-chloor-30 fenyl)benzyloxy7-2-fenylbutyraat; microanalyse: gevonden: C 66,6 H 5,2 % en

Cl 8,2 berekend voor C1^6HU0C12°6Ca·1 * 5H20: C 66 »8 *» H 5,2 % en Cl 8,6 %, 35 7906554 16

Voorbeeld XVII

Men voegde een overmaat van een oplossing van ammoniak in methanol toe aan een oplossing van M g 2-/%-(4-chloor-fenyl)benzyloxy7-2-fenylboterzuur in 50 ml methanol. Men dampte het verkregen mengsel in en herkristalliseerde het aldus verkregen residu uit een mengsel van diethylether en hexaan, waardoor men 3,68 g 2-/“l+-(4-chloorfenyl)benzyloxy7-2-fenylbutyraat verkreeg; microanalyse: gevonden: C 68,--7 %\ H 6,1 % en N 3,2 %, berekend voor C23H2^C1N03.0,25H20: C 68,7 %\ H 6,1 % en N 3,5 %.

Voorbeeld XVIII

Men verkorrelde een mengsel van 100 delen 2-/”k-(l+-chloorfenyl)-benzyloxy7-2-fenylboterzuur, 100 delen lactose en 50 delen maïszetmeel met een voldoende hoeveelheid van een 5 %'s oplossing van polyvinylpyrrolidon in water. Daarna zeefde men het verkorrelde materiaal door een 1U00 zeef en droogde vervolgens bij een temperatuur tussen 50 en 60°C. Vervolgens zeefde men het gedroogde materiaal door een 1000 ji zeef en mengde het tenslotte met 2,5 delen magnesiumstearaat. Tenslotte perste men het verkregen mengsel op een gebruikelijke wijze tot tabletten die geschikt zijn voor oraal toedienen. In dit voorbeeld zijn alle delen gewichtsdelen.

Voorbeeld XIX

Men herhaalde de werkwijze beschreven in voorbeeld XVIII, waarbij men echter nu als aktief bestanddeel een andere verbinding volgens de uitvinding, of, indien mogelijk, een base-additiezout als beschreven in de voorgaande voorbeelden II- toepaste.

7906554

Claims (5)

1. Hydroxy-azijnzuurderivaten met formule 1, waarin een waterstofatoom of een alkylgroep met ten hoogste k koolstof atomen, Rg een fenylgroep die desgewenst een halogeenatoom bevat en R^ een waterstofatoom of een alkylgroep met ten hoogste ^ koolstof- 5 atomen voorstellen alsmede, indien R^ een waterstofatoom weergeeft, de base-additiezouten daarvan.

2. Verbindingen volgens conclusie 1, waarin R.| een waterstofatoom, een methyl- of ethylgroep, R2 een fenylgroep die desgewenst een fluor-, chloor- en/of broomatoom bevat en R^ een 1° waterstofatoom of een methyl- of ethylgroep voorstellen.

3. Verbindingen volgens conclusies 1 of 2, waarin R^ een fenyl-, H-fluorfenyl-, ^-chloorfenyl- of U-broomfenyl-groep voorstelt. Verbindingen volgens één der voorgaande 15 conclusies, waarin R1 een methyl- of ethylgroep, Rg een fenylgroep en R^ een waterstofatoom of een methyl- of ethylgroep voorstellen.

5. Verbindingen volgens een der voorgaande conclusies, waarin R^ één van de betekenissen van R^ als gegeven in conclusie 1, 2 of k heeft, R^ een fenyl- of k-chloorfenylgroep en

20 R^ een waterstofatoom of een methyl- of ethylgroep voorstellen.

6. Verbindingen volgens een der voorgaande conclusies, waarin R^ een waterstofatoom is. 7» 2-/”k-(H-chloorfenyl)benzyloxy_7-2-fenyl-propionzuur, of een base-additiezout daarvan. 25 8. 2-/“l*-( l+-chloorfenyl )benzyloxy 7-2-fenylboter- zuur, of een base-additiezout daarvan.

9· Bij voor-keur farmaceutisch aanvaardbaar base-additiezout van een verbinding met formule 1 volgens één der voorgaande conclusies, zout van een alkalimetaal, aardalkalimetaal, aluminium of een 30 organische base die bij voorkeur een farmaceutisch aanvaardbaar kation levert.

10. Werkwijze voor het bereiden van een aromatische verbinding, met het kenmerk, dat men een 'verbinding met formule 1 en/of een base-additiezout daarvan, waarin R^, R2 en R^ 35 79 0 6 5 5 4 één van de in conclusies 1-6 aangegeven betekenissen hebben, bereidt door a) een base-additiezout van een verbinding met formule 2 te laten reageren met een U-(U-chloorfenyl)benzylhalogenide, 5 b) een base-additiezout van 1+-(^-chloorfenyl)- benzylalkohol te laten reageren met een verbinding met formule 3, waarin Hal een chloor-, broom- of joodatoom voorstelt c) voor een verbinding met formule 1 waarin R^ een waterstofatoom weergeeft, een verbinding met formule U,waar in Q 10 een (1-6c)alkoxycarbonyl-, benzyloxycarbonyl-, fenoxycarbonyl- of cyaangroep voorstelt, te hydrolyseren, of d) voor een verbinding met formule 1 waarin R^ een alkylgroep met ten hoogste b koolstofatomen voorstelt, een verbinding met formule 1 waarin een waterstofatoom weergeeft te 15 veresteren en daarna, indien men een farmaceutisch aanvaardbaar base-additiezout van een verbinding met formule 1 waarin R^ een waterstofatoom voorstelt wenst., deze verbinding volgens een gebruikelijke methode te laten reageren met de gewenste base die een farmaceutisch aanvaardbaar kation levert en indien men een optisch isomeer wenst, de racemische 20 vorm van een verbinding met formule 1 waarin R^ een waterstofatoom voorstelt door reaktie met een optisch aktieve base te splitsen en daarna desgewenst vervolgens volgens de hiervoor beschreven werkwijze d) te veresteren of een van de hiervoor beschreven werkwijzen a), b) of c) uit te voeren met een optisch aktief uitgangsmateriaal.

11. Werkwijze voor het bereiden van een genees middel, met het kenmerk, dat men één of een aantal verbindingen met formule 1 en/of eenfermaceutisch aanvaardbaar base-additiezout daarvan, volgens één van de hiervoor gegeven conclusies, in een voor een dergelijke toepassing geschikte toedieningsvorm te brengen.

12. Werkwijze volgens conclusie 11, met het kenmerk, dat men in bet geneesmiddel tevens een farmaceutisch aanvaardbare drager opneemt.

13. Werkwijzen als beschreven in de beschrijving en/of voorbeelden. 35 1U. Gevormde geneesmiddelen, verkregen„onder toe passing van een werkwijze volgens conclusie 11-13. 7906554 . * /7 V ( jf' R, CL J/ \—J/ VcH,-0-C-CO R, 'X—/ \ / ^ R * * 1 o HO-C-COR, 1,11 R1 2 R, haL«C-CO R_ i i * R1 3 ci_// λ_(/ ''VcH^o-c.a W W R>

4 R, { HO-C-CO R, i * k Ri

5 R’ .‘ HO-C-CN l Ri 6 7906554 Imperial Chemical Industries Limited, te Londen, Groot Brittannië