NL2023873B1 - Verstuiverinrichting en werkwijze voor het prepareren daarvan, alsmede een houder daarvoor - Google Patents

Abstract

Verstuiverinrichting en werkwijze voor het prepareren daarvan, alsmede een houder daarvoor 5 Een verstuiverinrichting omvat een houder (20) met een vloeistofkamer (21)om een te vernevelen vloeistof te ontvangen en een sproeikop (50) die in staat en ingericht is om onder een verhoogde werkdruk uit de vloeistof een nevel te vormen. De vloeistofkamer (21) wordt afgesloten door een afsluiter (22) die daarin gangbaar is opgenomen en in staat en ingericht is om bij een axiale verplaatsing althans een deel van de vloeistof uit de vloeistofkamer te 10 verdrijven. Tussen de afsluiter(22) en de sproeikop (50 is een luchtbel-barrière (80) voorzien die althans nagenoeg onoverbrugbaar is voor eventuele luchtbellen in de vloeistof maar die een doorlaat (85) omvat om een althans in hoofdzaak vrije passage van de vloeistof toe te laten. Bij een werkwijze voor het prepareren van een dergelijke houder wordt deze aan een centrifugestap onderworpen om eventueel ingesloten lucht zoveel mogelijk naar 15 stroomopwaarts van de barrière-inrichting te verdrijven. Fig. 4

Description

Verstuiverinrichting en werkwijze voor het prepareren daarvan, alsmede een houder daarvoor De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een verstuiverinrichting, omvattende sen houder met een vloeistofkamer om een te vernevelen vloeistof te ontvangen, waarbij de viceistofkamer een uitgang omvat waaraan stroomafwaarts een sproeikop is gekoppeld die in staat en ingericht is om onder een verhoogde werkdruk uit de vloeistof een nevel te vormen, waarbij de vloeistofkamer stroomopwaarts een afsluiter omvat die daarin gangbaar is opgenomen en in staat en ingericht is om bij een axiale verplaatsing aithans een deel van de viogistof uit de vloeistofkamer te verdrijven, en waarbij de houder althans koppelbaar is met actuatormiddelen die bestemd en ingericht zijn om bij bekrachtiging een axiale verplaatsing aan de afsluiter op te leggen.

De uitvinding heeft voorts betrekking op een werkwijze voor het prepareren van een verstuiverinrichting volgens één of meer der voorgaande conclusies, waarbij zen houder voor het ontvangen van een te vernevelen vloeistof stroomafwaarts in open communicatie met een sproeikop wordt gebracht, een vioeistofkamer in de houder althans ten dele met de vloeistof wordt gevuld en de vloeistofkamer met een daarin gangbare afsluiter wordt afgesloten. in het bijzonder gaat het daarbij om een verstuiverinrichting voor pulmonaire toediening van een farmaceutisch middel.

Een toepassing is bijvoorbeeld de toediening van een middel bij pulmonale arteriële hypertensie (PAH). Bij pulmonale arteriële hypertensie zijn de bloedvaten in de longen vernauwd, waardoor de druk in die vaten stijgt.

Dat maakt het voor het hart zwaarder om bloed rond te pompen, met allerlei gevolgen in het lichaam.

Hoe hoger de druk in de vaten van de longen, hoe moeilijker het hart het heeft.

Bij een gezond mens is de druk in de longslagader zo'n 14 mm Hg, bij iemand met pulmonale arteriële hypertensie is die meestal!

rond de 25 mm Hg of zelfs hoger.

De eerste symptomen van pulmonale arteriële hypertensie zijn meestal zware vermoeidheid en moeite met ademhalen, vooral bij lichamelijke inspanning, in een ver gevorderd stadium van de ziekte zijn de symptomen zo ernstig, dat dagelijkse zaken als aankleden of douchen al te inspannend zijn.

Pulmonale arteriële hypertensie (PAH) is een chronische ziekte, die zeldzaam maar ernstig is.

Behandeling van de ziekte is mogelijk, maar genezen van pulmonale arteriële hypertensie dusverre nog niet.

De ziekte is een zogenaamde progressieve ziekte, wat betekent dat de klachten steeds erger worden.

De behandeling ziet daarom voornamelijk op een tijdelijke bestrijding of onderdrukking van de symptomen.

Je Geladen met een geschikt farmaceuticum kan met name ean verstuiverinrichting snel en direct verlichting bieden bij een plotselinge aanval. Het middel kan in dat geval namelijk puimonair worden toegediend en zo direct via de longen in de bloedvaten van de longen worden opgenomen. Treprostinil is een geneesmiddel dat voorgeschreven wordt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie. Het middel verwijdt de bloedvaten en verlaagt de bloeddruk in de vaten van de longen, Het remt tevens de vorming van bloedstolsels. Treprostinil is een synthetisch prostacycline-analoog. Een pulmonaire toediening is relatief weinig belastend voor de gebruiker en heeft een snelle werking.

Met het oog op een pulmonaire toediening van Trepostinil kan een verstuiverinrichting met een oplossing van dit middel worden gevuld, overeenkomend met een aantal doses. De gebruiker kan het middel bij zichzelf toedienen zodra daaraan behoefte bestaat, bijvoorbeeld bij het plotseling optreden van benauwdheid. Van belang daarbij is dat het midde! per behandeling steeds in een nauwkeurig voorgeschreven hoeveelheid wordt gedoseerd om sen probate werking te verzekeren, En ook bij andere farmaceutische middelen voor pulmonaire toediening is gewoonlijk een nauwkeurig gecontroleerde dosering per behandeling van groot belang, ren bekende inrichting van de in de aanhef beschreven soort is bijvoorbeeld bekend uit Europese octrooiaanvrage EP 2.485.793. Deze bekende inrichting omvat een houder die met 29 een vloeibaar farmaceuticum wordt afgevuld en vervolgens wordt afgesloten met de afsluiter, Door de afsluiter een gecontroleerde slag te geven, wordt een daarmee overeenstemmend volume uit de houder verdreven en onder verhoogde druk naar de sproeikop geforceerd. Aldus wordt beoogd een nauwkeurige dosis van het middel in de vorm van een nevel af te geven, zodat deze kan worden ingeademd.

De werking van de bekende inrichting wordt echter verstoord doordat in de vloeistof lucht en luchtbellen kunnen zijn ingesloten bij het afvullen van de houder, Nadat de afsluiter is aangebracht verblijven deze in de vloeistof, Een luchtbel in het verdreven volume veroorzaakt echter aen fout in de afgegeven dosis, waardoor onbedoeld sen ondermaat van het product kan worden afgegeven.

-3- Met de onderhavige uitvinding wordt onder mear beoogd te voorzien in een verstuiverinrichting en werkwijze ter vervaardiging daarvan die een nauwkeurige, vast omlijnde dosering toelaat.

Om het beoogde doel te bereiken heeft een verstuiverinrichting van de in de aanhef beschreven soort volgens de uitvinding als kenmerk dat dat tussen de afsluiter van de vioeistotkamer en de sproeikop een luchtbel-barrière is voorzien die vanaf een naar de afsluiter gewende zijde daarvan althans nagenoeg onoverbrugbaar is voor eventuele iuchtbellen in de vloeistof maar die een doorlaat omvat om een althans in hoofdzaak vrije passage van de vloeistof toe te laten, De luchtbel-barrière die daarbij conform de uitvinding tussen de afsluiter en de sproeikop is opgenomen, vermijdt dat een onverhoopt stroomopwaarts Ingesloten luchtbel vanaf een naar de afsluiter gewende zijde daarvan daar doorheen kan migreren. In plaats daarvan wordt de luchtbel door de barrière tegengehouden, Als gevolg hiervan wordt, bij een slag van de afsluiter, uitsluitend vioelstof door de inrichting getransporteerd, zodat een door de afsluiter verdreven volume ook daadwerkelijk overeenstemt met een volume aan vloeistof dat aan de sproeikop wordt aangeboden en als nevel ontwijkt. Hierdoor is een nauwkeurige dosering van de vloeistof mogelijk, ondanks een eventuele aanwezigheid van luchtbellen in de vloeistof.

29 Een bijzondere uitvoeringsvorm van de verstuiverinrichting heeft volgens de uitvinding als kenmerk dat aangrenzend aan een ingang van de doorlaat van de luchtbel barrière ten minste één van een binnenwand van de houder en een buitenwand van de Iuchtbel-barrière hydrofoob is. Een selectiviteit tussen een passage van vloeistof ten opzichte van sen luchtbel wordt voornamelijk gestuurd door een oppervlaktespanning en een wisselwerking van beiden met het materiaal van de luchtbel-barrière en van de omgeving. Dis selectiviteit kan worden bevordert door stroomopwaarts een hydrofobe omgeving te creëren waarin eventuele luchtbellen zullen worden ingevangen en vastgehouden.

Omgekeerd of aanvullend heeft ean verdere bijzondere uitvoeringsvorm van de verstuiverinrichting volgens de uitvinding als kenmerk dat de doorlaat ten minste één vioeistofkanaal omvat dat zich van stroomopwaarts naar stroomafwaarts door de barrière uitstrekt, waarbij ten minste een wand van het kanaal hydrofiel is. Hierbij levert juist het vioeistofkanaal met een hydrotiel oppervlak een aantrekkingskracht voor de vloeistof, terwijl de oppervlaktespanning van sen luchtbel zich tegen toetreding zal verzetten.

Het vloeistofkanaal is enerzijds dusdanig nauw dat een oppervlaktespanning van een eventuele luchtbel zich tegen een binnendringen verzet, terwijl anderzijds de vioeistof niettemin vrijelijk kan toetreden.

In dat verband heeft een specifieke uitvoeringsvorm van de verstuiverinrichting volgens de uitvinding als kenmerk dat de doorlaat een vloeistofkanaal omvat dat zich van stroomopwaarts naar stroomafwaarts door de barrière uitstrekt en dat stroomopwaarts opent met een ingang die een doorsnede heeft die kleiner is dan 2000 micron en groter is dan 50 micron.

De genoemde doorsnede is met name aan een ingang van het vloelstofkanaal van invloed om een binnendringen van luchtbelien te verijdelen.

Om niettemin een stromingsweerstand van het kanaal aanvaardbaar laag te houden, heeft een verdere voorkeursuitvoeringsvorm van de inrichting volgens de uitvinding als kenmerk dat het vloelstofkanaal zich stroomafwaarts verwijdt, in het bijzonder geleidelijk, en stroomafwaarts open! met een doorsnede die groter is dan een doorsnede van de ingang aan een tegenover gelegen uiteinde van het vioeistofkanaal.

De iuchtbel-barriere wordt bij voorkeur aangrenzend aan, althans nabij, de uitgang van de

29 vioeistofkamer voorzien.

Praktisch alle vloeistof en eventueel daarin aanwezige luchtbellen zullen zich in dat geval stroomopwaarts van de barrière bevinden, zodat alle luchtbellen daarin niet langer vrijelijk naar de sproeikop kunnen migreren.

Een voorkeursuitvoeringsvorm van de inrichting volgens de uitvinding heeft in dit verband als kenmerk dat de luchtbel-barrière uitgaat van een zelfstandige barrièrs-inrichting, waarbij de doorlaat een doorlopend viosistotkanaal omvat dat zich verzet tegen een binnendringen van luchtbellen, maar zowel stroomopwaarts als stroomafwaarts opent om een doorlaat voor vloeistof te vormen, Een dergelijke afzonderlijke barrière-inrichting kan in de vloeistofkamer worden ingebracht alvorens de viceistofkamer met de vloeistof te vullen en de afsluiter aan te brengen.

Bij voorkeur wordt de barrière-inrichting echter stroomafwaarts van de uitgang, uitwendig van de vloeistofkamaer voorzien, zodat de vloeistofkamer onafhankelijk van een (aanwezigheid van} harriére-inrichting kan worden afgevuld, Dit blijkt in de praktijk vanuit logistiek oogpunt van grote betekenis.

De barrière-inrichting kan een samenstel omvatten dat uit afzonderlijke onderdelen is samengesteld. Een verdere voorkeursuitvoeringsvorm van de verstuiverinrichting heeft evenwel volgens de uitvinding als kenmerk dat de barrière-inrichting althans in hoofdzaak wordt gevormd door een monolithisch barrigre-lichaam waarin het vloelstofkanaal zich 5 uitstrekt, Aldus is de barrière-inrichting althans in hoofdzaak uit één geheel gevormd; bijvoorbeeld door thermo-vormen uit een geschikte kunststof, in het bijzonder door spuitgieten. In een specifieke uitvoeringsvorm is de verstuiverinrichting volgens de uitvinding daarbij gekenmerkt doordat het barrière-lichaam een althans in hoofdzaak massief lichaam omvat, in het bijzonder een kunststof lichaam, meer in het bijzonder een althans in het kanaal hydrofiel kunststof lichaam, Een dergelijke barrière uit éen geheel vergt geen verdere assemblage-stappen en kan ook overlgens tegen relatief lage kostprijs worden gerealiseerd. in de praktijk zijn bijzonder gunstige resultaten geboekt met een bijzondere uitvoeringsvorm van de verstuiverinrichting volgens de uitvinding, welke is gekenmerkt doordat de barrière-inrichtng een tuf omvat waarin het vloeistofkanaal zich uitstrekt, waarbij een afhangende wang van de tuit uitgaat die stroomafwaarts zich slechts over een beperkt deel van een lengte van de tuit uitstrekt en daarbij een afstand tot de tuit bewaart. Deze afstand biedt een tussenruimte tussen de tuit en de wang dan wel en een binnenwand van de houder waarop de wang afsluitend aanligt.

Door een verschil in dichtheid vertonen luchtbellen van nature een neiging om op de vloeistof te drijven. Gedurende migratie naar de uitgang zullen luchtbellen de tuit met de doorgang dan ook voornamelijk excentrisch naderen om voorbij de ingang van de tuit te passeren. Deze luchtbellen kunnen zich vervolgens in deze tussenruimte tussen de tuit en de wang dan wel en een binnenwand van de houder nestelen, Enerzijds hechten ze hier aan de binnenwand van de vioeistofkamer, anderzijds verzet een viceistofstroming, ais gevolg van een slag van de afsluiter, zich tegen sen ontsnapping uit de genoemde tussenruimte. Een afbuiging van eventuele luchtbellen naar voorbij de ingang van de doorlaat wordt verder bevorderd in een verdere voorkeursuitvoeringsvorm van de inrichting volgens de uitvinding, welke is gekenmerkt doordat nabij een ingang van het vioeistofkanaal stroomopwaarts een scherm is voorzien, welke scherm de ingang van het vloelstofkanaal voor luchtbellen afschermt maar zijdelings ruimte voor passage van de vloeistof laat, Het scherm kan daarbij deel uitmaken van de barrière-inrichting en in het bijzonder daarmee uit één geheel zijn gevormd. Het is echter ook mogelijk om het scherm als afzonderlijke onderdeel toe te voegen. De afscherming van het scherm bestaat er vooral in dat het scherm richting de ingang een onnatuurlijk en in de praktijk onhaalbaar traject aan een eventuele luchtbel oplegt waardoor deze van de ingang van de doorlaat wordt weggeleid om zich zijdelings van de barrière-inrichting te nestelen, Vloeistof heeft daarentegen niet of nauwelijks hinder van het scherm dat op afstand van de ingang is geplaatst en zijdelings ruimte laat. Aldus wordt daarmee een extra barrière voor eventuele iuchtbelien opgeworpen.

in plaats van een barrière-inrichting met eén of meer doorgangen in de vorm van eén of enkele viceistofkanalen, zijn er vele alternatieven voor de barrière-inrichting mogelijk. Zo heeft een verdere bijzondere uitvoeringsvorm van de inrichting volgens de uitvinding als kenmerk dat de barrière-inrichting een sponslichaam omvat met daarin ten minste één vloeistofkanaal, welke ten minste ene vioeistofkanaal zowel stroomopwaarts als stroomafwaarts opent. Een dergelijk sponslichaam heeft een open labyrint van vloeistofkanalen dat voor de vloeistof niet of nauwelijks een barrière opwerpt maar voor luchtbellen ontoegankelijk, althans onoverbrugbaar, is. In het bijzonder wordt daarbij een hydrofiel sponslichaam toegepast dat deze werking in versterkte mate heeft.

Een verdere bijzondere uitvoeringsvorm van de inrichting volgens de uitvinding is gekenmerkt doordat de harrigre-inrichting een rooster omvat met een stelsel van openingen die zowel stroomopwaarts als stroomafwaarts openen en elk een doorsnede hebben van minder dan 100 micron. De openingen in het rooster zijn daarbij zodanig gedimensioneerd dat de opperviaktespanning van sen luchtbel het aflegt tegen dis van de vloeistof, waardoor de openingen zich uitsluitend met vloeistof vullen. In het bijzonder wordt daarbij een hydrofiel rooster toegepast dat deze werking in versterkte mate heeft.

Uit oogpunt van beschikbaarheid van onderdelen, heeft een verdere bijzonder uitvoeringsvorm van de Inrichting volgens de uitvinding als kenmerk dat de houder een cilindrische vinaistofkamer omvat en in het bijzonder uitwisselbaar is met een standaard houder van een medicinale injectiespuit. Een dergelijke houder is bijvoorbeeld uit een medische kwaliteit kunststof of glas vervaardigd en kan als zodanig rechtstreeks in de inrichting worden toegepast.

7e De houder kan daarbij al of niet uitneembaar en uitwisselbaar zijn uitgevoerd, waardoor de inrichting navulbaar is.

Om de insluiting van lucht zoveel mogelijk te vermijden, althans tegen te gaan, kunnen uiteenlopende maatregelen worden toegepast.

In een bijzonder uitvoeringsvorm is de inrichting daartoe gekenmerkt doordat een, althans tijdelijk, lucht doorlatende afsluiter is toegepast, bijvoorbeeld doordat de afsluiter een vloeistofdichte maar luchtdoorlaiende membraan omvat of doordat de afsluiter sen luchtkanaal omvat dat vloeistofdicht werd afgesloten, Hierdoor wordt bereikt dat eventueel door de afsluiter ingesioten lucht nog via de afsluiter kan ontsnappen in plaats van in de vloeistof op te lossen.

De vorming van luchtbellen wordt aldus effectief tegengegaan.

Lucht die zich aanvankelijk stroomafwaarts van de luchtbel-barrière bevindt, zal vanuit die positie daarvan geen hinder ondervinden.

Om tegen te gaan dat ook een dergelijke eventuele stroomafwaartse lucht-inciusie uiteindelijk de sproeikop bereikt en de dosering van de inrichting verstoort, heeft een werkwijze voor het prepareren van een verstuiverinrichting van de in de aanhef beschreven soon volgens de uitvinding als kenmerk dat, alvorens de afsluiter aan te brengen, een herrière-inrichting stroomopwaarts van de sproeikop wordt gebracht, welke barriere-inrichting vanaf een naar de afsluiter gewende zijde daarvan althans nagenoeg 29 onoverbrugbaar is voor eventuele luchtbellen in de viogistof maar die een doorlaat omvat voor een althans in hoofdzaak vrije passage van de vloeistof, en dat nadat de afsluiter werd aangebracht eventuele luchtbellen in de vloeistof naar de naar de afsluiter gewende zijde van de barrière-inrichting worden gedreven.

Door aldus bij of na fabricage eventueel stroomafwaarts residerende lucht naar stroomopwaarts van de iuchtbel-barrière te verdrijven, zal ook deze lucht daardoor vervolgens worden tegengehouden, Een dergelijke stroomopwaartse verdrijving van eventueel ingesloten lucht kan op uiteenlopende wijzen worden uitgevoerd.

Een bijzonder praktische methode die ook een integriteit en eventuele steriliteit van de inhoud van de inrichting intact laat, heeft volgens de uitvinding als kenmerk dat de inrichting aan een centrifuge wordt onderworpen nadat de afsluiter werd aangebracht teneinde eventusle luchtbellen in de vloeistof naar de naar de afsluiter gewende zijde van de barrière-inrichting te drijven.

-8- Een voorkeursuitvoeringsvorm van de werkwijze volgens de uitvinding is daarbij gekenmerkt doordat de barrière inrichting wordt aangsbracht alvorens de vioeistofkamer met de vloeistof af te vullen.

Aldus bevindt ab initio alle vloeistof zich stroomopwaarts van de barrière zodat ook alle eventuele luchtbellen in de vloeistof stroomopwaarts van de barrière zullen verkeren.

Slechts een eventueel restant aan lucht dat stroomafwaarts werd ingesloten behoeft alsdan nog naar de andere zijde van de barrière te worden verdreven.

De uitvinding heeft voorts betrekking op een houder voor toepassing in de hiervoor beschreven inrichting en zal thans nader worden toegelicht aan de hand van een tekening.

In de tekening toont: Figuur 1 in perspectivisch aanzicht, een uitvoeringsvoorbeeld van een verstuiverinrichting volgens uitvinding; Figuur 2 een dwarsdoorsnede van de inrichting van figuur 1; Figuur 3 een perspectivisch aanzicht, een houder met sproeikop zoals toegepast in de houder van figuur 2; Figuur 4 in dwarsdoorsnede, de houder van figuur 3 voorzien van een barrière-inrichting volgens de uitvinding; Figuur 5 in perspectief en deels dwarsdoorsnede, de houder van figuur 3 voorzien van een barrière-inrichting volgens de uitvinding; Figuur 6 een dwarsdoorsnede van de barrière-inrichting zoals toegepast in de houder van figuur 4 en 5; Figuur 7 een perspectivisch aanzicht van de barrigre-inrichting zoals toegepast in de houder van figuur 4 en 5; Figuur 8 een perspectivisch aanzicht van een eerste alternatieve harrière-inrichting zoals toepasbaar in de houder van figuur 4 en 5; Figuur 8 een perspectivisch aanzicht van een tweede alternatieve barriere-inrichting zoals toepasbaar in de houder van figuur 4 en 5; Figuur 10 in dwarsdoorsnede, een tweede uitvoeringsvoorbeeld van een houder met sproeikop voor een verstuiverinrichting volgens uivinding; Figuur 10A in dwarsdoorsnede, de barrière-inrichting zoals toegepast in de houder van figuur 10; Figuur 11 een dwarsdoorsnede van een alternatieve barrière-inrichting zoals toepasbaar in de houder van figuur 16;

G- Figuur 12 in dwarsdoorsnede, het adapiariichaam met de barriére-inrichting zoals toegepast in de houder van figuur 10; Figuur 13 een testresultaat van een herhaalde afgifte per dosis van een verstuiverinrichting zonder Juchtbelbarrière; en Figuur 14 een testresultaat van een herhaalde afgifte per dosis van een verstuiverinriehting conform de uitvinding die is voorzien van een luchtbel barrière{inrichting). Overigens zij daarbij opgemerkt dat de figuren zuiver schematisch en niet steeds op (eenzelfde) schaal zijn getekend, Met name kunnen terwille van de duidelijkheid sommige dimensies in meer of mindere mate overdreven zijn weergegeven. Overeenkomstige delen zijn in de figuren met eenzelfde verwijzingscijfer aangeduid. in figuur 1 en 2 is een uitvoeringvoorbeeld weergegeven van een verstuiverinrichting voor het vernevelen en puimonair toedienen van een farmaceuticum. Het gaat in dit voorbeeld om een inrichting voor pulmonaire toediening van een farmacologische oplossing van Treprostinil, Treprostinil is een geneesmiddel dat voorgeschreven wordt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie. Het middel verwijdt de bloedvaten en verlaagt de bloeddruk in de vaten van de longen. Hat remt tevens de vorming van bloedstolsels. Dusverre wordt dit middel vooral subcutaan dan wel intraveneus toegediend. Een pulmonaire toediening is aanzienlijk minder belastend voor de gebruiker, De hier beschreven inrichting biedt daarbij de mogelijkheid tot zelf-toediening voor de gebruiker. Hiertoe beschikt de inrichting over een drupknop 15 waarmee, bij bekrachtiging, actuatormiddelen in de vorm van een inwendige veer 18 over een vooraf bepaalde lengte wordt ontspannen opdat, zonder verdere interventie van de gebruiker, een nauwkeurig bepaalde dosis van het middel wordt afgegeven.

De inrichting is hoofzakelijk uit kunststof onderdelen samengesteld, Uitwendig wordt de inrichting begrensd door een kunststof behuizing 10 die onderdak biedt aan het veermechanisme 18 en aan een houder 20 met een cilindrische viceistotkamer 21 waarin het af te geven midde! is opgenomen. De houder omvat hier een glazen buis, vergelijkbaar met de houder van een standaard injectienaald, en heeft gen inhoud van de orde van bijvoorbeeld 1, 1, 1% of 2 milliliter. In dit voorbeeld wordt uitgegaan van een kamer 21 met een maximale inhoud van 1 milliliter. Aan een achterzijde {i.e, stroomopwaarts) is de kamer 21 afgesloten met een afsluiter 22 terwijl stroomafwaarts de viceistofkamer 21 uitmondt in een uitgang 24. De

-10- afsluiter 22 omvat bijvoorbeeld een synthetisch rubber en is gangbaar opgenomen in de vioeistofkamer 21. Aan de uitgangzijde 24 zijn achtereenvolgens sen kiephuis 40 met een veerklep 45 en een sproeikop 50 met een sproeilichaam 55 op de houder gemonteerd. De veerklep 45 opent bij sen minimale werkdruk van de orde van 20 bar en zorgt er zo voor dat de vloeistof steeds bij een dergelijke minimale werkdruk aan de sproeikop 50 wordt aangeboden. in de sproeikop 50 bevinat zich een sproeilichaam 55 det is voorzien van één of meer sproelopeningen met ean sub-micron afmeting tot een grootte van enkele micrometer waaraan de vloeistof bij de gegeven werkdruk in de vorm van een straal van opeenvolgende druppels ontwijkt ter vorming van een nevel. Het geheel is afgesloten met een kunststof kap 70 die vlak aansluit op de behuizing 10 van de inrichting en die centraal van een sproeigat 75 is voorzien.

Voor de overgang van de glazen houder 20 naar het kunststof klephuis 40 van de veerkiep 45 is een adapter 30 toegepast die aan de zijde van de houder 20 in een zogenaamde Luer-koppeling voorziet voor sen lekdichte aansluiting. Het klephuis 40 wordt op zijn beurt vloeistofdicht ontvangen in een sproelkopadapter 60 met sproeiopening 55, waarin tevens de sproeikop 50 met het sproeilichaam 55 is gevat. De houder is met een nauwkeurig afgemeten hoeveelheid van circa 150 microliter met het te vernevelen middel afgevuld; toereikend voor drie doses van de orde van 35 microliter na eenmaal tot tweemaal zogenaamd primer van de inrichting om 29 eventueel stroomafwaarts initieel verblijvende lucht te verdrijven.

De metalen spiraalveer 18 staat onder voorspanning en grijpt met een spindel 16 aan op de afsiuiter 22 dis bij sen met de drukknop 15 veroorzaakte ontspanning van de veer 18 een vast aantal omwentelingen maakt. Vermenigvuldigd met een spoed van de spinde! 16, correspondeert dit met een nauwkeurig bepaalde gang van de spindel 16 en daarmee een nauwkeurig opgelegde slag van de afsluiter 22 in de kamer 21 van de buis 20. Dit correspondeert op zijn beurt met een nagenoeg exact bepaald volume (dosis) aan vloeistof dat uit de houder 20 wordt verdreven. De inrichting is zodanig ingericht en gedimensioneerd dat, telkens bij een bekrachtiging van de drukknop 15, vier- tot vijfmaal opeenvolgend aldus ean dergelijke shot-dosering kan worden gegeven.

Hoewel op zichzelf een uit de vloelstofkamer 21 verdreven volume goed kan worden beheerst door middel van een nauwkeurig aan de afsluiter 22 op te leggen slag, behoeft dit niet steeds te

-11- corresponderen met een daadwerkelijk afgegeven dosering van het middel.

Met name ingesioten lucht en luchtbellen verstoren een nauwkeurige dosering door het daardoor ingenomen, maar in feite loze volume.

Om dit tegen te gaan, wordt voor gebruik de inrichting eenmaal of tweemaal bekrachtigd om lucht stroomafwaarts van de houder uit de inrichting te verdrijven.

Dit zogenaamde ‘primen’ van de inrichting wordt herhaald totdat vloeistof aan de sproeiopening 75 verschijnt.

Eventueel meer stroomopwaarts in de vloeistof ingesloten luchtbellen worden conform de uitvinding door middel van een daartoe tussen de sproeikop 50 en de afsluiter 22 voorziene luchtbel-barrière 80 tegen gehouden, In dit voorbeeld omvat deze fuchtbel-barridre een zelfstandige barrière-inrichting 80 die in de vioeistofkamer 21 juist voor de uitgang 24 is 2angebracht.

Deze inrichting is In figuur 6 In dwarsdoorsnede en in figuur 7 in perspectief in nader detail weergegeven.

De barrriere-inrichting 80 omvat centraal een holle tuit 82 waarin een vloelstofkanaal 85 zich doorlopend uitstrekt.

Vanaf zen uitgangszijde van de Tuit gaat een afhangende wang 84 integraal van de tuit uit, Deze wang 84 ligt passend aan op een wand 20 van de vloeistofkamer 21 en siuit daardoor luchtdicht af.

De wang 84 strekt zich slechts over een beperkt deel van een lengte van de tuit 82 uit waardoor stroomopwaarts een zekere afstand d tot de wand 20 van de vioeistotkamer 21 an tot de tuit 82 wordt bewaard.

Deze afstand d vormt een tussenruimte 86 waarin eventuele luchtbellen gevangen raken als zij met de stroom van de vloeistof mee door de kamer 21 migreren.

De doorgang 85 door de tuit 80 is met een doorsnede van de orde van 1 millimeter dusdanig nauw dat luchtbellen daarin praktisch niet kunnen binnendringen.

Om ean stromingsweerstand door de barrière-inrichting 80 voldoende laag te houden kan het kanaal 85 vanaf de stroomopwaartse ingang daarvan met een al of niet geleidelijk toenemende doorsnede worden uitgevoerd.

In het getoonde voorbeeld is dit toegepast doordat het kanaal 85 naar die ingang toe min of meer conisch verjongt.

Luchtbellen zullen aan de ingang van het kanaal 85 worden verdrongen door de vloeistof die hier het kanaal 85 vrijelijk kan binnendringen om de barrière te passeren.

Hieraan wordt bijgedragen doordat althans een binnenwand van het vloeistofkanaal 85 hydrofiel is.

Hiertoe kan een hydrofiele coating worden aangebracht of, zoals hier, de gehele barrière-inrichting uit

-12- een hydrofiel materiaal, in het bijzonder een hydrofiele kunststof zoals polyethyleen worden vervaardigd. Eventuele luchtbellen worden daardoor juist ervan weerhouden het kanaal 85 binnen te dringen en zuilen in plaats daarvan naar zijdelings van de ìuit 85 in de daar met de wand 20 van de viceistofkamer 21 gevormde tussenruimte 86 worden verdreven om daarin te worden ingevangen. Hieraan wordt verder bijgedragen door een hydrofoch materiaal van de houder 20 of een hydrofobe coating op de binnenwand daarvan, ten minste aangrenzend aan de barrière- inrichting 80.

Aan de uitgang 24 van de houder 20 verschijnt aldus nog louter vloeistof zodat een slag van de afsluiter 22 en het daardoor verdreven volume ook deadwerkelijk praktisch één-op-één met een afgegeven dosering van het middel kan worden gelijkgesteld, Ui figuur 13 en 14 komt de werking van de luchtbel-barrière conform de uitvinding duidelijk naar voren, In figuur 13 is grafisch de gemeten hoeveelheid van een drietal opeenvolgende doseringen Hil met de inrichting weergegeven zonder dat daarin de getoonde barrière-inrichting werd toegepast. Het experiment werd daarbij een aantal malen herhaald om een significante gemiddelde waarde per individuele dosering vast te stellen. Deze gemiddelde waarden zijn in de Figuur bij iedere dosering Hil vermeld. Beoogd wordt een norm-dosering N van circa 27 mg af te geven, waarbij vanuit klinisch oogpunt per individuele dosering een afwijking van 25% is toegestaan en het gemiddelde binnen een groep IE binnen 15% van die norm dient te liggen, Dit Is in de figuur met horizontale grenslijnen 125% respectievelijk £15% weergeven. Te zien is dat met name de eerste dodering | beduidend buiten deze grenzen valt, hetgeen wordt toegeschreven aan lucht{bellen)} die in plaats van vloeistof werd uitgestoten.

in figuur 14 is hetzelfde experiment uitgevoerd met een inrichting van figuur 1 waarin conform de uitvinding de barriére-inrichting 80 is toegepast. Duidelijk is te zien dat de drie opvolgende doseringen |! bij toepassing van de barrière-inrichting 80 hoger liggen en van een constanter niveau zijn dan zonder die toepassing. Met name liggen alle individuele doseringen nu binnen de bandbreedte van £25% rond de norm N en het gemiddelde van de doseringen per groep binnen de bandbreedte van 115%.

-13- Figuur 8 toont een alternatieve barrièrs-inrichting 90 die op gelijke voet als die van figuur 7 in de verstuiverinrichting toepasbaar is. In dit geval wordt de barrière niet gevormd door een spons- of schuimlichaam 85 met een open gangenstructuur waardoorheen zich vioeistofkanalen uitstrekken die zowel stroomopwaarts als stroomafwaarts openen. Deze gangenstructuur is met een gemiddelde doorsnede van de orde van 100 micron dusdanig nauw dat luchtbellen daarin niet kunnen binnendringen. Het sponslichaam omvat in dit voorbeeld een hydrofiel schuim, bijvoorbeeld van polypropyleen of polystyreen, en zuigt daarentegen de viogistof juist op die dan ook vrijslijk doorgang heeft.

in plaats van een dergelijk schuim met een open poriënstructuur kan eventueel ook een rooster 100 worden toegepast met daarin een gedefinieerd stelsel van een groot aantal nauwe doorgangen 150. Een voorbeeld van een dergelijke barrière inrichting is in figuur 9 weergegeven, Uitgegaan is van sen kunststof lichaam van polyethyleen dat door extrusie werd verkregen, De openingen 150 werden daarbij door de bij extrusie toegepaste mal opgelegd, waarna het lichaam 100 door zagen of snijden uit een groter geheel werd bevrijd. In plaats daarvan kan ook massieve schijf worden toegepast waarin de openingen 150 op mechanische (perforeren) of chemische {etsen} wijze worden voorzien. Ook hierbij wordt bij voorkeur uitgegaan van een hydrofiel lichaam 100, althans en lichaam dat van een hydrofiele coating werd voorzien. De openingen hebben typische ean doorsnede van de ordes van tussen 30 en 100 micron.

Figuur 10 geeft een voorbeeld van een tweede uitvoeringsvorm van een houder met sproelkop voor een verstuiverinrichting conform de uitvinding. Deze uitvoeringsvorm verschil van die van figuur 4 doorat in dit geval een barrière-inrichting 180 stroomafwaarts buiten de houder 20 is voorzien, Gok in dit geval wordt de barrière-inrichting gevormd door een eenvormig barriëre-lichaam 180 dat in figuur 10A in meer detail uitvergroot is weergeven. Het barrière-lichaam omvat een centrale tuit met daarin een nauwe doorgang 185 die eventuele luchtbellen ervan weerhoudt een weg meer stroomafwaarts te vervolgen. In plaats daarvan worden dergelijke luchtbellen zijwaarts weggeleid om tussen de tuit 184 en sen binnenwand van het adapteriichaam 30 te worden ingevangen. De doorgang 185 heeft daartoe een doorsnede van de orde van 1000 micron. Een over een deel van een lengtes van de tuit 182 afhangende wang 184 zorgt voor een praktisch naadloze passing tussen het harrigre-lichaam 180 en de genoemde binnenwand van het adapterlichaam 30 opdat luchtbellen niet kunnen

-14- passeren. Met voordeel is ook hier het barrièrs-lichaam uit een hydrofiele kunststof vervaardigd. Doordat het barrière lichaam ook in dit geval tussen de afsluiter 22 van de houder 20 en de sproeikop 50 is voorzien, wordt vermeden dat eventueel bij het afvullen van de houder 20 ingesloten lucht in de vorm van luchtbellen de sproeikop kan bereiken en een nauwkeurige dosering van verstoren.

Een alternatief barrière-lichaam 280 is getoond in figuur 11 en kan desgewenst in plaats van dat van figuur 10A in de inrichting van figuur 4 of 10 worden ingezet. In dit geval is aan het barrière-lchaam extra stroomopwaarts van een ingang van de doorgang 285 een deflector voorzien om eventueel naar de doorgang 285 migrerende luchtbellen daarvan weg te leiden. In de uitvoeringsvorm van figuur 12 gaat de deflector 288 uit van een hoed 287 die aan de tuit is voorzien, in dit voorbeeld als afzonderlijk onderdeel. De deflector wordt gevormd door een centraal scherm 288 in de hartlijn van de doorgang 285 dat door middel van een stel armen 298 is opgehangen. Tussen de armen 283 van het scherm 288 zijn doorgangen 287 voorzien die een vrije toestroom van vloeistof naar de doorgang 285 toelaten, Het scherm 288 strekt zich over ten minste nagenoeg een volledige werkzame doorsnede van de doorgang 285 uit om die zo volledig voor luchtbellen af te schermen. Een enigszins convex of afgeschuind dak van het scherm 288 bevordert de deflecterende functie van de scherm en leidt luchtbellen naar opzij; weg van de ingang van de doorgang 285, waar zij zuilen nestelen tussen de tuit en de wand van de houder zonder een nauwkeurige dosering van vloeistofnevel door de inrichting te verstoren. Ook in dit geval zorgt een afhangende wang of schouder 284 voor een passing op de binnenwand van de vloeistofkamer 20 c.q de adapter 30. Een dergelijk scherm 289 kan, zoals in figuur 11 getoond, al of niet integraal aan de tuit 282 van het barrière-lichaam zijn voorzien, maar kan ook stroomopwaarts daarvan gescheden van de barrière in de houder worden voorzien. Figuur 12 geeft hiervan sen voorbeeld, In dit geval gaat een scherm 388 integraal uit van het adapterlichaam 30. Het is daarin door middel van een ste! armen 389 opgehangen die een ruimte daartussen vrijlaten ten behoeve van een vrij passage van vloeistof. Het scherm 388 leidt eventuele luchtbellen echter weg van de doorgang 385 in de luchtbel-barrière 380 die op geringe afstand van het scherm is geplaatst. Een ruimte tussen een centrale tuit 382 van de barrière en een wand van het adapteriichaam 30 vorm een kamer 383 waarin deze eventuele luchtbellen gevangen en vastgehouden worden, terwijl een afhangende wang of schouder 384 voor een passing op de binnenwand van het adapterlichaam 30 zorgt.

-15- Hoewel da uitvinding hiervoor aan de hand van louter een enk=le uitvoeringsvoorbesld nader werd toegelicht, moge het duidelijk zijn dat de uitvinding daartoe geenszins is beperkt. integendeel zijn binnen het kader van de uitvinding voor een gemiddelde vakman nog vele variaties en verschijningsvormen mogelijk,

Claims (19)

-16- Conclusies:

1. Verstulverinrichting onwattende een houder met een vloeistofkamer om een te vernevelen vloeistof te ontvangen, waarbij de vloeistofkamer een uitgang omvat waaraan stroomafwaarts een sproeikop is gekoppeld die in staat en ingericht is om onder een verhoogde werkdruk uit de vloeistof een nevel te vormen, waarbij de vloeistofkamer stroomopwaarts een afsluiter omvat die daarin gangbaar is opgenomen en in staat en ingericht is om bij een axiale verplaatsing althans een deel van de vloeistof uit de vioeistofkamer te verdrijven, en waarbij de houder althans koppelbaar is met actuatormiddslen die bestemd en ingericht zijn om bij bekrachtiging een axlale verplaatsing aan de afsluiter op te leggen, met het kenmerk dat tussen de afsluiter van de vioeistofkamer en de sproeikop een luchthel-barriere is voorzien die vanaf een naar de afsluiter gewende zijde daarvan althans nagenoeg onoverbrughaar is voor eventuele luchtbellen in de vloeistof maar die een doorlaat omvat om een althans in hoofdzaak vrije passage van de vloeistof toe te laten,

2. Verstuiverinrichting volgens conclusie 1, met het kenmerk dat de doorlaat ten minste éen vioelstofkanaal omvat dat zich van stroomopwaarts naar stroomafwaarts door de luchtbel barrière uitstrekt, waarbij ten minste een wand van het kanaal hydrofiel is.

3. Verstuiverinrichting volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk dat aangrenzend aan een ingang van de doorlaat van de luchtbel-barrière ten minste éen van een binnenwand van de houder en een buitenwand van de luchtbel-barrière hydrofoob is.

4. Verstuiverinrichting volgens één of meer der voorgaande conclusies, met het kenmerk dat de doorlaat sen vloeistofkanaal omvat dat zich van stroomopwaarts naar stroomafwaarts door de barrière uitstrekt en dat stroomopwaarts opent met een ingang die een doorsnede heeft die kleiner is dan 2000 micron en groter is dan 50 micron.

5. Verstuiverinrichting volgens conclusie 4, meat het kenmerk dat het vloeistofkanaal zich stroomafwaarts verwijdt, in het bijzonder geleidelijk, en stroomafwaarts opent met een doorsnede die groter is dan een doorsnede van de ingang aan een tegenover gelegen uiteinde van het vloeistofkanaal,

17-

6. Verstuiverinrichting volgens één of maer der voorgaande conclusies, met het kenmerk dat de iuchtbel-barrière uitgaat van een zeifstandige barriere-inrichting, waarbij de doorlaat een doorlopend vloeistofkanaal omvat dat zich verzet tegen een binnendringen van luchtbellen, maar zowel stroomopwaarts als stroomafwaarts opent om een doorlaat voor vloeistof te vormen.

7. Verstuiverinrichting volgens conciusie 6, mat hat kenmerk dat de barrière-inrichting althans in hoofdzaak wordt gevormd door een monolithisch barrière-lichaam waarin het vloeistofkanaal zich uitstrekt.

8. Verstuiverinrichting volgens conclusie 7, met het kenmerk dat het barrière-lichaam een althans in hoofdzaak massief lichaam omvat, in het bijzonder een kunststof lichaam, meer in het bijzonder een althans in het vioeistofkanaal hydrofiel kunststof lichaam.

9. Verstulverinrichting volgens éen of meer der conclusies 8, 7 of 8, met het kenmerk dat de barrière-inrichting een tuit omvat waarin het vioeistofkanaal zich uitstrekt, waarbij een afhangende wang van de tuit uitgaat die stroomafwaarts zich slechis over een beperk! deel van een lengte van de tuit uitstrekt en daarbij een afstand tot de tuit bewaart.

29 10. Verstuiverinrichting volgens conclusie 9, met het kenmerk dat nabij een ingang van het vioeistofkanaal stroomopwaarts een scherm is voorzien, welke scherm de ingang van het vloeistofkanaal voor luchtbellen afschermt maar zijdelings ruimte voor passage van de vloeistof laat.

11, Verstuiverinrichting volgens conclusie 6, met het kenmerk dat de barrière inrichting een sponsiichaam omvat met daarin ten minste één viceistofkanaal, walle ten minste ene vioeistofkanaal zowel stroomopwaarts als stroomafwaarts opent.

12. Verstuiverinrichting volgens conciusie 6, mat hat kenmerk dat de barrière-inrichting een rooster omvat met een stelsel van openingen clie zowel stroomopwaarts als stroomafwaarts openen en elk een doorsnede hebben van minder dan 100 micron.

-18-

13. Verstuiverinrichting volgens één of maer der voorgaande conclusies, met het kenmerk dat de houder sen cilindrische vloelstofkamer omvat en in het bijzonder uitwisssibaar is met een standaard houder van een medicinale injectiespuit.

14. Verstuiverinrichting volgens één of meer der voorgaande conclusies, met het kenmerk dat de afsluiter een vloeistofdichte maar luchtdoorlatende membraan omvat,

15. Verstuiverinrichting volgens éen of meer der voorgaande conclusies, met het kenmerk dat de afsluiter een luchtkanaal omvat dat vloeistofdicht werd afgesloten,

16. Houder met een al of niet gevulde vloeistofkamer voorzien van een luchtbel-barriere voor toepassing in de verstuiverinrichting volgens één of meer der voorgaande conclusies.

17. Werkwijze voor het prepareren van een verstuiverinrichting volgens één of meer der voorgaande conclusies, waarbij een houder voor het ontvangen van een te vernevelen vigeistof stroomafwaarts in open communicatie met een sproeikop wordt gebracht, een vloeistofkamer in de houder althans ten dele met de vloeistof wordt gevuld en de viceistofkamer met een daarin gangbare afsluiter wordt afgesloten, met het kenmerk dat, alvorens de afsluiter aan te brengen, een barrière-inrichting stroomopwaarts van de sproeikop wordt gebracht, welke 29 barrièrs-inrichting vanaf een naar de afsluiter gewende zijde daarvan althans nagenoeg onoverbrugbaar is voor eventuele luchtbelien in de vloeistof maar die een doorlaat omvat voor een althans in hoofdzaak vrije passage van de vloeistof, en dat nadat de afsluiter werd aangebracht eventuele luchtbellen in de vioeistof naar de naar de afsluiter gewende zijde van de harriere-inrichting worden gedreven.

ig. Werkwijze volgens conclusie 17, met het kenmerk de inrichting aan een centrifuge wordt onderworpen nadat de afsluiter werd aangebracht teneinde eventuele luchtbellen in de vloeistof naar de naar de afsluiter gewende zijde van de barrière-inrichting te drijven.

19. Werkwijze volgens conclusie 17 of 18, met het kenmerk dat de barrière inrichting wordt aangebracht alvorens de vloeistofkamer met de vloeistof af te vullen.