JPH05507733A

JPH05507733A - 治療活性を有する４，５―ジヒドロキシ―９，１０―ジヒドロ―９，１０―ジオキソ―２―アントラセンカルボン酸のアリールアルキルエステル

Info

Publication number: JPH05507733A
Application number: JP92508484A
Authority: JP
Inventors: ロシニ、セルジオ; ミアン、マウリツィオ
Original assignee: イスティテュート　ジェンティリ　エッセ．ピ．ア．
Priority date: 1991-05-03
Filing date: 1992-04-21
Publication date: 1993-11-04
Anticipated expiration: 2009-11-16
Also published as: DK0537313T3; NO179245C; EP0537313B1; BR9205255A; MX9202015A; EP0537313A1; ITMI911215A0; NO925048D0; AU1670092A; AU648894B2; PT100439B; FI925944A; FI104166B; FI925944A0; KR100226082B1; SK280738B6; ITMI911215A1; FI104166B1; WO1992019584A1; JPH0692348B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】治療活性を有する４、５−ジヒドロキシ−９，１０−ジヒドロ−９，１０−ジオキソ−２−アントラセンカルボン酸のアリールアルキルエステル本発明は、下記一般式１、すなわち（ただし、式中、Ｒ−ＣＨ２−〇−は、抗炎症作用を有するサリチル酸、アリール酢酸（ａｒｙｌａｃｅｔｉｃａｃｉｄ）　、アリールプロピオン酸（ａｒｙｌｐｒｏｐｉｏｎｉｃａｃｉｄ）　、アントラニル酸（ａｎｔｈｒａｎｙｌｉｃ　ａｃｉｄ）に属する、Ｒ−ＣＯＯＨで示されるカルボン酸の還元によって誘導されるＲ−ＣＨ２０Ｈで示されるアルコールからの残基である）の、４．５−ジヒドロキシ−９，１０−ジヒドロ−９，１０−ジオキソ−２−アントラセンカルボン酸のアリールアルキルエステルに関する。

抗炎症性の酸の例としては、次の報告がある６サリチル酸類：サリチル酸、アセチルサリチル酸、５−アミノサリチル酸、ジフルニサール（ｄｉｆｌｕｎｉ−ｇａｌ　）　、フェンドサール（ｆｅｎｄｏｓａｌ）　；アリール酢酸類：アセメタシン（ａｃｅｍｅｔａｃｉｎ）　、アルクロフェナック（ａｌｃｌｏｆｅｎａｃ）　、アムフェナック（ａｍｆｅｎａｃ　）　、ベンザダック（ｂｅｎｚａｄａｃ）　、ブフエキサマック（ｂｕｆｅｘａｍａｃ　）　、ブマジゾン（ｂｕｍａｄｉｚｏｎｅ）、シンメタシン（ｃｉｎｍａｔａｃｉｎ）　、クリダナック（ｃｌｉｄａ−ｎａｃ　）　、クロメタシン（ｃｌ、ｏｔｎｅｔａｃｉｎ）　、クロビラツク（ｃｌｏｐｉｒａｃ）　、ジクロフェナック（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）　、エトドラック（ｅｔｏｄｏ　１ａｃ）　、フェンクロフェナック（ｆｅｎｃｌｏｆｅｎａｃ　）　、インドブフェン（ｉｎｄｏｂｕｆｅｎ　）、インドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔａｃｉｎ　）　、メチアジン酸（ｍｅｔｈｉａｚｉｎｉｃ　ａｃｉｄＪ、スリンダック（ｓｕｌｉｎｄａｃ）　、トルメチン（ｔｏｌｍｅｔｊｎ）　、ゾメビラック（ｚｏｍｅｐｉｒａｃ）　；プロピオン酸類：アルミノプロフェン（ａｌｍｉｎｏ−ｐｒｏｆｅｎ）　％ベノキサブロフェン（ｂｅｎｏｘａｐｒｏｆｅｎ）　、ブクロキシ酸（ｂｕｃｌｏｘｉｃ　ａｃｉｄ　）　、カルプロフェン（ｃａｒｐｒｏｆｅｎ）、フルービブロフエン（ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ）、イブプロフェン（１ｂｕｐｒｏｆｅｎ　）　、ケトプロフェン（ｋａｔｏｐｒｏｆｅｎ）　、ロキソブロフエン（１ｏｘｏｐｒｏｆｅｎ）、ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）　、オキサプロジン（ｏｘａ−ｐｒｏｚｉｎ）　、ブロチジン酸（ｐｒｏｔｉｚｉｎｆｃ　ａｃｉｄ　）　、ビネブロフェン（ｐｉｎｅｐｒｏｆｅｎ）　、ピルプロフェン（ｐｉｒ−ｐｒｏｆｅｎ）　、プラノプロフェン（ｐｒａｎｏｐｒｏｆｅｎ　）　、スブロフニン（５ｕｐｒｏｆｅｎ）　、チアプロフェン酸（ｔｈｉａ−ｐｒｏｆｅｎｊｃ　ａｃｉｄ　）　；アントラニル酸類：フルフェナミン酸（ｆｌｕｆｅｎａｍｉｃａｃｉｄ）　、メタロフエナミン酸（ｍｅｃｌｏｆｅｎａｍｉｃ　ａｃｉｄ）、メツエナミン酸（ｍｅｆｅｎａｍｉｃ　ａｃｉｄ）　、ニフルミン酸（ｎｉｆｌｕｍｉｃ　ａｃｉｄ　）　、ロベンザリット（１ｏｂｅｎｚａｒｉｔ）、トルフェナミン酸（ｔｏｌｆｅｎａｍｉｃ　ａｃｉｄ　）。

とくに好ましい化合物は、上記の定義にしたがって、Ｒがサリチル酸、アセチルサリチル酸、ジフルニサール、イブフェナック、イブプロフェン、ナプロキセンおよびインドメタシンからの残基である、一般式Ｉの化合物である。

本発明はまた、アントラセンジオン環の４．５−位置の水酸基、更にはＲ残基のアリール部分に存在する水酸基のいずれかが低級脂肪酸でエステル化されている、一般式Ｉの化合物に関する。本発明はさらに、Ｒ残基に存在するアミノ基のいずれかがアセチル化されているか、可能であれば、塩の形になっている、一般式Ｉの化合物に関する。

一般式１の化合物は、一般式ＩＩ、すなわちで示される４、５−ジ（アセチルオキシ）−９，１０−ジヒドロ−９，１０−ジオキソ−２−アントラセンカルボン酸塩化物を、Ｒが上記の定義の通りである第一アルコール（ＲＣＨｇ０Ｈ）と反応させることによって調製される。

一般式ＩＩの酸塩化物の代わりに、該酸のいかなる反応性誘導体（例えば、エステル、混成物、無水物など）も利用でき、あるいは酸の形でジシクロヘキシルカルボジイミドなどの存在下でアルコール（Ｒ−ＣＨ２０Ｈ）と直接に反応させることができる。

エステル化反応は、クロロホルムなどの不活性溶媒中で、例えばトリエチルアミンなどの酸結合剤の存在下で行う。

得られたエステルを、アントラセン環の４−および５−位置の水酸基を脱アセチル化するために、アンモニア水溶液、好ましくは１０％アンモニア溶液、で処理して、該水酸基が遊離している一般式１の化合物を得る。

本発明の化合物は、興味深い薬理学的性質を有し、これは、抗炎症活性を有する化合物を、単にレイン（ｒｈｅｉｎ　）　（４，５−ジヒドロキシ−９，ＩＯ− ジヒドロ−９，１０−ジオキソ−２−アントラセンカルボン酸）分子とともに添加した既に骨関節炎治療に使用されているものから予想できる性質よりも優れている。

本発明の化合物の有利な薬理学的性質によって、この化合物はそのままのかたちで、あるいは薬剤調製のための薬剤学的に容認されるこれらの塩（またはエステル）のかたちで、適切な従来の担体との混合組成物として有用になる。薬剤組成物の例としては、錠剤、カプセル、丸薬、注射用溶液または懸濁液、軟膏、クリームなどがあげられる。適用量は、１投与単位用量で５〜５００ｍｇの範囲が考えられるが、日用量は、治療状態の重篤度および患者の一般状態によって異なる。

本発明は、以下の実施例によってさらに詳細に説明される。

［実施例１］２−ヒドロキシベンジル４．５−ジヒドロキシ−９゜１０−ジヒドロ−９，１０ −ジオキソ−２−アントラセンカルボキシレート１．５５ｇ　（１２，５ミリモル）の２−ヒドロキシペンシルアルコールの２０ｍ１の無水クロロホルム溶液を水槽で冷却したものを、１．６６ｍ１　（１２ミリモル）の無水トリエチルアミンに加える。これに４．７ｇ　（１２ミリモル）の４．５−アセトキシ−９，１ｏ−ジヒドロ−９，１０−ジオキソ−２−アントラセンカルボン酸塩化物の８０ｍ１無水クロロホルム溶液を、攪拌及び冷却下で加える。反応混合物を室温で４時間放置して反応させる。その後、クロロホルムを減圧下で蒸発させて、残滓を重炭酸ナトリウム飽和溶液中に加えマグネチックスターラーを用いて一晩攪拌を続ける。その後、混合物をクロロホルムで抽出して、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗残滓を６０ｍ１の１ｏ％ＮＨ３水溶液中で一晩攪拌する。混合物を濃塩酸でｐＨ５に酸性化して、クロロホルムで抽出して、次いでこれを減圧下で蒸発させて、表題の化合物を含む粗残滓を酢酸エチル／シクロヘキサン（３ニア）混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。融点１２５〜１３０℃。

ＩＲおよび’ＨＮＭＲの結果は一致する。

Ｃ２□Ｈ１４０７の元素分析は以下の通りである。

計算値（％）　実測値（％）Ｃ６７，６９６７，６１Ｈ３，６１３，５７０２８，６９２８，７３［実施例２］５−２．４−ジフルオロフェニル　−２−ヒドロキシベンジル４．５−ジヒドロキシ−９，１０−ジヒドロ−９，１０−ジオキソ−２−アントラセンカルボキシレート２．９５ｇ　（１２，５ミリモル）の５−　（２，４−ジフルオロフェニル）− ２−ヒドロキシベンジルアルコールを用いる以外は実施例１と同様にして、化合物を調製する。表題の化合物が、酢酸エチル／シクロヘキサン（２：８）混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって得られる。融点１２８〜１３２℃。

ＩＲおよび’ＨＮＭＲの結果は一致する６Ｃ２８Ｈ＋ａＦ　２０７の元素分析は以下の通りである。

計算値（％）　実測値Ｃ％）Ｃ６６，９３６６，８５［実施例３］２−４−インブチルフェニル　−エチル４．５−ジヒドロキシ−９，１０−ジヒドロ−９，１０−ジ才キソー２−アントラセンカルボキシレート２．１４ｇ　（１２ミリモル）の２−（４−イソブチルフェニル）−エチルアルコールを用いる以外は実施例１と同様にして、化合物を調製する０表題の化合物が、酢酸エチル／シクロヘキサン（１：　９）混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって得られる。融点１１７〜１２１℃。

ＩＲおよび’ＨＮＭＲの結果は一致する。

Ｃ２７Ｈ２４０ａの元素分析は以下の通りである。

計算値（％）　実測値（％）Ｃ７２，９５７３，０６Ｈ５，４４５，４９０２１，８０２１，５２［実施例４コ２−（４−イソブチルフェニル　−プロピル４，５−２．３ｇ　（１２ミリモル）の２−（４−イソブチルフェニル）−プロピルアルコールを用いる以外は実施例１と同様にして、化合物を調製する。表題の化合物が、酢酸エチル／シクロヘキサン（１：９）混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって得られる。融点１１５℃。

ＩＲおよび’ＨＮＭＲの結果は一致する。

ＣａａＨｚｓＯｓの元素分析は以下の通りである。

計算値（％）　実測値（％）Ｃ７３，３４７３，２８Ｈ５，７１５，６６０２０，９３２０，８６［実施例５］２−６−メドキシー２−ナフチル　−プロビル４゜５−ジヒドロキシ−９，１０ −ジヒドロ−９，１０−ジオキソ−２−アントラセンカルボキシレート２．６ｇ　（１２ミリモル）の２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピルアルコールを用いる以外は実施例１と同様にして、化合物を調製する０表題の化合物が、酢酸エチル／シクロヘキサン（４：６）混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって得られる。融点１４７〜１５１℃。

ＩＲおよび’ＨＮＭＲの結果は一致する。

ＣｚｓＨａｚＯｔの元素分析は以下の通りである。

計算値（％）　実測値（％）Ｃ７２，１９７２，２８Ｈ４，５９４，６３０２３，２１２３，２９［実施例６］２−　１−　４−クロロベンゾイル　−２−メチル−５−メトキシ−ＩＨ−インドール−３−イル　−エチ±Ａニー亘：」とζ止」Ｌ気２二二土−」」と二’）ｅｌｔコ二二亀−１０−ジオキソ−２−アントラセンカルボキシレート３．９５ｇ　（１２ミリモル）の２−　［１−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル− ５−メトキシ−ＩＨ−インドール−３−イル］−エチルアルコールを用いる以外は実施例１と同様にして、化合物を調製する。

表題の化合物が、酢酸エチル／シクロヘキサン（３ニア）混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって得られる。融点１３９〜１４６℃。

ＩＲおよび’ＨＮＭＲの結果は一致する。

Ｃｓ４Ｈ２４Ｃ１０８の元素分析は以下の通りである。

計算値（％）　実測値（％）Ｃ６８，５０６８，４１Ｈ４，０５４，０００２１，４７２１，４２要約４．５−ジヒドロ−９，１０−ジヒドロ−９，１゜−ジオキソ−２−アントラセンカルボン酸のアリールアルキルエステル、それらの調製法および治療剤としてのそれらの使用。

国際調査報告国際調査報告 εＰ　９２００８８１Ｓ＾　５８５７５

Claims

【特許請求の範囲】

１．一般式Ｉ、すなわち ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（ただし、式中、Ｒ−ＣＨ２−Ｏ−は、抗炎症作用を有するサリチル酸類、アリール酢酸類、アリールプロピオン酸類、アントラニル酸類に属する、Ｒ−ＣＯＯＨで示されるカルボン酸の還元によって誘導されるＲ−ＣＨ２ＯＨで示されるアルコールからの残基である）の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオイソマーおよびそれらの混合物、および薬剤学的に容認されるそれらの塩。
２．Ｒ−ＣＨ２−Ｏ−残基が以下の化合物に由来する、請求項１に記載の化合物。サリチル酸類：サリチル酸、アセチルサリチル酸、５−アミノサリチル酸、ジフルニサール、フェンドサール、；アリール酢酸類：アセメタシン、アルクロフェナック、アムフェナック、ベンザダック、ブフェキサマック、ブマジゾン、シンメタシン、クリダナック、クロメタシン、クロピラック、ジクロフェナック、エトドラック、フェンクロフェナック、インドブフェン、インドメタシン、メチアジン酸、スリンダック、トルメチン、ゾメピラック；プロピオン酸類：アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フル−ビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、プロチジン酸、ピルプロフェン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸；アントラニル酸類：フルフェナミン酸、メクロフェナミン酸、メツエナミン酸、ニフルミン酸、ロベンザリット、トルフェナミン酸。
３．Ｒ−ＣＨ２−Ｏ−で示される残基がサリチル酸、ジフルニサール、イブフェナック、イブプロフェン、ナプロキセンおよびインドメタシンに由来する、請求項１または２に記載の化合物。
４．４，５−ジアセトキシ−９，１０−ジヒドロ−９，１０−ジオキソ−２−アントラセンカルボン酸の反応性誘導体をＲが上記の定義の通りである一般式Ｒ− ＣＨ２ＯＨのアルコールと反応させて、次いでアントラセン環の４−および５− 位置の水酸基を復元させることを特徴とする、一般式Ｉの化合物の調製法。
５．酸塩化物を４，５−ジアセトキシ−９，１０−ジヒドロ−９，１０−ジオキソ−２−アントラセンカルボン酸の反応性誘導体として用いることを特徴とする、請求項４に記載の調製法。
６．１０％ＮＨ３水溶液を水酸基を復元するために用いることを特徴とする、請求項４または５に記載の調製法。
７．薬剤学的に容認されている担体および賦形剤との混合物中に請求項１〜３の化合物を活性成分として含む、薬剤組成物。
８．関節炎治療のための薬物の調製のための、請求項１〜３の化合物の使用。