JPH05507733A - 治療活性を有する4,5―ジヒドロキシ―9,10―ジヒドロ―9,10―ジオキソ―2―アントラセンカルボン酸のアリールアルキルエステル - Google Patents
治療活性を有する4,5―ジヒドロキシ―9,10―ジヒドロ―9,10―ジオキソ―2―アントラセンカルボン酸のアリールアルキルエステルInfo
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
治療活性を有する4、5−ジヒドロキシ−9,10−ジヒドロ−9,10−ジオ
キソ−2−アントラセンカルボン酸のアリールアルキルエステル
本発明は、下記一般式1、すなわち
(ただし、式中、R−CH2−〇−は、抗炎症作用を有するサリチル酸、アリー
ル酢酸(arylaceticacid) 、アリールプロピオン酸(aryl
propionicacid) 、アントラニル酸(anthranylic
acid)に属する、R−COOHで示されるカルボン酸の還元によって誘導さ
れるR−CH20Hで示されるアルコールからの残基である)
の、4.5−ジヒドロキシ−9,10−ジヒドロ−9,10−ジオキソ−2−ア
ントラセンカルボン酸のアリールアルキルエステルに関する。
抗炎症性の酸の例としては、次の報告がある6サリチル酸類:サリチル酸、アセ
チルサリチル酸、5−アミノサリチル酸、ジフルニサール(difluni−g
al ) 、フェンドサール(fendosal) ;アリール酢酸類:アセメ
タシン(acemetacin) 、アルクロフェナック(alclofena
c) 、アムフェナック(amfenac ) 、ベンザダック(benzad
ac) 、ブフエキサマック(bufexamac ) 、ブマジゾン(bum
adizone)、シンメタシン(cinmatacin) 、クリダナック(
clida−nac ) 、クロメタシン(cl、otnetacin) 、ク
ロビラツク(clopirac) 、ジクロフェナック(diclofenac
) 、エトドラック(etodo 1ac) 、フェンクロフェナック(fen
clofenac ) 、インドブフェン(indobufen )、インドメ
タシン(indometacin ) 、メチアジン酸(methiazini
c acidJ、スリンダック(sulindac) 、トルメチン(tolm
etjn) 、ゾメビラック(zomepirac) ;プロピオン酸類:アル
ミノプロフェン(almino−profen) %ベノキサブロフェン(be
noxaprofen) 、ブクロキシ酸(bucloxic acid )
、カルプロフェン(carprofen)、フルービブロフエン(flurbi
profen)、イブプロフェン(1buprofen ) 、ケトプロフェン
(katoprofen) 、ロキソブロフエン(1oxoprofen)、ナ
プロキセン(naproxen) 、オキサプロジン(oxa−prozin)
、ブロチジン酸(protizinfc acid ) 、ビネブロフェン(
pineprofen) 、ピルプロフェン(pir−profen) 、プラ
ノプロフェン(pranoprofen ) 、スブロフニン(5uprofe
n) 、チアプロフェン酸(thia−profenjc acid ) ;
アントラニル酸類:フルフェナミン酸(flufenamicacid) 、メ
タロフエナミン酸(meclofenamic acid)、メツエナミン酸(
mefenamic acid) 、ニフルミン酸(niflumic aci
d ) 、ロベンザリット(1obenzarit)、トルフェナミン酸(to
lfenamic acid )。
とくに好ましい化合物は、上記の定義にしたがって、Rがサリチル酸、アセチル
サリチル酸、ジフルニサール、イブフェナック、イブプロフェン、ナプロキセン
およびインドメタシンからの残基である、一般式Iの化合物である。
本発明はまた、アントラセンジオン環の4.5−位置の水酸基、更にはR残基の
アリール部分に存在する水酸基のいずれかが低級脂肪酸でエステル化されている
、一般式Iの化合物に関する。本発明はさらに、R残基に存在するアミノ基のい
ずれかがアセチル化されているか、可能であれば、塩の形になっている、一般式
Iの化合物に関する。
一般式1の化合物は、一般式II、すなわちで示される4、5−ジ(アセチルオ
キシ)−9,10−ジヒドロ−9,10−ジオキソ−2−アントラセンカルボン
酸塩化物を、Rが上記の定義の通りである第一アルコール(RCHg0H)と反
応させることによって調製される。
一般式IIの酸塩化物の代わりに、該酸のいかなる反応性誘導体(例えば、エス
テル、混成物、無水物など)も利用でき、あるいは酸の形でジシクロヘキシルカ
ルボジイミドなどの存在下でアルコール(R−CH20H)と直接に反応させる
ことができる。
エステル化反応は、クロロホルムなどの不活性溶媒中で、例えばトリエチルアミ
ンなどの酸結合剤の存在下で行う。
得られたエステルを、アントラセン環の4−および5−位置の水酸基を脱アセチ
ル化するために、アンモニア水溶液、好ましくは10%アンモニア溶液、で処理
して、該水酸基が遊離している一般式1の化合物を得る。
本発明の化合物は、興味深い薬理学的性質を有し、これは、抗炎症活性を有する
化合物を、単にレイン(rhein ) (4,5−ジヒドロキシ−9,IO−
ジヒドロ−9,10−ジオキソ−2−アントラセンカルボン酸)分子とともに添
加した既に骨関節炎治療に使用されているものから予想できる性質よりも優れて
いる。
本発明の化合物の有利な薬理学的性質によって、この化合物はそのままのかたち
で、あるいは薬剤調製のための薬剤学的に容認されるこれらの塩(またはエステ
ル)のかたちで、適切な従来の担体との混合組成物として有用になる。薬剤組成
物の例としては、錠剤、カプセル、丸薬、注射用溶液または懸濁液、軟膏、クリ
ームなどがあげられる。適用量は、1投与単位用量で5〜500mgの範囲が考
えられるが、日用量は、治療状態の重篤度および患者の一般状態によって異なる
。
本発明は、以下の実施例によってさらに詳細に説明される。
[実施例1]
2−ヒドロキシベンジル4.5−ジヒドロキシ−9゜10−ジヒドロ−9,10
−ジオキソ−2−アントラセンカルボキシレート
1.55g (12,5ミリモル)の2−ヒドロキシペンシルアルコールの20
m1の無水クロロホルム溶液を水槽で冷却したものを、1.66m1 (12ミ
リモル)の無水トリエチルアミンに加える。これに4.7g (12ミリモル)
の4.5−アセトキシ−9,1o−ジヒドロ−9,10−ジオキソ−2−アント
ラセンカルボン酸塩化物の80m1無水クロロホルム溶液を、攪拌及び冷却下で
加える。反応混合物を室温で4時間放置して反応させる。その後、クロロホルム
を減圧下で蒸発させて、残滓を重炭酸ナトリウム飽和溶液中に加えマグネチック
スターラーを用いて一晩攪拌を続ける。その後、混合物をクロロホルムで抽出し
て、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗残滓を60m1の1o%NH3水溶液中で一
晩攪拌する。混合物を濃塩酸でpH5に酸性化して、クロロホルムで抽出して、
次いでこれを減圧下で蒸発させて、表題の化合物を含む粗残滓を酢酸エチル/シ
クロヘキサン(3ニア)混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって
精製する。融点125〜130℃。
IRおよび’HNMRの結果は一致する。
C2□H1407の元素分析は以下の通りである。
計算値(%) 実測値(%)
C67,6967,61
H3,613,57
028,6928,73
[実施例2]
5−2.4−ジフルオロフェニル −2−ヒドロキシベンジル4.5−ジヒドロ
キシ−9,10−ジヒドロ−9,10−ジオキソ−2−アントラセンカルボキシ
レート
2.95g (12,5ミリモル)の5− (2,4−ジフルオロフェニル)−
2−ヒドロキシベンジルアルコールを用いる以外は実施例1と同様にして、化合
物を調製する。表題の化合物が、酢酸エチル/シクロヘキサン(2:8)混合物
を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって得られる。融点12
8〜132℃。
IRおよび’HNMRの結果は一致する6C28H+aF 207の元素分析は
以下の通りである。
計算値(%) 実測値C%)
C66,9366,85
[実施例3]
2−4−インブチルフェニル −エチル4.5−ジヒドロキシ−9,10−ジヒ
ドロ−9,10−ジ才キソー2−アントラセンカルボキシレート2.14g (
12ミリモル)の2−(4−イソブチルフェニル)−エチルアルコールを用いる
以外は実施例1と同様にして、化合物を調製する0表題の化合物が、酢酸エチル
/シクロヘキサン(1: 9)混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに
よる精製によって得られる。融点117〜121℃。
IRおよび’HNMRの結果は一致する。
C27H240aの元素分析は以下の通りである。
計算値(%) 実測値(%)
C72,9573,06
H5,445,49
021,8021,52
[実施例4コ
2−(4−イソブチルフェニル −プロピル4,5−2.3g (12ミリモル
)の2−(4−イソブチルフェニル)−プロピルアルコールを用いる以外は実施
例1と同様にして、化合物を調製する。表題の化合物が、酢酸エチル/シクロヘ
キサン(1:9)混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によ
って得られる。融点115℃。
IRおよび’HNMRの結果は一致する。
CaaHzsOsの元素分析は以下の通りである。
計算値(%) 実測値(%)
C73,3473,28
H5,715,66
020,9320,86
[実施例5]
2−6−メドキシー2−ナフチル −プロビル4゜5−ジヒドロキシ−9,10
−ジヒドロ−9,10−ジオキソ−2−アントラセンカルボキシレート2.6g
(12ミリモル)の2−(6−メトキシ−2−ナフチル)−プロピルアルコー
ルを用いる以外は実施例1と同様にして、化合物を調製する0表題の化合物が、
酢酸エチル/シクロヘキサン(4:6)混合物を用いるシリカゲルクロマトグラ
フィーによる精製によって得られる。融点147〜151℃。
IRおよび’HNMRの結果は一致する。
CzsHazOtの元素分析は以下の通りである。
計算値(%) 実測値(%)
C72,1972,28
H4,594,63
023,2123,29
[実施例6]
2− 1− 4−クロロベンゾイル −2−メチル−5−メトキシ−IH−イン
ドール−3−イル −エチ±Aニー亘:」とζ止」L気2二二土−」」と二’)
eltコ二二亀−10−ジオキソ−2−アントラセンカルボキシレート3.95
g (12ミリモル)の2− [1−(4−クロロベンゾイル)−2−メチル−
5−メトキシ−IH−インドール−3−イル]−エチルアルコールを用いる以外
は実施例1と同様にして、化合物を調製する。
表題の化合物が、酢酸エチル/シクロヘキサン(3ニア)混合物を用いるシリカ
ゲルクロマトグラフィーによる精製によって得られる。融点139〜146℃。
IRおよび’HNMRの結果は一致する。
Cs4H24C108の元素分析は以下の通りである。
計算値(%) 実測値(%)
C68,5068,41
H4,054,00
021,4721,42
要約
4.5−ジヒドロ−9,10−ジヒドロ−9,1゜−ジオキソ−2−アントラセ
ンカルボン酸のアリールアルキルエステル、それらの調製法および治療剤として
のそれらの使用。
国際調査報告
国際調査報告
εP 9200881
S^ 58575
Claims (8)
- 1.一般式I、すなわち ▲数式、化学式、表等があります▼(I)(ただし、式中、R−CH2−O−は 、抗炎症作用を有するサリチル酸類、アリール酢酸類、アリールプロピオン酸類 、アントラニル酸類に属する、R−COOHで示されるカルボン酸の還元によっ て誘導されるR−CH2OHで示されるアルコールからの残基である)の化合物 、それらの鏡像異性体、ジアステレオイソマーおよびそれらの混合物、および薬 剤学的に容認されるそれらの塩。
- 2.R−CH2−O−残基が以下の化合物に由来する、請求項1に記載の化合物 。 サリチル酸類:サリチル酸、アセチルサリチル酸、5−アミノサリチル酸、ジフ ルニサール、フェンドサール、; アリール酢酸類:アセメタシン、アルクロフェナック、アムフェナック、ベンザ ダック、ブフェキサマック、ブマジゾン、シンメタシン、クリダナック、クロメ タシン、クロピラック、ジクロフェナック、エトドラック、フェンクロフェナッ ク、インドブフェン、インドメタシン、メチアジン酸、スリンダック、トルメチ ン、ゾメピラック; プロピオン酸類:アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カ ルプロフェン、フル−ビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ロキソ プロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、プロチジン酸、ピルプロフェン、 ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸;アント ラニル酸類:フルフェナミン酸、メクロフェナミン酸、メツエナミン酸、ニフル ミン酸、ロベンザリット、トルフェナミン酸。
- 3.R−CH2−O−で示される残基がサリチル酸、ジフルニサール、イブフェ ナック、イブプロフェン、ナプロキセンおよびインドメタシンに由来する、請求 項1または2に記載の化合物。
- 4.4,5−ジアセトキシ−9,10−ジヒドロ−9,10−ジオキソ−2−ア ントラセンカルボン酸の反応性誘導体をRが上記の定義の通りである一般式R− CH2OHのアルコールと反応させて、次いでアントラセン環の4−および5− 位置の水酸基を復元させることを特徴とする、一般式Iの化合物の調製法。
- 5.酸塩化物を4,5−ジアセトキシ−9,10−ジヒドロ−9,10−ジオキ ソ−2−アントラセンカルボン酸の反応性誘導体として用いることを特徴とする 、請求項4に記載の調製法。
- 6.10%NH3水溶液を水酸基を復元するために用いることを特徴とする、請 求項4または5に記載の調製法。
- 7.薬剤学的に容認されている担体および賦形剤との混合物中に請求項1〜3の 化合物を活性成分として含む、薬剤組成物。
- 8.関節炎治療のための薬物の調製のための、請求項1〜3の化合物の使用。
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