NL1028600C2 - Compounds for the treatment of diseases. - Google Patents

Compounds for the treatment of diseases. Download PDF

Info

Publication number
NL1028600C2
NL1028600C2 NL1028600A NL1028600A NL1028600C2 NL 1028600 C2 NL1028600 C2 NL 1028600C2 NL 1028600 A NL1028600 A NL 1028600A NL 1028600 A NL1028600 A NL 1028600A NL 1028600 C2 NL1028600 C2 NL 1028600C2
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
phenyl
dihydroxyphenyl
methylpropyl
acetamide
amino
Prior art date
Application number
NL1028600A
Other languages
Dutch (nl)
Other versions
NL1028600A1 (en
Inventor
Alan Daniel Brown
David Anthony Price
Paul Alan Glossop
Kim James
Charlotte Alice Louise Lane
Russell Andrew Lewthwaite
Mark Edward Bunnage
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0420867A external-priority patent/GB0420867D0/en
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NL1028600A1 publication Critical patent/NL1028600A1/en
Application granted granted Critical
Publication of NL1028600C2 publication Critical patent/NL1028600C2/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C215/30—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C07C215/32—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton containing hydroxy groups and carbon atoms of two six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Description

VERBINDINGEN VOOR DE BEHANDELING VAN ZIEKTENCOMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF DISEASES

5 Deze uitvinding betreft P2-agonisten met de algemene formule: 'f H- ' io Y η : Λ Tl 4---(CH2)n\>Q1 .o)This invention relates to P2 agonists of the general formula: 'H', Y, Y:: T1 4 (CH2) n> Q10)

R1 R2 YR1, R2, Y

Y ·· o OH ; ' 1 15 waarin R1, R2, n en Q1 de hierna gegeven betekenis, hebben, en werkwijzen voor de bereiding ervan, preparaten die deze. bevatten en de toepassingen van dergelijke derivaten.Y2 · OH; Wherein R 1, R 2, n and Q 1 have the meanings given below, and methods for their preparation, compositions comprising them. and the uses of such derivatives.

Adrenoceptoren zijn leden van de grote superfamilie 20 van receptoren die zijn gekoppeld aan G-eiwit. De subfamilie van adrenoceptoren is zelf onderverdeeld in de a- en β-subfamilies, waarbij de β-subfamilie bestaat uit ten minste drie receptorsubtypen, βΐ, β2 en β3. Deze receptoren vertonen differentiële expressiepatronen in weefsels 25 van diverse systemen en organen van zoogdieren. Adrenergi-sche β2(β2)-receptoren worden voornamelijk tot expressie gebracht in gladde spiercellen (bijv. gladde spieren van de vasculatuur, bronchi, uterus of darmen), terwijl adrenergische β3-Γβσβρ1θΓβη voornamelijk tot expressie 30 worden gebracht in vetweefsels (derhalve zouden β3-agonisten mogelijk nuttig kunnen zijn bij de behandeling van obesitas en diabetes) en worden de adrenergische βΐ-receptoren voornamelijk tot expressie gebracht in hart-weefsels (derhalve worden βΐ-agonisten in hoofdzaak ge-.Adrenoceptors are members of the large superfamily of receptors that are linked to G protein. The subfamily of adrenoceptors is itself subdivided into the α and β subfamilies, where the β subfamily consists of at least three receptor subtypes, βΐ, β2 and β3. These receptors exhibit differential expression patterns in tissues of various mammalian systems and organs. Adrenergic β2 (β2) receptors are mainly expressed in smooth muscle cells (eg smooth muscles of the vasculature, bronchi, uterus or intestines), while adrenergic β3-Γβσβρ1θΓβη is primarily expressed in adipose tissue (therefore, β3 agonists may be useful in the treatment of obesity and diabetes) and the adrenergic βΐ receptors are primarily expressed in cardiac tissues (therefore β ag-agonists are primarily used.

.35 bruikt als hartstimulantia) . -t 1028600 2.35 used as cardiac stimulants). -t 1028600 2

Van de pathofysiologie en behandelingen van ziekten van de luchtwegen is in de literatuur een uitgebreid overzicht gegeven (zie de referentie: Barnes, P.J., Chest, 1997, 111:2, blz. 17S-26S, en Bryan, S.A. et al., Expert 5 Opionion on investigational drugs, 2000, 9:1, blz. 25-42), en derhalve zal hierin voor enige achtergrondinformatie slechts een korte samenvatting worden opgenomen.A comprehensive overview of pathophysiology and treatments of respiratory diseases has been provided in the literature (see reference: Barnes, PJ, Chest, 1997, 111: 2, pp. 17S-26S, and Bryan, SA et al., Expert 5 Opionion on investigational drugs, 2000, 9: 1, pp. 25-42), and therefore only a brief summary will be included for some background information.

Glucocorticosteroïden, anti-leukotriënen, theofylli-10 ne, cromonen, anticholinergica en P2-agonisten vormen klassen van geneesmiddelen die tegenwoordig worden gebruikt voor het behandelen allergische en niet-allergische ziekten van de luchtwegen, zoals astma en chronische obstructieve ziekten van de luchtwegen (chronic obstructive 15 airways disease; COPD). Richtlijnen voor de behandeling | van deze ziekten omvatten zowel kortstondig als langdurig j werkzame, geïnhaleerde p2-agonisten. Kortstondig werkzame P2-agonistsen met een snel beginnend effect worden gebruikt voor bronchodilatatie die als "redding" dient, ter-20 wijl langdurig werkzame vormen daarentegen een verlichting van langere duur geven en daardoor worden gebruikt als on-derhoudstherapie.Glucocorticosteroids, anti-leukotrienes, theophyllin, cromones, anticholinergics and P2 agonists are classes of drugs currently used to treat respiratory allergic and non-allergic diseases such as asthma and chronic obstructive respiratory diseases obstructive airways disease; COPD). Guidelines for treatment of these diseases include both short-term and long-term active, inhaled p2 agonists. Short-acting P2 agonists with a fast onset effect are used for bronchodilation that serves as a "rescue", whereas long-term active forms, on the other hand, provide long-term relief and are therefore used as maintenance therapy.

i ii i

Bronchodilatatie wordt bevorderd via agonisten van de 25 P2-adrenoceptor die in gladde spiercellen in de luchtwegen tot expressie wordt gebracht, hetgeen resulteert in relaxatie en dus bronchodilatatie. Als functionele antagonisten kunnen p2-agonisten dus de effecten voorkomen en omkeren van alle bronchoconstrictieve stoffen, waaronder 30 leukotrieen D4 (LTD4), acetylcholine, bradykinine, prosta-glandinen, histamine en endothelinen. Omdat p2-receptoren overal in de luchtwegen aanwezig zijn, kunnen de β2-agonisten ook invloed hebben op andere typen cellen die een rol spelen bij astma. Men heeft bijvoorbeeld gerappor-35 teerd dat P2-agonisten mestcellen kunnen stabiliseren. De remming van de afgifte van bronchoconstrictieve stoffen kan de reden zijn dat p2-agonisten de door allergenen, in- 1028600 3 spanning en koude lucht geïnduceerde bronchoconstrictie blokkeren. Bovendien remmen P2-agonisten de cholinergische neurotransmissie in de menselijke luchtwegen, hetgeen kan leiden tot minder bronchoconstrictie door een cholinergi-5 sche reflex.Bronchodilation is promoted via P2 adrenoceptor agonists expressed in smooth muscle cells in the airways, resulting in relaxation and thus bronchodilation. Thus, as functional antagonists, p2 agonists can prevent and reverse the effects of all bronchoconstrictive substances, including leukotriene D4 (LTD4), acetylcholine, bradykinin, prostaglandins, histamine and endothelins. Because p2 receptors are present everywhere in the respiratory tract, the β2 agonists can also influence other types of cells that play a role in asthma. For example, it has been reported that P2 agonists can stabilize mast cells. The inhibition of the release of bronchoconstrictive substances may be the reason that β2 agonists block the bronchoconstriction induced by allergens, exercise and cold air. In addition, P2 agonists inhibit cholinergic neurotransmission in the human airways, which can lead to less bronchoconstriction due to a cholinergic reflex.

Behalve in de luchtwegen is ook vastgesteld dat de P2-adrenoreceptoren tot expressie worden gebracht in andere organen en weefsels, en dus kunnen p2-agonisten, zoals 10 die welke in de onderhavige uitvinding worden beschreven, toepassing vinden bij de behandeling van andere ziekten, zoals, maar niet beperkt tot die van het centrale zenuwstelsel, vroegtijdige weeën, congestieve hartinsufficiën-tie, depressie, ontstekings- en allergische huidziekten, 15 psoriasis, proliferatieve huidziekten, glaucoom, en bij aandoeningen waarbij het verlagen van hoeveelheid maagzuur gunstig is, met name bij gastrische en peptische ulcera-tie.In addition to the airways, it has also been established that the P2 adrenoreceptors are expressed in other organs and tissues, and thus p2 agonists, such as those described in the present invention, may find use in the treatment of other diseases such as , but not limited to those of the central nervous system, premature labor, congestive heart failure, depression, inflammatory and allergic skin diseases, psoriasis, proliferative skin diseases, glaucoma, and in conditions where reducing gastric acidity is beneficial, particularly in gastric and peptic ulceration.

20 Talrijke p2-agonisten kennen echter een beperkte toe passing vanwege hun geringe selectiviteit of de schadelijke bijwerkingen die worden veroorzaakt door een sterke systemische blootstelling. Deze laatste worden voornamelijk bevorderd door de werking op P2-adrenoceptoren die 25 buiten de luchtwegen tot expressie worden gebracht (spier-tremor, tachycardie, palpitaties, lusteloosheid). Derhalve bestaat behoefte aan betere middelen in deze klasse.Numerous p2 agonists, however, have a limited use due to their low selectivity or the harmful side effects caused by strong systemic exposure. The latter are mainly promoted by the action on P2 adrenoceptors expressed outside the airways (muscle tremor, tachycardia, palpitations, listlessness). There is therefore a need for better resources in this class.

Er bestaat dus nog steeds behoefte aan nieuwe, β2-30 agonisten die een geschikt farmacologisch profiel hebben, bijvoorbeeld voor wat betreft de potentie, selectiviteit, farmacokinetica of de duur van de werking. In dit verband betreft de onderhavige uitvinding nieuwe P2-agonisten.Thus, there is still a need for new β2-30 agonists who have a suitable pharmacological profile, for example in terms of potency, selectivity, pharmacokinetics or duration of action. In this regard, the present invention relates to new P2 agonists.

35 De onderhavige uitvinding betreft de verbindingen met de algemene formule (1): 1028600 4The present invention relates to the compounds of the general formula (1): 1028600 4

f 'Hf 'H

l ï Λ I (CH2)„^ Q' (1) 5 R1 R2 ' ’ OH . "O ; ,.·;: 10 waarin de (CH2) n-C (=0) Q1-groep zich in de meta- of para-positie bevindt, - R1 en R2 onafhankelijk worden gekozen uit H en Ci~ C4alkyl, - n 0, 1 of 2 is en 15 - Q1 een groep is die wordt gekozen uit . R3 \ / | OL ^r4 20 _/=\ — · Tj _/~\SR'2 !CH^~\\ * V_^R’3 .^N'(CHJ~'R6 R" R6 R11 » > ’ 25 /^1 / \ *—N R12 *—^N—R12 *—^N—R12 ƒ·>1 (CH 2) "^ Q" (1) 5 R 1 R 2 "OH. "O;,. · ;: 10 wherein the (CH 2) n C (= 0) Q 1 group is in the meta or para position, - R 1 and R 2 are independently selected from H and C 1 -C 4 alkyl, - n 0 , 1 or 2 and 15 - Q1 is a group selected from: R3 \ / | OL ^ r4 20 _ / = \ - · Tj _ / ~ \ SR'2! CH ^ ~ \\ * V_ ^ R ' 3. ^ N '(CH3 ~ R6 R "R6 R11»>' 25 / ^ 1 / \ * - N R12 * - ^ N - R12 * - ^ N - R12 ƒ ·>

, » > I, »> I

Λ~ν0^ *—N Λ \_/ o-^· 30 , *-NR8-Q2-A of *-NR0-Q3, waarin - p 1 of 2 is en q 1 of 2 is, 35 - Q2 een enkele binding of een Ci-C4alkyleen is die eventu- > eel gesubstitueerd is met OH, - R8 H of Ci-C4alkyl is en 1028600 5 - Q3 Ci~C6alkyl is die eventueel gesubstitueerd is met NR9R10, OR9 of fenoxy, - A wordt gekozen uit: o C3-Ci0cycloalkyl, waarbij de cycloalkyl eventueel 5 wordt overbrugd door één of meer, bij voorkeur 1, 2, 3 of 4 koolstofatomen, en eventueel gesubstitueerd is met één hydroxygroep, o een 5- of 6-tallige heterocyclische groep, even tueel een aromatische groep, die één of twee he-10 teroatomen bevat die worden gekozen uit O, N of S, en eventueel gesubstitueerd met één of twee substituenten die worden gekozen uit Ci-C4alkyl, benzyl.en cyclopropylmethyl of o een groep 15 .Λ ~ ν0 ^ * —N Λ \ _ / o- ^ · 30, * -NR8-Q2-A or * -NR0-Q3, where - p is 1 or 2 and q is 1 or 2, - Q2 is a single is a bond or a C 1 -C 4 alkylene optionally substituted with OH, - R 8 is H or C 1 -C 4 alkyl and 1028600 is - Q 3 C 1 -C 6 alkyl optionally substituted with NR 9 R 10, OR 9 or phenoxy, - A is selected from o C 3 -C 10 cycloalkyl, wherein the cycloalkyl is optionally bridged by one or more, preferably 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, and is optionally substituted with one hydroxy group, o a 5 or 6-membered heterocyclic group, optionally an aromatic group containing one or two heteroatoms selected from O, N or S, and optionally substituted with one or two substituents selected from C 1 -C 4 alkyl, benzyl and cyclopropylmethyl or o a group 15.

R3 /RAR3 / RA

R3 V-/ R5 R7 K6 of , chinolyl of isochinolyl, 25 - R3, R4, R5, R6 en R7 gelijk of verschillend zijn en worden gekozen uit H, Ci-C4alkyl, OR9, SR9, SOR9, SO2R9, halogeen, . CN, CF3, 0CF3, S02NR9R10, COOR9, CONR9R10, NR9R10, NHCOR10 en fenyl, die eventueel gesubstitueerd is met OH, - R9 en R10 gelijk of verschillend zijn en worden gekozen 30 uit H of Ci-C4alkyl, - R11 wordt gekozen uit H of OH en - R12 en R13 gelijk of verschillend zijn en worden gekozen uit H, Ci-C4alkyl die eventueel gesubstitueerd is met OR9, OR9, C(=0)NH2, C(=0)CH3, N(CH3)C(=0)CH3, C(=0)0R9, fenyl die 35 eventueel . gesubstitueerd is met halogeen, pyridyl die -t eventueel gesubstitueerd is met CN, oxadiazolyl die eventueel gesubstitueerd is met Ci-C4alkyl en 1028600 6 - * het bindingspunt aan de carbonylgroep voorstelt, of, indien van toepassing, hun farmaceutisch aanvaardbare . zouten en/of isomeren, tautomeren, solvaten of isotopische variaties daarvan.R 3 are V- / R 5, R 7, K 6 or, quinolyl or isoquinolyl, 25 - R 3, R 4, R 5, R 6 and R 7 are the same or different and are selected from H, C 1 -C 4 alkyl, OR 9, SR 9, SOR 9, SO 2 R 9, halogen,. CN, CF3, CF3, SO2 NR9 R10, COOR9, CONR9R10, NR9R10, NHCOR10 and phenyl, optionally substituted with OH, - R9 and R10 are the same or different and are selected from H or C1 -C4 alkyl, - R11 is selected from H or OH and - R 12 and R 13 are the same or different and are selected from H, C 1 -C 4 alkyl optionally substituted with OR 9, OR 9, C (= O) NH 2, C (= O) CH 3, N (CH 3) C (= O) CH 3, C (= O) 0 R 9, phenyl which is optional. is substituted with halogen, pyridyl optionally substituted with CN, oxadiazolyl optionally substituted with C 1 -C 4 alkyl and 1028600 represents the bonding point on the carbonyl group, or, if applicable, their pharmaceutically acceptable. salts and / or isomers, tautomers, solvates or isotopic variations thereof.

55

De verbindingen met de formule (1) zijn agonisten van de P2-receptoren, die met name nuttig zijn voor de behandeling van ziekten en/of aandoeningen waarop wordt ingegrepen door β2, doordat deze een uitstekende potentie la-10 ten zien, met name wanneer deze door middel van inhalatie worden toegediend.The compounds of the formula (1) are agonists of the P2 receptors, which are particularly useful for the treatment of diseases and / or disorders affected by β2 in that they exhibit excellent potency, in particular when these are administered by inhalation.

In de bovenstaande algemene formule (1) duiden Ci-C4alkyl en Ci-C4alkyleen een groep met rechte of vertakte 15 keten aan die 1, 2, 3 of 4 koolstofatomen bevat. Ci-C6alkyl duidt een groep met rechte of vertakte keten aan die 1, 2, 3, 4, 5 of 6 koolstofatomen bevat. Dit geldt eveneens als deze substituenten dragen, of voorkomen als substituenten van andere groepen, bijvoorbeeld in O-(Ci~C4)alkylgroepen, 20 S-(Ci-C4) alkylgroepen, enz.... Voorbeelden van geschikte (Ci-C4) alkylgroepen zijn methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl... Voorbeelden van geschikte O-(Ci~C4)alkylgroepen zijn methoxy, ethoxy, n-propyloxy, iso-propyloxy, n-butyloxy, iso-25 butyloxy, sec-butyloxy en tert-butyloxy...In the above general formula (1), C 1 -C 4 alkyl and C 1 -C 4 alkylene denote a straight or branched chain group containing 1, 2, 3 or 4 carbon atoms. C 1 -C 6 alkyl denotes a straight or branched chain group containing 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms. This also applies if these substituents carry, or exist as, substituents of other groups, for example in O- (C 1 -C 4) alkyl groups, S- (C 1 -C 4) alkyl groups, etc. ... Examples of suitable (C 1 -C 4) alkyl groups are methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl ... Examples of suitable O- (C 1 -C 4) alkyl groups are methoxy, ethoxy, n- propyloxy, iso-propyloxy, n-butyloxy, iso-butyloxy, sec-butyloxy and tert-butyloxy ...

De C3-Ciocyclalkyl waarin tussen 2 of meer koolstofatomen eventueel een brug van één of meer koolstofatomen ligt, omvat cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclo-30 hexyl, cycloheptyl, adamantyl, bicyclo[3.1.1]heptaan, bi-cyclo[2.2.1]heptaan, bicyclo[2.2.2]octaan. Cycloalkylgroe-pen die de voorkeur verdienen zijn cyclohexyl en adamantyl.The C 3 -C 10 alkyl in which between 2 or more carbon atoms optionally there is a bridge of one or more carbon atoms comprises cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, adamantyl, bicyclo [3.1.1] heptane, bi-cyclo [2.2. 1] heptane, bicyclo [2.2.2] octane. Preferred cycloalkyl groups are cyclohexyl and adamantyl.

35 Niet-beperkende voorbeelden van "een 5- tot 6-tallige heterocyclische groep, eventueel een aromatische groep, die één of twee heteroatomen bevat die worden gekozen uit 1028500 7 O, N of S" zijn morfolinyl, pyrrolidinyl, piperidyl, pipe- razinyl, pyrazolyl, thienyl, furanyl, imidazolyl, isothia-zolyl, thiazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, pyridyl en pyrimi-dyl.Non-limiting examples of "a 5- to 6-membered heterocyclic group, optionally an aromatic group, containing one or two heteroatoms selected from 1028500 7 O, N or S" are morpholinyl, pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl , pyrazolyl, thienyl, furanyl, imidazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, pyridyl and pyrimidyl.

5 Bij voorkeur bevat de heterocyclische groep een stik stof, twee stikstoffen, of een stikstof- en een zuurstofatoom.Preferably, the heterocyclic group contains a nitrogen, two nitrogen, or a nitrogen and an oxygen atom.

Aromatische vijf- of zestallige heterocyclische groepen die de voorkeur verdienen, zijn pyrazolyl en pyridyl.Preferred aromatic five- or six-membered heterocyclic groups are pyrazolyl and pyridyl.

10 Niet-aromatische vijf- of zestallige heterocyclische groepen die de voorkeur verdienen, zijn morfolinyl, pyrro-lidinyl, piperidyl en piperazinyl.Preferred non-aromatic five- or six-membered heterocyclic groups are morpholinyl, pyrrolidinyl, piperidyl and piperazinyl.

Ten slotte duidt halogeen een halogeenatoom aan dat wordt gekozen uit de groep die bestaat uit fluor, chloor, 15 broom en jood, en met name fluor en chloor.Finally, halogen denotes a halogen atom selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine and iodine, and in particular fluorine and chlorine.

In het volgende betekent de vrije binding aan de fenylgroep, zoals in de onderstaandé structuur 20 25 dat de fenyl in de meta- of para-positie gesubstitueerd kan zijn.In the following, the free bond to the phenyl group, as in the structure below, means that the phenyl may be substituted in the meta or para position.

De verbindingen met de formule (1)The compounds of the formula (1)

OHOH

I T A Ti -J—(CH2)„\ Q1 (1)I T A T 1 - (CH 2) 1 - Q 1 (1)

R’ R2 Y 'VR "R2 Y" V

OH ° 35 kunnen worden bereid met behulp van gebruikelijke procedu- A res, zoals door.middel van de volgende illustratieve werkwijzen, waarbij Q1, Q2, R1, R2, A en n de tevoren voor de 1028600 8 verbindingen met de formule (1) gegeven betekenis hebben, tenzij anderszins wordt aangegeven.OH ° 35 can be prepared by conventional procedures, such as by the following illustrative methods, wherein Q1, Q2, R1, R2, A and n are the previously for the 1028600 compounds of the formula (1) given meaning, unless stated otherwise.

De amidederivaten met de formule (1) kunnen worden bereid door koppelen van een zuur met de formule (2): 5The amide derivatives of the formula (1) can be prepared by coupling an acid of the formula (2): 5

OHOH

(2)(2)

I I -HCHAV ,OHI-HCHAV, OH

R\R2 γ 10 I oR1, R2, 10, 10

OHOH

met een amine met de formule NHR8-Q2-A, NHR8-Q3 15 R3 R\_/R< - 2o nyJlJ^R5 hnv_Kr-3 HN'(ciy7'Re , R” R6 R11with an amine of the formula NHR8-Q2-A, NHR8-Q3 R3 R1 / R <- 2 nyl] -R5 hnv_Kr-3 HN '(cy7'Re, R' R6 R11

Hls/ -—R‘2 —R'2 HN^ —R’2 HN^ OHls / - R'2 —R'2 HN ^ —R'2 HN ^ O

. ' > ’ of - : "OO. :. ">" Or -: "OO.:

De koppeling wordt in het algemeen uitgevoerd in een 35 overmaat van het amine als zuurreceptor, met een gebruike- -i. lijk koppelingsmiddel (bijv. 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidehydrochloride of N, N' -dicyclohexylcarbo- 1 0 2 8 6 0 0 9 diimide), eventueel in aanwezigheid van een katalysator (bijv. 1-hydroxybenzotriazoolhydraat of l-hydroxy-7-azabenzotriazool), en eventueel in aanwezigheid van een. tertiaire aminebase (bijv. ΛΓ-methylmorfoline, triethylami-.5 ne of diisopropylethylamine). De reactie kan worden ondernomen in een geschikt oplosmiddel zoals pyridine, dimethyl formamide, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxide, di- chloormethaan, N,N-dimethylaceetamide of ethylacetaat, en bij een temperatuur tussen 10°C en 40°C (kamertemperatuur) 10 gedurende een periode van 1-24 uur.The coupling is generally carried out in an excess of the amine as an acid receptor, with a user. coupling agent (e.g. 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride or N, N'-dicyclohexylcarbodimide), optionally in the presence of a catalyst (e.g. 1-hydroxybenzotriazole hydrate or 1-) hydroxy-7-azabenzotriazole), and optionally in the presence of a. tertiary amine base (e.g., methyl-methylmorpholine, triethylamine-5 ne or diisopropylethylamine). The reaction can be undertaken in a suitable solvent such as pyridine, dimethyl formamide, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, dichloromethane, N, N-dimethylacetamide or ethyl acetate, and at a temperature between 10 ° C and 40 ° C (room temperature) for a period of time from 1-24 hours.

De aminen zijn commercieel verkrijgbaar of kunnen worden bereid door middel van gebruikelijke werkwijzen die voor een deskundige bekend zijn (bijv. reductie, oxidatie, 15 alkylering, koppeling door middel van een overgangsmetaal, bescherming, ontscherming, enz...) uit een commercieel verkrijgbaar materiaal.The amines are commercially available or can be prepared by conventional methods known to those skilled in the art (e.g. reduction, oxidation, alkylation, transition metal coupling, protection, deprotection, etc.) from a commercially available material.

Het zuur met de formule (2) kan worden bereid uit de 20 overeenkomstige ester met de formule (4): ?H u ΥΎ Λ II 4-^CH2)r^ORa i· J R1 R2The acid of the formula (2) can be prepared from the corresponding ester of the formula (4): H 2 O 4 - 4 CH 2) OR 4 - R 1 R 2

| O| O

: OH: OH

30 waarin Ra een geschikte beschermende groep voor een zuur 35 is, bij voorkeur een (Ci-C4) alkylgroep, die omvat, maar *-t niet beperkt is tot, methyl en ethyl, volgens een werkwijze die bekend is voor een deskundige, waarbij een zuur uit 192 8 806 10 een ester wordt bereid zonder de rest van het molecuul te wijzigen. De ester kan bijvoorbeeld worden gehydrolyseerd door behandeling met zuur of base in water (bijv. zoutzuur, kaliumhydroxide, natriumhydroxide of lithiumhydroxi-5 de), eventueel in aanwezigheid van een oplosmiddel, of een oplosmiddelmengsel (bijv. water, 1,4-dioxaan, tetrahydro-| furan/water) , en bij een temperatuur tussen 20°C en 100°C.Wherein R a is a suitable protecting group for an acid, preferably a (C 1 -C 4) alkyl group which includes, but is not limited to, methyl and ethyl, according to a method known to a person skilled in the art, wherein an acid from 192 8 806 an ester is prepared without changing the rest of the molecule. The ester can be hydrolyzed, for example, by treatment with acid or base in water (e.g. hydrochloric acid, potassium hydroxide, sodium hydroxide or lithium hydroxide), optionally in the presence of a solvent, or a solvent mixture (e.g. water, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran / water), and at a temperature between 20 ° C and 100 ° C.

gedurende een periode van 1 tot 40 uur.during a period of 1 to 40 hours.

10 De ester met de formule (4) kan worden bereid door verwijdering van de beschermende groep voor de fenolgroep van de verbinding met de formule (5), waarin PG wordt gedefinieerd als een geschikte beschermende groep voor fenol, in een typisch geval een alkyl of alkoxyether 15 (bijv. methyl, benzyl, methoxymethyl), en bij voorkeur is deze benzyl: 20 0_T Η ^ : / pg'°YT^r>vY>h< .o. » 25 R R γ r (5) I oThe ester of the formula (4) can be prepared by removing the phenol protecting group from the compound of the formula (5), wherein PG is defined as a suitable phenol protecting group, typically an alkyl or alkoxy ether (e.g., methyl, benzyl, methoxymethyl), and preferably, this benzyl is: 20%. »25 R R γ r (5) I o

0vPG0vPG

30 ’ 35 Reagentia die geschikt zijn voor het realiseren van -t deze ontscherming worden beschreven in het handboek van .30 ’35 Reagents suitable for the realization of this deprotection are described in the handbook of.

T.W. GREENE, Protective Groups in Organic Synthesis, Ά.T.W. GREENE, Protective Groups in Organic Synthesis, Ά.

1028600 111028600 11

Wiley-Interscience Publication, 1981. In een typische procedure kan dit, wanneer PG benzyl voorstelt, worden gerealiseerd door hydrogenering met een geschikte katalysator (bijv. palladiumhydroxide of palladium-op-houtskool) in 5 een geschikt oplosmiddel zoals ethanol of methanol onder een atmosfeer van waterstof, eventueel bij verhoogde druk (bijv. 60 psi) en een temperatuur tussen kamertemperatuur en 60°C gedurende 8-24 uur.Wiley-Interscience Publication, 1981. In a typical procedure, when PG represents benzyl, this can be achieved by hydrogenation with a suitable catalyst (e.g., palladium hydroxide or palladium-on-charcoal) in a suitable solvent such as ethanol or methanol under an atmosphere of hydrogen, optionally at elevated pressure (e.g. 60 psi) and a temperature between room temperature and 60 ° C for 8-24 hours.

10 Als alternatief kan transfer-hydrogenering worden uitgevoerd met behulp van een geschikte katalysator (bijv. palladiumhydroxide) en ammoniumformiaat als waterstofbron in een geschikt oplosmiddel zoals ethanol en bij een temperatuur tussen kamertemperatuur en 60°C.Alternatively, transfer hydrogenation can be carried out using a suitable catalyst (e.g., palladium hydroxide) and ammonium formate as a hydrogen source in a suitable solvent such as ethanol and at a temperature between room temperature and 60 ° C.

1515

De ester met de formule (5) kan worden bereid door » reactie van een amine met de formule (6): 20 H2XX^(CH2VOR’ (6) o 25 waarin Ra en n de tevoren gegeven betekenis hebben, met 30 een bromide met de formule (7): 1 u 2 8 6 0 0 35 . · ' ·> 12 Ö ' '/°syv^Br PG N, ^ 5 . (7)The ester of the formula (5) can be prepared by reacting an amine of the formula (6): H 2 XX 2 (CH 2 FOR) (6) wherein R a and n have the meaning given above, with a bromide having the formula (7): 1 h 2 8 6 0 0 35. · '·> 12 O' '/ o syv ^ Br PG N, ^ 5. (7)

°^PG° ^ PG

1010

In een typische procedure wordt het amine met de formule (6) in reactie gebracht met een bromide met de formule (7) , eventueel in aanwezigheid van een oplosmiddel of een oplosmiddelmengsel (bijv. dimethylsulfoxide, tolueen, 15 N, N-dimethylformamide, acetonitril, THF), eventueel in aanwezigheid van een geschikte base (bijv. triethylamine, diisopropylethylamine, kaliumcarbonaat) bij een temperatuur tussen 60°C en 120°C gedurende 12 tot 120 uur. Het ontstane aminoketon-tussenproduct kan vervolgens worden 20 gereduceerd met een geschikt reductiemiddel zoals natrium-boorhydride of diisobutylaluminiumhydride.In a typical procedure, the amine of the formula (6) is reacted with a bromide of the formula (7), optionally in the presence of a solvent or a solvent mixture (e.g. dimethyl sulfoxide, toluene, 15 N, N-dimethylformamide, acetonitrile (THF), optionally in the presence of a suitable base (e.g. triethylamine, diisopropylethylamine, potassium carbonate) at a temperature between 60 ° C and 120 ° C for 12 to 120 hours. The resulting aminoketone intermediate can then be reduced with a suitable reducing agent such as sodium borohydride or diisobutylaluminum hydride.

Het bromide met de formule (7) kan worden bereid uit het keton met de formule (19): 25The bromide of the formula (7) can be prepared from the ketone of the formula (19): 25

PG OPG O

óY^ch3 30 PG σ) 35 door bromering met een geschikte broombron. In een typi- -t. sche procedure wordt het keton behandeld met een brome-ringsmiddel (bijv. Et4NBr3) in een geschikt oplosmiddel zo- 1028600 13 als THF en methanol bij kamertemperatuur gedurende ongeveer 24 uur.YY ^ ch3 30 PG σ) 35 by bromination with a suitable bromine source. In a typical type. The ketone is treated with a brominating agent (e.g., Et 4 NBr 3) in a suitable solvent such as THF and methanol at room temperature for about 24 hours.

Het keton met de formule (19) is commercieel ver-5 krijgbaar.The ketone of the formula (19) is commercially available.

Het amine met de formule (6), waarin R1 Me is en R2 H is, kan worden bereid als de [R)~ of de (S)-enantiomeer uit het overeenkomstige beschermde amine met de ίοπημίβ 10 (8): R? <*>> 15 Rb Λ 1 J-(CH2) ORa 15 R1 R2 Ss^. ^The amine of the formula (6), wherein R1 is Me and R2 is H, can be prepared as the [R] - or the (S) enantiomer from the corresponding protected amine with the ίοπημίβ 10 (8): R? <* >> 15 Rb Λ 1 J- (CH 2) OR a 15 R 1 R 2 Ss ^. ^

OO

20 waarin Ra en n de tevoren gegeven betekenis hebben en Rb en Rc geschikte substituenten voorstellen, zodat HNRbRc een chiraal amine is (Rb kan bijvoorbeeld waterstof zijn en Rc kan cx-methylbenzyl zijn), met dien verstande, dat de bindingen tussen N en Rb en N en Rc gemakkelijk kunnen 25 worden gesplitst, hetgeen het vrije amine met de formule (5) geeft met behulp van standaardmethodologie voor het afsplitsen van beschermende groepen voor stikstof, zoals die welke worden aangetroffen in het handboek van T.W. GREENE, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley- 30 Interscience Publication, 1981.Wherein R a and n have the meaning given above and R b and R c represent suitable substituents, such that HNR b R c is a chiral amine (for example, R b may be hydrogen and R c may be c-methylbenzyl), provided that the bonds between N and R b and N and Rc can be easily cleaved, giving the free amine of the formula (5) using standard methodology for cleaving off nitrogen protecting groups, such as those found in the TW manual GREENE, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981.

Het amine met de formule (8) kan worden bereid als éen enkele diastereomeer door reactie van een amine met de formule HNRbRc met een keton met de formule (9):The amine of the formula (8) can be prepared as a single diastereomer by reacting an amine of the formula HNRbRc with a ketone of the formula (9):

35 (9) -V35 (9) -V

0 I0 I

.0-..-.- 102 8 6 00 14 ! waarin Ra, Rb, Rc en n de tevoren gegeven betekenis hebben..0 -..-.- 102 8 6 00 14! wherein Ra, Rb, Rc and n have the previously given meaning.

55

In een typische procedure leidt de reactie van het keton met de formule (9) met het amine met de formule HNR-bRc tot een chiraal tussenproduct dat op zijn beurt wordt gereduceerd door een geschikt reductiemiddel (bijv. natri-10 umcyanoboorhydride met de formule NaCNBH3, of natriumtria-cetoxyboorhydride met de formule Na(OAc)3BH), eventueel in aanwezigheid van een droogmiddel (bijv. molzeven, magnesi-umsulfaat) en eventueel in aanwezigheid van een zure kata- . lysator (bijv. azijnzuur), hetgeen het amine met de formu-15 le (8) als een mengsel van diastereomeren geeft. De reactie wordt in het algemeen gedaan in een oplosmiddel zoals tetrahydrofuran of dichloormethaan bij een temperatuur tussen 20°C en 80°C, gedurende 3 tot 72 uur. Het ontstane product wordt vervolgens omgezet in het hydrochloridezout 20 en selectief gekristalliseerd uit een geschikt oplosmiddel ' of oplosmiddelmengsel (bijv. isopropanol, ethanol, methanol, diisopropylether of diisopropylether/methanol), hetgeen (8) als een enkele diastereomeer geeft.In a typical procedure, the reaction of the ketone of the formula (9) with the amine of the formula HNR-bRc leads to a chiral intermediate which in turn is reduced by a suitable reducing agent (e.g. sodium cyanoborohydride of the formula NaCNBH3 or sodium triacetoxyborohydride of the formula Na (OAc) 3BH), optionally in the presence of a drying agent (e.g., molecular sieves, magnesium sulfate) and optionally in the presence of an acidic catalyst. lysator (e.g. acetic acid), which gives the amine with the formula (8) as a mixture of diastereomers. The reaction is generally done in a solvent such as tetrahydrofuran or dichloromethane at a temperature between 20 ° C and 80 ° C, for 3 to 72 hours. The resulting product is then converted to the hydrochloride salt and selectively crystallized from a suitable solvent or solvent mixture (e.g., isopropanol, ethanol, methanol, diisopropyl ether or diisopropyl ether / methanol) to give (8) as a single diastereomer.

25 Het keton met de formule (9), waarin n = 1, kan wor den bereid door een koppeling door middel van palladium van een arylhalogenide met de formule (10): 30 MrVl . -4-^.ORa 0°) O 1 35 ' Λ 1028600 15 waarin Ra de tevoren gegeven betekenis heeft en Hal een halogeenatoom voorstelt, dat omvat, maar niet beperkt is tot broom en jood, met een enolaat of een enolaatequiva-lent.The ketone of the formula (9), wherein n = 1, can be prepared by palladium coupling of an aryl halide of the formula (10): MrV. -4a. ORa 0 ° wherein R 1 has the meaning given above and Hal represents a halogen atom which includes, but is not limited to, bromine and iodine, with an enolate or enolate equivalent.

55

In een typische procedure wordt het arylhalogenide met de formule (10) in reactie gebracht met een tinenolaat dat in situ wordt gegenereerd door behandeling van isopro-penylacetaat met tri-n-butyltinmethoxide met de formule 10 BuaSnOMe in aanwezigheid van een geschikte palladiumkata-lysator (palladiumacetaat/tri-ortho-tolylfosfine met de formule Pd (0Ac)2/P {o-Tol)3) in een niet-polair oplosmiddel (bijv. tolueen, benzeen, hexaan). Bij voorkeur wordt de reactie uitgevoerd bij een temperatuur tussen 80°C en 15 110°C, gedurende 6 tot 16 uur.In a typical procedure, the aryl halide of the formula (10) is reacted with a tin olate generated in situ by treatment of isopropyl acetate with tri-n-butyl tin methoxide of the formula 10 BuaSnOMe in the presence of a suitable palladium catalyst ( palladium acetate / tri-ortho-tolylphosphine of the formula Pd (0Ac) 2 / P {o-Tol) 3) in a non-polar solvent (e.g. toluene, benzene, hexane). Preferably the reaction is carried out at a temperature between 80 ° C and 110 ° C for 6 to 16 hours.

Het arylhalogenide met de formule (10) kan worden verkregen door verestering van het overeenkomstige zuur . met de formule (11): 20The aryl halide of the formula (10) can be obtained by esterification of the corresponding acid. of the formula (11): 20

Hal\ X>V>"Hal \ X> V> "

OO

25 waarin Hal de tevoren gegeven betekenis heeft, volgens een werkwijze die voor de deskundige bekend is, waarbij een ester uit een zuur wordt bereid zonder de rest van het mo-30 lecuul te wijzigen.Wherein Hal has the meaning given above, according to a method known to those skilled in the art, wherein an ester is prepared from an acid without altering the remainder of the molecule.

In een typische procedure wordt het zuur met de formule (11) in reactie gebracht met een alcoholisch oplosmiddel met de formule RaOH, waarin Ra de tevoren gegeven 35 betekenis heeft, in aanwezigheid van een zuur zoals water- stofchloride bij een temperatuur tussen 10 en 40°C (kamer- . ‘ temperatuur), gedurende 8 tot 16 uur.In a typical procedure, the acid of the formula (11) is reacted with an alcoholic solvent of the formula RaOH, wherein Ra has the meaning given above, in the presence of an acid such as hydrogen chloride at a temperature between 10 and 40 ° C (room temperature), for 8 to 16 hours.

1028600 161028600 16

Het zuur met de formule (11) is een commercieel product.The acid of the formula (11) is a commercial product.

5 Het amine met de formule (6), waarin R1 en R2 beideThe amine of the formula (6), wherein R1 and R2 are both

Ci-C4alkyl zijn, kan worden bereid volgens het volgende schema:C 1 -C 4 alkyl can be prepared according to the following scheme:

Schema 1 10Schedule 1 10

O ' ' IO '' I

O HO. II IO HO. II I

Ra0Y^_!CHj)n^0H -- rKX5”(C^A°h : 15 O v (12) <13) j?: ; R1 R2 ^ .RaOY ^ _CH1) n ^ 0H - rKX5 '(C ^ A ° h: 15 Ov (12) <13) y:; R1 R2 ^.

20 <6> waarin R1, R2 en Ra de tevoren gegeven betekenis hebben.<6> wherein R1, R2 and Ra have the previously given meaning.

2525

In een typische procedure wordt de ester met de formule (12) in reactie gebracht met een "geactiveerde" alkyl (een organometaalalkyl zoals R2MgBr, R2MgCl of R2Li), hetgeen de overeenkomstige tertiaire alcohol met de formule 30 (13) geeft, waarbij de hierboven beschreven werkwijze wordt gebruikt.In a typical procedure, the ester of the formula (12) is reacted with an "activated" alkyl (an organometallic alkyl such as R2 MgBr, R2 MgCl or R2 Li) to give the corresponding tertiary alcohol of the formula 30 (13), the above described method is used.

De tertiaire alcohol met de formule (13) wordt ver-, volgens behandeld met een alkylnitril (bijv. acetonitril, 35 chlooracetonitril) in aanwezigheid van een zuur (bijv.·' i zwavelzuur, azijnzuur), hetgeen een beschermd tussenpro-duct geeft dat op zijn beurt wordt gesplitst met' behulp 10 2 8 S 0 0 17 van standaardmethodologie voor het afsplitsen van een beschermende groep voor stikstof, zoals die welke in de handboeken wordt genoemd. Het ontstane aminozuur wordt vervolgens veresterd met de hierin beschreven werkwijze, 5 hetgeen het amine met de formule (6) geeft.The tertiary alcohol of formula (13) is then treated with an alkyl nitrile (e.g., acetonitrile, chloroacetonitrile) in the presence of an acid (e.g., sulfuric acid, acetic acid), which gives a protected intermediate that in turn is split using standard methodology to cleave a nitrogen protecting group, such as that mentioned in the manuals. The resulting amino acid is then esterified by the method described herein, giving the amine of formula (6).

Als alternatief kan het amine met de formule (6), waarin R1 en R2 beide Ci-Cialkyl zijn en n = 0, worden bereid volgens het volgende schema: 10Alternatively, the amine of the formula (6), wherein R 1 and R 2 are both C 1 -C 10 alkyl and n = 0, can be prepared according to the following scheme:

Schema 2 15 Rao^^ : 4 II —Br -—»- /\ —r~Br _ O R1 R2 ! (14) ;·; 'cw)= 20 O : R1 R2 ![· Br ~ _R1 R2 IJ \ ; ! ORa : . j (16) (6) 25 waarin R1, R2 en Ra de tevoren gegeven betekenis hebben.Scheme 2 15 Rao ^^: 4 II —Br -— ”- / \ —r ~ Br _ O R1 R2! (14); (cw) = 20 O: R 1 R 2! ! ORa:. j (16) (6) wherein R1, R2 and Ra have the previously given meaning.

30 In een typische procedure wordt de ester met de.for mule (14) in reactie gebracht met een "geactiveerde" alkyl (een organometaalalkyl zoals R2MgBr, R2MgCl of R2Li) , hetgeen de overeenkomstige tertiaire alcohol met de formulé (15) geeft, waarbij de hierboven beschreven werkwijze 35 wordt gebruikt. . > 1028600 18In a typical procedure, the ester of the formula (14) is reacted with an "activated" alkyl (an organometallic alkyl such as R2 MgBr, R2 MgCl or R2 Li) to give the corresponding tertiary alcohol of the formula (15), wherein the method described above is used. . > 1028600 18

De tertiaire alcohol met de formule (15) wordt vervolgens behandeld met een alkylnitril (bijv. acetonitril, chlooracetonitril) in aanwezigheid van een zuur (bijv. zwavelzuur, azijnzuur), hetgeen een beschermd tussenpro-5 duet geeft dat op zijn beurt wordt gesplitst met. behulp van standaardmethodologie voor het afsplitsen van een beschermende groep voor stikstof, zoals die welke in de handboeken wordt genoemd, hetgeen het broomamine (16) geeft.The tertiary alcohol of the formula (15) is then treated with an alkyl nitrile (e.g., acetonitrile, chloroacetonitrile) in the presence of an acid (e.g., sulfuric acid, acetic acid), giving a protected intermediate product which in turn is split with . using standard methodology to cleave a nitrogen protecting group, such as that mentioned in the manuals, giving the bromoamine (16).

1010

Het ontstane broomamine (16) wordt behandeld met een geschikte ‘.palladiumkatalysator. (bijv. [1,1'-bis(difenyl- fosfino)ferroceen]dichloorpalladium(II)) onder een atmosfeer van koolstofmonoxide met RaOH als oplosmiddel (bijv.The resulting bromamine (16) is treated with a suitable palladium catalyst. (e.g. [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloro palladium (II)) under an atmosphere of carbon monoxide with RaOH as solvent (e.g.

15 MeOH, EtOH) en bij een verhoogde temperatuur (100°C) en druk (100 psi), hetgeen de ester met de formule (6) geeft.15 MeOH, EtOH) and at an elevated temperature (100 ° C) and pressure (100 psi) to give the ester of formula (6).

Het keton met de formule (9), waarin n = 2, kan worden bereid door reductie van een alkeen met de formule (17) : 20 T l <17> O ' CRa 25The ketone of the formula (9), wherein n = 2, can be prepared by reduction of an olefin of the formula (17): 20 T 1 <17> O 'CR a 25

In een typische procedure wordt een oplossing van het olefine met de formule (17) in een geschikt oplosmiddel (bijv. methanol, ethanol, ethylacetaat) behandel met een 30 palladiumkatalysator (bijv. 10% palladium-op-houtskool) en geroerd onder een atmosfeer van waterstof, eventueel bij een verhoogde druk (bijv. 60 psi), bij een temperatuur tussen kamertemperatuur en 60°C, gedurende 8-24 uur.In a typical procedure, a solution of the olefin of the formula (17) in a suitable solvent (e.g. methanol, ethanol, ethyl acetate) is treated with a palladium catalyst (e.g. 10% palladium on charcoal) and stirred under an atmosphere of hydrogen, optionally at an elevated pressure (e.g. 60 psi), at a temperature between room temperature and 60 ° C, for 8-24 hours.

35 Het alkeen met de formule (17) kan worden beréid door ·± een koppeling met behulp van palladium van een geactiveerd olefine met een arylhalogenide met de formule (18): 1028600 I_______ 19 5The olefin of the formula (17) can be prepared by a palladium coupling of an activated olefin with an aryl halide of the formula (18): 1028600 I_______ 19 5

In een typische procedure wordt het arylhalogenide 10 (18) gekoppeld met een vinylester (bijv. methylacrylaat) in aanwezigheid van een geschikte palladiumkatalysator (bijv. tetrakis(trifenylfosfine)palladium(O) met de formule Pd (PPI13) 4, palladiumacetaat/tri-ortho-tolylfosfine met de formule Pd (OAc) 2/P(o-Tol)3 of (difenylfosfino)ferro-15 cenylpalladiumchloride met de formule dppf(PdCl2) in een geschikt oplosmiddel (bijv. acetonitril, N,N- dimethyl-formamide, tolueen), eventueel in aanwezigheid van een base zoals triethylamine, bij een temperatuur tussen 40°C en 110°C, gedurende.8 tot 24 uur.In a typical procedure, the aryl halide 10 (18) is coupled with a vinyl ester (e.g., methyl acrylate) in the presence of a suitable palladium catalyst (e.g., tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O) of the formula Pd (PPI13) 4, palladium acetate / tri- ortho-tolylphosphine of the formula Pd (OAc) 2 / P (o-Tol) 3 or (diphenylphosphino) ferro-cenylpalladium chloride of the formula dppf (PdCl 2) in a suitable solvent (e.g. acetonitrile, N, N-dimethylformamide toluene), optionally in the presence of a base such as triethylamine, at a temperature between 40 ° C and 110 ° C, for 8 to 24 hours.

2020

Het keton met de formule (18) is een commercieel product ...The ketone of the formula (18) is a commercial product ...

Als alternatief kan een verbinding met de formule (1) 25 worden bereid door reactie van een bromide met de formule (7) en een amine met de formule (20): 30 A 1 d-(CH2}n .Q1 (20)Alternatively, a compound of the formula (1) can be prepared by reacting a bromide of the formula (7) and an amine of the formula (20): A 1 d- (CH 2} n .Q1 (20)

R1 R2 YR1, R2, Y

OO

35 A35 A

1028600 20 waarin R1, R2, Q1 en n de tevoren voor de verbindingen met de formule (1) gegeven betekenis hebben, tenzij anderszins wordt vermeld.1028600 wherein R1, R2, Q1 and n have the meaning previously given for the compounds of the formula (1), unless otherwise stated.

55

In een typische procedure wordt het amine met de formule (20) in reactie gebracht met een bromide met de formule (7), eventueel in aanwezigheid van een oplosmiddel of oplosmiddelmengsel (bijv. dimethylsulfoxide, tolueen, N,N-10 dimethylformamide, acetonitril) , eventueel in aanwezigheid van een geschikte base (bijv. triethylamine, diisopropyl-ethylamine, kalipmcarbonaat) bij een temperatuur tussen 60°C en 120°C, gedurende 12 tot 48 uur. Het ontstane amino-keton-tussenproduct kan vervolgens worden gereduceerd met 15 een geschikt reductiemiddel zoals natriumboorhydride of diisobutylaluminiumhydride.In a typical procedure, the amine of the formula (20) is reacted with a bromide of the formula (7), optionally in the presence of a solvent or solvent mixture (e.g. dimethyl sulfoxide, toluene, N, N-dimethylformamide, acetonitrile) , optionally in the presence of a suitable base (e.g. triethylamine, diisopropyl-ethylamine, potassium carbonate) at a temperature between 60 ° C and 120 ° C, for 12 to 48 hours. The resulting amino-ketone intermediate can then be reduced with a suitable reducing agent such as sodium borohydride or diisobutylaluminum hydride.

Het amide met de formule (20) kan worden bereid door koppelen van een zuur met de formule (21) waarin een ge-20 schikte beschermende groep voor een amine PI is opgenomen: (21)The amide of the formula (20) can be prepared by coupling an acid of the formula (21) which includes a suitable protecting group for an amine PI: (21)

25 1 A -MCHJ OH25 A-MCH 3 OH

R' R2 YR 1, R 2 Y

OO

30 35 met een amine met de formule f 0-28590 21 , R3With an amine of the formula F 0-28590 21, R 3

Rif (cha-{ ff 'R5 η 5 \ ' T R5 MIN (CH2)q XR6 t κ R6 , .Rif (cha {ff 'R5 = 5 \' T R5 MIN (CH2) q XR6 t κ R6,.

/ \ /R12 . : · HNX /\R13 /-S /”Λ . I \ . HN 4— R« HN N—-R12 HN, :/N—R12/ \ / R12. : · HNX / \ R13 / -S / "Λ. I \. HN 4 - R 1, HN N - - R 12 HN,: / N - R 12

10. R11 , , X—7 V . V10. R11, X-7 V. V

HH^O HnO( Ί \- · N—1, of ^ : 15 De koppeling wordt in het algemeen uitgevoerd in een overmaat van het amine als zuurreceptor, met een gebruikelijk koppelingsmiddel (bijv. 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidehydrochloride of N, N' -dicyclohexylcarbo-diimide) , eventueel in aanwezigheid van een. katalysator 20 (bijv. 1-hydroxybenzotriazoolhydraat of l-hydroxy-7-aza-benzotriazool), en eventueel in aanwezigheid van een tertiaire aminebase (bijv. N-methylmorfoline, triethylamine of diisopropylethylamine). De reactie kan worden onderno-men in een geschikt oplosmiddel zoals pyridine, dimethyl-25 formamide, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxide, dichloorme-thaan of ethylacetaat, en bij een temperatuur tussen 10°C en 40°C (kamertemperatuur), gedurende een periode van 1-24 uur.The coupling is generally performed in an excess of the amine as an acid receptor, with a conventional coupling agent (e.g. 1- (3-dimethylaminopropyl) -3- ethylcarbodiimide hydrochloride or N, N'-dicyclohexylcardiimide), optionally in the presence of a catalyst (e.g. 1-hydroxybenzotriazole hydrate or 1-hydroxy-7-aza-benzotriazole), and optionally in the presence of a tertiary amine base (e.g. N methyl morpholine, triethylamine or diisopropylethylamine) The reaction can be undertaken in a suitable solvent such as pyridine, dimethylformamide, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxide, dichloromethane or ethyl acetate, and at a temperature between 10 ° C and 40 ° C ( room temperature) for a period of 1-24 hours.

30 Het amine is commercieel verkrijgbaar of kan worden bereid door middel van gebruikelijke werkwijzen ;die voor een deskundige bekend zijn (bijv. reductie,, oxidatie, alkylering, koppeling door middel van een overgangsmetaal, bescherming, ontscherming, enz...) uit een commercieel 35 verkrijgbaar materiaal. . '-z 1028600 22The amine is commercially available or can be prepared by conventional methods known to a person skilled in the art (e.g. reduction, oxidation, alkylation, transition metal coupling, protection, deprotection, etc.) from a commercially available material. . -z 1028600 22

Het zuur met de formule (21) kan worden bereid uit de overeenkomstige ester met de formule (6).The acid of the formula (21) can be prepared from the corresponding ester of the formula (6).

Het zuur met de formule (21), waarin R1 en R2 beide . Ci-C4alkyl zijn, kan worden bereid uit de ester (6) waarin 5 zowel voor als na de zuurvorming een geschikte beschermende groep voor een amine PI kan zijn opgenomen: 10 (6) Λ II--(CH2) ORa R1 R2 ... J] o . " 15 waarin Ra een geschikte beschermende groep voor een zuur is, bij voorkeur een (C1-C4) alkylgroep, die omvat, maar niet beperkt is tot methyl en ethyl, volgens een werkwijze die bekend is voor een deskundige, waarbij een zuur uit 20 een ester wordt bereid zonder de rest van het molecuul te wijzigen. De ester kan bijvoorbeeld worden gehydrolyseerd door behandeling met zuur of base in water (bijv. zoutzuur, kaliumhydroxide, natriumhydroxide of lithiumhydroxi-de) , eventueel in aanwezigheid van een oplosmiddel of op-25 losmiddelmengsel (bijv. water, 1,4-dioxaan, tetrahydrofu-ran/water), bij een temperatuur tussen 20°C en 100eC, gedurende een periode van 1 tot 40 uur.The acid of the formula (21), wherein R1 and R2 are both. C 1 -C 4 alkyl can be prepared from the ester (6) in which a suitable protecting group for an amine PI can be included both before and after acid formation: 10 (6) II - (CH 2) OR a R 1 R 2 .. . "Wherein R a is a suitable protecting group for an acid, preferably a (C 1 -C 4) alkyl group which includes, but is not limited to, methyl and ethyl, according to a method known to a person skilled in the art, wherein an acid from 20 an ester is prepared without changing the rest of the molecule, for example, the ester can be hydrolyzed by treatment with acid or aqueous base (e.g., hydrochloric acid, potassium hydroxide, sodium hydroxide or lithium hydroxide), optionally in the presence of a solvent or solution. Release agent mixture (e.g. water, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran / water), at a temperature between 20 ° C and 100 ° C, for a period of 1 to 40 hours.

Het amine met de formule (6), waarin R1 en R2 beide H 30 zijn, kan worden bereid volgens het volgende schema: tO 2 8 6 0 0 35 Λ 23The amine of the formula (6), in which R 1 and R 2 are both H, can be prepared according to the following scheme: t 2 28 6 0 0 35 Λ 23

Schema 3 • 5 - · '·' O " HO u Η°^Λ Anp Y^[j^j-(CH2)„^ORa -IJH0^ 8 | 10 ; (22) : o —~~ 2 15 waarin R1, R2 en Ra de tevoren gegeven betekenis hebben.Scheme 3 • 5 - · '·' O "HO u Η ° ^ Λ Anp Y ^ [j ^ j- (CH2)" ^ ORa -IJH0 ^ 8 | 10; (22): o - ~~ 2 15 where R1 , R2 and Ra have the previously given meaning.

2020

In een typische procedure wordt het zuur met de formule (22) bij voorkeur gereduceerd tot de overeenkomstige alcohol (23) in aanwezigheid van de ester. Dit kan worden uitgevoerd door de vorming van het acylimidazool of een 25 gemengd anhydride en vervolgens reductie met natriumboor-hydride of een ander geschikt reductiemiddel.In a typical procedure, the acid of the formula (22) is preferably reduced to the corresponding alcohol (23) in the presence of the ester. This can be done by the formation of the acylimidazole or a mixed anhydride and then reduction with sodium borohydride or another suitable reducing agent.

De primaire alcohol met de formule (23) wordt vervolgens omgezet in een vertrekkende groep zoals een mesylaat, 30 tosylaat, bromide of jodide, en deze wordt verdrongen.door een geschikt amine als nucleofiel. Het voorkeursnucleofiel is een azide-ion dat vervolgens kan worden gereduceerd.tot het primaire amine via hydrogenering of met behulp van trifenylfosfine. Alternatieve nucleofielen zouden ammoniak 35 of alkylaminen zoals benzylamine of allylamine kunnen om- '-y vatten, waarna .vervolgens afsplitsing van de alkylgroep het amine verschaft.The primary alcohol of the formula (23) is then converted to a leaving group such as a mesylate, tosylate, bromide or iodide, and is displaced by a suitable amine as a nucleophile. The preferred nucleophile is an azide ion which can then be reduced to the primary amine via hydrogenation or with the help of triphenylphosphine. Alternative nucleophiles could include ammonia or alkylamines such as benzylamine or allylamine, after which cleavage of the alkyl group subsequently provides the amine.

1 0 2 8 6 0-0’ 241 0 2 8 6 0-0 "24

Voor sommige stappen van de hierboven beschreven werkwijze voor de bereiding van de verbindingen met de formule (1) kan het nodig zijn om mogelijk reactieve func-5 ties te beschermen die men niet wenst te laten reageren, en de beschermende groepen vervolgens af te splitsen. In een dergelijk geval kan elke verenigbare beschermende groep worden gebruikt. In het bijzonder kunnen bescher-mings- en ontschermingswerkwijzen worden gebruikt zoals 10 die welke worden beschreven door T.W. GREENE (Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publi-cation, 1981), of door P.J. Kocienski [Protecting groups,For some steps of the above-described process for the preparation of the compounds of the formula (1), it may be necessary to protect potentially reactive functions that one does not want to react, and then to cleave off the protecting groups. In such a case, any compatible protecting group can be used. In particular, protection and deprotection methods may be used such as those described by T.W. GREENE (Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981), or by P.J. Kocienski [Protecting groups,

Georg Thieme Verlag, 1994) .Georg Thieme Verlag, 1994).

In de bovenstaande werkwijzen kan het bromide met de 15 formule (7) bijvoorbeeld worden vervangen door een beschermd bromide met de formuleIn the above processes, for example, the bromide of the formula (7) can be replaced by a protected bromide of the formula

PGPG

20 I20 I

OO

PGPG

25 Όν Λ25 Λν Λ

PGPG

Het bromide kan worden bereid op racemische Wijze met 30 behulp van een reductiemiddel zoals natriumboorhydride in een geschikt oplosmiddel zoals ethanol. Als alternatief kan de alcohol worden bereid als de (R)- of (S)-enantiomeer volgens werkwijzen die zijn beschreven in de literatuur (Tetrahedron Letters, 1994, 35(50), 9375).The bromide can be prepared in a racemic manner using a reducing agent such as sodium borohydride in a suitable solvent such as ethanol. Alternatively, the alcohol can be prepared as the (R) or (S) enantiomer according to methods described in the literature (Tetrahedron Letters, 1994, 35 (50), 9375).

35· ' ;> 1 ö 2 a '5 0 o . ’ 2535 · ';> 1 2 2 a' 5 0 o. "25

De verbinding met de formule (1) zou vervolgens kunnen worden verkregen door ontscherming van een verbinding met de formule 5 ;The compound of the formula (1) could then be obtained by deprotection of a compound of the formula 5;

PGPG

II

OO

\a ; ;ch2)„\ q- 10 R R2 0H ° (24) 15 waarin PG een geschikte beschermende groep voor alcohol voorstelt, in een typisch geval een silylgroep zoals TBDMS of TMS, en bij voorkeur TBDSM. De ontscherming kan worden uitgevoerd volgens werkwijzen die in standaardhandboeken worden beschreven, zoals "Protective, Groups in Organic 20 Synthesis" door T.W. Greene, A. Wiley-Interscience Publi-cation, 1981. In een typische procedure wordt wanneer PG TBDMS voorstelt, een verbinding met de formule (24) behandeld met 10-18 eq. ammoniumfluoride in waterige methanol, bij ongeveer 45°C en gedurende tussen 18 en 42 uur. Een 25 alternatief middel voor ontscherming zou één equivalent triethylaminetrihydrochloride in tetrahydrofuran of een ander geschikt oplosmiddel gedurende 12 uur bij kamertemperatuur zijn.\a ; ch 2) R 2 R 2 OH (24) wherein PG represents a suitable protecting group for alcohol, typically a silyl group such as TBDMS or TMS, and preferably TBDSM. The deprotection can be performed according to methods described in standard manuals, such as "Protective, Groups in Organic Synthesis" by T.W. Greene, A. Wiley-Interscience Publication, 1981. In a typical procedure, when PG represents TBDMS, a compound of formula (24) is treated with 10-18 eq. ammonium fluoride in aqueous methanol, at about 45 ° C and for between 18 and 42 hours. An alternative deprotection agent would be one equivalent of triethylamine trihydrochloride in tetrahydrofuran or another suitable solvent for 12 hours at room temperature.

.30 Alle bovenstaande reacties en de bereidingen van nieuwe uitgangsmaterialen die in de voorafgaande werkwijzen worden gebruikt, zijn gebruikelijke, en.geschikte reagentia en reactiecondities voor hun uitvoering of bereiding, alsmede procedures voor het isoleren van gewenste 35 producten zullen bekend zijn voor de deskundigen, waarbij -t wordt verwezen naar precedenten uit de literatuur en voorbeelden en bereidingen hiertoe..30 All of the above reactions and the preparations of new starting materials used in the foregoing processes are conventional and suitable reagents and reaction conditions for their performance or preparation, as well as procedures for isolating desired products will be known to those skilled in the art, with reference to precedents from the literature and examples and preparations for this.

1028600 261028600 26

Ook kunnen de verbindingen met de formule (1), alsmede tussenproducten voor de bereiding daarvan, worden gezuiverd volgens diverse bekende werkwijzen, zoals bijvoor-5 beeld kristallisatie of chromatografie.The compounds of the formula (1), as well as intermediates for their preparation, can also be purified by various known methods, such as, for example, crystallization or chromatography.

In een voorkeursuitvoeringsvorm van de onderhavige, uitvinding is Q2 een enkele binding.In a preferred embodiment of the present invention, Q2 is a single bond.

10 In een voorkeursuitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding wordt A gekozen uit morfolinyl, pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl of pyrazolyl, die eventueel gesubstitueerd is met een methylgroep.In a preferred embodiment of the present invention, A is selected from morpholinyl, pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl or pyrazolyl, optionally substituted with a methyl group.

15 In een voorkeursuitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding wordt A gekozen uit pyrazolyl die eventueel gesubstitueerd is met één of twee Ci-Cialkylgroepen.In a preferred embodiment of the present invention, A is selected from pyrazolyl which is optionally substituted with one or two C 1 -C 18 alkyl groups.

In een voorkeursuitvoeringsvorm van de onderhavige 20 uitvinding is Q1 *-NR8-Q3.In a preferred embodiment of the present invention, Q1 * is -NR8-Q3.

In een voorkeursuitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is Q1 een groep die wordt gekozen uit ' 25 —\ Kr,..In a preferred embodiment of the present invention, Q1 is a group selected from '25 - Kr.

' \ *—N R12 *—N N R12'\ * —N R12 * —N N R12

R,1 ^ ^ WR, 1 ^ ^ W

30 /"Λ / \/°"| —N N—R12 *—N P *—N K \ \_/ \_/ \^J- o-^ > · » 35 Λ 1028600 2730 / "Λ / \ / °" | —N N — R12 * —N P * —N K \ \ _ / \ _ / \ ^ J- o- ^> · »35 Λ 1028600 27

In een voorkeursuitvoeringsvorm is Q1 een groep 5 / \^R12 ___ *—N )< / \ \ / R13 *—N N—R12 \ \_V R11 10.· of .In a preferred embodiment, Q1 is a group of 5 / \ R12 * N * - N) </ \ / R13 * - N N - R12 \ \ V R11 10. · or.

waarin Ru en R13 H zijn en R12 pyridyl of oxadiazolyl is die eventueel gesubstitueerd is met een Ci-Cialkyl.wherein R 1 and R 13 are H and R 12 is pyridyl or oxadiazolyl optionally substituted with a C 1 -C 10 alkyl.

15 De volgende groep van verbindingen met de formule (1).The following group of compounds of the formula (1).

verdient meer voorkeur:is more preferred:

0H H0H H

20 T| i Λ ! (CH2)„\ .Q’ (1) R1 R2 : T'L . ' ° 25 waarin de (CH2) n~C (=0) Q1-groep zich in de meta- of para-positie bevindt, . - R1 en R2 onafhankelijk worden gekozen uit H en Ci- 30 C^alkyl, - n 0, 1 of 2 is en - Q1 een groep is die wordt gekozen uit 35 '·>' 1028600 28 ΟΛ R3 R3 R4 , \_/ R® *^N 'R6 R6 t 10 en een groep *-NR8-Q2-A, waarin p 1 of 2 is, Q2 een Cj-C4alkyleen is, R8 H of Ci~C4alkyl is en A pyridyl, C3-Ciocycloalkyl is, waarbij de cycloalkyl eventueel wordt overbrugd door 1, 2, 3 of 4 koolstof atomen, bij voorkeur 15 door 1 of 2 koolstofatomen, tetrahydropyrinyl, piperidi-nyl, tetrahydrothiopyranyl of een groep R3 R4 1 R3 V-( R< ' R5 R7 R6 of 25 R3, R4, R5, R6 en R7 gelijk of verschillend zijn en worden gekozen uit H, Ci-C4alkyl, OR9, SR9, SOR9, SO2R9, halogeen, CN, CF3, OCF3, S02NR9R10, COOR9, CONR9R10, NR9R10, NHCOR10 en 30 fenyl die eventueel gesubstitueerd is met.OH, - R9 en R10 gelijk of verschillend zijn en worden gekozen uit H of Ci-C4alkyl en - .* het bindingspiint aan de carbonylgroep voorstelt, of, indien van toepassing, hun farmaceutisch aanvaardbare 35 zouten en/of isomeren, tautomeren, solvaten of isotopische Λ-ϊ variaties daarvan.20 T | i Λ! (CH2) ".Q" (1) R1, R2: T'L. Wherein the (CH 2) n-C (= 0) Q 1 group is in the meta or para position,. - R 1 and R 2 are independently selected from H and C 1 -C 4 alkyl, - n is 0, 1 or 2 and - Q 1 is a group selected from 35 '·>' 1028600 28 R 3 R 3 R 4, R 4, R® * ^ N 'R6, R6, T10 and a group * -NR8-Q2-A, wherein p is 1 or 2, Q2 is a C1 -C4 alkylene, R8 is H or C1 -C4 alkyl, and A is pyridyl, C3 -C10 cycloalkyl wherein the cycloalkyl is optionally bridged by 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, preferably by 1 or 2 carbon atoms, tetrahydropyrinyl, piperidinyl, tetrahydrothiopyranyl or a group R 3 R 4 1 R 3 V- (R <'R 5 R 7 R 6 or R 3, R 4, R 5, R 6 and R 7 are the same or different and are selected from H, C 1 -C 4 alkyl, OR 9, SR 9, SOR 9, SO 2 R 9, halogen, CN, CF 3, OCF 3, SO 2 NR 9 R 10, COOR 9, CONR 9 R 10, NR 9 R 10, NHCOR 10 and phenyl optionally substituted with OH, R 9 and R 10 are the same or different and are selected from H or C 1 -C 4 alkyl and - represents the binding pinion on the carbonyl group, or, if applicable, their pharmaceutically acceptable salts and / or isomers, tautomer and, solvates or isotopic daarvan-ϊ variations thereof.

11> ‘l 8 ? G@ 2911> "l 8? G @ 29

De verbindingen met de formule (1) die de volgende substituenten bevatten, verdienen de voorkeur.The compounds of the formula (1) containing the following substituents are preferred.

Bij voorkeur is Q1 een groep *-NH-Q2-A, waarin A cy-5 clopropyl, cyclohexyl, cycloheptyl of adamantyl is..Preferably, Q1 is a group * -NH-Q2-A, wherein A is cy-clopropyl, cyclohexyl, cycloheptyl or adamantyl.

Liever is Q1 een groep *-NH-Q2-A, waarin A cyclohexyl of adamantyl is.More preferably, Q1 is a group * -NH-Q2-A, wherein A is cyclohexyl or adamantyl.

10 Bij voorkeur is A naftyl die eventueel gesubstitueerd is met OR9.Preferably, A is naphthyl optionally substituted with OR 9.

Bij voorkeur is R8 H of CH3. Liever is R8 H.Preferably, R8 is H or CH3. R8 is preferred.

. 15 Bij voorkeur is Q1 R3. Preferably, Q1 is R3

R3 R4 PR3 R4 P

. 1 O- ^iKXX. 1 OK ^ xx

—n 'y—\ \ RS—N 'y— \ \ RS

^-' Έ6 R6 . 1 » 25 . waarin R3, R4, R5 en R$ H zijn.^ - '6 R6. 1 »25. wherein R3, R4, R5 and R8 are H.

Bij voorkeur is Q1 een groep *-NH-Q2-A, waarin A een 30 groep .Preferably, Q1 is a group * -NH-Q2-A, wherein A is a group.

R3 R4 -R5 35 - R2 R6 1 0 2 8 6 0 0 30 is, 5 waarin R3, R4, R5, R6 en R7 gelijk of verschillend zijn en worden gekozen uit H, Ci-C4alkyl, OR9, SR9, halogeen, CN, CF3/ OCF3, S02NR9R10, COOR9, CONR9R10, NR9R10, NHCOR10 en fenyl die eventueel gesubstitueerd is met OH, met dien verstande, dat ten minste twee van R3 tot en met R7 gelijk zijn 10 aan H, waarin R9 en R10 gelijk of verschillend zijn en worden gekozen uit H of Ci~C4 alkyl.R 3, R 4 - R 5 - R 2, R 6 is 0 2 8 6 0 0 30, wherein R 3, R 4, R 5, R 6 and R 7 are the same or different and are selected from H, C 1 -C 4 alkyl, OR 9, SR 9, halogen, CN , CF 3 / OCF 3, SO 2 NR 9 R 10, COOR 9, CONR 9 R 10, NR 9 R 10, NHCOR 10 and phenyl optionally substituted with OH, provided that at least two of R 3 to R 7 are equal to H, wherein R 9 and R 10 are the same or different and are selected from H or C 1 -C 4 alkyl.

Liever is Q1 een groep *-NH-Q2-A, waarin A een groep 15 R3 R4 |——’*5 20 /Λ FV W l is, waarin R3, R4, R5, R6 en R7 gelijk of verschillend zijn en 25 worden gekozen uit H, CH3, OCH3, OCH2-CH3, SCH3, halogeen, CF3, met dien verstande, dat ten minste twee van R3 tot en met R7 gelijk zijn aan H.More preferably, Q1 is a group * -NH-Q2-A, wherein A is a group R3, R4, R4, R4, R5, R6 and R7 are the same or different and 25 are selected from H, CH3, OCH3, OCH2-CH3, SCH3, halogen, CF3, provided that at least two of R3 through R7 are H.

In de bovenstaande groepen van verbindingen verdienen 30 de volgende substituenten bijzondere voorkeur: Q2 is -CH2-, -(CH2)2-, ~ (CH2) 3-, -CH (CH3) -, -CH2CH(CH3)-of (CH(CH3)2)-, en bij voorkeur -CH2-.In the above groups of compounds, the following substituents are particularly preferred: Q 2 is -CH 2 -, - (CH 2) 2 -, - (CH 2) 3 -, -CH (CH 3) -, -CH 2 CH (CH 3) -or (CH (CH 3) 2) -, and preferably -CH 2 -.

R1 is H of Ci-C4alkyl en R2 is Ci-C4alkyl. Liever is R1 35 H of CH3 en is R2 CH3. > n is 1.R 1 is H or C 1 -C 4 alkyl and R 2 is C 1 -C 4 alkyl. More preferably, R1 is H or CH3 and R2 is CH3. > n is 1.

1028600 31 R1 is H en R2 is CH3 en n is 1.1028600 31 R1 is H and R2 is CH3 and n is 1.

R1 is CH3, R2 is CH3 en n is 1.R1 is CH3, R2 is CH3 and n is 1.

55

De volgende verbindingen, die kunnen worden bereid volgens de hierin beschreven werkwijzen, verdienen de voorkeur: (1) N-benzyl-2-[3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxy- 10 ethyl]amino}-2-methylpropyl)fenyl]aceetamide, N-cyclopropyl-2-[3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]amino}-2-methylpropyl)fenyl]aceetamide, 2-[3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]amino} -2-methylpropyl)fenyl]-N-[(IR,2S)-2-(hydroxy-15 methyl)cyclohexyl]aceetamide, 2-[3-(2-{[2-{3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]amino) -2-methylpropyl) fenyl]-N- (3-morfoline-4-ylpropyl)-aceetamide, (5) 2-[3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]ami- 20 no}-2-methylpropyl)fenyl]-N- (pyridine-2-ylmethyl)- aceetamide, 2-[3-(2—{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]amino) -2-methylpropyl) fenyl]-Λ7- (2-morfoline-4-ylethyl)-aceetamide, 25 2—[3—(2—{(2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]ami no) -2-methylpropyl) fenyl]-N-isopropylaceetamide, N- (4-chloorbenzyl)-2-[3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]amino)-2-methylpropyl)fenyl]aceetamide, 30 2-[3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]ami no) -2-methylpropyl)fenyl]-N- [2-(dimethylamino)ethyl]-aceetamide, (10) N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-[3-(2-{[2-(3,5-dihydroxy-fenyl)-2-hydroxyethyl]amino)-2-methylpropyl)fenyl]-35 aceetamide, 1028600 32 2- [3- (2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-amino}-2-methylpropyl)fenyl]-N-[3-(dimethylamino)-propyl]aceetamide, 2-[3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-5 amino}-2-methylpropyl)fenyl]-N-pentylaceetamide, 2- [3- (2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-amino)-2-methylpropyl)fenyl]-N-(2-pyrrolidine-l-ylethyl)aceetamide, N- (2,4-dichloorbenzyl)-2-[3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfe-10 nyl)-2-hydroxyethyl]amino]-2-methylpropyl)fenyl]- aceetamide, (15) N- (3, 4-dichloorbenzyl) -2- [3- (2- { [2- (3> 5-dihy.droxyfe-nyl)-2-hydroxyethyl]amino}-2-methylpropyl)fenyl]-aceetamide, 15 2-[3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]- amino}-2-methylpropyl)fenyl]-N- (4-methoxybenzyl)-aceetamide, 2-[3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-amino}-2-methylpropyl)fenyl]-N-(2-hydroxyethyl)aceet-20 amide, 2- [3- (2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-amino}-2-methylpropyl)fenyl]-N-propylaceetamide, 2- [3- (2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-amino}-2-methylpropyl)fenyl]-N-(3-methoxypropyl)-25 aceetamide, (20) N-cyclobutyl-2-[3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2- hydroxyethyl]amino}-2-methylpropyl)fenyl]aceetamide, 2-[3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-amino}-2-methylpropyl)fenyl]-N-[(IR)-1-(1-naftyl)-30 ethyl]aceetamide, N-2,3-dihydro-lH-indeen-l-yl-2-[3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]amino}-2-methylpro-pyl)fenyl]aceetamide, 2-[3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-35 amino}-2-methylpropyl)fenyl]-N- [2-(1-methylpyrroli- dine-2-yl)ethyl]aceetamide, 1028600 33 2-[3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-amino}-2-methylpropyl)fenyl]-N- (4-fluorbenzyl)-aceetamide, (25) 2-[3-(2 —{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-5 amino}-2-methylpropyl)fenyl]-N-(4-fenylbutyl)- aceetamide, 2-[3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-amino}-2-methylpropyl)fenyl]-N-(3-methoxybenzyl)-aceetamide, 10 2-[3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]- amino}-2-methylpropyl)fenyl]-N- (3-ethoxypropyl)aceetamide, 2-[3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-amino}-2-methylpropyl)fenyl]-N-(3,4,5-trimethoxyben-15 zyl)aceetamide, 2-[3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-amino}-2-methylpropyl)fenyl]-N-[4-(trifluormethyl)-benzyl]aceetamide, (30) 2-[3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-20 amino}-2-methylpropyl)fenyl]-N-[2-(trifluormethyl)- benzyl]aceetamide, 2-[3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-amino}-2-methylpropyl)fenyl]-N-(3, 5-dimethoxybenzyl)-aceetamide, 25 2-[3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]- amino}-2-methylpropyl)fenyl]-N-(2-fenoxyethyl)-aceetamide, 2-[3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-amino}-2-methylpropyl)fenyl}-N-[(IS)-2-hydroxy-l-30 methylethyl]aceetamide, 2-[3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-amino}-2-methylpropyl)fenyl]-N-[(IS)-1-(hydroxy-methyl)-2-methylpropyl]aceetamide, (35) 2-[3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-35 amino}-2-methylpropyl)fenyl]-N-[(IS, 2S)-1-(hydroxy- methyl)-2-methylbutyl]aceetamide, 10 2 8 6 00 34 N- [{IR)-l-benzyl-2-hydroxyethyl]-2-[3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]amino}-2-methylpro-pyl)fenyl]aceetamide, 2-[3-(2—{[2-(3, 5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-5 amino}-2-methylpropyl)fenyl]-N- [(l£)-1-(hydroxyme- thyl)propyl]aceetamide, 2-[3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-amino}-2-methylpropyl)fenyl]-N- [(IS)-1-(hydroxy-methyl)-2,2-dimethylpropyl]aceetamide, 10 N-[(IS)-2-cyclohexyl-l-(hydroxymethyl)ethyl]-2-[3-(2- {[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]amino}-2-methylpropyl)fenyl]aceetamide, (40) 2-[3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-amino}-2-methylpropyl)fenyl]-N-[(IS,2R)-2-hydroxy-15 2,3-dihydro-lH-indeen-l-yl]aceetamide, 2-[3-(2 — {[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-amino}-2-methylpropyl)fenyl]-N- (2-propoxyethyl)-aceetamide, 2-[3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-20 amino}-2-methylpropyl)fenyl]-N- (4-hydroxycyclohexyl)- aceetamide, 2—[3—(2—{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-amino}-2-methylpropyl)fenyl]-N- (3-propoxypropyl)-aceetamide, 25 2-[3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]- amino}-2-methylpropyl)fenyl]-W-ethyl-N-(2-hydroxy-ethyl)aceetamide, (45) 1-{[3-(2-([2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2- hydroxyethyl]amino}-2-methylpropyl)fenyl]acetyl}pi-30 peridine-4-carboxamide, 5—{2—[(2—{3—[2—(4-acetylpiperazine-l-yl)-2-oxoethyl]-fenyl}-l,1-dimethylethyl)amino]-l-hydroxyethyl}ben-zeen-1,3-diol, 5-{2-[(2-{3-[2-(3,4-dihydroisochinoline-2(1H) -yl)-2-35 oxoethyl]fenyl}—1,1-dimethylethyl)amino]-1-hydroxy- ethyl}benzeen-l,3-diol, 1028600 35 N-benzyl-2-[3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl] amino}-2-methylpropyl)fenyl]-N-methylaceet-amide, 5-(l-hydroxy-2-{[2-(3-{2-[4-(2-hydroxyethyl)pipera-5 zine-l-yl]-2-oxoethyl}fenyl)-1,1-dimethylethyl]- amino}ethyl)benzeen-1,3-diol, (50) 5-(2-{[2-(3-{2-[4-(4-chloorfenyl)-4-hydroxypiperi-dine-l-yl]-2-oxoethyl}fenyl)-1,1-dimethylethyl]-amino)-l-hydroxyethyl)benzeen-1,3-diol, 10 5—{2—[(1,l-dimethyl-2-{3-[2-(4-methylpiperazine-l- yl)-2-oxoethyl]fenyl)ethyl)amino]-1-hydroxyethyl)benzeen-1, 3-diol, 2-[3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-amino}-2-methylpropyl)fenyl]-N-methyl-N-(2-fenyl-15 ethyl)aceetamide, 5-{2-[(1,l-dimethyl-2-{3-[2-oxo-2-(4-pyridine-2-ylpiperazine-l-yl)ethyl]fenyljethyl)amino]-1-hydroxy-ethyl}benzeen-1,3-diol, 2-[3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-20 amino)-2-methylpropyl)fenyl]-N- [3-(dimethylamino)- propyl]-N-methylaceetamide, (55) 2-[3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-amino)-2-methylpropyl)fenyl]-N-(2-hydroxyethyl)-N-propylaceetamide, 25 N- [2-(diethylamino)ethyl]-2-[3-(2-([2-(3,5-dihydroxy fenyl )-2-hydroxyethyl]amino)-2-methylpropyl)fenyl]-N-methylaceetamide, 5—{2—[(1,l-dimethyl-2-{3-[2-(4-methyl-l,3-diazepaan- 1- yl)-2-oxoethyl]fenyl)ethyl)amino]-1-hydroxyethyl}- 30 benzeen-1,3-diol, 5-[2-({1,l-dimethyl-2-[3-(2-morfoline-4-yl-2-oxoethyl)fenyl]ethyl}amino)-1-hydroxyethyl]benzeen- 1,3-diol, 2- [3-(2 —{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]- 35 amino}-2-methylpropyl)fenyl]-N-methyl-W-[(1S)-1- fenylethyl]aceetamide, 10 2 8 6 0 0 36 (60) 5-[2-({1,l-dimethyl-2-[3-(2-oxo-2-piperidine-l-yl- ethyl)fenyl]ethyl}amino)-l-hydroxyethyl]benzeen-l,3-diol, 5-(l-hydroxy-2-{[2-(3—{2—[(3R)-3-hydroxypyrrolidine-5 1-yl]-2-oxoethyl}fenyl)-1,1-dimethylethyl]amino}- ethyl)benzeen-1,3-diol, 5-(l-hydroxy-2-{[2-(3-(2-[(3R)-3-hydroxypiperidine-l-yl]-2-oxoethyl}fenyl)-1,1-dimethylethyl]amino)ethyl)-benzeen-1,3-diol, 10 5—{2 — [ (2—{3—[2—(4-acetyl-l,4-diazepaan-l-yl)-2- oxoethyl]fenyl}-l,1-dimethylethyl)amino]-1-hydroxy-ethyl}benzeen-l,3-diol, 5-(l-hydroxy-2-{[2-(3-[2-[4-(hydroxymethyl)piperidi-ne-l-yl]-2-oxoethyl}fenyl)-1,1-dimethylethyl]amino}-15 ethyl)benzeen-1,3-diol, (65) N-(1-{[3-(2-([2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2- hydroxyethyl]amino}-2-methylpropyl)fenyl]acetyl}-pyrrolidine-3-yl)-N-methylaceetamide, 2-[3-(2—{[2 —(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-20 amino)-2-methylpropyl)fenyl]-N- (2-methoxyethyl)-N- propylaceetamide, 2-[3-(2-[[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-amino)-2-methylpropyl)fenyl]-N-ethyl-W-(2-methoxyethyl) aceetamide, 25 2-(3-(2-([2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]- amino)-2-methylpropyl)fenyl]-N-[3-(dimethylamino)- 2,2-dimethylpropyl]aceetamide, 2-(3-(2-([2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-amino)-2-methylpropyl)fenyl]-N- [3-fluor-5-(trifluor-30 methyl)benzyl]aceetamide, (70) 2-[3-(2—{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-amino)-2-methylpropyl)fenyl]-N- [(IS)-1-(hydroxymethyl) -3-methylbutyl]aceetamide, 2-(3-(2-([2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-35 amino)-2-methylpropyl)fenyl]-N-[(IS)-2-hydroxy-l- fenylethyl]aceetamide, 1 U 2 8 6 0 0 37 2—[3—(2—{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethy]-amino}-2-methylpropyl)fenyl]-N, N-diethylaceetamide, 2-[3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-amino)-2-methylpropyl)fenyl]-N-lff-pyrazool-5-5 ylaceetamide, 2- [3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-amino)-2-methylpropyl)fenyl]-N- (5-methyl-lff-pyrazool- 3- yl)aceetamide, (75) N-(cyclohexylmethyl)-2-[3-(2-{[2-(3,5-dihydroxy-10 fenyl)-2-hydroxyethyl]amino)-2-methylpropyl)fenyl]- aceetamide, ethyl-4-{[3- (2-{ [2- (3, 5-dihydr<pxyfenyl) -2-hydroxyethyl ]amino}-2-methylpropyl)fenyl]acetyl}pipera zine- 1- carboxylaat, 15 N- (5-chloorpyridine-2-yl)-2-[3-(2-{[2-(3,5-dihydroxy fenyl) -2-hydroxyethyl]amino)-2-methylpropyl)fenyl]-aceetamide, 2- [3-(2-([2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-amino)-2-methylpropyl)fenyl]-N- (6-methylpyridine-2- 20 yl)aceetamide, 2—[3—(2—{[2—(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-amino)-2-methylpropyl)fenyl]-N-(3-methylpyridine-2-yl)aceetamide, (80) 2-[3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-25 amino)-2-methylpropyl)fenyl]-N-isochinoline-l- ylaceetamide, 2-[3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-amino)-2-methylpropyl]-N- (4,6-dimethylpyridine-2-yl)aceetamide, 30 2—[3—(2—{[2—(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl] - amino}-2-methylpropyl)fenyl]-N-(2-methoxybenzyl)-aceetamide, N- [(IS)-l-benzyl-2-hydroxyethyl]—2—[3—(2—([2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]amino}-2-methylpro-35 pyl)fenyl]aceetamide, 10 2Ée0 0 38 2- [3-(2—{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-amino} -2-methylpropyl) fenyl] -N- (1-ethyl-lif-pyrazool-5-yl)aceetamide, (85) 2-[3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-5 amino)-2-methylpropyl)fenyl]-N-(1,3-dimethyl-lH- pyrazool-5-yl)aceetamide, 2—[3—(2—{[2 —(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-amino}-2-methylpropyl)fenyl]-N- (3-fluorbenzyl)aceetamide, 10 1—{[3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl] - amino)-2-methylpropyl)fenyl]acetyl}-L-prolinamide, 5—{2 —[(2 — {3—[2-(5-amino-3-tert-butyl-lH-pyrazool-1- . yl)-2-oxoethyl]fenyl)-l,1-dimethylethyl)amino]-1-hydroxyethyl)benzeen-l,3-diol, 15 2—[3—{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]amino}- 2- methylpropyl)fenyl]~N~ [(IS)-1-fenylethyl]aceetamide, (90) 5—(2—[(2—{3—[2—(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-2-oxoethyl]fenyl}-1,1-dimethylethyl)amino]-1-hydroxy-20 ethyl}benzeen-l,3-diol, N-[2-(4-chloorfenyl)ethyl]-3-{2-[2-(3,5- dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl}- benzamide, N-adamantaan-l-yl-2-(3-(2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-25 hydroxyethylamino]propyl}fenyl)aceetamide, 3- (2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl}-N-[2-(3-fluorfenyl)ethyl]benzamide, N-[2-(2-chloorfenyl)ethyl]-3-(2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl) -2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl)benzamide, 30 (95) 3-{2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2- methylpropyl)-N-[2-(2,3-dimethylfenyl)ethyl]benz-amide, N- [2-(2-chloor-4-fluorfenyl)ethyl]—3—(2—[2—(3,5— dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl}-35 benzamide,The following compounds, which can be prepared according to the methods described herein, are preferred: (1) N-benzyl-2- [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxy-] ethyl] amino} -2-methylpropyl) phenyl] acetamide, N-cyclopropyl-2- [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] amino} -2-methylpropyl) phenyl] acetamide, 2- [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] amino} -2-methylpropyl) phenyl] -N - [(IR, 2S) -2- (hydroxy- Methyl) cyclohexyl] acetamide, 2- [3- (2 - {[2- {3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] amino) -2-methylpropyl) phenyl] -N- (3-morpholine-4- ylpropyl) -acetamide, (5) 2- [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] amino} -2-methylpropyl) phenyl] -N- (pyridine) 2-ylmethyl) acetamide, 2- [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] amino) -2-methylpropyl) phenyl] -7- (2-morpholine-4-) ylethyl) -acetamide, 2 - [3 - (2 - {(2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] amino) -2-methylpropyl) phenyl] -N-isopropylacetamide, N- (4- chlorobenzyl) -2- [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] ] amino) -2-methylpropyl) phenyl] acetamide, 2- [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] amino) -2-methylpropyl) phenyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -acetamide, (10) N- [2- (diethylamino) ethyl] -2- [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxy-phenyl) -2-hydroxyethyl] ] amino) -2-methylpropyl) phenyl] -35 acetamide, 1028600 32 2- [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -amino} -2-methylpropyl) phenyl] -N- [3- (dimethylamino) -propyl] acetamide, 2- [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -5 amino} -2-methylpropyl) phenyl] - N-pentyl acetamide, 2- [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -amino) -2-methylpropyl) phenyl] -N- (2-pyrrolidine-1-ylethyl) acetamide, N- (2,4-dichlorobenzyl) -2- [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] amino] -2-methylpropyl) phenyl] acetamide , (15) N- (3,4-dichlorobenzyl) -2- [3- (2- {[2- (3> 5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] amino} -2-methylpropyl) phenyl ] -acetamide, 2- [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -amino} -2-methylpropyl) phenyl] -N- (4-methoxybenzyl) -acetamide, 2- [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -amino} -2-methylpropyl) phenyl] -N- (2-hydroxyethyl) acetate-20 amide, 2- [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -amino} -2-methylpropyl) phenyl] -N-propylacetamide, 2- [3- (2 - {[2- (3,5 -dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -amino} -2-methylpropyl) phenyl] -N- (3-methoxypropyl) -25-acetamide, (20) N-cyclobutyl-2- [3- (2 - {[2- ( 3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] amino} -2-methylpropyl) phenyl] acetamide, 2- [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -amino} - 2-methylpropyl) phenyl] -N - [(IR) -1- (1-naphthyl) -30 ethyl] acetamide, N-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl-2- [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] amino} -2-methylpropyl) phenyl] acetamide, 2- [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) - 2-hydroxyethyl] -35 amino} -2-methylpropyl) phenyl] -N- [2- (1-methylpyrrolidin-2-yl) ethyl] acetamide, 1028600 33 2- [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -amino} -2-methylpropyl) phenyl] -N- (4-fluorobenzyl) -acetamide, (25) 2- [3- (2 - {[2- (3) 5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -5 amino} -2-methylpro pyl) phenyl] -N- (4-phenylbutyl) acetamide, 2- [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -amino} -2-methylpropyl) phenyl] - N- (3-methoxybenzyl) -acetamide, 2- [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] amino] -2-methylpropyl) phenyl] -N- (3 -ethoxypropyl) acetamide, 2- [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -amino} -2-methylpropyl) phenyl] -N- (3,4,5-trimethoxyben -15 zyl) acetamide, 2- [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -amino} -2-methylpropyl) phenyl] -N- [4- (trifluoromethyl) - benzyl] acetamide, (30) 2- [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -20 amino} -2-methylpropyl) phenyl] -N- [2- (trifluoromethyl ) - benzyl] acetamide, 2- [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -amino} -2-methylpropyl) phenyl] -N- (3,5-dimethoxybenzyl) -acetamide, 2- [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -amino} -2-methylpropyl) phenyl] -N- (2-phenoxyethyl) -acetamide, 2 - [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -amino} -2-methylpropyl) phenyl} -N - [(IS) -2-hydroxy-1-30 methylethyl] acetamide, 2- [3- (2 - {[2- (3,5- dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -amino} -2-methylpropyl) phenyl] -N - [(IS) -1- (hydroxy-methyl) -2-methylpropyl] acetamide, (35) 2- [3- (2- {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -35 amino} -2-methylpropyl) phenyl] -N - [(IS, 2S) -1- (hydroxy-methyl) -2-methylbutyl] acetamide N 2 - [{IR) -1-benzyl-2-hydroxyethyl] -2- [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] amino} -) 2-methylpropyl) phenyl] acetamide, 2- [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -5 amino} -2-methylpropyl) phenyl] -N- [( 1-) -1- (hydroxymethyl) propyl] acetamide, 2- [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -amino} -2-methylpropyl) phenyl] - N- [(IS) -1- (hydroxy-methyl) -2,2-dimethylpropyl] acetamide, 10 N - [(IS) -2-cyclohexyl-1- (hydroxymethyl) ethyl] -2- [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] amino} -2-methylpropyl) phenyl] acetamide, (40) 2- [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl)) -2-hydroxyethyl] -amino} -2-methylpropyl) phenyl] -N - [(IS, 2R) -2-hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] acetamide, 2- [3 - (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -amino} -2-methylpropyl) phenyl] -N- (2-propoxyethyl) -acetamide, 2- [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -20 amino} - 2-methylpropyl) phenyl] -N- (4-hydroxycyclohexyl) acetamide, 2 - [3 - (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -amino} -2-methylpropyl) phenyl ] - N - (3-propoxypropyl) -acetamide, 2- [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] amino] -2-methylpropyl) phenyl] -W- ethyl N- (2-hydroxy-ethyl) acetamide, (45) 1 - {[3- (2 - ([2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] amino} -2-methylpropyl) phenyl] acetyl} p-30-peridine-4-carboxamide, 5 - {2 - [(2 - {3 - [2 - (4-acetyl-piperazin-1-yl) -2-oxoethyl] -phenyl} -1,1-dimethylethyl) amino] -1-hydroxyethyl} benzene-1,3-diol, 5- {2 - [(2- {3- [2- (3,4-dihydroisoquinoline-2 (1 H) -yl) -2-35 oxoethyl] phenyl} -1,1-dimethylethyl) amino] -1-hydroxyethyl} benzene-1,3-diol, 1028600 N-benzyl-2- [3- (2 - {[2- (3,5 -dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] amino} -2-methylpropyl) phenyl] -N-methylacetamide, 5- (1-hydroxy-2 - {[2- (3- {2- [4- (2-hydroxyethyl) pipera-5-zin-1-yl] -2-oxoethyl} pheny l) -1,1-dimethylethyl] amino} ethyl) benzene-1,3-diol, (50) 5- (2 - {[2- (3- {2- [4- (4-chlorophenyl) -4] -hydroxy-piperidin-1-yl] -2-oxoethyl} phenyl) -1,1-dimethylethyl] -amino) -1-hydroxyethyl) benzene-1,3-diol, 5 - {2 - [(1, 1 -dimethyl-2- {3- [2- (4-methylpiperazin-1-yl) -2-oxoethyl] phenyl) ethyl) amino] -1-hydroxyethyl) benzene-1,3-diol, 2- [3- ( 2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -amino} -2-methylpropyl) phenyl] -N-methyl-N- (2-phenyl-ethyl) acetamide, 5- {2- [(1,1-dimethyl-2- {3- [2-oxo-2- (4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl) ethyl] phenyl] ethyl) amino] -1-hydroxy-ethyl} benzene-1, 3-diol, 2- [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -20 amino) -2-methylpropyl) phenyl] -N- [3- (dimethylamino) -propyl ] -N-methylacetamide, (55) 2- [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -amino) -2-methylpropyl) phenyl] -N- (2-hydroxyethyl ) -N-propylacetamide, N- [2- (diethylamino) ethyl] -2- [3- (2 - ([2- (3,5-dihydroxy phenyl) -2-hydroxyethyl] amino) -2-methylpropyl) phenyl] -N-methylacetamide, 5 - {2 - [(1,1-dimethyl-2- {3- [2- (4-methyl-1,3-diaze)] pan-1-yl) -2-oxoethyl] phenyl) ethyl) amino] -1-hydroxyethyl} -30 benzene-1,3-diol, 5- [2 - ({1,1-dimethyl-2- [3- (2-Morpholin-4-yl-2-oxoethyl) phenyl] ethyl} amino) -1-hydroxyethyl] benzene-1,3-diol, 2- [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl)] ) -2-hydroxyethyl] -35 amino} -2-methylpropyl) phenyl] -N-methyl-W - [(1S) -1-phenylethyl] acetamide, 10 2 8 6 0 0 36 (60) 5- [2- ({1,1-dimethyl-2- [3- (2-oxo-2-piperidin-1-yl-ethyl) phenyl] ethyl} amino) -1-hydroxyethyl] benzene-1,3-diol, 5- ( 1-hydroxy-2 - {[2- (3 - {2 - [(3R) -3-hydroxypyrrolidin-5-1-yl] -2-oxoethyl} phenyl) -1,1-dimethylethyl] amino} ethyl) benzene -1,3-diol, 5- (1-hydroxy-2 - {[2- (3- (2 - [(3R) -3-hydroxypiperidin-1-yl] -2-oxoethyl} phenyl) -1.1 -dimethylethyl] amino) ethyl) -benzene-1,3-diol, 5 - {2 - [(2 - {3 - [2 - (4-acetyl-1,4-diazepan-1-yl) -2- oxoethyl] phenyl} -1,1-dimethylethyl) amino] -1-hydroxy-ethyl} benzene-1,3-diol, 5- (1-hydroxy-2 - {[2- (3- [2- [4- [4- (hydroxymethyl) piperidin-1-yl] -2-oxoethyl} phenyl) -1,1-dimethylethyl] amino} -15 ethyl) benzene-1,3-diol, (65) N- (1 - {[3 - (2 - ([2- (3,5-d ihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] amino} -2-methylpropyl) phenyl] acetyl} pyrrolidin-3-yl) -N-methylacetamide, 2- [3- (2 - {[2 - (3,5-dihydroxyphenyl) - 2-hydroxyethyl] -20 amino) -2-methylpropyl) phenyl] -N- (2-methoxyethyl) -N-propylacetamide, 2- [3- (2 - [[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-] hydroxyethyl] -amino) -2-methylpropyl) phenyl] -N-ethyl-W- (2-methoxyethyl) acetamide, 2- (3- (2 - ([2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl ] - amino) -2-methylpropyl) phenyl] -N- [3- (dimethylamino) -2,2-dimethylpropyl] acetamide, 2- (3- (2 - ([2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2 -hydroxyethyl] -amino) -2-methylpropyl) phenyl] -N- [3-fluoro-5- (trifluoro-30-methyl) benzyl] acetamide, (70) 2- [3- (2 - {[2- (3) 5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -amino) -2-methylpropyl) phenyl] -N- [(IS) -1- (hydroxymethyl) -3-methylbutyl] acetamide, 2- (3- (2 - ([ 2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -35 amino) -2-methylpropyl) phenyl] -N - [(IS) -2-hydroxy-1-phenylethyl] acetamide, 1 U 2 8 6 0 0 37 2 - [3 - (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] amino} -2-methylpropyl) phenyl] -N, N-diethylacetamid e, 2- [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] amino) -2-methylpropyl) phenyl] -N-1-pyrazole-5-5-ylacetamide, 2- [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -amino) -2-methylpropyl) phenyl] -N- (5-methyl-1ff-pyrazol-3-yl) acetamide, (75) N- (cyclohexylmethyl) -2- [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxy-phenyl) -2-hydroxyethyl] amino) -2-methylpropyl) phenyl] acetamide, ethyl 4 - {[3- (2- {[2- (3,5-dihydr-p-phenyl) -2-hydroxyethyl] amino} -2-methyl-propyl) phenyl] acetyl} piperazine-1-carboxylate, 15 N- (5 - chloropyridin-2-yl) -2- [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxy phenyl) -2-hydroxyethyl] amino) -2-methylpropyl) phenyl] acetamide, 2- [3- (2 - ([2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] amino) -2-methylpropyl) phenyl] -N- (6-methylpyridin-2-yl) acetamide, 2 - [3 - ( 2 - {[2 - (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -amino) -2-methylpropyl) phenyl] -N- (3-methylpyridin-2-yl) acetamide, (80) 2- [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -25 amino) -2-methylpropyl) phenyl] -N-isoquinoline-1-ylacetamide, 2- [3- (2 - {[2 - (3,5-dihydroxyphenyl) - 2-hydroxyethyl] -amino) -2-methylpropyl] -N- (4,6-dimethylpyridin-2-yl) acetamide, 2 - [3 - (2 - {[2 - (3,5-dihydroxyphenyl) -2 -hydroxyethyl] -amino} -2-methylpropyl) phenyl] -N- (2-methoxybenzyl) -acetamide, N- [(IS) -1-benzyl-2-hydroxyethyl] -2— [3 - (2 - ([ 2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] amino} -2-methylpropyl) phenyl] acetamide, 2 2 and 0 0 38 2- [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl)] ) -2-hydroxyethyl] -amino} -2-methylpropyl) phenyl] -N- (1-ethyl-pyrazol-5-yl) acetamide, (85) 2- [3- (2 - {[2- ( 3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -5 amino) -2-methylpropyl) phenyl] -N- (1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl) acetamide, 2 - [3 - (2 -) {[2 - (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -amino} -2-methylpropyl) phenyl] -N- (3-fluorobenzyl) acetamide, 1- {[3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -amino) -2-methylpropyl) phenyl] acetyl} -L-prolinamide, 5 - {2 - [(2 - {3 - [2- (5-amino-3) -tert-butyl-1H-pyrazole-1-. yl) -2-oxoethyl] phenyl) -1,1-dimethylethyl) amino] -1-hydroxyethyl) benzene-1,3-diol, 2 - [3 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2 -hydroxyethyl] amino} - 2-methylpropyl) phenyl] ~ N ~ [(IS) -1-phenylethyl] acetamide, (90) 5 - (2 - [(2 - {3 - [2 - (1,4-dioxa) -8-azaspiro [4.5] dec-8-yl) -2-oxoethyl] phenyl} -1,1-dimethylethyl) amino] -1-hydroxy-ethyl} benzene-1,3-diol, N- [2- (4-chlorophenyl) ethyl] -3- {2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} -benzamide, N-adamantan-1-yl-2- (3- ( 2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-25 hydroxyethylamino] propyl} phenyl) acetamide, 3- (2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} - N- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] benzamide, N- [2- (2-chlorophenyl) ethyl] -3- (2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2- methylpropyl) benzamide, 30 (95) 3- {2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl) -N- [2- (2,3-dimethylphenyl) ethyl] benz- amide, N- [2- (2-chloro-4-fluorophenyl) ethyl] - 3 - (2 - [2 - (3,5 - dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} -35 benzamide,

10 2 8 6 U10 2 8 6 U

39 3—{2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl}-N-[2-(4-methoxy-2,3-dimethylfenyl)-ethyl]benzamide, N-(3,4-dichloorbenzyl)-2-(3-{2-[2-(3,5-dihydroxy-5 fenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl}fenyl)- aceetamide, N-(3,4-dichloorbenzyl)-3-{2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl}benzamide, (100) N-(4-chloorbenzyl)—3—{2—[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-10 hydroxyethylamino]-2-methylpropyl]benzamide, N-adamantaan-l-yl-3-{2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl]benzamide,.39 3- {2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} -N- [2- (4-methoxy-2,3-dimethylphenyl) -ethyl] benzamide, N- (3,4-dichlorobenzyl) -2- (3- {2- [2- (3,5-dihydroxy-5-phenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methyl-propyl} -phenyl) -acetamide, N- (3,4 -dichlorobenzyl) -3- {2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} benzamide, (100) N- (4-chlorobenzyl) -3- {2— [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-10 hydroxyethylamino] -2-methylpropyl] benzamide, N-adamantan-1-yl-3- {2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2 methylpropyl] benzamide.

N-(4-chloorbenzyl)-2-(3-(2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl}fenyl)aceetamide, 15 N-(4-trifluormethoxybenzyl)-2-(3—{2—[2-(3, 5-dihy droxyfenyl )-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl}-fenyl)aceetamide, 2-(3—{2—[2-(3, 5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl}fenyl)-N-pyridine-2-ylmethylaceet-20 amide, (105) N-(3,4-dichloorbenzyl)-2-(3—{2—[2-(3,5-dihydroxyfenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl } fenyl) aceetamide, N-(benzyl)—2—(3—(2—[2—(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]propyl}fenyl)aceetamide, 25 N-cyclohexylmethyl-2-(3-(2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2- hydroxyethylamino]propyl}fenyl)aceetamide, 1- (3,4-dihydro-lH-isochinoline-2-yl)-2-(3-(2-[2-(3,5— dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]propyl}fenyl)-ethanon, 30 N-benzyl-2-(3—{2—[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxy ethylamino] propyl }fenyl)-N-methylaceetamide, (110) 2-(3—{2—[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl amino] propyl } fenyl ) -N-(2-hydroxybenzyl)aceetamide, N-(4-cyanobenzyl)-2-(3 —{2 —[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-35 hydroxyethylamino]-2-methylpropyl}fenyl)aceetamide, 102860© 40 N-(2,4-dichloorbenzyl)-2-{3—{2—[2-(3,5-dihydroxy-fenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl)fenyl)-aceetamide, N-(benzyl)-2-(3-{2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxy-5 ethylamino]-2-methylpropyl}fenyl)aceetamide, N-(2-chloorbenzyl)-2-(3—{2—[2—(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl}fenyl)aceetamide, (115) N-(3-methoxybenzyl)-2-(3-(2-(2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl)fenyl)aceetamide, 10 N-(cyclohexylmethyl)-2-(3—{2—[2-(3,5-dihydroxyfenyl)- 2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl}fenyl)aceetamide, 2-(3—{2—[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl}fenyl)-N-fenethylaceetamide, 2-(3-{2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-15 2-methylpropyl}fenyl)-N-(4-chloorfenethyl)aceetamide, 2-(3—{2—[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl)fenyl)-N-(4-fenylfenethyl)aceetamide, (120) 2-(3-{2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl amino] -2-methylpropyl}fenyl)-N-(4'-hydroxybifenyl-3-20 ylmethyl)aceetamide, N-cycloheptyl-2-{3—{2—[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl}fenyl)aceetamide, 2-(3-(2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-propyol}fenyl)-N-fenethylaceetamide, 25 2-(3 —{2 —[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]- propyl}fenyl)-N-(2-methylsulfanylbenzyl)aceetamide, N-(2,β-dichloorbenzyl)-2-(3-(2-(2-(3,5-dihydroxy-fenyl)-2-hydroxyethylamino]propyl}fenyl)aceetamide, (125) 2-(3-(2-(2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl- 30 amino]propyl}fenyl)-N-indan-2-ylaceetamide, N-(2-chloor-6-fluorbenzyl)-2-(3-(2-[2-(3,5-dihydroxy-fenyl)-2-hydroxyethylamino]propyl}fenyl)aceetamide, N-(4-chloorbenzyl)-2-(3—{2—[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]propyl}fenyl)aceetamide, 35 N-(2,5-dichloorbenzyl)-2-(3—(2—[2-(3,5-dihydroxy fenyl )-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl}fenyl)-aceetamide, i02 8lscg 41 N-(3,5-dichloorbenzyl)-2-(3—{2—[2-(3,5-dihydroxy-fenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl}fenyl)-aceetamide, (130) N-(2,6-dichloorbenzyl)-2-(3-{2-[2-(3,5-dihydroxy-5 fenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl}fenyl)- aceetamide, N-bifenyl-2-ylmethyl-2-(3-{2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl}fenyl)aceetamide, N-(2-chloorbenzyl)-2-(3-{2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-10 hydroxyethylamino]propyl}fenyl)aceetamide, N-(3-methoxybenzyl)-2-(3-{2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]propyl}fenyl)aceetamide, N-(3-trifluormethylbenzyl)-2-(3—{2—[2-(3,5-dihydroxy-fenyl)-2-hydroxyethylamino]propyl]fenyl)aceetamide, 15 (135) N-(3,4-difluorbenzyl)-2-(3-{2-[2-(3,5-dihydroxy- fenyl)-2-hydroxyethylamino]propyl}fenyl)aceetamide, N-(2-methoxybenzyl)-2-(3-(2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)- 2- hydroxyethylamino]propyl}fenyl)aceetamide, N-(3,4-dimethylbenzyl)-2-(3—{2—[2-(3,5-dihydroxy-20 fenyl)-2-hydroxyethylamino]propyl]fenyl)aceetamide, N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(3-{2-[2-(3,5-dihydroxy-fenyl)-2-hydroxyethylamino]propyl)fenyl)aceetamide, 4-{[2-(3-(2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylami- 25 no]propyl)fenyl)acetylamino]methylbenzamide, (140) 2-(3-{2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylami- no]propyl]fenyl)-N-indan-l-ylaceetamide, 3- {2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-propyl}-N-[2-(3-fluorfenyl)ethyl]benzamide, 30 3-(2-(2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]- propyl}-N-[2-(2-chloorfenyl)ethyl]benzamide, 2-(3-(2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-propyl}fenyl)-N-naftaleen-l-ylmethylaceetamide, 2-(3-{2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-35 propyl}fenyl)-N-(2-fluor-5-trifluormethylbenzyl)- aceetamide, 10 2 Ö 6 0 0 42 (145) 2-(3—{2—[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylami- no]propyl}fenyl)-N-(3-chloorbenzyl)aceetamide, 1- (3-{2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-propyl}fenyl)-N-(4—fluor-3-trifluormethylbenzyl)- 5 aceetamide, 2- (3—{2—[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl}fenyl)-N-(2-methylsulfanylbenzyl)-aceetamide, 4-{[2-(3—{2—[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl-10 amino]-2-methylpropyl}fenyl)acetylamino]methyl}- benzamide, 2-(3-{2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]- 2- methylpropyl)fenyl)-N-(4-sulfamoylbenzyl)aceetamide, 15 (150) 4-{[2-(3-(2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl- amino]-2-methylpropyl}fenyl)acetylamino]methyl}-benzoëzure methylester, N-(l-benzylpiperidine-4-yl)-2-(3—{2—[2-(3,5-dihydroxyfenyl )-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl}-20 fenyl)aceetamide, 3 —{2 —[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-propyl}-N-[2-fenethyl]benzamide, 3- (2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-propyl}-N-[2-(5-fluor-2-methylfenyl)ethyl]benzamide, 25 3-(2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]- propyl)-N-[2-(2-trifluormethylfenyl)ethyl]benzamide, (155) 3—(2—[2—(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]- propyl}-N-(2-naftaleen-l-ylethyl)benzamide, 3-(2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-30 propyl}-N-[2-(2,4,5-trimethylfenyl)ethyl]benzamide, 3-{2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-propyl}-N-[2-(2,3-dimethylfenyl)ethyl]benzamide, 3-{2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-propyl)-N-[2-(2-hydroxy-3-chloorfenyl)ethyl]benz-35 amide, 3-(2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-propyl}-N-[2-(4-chloorfenyl(ethyl]benzamide, 1028600 43 (160) 3—{2 —[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]- propyl}-N-[2-(2-hydroxy-5-chloorfenyl)ethyl]benz-amide, 3-(2-(2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-5 propyl}-N-[2-(2-chloor-4-fluorfenyl)ethyl]benzamide, 2-(3-{2-(2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl}fenyl)-N-(2-methylbenzyl)aceetamide, 2-(3-{2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl]fenyl)-N-(3-methylbenzyl)aceetamide, 10 2-(3-{2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]- 2-methylpropyl]fenyl)-N-(4-methylbenzyl)aceetamide, (165) 2-(3—{2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl amino] -2-methylpropyl}fenyl)-N-(2-methoxybenzyl)-aceetamide, 15 2-(3-(2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]- 2-methylpropyl}fenyl)-N-(4-methoxybenzyl)aceetamide, 2-(3—{2 —[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl]fenyl)-N-(2,3-dimethylbenzyl)aceetamide, 20 2-(3-(2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]- 2-methylpropyl]fenyl)-N-(3,4-dimethylbenzyl)aceetamide, 2-(3-(2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl]fenyl)-N-(2-chloor-6-methylbenzyl)-25 aceetamide, (170) 2-(3-{2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylami no] -2-methylpropyl)fenyl)-N-(3-chloor-4-methylben-zyl)aceetamide, 2-(3-(2-(2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-30 2-methylpropyl]fenyl)-N-[2-(6-methoxynaftaleen-2- yl)ethyl]aceetamide, N- (2-chloorbenzyl)-3-(3—{2—[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]propyl}fenyl)propionamide, N- (2,6-dichloorbenzyl)-3-(3—(2—(2-(3,5-dihydroxy-35 fenyl)-2-hydroxyethylamino]propyl}fenyl)propionamide, 1028600 44 1- (3,4-dihydro-lH-isochinoline-2-yl)-3-(3—{2 —[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]propyl}fenyl)pro-paan-l-on, (175) N-(2-chloor-4-fluorbenzyl)-2-(3-{2-[2-(3, 5-dihy- 5 droxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]propyl}fenyl)aceet- amido, N-(4-broombenzyl)-2-(3—{2—[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl}fenyl)aceetamide, 2- (3-{2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]- 10 2-methylpropyl}fenyl)-N- (3,4-dimethylfenyl)aceet amide, 2- (3—{2—[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-propyl}fenyl)-N- (2,3-dimethylbenzyl)aceetamide, 2- (3-{2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-15 propyl}fenyl)-N-(4-fluorbenzyl)aceetamide, (180) 2-(3—{2—[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylami-no]propyl}fenyl)-1-(4-pyridine-2-ylpiperazine-l-yl)-ethanon en (181) 2-(3-(2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylami- 20 no]-2-methylpropyl}fenyl)-N- (2-fenylpropyl)aceet amide .N- (4-chlorobenzyl) -2- (3- (2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} phenyl) acetamide, N- (4-trifluoromethoxybenzyl) -2 - (3 - {2 - [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} -phenyl) acetamide, 2- (3 - {2— [2- (3,5-dihydroxyphenyl) ) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} phenyl) -N-pyridin-2-ylmethylacet-20 amide, (105) N- (3,4-dichlorobenzyl) -2- (3 - {2 - [2- ( 3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl} phenyl) acetamide, N- (benzyl) -2- (3 - (2 - [2 - (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl} phenyl) acetamide, N-cyclohexylmethyl-2- (3- (2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl} phenyl) acetamide, 1- (3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2) -yl) -2- (3- (2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl} phenyl) -ethanone, N-benzyl-2- (3 - {2 - [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl} phenyl) -N-methylacetamide, (110) 2- (3 - {2 - [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl amino] propyl } phenyl) -N- (2-hydroxybenzyl) acetamide, N- (4-c yanobenzyl) -2- (3 - {2 - [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-35 hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} phenyl) acetamide, 102860 © 40 N- (2,4-dichlorobenzyl) -2 - {3 - {2 - [2- (3,5-dihydroxy-phenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methyl-propyl) -phenyl) -acetamide, N- (benzyl) -2- (3- {2- [2 - (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxy-5-ethylamino] -2-methylpropyl} phenyl) acetamide, N- (2-chlorobenzyl) -2- (3 - {2 - [2 - (3,5-dihydroxyphenyl) ) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} phenyl) acetamide, (115) N- (3-methoxybenzyl) -2- (3- (2- (2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] - 2-methylpropyl) phenyl) acetamide, 10 N- (cyclohexylmethyl) -2- (3 - {2 - [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} phenyl) acetamide, 2- ( 3 - {2— [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} phenyl) -N-phenethylacetamide, 2- (3- {2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl)) -2-hydroxyethylamino] -15 2-methylpropyl} phenyl) -N- (4-chlorophenethyl) acetamide, 2- (3 - {2 - [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl phenyl) -N- (4-phenylphenethyl) acetamide, (120) 2 - (3- {2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl amino] -2-methylpropyl} phenyl) -N- (4'-hydroxybiphenyl-3-20 ylmethyl) acetamide, N-cycloheptyl- 2- {3— {2— [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} phenyl) acetamide, 2- (3- (2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -propyol} phenyl) -N-phenethylacetamide, 2- (3 - {2 - [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl} phenyl) -N- (2- methylsulfanylbenzyl) acetamide, N- (2, β-dichlorobenzyl) -2- (3- (2- (2- (3,5-dihydroxy-phenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl} phenyl) acetamide, (125) 2- (3- (2- (2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl-amino) propyl} phenyl) -N-indan-2-ylacetamide, N- (2-chloro-6-fluorobenzyl) -2 - (3- (2- [2- (3,5-dihydroxy-phenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl} phenyl) acetamide, N- (4-chlorobenzyl) -2- (3 - {2 - [2- ( 3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl} phenyl) acetamide, 35 N- (2,5-dichlorobenzyl) -2- (3 - (2— [2- (3,5-dihydroxy phenyl) -2-) hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} phenyl) -acetamide, 02 8 scg 41 N- (3,5-dichlorobenzyl) -2- (3 {2 - [2- (3,5-dihydroxy-phenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methyl-propyl} -phenyl) -acetamide, (130) N- (2,6-dichlorobenzyl) -2- (3- {2 - [2- (3,5-dihydroxy-5-phenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methyl-propyl} -phenyl) -acetamide, N-biphenyl-2-ylmethyl-2- (3- {2- [2- (3 5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} phenyl) acetamide, N- (2-chlorobenzyl) -2- (3- {2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-10 hydroxyethylamino ] propyl} phenyl) acetamide, N- (3-methoxybenzyl) -2- (3- {2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl} phenyl) acetamide, N- (3-trifluoromethylbenzyl) ) -2- (3 - {2 - [2- (3,5-dihydroxy-phenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl] phenyl) acetamide, (135) N- (3,4-difluorobenzyl) -2- ( 3- {2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl} phenyl) acetamide, N- (2-methoxybenzyl) -2- (3- (2- [2- (3, 5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl} phenyl) acetamide, N- (3,4-dimethylbenzyl) -2- (3 - {2— [2- (3,5-dihydroxy-20-phenyl) -2-hydroxyethylamino ] propyl] phenyl) acetamide, N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2- (3- {2- [2- (3,5-dihydroxy-phenyl) -2-hydro] xyethylamino] propyl) phenyl) acetamide, 4 - {[2- (3- (2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl) phenyl) acetylamino] methylbenzamide, (140) 2 - (3- {2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl] phenyl) -N-indan-1-ylacetamide, 3- {2- [2- (3,5- dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -propyl} -N- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] benzamide, 3- (2- (2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl} - N- [2- (2-chlorophenyl) ethyl] benzamide, 2- (3- (2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl} phenyl) -N-naphthalene-1-ylmethylacetamide , 2- (3- {2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -35-propyl} -phenyl) -N- (2-fluoro-5-trifluoromethyl-benzyl) -acetamide, 2 2 6 6 0 42 (145) 2- (3— {2— [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl} phenyl) -N- (3-chlorobenzyl) acetamide, 1- (3- { 2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -propyl} phenyl) -N- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-benzyl) -5-acetamide, 2- (3 - {2 - [2- ( 3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} phenyl) -N- (2-methylsulfanylbenz) yl) -acetamide, 4 - {[2- (3 - {2 - [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl-10 amino] -2-methylpropyl} phenyl) acetylamino] methyl} benzamide, 2 - (3- {2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl) phenyl) -N- (4-sulfamoylbenzyl) acetamide, 15 (150) 4 - {[2- ( 3- (2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} phenyl) acetylamino] methyl} benzoic acid methyl ester, N- (1-benzylpiperidin-4-yl) -2 - (3 - {2 - [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} -20 phenyl) acetamide, 3 - {2 - [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2 -hydroxyethylamino] -propyl} -N- [2-phenethyl] benzamide, 3- (2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -propyl} -N- [2- (5-fluoro-) 2-methylphenyl) ethyl] benzamide, 3- (2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl) -N- [2- (2-trifluoromethylphenyl) ethyl] benzamide, (155) 3 - (2 - [2 - (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] - propyl} - N - (2-naphthalene-1-ylethyl) benzamide, 3- (2- [2- (3,5- dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -30 propyl} -N- [2- (2,4,5-trimethylphenyl) ethyl] 1] benzamide, 3- {2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -propyl} -N- [2- (2,3-dimethylphenyl) ethyl] benzamide, 3- {2- [ 2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -propyl) -N- [2- (2-hydroxy-3-chlorophenyl) ethyl] benz-35-amide, 3- (2- [2- (3, 5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -propyl} -N- [2- (4-chlorophenyl (ethyl) benzamide, 1028600 43 (160) 3- {2 - [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2- hydroxyethylamino] propyl} -N- [2- (2-hydroxy-5-chlorophenyl) ethyl] benzamide, 3- (2- (2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -5 propyl} -N- [2- (2-chloro-4-fluorophenyl) ethyl] benzamide, 2- (3- {2- (2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} phenyl) - N- (2-methylbenzyl) acetamide, 2- (3- {2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl] phenyl) -N- (3-methylbenzyl) acetamide, 10 2- (3- {2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl] phenyl) -N- (4-methylbenzyl) acetamide, (165) 2- (3 - {2 - [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl amino] -2-methylpropyl} phenyl) -N- (2-methoxybenzyl) -acetamide, 2- (3- (2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} phenyl) -N- (4-methoxybenzyl) acetamide, 2- (3 - {2 - [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2- hydroxyethylamino] -2-methylpropyl] phenyl) -N- (2,3-dimethylbenzyl) acetamide, 2- (3- (2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl]) phenyl) -N- (3,4-dimethylbenzyl) acetamide, 2- (3- (2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl] phenyl) -N- (2- chloro-6-methylbenzyl) -25-acetamide, (170) 2- (3- {2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl) phenyl) -N- (3- chloro-4-methylbenzyl) acetamide, 2- (3- (2- (2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -30 2-methylpropyl] phenyl) -N- [2- (6- methoxynaphthalene-2-yl) ethyl] acetamide, N- (2-chlorobenzyl) -3- (3 - {2 - [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl} phenyl) propionamide, N- ( 2,6-dichlorobenzyl) -3- (3- (2-) (2- (3,5-dihydroxy-phenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl} phenyl) propionamide, 1028600 44 1- (3,4-dihydro-) 1H-isoquinolin-2-yl) -3- (3 - {2 - [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxy ethylamino] propyl} phenyl) propan-1-one, (175) N- (2-chloro-4-fluorobenzyl) -2- (3- {2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl)) -2-hydroxyethylamino] propyl} phenyl) acetamido, N- (4-bromobenzyl) -2- (3 - {2 - [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} phenyl ) acetamide, 2- (3- {2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} phenyl) -N- (3,4-dimethylphenyl) acetamide, 2- ( 3 - {2— [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl} phenyl) -N- (2,3-dimethylbenzyl) acetamide, 2- (3- {2- [2- (3 (5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -15-propyl} phenyl) -N- (4-fluorobenzyl) acetamide, (180) 2- (3 - {2 - [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-) hydroxyethylamino-propyl} phenyl) -1- (4-pyridin-2-yl-piperazin-1-yl) -ethanone and (181) 2- (3- (2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2 -hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} phenyl) -N- (2-phenylpropyl) acetamide.

Volgens één aspect van de onderhavige uitvinding verdienen de verbindingen met de formule (1), waarin de 25 (CH2) n-C (=0) Q1-groep zich in de meta-positie bevindt, in het algemeen de voorkeur.In one aspect of the present invention, the compounds of formula (1), wherein the (CH 2) n -C (= O) Q 1 group is in the meta position, are generally preferred.

Farmaceutisch aanvaardbare zouten van verbindingen met de formule (1) omvatten de zuuradditie- en basezouten 30 daarvan.Pharmaceutically acceptable salts of compounds of the formula (1) include the acid addition and base salts thereof.

Geschikte zuuradditiezouten worden gevormd uit zuren die niet-toxische zouten vormen. Voorbeelden omvatten de acetaat-, adipaat-, aspartaat-, benzoaat-, besylaat-, bi-35 carbonaat-/carbonaat-, bisulfaat-, sulfaat-, boraat-, cam-sylaat, citraat-, cyclamaat-, edisylaat-, esylaat-, formi-aat-, fumaraat-, gluceptaat-, gluconaat-, glucuronaat-, 1028600 45 hexafluorfosfaat-, hibenzaat-, hydrochloride-/chloride-, hydrobromide-/bromide-, hydrojodide-/jodide-, waterstof-fosfaat-, isethionaat-, D- en L-lactaat-, malaat-, male-aat-, malonaat-, mesylaat-, methylsulfaat-, 2-napsylaat-, 5 nicotinaat-, nitraat-, orotaat-, oxalaat-, palmitaat-, pa-moaat-, fosfaat-/waterstoffosfaat-/diwaterstoffosfaat-, pyroglutamaat-, saccharaat-, stearaat-, succinaat-, tan-naat-, D- en L-tartraat-, l-hydroxy-2-naftoaat-, tosylaat-en xinafoaatzouten.Suitable acid addition salts are formed from acids that form non-toxic salts. Examples include the acetate, adipate, aspartate, benzoate, besylate, bi-carbonate / carbonate, bisulfate, sulfate, borate, camosylate, citrate, cyclamate, edisylate, esylate -, formate, fumarate, glucepate, gluconate, glucuronate, 1028600 45 hexafluorophosphate, hibenzate, hydrochloride / chloride, hydrobromide / bromide, hydroiodide / iodide, hydrogen phosphate, isethionate, D and L lactate, malate, maleate, malonate, mesylate, methyl sulfate, 2-napsylate, nicotinate, nitrate, orotate, oxalate, palmitate, pa -moate, phosphate / hydrogen phosphate / dihydrogen phosphate, pyroglutamate, saccharate, stearate, succinate, tannate, D and L-tartrate, 1-hydroxy-2-naphthoate, tosylate and xinafoate salts.

1010

Geschikte basezouten worden gevormd uit basen die niet-toxische zouten vormen. Voorbeelden omvatten de aluminium-, arginine-, benzathine-, calcium-, choline-, diethylamine-, diolamine-, glycine-, lysine-, magnesium-, 15 meglumine-, olamine-, kalium-, natrium-, tromethamine- en zinkzouten.Suitable base salts are formed from bases that form non-toxic salts. Examples include the aluminum, arginine, benzathine, calcium, choline, diethylamine, diolamine, glycine, lysine, magnesium, 15 meglumine, olamine, potassium, sodium, tromethamine and zinc salts .

Hemizouten van zuren of basen kunnen ook worden gevormd, bijvoorbeeld hemisulfaat- en hemicalciumzouten.Hemi salts of acids or bases can also be formed, for example, hemisulfate and hemicalcium salts.

2020

Zie voor een overzicht van geschikte zouten: "Hand- book of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, andFor an overview of suitable salts, see: "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and

Use" door Stahl en Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Duitsland, 2002).Use "by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).

2525

Farmaceutisch aanvaardbare zouten van verbindingen met de formule (1) kunnen worden bereid door één of meer van deze drie werkwijzen: (i) door in reactie brengen van de verbinding met de 30 formule (1) met het gewenste zuur of de gewenste base, (ii) door verwijderen van een ten opzichte van zuur of base labiele beschermende groep uit een geschikte precursor van de verbinding met de for- 35 mule (1), of door ringopening van een geschikte cyclische precursor, bijvoorbeeld een lacton of 1028600 46 een lactam, met het gewenste zuur of de gewenste base of (iii) door omzetten van het ene zout van de verbinding met de formule (1) in het andere door reactie 5 met een geschikt zuur of een geschikte base of door middel van een kolom met een geschikte ionenwisselaar.Pharmaceutically acceptable salts of compounds of formula (1) can be prepared by one or more of these three methods: (i) by reacting the compound of formula (1) with the desired acid or base, (1) ii) by removing an acid or base labile protecting group from a suitable precursor of the compound of the formula (1), or by ring-opening a suitable cyclic precursor, for example a lactone or a lactam, or 1028600 46 with the desired acid or base or (iii) by converting one salt of the compound of formula (1) to the other by reaction with a suitable acid or base or by means of a column with a suitable base ion exchanger.

De drie reacties worden alle typisch in oplossing 10 uitgevoerd. Het ontstane zout kan neerslaan en worden verzameld door filtratie of worden verkregen door afdamping van het oplosmiddel. De mate van ionisatie in het ontstane zout kan variëren van volledig geïoniseerd tot bijna niet geïoniseerd.The three reactions are all typically carried out in solution. The resulting salt can precipitate and be collected by filtration or obtained by evaporation of the solvent. The degree of ionization in the resulting salt can vary from fully ionized to almost non-ionized.

1515

De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen zowel in omgesolvateerde als gesolvateerde vorm bestaan. De uitdrukking "solvaat" wordt hierin gebruikt ter omschrijving van een moleculair complex dat bestaat uit de 20 verbinding van de onderhavige uitvinding en een stoechio-metrische hoeveelheid van één of meer farmaceutisch aanvaardbare oplosmiddelmoleculen, bijvoorbeeld ethanol. De uitdrukking "hydraat" wordt gebruikt wanneer het oplosmiddel water is.The compounds of the present invention can exist in both solvated and solvated form. The term "solvate" is used herein to describe a molecular complex consisting of the compound of the present invention and a stoichiometric amount of one or more pharmaceutically acceptable solvent molecules, e.g., ethanol. The term "hydrate" is used when the solvent is water.

2525

Vervat in de strekking van de onderhavige uitvinding zijn complexen zoals clathraten, geneesmiddel-gastheer in-sluitingscomplexen waarin, in tegenstelling tot de voornoemde solvaten, het geneesmiddel en de gastheer aanwezig 30 zijn in stoechiometrische of niet-stoechiometrische hoeveelheden. Ook vervat zijn complexen van het geneesmiddel die twee of meer organische en/of anorganische bestanddelen bevatten, die in stoechiometrische of niet-stoechiometrische hoeveelheden aanwezig kunnen zijn. De 35 ontstane complexen kunnen geïoniseerd, gedeeltelijk geïoniseerd of niet-geïoniseerd zijn. Zie voor een overzicht 1028600, 47 van dergelijke complexen: J. Pharm. Sci., 64 (8), 1269-1288, door Haleblian (augustus 1975).Included within the scope of the present invention are complexes such as clathrates, drug-host inclusion complexes in which, unlike the aforementioned solvates, the drug and the host are present in stoichiometric or non-stoichiometric amounts. Also included are complexes of the drug that contain two or more organic and / or inorganic components, which may be present in stoichiometric or non-stoichiometric amounts. The resulting complexes can be ionized, partially ionized or non-ionized. For an overview, see 1028600, 47 of such complexes: J. Pharm. Sci., 64 (8), 1269-1288, by Haleblian (August 1975).

Hierna omvatten alle verwijzingen naar verbindingen 5 met de formule (1) verwijzingen naar zouten, solvaten en complexen daarvan, en naar solvaten en complexen van zouten daarvan.Hereinafter, all references to compounds of the formula (1) include references to salts, solvates and complexes thereof, and to solvates and complexes of salts thereof.

De verbindingen van de onderhavige uitvinding omvat-10 ten verbindingen met de formule (1) als hiervoor gedefinieerd, met inbegrip van alle polymorfen en kristalgewoonten daarvan, prodrugs en isomeren daarvan (met inbegrip van optische, geometrische en tautomere isomeren) als hierna gedefinieerd en van een isotooplabel voorziene verbindin-15 gen met de formule (1).The compounds of the present invention include compounds of the formula (1) as hereinbefore defined, including all polymorphs and crystal habits thereof, prodrugs and isomers thereof (including optical, geometric and tautomeric isomers) as defined below and of an isotope-labeled compound of the formula (1).

Zoals aangegeven vallen de zogenaamde "prodrugs" van ! de verbindingen met de formule (1) eveneens binnen de strekking van de onderhavige uitvinding. Bepaalde deriva-20 ten van verbindingen met de formule (1) die zelf weinig of geen farmacologische activiteit kunnen hebben, kunnen, wanneer deze in of aan het lichaam worden toegediend, worden omgezet in verbindingen met de formule (1) met de gewenste activiteit, bijvoorbeeld door hydrolytische split-25 sing. Dergelijke derivaten worden "prodrugs" genoemd. Verdere informatie omtrent het gebruik van prodrugs kan worden aangetroffen in "Pro-drugs as Novel Delivery Systems",As indicated, the so-called "prodrugs" fall from! the compounds of the formula (1) also within the scope of the present invention. Certain derivatives of compounds of the formula (1) which themselves may have little or no pharmacological activity may, when administered in or to the body, be converted into compounds of the formula (1) with the desired activity, for example by hydrolytic cleavage. Such derivatives are called "prodrugs". Further information regarding the use of prodrugs can be found in "Pro-drugs as Novel Delivery Systems",

Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi en W. Stella) en "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 30 1987 (red. E.B. Roche, American Pharmaceutical Associati- on) .Full. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella) and "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (ed. E.B. Roche, American Pharmaceutical Association).

Prodrugs in overeenstemming met de onderhavige uitvinding kunnen bijvoorbeeld worden geproduceerd door ver-35 vanging van de juiste functies die in de verbindingen met de formule (1) aanwezig zijn door bepaalde resten die bij de deskundigen in het vakgebied bekend staan als "prores- 1028600 48 ten"; deze worden bijvoorbeeld beschreven in "Design of Prodrugs" door H. Bundgaard (Elsevier, 1985) .Prodrugs in accordance with the present invention can be produced, for example, by replacing the appropriate functions present in the compounds of the formula (1) with certain residues known to those skilled in the art as "prorose 1028600 48 ten "; these are described, for example, in "Design of Prodrugs" by H. Bundgaard (Elsevier, 1985).

Enkele voorbeelden van prodrugs in overeenstemming 5 met de onderhavige uitvinding omvatten: (i) wanneer de verbinding met de formule (1) een carbonzuurfunctie (-COOH) bevat, een ester daarvan, bijvoorbeeld een verbinding waarin de waterstof van de carbonzuurfunctie van de verbin- 10 ding met de formule (1) wordt vervangen door (Ci- C8)alkyl, (ii) wanneer de verbinding met de formule (1) een al-coholfunctie (-OH) bevat, een ether daarvan, bijvoorbeeld een verbinding waarin de waterstof 15 van de alcoholfunctie van de verbinding met de formule (1) wordt vervangen door (Cj-Ce) alkanoyloxymethyl en (iii) wanneer de verbinding met de formule (1) eenSome examples of prodrugs in accordance with the present invention include: (i) when the compound of formula (1) contains a carboxylic acid function (-COOH), an ester thereof, e.g. a compound in which the hydrogen of the carboxylic acid function of the compound The compound of the formula (1) is replaced by (C 1 -C 8) alkyl, (ii) when the compound of the formula (1) contains an alcohol function (-OH), an ether thereof, for example a compound in which the hydrogen 15 of the alcohol function of the compound of the formula (1) is replaced by (C 1 -C 6) alkanoyloxymethyl and (iii) when the compound of the formula (1) has a

primaire of secundaire aminofunctie (-NH2 of -NHRprimary or secondary amino function (-NH2 or -NHR)

20 waarin R * H) bevat, een amide daarvan, bijvoor beeld een verbinding waarin, zoals het geval kan zijn, één of beide waterstoffen van de aminofunctie van de verbinding met de formule (1) is/zijn vervangen door (C1-C10) alkanoyl.Wherein R * contains H), an amide thereof, for example a compound in which, as may be the case, one or both of the hydrogens of the amino function of the compound of the formula (1) has been replaced by (C1-C10) alkanoyl.

2525

Verdere voorbeelden van vervangingsgroepen in overeenstemming met de voorgaande voorbeelden en voorbeelden van andere pro-drugtypen kunnen worden aangetroffen in voornoemde referenties.Further examples of replacement groups in accordance with the previous examples and examples of other pro-drug types can be found in the aforementioned references.

3030

Bovendien kunnen bepaalde verbindingen met de formule (1) zelf als prodrugs van andere verbindingen met de formule (1) fungeren.In addition, certain compounds of the formula (1) may themselves act as prodrugs of other compounds of the formula (1).

35 Eveneens vervat in de strekking van de onderhavige uitvinding zijn metabolieten van verbindingen met de formule (1), dat wil zeggen verbindingen die in vivo worden 102 8 6 0 0 - 49 gevormd na toedienen van het geneesmiddel. Enkele voorbeelden van metabolieten in overeenstemming met de onderhavige uitvinding omvatten 5 (i) wanneer de verbinding met de formule (1) een me- thylgroep bevat, een hydroxymethylderivaat daarvan (-CH3 -» -CH2OH); (ii) wanneer de verbinding met de formule (1) een al- koxygroep bevat, een hydroxyderivaat daarvan (- 10 OR -OH) ; (iii) wanneer de verbinding met de formule (1) een tertiaire aminogroep bevat, een secundair amino- derivaat daarvan (-NR1R2 -» -NHR1 of -NHR2) ; (iv) wanneer de verbinding met de formule (1) een se- 15 cundaire aminogroep bevat, een primair derivaat daarvan (-NHR1 -» -NH2) ; (v) wanneer· de verbinding met de formule (1) een fe- nylrest bevat, een fenolderivaat daarvan (-Ph -PhOH) en 20 (vi) wanneer de verbinding met de formule (1) een amidegroep bevat, een carbonzuurderivaat daarvan (-CONH2 -» COOH) .Also included in the scope of the present invention are metabolites of compounds of the formula (1), that is, compounds formed in vivo after administration of the drug. Some examples of metabolites in accordance with the present invention include (i) when the compound of formula (1) contains a methyl group, a hydroxymethyl derivative thereof (-CH 3 - »-CH 2 OH); (ii) when the compound of formula (1) contains an alkoxy group, a hydroxy derivative thereof (-10 OR -OH); (iii) when the compound of formula (1) contains a tertiary amino group, a secondary amino derivative thereof (-NR1 R2 - »-NHR1 or -NHR2); (iv) when the compound of the formula (1) contains a secondary amino group, a primary derivative thereof (-NHR1 - »-NH2); (v) when the compound of the formula (1) contains a phenyl radical, a phenol derivative thereof (-Ph -PhOH) and (vi) when the compound of the formula (1) contains an amide group, a carboxylic acid derivative thereof ( -CONH 2 - »COOH).

Verbindingen met de formule (1) die één of meer asym-25 metrische koolstofatomen bevatten, kunnen als twee of meer stereo-isomeren bestaan. Wanneer een verbinding met de formule (1) een alkenyl- of alkenyleengroep bevat, zijn geometrische cis-/trans- of (Z/E) isomeren mogelijk. Wanneer structurele isomeren via een lage energiebarrière on-30 derling in elkaar kunnen worden omgezet, kan tautomere isomerie ("tautomerie") optreden. Deze kan in de vorm zijn van protontautomerie in verbindingen met de formule (1) die bijvoorbeeld een imino-, keto- of oximgroep bevatten, of als zogenaamde valentietautomerie in verbindingen die 35 een aromatische rest bevatten. Hieruit volgt dat een enkele verbinding meer dan één type isomerie kan vertonen.Compounds of formula (1) containing one or more asymmetric carbon atoms may exist as two or more stereoisomers. When a compound of the formula (1) contains an alkenyl or alkenylene group, geometric cis / trans or (Z / E) isomers are possible. When structural isomers can be mutually converted via a low energy barrier, tautomeric isomerism ("tautomerism") can occur. This can be in the form of proton automerism in compounds of the formula (1) which contain, for example, an imino, keto or oxime group, or as so-called valence automerism in compounds containing an aromatic radical. It follows that a single compound can exhibit more than one type of isomerism.

10 2 8 6 0®'· 5010 2 8 6 0® 50

Vervat in de strekking van de onderhavige uitvinding zijn alle stereo-isomeren, geometrische isomeren en tauto-mere vormen van de verbindingen met de formule (1), waaronder verbindingen die meer dan één type isomerie verto-5 nen, en mengsels van één of meer daarvan. Eveneens vervat zijn zuuradditie- of basezouten waarin het tegenion optisch actief is, bijvoorbeeld d-lactaat of 1-lysine, of racemisch is, bijvoorbeeld cü-tartraat of dl-arginine.Included within the scope of the present invention are all stereoisomers, geometric isomers and tamer forms of the compounds of the formula (1), including compounds exhibiting more than one type of isomerism, and mixtures of one or more thereof. Also included are acid addition or base salts in which the counter ion is optically active, for example, d-lactate or 1-lysine, or is racemic, for example, Cu-tartrate or dl-arginine.

10 Cis-/trans-isomeren kunnen worden gescheiden door middel van gebruikelijke technieken die voor de deskundigen bekend zijn, bijvoorbeeld chromatografie en gefractio-neerde kristallisatie.Cis / trans isomers can be separated by conventional techniques known to those skilled in the art, for example, chromatography and fractional crystallization.

15 Gebruikelijke technieken voor de bereiding/isolering van afzonderlijke enantiomeren omvatten chirale synthese uit een optisch zuivere precursor of scheiding van het ra-cemaat (of het racemaat van een zout of derivaat) met bijvoorbeeld chirale high pressure liquid chromatography 20 (HPLC).Conventional techniques for the preparation / isolation of individual enantiomers include chiral synthesis from an optically pure precursor or separation of the racemate (or the racemate of a salt or derivative) with, for example, chiral high pressure liquid chromatography (HPLC).

Als alternatief kan het racemaat (of een racemische precursor) in reactie worden gebracht met een geschikte optisch actieve verbinding, bijvoorbeeld een alcohol, of 25 in het geval waarin de verbinding met de formule (1) een zure of basische rest bevat, een zuur of een base zoals wijnsteenzuur of 1-fenylethylamine. Het ontstane diastere-omere mengsel kan worden gescheiden door chromatografie en/of gefractioneerde kristallisatie en één of beide dia-30 stereo-isomeren kunnen worden omgezet in de overeenkomstige zuivere enantiome(e)r(en) door middelen die voor een deskundige bekend zijn.Alternatively, the racemate (or a racemic precursor) can be reacted with a suitable optically active compound, for example an alcohol, or in the case where the compound of formula (1) contains an acid or basic residue, an acid or a base such as tartaric acid or 1-phenylethylamine. The resulting diastereomeric mixture can be separated by chromatography and / or fractional crystallization and one or both diastereoisomers can be converted to the corresponding pure enantiomer (s) by means known to those skilled in the art.

Chirale verbindingen van de onderhavige uitvinding 35 (en chirale precursors daarvan) kunnen in enantiomeer verrijkte vorm worden verkregen met chromatografie, in een typisch geval HPLC, op een asymmetrische kunsthars met een 1028600 51 mobiele fase die bestaat uit een koolwaterstof, in een typisch geval heptaan of hexaan, die 0 tot 50 vol. % isopro-panol bevat, in een typisch geval 2 tot 20%, en 0 tot 5 vol.% van een alkylamine bevat, in' een typisch geval 0,1% 5 diethylamine. Concentratie van het eluaat levert het verrijkte mengsel pp.Chiral compounds of the present invention (and chiral precursors thereof) can be obtained in enantiomerically enriched form by chromatography, typically HPLC, on an asymmetric synthetic resin with a 1028600 51 mobile phase consisting of a hydrocarbon, in a typical case heptane or hexane, which is 0 to 50 vol. % isopropanol, typically 2 to 20%, and 0 to 5 volume% of an alkylamine, typically 0.1% diethylamine. Concentration of the eluate yields the enriched mixture pp.

Stereo-isomere conglomeraten kunnen worden gescheiden door middel van gebruikelijke technieken die voor de des-10 kundigen bekend zijn - zie bijvoorbeeld "Stereochemistry of Organic Compounds" door E.L. Eliel (Wiley, New York, 1994).Stereoisomeric conglomerates can be separated by conventional techniques known to those skilled in the art - see, for example, "Stereochemistry of Organic Compounds" by E.L. Eliel (Wiley, New York, 1994).

Volgens één aspect van de onderhavige uitvinding ver-15 dient de (R,R)-stereo-isomeer met de onderstaande formule, waarin R1 waterstof is en R2 Cj-Cialkyl is, en. bij voorkeur methyl is, en n en Q1 de hierboven gegeven betekenis heb ben, in het algemeen de voorkeur: 20In one aspect of the present invention, the (R, R) stereoisomer of the formula below, wherein R 1 is hydrogen and R 2 is C 1 -C 18 alkyl, and. is preferably methyl, and n and Q1 are as defined above, generally preferred: 20

f Hf H

:mT r Λ | R' R2 . il: mT r Λ | R 1, R 2. il

25 I O25 I

De onderhavige uitvinding omvat alle farmaceutisch 30 aanvaardbare, van een isotooplabel voorziene verbindingen met de formule (1), waarin één of meer atomen zijn vervangen door atomen die hetzelfde atoomgetal hebben, maar met een atoommassa of massagetal die resp. dat verschilt van de atoommassa of het massagetal die resp. dat in de natuur 35 overheerst. -t i 1028600 52The present invention encompasses all pharmaceutically acceptable, isotope-labeled compounds of the formula (1) wherein one or more atoms have been replaced by atoms having the same atomic number, but with an atomic mass or mass number which is resp. that differs from the atomic mass or mass number that resp. that dominates in nature 35. - 1028600 52

Voorbeelden van isotopen die geschikt zijn voor opneming in de verbindingen van de onderhavige uitvinding omvatten isotopen van waterstof, zoals 2H en 3H, koolstof, zoals UC, 13C en 14C, chloor, zoals 36C1, fluor, zoals 18F, 5 jood, zoals 123I en 125I, stikstof, zoals 13N en 15N, zuurstof, zoals 150, 170 en 180, fosfor, zoals 1 2 3 4 5P, en zwavel, zoals 6S.Examples of isotopes suitable for incorporation into the compounds of the present invention include isotopes of hydrogen such as 2 H and 3 H, carbon such as UC, 13 C and 14 C, chlorine such as 36 Cl, fluorine such as 18 F, iodine such as 123 I and 125 I, nitrogen such as 13 N and 15 N, oxygen such as 150, 170 and 180, phosphorus such as 1 2 3 4 5 P, and sulfur such as 6 S.

Bepaalde van een isotooplabel voorziene verbindingen 10 met de formule (1), bijvoorbeeld die waarin een radioactieve isotoop is opgenomen, zijn nuttig in studies naar de verdeling van geneesmiddel en/of substraat in de weefsels. De radioactieve isotopen tritium, dus 3H, en koolstof-14, dus 14C, zijn voor dit doel met name nuttig met het oog op 15 het gemak waarmee deze worden opgenomen en de gemakkelijke detectiewij zen.Certain isotope-labeled compounds of the formula (1), for example those incorporating a radioactive isotope, are useful in drug and / or substrate distribution studies in the tissues. The radioactive isotope tritium, i.e. 3 H, and carbon-14, thus 14 C, are particularly useful for this purpose in view of the ease with which they are absorbed and the easy detection methods.

Substitutie met zwaardere isotopen zoals deuterium, dus 2H, kan bepaalde therapeutische voordelen opleveren 20 die voortvloeien uit een grotere metabolische stabiliteit, bijvoorbeeld een langere in vivo halfwaardetijd of lagere doseereisen, en dus in bepaalde gevallen de voorkeur verdienen .Substitution with heavier isotopes such as deuterium, i.e. 2H, can provide certain therapeutic benefits that result from greater metabolic stability, for example a longer in vivo half-life or lower dosage requirements, and are therefore preferred in certain cases.

25 Substitutie met isotopen die positronen uitzenden, zoals nC, 18F, 150 en 13N, kan nuttig zijn in Positron Emis-sion Topography (PET) studies voor het onderzoeken van de bezetting van substraatreceptoren.Substitution with isotopes emitting positrons, such as nC, 18F, 150 and 13N, may be useful in Positron Emission Topography (PET) studies for investigating occupancy of substrate receptors.

10 2 8 6 00 -,10 2 8 6 00

Van een isotooplabel voorziene verbindingen met de 2 formule (1) kunnen in het algemeen worden bereid door mid 3 del van gebruikelijke technieken die voor de deskundigen 4 bekend zijn, of door werkwijzen die analoog zijn aan die 5 welke worden beschreven in de begeleidende voorbeelden en 6 bereidingen, waarbij in plaats van het tevoren gebruikte, niet van een label voorziene reagens, nu van een geschikt isotooplabel voorziene reagentie worden gebruikt.Compounds of the formula (1) provided with an isotope label can generally be prepared by conventional techniques known to those skilled in the art, or by methods analogous to those described in the accompanying examples and 6 preparations in which, instead of the previously used, unlabelled reagent, a suitable isotope-labeled reagent is used.

53 .Farmaceutisch aanvaardbare solvaten in overeenstemming met de onderhavige uitvinding omvatten die waarin het oplosmiddel waaruit wordt gekristalliseerd isotopisch ge-5 substitueerd kan zijn, bijv. D20, d6-aceton, d6-DMSO.53 Pharmaceutically acceptable solvates in accordance with the present invention include those in which the solvent to be crystallized may be isotopically substituted, e.g., D 2 O, d 6 acetone, d 6 DMSO.

De verbindingen met de formule (1), hun farmaceutisch aanvaardbare zouten en/of gederivatiseerde vormen, zijn waardevolle farmaceutisch actieve verbindingen, die ge-10 schikt zijn voor de therapie en profylaxe van talrijke stoornissen waarbij de p2-receptor is betrokken, of waarbij agonisme van deze receptor voordelen kan opleveren, met name bij de allergische en non-allergische ziekten van de luchtwegen, maar eveneens bij de behandeling van andere 15 ziekten, zoals, maar niet beperkt tot, die van het zenuwstelsel, vroegtijdige weeën, congestieve hartinsufficiën-tie, depressie, ontstekings- en allergische huidziekten, psoriasis, proliferatieve huidziekten, glaucoom, en bij aandoeningen waarbij het verlagen van de hoeveelheid maag-20 zuur voordelen biedt, met name bij gastrische en peptische ulceratie.The compounds of the formula (1), their pharmaceutically acceptable salts and / or derivatized forms, are valuable pharmaceutically active compounds which are suitable for the therapy and prophylaxis of numerous disorders involving the p2 receptor, or in which agonism of this receptor can provide benefits, in particular in the allergic and non-allergic diseases of the respiratory tract, but also in the treatment of other diseases such as, but not limited to, those of the nervous system, premature labor, congestive heart failure , depression, inflammatory and allergic skin diseases, psoriasis, proliferative skin diseases, glaucoma, and in conditions where reducing the amount of gastric acid offers benefits, especially in gastric and peptic ulceration.

Verbindingen van de onderhavige uitvinding die voor farmaceutisch gebruik bedoeld zijn, kunnen als kristallij-25 ne of amorfe producten worden toegediend. Deze kunnen bijvoorbeeld als vaste massa's, poeders of films worden verkregen door middel van werkwijzen als neerslaan, kristalliseren, vriesdrogen, sproeidrogen of drogen door indampen. Voor dit doel kan worden gedroogd door middel van een 30 magnetronoven of door radiogolven.Compounds of the present invention intended for pharmaceutical use can be administered as crystalline or amorphous products. These can be obtained, for example, as solid masses, powders or films by methods such as precipitation, crystallization, freeze drying, spray drying or evaporative drying. Drying can be done for this purpose by means of a microwave oven or by radio waves.

Deze kunnen alleen of in combinatie met één of meer andere verbindingen van de onderhavige uitvinding worden toegediend, of in combinatie met één of meer andere ge-35 neesmiddelen (of als een combinatie daarvan). In het algemeen zullen deze worden toegediend als een preparaat in associatie met één of meer farmaceutisch aanvaardbare ex- 1028600 54 cipiënten. De uitdrukking "excipiënt" wordt hierin gebruikt ter omschrijving van een ander bestanddeel dan de verbinding(en) van de onderhavige uitvinding. De keuze van de excipiënt zal in grote mate afhankelijk zijn van facto-5 ren als de desbetreffende wijze van toediening, het effect van de excipiënt op de oplosbaarheid en de stabiliteit, en de aard van de doseervorm.These can be administered alone or in combination with one or more other compounds of the present invention, or in combination with one or more other drugs (or as a combination thereof). In general, these will be administered as a preparation in association with one or more pharmaceutically acceptable excipients. The term "excipient" is used herein to describe a component other than the compound (s) of the present invention. The choice of the excipient will to a large extent depend on factors such as the particular mode of administration, the effect of the excipient on solubility and stability, and the nature of the dosage form.

Farmaceutische preparaten die geschikt zijn voor de 10 afgifte van de verbindingen van de onderhavige uitvinding en werkwijzen voor hun bereiding zullen voor de deskundigen dadelijk voor de hand liggen. Dergelijke preparaten en werkwijzen voor hun bereiding kunnen bijvoorbeeld worden aangetroffen in "Remington's Pharmaceutical Sciences", 19e 15 editie (Mack Publishing Company, 1995).Pharmaceutical compositions suitable for the release of the compounds of the present invention and methods of their preparation will be readily apparent to those skilled in the art. Such compositions and methods for their preparation may be found, for example, in "Remington's Pharmaceutical Sciences", 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995).

De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen oraal worden toegediend. Orale toediening kan doorslikken betreffen, zodat de verbinding het maag-darmkanaal binnen-20 treedt, of buccale of sublinguale toediening kan worden gebruikt, waardoor de verbinding de bloedstroom rechtstreeks vanuit de mond binnentreedt.The compounds of the present invention can be administered orally. Oral administration may involve swallowing so that the compound enters the gastrointestinal tract, or buccal or sublingual administration may be used, whereby the compound enters the blood stream directly from the mouth.

Preparaten die geschikt zijn voor orale toediening 25 omvatten vaste preparaten zoals tabletten, capsules die deeltjes bevatten, vloeistoffen of poeders, pastilles (met inbegrip van met vloeistof gevulde), kauwgommen, multi- en nanodeeltjes, gelen, vaste stoffen, oplossingen, liposo-men, films, ovules, sprays en vloeibare preparaten.Preparations suitable for oral administration include solid preparations such as tablets, capsules containing particles, liquids or powders, pastilles (including liquid-filled), chewing gums, multi- and nanoparticles, gels, solids, solutions, liposomes , films, ovules, sprays and liquid preparations.

3030

Vloeibare preparaten omvatten suspensies, oplossingen, siropen en elixers. Dergelijke preparaten kunnen worden gebruikt als vulmiddelen in zachte of harde capsules en deze omvatten in een typisch geval een drager, bij-35 voorbeeld water, ethanol, polyethyleenglycol, propyleen-glycol, methylcellulose, of een geschikte olie, en één of meer emulgatoren en/of suspendeermiddelen. Vloeibare pre- 1 0 2 8 6 00 · 55 paraten kunnen ook worden bereid door opnieuw samenstellen met een vaste stof, bijvoorbeeld uit een sachet.Liquid preparations include suspensions, solutions, syrups and elixirs. Such compositions can be used as fillers in soft or hard capsules and typically include a carrier, for example, water, ethanol, polyethylene glycol, propylene glycol, methyl cellulose, or a suitable oil, and one or more emulsifiers and / or or suspending agents. Liquid preparations may also be prepared by reconstitution with a solid, for example from a sachet.

De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen 5 ook worden gebruikt in snel oplossende, snel uiteenvallende dos.eervormen zoals die welke worden beschreven in Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11(6), 981-986, door Liang en Chen (2001).The compounds of the present invention can also be used in rapidly dissolving, rapidly disintegrating dosage forms such as those described in Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, by Liang and Chen (2001).

10 Voor doseervormen als tabletten kan het geneesmiddel, afhankelijk van de dosis, 1 tot ongeveer 80 gew.% van de doseervorm uitmaken, in.een meer typisch geval van 5 tot 60 gew.% van de doseervorm. Behalve het geneesmiddel bevatten tabletten in het algemeen een desintegreermiddel. 15 Voorbeelden van desintegreermiddelen omvatten natriumzet-meelglycolaat, natriumcarboxymethylcellulose, calciumcar-boxymethylcellulose, croscarmellosenatrium, crospovidon, polyvinylpyrrolidon, methylcellulose, microkristallijne cellulose of met lagere alkyl gesubstitueerde hydroxypro-20 pylcellulose, zetmeel, pregegelatineerde zetmeel en natri-umalginaat. In het algemeen zal het desintegreermiddel 1 tot 25 gew.% en bij voorkeur 5 tot 20 gew.% van de doseervorm uitmaken.For dosage forms such as tablets, depending on the dose, the drug may comprise from 1 to about 80% by weight of the dosage form, in a more typical case from 5 to 60% by weight of the dosage form. In addition to the drug, tablets generally contain a disintegrant. Examples of disintegrating agents include sodium starch glycolate, sodium carboxymethylcellulose, calcium carboxymethylcellulose, croscarmellose sodium, crospovidone, polyvinylpyrrolidone, methylcellulose, microcrystalline cellulose or lower alkyl-substituted hydroxypropylcellulose, starch, pregelatinized starch and starch. In general, the disintegrant will make up 1 to 25% by weight and preferably 5 to 20% by weight of the dosage form.

25 Bindmiddelen worden in het algemeen gebruikt om cohe- sieve eigenschappen aan een tabletpreparaat te verlenen. Geschikte bindmiddelen omvatten microkristallijne cellulose, gelatine, suikers, polyethyleenglycol, natuurlijke en synthetische gommen, polyvinylpyrrolidon, pregegelatineer-30 de zetmeel, hydroxypropylcellulose en hydroxypropylmethyl-cellulose. Tabletten kunnen ook verdunningsmiddelen bevatten, zoals lactose (monohydraat, gesproeidroogd monohy-draat, watervrije en dergelijke), mannitol, xylitol, dex-trose, saccharose, sorbitol, microkristallijne cellulose, 35 zetmeel en dibasische calciumfosfaatdihydraat.Binders are generally used to impart cohesive properties to a tablet preparation. Suitable binders include microcrystalline cellulose, gelatin, sugars, polyethylene glycol, natural and synthetic gums, polyvinylpyrrolidone, pre-gelatinized starch, hydroxypropyl cellulose and hydroxypropyl methyl cellulose. Tablets may also contain diluents such as lactose (monohydrate, spray-dried monohydrate, anhydrous and the like), mannitol, xylitol, dextrosis, sucrose, sorbitol, microcrystalline cellulose, starch and dibasic calcium phosphate dihydrate.

10 2 8 6 00 5610 2 8 6 00 56

Tabletten kunnen eventueel ook oppervlakteactieve middelen bevatten, zoals natriumlaurylsulfaat en polysor-baat 80, alsmede glijmiddelen als siliciumdioxide en talk. Wanneer aanwezig kunnen de oppervlakteactieve middelen 0,2 5 tot 5 gew.% van het tablet en glijmiddelen 0,2 tot 1 gew.% van het tablet uitmaken.Tablets may optionally also contain surfactants such as sodium lauryl sulfate and polysorbate 80, as well as lubricants such as silica and talc. When present, the surfactants can comprise from 0.2 to 5% by weight of the tablet and lubricants from 0.2 to 1% by weight of the tablet.

Tabletten bevatten in het algemeen ook smeermiddelen zoals magnesiumstearaat, calciumstearaat, zinkstearaat, 10 natriumstearylfumaraat en mengsels van magnesiumstearaat met natriumlaurylsulfaat. Smeermiddelen maken in het algemeen 0,25 tot 10 gew.% en bij voorkeur 0,5 tot 3 gew.% van het tablet uit.Tablets also generally contain lubricants such as magnesium stearate, calcium stearate, zinc stearate, sodium stearyl fumarate and mixtures of magnesium stearate with sodium lauryl sulfate. Lubricants generally make up 0.25 to 10% by weight and preferably 0.5 to 3% by weight of the tablet.

15 Andere mogelijke bestanddelen omvatten antioxidanten, kleurstoffen, geur- en smaakmiddelen, conserveermiddelen en smaakmaskerende middelen.Other possible ingredients include antioxidants, colorants, fragrances and flavors, preservatives and taste masking agents.

Voorbeelden van tabletten bevatten tot 80% geneesmid-20 del, ongeveer 10 tot ongeveer 90 gew.% bindmiddel, ongeveer 0 tot ongeveer 85 gew.% verdunningsmiddel, ongeveer 2 tot ongeveer 10 gew.% desintegreermiddel en ongeveer 0,25 tot ongeveer 10 gew.% smeermiddel.Examples of tablets include up to 80% drug, about 10 to about 90% binder, about 0 to about 85% diluent, about 2 to about 10% disintegrant, and about 0.25 to about 10% by weight % lubricant.

25 Tabletmengsels kunnen rechtstreeks of door middel van een roller worden samengeperst voor het vormen van tabletten. Tabletmengsels of gedeelten van mengsels kunnen als alternatief nat, droog of door middel van smelten worden gegranuleerd, men kan deze na smelten doen stollen of deze 30 kunnen worden geëxtrudeerd voorafgaand aan het tablette-ren. Het eindpreparaat kan één of meer lagen bevatten en al of niet bekleed zijn; het kan zelfs ingekapseld zijn.Tablet mixtures can be compressed directly or by roller to form tablets. Tablet blends or portions of blends may alternatively be granulated wet, dry, or melted, solidified after melting, or extruded prior to tableting. The final composition may contain one or more layers and may or may not be coated; it may even be encapsulated.

De formulering van tabletten wordt besproken in Phar-35 maceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1. door H. Lieber-mann en L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980).The formulation of tablets is discussed in Phar-35 maceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1. by H. Lieber-mann and L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980).

1028600 571028600 57

Verteerbare orale films voor humaan of veterinair gebruik zijn in een typisch geval buigzame, in water oplosbare of in water zwelbare doseervormen met een dunne film die snel oplossen of mucoadhesief zijn. Deze bevatten in 5 een typisch geval een verbinding met de formule (1) , een filmvormende polymeer, een bindmiddel, een oplosmiddel, een bevochtigingsmiddel, een weekmaker, een stabilisator of een emulgator, een middel dat de viscositeit modificeert en een oplosmiddel. Sommige bestanddelen van het 10 preparaat kunnen meer dan één functie uitvoeren.Digestible oral films for human or veterinary use are typically flexible, water-soluble or water-swellable dosage forms with a thin film that dissolve quickly or are mucoadhesive. These typically contain a compound of formula (1), a film-forming polymer, a binder, a solvent, a wetting agent, a plasticizer, a stabilizer or an emulsifier, a viscosity modifier, and a solvent. Some components of the preparation may perform more than one function.

De verbinding met de formule (1) kan al of niet oplosbaar in water zijn. Een in water oplosbare verbinding bevat in een typisch geval 1 tot 80 gew.%, liever 20 tot 15 50 gew.% van de opgeloste stoffen. Minder oplosbare ver bindingen kunnen een grotere verhouding van het preparaat uitmaken, in een typisch geval tot 8 8 gew.% van de opgeloste stoffen. Als alternatief kan de verbinding met de formule (1) in de vorm van uit verscheidene deeltjes be-20 staande parels zijn.The compound of the formula (1) may or may not be soluble in water. A water-soluble compound typically contains 1 to 80% by weight, more preferably 20 to 50% by weight of the dissolved substances. Less soluble compounds can form a larger ratio of the composition, typically up to 8% by weight of the dissolved substances. Alternatively, the compound of formula (1) may be in the form of multi-particle beads.

Het filmvormende polymeer kan worden gekozen uit natuurlijke polysacchariden, eiwitten of synthetische hydro-colloïden en is in een typisch geval aanwezig in het be-25 reik van 0,01 tot 99 gew.% en in en meer typisch geval in het bereik van 30 tot 80 gew.%.The film-forming polymer can be selected from natural polysaccharides, proteins or synthetic hydrocolloids and is typically present in the range of 0.01 to 99% by weight and in a more typical case in the range of 30 to 30% by weight 80% by weight.

Andere mogelijke bestanddelen omvatten anti-oxidanten, kleurstoffen, geur- en smaakstoffen en 30 versterkers, conserveermiddelen, middelen die de speekselafscheiding stimuleren, koelmiddelen, tweede oplosmiddelen (waaronder oliën), emollientia, bulkmiddelen, antischuim-middelen, oppervlakteactieve stoffen en smaakmaskerende middelen.Other possible ingredients include antioxidants, colorants, fragrances and flavors, and enhancers, preservatives, saliva secretion agents, coolants, second solvents (including oils), emollients, bulk agents, antifoam agents, surfactants, and taste masking agents.

3535

Films in overeenstemming met de onderhavige uitvinding worden in een typisch geval bereid door onder verdam- 1028600 58 ping drogen van dunne waterige films die als bekleding zijn aangebracht op een steunlaag of papier die resp. dat kan worden afgepeld. Dit kan worden gedaan in een droogoven of tunnel, in een typisch geval een gecombineerde be-5 kleder-droger, of door vriesdrogen of onder vacuüm.Films in accordance with the present invention are typically prepared by drying, under evaporation, 1028600 58 thin aqueous films coated on a backing layer or paper which is respectively coated. that can be peeled off. This can be done in a drying oven or tunnel, typically a combined clothes dryer, or by freeze drying or under vacuum.

Vaste preparaten voor orale toediening kunnen worden geformuleerd voor onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte. Preparaten voor gemodificeerde afgifte omvatten die 10 voor vertraagde, ononderbroken, gepulseerde, gecontroleerde, doelgerichte en geprogrammeerde afgifte.Solid compositions for oral administration can be formulated for immediate and / or modified release. Modified-release preparations include those for delayed, continuous, pulsed, controlled, targeted, and programmed release.

Geschikte preparaten voor gemodificeerde afgifte voor de doeleinden van de onderhavige uitvinding worden be-15 schreven in Amerikaans octrooischrift no. 6.106.864. Bijzonderheden van andere geschikte afgiftetechnologieën zoals hoogenergetische dispersies en osmotische en beklede deeltjes kunnen worden aangetroffen in Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, door Verma et al. (2001). 20 Het gebruik van kauwgom voor het verkrijgen van een gecontroleerde afgifte wordt beschreven in WO 00/35298.Suitable modified release preparations for the purposes of the present invention are described in U.S. Patent No. 6,106,864. Details of other suitable release technologies such as high-energy dispersions and osmotic and coated particles can be found in Pharmaceutical Technology On-line, 25 (2), 1-14, by Verma et al. (2001). The use of chewing gum for obtaining a controlled release is described in WO 00/35298.

De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen ook rechtstreeks worden toegediend in de bloedstroom, in 25 een spier of in een inwendig orgaan. Geschikte parenterale toedieningswijzen omvatten de intraveneuze, intra-arteriële, intraperitoneale, intrathecale, intraventricu-laire, intra-urethrale, intrasternale, intracraniale, in-tramusculaire en subcutane routes. Geschikte middelen voor 30 parenterale toediening omvatten naald (waaronder micro-naald) injectoren, naaldvrije injectoren en infusietech-nieken.The compounds of the present invention can also be administered directly into the blood stream, into a muscle or into an internal organ. Suitable parenteral routes of administration include the intravenous, intraarterial, intraperitoneal, intrathecal, intraventricular, intraurethral, intrasternal, intracranial, intramuscular, and subcutaneous routes. Suitable means for parenteral administration include needle (including micro-needle) injectors, needle-free injectors and infusion techniques.

Parenterale preparaten zijn in typische gevallen wa-35 terige oplossingen die excipiënten zoals zouten, koolhydraten en buffermiddelen (bij voorkeur tot een pH van 3 tot 9) kunnen bevatten, maar voor sommige toepassingen 1028600 59 kunnen deze beter worden geformuleerd als een steriele niet-waterige oplossing of als een gedroogde vorm die zal worden gebruikt met een geschikt vehiculum zoals steriel, pyrogeenvrij water.Parenteral preparations are typically aqueous solutions that may contain excipients such as salts, carbohydrates, and buffering agents (preferably up to a pH of 3 to 9), but for some applications 1028600 59 may be better formulated as a sterile non-aqueous solution or as a dried form that will be used with a suitable vehicle such as sterile, pyrogen-free water.

.5.5

De bereiding van parenterale preparaten onder steriele omstandigheden, bijvoorbeeld door vriesdrogen, kan dadelijk worden gerealiseerd met farmaceutische standaardtechnieken die voor deskundigen bekend zijn.The preparation of parenteral preparations under sterile conditions, for example by freeze-drying, can be realized immediately with standard pharmaceutical techniques known to those skilled in the art.

1010

De oplosbaarheid van verbindingen met de formule (1), die worden gebruikt bij de bereiding van parenterale oplossingen, kan worden verhoogd door het gebruik van geschikte formuleringstechnieken, zoals het opnemen van mid-15 delen die de oplosbaarheid verhogen.The solubility of compounds of the formula (1) used in the preparation of parenteral solutions can be increased by the use of suitable formulation techniques, such as incorporating agents that increase solubility.

Preparaten voor parenterale toediening kunnen worden geformuleerd voor onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte. Preparaten voor gemodificeerde afgifte omvatten die 20 voor vertraagde, ononderbroken, gepulseerde, gecontroleerde, doelgerichte en geprogrammeerde afgifte. De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen dus worden geformuleerd als een vaste stof, een halfvaste stof of een thixotrope vloeistof voor toediening als een geïmplanteerd 25 depot dat voorziet in de gemodificeerde afgifte van de actieve verbinding. Voorbeelden van dergelijke preparaten omvatten met geneesmiddel beklede stands en poly(dl-melk-coglycol) zuur (PGLA)-microbollen.Preparations for parenteral administration can be formulated for immediate and / or modified release. Modified-release preparations include those for delayed, continuous, pulsed, controlled, targeted, and programmed release. The compounds of the present invention can thus be formulated as a solid, a semi-solid or a thixotropic liquid for administration as an implanted depot that provides for the modified release of the active compound. Examples of such compositions include drug-coated stands and poly (dl-milk coglycol) acid (PGLA) microspheres.

30 De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen ook topicaal worden toegediend op de huid of slijmvliezen, dat wil zeggen dermaal of transdermaal. Typische preparaten voor dit doel omvatten gelen, hydrogelen, lotions, oplossingen, crèmes, zalven, stuifpoeders, smeersels, 35 schuimen, films, huidpleisters, wafels, implantaten, sponzen, vezels, verbanden en micro-emulsies. Ook liposomen kunnen worden gebruikt. Typische dragers omvatten alcohol, 1 @ 2 @ β © © - 60 water, minerale olie, vloeibare petrolatum, witte petrola-tum, glycerine, polyethyleenglycol en propyleenglycol. Pe-netratieverhogers kunnen worden opgenomen - zie bijvoorbeeld J. Pharm. Sci., 88(10), 955-958, door Finnin en Mor-5 gan(oktober 1999).The compounds of the present invention can also be applied topically to the skin or mucous membranes, that is, dermally or transdermally. Typical compositions for this purpose include gels, hydrogels, lotions, solutions, creams, ointments, dusting powders, spreads, foams, films, skin patches, waffles, implants, sponges, fibers, dressings and microemulsions. Liposomes can also be used. Typical carriers include alcohol, water, mineral oil, liquid petrolatum, white petrolatum, glycerin, polyethylene glycol, and propylene glycol. Penetration enhancers can be included - see, for example, J. Pharm. Sci., 88 (10), 955-958, by Finnin and Mor-5 gan (October 1999).

Andere wijzen van topicale toediening omvatten afgifte door elektroporatie, iontoforese, fonoforose, sonofore-se en injectie met een micronaald of naaldvrije (bijv. 10 Powderject™, Bioject™, enz.) injectie.Other modes of topical administration include electroporation delivery, iontophoresis, phonophorosis, sonophoresis, and injection with a micro needle or needle free (e.g., Powderject ™, Bioject ™, etc.) injection.

Preparaten voor topicale toediening kunnen worden geformuleerd voor onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte. Preparaten voor gemodificeerde afgifte omvatten die 15 voor vertraagde, ononderbroken, gepulseerde, gecontroleerde, doelgerichte en geprogrammeerde afgifte.Preparations for topical administration can be formulated for immediate and / or modified release. Modified-release preparations include those for delayed, continuous, pulsed, controlled, targeted, and programmed release.

De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen ook intranasaal of door inhalatie worden toegediend, in 20 een typisch geval in de vorm van een droog poeder (hetzij alleen, als een mengsel, bijvoorbeeld in een droog mengsel met lactose, hetzij als een mengsel dat is samengesteld uit deeltjes, bijvoorbeeld gemengd met fosfolipiden zoals fosfatidylcholine) uit een inhalator van droog poeder of 25 als een aërosol-spray uit een onder druk staande houder, pomp, spuit, vernevelaar (bij voorkeur een vernevelaar die voor het produceren van een fijne mist gebruikmaakt van elektrohydrodynamica) , met of zonder het gebruik van een geschikt drijfgas, zoals 1,1,1,2-tetrafluorethaan of 30 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropaan. Voor intranasaal gebruik kan het poeder een bioadhesief middel bevatten, bijvoor- beeld chitosan of cyclodextrine.The compounds of the present invention can also be administered intranasally or by inhalation, typically in the form of a dry powder (either alone, as a mixture, for example in a dry lactose mixture, or as a mixture composed of from particles, for example mixed with phospholipids such as phosphatidylcholine) from a dry powder inhaler or as an aerosol spray from a pressurized container, pump, syringe, nebulizer (preferably a nebulizer using fine mist to produce fine mist) electrohydrodynamics), with or without the use of a suitable propellant such as 1,1,1,2-tetrafluoroethane or 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane. For intranasal use, the powder may contain a bioadhesive, for example, chitosan or cyclodextrin.

De onder druk staande houder, pomp, spuit of verneve-35 laar bevat een oplossing of suspensie van de verbinding (en) van de onderhavige uitvinding die bijvoorbeeld ethanol, waterige ethanol of een geschikt alternatief mid- 1028600 61 del voor dispergeren, solubiliseren of verlengen van de afgifte van het actieve bestanddeel, (een) drijfgas(sen) als oplosmiddel en een eventuele oppervlakteactieve stof, zoals sorbitantrioleaat, oliezuur of een oligomelkzuur, 5 bevat.The pressurized container, pump, syringe or nebulizer contains a solution or suspension of the compound (s) of the present invention which, for example, ethanol, aqueous ethanol or a suitable alternative means for dispersing, solubilizing or extending of the release of the active ingredient, (a) propellant gas (s) as a solvent and an optional surfactant, such as sorbitan trioleate, oleic acid or an oligolactic acid.

Voorafgaand aan het gebruik in een droog poeder- of suspensiepreparaat wordt het geneesmiddelproduct verkleind tot een afmeting die geschikt is voor afgifte door inhala-10 tie (in een typisch geval minder dan 5 micron) . Dit kan worden gerealiseerd door een geschikte werkwijze voor verkleinen, zoals malen met een schroef straal, malen met een wervellaagstraal, bewerken met superkritische vloeistof, hetgeen nanodeeltjes vormt, homogenisatie onder hoge druk 15 of sproeidrogen.Prior to use in a dry powder or suspension preparation, the drug product is reduced to a size suitable for delivery by inhalation (typically less than 5 microns). This can be achieved by a suitable method of reduction, such as grinding with a screw jet, grinding with a swirl layer jet, processing with supercritical liquid, which forms nanoparticles, homogenization under high pressure or spray drying.

Capsules (die bijvoorbeeld uit gelatine of hydroxy-propylmethylcellulose zijn gemaakt) , doordrukverpakkingen en patronen worden gebruikt in een inhalator of insuffla-20 tor kunnen zodanig worden geformuleerd dat deze een poe-dermengsel van de verbinding van de onderhavige uitvinding, een geschikte poedergrondstof zoals lactose of zetmeel en een prestatiemodificator zoals 1-leucine, mannitol of magnesiumstearaat bevatten. De lactose kan in water-25 vrije vorm of in de vorm van het monohydraat, en bij voorkeur in de laatstgenoemde zijn. Andere geschikte excipiën-ten omvatten dextran, glucose, maltose, sorbitol, xylitol, fructose, saccharose en trehalose.Capsules (made for example from gelatin or hydroxypropylmethylcellulose), blister packs and cartridges are used in an inhaler or insufflactor can be formulated such that it is a powder mixture of the compound of the present invention, a suitable powder raw material such as lactose or contain starch and a performance modifier such as 1-leucine, mannitol or magnesium stearate. The lactose can be in anhydrous form or in the form of the monohydrate, and preferably in the latter. Other suitable excipients include dextran, glucose, maltose, sorbitol, xylitol, fructose, sucrose and trehalose.

30 Een geschikte oplossing, een preparaat voor het ge bruik in een vernevelaar met elektrohydrodynamica, waarbij een fijne mist wordt geproduceerd, kan 1 pg tot 20 mg van de verbinding van de onderhavige uitvinding per slag bevatten, en het slagvolume kan variëren van 1 μΐ tot 100 35 μΐ. Een typisch preparaat kan bestaan uit een verbinding met de formule (1), propyleenglycol, steriel water, ethanol en natriumchloride. Alternatieve oplosmiddelen die in 1028600 62 plaats van propyleenglycol kunnen worden gebruikt, omvatten glycerol en polyethyleenglycol.A suitable solution, a composition for use in a nebuliser with electrohydrodynamics, wherein a fine mist is produced, may contain 1 pg to 20 mg of the compound of the present invention per stroke, and the stroke volume may vary from 1 μΐ to 100 35 μΐ. A typical preparation may consist of a compound of the formula (1), propylene glycol, sterile water, ethanol and sodium chloride. Alternative solvents that can be used in place of propylene glycol include glycerol and polyethylene glycol.

Geschikte geur- en smaakstoffen, zoals menthol en le-5 vomenthol, of zoetstoffen, zoals saccharine of saccharine-natrium, kunnen worden toegevoegd aan preparaten van de onderhavige uitvinding die bedoeld zijn voor geïnhaleer-de/intranasale toediening.Suitable fragrances and flavors, such as menthol and vomenthol, or sweeteners, such as saccharin or saccharin sodium, may be added to compositions of the present invention intended for inhaled / intranasal administration.

10 Preparaten voor geïnhaleerde/intranasale toediening kunnen worden geformuleerd voor onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte met, bijvoorbeeld, PGLA. Preparaten voor gemodificeerde afgifte omvatten die voor vertraagde, ononderbroken, gepulseerde, gecontroleerde, doelgerichte 15 en geprogrammeerde afgifte.Preparations for inhaled / intranasal administration can be formulated for immediate and / or modified release with, for example, PGLA. Modified-release preparations include those for delayed, continuous, pulsed, controlled, targeted, and programmed release.

Bij droge-inhalatoren en aerosolen wordt de doseer-eenheid bepaald door middel van een ventiel dat een afgemeten hoeveelheid afgeeft. Eenheden volgens de onderhavige 20 uitvinding worden in een typisch geval zo ingesteld dat een afgemeten dosis of "puf" wordt afgegeven die 0,001 mg tot 10 mg van de verbinding met de formule (1) bevat. De totale dagelijkse dosis zal in een typisch geval in het bereik van 0,001 mg tot 40 mg zijn, die in een enkele do-25 sis, of, gebruikelijker, als verdeelde doses gedurende de dag kan worden toegediend.With dry inhalers and aerosols, the dosing unit is determined by means of a valve that delivers a measured amount. Units of the present invention are typically set to deliver a metered dose or "puff" containing 0.001 mg to 10 mg of the compound of formula (1). The total daily dose will typically be in the range of 0.001 mg to 40 mg, which can be administered in a single dose, or, more usually, as divided doses during the day.

De verbindingen met de formule (1) zijn met name geschikt voor toediening door inhalatie.The compounds of the formula (1) are particularly suitable for administration by inhalation.

3030

De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen rectaal of vaginaal worden toegediend, bijvoorbeeld in de vorm van een suppositorium, pessarium of clysma. Cacaoboter is de traditionele grondstof voor een suppositorium, 35 maar desgewenst kunnen diverse alternatieven worden gebruikt .The compounds of the present invention can be administered rectally or vaginally, for example in the form of a suppository, pessary or clysma. Cocoa butter is the traditional raw material for a suppository, but if desired various alternatives can be used.

1028600 631028600 63

Preparaten voor rectale/vaginale toediening kunnen worden geformuleerd voor onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte. Preparaten voor gemodificeerde afgifte omvatten die voor vertraagde, ononderbroken, gepulseerde, ge-5 controleerde, doelgerichte en geprogrammeerde afgifte.Preparations for rectal / vaginal administration can be formulated for immediate and / or modified release. Modified-release preparations include those for delayed, continuous, pulsed, controlled, targeted, and programmed release.

De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen in een typisch geval ook rechtstreeks aan oog of oor worden toegediend, in de vorm van druppels of een fijngemaak-10 te suspensie of een oplossing in isotonische, op de juiste pH gebrachte, steriele zoutoplossing. Andere preparaten die geschikt zijn voor oculaire en orale toediening omvatten zalven, biologisch afbreekbare (bijv. absorbeerbare gelsponzen, collageen) en niet-biologisch afbreekbare 15 (bijv. siliconen)implantaten, wafels, lenzen en uit deeltjes of blaasjes bestaande systemen, zoals niosomen of li-posomen. Een polymeer zoals verknoopt polyacrylzuur, poly-vinylalcohol, hyaluronzuur, een cellulosepolymeer, bijvoorbeeld hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellu-20 lose of methylcellulose, of een heteropolysaccharidepoly-meer, bijvoorbeeld gelangom, kan worden opgenomen tezamen met een conserveermiddel, zoals benzalkoniumchloride. Dergelijke preparaten kunnen worden afgegeven door iontofore-se.The compounds of the present invention can typically also be administered directly to the eye or ear, in the form of drops or a finely prepared suspension or a solution in isotonic, adjusted pH, sterile saline. Other compositions suitable for ocular and oral administration include ointments, biodegradable (e.g. absorbable gel sponges, collagen) and non-biodegradable (e.g. silicone) implants, waffles, lenses and particulate or vesicle systems such as niosomes or li posomes. A polymer such as cross-linked polyacrylic acid, polyvinyl alcohol, hyaluronic acid, a cellulosic polymer, for example hydroxypropyl methylcellulose, hydroxyethylcellulose or methylcellulose, or a heteropolysaccharide polymer, for example as appropriate, may be incorporated together with a preservative such as benzalkonium chloride. Such compositions may be delivered by iontophoresis.

2525

Preparaten voor oculaire/orale toediening kunnen worden geformuleerd voor onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte. Preparaten voor gemodificeerde afgifte omvatten die voor vertraagde, ononderbroken, gepulseerde, gecontro-30 leerde, doelgerichte of geprogrammeerde afgifte.Preparations for ocular / oral administration can be formulated for immediate and / or modified release. Modified-release preparations include those for delayed, continuous, pulsed, controlled, targeted, or programmed release.

De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen worden gecombineerd met oplosbare macromoleculaire entiteiten, zoals cyclodextrine en geschikte derivaten daarvan 35 of polymeren die polyethyleenglycol bevatten, ter verbetering van hun oplosbaarheid, oplossnelheid, smaakmaskering, 10 2 8 δ ΘΘ 64 biologische beschikbaarheid en/of stabiliteit voor het gebruik in één van de voornoemde wijzen van toediening.The compounds of the present invention can be combined with soluble macromolecular entities, such as cyclodextrin and suitable derivatives thereof or polymers containing polyethylene glycol, to improve their solubility, dissolution rate, taste masking, bioavailability and / or stability for the use in one of the aforementioned modes of administration.

Complexen van geneesmiddel-cyclodextrine blijken in 5 het algemeen bijvoorbeeld nuttig voor de meeste doserings-vormen en toedieningsroutes. Zowel inclusie- als niet-inclusiecomplexen kunnen worden gebruikt. Als een alternatief voor directe complexering met het geneesmiddel kan het cyclodextrine worden gebruikt als een hulpadditief, 10 dus als een drager, verdunningsmiddel of solubiliseerder. Voor deze doeleinden worden het vaakst alfa-, bèta- en gamma-dextrinen gebruikt, waarvan, voorbeelden kunnen worden aangetroffen in internationale octrooiaanvrage no. WO 91/11172, WO 94/02518 en WO 98/55148.For example, drug-cyclodextrin complexes generally prove useful for most dosage forms and administration routes. Both inclusion and non-inclusion complexes can be used. As an alternative to direct complexation with the drug, the cyclodextrin can be used as an auxiliary additive, i.e. as a carrier, diluent or solubilizer. For these purposes, alpha, beta and gamma dextrins are most often used, examples of which can be found in International Patent Application No. WO 91/11172, WO 94/02518 and WO 98/55148.

1515

Voor zoverre het gewenst kan zijn om een combinatie van actieve verbindingen toe te dienen, bijvoorbeeld met als doel het behandelen van een bepaalde ziekte of aandoening, valt het binnen de strekking van de onderhavige uit-20 vinding dat twee of meer farmaceutische preparaten, waarvan ten minste één een verbinding volgens de onderhavige uitvinding bevat, gemakkelijk kunnen worden gecombineerd in de vorm van een kit die geschikt is voor gezamenlijke toediening van de preparaten.To the extent that it may be desirable to administer a combination of active compounds, for example for the purpose of treating a particular disease or condition, it is within the scope of the present invention that two or more pharmaceutical compositions, of which at least at least one containing a compound of the present invention can be easily combined in the form of a kit suitable for co-administration of the compositions.

2525

De kit van de onderhavige uitvinding omvat dus twee of meer aparte farmaceutische preparaten, waarvan ten minste één een verbinding met de formule (1) in overeenstemming met de onderhavige uitvinding bevat, en middelen voor 30 het apart houden van dergelijke preparaten, zoals een houder, een onderverdeelde fles of een onderverdeelde folie-verpakking. Een voorbeeld van een dergelijke kit is de bekende doordrukverpakking die wordt gebruikt voor de verpakking van tabletten, capsules en dergelijke.The kit of the present invention thus comprises two or more separate pharmaceutical preparations, at least one of which contains a compound of the formula (1) in accordance with the present invention, and means for keeping such preparations apart, such as a container, a subdivided bottle or subdivided foil package. An example of such a kit is the well-known blister pack used for the packaging of tablets, capsules and the like.

3535

De kit van de onderhavige uitvinding is met name geschikt voor het toedienen van verschillende doseervormen, 1028600 65 bijvoorbeeld orale en parenterale, voor het toedienen van de aparte preparaten met verschillende tussenpozen van dosering, of voor het titreren van de aparte preparaten tegen elkaar. Om beter aan de voorschriften te kunnen vol-5 doen bevat de kit in een typisch geval aanwijzingen voor toediening en kan deze zijn voorzien van een zogenaamde geheugensteun.The kit of the present invention is particularly suitable for administering different dosage forms, e.g., 1028600 65 oral or parenteral, for administering the separate compositions at different dosing intervals, or for titrating the separate compositions against each other. In order to better meet the requirements, the kit typically contains instructions for administration and may be provided with a so-called memory aid.

Voor toediening aan menselijke patiënten ligt de to-10 tale dagelijkse dosis van de verbindingen van de onderhavige uitvinding in een typisch geval in het bereik van 0,001 mg tot 5000 mg, hetgeen, uiteraard, afhankelijk is van de wijze van toediening. Een intraveneuze dagelijkse dosis kan bijvoorbeeld slechts 0,001 mg tot 40 mg verei-15 sen. De totale dagelijkse dosis kan worden toegediend in enkele of verdeelde doses en kan, naar het oordeel van de arts, buiten het hierin gegeven typische bereik vallen.For administration to human patients, the total daily dose of the compounds of the present invention is typically in the range of 0.001 mg to 5000 mg, which, of course, depends on the mode of administration. For example, an intravenous daily dose may only require from 0.001 mg to 40 mg. The total daily dose can be administered in single or divided doses and, in the physician's opinion, may fall outside the typical range given herein.

Deze doseringen zijn gebaseerd op een gemiddelde vol-20 wassen patiënt met een gewicht van ongeveer 65 kg tot 70 kg. De arts zal dadelijk in staat zijn om doses voor patiënten te bepalen waarvan het gewicht buiten dit bereik valt, zoals kinderen en ouderen.These dosages are based on an average adult patient weighing about 65 kg to 70 kg. The physician will soon be able to determine doses for patients whose weight falls outside this range, such as children and the elderly.

25 Ter vermijding van twijfel omvatten verwijzingen hierin naar "behandeling" verwijzingen naar curatieve, palliatieve en profylactische behandeling.For the avoidance of doubt, references herein to "treatment" include references to curative, palliative, and prophylactic treatment.

Volgens een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige 30 uitvinding kunnen de verbindingen met de formule (1) , of farmaceutisch aanvaardbare zouten, gederivatiseerde vormen of preparaten daarvan, ook worden gebruikt als een combinatie met één of meer bijkomende therapeutische middelen die gelijktijdig aan een patiënt zullen worden toegediend 35 ter verkrijging van een bepaald gewenst therapeutisch eindresultaat, zoals de behandeling van pathofysiologisch relevante ziekteverlopen, waaronder, maar niet beperkt tot 10 2 8 6 0 0 66 (i) bronchoconstrictie, (ii) ontsteking, (iii) allergie, (iv) weefselvernietiging, (v) tekenen en symptomen zoals buiten adem zijn en hoesten. De tweede en andere bijkomende therapeutische middelen kunnen eveneens een verbinding 5 met de formule (1) , of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, gederivatiseerde vormen of preparaten daarvan, of één of meer P2-agonisten uit de stand der techniek zijn. In een meer typisch geval zullen het tweede en de andere therapeutische middelen worden gekozen uit een verschil-10 lende klasse van therapeutische middelen.According to another embodiment of the present invention, the compounds of formula (1), or pharmaceutically acceptable salts, derivatized forms or preparations thereof, can also be used as a combination with one or more additional therapeutic agents that will be given to a patient simultaneously administered to obtain a particular desired therapeutic end result, such as the treatment of pathophysiologically relevant disease courses, including, but not limited to, (2) bronchoconstriction, (ii) inflammation, (iii) allergy, (iv) tissue destruction, signs and symptoms such as being out of breath and coughing. The second and other additional therapeutic agents may also be a compound of formula (1), or a pharmaceutically acceptable salt, derivatized forms or preparations thereof, or one or more prior art P2 agonists. In a more typical case, the second and other therapeutic agents will be selected from a different class of therapeutic agents.

Zoals hierin gebruikt, hebben de uitdrukkingen "gelijktijdige toediening", "gelijktijdig toegediend" en "in combinatie met" betrekking op de verbindingen met de for-15 mule (1) en één of meer andere therapeutische middelen, en verwijzen deze naar en omvatten deze de volgende: • gelijktijdige toediening van een dergelijke combinatie van (een) verbinding(en) met de formule 20 (1) en (een) therapeutisch (e) middel (en) aan een patiënt die behoefte heeft aan een behandeling, wanneer dergelijke bestanddelen tezamen zijn geformuleerd in een enkele doseervorm die de bestanddelen op nagenoeg hetzelfde tijdstip aan de 25 patiënt afgeeft, • nagenoeg gelijktijdige toediening van een dergelijke combinatie van (een) verbinding(en) met de formule (1) en (een) therapeutisch(e) middel(en) 30 aan een patiënt die behoefte heeft aan een be handeling, wanneer dergelijke bestanddelen gescheiden van elkaar worden geformuleerd in aparte doseervormen die op nagenoeg hetzelfde tijdstip door de patiënt worden ingenomen, waarna de 35 bestanddelen op nagenoeg hetzelfde tijdstip aan de patiënt worden afgegeven, 1028600 67 • opeenvolgende toediening van een dergelijke combinatie van (een) verbinding(en) met de formule (1) en (een) therapeutisch middel(en) aan een patiënt die behoefte heeft aan een behandeling, 5 wanneer dergelijke bestanddelen gescheiden van elkaar worden geformuleerd in aparte doseervor-men die op opeenvolgende tijdstippen door de patiënt worden ingenomen met een voldoende tussenpoos tussen de toedieningen, waarna de bestand-10 delen op verschillende tijdstippen aan de pati ënt worden afgegeven en • opeenvolgende toediening van een dergelijke combinatie van (een) verbinding(en) met de formule 15 (1) en (een) therapeutisch (e) middel (en) aan een patiënt dié behoefte heeft aan een behandeling, wanneer dergelijke bestanddelen tezamen zijn geformuleerd in een enkele doseervorm die de bestanddelen op een gecontroleerde wijze afgeeft, 20 waarna deze gelijktijdig, opeenvolgend en/of overlappend in de tijd op hetzelfde en/of verschillende tijdstippen aan de patiënt worden toegediend, 25 waarbij elk onderdeel langs dezelfde of een verschillende route kan worden toegediend.As used herein, the terms "co-administration", "co-administration" and "in combination with" refer to, and refer to, the compounds of the formula (1) and one or more other therapeutic agents and include these the following: • simultaneous administration of such a combination of a compound (s) of formula (s) and (a) therapeutic agent (s) to a patient in need of treatment when such components are formulated together in a single dosage form that delivers the components to the patient at substantially the same time, • substantially simultaneous administration of such a combination of (a) compound (s) of formula (1) and (a) therapeutically (e) means (s) to a patient in need of treatment when such components are formulated separately from each other in separate dosage forms which are administered by the patients at substantially the same time t are taken, after which the components are delivered to the patient at almost the same time, 1028600 67 • consecutive administration of such a combination of a compound (s) of formula (1) and (a) therapeutic agent (s) to a patient in need of treatment, when such components are formulated separately from each other in separate dosage forms which are taken by the patient at successive times at a sufficient interval between administrations, whereafter the components are at different times are delivered to the patient and • consecutive administration of such a combination of a compound (s) of the formula (1) and (a) therapeutic agent (s) to a patient in need of treatment when such components are formulated together in a single dosage form which delivers the components in a controlled manner, whereafter they simultaneously, are administered to the patient consecutively and / or overlapping with time at the same and / or different times, wherein each component can be administered by the same or a different route.

Geschikte voorbeelden van andere therapeutische middelen die kunnen worden gebruikt in combinatie met de ver-30 binding(en) met de formule (1), of farmaceutisch aanvaardbare zouten, gederivatiseerde vormen of preparaten daarvan, omvatten, maar zijn geenszins beperkt tot: (a) 5-lipoxygenase (5-LO)-remmers of antagonisten van 5-lipoxygenase activerend eiwit (FLAP), 35 (b) leukotrieenantagonisten (LTRA's), waaronder antago nisten van LTB4, LTC4, LTD4 en LTE4, 1028600 68 (c) histaminereceptor-antagonisten, waaronder Hl- en H3-antagonisten, (d) agonisten van de αχ- en <X2-adrenoceptor als vasocon-strictieve sympathomimetische middelen voor decongestief 5 gebruik, (e) muscarine M3-receptorantagonisten of anticholinergi-sche middelen, (f) PDE-remmers, bijv. PDE3-, PDE4- en PDE5-remmers, (g) theofylline, 10 (h) natriumcromoglycaat, (i) COX-remmers, zowel non-selectieve als selectieve COX-1- of COX-2-remmers (NSAID's) (j) orale en geïnhaleerde glucocorticosteroïden, zoals DAGR (gedissocieerde agonisten van de corticoïd- 15 receptor), (k) monoklonale antilichamen die actief zijn tegen endogene ontstekingsentiteiten, (l) anti-tumornecrosefactor (anti-TNF-α) middelen, (m) remmers van de adhesie van moleculen, waaronder VLA- 20 4-antagonisten, (n) kinine Βχ- en -B2-receptorantagonisten, (o) immunosuppressieve middelen, (p) remmers van matrixmetalloproteasen (MMP's), (q) tachykinine ΝΚχ-, NK2- en NK3-receptorantagonisten, 25 (r) elastaseremmers, (s) adenosine A2a-receptoragonisten, (t) remmers van urokinase, (u) verbindingen die werken op dopaminereceptoren, bijv. D2-agonisten, 30 (v) modulatoren van de ΝΕκβ-volgreeks, bijv. IKK-remmers, (w) modulatoren van cytokinesignaalvolgreeksen, zoals p38-MAP-kinase, syk-kinase of een JAK-kinaseremmer, (x) middelen die kunnen worden geclassificeerd als muco-lytica of antitussiva en 35 (y) antibiotica, (z) HDAC-remmers en (aa) PI3-kinaseremmers.Suitable examples of other therapeutic agents that can be used in combination with the compound (s) of the formula (1), or pharmaceutically acceptable salts, derivatized forms or preparations thereof, include, but are by no means limited to: (a) 5-lipoxygenase (5-LO) inhibitors or antagonists of 5-lipoxygenase activating protein (FLAP), (b) leukotriene antagonists (LTRAs), including antagonists of LTB4, LTC4, LTD4 and LTE4, 1028600 68 (c) histamine receptor- antagonists, including H1 and H3 antagonists, (d) αχ and <X2 adrenoceptor agonists as vasocon-strictive sympathomimetic agents for decongestive use, (e) muscarinic M3 receptor antagonists or anticholinergic agents, (f) PDE inhibitors, e.g. PDE3, PDE4 and PDE5 inhibitors, (g) theophylline, (h) sodium cromoglycate, (i) COX inhibitors, both non-selective and selective COX-1 or COX-2 inhibitors (NSAIDs) (j) oral and inhaled glucocorticosteroids such as DAGR (dissociated corticoid receptor agonists), (k) monoclonal antibodies active against endogenous inflammatory entities, (1) anti-tumor necrosis factor (anti-TNF-α) agents, (m) inhibitors of molecule adhesion, including VLA- 4 antagonists, (n) quinine and B2 receptor antagonists, (o) immunosuppressive agents, (p) inhibitors of matrix metalloproteases (MMPs), (q) tachykinin NK, NK2 and NK3 receptor antagonists, (r ) elastase inhibitors, (s) adenosine A 2a receptor agonists, (t) inhibitors of urokinase, (u) compounds that act on dopamine receptors, e.g. D2 agonists, (v) modulators of the βκβ sequence, e.g. IKK inhibitors, (w) cytokine signal sequence modulators, such as p38 MAP kinase, syk kinase or a JAK kinase inhibitor, (x) agents that can be classified as mucolytics or antitussives and (y) antibiotics, (z) HDAC inhibitors and (aa) P13 kinase inhibitors.

1028600 691028600 69

Volgens de onderhavige uitvinding verdient een combinatie van de verbindingen met de formule (1) met: - H3-antagonisten, 5 - muscarine M3-receptor-antagonisten, - PDE4-remmers, - glucocorticosteroïden, - adenosine A2a-receptoragonisten, - modulatoren van cytokininesignaalvolgreeksen, zoals 10 p38 MAP-kinase of syk-kinase of - leukotrieenantagonisten (LTRA's), waaronder antagonisten van LTB4, LTC4, LTD4 en LTE4, de voorkeur.According to the present invention, a combination of the compounds of the formula (1) with: - H3 antagonists, - muscarinic M3 receptor antagonists, - PDE4 inhibitors, - glucocorticosteroids, - adenosine A2a receptor agonists, - modulators of cytokinin signal sequence sequences. such as p38 MAP kinase or syk kinase or leukotriene antagonists (LTRAs), including antagonists of LTB4, LTC4, LTD4 and LTE4, are preferred.

15 · Volgens de onderhavige uitvinding verdient een combi natie van de verbindingen met de formule (1) met: glucocorticosteroïden, in het bijzonder geïnhaleerde glucocorticosteroïden met minder systemi-20 sche bijwerkingen, waaronder prednison, predni- solon, flunisolide, triamcinolonacetonide, be-clomethasondipropionaat, budesonide, fluticason-propionaat, ciclesonide en mometasonfuroaat of 25 - muscarine M3-receptor-antagonisten of anticho- linergische middelen, waaronder in het bijzonder ipratropiumzouten, namelijk bromide, tiotropium-zouten, namelijk bromide, oxitropiumzouten, namelijk bromide, perenzepine en telenzepine, 30 bijzondere voorkeur.According to the present invention, a combination of the compounds of the formula (1) with: glucocorticosteroids, in particular inhaled glucocorticosteroids with fewer systemic side effects, including prednisone, prednisolone, flunisolide, triamcinolone acetonide, beclomethasone dipropionate deserves , budesonide, fluticasone propionate, ciclesonide and mometasone furoate or muscarinic M3 receptor antagonists or anticholinergic agents, including in particular ipratropium salts, namely bromide, tiotropium salts, namely bromide, oxitropium salts, namely bromide, perenzepine, perenzepine, Particularly preferred.

Het zal duidelijk zijn dat alle verwijzingen hierin naar behandeling curatieve, palliatieve en profylactische behandeling omvatten. De beschrijving die volgt betreft de 35 therapeutische toepassingen waarvoor de verbindingen met de formule (1) kunnen worden gebruikt.It will be understood that all references herein to treatment include curative, palliative and prophylactic treatment. The description that follows relates to the therapeutic applications for which the compounds of the formula (1) can be used.

1028600 701028600 70

De verbindingen met de formule (1) hebben het vermogen om te interageren met de P2-receptor en hebben daardoor een breed bereik van therapeutische toepassingen, zoals hierna verder zal worden beschreven, vanwege de essen-5 tiële rol die de P2-receptor in de fysiologie van alle zoogdieren speelt.The compounds of formula (1) have the ability to interact with the P2 receptor and therefore have a wide range of therapeutic applications, as will be described further below, due to the essential role that the P2 receptor plays in the physiology of all mammals.

Derhalve betreft een ander aspect van de onderhavige uitvinding de verbindingen met de formule (1) , of farmaio ceutisch aanvaardbare zouten, gederivatiseerde vormen of derivaten daarvan, voor het gebruik bij de behandeling van ziekten, stoornissen en aandoeningen waarbij de β2-receptor is betrokken. In meer specifieke zin betreft de onderhavige uitvinding ook de verbindingen met de formule 15 (1), of farmaceutisch aanvaardbare zouten, gederivatiseer de vormen of preparaten daarvan, voor het gebruik bij de behandeling van ziekten, stoornissen en aandoeningen die worden gekozen uit de groep die bestaat uit: 20 · astma van allerlei type, etiologie of pathogenese, in het bijzonder astma die wordt gekozen uit de groep die bestaat uit atopische astma, non-atopische astma, allergische astma, atopische astma bronchiale waarop wordt ingegrepen door IgE, astma bronchiale, essenti-25 ele astma, echte astma, intrinsieke astma die wordt veroorzaakt door pathofysiologische stoornissen, extrinsieke astma die wordt veroorzaakt door milieufactoren, essentiële astma van onbekende of onduidelijke oorzaak, non-atopische astma, bronchitische astma, 30 astma met emfyseem, inspanningsastma, door allergenen veroorzaakte astma, door koude lucht veroorzaakte astma, beroepsastma, besmettelijke astma die wordt veroorzaakt door infectie van bacteriën, schimmels, protozoën of virussen, non-allergische astma, begin-35 nende astma, het syndroom van kinderen met piepende ademhaling en bronchiolytis.Therefore, another aspect of the present invention relates to the compounds of formula (1), or pharmaceutically acceptable salts, derivatized forms or derivatives thereof, for use in the treatment of diseases, disorders and conditions involving the β2 receptor. More specifically, the present invention also relates to the compounds of formula (1), or pharmaceutically acceptable salts, derivatize the forms or preparations thereof, for use in the treatment of diseases, disorders and conditions selected from the group consisting of consists of: asthma of all types, aetiology or pathogenesis, in particular asthma selected from the group consisting of atopic asthma, non-atopic asthma, allergic asthma, atopic bronchial asthma intervened by IgE, bronchial asthma, essential asthma, real asthma, intrinsic asthma caused by pathophysiological disorders, extrinsic asthma caused by environmental factors, essential asthma of unknown or unclear cause, non-atopic asthma, bronchitic asthma, asthma with emphysema, exercise asthma, by allergens induced asthma, cold air induced asthma, occupational asthma, infectious asthma w is caused by infection of bacteria, fungi, protozoans or viruses, non-allergic asthma, early asthma, children with wheezing syndrome and bronchiolytis.

1028600 71 • chronische of acute bronchoconstrictie, chronische bronchitis, obstructie van de kleine luchtwegen en emfyseem, 5 · obstructieve of ontstekingsziekten van. de luchtwegen van allerlei type, etiologie of pathogenese, in het bijzonder een obstructieve of ontstekingsziekte van de luchtwegen die wordt gekozen uit de groep die bestaat uit chronische eosinofiele pneumonie, chroni-10 sche obstructieve longziekte (COPD), COPD die chroni sche bronchitis omvat, longemfyseem of dyspnöe die al of niet verband houdt met COPD, COPD die wordt gekenmerkt door irreversibele progressieve obstructie van de luchtwegen, adult respiratory distress syndrome 15 (ARDS), verergering van hyperreactiviteit van de luchtwegen die volgt op therapie met andere geneesmiddelen en ziekte van de luchtwegen die verband houdt met pulmonale hypertensie, 20 · bronchitis van allerlei type, etiologie of pathogene se, in het bijzonder bronchitis die wordt gekozen uit de groep die bestaat uit acute bronchitis, acute la-ryngotracheale bronchitis, arachidische bronchitis, catarrale bronchitis, kroepeuze bronchitis, droge 25 bronchitis, besmettelijke astmatische bronchitis, productieve bronchitis, bronchitis door stafylokokken of streptokokken en vesiculaire bronchitis, • acuut longletsel, 30 • bronchiëctasis van allerlei type, etiologie of pathogenese, in het bijzonder bronchiëctasis die wordt gekozen uit de groep die bestaat uit cilindrische bronchiëctasis, gesacculeerde bronchiëctasis, fusiforme 35 bronchiëctasis, capillaire bronchiëctasis, cystische bronchiëctasis, droge bronchiëctasis en folliculaire bronchiëctasis.1028600 71 • chronic or acute bronchoconstriction, chronic bronchitis, obstruction of the small airways and emphysema, obstructive or inflammatory diseases of. the respiratory tract of all types, etiology or pathogenesis, in particular an obstructive or inflammatory respiratory disease selected from the group consisting of chronic eosinophilic pneumonia, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), COPD comprising chronic bronchitis, emphysema or dyspnoea, whether or not related to COPD, COPD characterized by irreversible progressive obstruction of the airways, adult respiratory distress syndrome (ARDS), worsening of hyperreactivity of the airways following therapy with other drugs and disease of the respiratory tract associated with pulmonary hypertension, bronchitis of all types, etiology or pathogenic, in particular bronchitis selected from the group consisting of acute bronchitis, acute aryngotracheal bronchitis, arachidic bronchitis, catarrhal bronchitis, callous bronchitis , dry bronchitis, infectious asthmatic bronchitis, production ve bronchitis, staphylococcal or streptococcal bronchitis and vesicular bronchitis, acute lung injury, bronchiectasis of all types, etiology or pathogenesis, in particular bronchiectasis selected from the group consisting of cylindrical bronchiectasis, accumulated bronchiectasis, fusiform bronchiectomy capillary bronchiectasis, cystic bronchiectasis, dry bronchiectasis and follicular bronchiectasis.

1028600 721028600 72

Nog een ander aspect van de onderhavige uitvinding betreft eveneens het gebruik van de verbindingen met de formule (1), of farmaceutisch aanvaardbare zouten, gederi-5 vatiseerde vormen of preparaten daarvan, voor de vervaardiging van een geneesmiddel met een agonistische activiteit op β2.Yet another aspect of the present invention also relates to the use of the compounds of formula (1), or pharmaceutically acceptable salts, derivatized forms or preparations thereof, for the manufacture of a medicament with an agonistic activity on β2.

De onderhavige uitvinding betreft met name het gebruik van de verbindingen met de formule (1), of farmaceu-10 tisch aanvaardbare zouten, gederivatiseerde vormen of preparaten daarvan, voor de vervaardiging van een geneesmiddel voor de behandeling van door β2 veroorzaakte ziekten en/of aandoeningen, met name de ziekten en/of aandoeningen die hierboven worden genoemd.The present invention relates in particular to the use of the compounds of formula (1), or pharmaceutically acceptable salts, derivatized forms or preparations thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment of β2-mediated diseases and / or disorders , in particular the diseases and / or conditions mentioned above.

1515

Bijgevolg voorziet de onderhavige uitvinding in een bijzonder interessante werkwijze voor het behandelen van een zoogdier, met inbegrip van een menselijke persoon, met een effectieve hoeveelheid van een verbinding met de for-20 mule (1) , of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, gederivatiseerde vorm of preparaat daarvan. In nauwkeuriger zin voorziet de onderhavige uitvinding in een bijzonder interessante werkwijze voor de behandeling van door β2 veroorzaakte ziekten en/of aandoeningen bij een zoogdier, met 25 inbegrip van een menselijke persoon, met name de ziekten en/of aandoeningen die hierboven worden genoemd, die bestaat uit het toedienen aan het zoogdier van een effectieve hoeveelheid van een verbinding met de formule (1), haar farmaceutisch aanvaardbare zouten en/of gederivatiseerde 30 vormen.Accordingly, the present invention provides a particularly interesting method for treating a mammal, including a human subject, with an effective amount of a compound of the formula (1), or a pharmaceutically acceptable salt, derivatized form or preparation thereof. More precisely, the present invention provides a particularly interesting method for the treatment of β2-mediated diseases and / or disorders in a mammal, including a human person, in particular the diseases and / or disorders mentioned above, which consists in administering to the mammal an effective amount of a compound of formula (1), its pharmaceutically acceptable salts, and / or derivatized forms.

De volgende voorbeelden lichten de bereiding toe van de verbindingen met de formule (1): 35 1028600 73The following examples illustrate the preparation of the compounds of the formula (1): 1028600 73

Bereiding 1Preparation 1

Diethyl-2,2/-(1,3-fenyleen)diacetaat 5 o o 10 . 2,2 ' - (1,3-Fenyleen).diazijnzuur (10,0 g, 51 mmol) werd opgelost in ethanol. (100 ml) en de oplossing druppelgewijs behandeld met een katalytische hoeveelheid acetylchloride 15 (2,5 ml). Het reactiemengsel werd gedurende 18 uur geroerd, onder terugvloeiing voordat men liet afkoelen en werd geconcentreerd onder verminderde druk. Het residu werd opgenomen in ethylacetaat (100 ml) en gewassen met natriumbi^. carbonaatoplossing (3 x 50 ml) en geconcentreerde zoutop-20 lossing (3 x 50 ml). De organische fase werd gedroogd op magnesiumsulfaat en geconcentreerd onder verminderde druk.Diethyl 2,2 / - (1,3-phenylene) diacetate 5 to 10. 2,2 '- (1,3-phenylene) diacetic acid (10.0 g, 51 mmol) was dissolved in ethanol. (100 ml) and the solution treated dropwise with a catalytic amount of acetyl chloride (2.5 ml). The reaction mixture was stirred for 18 hours, under reflux before cooling, and concentrated under reduced pressure. The residue was taken up in ethyl acetate (100 ml) and washed with sodium bicarbonate. carbonate solution (3 x 50 ml) and concentrated salt solution (3 x 50 ml). The organic phase was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.

Het residu werd fijngewreven met pentaan, hetgeen het ti-telproduct opleverde; 11,8 g.The residue was triturated with pentane to give the title product; 11.8 g.

1H-NMR (CDC13, 400MHz) 5 = 1,31 (6H,t), 3,65 (4H,s), 4,20 25 (4H, k), 7,24-7,36 (4H,m).1 H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ = 1.31 (6H, t), 3.65 (4H, s), 4.20 (4H, k), 7.24-7.36 (4H, m) .

LRMS: m/z ES+ 251 [MH]+LRMS: m / z ES + 251 [MH] +

Bereiding 2 [3-(2-Ethoxy-2-oxoethyl)fenyl]azijnzuur 30 O o 35 '-3.Preparation 2 [3- (2-Ethoxy-2-oxoethyl) phenyl] acetic acid 30 O 35 '-3.

1028600 741028600 74

Een oplossing van de diester uit bereiding 1 (44,3 g, 177 rrunol) en 2,2 ' - (1,3-fenyleen) diazijnzuur (59,2 g, 308 mmol) in ethanol (24 ml) en dioxa'an (290 ml) werd drup-.5 pelsgewijs behandeld met 12M zoutzuur (4,9. ml, 58,8 mmol) .A solution of the diester from preparation 1 (44.3 g, 177 rrunol) and 2,2 '- (1,3-phenylene) diacetic acid (59.2 g, 308 mmol) in ethanol (24 ml) and dioxane (290 ml) was treated dropwise with 12 M hydrochloric acid (4.9 ml, 58.8 mmol).

Het reactiemengsel werd geroerd en gedurende 18 uur verhit onder terugvloeiing voordat men liet afkoelen en werd geconcentreerd tot een klein volume. Het reactiemengsel werd verdund met tolueen (125 ml) en de ontstane slurrie gefil-10 treerd. Het filtraat werd geconcentreerd onder verminderde druk en het residu opgenomen in water en geneutraliseerd met natriumbicarbonaat. Het mengsel werd verdund met ethylacetaat (200 ml) , de organische laag afgescheiden en gewassen met natriumbicarbonaatoplossing (5 x 30 ml) en 15 geconcentreerde zoutoplossing (50 ml) . De gecombineerde extracten in water werden aangezuurd tot pH = 3 met 6M zoutzuur en geëxtraheerd met ether (3 x 30 ml). De organische lagen werden gecombineerd, gedroogd op magnesiumsul-faat en geconcentreerd onder verminderde druk. Het residu 20 werd fijngewreven met pentaan, hetgeen de titelverbindin-ding als een kleurloze, vaste stof gaf; 10,8 g.The reaction mixture was stirred and heated under reflux for 18 hours before being allowed to cool and concentrated to a small volume. The reaction mixture was diluted with toluene (125 ml) and the resulting slurry was filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure and the residue taken up in water and neutralized with sodium bicarbonate. The mixture was diluted with ethyl acetate (200 ml), the organic layer separated and washed with sodium bicarbonate solution (5 x 30 ml) and concentrated saline (50 ml). The combined aqueous extracts were acidified to pH = 3 with 6M hydrochloric acid and extracted with ether (3 x 30 ml). The organic layers were combined, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with pentane to give the title compound as a colorless solid; 10.8 g.

^-NMR (CD30D, 400MHz) δ - 1,25, (3H, t) , 3,60(2H,m), 3,63 (2H,m), 4,15 (2H, k), 7,18-7,32 (4H,m) LRMS: m/z ES+ 245 [MNa]+ 25^ -NMR (CD 3 OD, 400 MHz) δ -1.25, (3H, t), 3.60 (2H, m), 3.63 (2H, m), 4.15 (2H, k), 7.18 -7.32 (4H, m) LRMS: m / z ES + 245 [MNa] + 25

Bereiding 3 [3-(2-Hydroxy-2-methylpropyl)fenyl]azijnzuur 30- ΗΟ^γν^,ΟΗ O h3c ch3 35 Een oplossing van het zuur van bereiding 2 (6,85 g, -t 32 mmol) in diethylether (100 ml) werd gekoeld tot 0°C en behandeld met een 3M oplossing van methylmagnesiumbromide 1028600 75 in ether (23,5 ml, 70,0 mmol). Men liet het reactiemengsel geleidelijk opwarmen tot kamertemperatuur. Na 2 uur werd de reactie afgebroken door de toevoeging van verzadigde ammoniumchlorideoplossing in water (200 ml) . De organische 5 fase werd afgescheiden en gewassen met geconcentreerde zoutoplossing (100 ml), gedroogd op magnesiumsulfaat en geconcentreerd onder verminderde druk. Zuivering door ko-lomchromatografie. over . silicagel, waarbij werd geëlueerd met pentaanrdichloormethaan (60:40 tot 0:100), gaf de ti-10 telverbinding als een kleurloze olie; 6,23 g.Preparation 3 [3- (2-Hydroxy-2-methylpropyl) phenyl] acetic acid 30- (1) -3-3 ch 3 A solution of the acid of preparation 2 (6.85 g, -t 32 mmol) in diethyl ether (100 ml) was cooled to 0 ° C and treated with a 3M solution of methyl magnesium bromide 1028600 75 in ether (23.5 ml, 70.0 mmol). The reaction mixture was allowed to warm gradually to room temperature. After 2 hours, the reaction was stopped by the addition of saturated aqueous ammonium chloride solution (200 ml). The organic phase was separated and washed with concentrated saline (100 ml), dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. Purification by column chromatography. about . silica gel, eluting with pentane dichloromethane (60:40 to 0: 100), gave the ti-10 compound as a colorless oil; 6.23 g.

1H-NMR (CDC13, 400MHz) δ = 1,22 (6H,s), 2,75 (2H,s), 3,63 (2H,s), 7,12-7,30 (4H, m).1 H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ = 1.22 (6 H, s), 2.75 (2 H, s), 3.63 (2 H, s), 7.12-7.30 (4 H, m).

LRMS: m/z ES+ 209 [MH]+ 15 Bereiding 4 {3-[2-(2-Chlooracetylamino)-2-methylpropyl]fenyl)azijnzuur HOYW\Va o Kj? H3C* ch3o , 25 2-Chlooracetonitril (8,8 ml, 140 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van de alcohol uit bereiding 3 (.16,0 g, 70 mmol) in azijnzuur (33 ml). De ontstane oplossing werd gekoeld tot 0°C, behandeld met geconcentreerd 30 zwavelzuur (33 ml) en men liet het reactiemengsel geleide-. lijk opwarmen tot kamertemperatuur. Na 4 uur werd het reactiemengsel uitgegoten over ijs en basisch gemaakt met vaste natriumcarbonaat. De. oplossing werd geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 500 ml) en de gecombineerde organische 35 extracten werden gedroogd op magnesiumsulfaat en geconcen- -5 treerd onder verminderde druk, hetgeen het titelproduct als een kleurloze, vaste.stof gaf; 19,0 g.LRMS: m / z ES + 209 [MH] + 15 Preparation 4 {3- [2- (2-Chloroacetylamino) -2-methylpropyl] phenyl) acetic acid HOYW \ Va o Kj? H 3 Cl 2 ch 30 2-Chloroacetonitrile (8.8 mL, 140 mmol) was added to a solution of the alcohol from Preparation 3 (.16.0 g, 70 mmol) in acetic acid (33 mL). The resulting solution was cooled to 0 ° C, treated with concentrated sulfuric acid (33 ml) and the reaction mixture was allowed to run. warm up to room temperature. After 4 hours, the reaction mixture was poured onto ice and made basic with solid sodium carbonate. The. solution was extracted with ethyl acetate (2 x 500 ml) and the combined organic extracts were dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the title product as a colorless solid; 19.0 g.

1028606 76 lH-NMR (CDCI3, 400MHz) δ = 1,36 (6H,s),· 3,02 (2H,s), 3,62 (2H, s), 3,95 (2H,s), 6,19 (lH,br s), 7,06-7,31 (4H,m) LRMS: m/z ES' 282, 284 [M-H]" 5 Bereiding 51028606 76 1 H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ = 1.36 (6 H, s), 3.02 (2 H, s), 3.62 (2 H, s), 3.95 (2 H, s), 6 19 (1H, br s), 7.06-7.31 (4H, m) LRMS: m / z ES '282, 284 [MH] "5 Preparation 5

Methyl [3- (2-aiaino-2-methylpropyl) fenyl] acetaat Η2Ν><^^νΟMethyl [3- (2-amino-2-methylpropyl) phenyl] acetate Η2Ν> <^^ νΟ

10 H,C CH, II10 H, C CH, II

3 O.3 O.

Een oplossing van het amide uit bereiding 4 (5,1 g, 15 18 mmol), thioureum (1,6 g, 21 mmol) in azijnzuur (18 ml) in methanol (80 ml) werd onder een stikstofatmosfeer gedurende 16 uur verhit onder terugvloeiing. Men liet het re-actiemengsel af koelen en het werd gefiltreerd. Het fil-traat werd geconcentreerd onder verminderde druk en hét 20 residu opgelost in methanol (150 ml). De oplossing werd verzadigd met waterstofchloridegas en vervolgens gedurende 16 uur verhit onder terugvloeiing. Het oplosmiddel werd in vacuüm afgedampt en het residu verdeeld tussen ethylace-taat (200 ml) en 5% natriumcarbonaat in water (200 ml) .A solution of the amide from Preparation 4 (5.1 g, 18 mmol), thiourea (1.6 g, 21 mmol) in acetic acid (18 mL) in methanol (80 mL) was heated under a nitrogen atmosphere for 16 hours under reflux. The reaction mixture was allowed to cool and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure and the residue dissolved in methanol (150 ml). The solution was saturated with hydrogen chloride gas and then heated under reflux for 16 hours. The solvent was evaporated in vacuo and the residue partitioned between ethyl acetate (200 ml) and 5% aqueous sodium carbonate (200 ml).

25 Het organische extract werd gewassen met verzadigde natri-umchloride (100 ml), gedroogd op natriumsulfaat en in vacuüm ingedampt. Het residu werd gezuiverd over een sterke kationenwisselaar, waarbij het product werd geëlueerd met methanol en vervolgens 2N ammoniak in methanol. Het eluens 30 werd in vacuüm geconcentreerd, hetgeen de titelverbinding als een gele olie gaf; 2,68 g.The organic extract was washed with saturated sodium chloride (100 ml), dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was purified on a strong cation exchanger, the product being eluted with methanol and then 2N ammonia in methanol. The eluent was concentrated in vacuo to give the title compound as a yellow oil; 2.68 g.

1H-NMR (CDCI3, 400MHz) δ = 1,14 (6H,s), 2,68 (2H,s), 3,62 (2H,s), 3,69 (3H, s) , 7,08-7,16 (3H,m), .7,23-7,27 (lH,m) .1 H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ = 1.14 (6 H, s), 2.68 (2 H, s), 3.62 (2 H, s), 3.69 (3 H, s), 7.08 - 7.16 (3H, m), 7.23-7.27 (1H, m).

LRMS; m/z ES+ 236 [MH] + 35 '-r 1028600 77LRMS; m / z ES + 236 [MH] + 35 '- 1028600 77

Bereiding 6 1-[3,5-bis(Benzyloxy)fenyl]-2-broomethanon 5 XL· 0 10 .o 3.5Preparation 6 1- [3,5-bis (Benzyloxy) phenyl] -2-bromoethanone 5 XL · 0 10.0 3.5

Aan een geroerde oplossing van l-[3,5-bis (benzyloxy) fenyl] ethanon (5 g, 15,04 nimol) in tetrahy-drofuran (60 ml) en methanol (35 ml) werd tetrabutylanvmo-20 niumtribromide (7,25 g, 15,04 mmol) in tetrahydrofuran (20 ml) bij kamertemperatuur toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 24 uur geroerd en het oplosmiddel in vacuüm verwijderd. Het residu werd opgelost in ethylacetaat (100 ml) en gewassen met water (2 x 50 ml). De gecombineerde 25 organische extracten werden gedroogd op . magnesiumsulfaat en. geconcentreerd, hetgeen de gewenste verbinding als een gele olie in kwantitatieve opbrengst opleverde.To a stirred solution of 1- [3,5-bis (benzyloxy) phenyl] ethanone (5 g, 15.04 nimol) in tetrahydrofuran (60 ml) and methanol (35 ml) was added tetrabutyl ammonium tribromide (7, 25 g, 15.04 mmol) in tetrahydrofuran (20 ml) added at room temperature. The reaction mixture was stirred for 24 hours and the solvent removed in vacuo. The residue was dissolved in ethyl acetate (100 ml) and washed with water (2 x 50 ml). The combined organic extracts were dried on. magnesium sulfate and. concentrated to give the desired compound as a yellow oil in quantitative yield.

^-NMR (400MHz, CDC13) δ = 4,38 (2H,s), 5,05 (4H,s), 6,81 (lH,s), 7,10-7,25 (2H,m), 7,30-7,42 (10H, m).^ -NMR (400MHz, CDCl3) δ = 4.38 (2H, s), 5.05 (4H, s), 6.81 (1H, s), 7.10-7.25 (2H, m), 7.30-7.42 (10 H, m).

30 LRMS: m/z APCI+ 413 [MH) +LRMS: m / z APCI + 413 [MH) +

Bereiding 7Preparation 7

Methyl{3-[2-({2-[3,5-bis(benzyloxy)fenyl]-2-hydroxyethyl}-amino)-2-methylpropyl]fenyl}acetaat 35 . > 1028600 78Methyl {3- [2 - ({2- [3,5-bis (benzyloxy) phenyl] -2-hydroxyethyl} amino) -2-methylpropyl] phenyl} acetate 35. > 1028600 78

r^il * ?η HH

HgC CH3 1^^· OHgC CH3 1 ^^ · O

o J- 10o J-10

Een geroerde oplossing van de verbinding van bereiding 6 (4,7 g, 11,4 inmol), de verbinding van bereiding 5 15 (2,53 g, 11,4 itimol) en N-ethyldiisopropylamine (2 ml, 11,4 mmol) in tetrahydrofuran (140 ml); werd gedurende 24 uur verhit onder terugvloeiing. Men liet het reactiemengsel afkoelen tot kamertemperatuur, natriumboorhydride (647 mg, 17,10 mmol) werd toegevoegd en het mengsel gedurende 5 uur 20 geroerd bij kamertemperatuur. De reactie werd afgebroken door de toevoeging van methanol (5 ml) en het oplosmiddel in vacuüm afgedampt. De resterende oranje olie werd verdeeld tussen dichloormethaan (60 ml) en verzadigde natri-umwaterstofcarbonaatoplossing (40 ml) . De fasen werden ge-25 scheiden en de waterfase werd geëxtraheerd met dichloorme thaan (3 x 40 ml). De organische extracten werden gecombineerd en in vacuüm geconcentreerd. Zuivering door kolom-chromatografie over silicagel met dichloormethaan en vervolgens dichloormethaan:methanol: ammonia (s.d.=0,88) 30 (95:5,5) als eluens leverde het gewenste product op; 4,50 g (70%).A stirred solution of the compound of preparation 6 (4.7 g, 11.4 inmol), the compound of preparation 5 (2.53 g, 11.4 itimol) and N-ethyl diisopropylamine (2 ml, 11.4 mmol) in tetrahydrofuran (140 ml); was heated under reflux for 24 hours. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, sodium borohydride (647 mg, 17.10 mmol) was added and the mixture stirred at room temperature for 5 hours. The reaction was stopped by the addition of methanol (5 ml) and the solvent evaporated in vacuo. The remaining orange oil was partitioned between dichloromethane (60 ml) and saturated sodium hydrogen carbonate solution (40 ml). The phases were separated and the aqueous phase was extracted with dichloromethane (3 x 40 ml). The organic extracts were combined and concentrated in vacuo. Purification by column chromatography on silica gel with dichloromethane and then dichloromethane: methanol: ammonia (s.d. = 0.88) (95: 5.5) as eluent gave the desired product; 4.50 g (70%).

XH-NMR (4 00MHz, CD3OD) 6 = 1,01 (6H,d), 2,61 (4H,m), 3,58 (2H,s), 3,62 (3H, s) , 4,61-4,64 (1H, dd), 5,03 (4H,s), 6,54-6,55 , (1H, t), 6,63-6,64 (2H, d), 7,00-7,01 (1H, d) , 35 7,08-7,10 (2H,;d), 7,16-7,20 (lH,t), 7,25-7,28 (2H,m) , > 7,31-7,34 (4H,t), 7,38-7,40 (4H,d). · ' * LRMS: m/z APCI+554 [MH+] .X H NMR (400 MHz, CD3 OD) 6 = 1.01 (6H, d), 2.61 (4H, m), 3.58 (2H, s), 3.62 (3H, s), 4.61 -4.64 (1H, dd), 5.03 (4H, s), 6.54-6.55, (1H, t), 6.63-6.64 (2H, d), 7.00- 7.01 (1H, d), 7.08-7.10 (2H, d), 7.16-7.20 (1H, t), 7.25-7.28 (2H, m), > 7.31-7.34 (4 H, t), 7.38-7.40 (4 H, d). · * LRMS: m / z APCI + 554 [MH +].

1028800 791028800 79

Bereiding 8Preparation 8

Methyl[3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-amino)-2-methylpropyl)fenyl]acetaat 5Methyl [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] amino) -2-methylpropyl) phenyl] acetate

OHOH

JIJ h3c ch3i!^J oYOU h3c ch3i! ^ J o

10 .OH10OH

Een mengsel van de verbinding van bereiding 7 (4,50 g, 8,13 mmol), ammoniumformiaat (3,59 g, 113,86 inmol) en. palladiumhydroxide-op-koolstof (900 mg) in ethanol (80 ml) 15 werd gedurende 24 uur verhit onder terugvloeiing. Men liet het reactiemengsel afkoelen tot kamertemperatuur, het werd gefiltreerd door Arbocel® en gewassen met methanol (3 x 20 ml). Het filtraat werd in vacuüm geconcentreerd, hetgeen een oranje olie als het gewenste product, gaf; 2,64 g . 20 (87%).A mixture of the compound of preparation 7 (4.50 g, 8.13 mmol), ammonium formate (3.59 g, 113.86 inmol) and. palladium hydroxide on carbon (900 mg) in ethanol (80 ml) was heated under reflux for 24 hours. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, filtered through Arbocel® and washed with methanol (3 x 20 ml). The filtrate was concentrated in vacuo to give an orange oil as the desired product; 2.64 g. 20 (87%).

1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ = 1,06 (3H,s), 1,07 (3H,s), 2,67- 2,87 (4H,m), 3,62 (2H,s), 3,66 (3H, s) > 4,56-4,59 (1H, k) , .1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ = 1.06 (3 H, s), 1.07 (3 H, s), 2.67-2.87 (4 H, m), 3.62 (2 H, s), 3.66 (3 H, s)> 4.56-4.59 (1 H, k),.

6,18-6,19 (lH,t), 6,34 (2H,d), 7,03-7,23 (4H, m) .6.18-6.19 (1H, t), 6.34 (2H, d), 7.03-7.23 (4H, m).

LRMS: m/z APCI+374 [MH+] .LRMS: m / z APCI + 374 [MH +].

2 5 Bereiding 9 [3-(2-{[2-(3,5-Dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]amino}-2-methylpropyl)fenyl]azijnzuurPreparation 9 [3- (2 - {[2- (3,5-Dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] amino} -2-methylpropyl) phenyl] acetic acid

OHOH

I HI H

H3C CH3 . OH3C CH3. O

OHOH

35 10 2 8 6 00 80 1M Lithiumhydroxideoplossing (21,2 ml, 21,2 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een oplossing van de verbinding van bereiding 8 (2,64 g, 7,07 mmol) in tetrahy-drofuran (30 ml) en het reactiemerigsel werd gedurende 24 5 uur geroerd. 1M zoutzuur (21,2 ml, 21,2 mmol) werd toegevoegd en het oplosmiddel in vacuüm verwijderd. Van het verkregen residu werd methanol azeotropisch afgedestil-leerd en het product werd vervolgens zonder verdere zuivering gebruikt.Lithium hydroxide solution (21.2 ml, 21.2 mmol) was added dropwise to a solution of compound 8 of preparation (2.64 g, 7.07 mmol) in tetrahydrofuran (30 ml ) and the reaction mixture was stirred for 24 hours. 1M hydrochloric acid (21.2 ml, 21.2 mmol) was added and the solvent removed in vacuo. From the resulting residue, methanol was azeotropically distilled off and the product was then used without further purification.

10 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ= 1,07 (6H,s), 2,74-2,87 (4H,m), 3,39 (2H,s), 4,63-4,61 (lH,d), 6,14-6,15 (1H, t), 6,24- 6,25 (2H, d), 6,96-7,22 (4H,m) .10 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 1.07 (6 H, s), 2.74-2.87 (4 H, m), 3.39 (2 H, s), 4.63-4, 61 (1H, d), 6.14-6.15 (1H, t), 6.24-6.25 (2H, d), 6.96-7.22 (4H, m).

LRMS: m/z APC1+ 357 [MH+] .LRMS: m / z APC1 + 357 [MH +].

15 Bereiding 10 1- (3,5-Bisbenzyloxyfenyl)-2-broomethanolPreparation 10 1- (3,5-Bisbenzyloxyphenyl) -2-bromoethanol

OHOH

25 Trimethylboroxine (0,58 ml, 4,20 mmol) in tolueen (15 ml) werd toegevoegd aan (R)-2-(difenylhydroxymethylpyrro-lidine)(l,48 g, 5,80 mmol) en het reactiemengsel werd onder stikstof gedurende 15 minuten geroerd. De oplossing . werd geconcentreerd tot een volume van 5 ml door destilla- 30 tie bij 1 atmosfeer en verder werd tolueen (10 ml) toegevoegd. De cyclus van destillatie/opnieuw verdunnen werd driemaal uitgevoerd, hetgeen een oranje oplossing (volume van tolueen 10 ml) verschafte. Deze oplossing werd in één portie toegevoegd aan een geroerde oplossing van de ver- 35 binding van bereiding 6 (5,00 g, 12,2 mmol) in tetrahydro- -i furan (72 ml), onder stikstof bij -8°C. Aan dit mengsel werd een oplossing van boraandimethylsulfidecomplex (1,60 1028600 81 ml, 16,8 mmol) in tetrahydrofuran (16 ml) door middel van een injectiepomp gedurende 90 minuten toegevoegd, waarbij . een temperatuur van -8°C werd gehandhaafd. Zodra de toevoeging was voltooid werd door middel van de injectiepomp 5 methanol (16 ml) gedurende 45 minuten toegevoegd, waarbij de temperatuur op 0°C werd gehandhaafd. Men liet het reac-tiemengsel gedurende 12 uur opwarmen tot kamertemperatuur.Trimethylboroxine (0.58 ml, 4.20 mmol) in toluene (15 ml) was added to (R) -2- (diphenylhydroxymethylpyrrolidine) (1.48 g, 5.80 mmol) and the reaction mixture was under nitrogen stirred for 15 minutes. The solution . was concentrated to a volume of 5 ml by distillation at 1 atmosphere and further toluene (10 ml) was added. The distillation / re-dilution cycle was performed three times to provide an orange solution (volume of toluene 10 ml). This solution was added in one portion to a stirred solution of the compound of Preparation 6 (5.00 g, 12.2 mmol) in tetrahydrofuran (72 mL), under nitrogen at -8 ° C. To this mixture was added a solution of borane dimethyl sulfide complex (1.60 1028600 81 ml, 16.8 mmol) in tetrahydrofuran (16 ml) by means of an injection pump for 90 minutes, wherein. a temperature of -8 ° C was maintained. Once the addition was complete, methanol (16 ml) was added by means of the injection pump for 45 minutes, while maintaining the temperature at 0 ° C. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature for 12 hours.

Het oplosmiddel werd in vacuüm verwijderd, hetgeen een gele olie gaf. Methanol (80 ml) werd toegevoegd en vervol- 10 gens in vacuüm verwijderd. Methanol (80 ml) werd opnieuw toegevoegd en in vacuüm verwijderd en de ontstane gele olie opgelost in dichloormethaan (500 ml), gewassen met 1M zoutzuur (96 ml), water (2 x 120 ml), gedroogd (magnesium-sulfaat) en het oplosmiddel in vacuüm verwijderd, hetgeen 15 de titelverbinding als een crèmekleurige, vaste stof verschafte; 4,73 g.The solvent was removed in vacuo to give a yellow oil. Methanol (80 ml) was added and then removed in vacuo. Methanol (80 ml) was added again and removed in vacuo and the resulting yellow oil dissolved in dichloromethane (500 ml), washed with 1M hydrochloric acid (96 ml), water (2 x 120 ml), dried (magnesium sulfate) and the solvent removed in vacuo to provide the title compound as a cream-colored solid; 4.73 g.

XH-NMR (400MHz, CD30D) δ = 3,52 (lH,m), 3,62 (1H, m), 4,82 (1H, dd), 5,09 (4H,s), 6,60 (1H, m), 6,69 (1H, s) , 6,70 (lH,s), 7,33 (2H, m), 7,40 (4H,m), 7,45 (5H,m).X H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ = 3.52 (1H, m), 3.62 (1H, m), 4.82 (1H, dd), 5.09 (4H, s), 6.60 ( 1 H, m), 6.69 (1 H, s), 6.70 (1 H, s), 7.33 (2 H, m), 7.40 (4 H, m), 7.45 (5 H, m).

20 LRMS: m/z electrospray 413, 415 [M+H+] .LRMS: m / z electrospray 413, 415 [M + H +].

J Bereiding 11 [1-(3,5-Bisbenzyloxyfenyl)-2-broomethoxy]-tert-butyldimethylsilaan 25 h3c ch3 : Γ^η3 o-s'^ch3 II 0 Y ch3 3 30 ^ ΒΓ 35 > tert-Butyldimethylsilaantriflaat (3,40 ml, 7,45 mmol)· werd bij 0°C onder stikstof druppelsgewijs toegevoegd aan 1028600' 82 een oplossing van de verbinding van bereiding 10 (3,08 g, 7,45 inmol) en 2,6-lutidine (1,75 ml, 15,0 mmol) in dichloormethaan (74 ml). Men liet het reactiemengsel gedurende 12 uur opwarmen tot kamertemperatuur en vervolgens 5 werd gewassen met 1M zoutzuur (2 x 24 ml), water (2 x 32 ml), gedroogd (magnesiumsulfaat) en het oplosmiddel in vacuüm verwijderd, hetgeen een gele olie gaf. Deze werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, waarbij werd geëlueerd met dichloormethaan, hetgeen de titelver-10 binding als een kleurloze olie verschafte; 3,51 g.Preparation 11 [1- (3,5-Bisbenzyloxyphenyl) -2-bromoethoxy] -tert-butyldimethylsilane 25 h3c ch3: t-butyl dimethylsilan triflate (3 , 40 ml, 7.45 mmol) was added dropwise at 0 ° C under nitrogen to 1028600 '82 a solution of the compound of preparation 10 (3.08 g, 7.45 inmol) and 2,6-lutidine (1 , 75 ml, 15.0 mmol) in dichloromethane (74 ml). The reaction mixture was allowed to warm to room temperature for 12 hours and then washed with 1 M hydrochloric acid (2 x 24 ml), water (2 x 32 ml), dried (magnesium sulfate) and the solvent removed in vacuo to give a yellow oil. This was purified by column chromatography on silica gel, eluting with dichloromethane to provide the title compound as a colorless oil; 3.51 g.

1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ = 0,07 (3H,s), 0,13 (3H,s), 0,93 (9H,s), .3,52 (2H, m) , 4,86 (1H, dd), 5,10 (4H,s), 6,60 (1H, m) , 6,65 (1H, s) , 6,66 (lH,s), 7,33 (2H,m), 7,40 (4H, m) , 7,45 (4H,m) .1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ = 0.07 (3 H, s), 0.13 (3 H, s), 0.93 (9 H, s), .53 (2 H, m), 4.86 (1 H, dd), 5.10 (4 H, s), 6.60 (1 H, m), 6.65 (1 H, s), 6.66 (1 H, s), 7.33 (2 H, m) , 7.40 (4 H, m), 7.45 (4 H, m).

15 LRMS: m/z electrospray 54 9 [M+Na+] .15 LRMS: m / z electrospray 54 9 [M + Na +].

Bereiding 12 3-{2-[2-(2,5-Bisbenzyloxyfenyl)-2-(tert-butyldimethylsilanyloxy)ethylamino]-2-20 me,thylpropyl}benzoëzure methylester h3c-^Ach3 ^ Si^CH3 25 o' CH3 o h3c ch3 kkPreparation 12 3- {2- [2- (2,5-Bisbenzyloxyphenyl) -2- (tert-butyldimethylsilanyloxy) ethylamino] -2-20 mm, thylpropyl} benzoic acid methyl ester h3c- ^ Ach3 ^ Si ^ CH3 25 o 'CH3 o h3c ch3 kk

Een oplossing van de verbinding van bereiding 11 35 (2,54 g, 4,80 mmol) en de verbinding van bereiding 21 -ï (2,00 g, 9,60 mmol) in dichloormethaan (40 ml) werd verhit tot 75°C en het oplosmiddel werd afgedampt. De ontstane t 1028600 83 .smelt werd gedurende 4 dagen verhit tot 75°C en vervolgens liet men afkoelen tot kamertemperatuur. Het residu werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, waarbij werd geëlueerd met dichloormethaanrmethanol:ammonia (s.d.A solution of the compound of preparation 11 (2.54 g, 4.80 mmol) and the compound of preparation 21 (2.00 g, 9.60 mmol) in dichloromethane (40 ml) was heated to 75 ° C and the solvent was evaporated. The resulting melt was heated to 75 ° C for 4 days and then allowed to cool to room temperature. The residue was purified by column chromatography on silica gel, eluting with dichloromethane / methanol: ammonia (s.d.

5 = 0, 880) (100:0:0, vervolgens 95 :5: 0, 5) , hetgeen de. titel- verbinding als een gele olie verschafte; 2,00 g. lH-NMR (400MHz, CD3OD) δ = -0,18 (3H,s), -0,04 (3H,s), 0,78 (9H, s) , 1,11 (3H, s), 1,13 (3H, s), 2,70 (4H,m), 3,92 (3H,s), 4,70 (1H, dd), 5,12 (4H,s), 6,60 (lH,m), 6,62 (1H, 10 s), 6,63 (1H, s) , 7,32 (2H,m), 7,38 (6H,m), 7,45 (4H,m), 7,92 (2H,m) .5 = 0, 880) (100: 0: 0, then 95: 5: 0, 5), which is the. title compound as a yellow oil; 2.00 g. 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ = -0.18 (3H, s), -0.04 (3H, s), 0.78 (9H, s), 1.11 (3H, s), 1, 13 (3 H, s), 2.70 (4 H, m), 3.92 (3 H, s), 4.70 (1 H, dd), 5.12 (4 H, s), 6.60 (1 H, m) ), 6.62 (1 H, 10 s), 6.63 (1 H, s), 7.32 (2 H, m), 7.38 (6 H, m), 7.45 (4 H, m), 7, 92 (2 H, m).

LRMS: m/z electrospray 654 [M+H+] .LRMS: m / z electrospray 654 [M + H +].

Bereiding 13 15 3-{2-[2-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-2-(3,5-dihydroxy- fenyl)ethylamino]-2-methylpropylbenzoëzure methylester 20 H3C^^CH3 ί SKtCH3 o' c»V o.Preparation 13 3- {2- [2- (tert-Butyldimethylsilanyloxy) -2- (3,5-dihydroxy-phenyl) -ethylamino] -2-methyl-propyl-benzoic acid methyl ester 20 H 3 Cl 2 CH 3 CH 3 CH 3 O 3 c.

I J h3c ch3 U. JI J h3c ch3 U. J

. 25. 25

OHOH

30 Palladiumhydroxide (340 mg) werd in. één portie toege voegd aan een geroerde oplossing van de verbinding van bereiding 12 (1,97 g, 3,00 mmol) en ammoniumformiaat (2,17 g, 47,1 mmol) in ethanol (31 ml) van kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd gedurende 2 uur verhit onder terug- 35 vloeiing en men liet af koelen tot kamertemperatuur. Het > reactiemengsel werd gefiltreerd door Arbocel® en het fil- 1 0 2 8 6 00 - 84 traat in vacuüm geconcentreerd, hetgeen de titelverbinding als een wit schuim verschafte; 1,41 g.Palladium hydroxide (340 mg) was added. one portion added to a stirred solution of the compound of preparation 12 (1.97 g, 3.00 mmol) and ammonium formate (2.17 g, 47.1 mmol) in ethanol (31 mL) at room temperature. The reaction mixture was heated under reflux for 2 hours and allowed to cool to room temperature. The reaction mixture was filtered through Arbocel® and the filtrate concentrated in vacuo to provide the title compound as a white foam; 1.41 g.

1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ = -0,11 (3H,s), 0,00 (3H,s), 0,81 (9H,s), 1,13 (3H, s), 1,15 (3H, s), 2,70 (4H,m) , 3,96 5 (3H,s), 4,63 (1H, dd) , 6,22 (1H, m), 6,33 (lH,s), 6,34 (lH,s), 7,42 (2H,m), 7,92 (2H,m). .1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ = -0.11 (3 H, s), 0.00 (3 H, s), 0.81 (9 H, s), 1.13 (3 H, s), 1.15 (3 H, s), 2.70 (4 H, m), 3.96 (3 H, s), 4.63 (1 H, dd), 6.22 (1 H, m), 6.33 (1 H, s) ), 6.34 (1H, s), 7.42 (2H, m), 7.92 (2H, m). .

LRMS: m/z electrospray 474 [M+H+] , 496 [MNa+] , 472 [M-H"] Bereiding 14 10 3-{2-[2-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-2-(3,5- dihydroxyfenyl)ethylamino]-2-methylpropyl)benzoëzuur 15 CH, h3c^ch3LRMS: m / z electrospray 474 [M + H +], 496 [MNa +], 472 [MH "] Preparation 14 10 3- {2- [2- (tert-Butyldimethylsilanyloxy) -2- (3,5-dihydroxyphenyl) ethylamino ] -2-methylpropyl) benzoic acid CH, h3c ^ ch3

Si\ CH3Si \ CH3

o' ch3 Oo 'ch3 O

Λ ΥΎ ohΥΎ ΥΎ oh

OHOH

25 1M Lithiumhydroxide in water (9,00 ml, 9,00 mmol) werd in één portie toegevoegd aan een geroerde oplossing . van de verbinding van bereiding 13 (1,39 g, 2,93 mmol) in 30 tetrahydrofuran (30 ml) van kamertemperatuur. Het reactie-mengsel werd gedurende 24 uur geroerd bij kamertemperatuur en 1M zoutzuur (9,00 ml, 9,00 mmol) in één portie toegevoegd. Het oplosmiddel werd in vacuüm verwijderd, hetgeen de titelverbinding als een bruin schuim verschafte;. 2,06 .1M Lithium hydroxide in water (9.00 ml, 9.00 mmol) was added in one portion to a stirred solution. of the compound of preparation 13 (1.39 g, 2.93 mmol) in tetrahydrofuran (30 mL) of room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 24 hours and 1M hydrochloric acid (9.00 ml, 9.00 mmol) added in one portion. The solvent was removed in vacuo to provide the title compound as a brown foam; 2.06.

35 g. > 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ = -0,05 (3H, s), 0,07 (3H,s), 0,83 * (9H,s), 1,35 (3H, s), 1,37 (3H,s), 3,08 (2H,m), 3,25 10 2 @ β 0 ps 85 (2H,m), 4,93 (ΙΗ,πι), 6,29 (lH,m), 6,38 (lH,s), 6,39 (1H,s), 7,42 (2H,m), 7,92 (lH,m), 8,00 (lH,m).35 g. > 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ = -0.05 (3 H, s), 0.07 (3 H, s), 0.83 * (9 H, s), 1.35 (3 H, s), 1 , 37 (3H, s), 3.08 (2H, m), 3.25 10 2 @ β 0 ps 85 (2H, m), 4.93 (ΙΗ, πι), 6.29 (1H, m) , 6.38 (1H, s), 6.39 (1H, s), 7.42 (2H, m), 7.92 (1H, m), 8.00 (1H, m).

LRMS: m/z electrospray 4 60 [M+H+] .LRMS: m / z electrospray 4 60 [M + H +].

5 Bereiding 15 3-{2-[2-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-2-(3,5-dihydroxyfenyl)ethylamino]-2-methylpropyl)-N-[2-(4-chloorfenyl)ethyl]benzamide 10 .Preparation 15 3- {2- [2- (tert-Butyldimethylsilanyloxy) -2- (3,5-dihydroxyphenyl) ethylamino] -2-methylpropyl) -N- [2- (4-chlorophenyl) ethyl] benzamide 10.

ch3 . Si<CH3ch3. Si <CH 3

o' ch3 o fYo 'ch3 o fY

ÜJ H3C CH3i!^J H OHH 3 C CH 3 OH H

20 4-Chloorfenethylamine (967 mg, 6,20 mmol), triethyla-mine (1,00 ml, 7,20 mmol), hydroxybenzotriazool (567 mg, 4,20 mmol) en 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodi-imide hydrochloride (910 mg, 4,70 mmol) werden toegevoegd 25 aan een geroerdé oplossing van de verbinding van bereiding 14 (2,06g, 3,50 mmol) in N/W-dimethylformamide (35 ml), onder stikstof bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd gedurende 12 uur geroerd en het oplosmiddel in vacuüm verwijderd. Het residu werd vervolgens azeotropisch inge-30 dampt uit tolueen (20 ml) en gezuiverd door kolomchromato-grafie over silicagel, waarbij werd geëlueerd met dichloormethaan rmethanol .'ammonia (s.d. = 0,880) (100:0:0, vervolgens 95:5:0,5, vervolgens 90:10:1),.en opnieuw op de kolom gebracht, waarbij nu werd geëlueerd met ethylace-35 taat:pentaan:ammonia (s.d. = 0,880) (0:100:0, overgaand in 80:20:5 in stappen van 10%), hetgeen de titelverbinding als een crèmekleurig schuim verschafte; Ί13 mg.4-Chlorophenethylamine (967 mg, 6.20 mmol), triethylamine (1.00 mL, 7.20 mmol), hydroxybenzotriazole (567 mg, 4.20 mmol) and 1- (3-dimethylaminopropyl) -3- ethyl carbodiimide hydrochloride (910 mg, 4.70 mmol) was added to a stirred solution of the compound of preparation 14 (2.06 g, 3.50 mmol) in N / W-dimethylformamide (35 mL), under nitrogen at room temperature. The reaction mixture was stirred for 12 hours and the solvent removed in vacuo. The residue was then azeotroped by evaporation from toluene (20 ml) and purified by column chromatography on silica gel, eluting with dichloromethane / methanol / ammonia (sd = 0.880) (100: 0: 0, then 95: 5: 0). 0.5, then 90: 10: 1) and returned to the column, eluting with ethyl acetate: pentane: ammonia (sd = 0.880) (0: 100: 0, changing to 80:20) : 5 in 10% steps), which provided the title compound as a cream-colored foam; Ί13 mg.

1028600 86 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ = -0,10 (3H,s), 0,01 (3H,s), 0,84 (9H, s) , 1,12 (3H, s), 1,14 (3H, s) , 2,74 (4H,m), 3,94 (2H,m) , 3,62 (2H,m), 4,66 (1H, dd) , 6,22 (lH,m) 6,34 (1H, s)., 6,35 (1H, s), 7,42 (6H,m), 7,67 (2H,m) .1028600 86 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ = -0.10 (3 H, s), 0.01 (3 H, s), 0.84 (9 H, s), 1.12 (3 H, s), 1.14 (3 H, s), 2.74 (4 H, m), 3.94 (2 H, m), 3.62 (2 H, m), 4.66 (1 H, dd), 6.22 (1 H , m) 6.34 (1 H, s)., 6.35 (1 H, s), 7.42 (6 H, m), 7.67 (2 H, m).

5 LRMS: m/z electrospray 597 [M+H+] .LRMS: m / z electrospray 597 [M + H +].

Bereiding 16 1-(3-Broomfenyl)-2-methylpropaan-2-ol) 10 CHg CH3 15 .Preparation 16 1- (3-Bromophenyl) -2-methylpropan-2-ol) CH 3 CH 3 15.

Methylmagnesiumbromide (3M oplossing in diethylether, 51,6 ml, 155 mmol) werd langzaam toegevoegd aan een oplos-20 sing van 1-(3-broomfenyl)propaan-2-on (15,0 g, 70 mmol) in ; droge diethylether (200 ml) van 0°C. Men liet het ontstane mengsel gedurende 3 uur staan, vervolgens werd gekoeld tot j 0°C en de reactie langzaam afgebroken met verzadigde ammo-niumchlorideoplossing in water. De organische fase werd 25 gewassen met geconcentreerde zoutoplossing en gedroogd (natriumsulfaat). De gele olie werd vervolgens gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, waarbij werd geë-lueerd met dichloormethaan:pentaan:methanol (90:5:5, betrokken op volume), hetgeen een bleekgele olie opleverde 30 (13,26 g).Methyl magnesium bromide (3M solution in diethyl ether, 51.6 ml, 155 mmol) was added slowly to a solution of 1- (3-bromophenyl) propane-2-one (15.0 g, 70 mmol) in; dry diethyl ether (200 ml) at 0 ° C. The resulting mixture was allowed to stand for 3 hours, then cooled to 0 ° C and the reaction was slowly quenched with saturated aqueous ammonium chloride solution. The organic phase was washed with brine and dried (sodium sulfate). The yellow oil was then purified by column chromatography on silica gel, eluting with dichloromethane: pentane: methanol (90: 5: 5 by volume) to give a pale yellow oil (13.26 g).

^-NMR (400MHz, CDCI3) δ = 7,40 (2H,m), 7,15 (2H, m), 2,74 (2H,s), 1,42 (1H, bs), 1,22 (6H,s).^ -NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.40 (2H, m), 7.15 (2H, m), 2.74 (2H, s), 1.42 (1H, bs), 1.22 ( 6H, s).

Bereiding 17 35 N- [2- (3-Broomfenyl) -1,1-dimethylethyl] -2-chlooraceetamide '-z 1028600 87 H pH3 C,^T ΤΎΥ : o ch3 5Preparation 17 35 N- [2- (3-Bromophenyl) -1,1-dimethylethyl] -2-chloroacetamide-2 1028600 87 H pH 3 C, T 4: ch 3

Chlooracetonitril (6,63 ml, 105 παηοΊ). werd bij kamertemperatuur toegevoegd aan een geroerde oplossing van Ι-ΙΟ (3-broomfenylj-2-methylpropaan-2-ol) (bereiding. 16) (12,0 g, 52,0 mmol) in azijnzuur (25 ml) . De ontstane oplossing werd gekoeld tot 0°C en geconcentreerd zwavelzuur (25 ml) toegevoegd waarbij de temperatuur <10°C werd gehouden. Men liet de ontstane oplossing gedurende 1 uur roeren en ver-15 volgens werd uitgegoten over ijs en basisch gemaakt door de toevoeging van vaste kaliumcarbonaat. Het product werd geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 500 ml), de organische lagen werden gecombineerd en gewassen met water (50 ml), gedroogd (natriumsulfaat) en het oplosmiddel in vacuüm 20 verwijderd, hetgeen de titelverbinding als een oranje, vaste stof (16,08 g) verschafte.Chloroacetonitrile (6.63 ml, 105 παηοΊ). was added to a stirred solution of oplossing-ΙΟ (3-bromophenyl-2-methylpropan-2-ol) at room temperature (preparation. 16) (12.0 g, 52.0 mmol) in acetic acid (25 mL). The resulting solution was cooled to 0 ° C and concentrated sulfuric acid (25 ml) was added keeping the temperature <10 ° C. The resulting solution was allowed to stir for 1 hour and then poured over ice and made basic by the addition of solid potassium carbonate. The product was extracted with ethyl acetate (2 x 500 ml), the organic layers were combined and washed with water (50 ml), dried (sodium sulfate) and the solvent removed in vacuo, yielding the title compound as an orange solid (16 , 08 g).

1H-NMR (400MHz, CDC13) 5 = 7,39-7,32 (lH,d), 7,26 (lH,s), 7,1-7,13 (lH,t), 7,08-7,03 (lH,d), 6,17 (1H, bs), 3,94 (2H, s), 3,02 (2H,s), 1,37 (6H,s).1 H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.39-7.32 (1H, d), 7.26 (1H, s), 7.1-7.13 (1H, t), 7.08-7 , 03 (1H, d), 6.17 (1H, bs), 3.94 (2H, s), 3.02 (2H, s), 1.37 (6H, s).

25 CHN voor Ci2Hi5BrClNO, ber. (gevonden): C 47,32 (47,26), HCHN for C 12 H 15 BrClNO, calc. (found): C 47.32 (47.26), H

4,96. (4,87), N 4,60 (4,65) .4.96. (4.87), N 4.60 (4.65).

LRMS: m/z electrospray 306 [M+H4] .LRMS: m / z electrospray 306 [M + H4].

Bereiding 18 30 2-(3-Broomfenyl)-1,1-dimethylethylamine ch3 CH3 35 i 1028508 88Preparation 18 30 2- (3-Bromophenyl) -1,1-dimethylethylamine ch3 CH3 35 i 1028508 88

Een oplossing van N-[2-(3-broomfenyl)-1,1-dimethyl-ethyl]-2-chlooraceetamide (bereiding 17) (32,0 g, 105 nunol), thioureum (9,60 g, 126 inmol) en azijnzuur (50 ml) 5 in ethanol (250 ml) werd gedurende de nacht verhit onder terugvloeiing. Men liet het reactiemengsel afkoelen tot kamertemperatuur en het werd gefiltreerd. Het filtraat werd in vacuüm geconcentreerd en basisch gemaakt met na-triumhydroxideoplossing in water (1M, 450 ml) . Het product.A solution of N- [2- (3-bromophenyl) -1,1-dimethyl-ethyl] -2-chloroacetamide (preparation 17) (32.0 g, 105 nunol), thiourea (9.60 g, 126 inmol) and acetic acid (50 ml) in ethanol (250 ml) was heated under reflux overnight. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature and filtered. The filtrate was concentrated in vacuo and basified with aqueous sodium hydroxide solution (1M, 450 mL). The product.

10 werd geëxtraheerd met dichloormethaan (2 x 500 ml) en de gecombineerde organische lagen werden gewassen met geconcentreerde zoutoplossing (50 ml) , gedroogd (natriumsul-faat). Het oplosmiddel werd in vacuüm verwijderd, hetgeen de titelverbinding als een zwarte olie (23 g) verschafte.10 was extracted with dichloromethane (2 x 500 ml) and the combined organic layers were washed with brine (50 ml), dried (sodium sulfate). The solvent was removed in vacuo to provide the title compound as a black oil (23 g).

15 1H-NMR (400MHz, CDC13) δ = 7,36-7,32 (2H,m), 7,16-7,08 (2H,m), 2,62 (2H, s), 1,84 (2H, bs), 1,12 (6H,s).1 H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.36-7.32 (2 H, m), 7.16-7.08 (2 H, m), 2.62 (2 H, s), 1.84 ( 2 H, bs), 1.12 (6 H, s).

LRMS:(electrospray) m/z 228 [M+H+] .LRMS: (electrospray) m / z 228 [M + H +].

Bereiding 19 20 [2-(3-Broomfenyl)-1,1-dimethylethyl]carbaminezure tert- butylester H,C H 9H3 2! ^ντγΥ* ch3 o ch3 30 2-(3-Broomfenyl)-1,l-dimethylethylamine (bereiding 18) (5,0 g, 22 mmol) werd behandeld met di-tert- butyldicarbonaat. (5,26 g, 24 mmol) in dichloormethaan (50 35 ml) en gedurende 20 uur geroerd. Het reactiemengsel werd gewassen met water (50 ml) en de gecombineerde organische lagen werden gedroogd (natriumsulfaat). Het oplosmiddel .Preparation 19 [2- (3-Bromophenyl) -1,1-dimethylethyl] carbamic acid tert-butyl ester H, C H 9 H 3 2! 2- (3-Bromophenyl) -1,1-dimethylethylamine (preparation 18) (5.0 g, 22 mmol) was treated with di-tert-butyldicarbonate. (5.26 g, 24 mmol) in dichloromethane (50 mL) and stirred for 20 hours. The reaction mixture was washed with water (50 ml) and the combined organic layers were dried (sodium sulfate). The solvent.

1028600 89 werd in vacuüm verwijderd. Het onzuivere materiaal werd gezuiverd met behulp van een kolom met kationenwisselaar (methanol, gevolgd door 2M ammoniak in methanol), hetgeen werd gevolgd door zuivering door flash-kolomchromatografie 5 over silicagel, waarbij werd geëlueerd met dichloorme-thaan; dit verschafte de titelverbinding als een bruine olie (7,23 g).1028600 89 was removed in vacuo. The crude material was purified by a cation exchanger column (methanol, followed by 2M ammonia in methanol), followed by purification by flash column chromatography on silica gel, eluting with dichloromethane; this provided the title compound as a brown oil (7.23 g).

XH-NMR (400MHz, CDC13) δ = 7,35 (1H, d) , 7,30 (lH,s), 7,15- 7,11 (1H, t), 7,05 (1H, d) , 4,24 (lH,bs), 2,97 (2H,s), 10 1,50 (9H,s) , 1,27 (6H,s).X H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.35 (1H, d), 7.30 (1H, s), 7.15-7.11 (1H, t), 7.05 (1H, d), 4.24 (1H, bs), 2.97 (2H, s), 1.50 (9H, s), 1.27 (6H, s).

LRMS:(electrospray) m/z 350 [M+NH4]+.LRMS: (electrospray) m / z 350 [M + NH 4] +.

Bereiding 20 3-(2-tert-Butoxycarbonylamino-2-methylpropyl)benzoëzure 15 methylester 20. h3C H CHs h=c 1 τ \ Y^]i ch3 o ch3 ch3 25Preparation 20 3- (2-tert-Butoxycarbonylamino-2-methylpropyl) benzoic acid methyl ester 20. h 3 C H CH 3 h = c 1 τ \ Y ^] i ch 3 o ch 3 ch 3

Een oplossing van [2-(3-broomfenyl)-1,1-dimethyl- ethyl]carbaminezure tert-butylester (bereiding 19) (7,0 g, .30 21 . mmol) , [1,1'-bis (difenylfosfino)ferroceen]dichloor- palladium(II) (1,74 g, 2,1 mmol) en triethylamine (5,94 ml, 43 mmol) in methanol (250 ml) werd onder 100 psi kool-stofmonoxide gedurende 12 uur verhit tot,100°C. Het reac-tiemengsel werd gefiltreerd door Arbocel®, hét filtraat in 35 vacuüm geconcentreerd en gezuiverd door flash-· -t kolomchromatografie over silicagel, waarbij werd geëlueerd'· met dichloormethaan:pentaan (50:50,betrokken op volume), 1028600 I 90 hetgeen de titelverbinding als een gele, vaste stof (3,76 g) verschafte.A solution of [2- (3-bromophenyl) -1,1-dimethylethyl] carbamic acid tert-butyl ester (preparation 19) (7.0 g, .30 21. Mmol), [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) (1.74 g, 2.1 mmol) and triethylamine (5.94 ml, 43 mmol) in methanol (250 ml) were heated under 100 psi of carbon monoxide for 12 hours to, 100 ° C. The reaction mixture was filtered through Arbocel®, the filtrate concentrated in vacuo, and purified by flash column chromatography on silica gel, eluting with dichloromethane: pentane (50: 50 by volume), 1028600 I 90 providing the title compound as a yellow solid (3.76 g).

1H-NMR (400MHz, CDCI3) δ = 7,92-7, 90 (lH,m) , 7,82 (lH,s), 7.35- 7,34 (2H, m), 4,24 (lH,bs), 3,90 (3H, s), 3,05 (2H, 5 s), 1,48 (9H,s), 1,26 (6H,s).1 H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.92-7.90 (1H, m), 7.82 (1H, s), 7.35-7.34 (2H, m), 4.24 (1H, bs) ), 3.90 (3 H, s), 3.05 (2 H, 5 s), 1.48 (9 H, s), 1.26 (6 H, s).

LRMS:(elektrospray) m/z 208 [M+H-BOC]+LRMS: (electrospray) m / z 208 [M + H-BOC] +

Bereiding 21 3-(2-Amino-2-methylpropyl)benzoëzure methylester 10Preparation 21 3- (2-Amino-2-methylpropyl) benzoic acid methyl ester 10

CH3 IICH3 II

15 ch3 : ch3 .Ch3: ch3.

Een oplossing van 3-(2-tert-butoxycarbonylamino-2-methylpropyl)benzoëzure methylester (bereiding 20) (1,6 g, 20 5,2 mmol) in dichloormethaan (160 ml) werd bij 0°C behan deld met trifluorazijnzuur (13,6 ml, en men liet gedurende 2 uur opwarmen tot kamertemperatuur. Het oplosmiddel werd in vacuüm verwijderd en het product gezuiverd door chroma-tografie over een kationenwisselaar (methanol, gevolgd 25 door 2M ammoniak in methanol), hetgeen de titelverbinding als een amberkleurige olie (1,06 g) opleverde.A solution of 3- (2-tert-butoxycarbonylamino-2-methylpropyl) benzoic acid methyl ester (preparation 20) (1.6 g, 5.2 mmol) in dichloromethane (160 ml) was treated with trifluoroacetic acid at 0 ° C ( 13.6 ml, and allowed to warm to room temperature for 2 hours The solvent was removed in vacuo and the product purified by chromatography on a cation exchanger (methanol, followed by 2M ammonia in methanol) to give the title compound as an amber color oil (1.06 g).

^H-NMR (400MHz, CDCI3) δ - 7,90-7,88 (lH,m), 7,84 (lH,s), 7.36- 7,35 (2H,m), 3,90 (3H,s), 2,71 (2H,s), 1,67 (2H,bs), 1,12 (6H,s).1 H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ - 7.90-7.88 (1H, m), 7.84 (1H, s), 7.36-7.35 (2H, m), 3.90 (3H, s), 2.71 (2H, s), 1.67 (2H, bs), 1.12 (6H, s).

30 LRMS: (electrospray) m/z 208 [M+H] +LRMS: (electrospray) m / z 208 [M + H] +

Bereiding 22Preparation 22

Methyl {3-[ (2R)-2-aminopropyl]fenyl}acetaat 35 1.0.2 β 6 0 Θ 91 i η ίϊ CH*Methyl {3- [(2R) -2-aminopropyl] phenyl} acetate 35 1.0.2 β 6 0 Θ 91 i η ίϊ CH *

CH3 OCH3 O

.5 Een oplossing van methyl[3-((2R)-2-{[(IR)-1-fenyl- ethyl]amino}propyl)fenyl]acetaathydrochloride (bereiding 23) (7,69 g, 22 mmol) en ammoniumformiaat (6,94 g, 110 inmol) werd verhit tot 75°C in aanwezigheid van 20% palla-diumhydroxide-op-houtskool (Pd(OH)2/C, 2,00 g) . Na 90 mi-10 nuten liet men het reactiemengsel afkoelen tot kamertemperatuur, werd gefiltreerd door Arbocel® en het filtraat in vacuüm geconcentreerd. Het residu werd verdeeld tussen dichloormethaan (100 ml) en ammonia (s.d. = 0,880; 100 ml) en de organische fase afgescheiden. De waterfase werd ge-15 extraheerd met dichloormethaan (100 ml. De gecombineerde organische extracten werden gedroogd (magnesiumsulfaat) en in vacuüm ingedampt, hetgeen de titelverbinding als een kleurloze olie (4,78 g) gaf..5 A solution of methyl [3 - ((2R) -2 - {[(IR) -1-phenyl-ethyl] amino} propyl) phenyl] acetate hydrochloride (preparation 23) (7.69 g, 22 mmol) and ammonium formate (6.94 g, 110 inmol) was heated to 75 ° C in the presence of 20% palladium hydroxide on charcoal (Pd (OH) 2 / C, 2.00 g). After 90 minutes, the reaction mixture was allowed to cool to room temperature, filtered through Arbocel®, and the filtrate concentrated in vacuo. The residue was partitioned between dichloromethane (100 ml) and ammonia (s.d. = 0.880; 100 ml) and the organic phase separated. The aqueous phase was extracted with dichloromethane (100 ml. The combined organic extracts were dried (magnesium sulfate) and evaporated in vacuo to give the title compound as a colorless oil (4.78 g).

1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ = 7,27-7,23 (lH,t), 7,13-7,09 20 (3H,m), 3,67 (3H, s), 3,63 (2H,s), 3,12-3,05 (lH,m), 2,67- 2,57 (2H,m), 1,06 (3H, d) ppm.1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ = 7.27-7.23 (1H, t), 7.13-7.09 (3H, m), 3.67 (3H, s), 3.63 (2H, s), 3.12-3.05 (1H, m), 2.67-2.57 (2H, m), 1.06 (3H, d) ppm.

LRMS:(elektrospray) m/z[M+H]+ 208, [M+Na]+ 230.LRMS: (electrospray) m / z [M + H] + 208, [M + Na] + 230.

Bereiding 23 25 Methyl[3-((2R)-2-{[(IR)-1-fenylethyl]aminojpropyl)fenyl]-acetaathydrochloride .Preparation 23 Methyl [3 - ((2R) -2 - {[(IR) -1-phenylethyl] amino] propyl) phenyl] acetate hydrochloride.

HH

öh3 ch3 o 35 Een oplossing van methyl [3-(2-oxopropyl)fenyl]- > acetaat (bereiding 24) (8,50 g, 41,2 mmol), (R)-a-methyl- benzylamine (4,8 ml, 37,3 mmol), natriumtriacetoxyboorhy- 1028600 92 dride (11,6 g, 56 mmol) en azijnzuur (2,2 ml, 38 mmol) in dichloormethaan (400 ml) werd gedurende 48 uur geroerd bij kamertemperatuur. De reactie werd afgebroken door toevoeging van verzadigde natriumbicarbonaat in water (200 ml) 5 en men liet roeren tot de gasontwikkeling stopte. De organische fase werd afgescheiden en de waterfase geëxtraheerd met dichloormethaan (100 ml) . De gecombineerde organische extracten werden gedroogd (magnesiumsulfaat) en in vacuüm ingedampt. Zuivering door flash-kolomichromatografie, waar-10 bij werd geëlueerd met dichloormethaan:methanol:ammonia (99:1:0,1 tot 95:5:0,5, betrokken op volume), gaf een 4:1-mengsel van . diastereomeren (R,R overheerste) als een bleekgele olie (8,71 g). Behandeling met waterstofchloride (40 ml van een 1M oplossing in methanol, 40 mmol), gevolgd.öh3 ch3 o 35 A solution of methyl [3- (2-oxopropyl) phenyl] -> acetate (preparation 24) (8.50 g, 41.2 mmol), (R) -α-methyl-benzylamine (4.8 ml, 37.3 mmol), sodium triacetoxyborohydride (102.600 g, 56 mmol) and acetic acid (2.2 mL, 38 mmol) in dichloromethane (400 mL) was stirred at room temperature for 48 hours. The reaction was terminated by the addition of saturated aqueous sodium bicarbonate (200 ml) and allowed to stir until gas evolution ceased. The organic phase was separated and the aqueous phase extracted with dichloromethane (100 ml). The combined organic extracts were dried (magnesium sulfate) and evaporated in vacuo. Purification by flash column chromatography, eluting with dichloromethane: methanol: ammonia (99: 1: 0.1 to 95: 5: 0.5 by volume) gave a 4: 1 mixture of. diastereomers (R, R predominated) as a pale yellow oil (8.71 g). Treatment with hydrogen chloride (40 ml of a 1 M solution in methanol, 40 mmol), followed.

15 door drie opeenvolgende kristallisaties (diisopropy-lether/methanol), gaf de titelverbinding als een witte, . kristallijne, vaste stof (5,68 g).15 by three consecutive crystallizations (diisopropyl ether / methanol) gave the title compound as a white. crystalline solid (5.68 g).

^-NMR (400MHz, CD3OD) : δ = 7,52-7,48 (5H,m), 7,28-7,25 (lH,m), 7,18-7,16 (lH,m), 7,02-6,99 (2H,m), 4,59 (lH,k), 20 3, 62 (2H, s), 3,30 (3H, s) , 3,30-3,25 (lH,m), 3,26-3,15 (lH,m), 2,66-2,60 (lH,m), 1,68 (3H, d), 1,18 (3H, d) ppm.^ -NMR (400MHz, CD3OD): δ = 7.52-7.48 (5H, m), 7.28-7.25 (1H, m), 7.18-7.16 (1H, m), 7.02-6.99 (2H, m), 4.59 (1H, k), 3, 62 (2H, s), 3.30 (3H, s), 3.30-3.25 (1H , m), 3.26-3.15 (1H, m), 2.66-2.60 (1H, m), 1.68 (3H, d), 1.18 (3H, d) ppm.

LRMS:(electrospray) m/z[M+H]+ 312, [M+Na]+ 334.LRMS: (electrospray) m / z [M + H] + 312, [M + Na] + 334.

Bereiding 24 25 Methyl[3-(2-oxopropyl)fenyl]acetaat 30 o oPreparation 24 Methyl [3- (2-oxopropyl) phenyl] acetate 30 oo

Tributyltinmethoxide (28,3 ml, 98 mmol), bereiding 25 35 (15,0 g, 65 mmol), isopropenylacetaat (10,8 ml, 98 mmol), > palladium(II)acetaat (750 mg, 3,30 mmol) en tri-ortho-tolylfosfine (2,0 g, 6,5 mmol) werden gedurende 5 uur on- 1028600 93 der stikstof bij 100°C samen geroerd in tolueen (75 ml).Tributyl tin methoxide (28.3 ml, 98 mmol), preparation 25 (15.0 g, 65 mmol), isopropenyl acetate (10.8 ml, 98 mmol),> palladium (II) acetate (750 mg, 3.30 mmol) and tri-ortho-tolylphosphine (2.0 g, 6.5 mmol) were stirred together in nitrogen for 5 hours at 100 ° C in toluene (75 ml).

Na afkoelen werd het reactiemengsel verdund met ethylace-taat (150 ml) en 4 M kaliumfluorideoplossing in water (90 ml), en gedurende 15 minuten geroerd. Het mengsel werd ge-5 filtreerd door Arbocel® en de organische fase afgescheiden en in vacuüm ingedampt. Het residu werd gezuiverd door flash-kolomchromatografie over silicagel, waarbij werd ge-elueerd met een. oplosmiddelgradiënt van diethyl-ether:pentaan (0:.100 tot 25:75, betrokken op volume), die.After cooling, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate (150 ml) and 4 M aqueous potassium fluoride solution (90 ml), and stirred for 15 minutes. The mixture was filtered through Arbocel® and the organic phase separated and evaporated in vacuo. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel, eluting with a. solvent gradient of diethyl ether: pentane (0: 100 to 25:75 by volume), which.

10 overging in dichloormethaan,. hetgeen de titelverbinding . als een bleekgele olie (12,6 g) gaf.10 changed to dichloromethane ,. which is the title compound. as a pale yellow oil (12.6 g).

1H-NMR (400MHz, CDC13) δ w 7,30 (lH,t), 7,19 (1H, d) , 7,13-.7,10 (2H,m), 3,69 (5H,s), 3,61 (2H,s), 2,15 (3H,s) ppm.1 H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ w 7.30 (1H, t), 7.19 (1H, d), 7.13-7.10 (2H, m), 3.69 (5H, s) , 3.61 (2 H, s), 2.15 (3 H, s) ppm.

LRMS:(electrospray): m/z [M+NHi]* 224, [M+Na]+ 229.LRMS: (electrospray): m / z [M + NH 1] * 224, [M + Na] + 229.

1515

Bereiding 25Preparation 25

Methyl(3-broomfenyl)acetaat 20 ° 25 Acetylchloride (0,7 ml, 9,3 mmol) werd bij 0°C onder stikstof langzaam toegevoegd aan een oplossing van (3-broomfenyl)azijnzuur (20,0 g, 93 mmol) in methanol (500 ml). Men liet het reactiemengsel geleidelijk opwarmen tot kamertemperatuur gedurende een periode van 5 uur. Het op- 30 losmiddel werd in vacuüm verwijderd en de resterende olie opnieuw opgelost in dichloormethaan, gedroogd (natriumsul-faat) en in vacuüm geconcentreerd, hetgeen de titelverbinding als een kleurloze olie (20,6 g) gaf.Methyl (3-bromophenyl) acetate 20 ° Acetyl chloride (0.7 ml, 9.3 mmol) was slowly added to a solution of (3-bromophenyl) acetic acid (20.0 g, 93 mmol) at 0 ° C under nitrogen. in methanol (500 ml). The reaction mixture was allowed to warm gradually to room temperature over a period of 5 hours. The solvent was removed in vacuo and the remaining oil redissolved in dichloromethane, dried (sodium sulfate) and concentrated in vacuo to give the title compound as a colorless oil (20.6 g).

1H-NMR (400MHz, CDCI3) δ - 7,37-7,45 (2H,m), 7,24-7,17 35 (2H,m), 3,70 (3H, s), 3,59 (2H,s) ppm. > LRMS:(electrospray): m/z [M+Na]+ 253.1 H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ - 7.37-7.45 (2H, m), 7.24-7.17 (2H, m), 3.70 (3H, s), 3.59 ( 2H, s) ppm. > LRMS: (electrospray): m / z [M + Na] + 253.

102860© 94102860 © 94

Bereiding 26 [3-((2R)-2-{[(IR)-1-Fenylethylamino)propyl)fenyl]-azijnzuur 5 'Λ 'Preparation 26 [3 - ((2R) -2 - {[(IR) -1-Phenylethylamino) propyl) phenyl] -acetic acid 5 'Λ'

^rrYïOH^ ryOH

6η3 ch, o · ;·.6η3 ch, o ·; ·.

10 1M lithiumhydroxide in water (90 ml, 90 mmol) werd bij kamertemperatuur in één portie toegevoegd aan een ge-15 roerde oplossing van de verbinding van bereiding 23 (13,5 g, 43,5 mmol) in methanol (2000 ml). Het reactiemengsel werd gedurende 24 uur geroerd bij kamertemperatuur, en 1M zoutzuur (90 ml, 90 mmol) in één portie toegevoegd. Het oplosmiddel werd in vacuüm verwijderd tot een volume van 20 80 ml. Het witte neerslag werd verwijderd door filtratie en gewassen met water (20 ml) , 20% ethanol in water (100 ml), en gedroogd, hetgeen de titelverbinding als een witte, vaste stof verschafte; 11,8 g.10 M aqueous lithium hydroxide (90 ml, 90 mmol) was added in one portion at room temperature to a stirred solution of the compound of preparation 23 (13.5 g, 43.5 mmol) in methanol (2000 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 24 hours, and 1M hydrochloric acid (90 ml, 90 mmol) was added in one portion. The solvent was removed in vacuo to a volume of 80 ml. The white precipitate was removed by filtration and washed with water (20 ml), 20% aqueous ethanol (100 ml), and dried to provide the title compound as a white solid; 11.8 g.

1H-NMR (400MHz, CD3OD) : δ * 1,16 (3H,d) , 1,62 (3H,d), 2,64 25 (lH,m), 3,20 (2H,m) , 3,46. (2H,s), 4,42 (1H, k), 6,91 (lH,d),. 7,08 (1H,s), 7,19 (lH,s), 7,20 (1H, m), 7,48 (5H,m).1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ * 1.16 (3 H, d), 1.62 (3 H, d), 2.64 (1 H, m), 3.20 (2 H, m), 3, 46. (2 H, s), 4.42 (1 H, k), 6.91 (1 H, d) ,. 7.08 (1 H, s), 7.19 (1 H, s), 7.20 (1 H, m), 7.48 (5 H, m).

LRMS: m/z electrospray 298 [M+H+] , 296 (M-H].LRMS: m / z electrospray 298 [M + H +], 296 (M-H].

3030

Bereiding 27 N-Adamantaan-l-yl-2-{3-[2-(l-fenylethylamino)propyl]-35 fenyl} aceetamide -t 10 2 8 6 00 95 · !Preparation 27 N-Adamantan-1-yl-2- {3- [2- (1-phenylethylamino) propyl] -35 phenyl} acetamide-t 2 8 6 00 95

Jl N HJ1 N H

Aan een geroerde suspensie van de verbinding van be-10 reiding 26 {297 mg, 1,00 mmol) in dichloormethaan {4 ml) . werd bij kamertemperatuur 1-adamantylamine (151 mg, 1,00 mmol).toegevoegd en de suspensie gedurende 15 minuten geroerd. 2-Chloor-l, 3-dimethylimidazoliniumhexafluorfosfaat (27 8 mg, 1,00 mmol) werd in één portie toegevoegd en het 15 reactiemengsel gedurende 2 uur geroerd, waarna het reactiemengsel homogeen was geworden. Het reactiemengsel werd gewassen met water (5 ml), gedroogd (magnesiumsulfaat) en het oplosmiddel in vacuüm verwijderd. Het residu werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, waarbij 20 werd geëlueerd met dichloormethaan: methanol:ammonia (s.d.=0,880) (98:2:0,2 en vervolgens 95:5:0,5), hetgeen de titelverbinding als een bleekgeel schuim verschafte; 325 mg.To a stirred suspension of the compound of preparation 26 (297 mg, 1.00 mmol) in dichloromethane (4 mL). 1-adamantylamine (151 mg, 1.00 mmol) was added at room temperature and the suspension stirred for 15 minutes. 2-Chloro-1,3-dimethylimidazolinium hexafluorophosphate (27 8 mg, 1.00 mmol) was added in one portion and the reaction mixture stirred for 2 hours, after which the reaction mixture became homogeneous. The reaction mixture was washed with water (5 ml), dried (magnesium sulfate) and the solvent removed in vacuo. The residue was purified by column chromatography on silica gel, eluting with dichloromethane: methanol: ammonia (sd = 0.880) (98: 2: 0.2 and then 95: 5: 0.5) to give the title compound as a pale yellow foam provided; 325 mg.

1H-NMR (400MHz, CD3OD) : δ = 0,89 (3H, dj, 1,36 (3H, d) , 25 1,75 (6H,m), 1,98 (6H, s) , 2,04 (6H,s), 2,40 (1H, dd), 2,74 (lH,m), 3,00 (1H, dd), 3,36 (2H, s), 4,00(1H,k), 6,90 (1H,d), 6,98 (lH,s), 7,08 (lH,d), 7,19 (1H, t), 7,22. (lH,m), .7,38 (4H,m) .1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ = 0.89 (3H, dj, 1.36 (3H, d), 1.75 (6H, m), 1.98 (6H, s), 2.04 (6H, s), 2.40 (1H, dd), 2.74 (1H, m), 3.00 (1H, dd), 3.36 (2H, s), 4.00 (1H, k) , 6.90 (1H, d), 6.98 (1H, s), 7.08 (1H, d), 7.19 (1H, t), 7.22. (1H, m), .7, 38 (4 H, m).

LRMS: m/z electrospray 431 [M+H+] .LRMS: m / z electrospray 431 [M + H +].

3030

Bereiding 28 N-Adamantaan-l-yl-2-[3-(2-aminopropyl)fenyl]aceet-35 amide > 1028600 96 5 CH3 oPreparation 28 N-Adamantan-1-yl-2- [3- (2-aminopropyl) phenyl] acet-35 amide> 1028600 96 CH3 o

Een oplossing van de verbinding van bereiding 27 10 (17,6 g, 36 mmol) en ammoniumformiaat (22,7 g, 360 mmol) werd verhit tot 70°C in aanwezigheid van 20% palladiumhy-droxide-op-houtskool (Pd(OH)2/C, 2,00g). Na 60 minuten werd meer katalysator (500 mg) toegevoegd en het reactie-mengsel gedurende nog 4 uur verhit. Men liet het reactie-15 mengsel afkoelen tot kamertemperatuur, het werd gefiltreerd door Arbocel® en het filtraat in vacuüm geconcentreerd. Het residu werd verdeeld tussen dichloormethaan (300 ml) en 10% ammonia (s.d.= 0,880; 150 ml). De organische fase werd afzonderlijk gedroogd (natriumsulfaat) en 20 in vacuüm ingedampt. Het residu werd gezuiverd door kolom-chromatografie over silicagel, waarbij werd geëlueerd met dichloormethaan:methanol;ammonia (s.d. = 0,880) (95:5:0,5 en vervolgens 90:10:1), hetgeen de titelverbinding als een witte, vaste stof verschafte; 10,8 g.A solution of the compound of preparation 27 (17.6 g, 36 mmol) and ammonium formate (22.7 g, 360 mmol) was heated to 70 ° C in the presence of 20% palladium hydroxide on charcoal (Pd ( OH) 2 / C, 2.00 g). After 60 minutes, more catalyst (500 mg) was added and the reaction mixture was heated for a further 4 hours. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, filtered through Arbocel® and the filtrate concentrated in vacuo. The residue was partitioned between dichloromethane (300 ml) and 10% ammonia (s.d. = 0.880; 150 ml). The organic phase was dried separately (sodium sulfate) and evaporated in vacuo. The residue was purified by column chromatography on silica gel, eluting with dichloromethane: methanol, ammonia (sd = 0.880) (95: 5: 0.5 and then 90: 10: 1) to give the title compound as a white solid provided dust; 10.8 g.

25 1H-NMR (400MHz, CD3OD) : δ - 1,09 (3H,d), 1,68 (6H,m), 2,00 (6H,s), 2,03 (3H,s) 2,64 (2H,m) , 3,14 (1H, k) , 3,40 (2H,s), 7,14 (4H,m) .1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ - 1.09 (3 H, d), 1.68 (6 H, m), 2.00 (6 H, s), 2.03 (3 H, s) 2.64 (2 H, m), 3.14 (1 H, k), 3.40 (2 H, s), 7.14 (4 H, m).

LRMS:(electrospray): m/z [M+H]+ 327.LRMS: (electrospray): m / z [M + H] + 327.

30 Bereiding 29 N-Adamantaan-l-yl-2-(3-{2-[2-(3,5-bisbenzyloxyfenyl)-2-(tert-butyldimethylsilanyloxy)ethylamino]propyl}fenyl)-aceetamide 35 -z ,10 2 8 6 6 0 97 H3C^H3 ("CH,Preparation 29 N-Adamantan-1-yl-2- (3- {2- [2- (3,5-bisbenzyloxyphenyl) -2- (tert-butyldimethylsilanyloxy) ethylamino] propyl} phenyl) -acetamide 35 -z, 10 2 8 6 6 0 97 H 3 Cl 2 H 3 ("CH

H3C-SLH3C-SL

Tl O CH3T10 O3

[ / |l· o ... Y H 3 H[/ | l · o ... Y H 3 H

10 ,10

Een oplossing van de. verbinding van bereiding 11 (263 mg, 0,50 mmol) ..en de verbinding van bereiding 28 (326 mg,..'.. .1,00 mmol) in dichloormethaan (1 ml) werd verhit tot 90°C en men liet het oplosmiddel verdampen. De ontstane smelt 15 werd gedurende 1 dag verhit tot 90°C en vervolgens liet men afkoelen tot kamertemperatuur. Het residu werd gezui- .A solution of the. compound of preparation 11 (263 mg, 0.50 mmol) and the compound of preparation 28 (326 mg, ... 1.00 mmol) in dichloromethane (1 ml) was heated to 90 ° C and allowed the solvent to evaporate. The resulting melt was heated to 90 ° C for 1 day and then allowed to cool to room temperature. The residue was purified.

verd door kolomchromatografie over silicagel, waarbij werd geëlueerd met dichloormethaanrmethanol:ammonia (s.d. = . .by column chromatography on silica gel, eluting with dichloromethane / methanol: ammonia (s.d. =.

0,880) (98:2:0,2), hetgeen de titelverbinding als een hel-, 20 dere olie verschafte; 168 mg.0.880) (98: 2: 0.2), which provided the title compound as a clear oil; 168 mg.

^-NMR (400MHz, CD3OD) : δ = -0,09 (3H, s) , -0,02 (3H, s) , 0,82 (9H,s), 1,03 (3H, d), 1,66 (6H,s), 1,99 (6H,s), 2,02 (3H,s), 2,59 (lH,m), 2,65 (2H,m), 2,85 (2H, m), 3,37 (2H,s), 4,86 (lH,m), 5,06 (4H, m), 6,54 (3H,m), 7,00 25. (14H,m) .^ -NMR (400MHz, CD3OD): δ = -0.09 (3H, s), -0.02 (3H, s), 0.82 (9H, s), 1.03 (3H, d), 1 , 66 (6H, s), 1.99 (6H, s), 2.02 (3H, s), 2.59 (1H, m), 2.65 (2H, m), 2.85 (2H, m), 3.37 (2 H, s), 4.86 (1 H, m), 5.06 (4 H, m), 6.54 (3 H, m), 7.00 25. (14 H, m).

LRMS: m/z electrospray 773 [M+H+] .LRMS: m / z electrospray 773 [M + H +].

Bereiding 30 N-Adamantaan-l-yl-2-(3-{2-[2-(tert-butyldimethylsila-30 nyloxy)-2-(3,5-dihydroxyfenyl)ethylamino]fenyl)aceetamide 35 1028600 98Preparation 30 N-Adamantan-1-yl-2- (3- {2- [2- (tert-butyldimethylsila-nyloxy) -2- (3,5-dihydroxyphenyl) ethylamino] phenyl) acetamide 35 1028600 98

HgCv^^CHg ; pCH, | V-Si- j 5 O CH, . i H 3 Η ί ΗΟγ^Α^Ν ' kJ CH3 KjJ o kjy'HgCv ^^ CHg; pCH, | V-Si 5 O CH. i H 3 ί ί ΗΟγ ^ Α ^ Ν 'kJ CH3 KjJ o kjy'

OHOH

1010

Een oplossing van de verbinding van bereiding 29 (160 mg, 0,21 mmol) en ammoniumformiaat (150 mg, 2,10 inmol) j 15 werd verhit tot 70°C in aanwezigheid van 20% palladiumhy-droxide-op-houtskool (Pd(OH)2/C, 20 mg). Na 3 uur liet men het reactiemengsel afkoelen tot kamertemperatuur, werd gefiltreerd door Arbocel® en het filtraat in vacuüm geconcentreerd. Het residu werd verdeeld tussen ethylacetaat 20 (10 ml) en 10% ammonia (s.d. = 0,880; 10 ml) en de organi sche fase afzonderlijk gedroogd. De waterlaag werd geëxtraheerd met dichloormethaan (2 x 50 ml) en de gecombineerde organische lagen werden gedroogd (natriumsulfaat) en in vacuüm ingedampt, hetgeen de titelverbinding als een 25 geel schuim verschafte; 160 mg.A solution of the compound of preparation 29 (160 mg, 0.21 mmol) and ammonium formate (150 mg, 2.10 inmol) was heated to 70 ° C in the presence of 20% palladium hydroxide on charcoal (Pd (OH) 2 / C, 20 mg). After 3 hours, the reaction mixture was allowed to cool to room temperature, filtered through Arbocel®, and the filtrate concentrated in vacuo. The residue was partitioned between ethyl acetate (10 ml) and 10% ammonia (s.d. = 0.880; 10 ml) and the organic phase dried separately. The aqueous layer was extracted with dichloromethane (2 x 50 ml) and the combined organic layers were dried (sodium sulfate) and evaporated in vacuo to provide the title compound as a yellow foam; 160 mg.

1H-NMR (400MHz, CD30D) ; 5 = -0,16 (3H,s), 0,01 (3H,s), 0,84 (9H,s), 1,03 .(3H, d), 1,69 (6H,m), 2,01 (9H,m), 2,60 (3H,m) , 2,91 (2H,m) , 3,39 (2H,s), 4,60. (lH,m), 6,13 1 (lH,m), 6,20 (2H,m) , 6,98 (lH,d.) , .7,05 (lH,s), 7,07 30 (1H,d), 7,18 (1H,t).1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD); Δ = -0.16 (3H, s), 0.01 (3H, s), 0.84 (9H, s), 1.03 (3H, d), 1.69 (6H, m), 2 0.01 (9H, m), 2.60 (3H, m), 2.91 (2H, m), 3.39 (2H, s), 4.60. (1H, m), 6.13 l (1H, m), 6.20 (2H, m), 6.98 (1H, d.), .05 (1H, s), 7.07 ( 1 H, d), 7.18 (1 H, t).

LRMS: m/z electrospray 593 [M-H]'.LRMS: m / z electrospray 593 [M-H] +.

Bereiding 31 (3-{2-[2-(3,5-Bisbenzyloxyfenyl) -2-(tert-butyldixne-35 thylsilanyloxy)ethylamino]-2-methylpropyl}fenyl)azijnzure -t methylester 1028600 99 CH, ' . · .'! H3C^AcH3 .Preparation 31 (3- {2- [2- (3,5-Bisbenzyloxyphenyl) -2- (tert-butyldixne-thylsilanyloxy) ethylamino] -2-methylpropyl} phenyl) acetic acid methyl ester 1028600 99 CH,. ·. '! H3 Cl2 AcH3.

c s<ch3 5 o' CH3 i3^CX^To . 31c s <ch 3 5 o 'CH 3 13 CX ^ To. 31

Een oplossing van de verbinding van bereiding 11 15 (.5,30 g, 10,0 inmol) en de verbinding van bereiding 5 (4,42 g, 20,0 mmol) werden gecombineerd en onder stikstof verhit tot 92°C. De ontstane smelt werd gedurende 24 uur verhit tot 92°C en vervolgens liet men afkoelen tot kamertemperatuur. Het residu werd gezuiverd door kolomchromatografie 20 over silicagel, waarbij werd geëlueerd met dichloorme-thaan:methanol:ammonia (s.d. = 0,880) (98:2:0,2), hetgeen de titelverbinding als een gouden olie verschafte; 5,38 g.A solution of compound 11 from preparation (5.30 g, 10.0 mol) and compound compound 5 (4.42 g, 20.0 mmol) were combined and heated to 92 ° C under nitrogen. The resulting melt was heated to 92 ° C for 24 hours and then allowed to cool to room temperature. The residue was purified by column chromatography on silica gel, eluting with dichloromethane: methanol: ammonia (s.d. = 0.880) (98: 2: 0.2) to provide the title compound as a golden oil; 5.38 g.

1H-NMR (400MHz, CD3GD): 5 = -0,20 (3H,s), -0,03 (3H,s), 0,79 (9H, s)., 1,01-1,03 (6H,d), 2,58-2,82 (4H,m), 3,59 25 (2H,s), 3,63 (3H, s), 4,62-4,66 (lH,m), 4,84 (4H,s), 6,76 (3H,s), 7,15-7,65 (14H, m).1 H-NMR (400 MHz, CD3GD): δ = -0.20 (3H, s), -0.03 (3H, s), 0.79 (9H, s)., 1.01-1.03 (6H , d), 2.58-2.82 (4 H, m), 3.59 (2 H, s), 3.63 (3 H, s), 4.62-4.66 (1 H, m), 4 , 84 (4H, s), 6.76 (3H, s), 7.15-7.65 (14H, m).

LRMS: m/z electrospray 668 [M+H+] .LRMS: m / z electrospray 668 [M + H +].

3030

Bereiding 32 (3-{2-[2-(3,5-Bisbenzyloxyfenyl)-2-(tert-butyldi-methylsilanyloxy)ethylamino]-2-methylpropyl}fenyl)azijn-35 zuur -t 102 8 6 00 100 ch3 : ' ^ h3c^/cA3 II sWch3 O CH3 h3c ch3 \J o 10 1M lithiumhydroxide in water (8,80 ml, 8,80 mmol) werd bij kamertemperatuur onder stikstof in één portie toegevoegd aan een geroerde oplossing van de verbinding 15 van bereiding 31 (5,30 g, 7,95 mmol) in tetrahydrofuran (150 ml). Het reactiemengsel werd gedurende 24 uur geroerd bij kamertemperatuur en 1M zoutzuur (8,80 ml, 8,80 mmol) in één portie toegevoegd. Het grootste gedeelte van het oplosmiddel wérd in vacuüm verwijderd en het ontstane 20 mengsel verdeeld tussen dichloormethaan (200 ml) en water (200 ml) . De organische laag werd gewassen met geconcentreerde zoutoplossing (50 ml), gedroogd (natriumsulfaat) en het oplosmiddel in vacuüm verwijderd, hetgeen de titel-verbinding als een kleurloos schuim (5,16 g) verschafte.Preparation 32 (3- {2- [2- (3,5-Bisbenzyloxy-phenyl) -2- (tert-butyldimethylsilanyloxy) -ethylamino] -2-methyl-propyl} -phenyl) -acetic-35-acid 102 8 6 00 100 ch3: 1 M lithium hydroxide in water (8.80 ml, 8.80 mmol) was added in one portion to a stirred solution of the compound of preparation at room temperature under nitrogen. 31 (5.30 g, 7.95 mmol) in tetrahydrofuran (150 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 24 hours and 1M hydrochloric acid (8.80 ml, 8.80 mmol) added in one portion. The majority of the solvent was removed in vacuo and the resulting mixture partitioned between dichloromethane (200 ml) and water (200 ml). The organic layer was washed with brine (50 ml), dried (sodium sulfate) and the solvent removed in vacuo to provide the title compound as a colorless foam (5.16 g).

25 XH-NMR (400MHz, CD3OD) : 6= -0,17 (3H,s), 0,02 (3H,s), 0,82 (9H,s), 1,26 (6H, s), 2,84-2,96 (2H,k), 3,18-3,19 (2H,d), 3,53 (2H,s), 4,87-4,92 (lH,t)., 5,10 (4H,s), 6,60-6,63 (3H,m) , 7,03-7,43 (14H,m) LRMS: m/z electrospray 654 [M+H+] .X H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ = -0.17 (3 H, s), 0.02 (3 H, s), 0.82 (9 H, s), 1.26 (6 H, s), 2 , 84-2.96 (2H, k), 3.18-3.19 (2H, d), 3.53 (2H, s), 4.87-4.92 (1H, t). 10 (4H, s), 6.60-6.63 (3H, m), 7.03-7.43 (14H, m) LRMS: m / z electrospray 654 [M + H +].

3030

Bereiding 33 (3-{2-[2-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-2-(3,5-dihydroxyfenyl)ethylamino]-2-methylpropyl}fenyl)azijnzuur 35 :-t; 1028600 101 ^CH, θ' CH3 H3C ch3 1^- o ,.Preparation 33 (3- {2- [2- (tert-Butyldimethylsilanyloxy) -2- (3,5-dihydroxyphenyl) ethylamino] -2-methylpropyl} phenyl) acetic acid 35: -t; 1028600 101 ^ CH.sub.3 CH.sub.3 H.sub.3 CH.sub.3 -C.sub.3.

OHOH

10 Palladiumhydroxide (500 mg) werd bij kamertemperatuur in één portie toegevoegd aan een geroerde oplossing van de verbinding van bereiding 32 (5,10 g, 7,81 mmol). en ammoni-umformiaat (5,00 g, 74,6 mmol) in ethanol (250. ml). Het reactiemengsel werd gedurende 3 uur verhit tot 70°C. Ver- 15 volgens werd meer palladiumhydroxide (250 mg) toegevoegd en het reactiemengsel gedurende nog 1,5 uur verhit tot 70°C. Men liet gedurende de nacht onder stikstof afkoelen tot kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd gefiltreerd door Arbocel® en het filtraat in vacuüm geconcentreerd.Palladium hydroxide (500 mg) was added in one portion at room temperature to a stirred solution of the compound of preparation 32 (5.10 g, 7.81 mmol). and ammonium formate (5.00 g, 74.6 mmol) in ethanol (250 ml). The reaction mixture was heated to 70 ° C for 3 hours. Then more palladium hydroxide (250 mg) was added and the reaction mixture heated to 70 ° C for an additional 1.5 hours. It was allowed to cool to room temperature under nitrogen overnight. The reaction mixture was filtered through Arbocel® and the filtrate concentrated in vacuo.

20 Het residu werd fijngewreven met water (50 ml) en afgefiltreerd, hetgeen de titelverbinding als een witte, vaste stof verschafte; 3,61 g.The residue was triturated with water (50 ml) and filtered to provide the title compound as a white solid; 3.61 g.

1H-NMR (400MHz, CD3OD) : δ = -0,07 (3H,s), 0,03 (3H,s), 0,83 (9H,s), 1,34 (6H, s), 2,90-2,97 (2H,k), 3,18-3,19 (2H,s), 25 3,50-3,58 (2H,k), 4,85-4,95 (lH,m), 6,12 (lH,s), 6,35 (2H,s), 7,03-7,35 (4H,m).1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ = -0.07 (3 H, s), 0.03 (3 H, s), 0.83 (9 H, s), 1.34 (6 H, s), 2, 90-2.97 (2H, k), 3.18-3.19 (2H, s), 3.50-3.58 (2H, k), 4.85-4.95 (1H, m) , 6.12 (1H, s), 6.35 (2H, s), 7.03-7.35 (4H, m).

LRMS:m/z electrospray 474 [M+H+] .LRMS: m / z electrospray 474 [M + H +].

1028600 1021028600 102

Bereiding 34 2-(3-{2-[2-(tert-Butyldimethylsiianyloxy)-2-(3,5-dihydroxyfenyl)ethylamino]-2-methylpropyl}fenyl)azijnzuur 5 CH, ' •H.C^cA, ; O CH3 u r |fPreparation 34 2- (3- {2- [2- (tert-Butyldimethylsianyloxy) -2- (3,5-dihydroxyphenyl) ethylamino] -2-methylpropyl} phenyl) acetic acid 5 CH 2 H 4 Cl 2; O CH 3 u r | f

10 H3C CHg OH 3 C CH 3 O

' OH'OH

3,4-Dichloorbenzylamine (53 mg, 0,301 mmol), hydroxy-15 benzotriazool (39 mg, 0,289 mmol) en.. 1-(3-dimethylamino-propyl)-3-ethylcarbodiimidehydrochloride (57 mg, 0,297 mmol) werden bij kamertemperatuur onder stikstof toegevoegd aan een geroerde oplossing van de verbinding van bereiding 33 (142 mg, 0,300 mmol) in N,N-dimethylformamide 20 (2 ml) . Het reactiemengsel werd gedurende 18 uur geroerd en het oplosmiddel in vacuüm verwijderd. Vervolgens werd het residu verdeeld tussen dichloormethaan (50 ml) en ver- :, zadigde natriumwaterstofcarbonaat in water (50 ml). De organische laag werd gedroogd (natriumsulfaat) en het oplos-25 middel in vacuüm verwijderd en gezuiverd door kolomchroma-tografie over silicagel, waarbij werd geëlueerd met dichloormethaan: methanol: ammonia (s.d.= 0,880) (95:5:0,5), hetgeen de titelverbinding als een crèmekleurig schuim verschafte; 125 mg.3,4-dichlorobenzylamine (53 mg, 0.301 mmol), hydroxy-15 benzotriazole (39 mg, 0.299 mmol) and .. 1- (3-dimethylamino-propyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (57 mg, 0.297 mmol) were added at room temperature added under nitrogen to a stirred solution of the compound of preparation 33 (142 mg, 0.300 mmol) in N, N-dimethylformamide 20 (2 mL). The reaction mixture was stirred for 18 hours and the solvent removed in vacuo. The residue was then partitioned between dichloromethane (50 ml) and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (50 ml). The organic layer was dried (sodium sulfate) and the solvent removed in vacuo and purified by column chromatography on silica gel, eluting with dichloromethane: methanol: ammonia (sd = 0.880) (95: 5: 0.5), which provided the title compound as a cream-colored foam; 125 mg.

30 ^-NMR (400MHz, CD3OD) :... δ = -0,16 (3H,s), .0,00 (3H, s), 0,82 (9H,s), 1,01-1,03 (6H,d), 2,60-2,86 (4H,m), 3,52 (2H,s), 4,31 (2H,s), 4,78-4,81 (lH,m), 6,18 (lH,s), 6,29 (2H,s), 7,02-7,24 (5H,m), 7,36-7,42 (2H,m).30 ^ -NMR (400MHz, CD3OD): ... δ = -0.16 (3H, s), .0.00 (3H, s), 0.82 (9H, s), 1.01-1, O 3 (6 H, d), 2.60-2.86 (4 H, m), 3.52 (2 H, s), 4.31 (2 H, s), 4.78-4.81 (1 H, m) , 6.18 (1H, s), 6.29 (2H, s), 7.02-7.24 (5H, m), 7.36-7.42 (2H, m).

LRMS: m/z electrospray 631 [M+H+] .LRMS: m / z electrospray 631 [M + H +].

35 1028600 10335 1028600 103

Bereiding 35 3-{2-[2-(3,5-Bisbenzyloxyfenyl)-2-(tert-butyldime-thylsilanyloxy)ethylamino]propyl}fenyl)azijnzure methyles-ter 5 H3C (^“CH3 S*cCH3 °' 15Preparation 35 3- {2- [2- (3,5-Bisbenzyloxyphenyl) -2- (tert-butyldimethylsilanyloxy) ethylamino] propyl} phenyl) acetic methyl ester 5 H 3 C (CH 3 S * cCH 3 ° 15)

Een oplossing van de verbinding van bereiding 11 (5,00 g, 9,45 mmol) en de verbinding van bereiding 22 . (3,92 g, 18,9 mmol) in dichloormethaan (50 ml) werd verhit 20 tot 95° C en men liet het oplosmiddel verdampen. De ontstane smelt werd gedurende 24 uur verhit tot 95° C en ver-. volgens liet men afkoelen tot kamertemperatuur. Diethy-lether (50 ml) werd toegevoegd en het mengsel gedurende 5 . minuten geroerd. De etherlaag werd afgescheiden van de gom 25 .en de gom vervolgens nog tweemaal geëxtraheerd met diethy-lether (2 x 50 ml). De extracten in ether werden gecombineerd en het oplosmiddel werd in vacuüm verwijderd. Het residu werd gezuiverd door kolomchromatografie over.sili-. cagel, waarbij . werd geëlueerd met dichloorme-30 thaan:methanol:ammonia (s.d. = 0,880) (100:0:0 tot 95:5:0,5), hetgeen de titelverbinding als een bleekgele gom verschafte; 4,50 g.A solution of the compound of preparation 11 (5.00 g, 9.45 mmol) and the compound of preparation 22. (3.92 g, 18.9 mmol) in dichloromethane (50 mL) was heated at 20 to 95 ° C and the solvent was allowed to evaporate. The resulting melt was heated to 95 ° C for 24 hours and heated. it was then allowed to cool to room temperature. Diethyl ether (50 ml) was added and the mixture for 5. stirred for minutes. The ether layer was separated from the gum and the gum was then extracted twice more with diethyl ether (2 x 50 ml). The extracts in ether were combined and the solvent was removed in vacuo. The residue was purified by column chromatography on silica. cagel, wherein. was eluted with dichloromethane: methanol: ammonia (s.d. = 0.880) (100: 0: 0 to 95: 5: 0.5) to provide the title compound as a pale yellow gum; 4.50 g.

1H-NMR (400MHz, CD3OD): 6 = -0,20 (3H,s), -0,05 (3H,s), 0,81 (9H,s), 1,01-1,03 (3H,d), 2,60 (3H,m) , 2,86 (2H,m), 35 3,55 (2H,s), 3,63 (3H,s), 4,66 (1H, m), 4,85 (4H,m), 6,70 > (3H,m), 6,73 (lH,m) , 6,98 (2H,m), 7,06 (lH,m), 7,17.1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ = -0.20 (3H, s), -0.05 (3H, s), 0.81 (9H, s), 1.01-1.03 (3H, d), 2.60 (3 H, m), 2.86 (2 H, m), 3.55 (2 H, s), 3.63 (3 H, s), 4.66 (1 H, m), 4 , 85 (4H, m), 6.70 (3H, m), 6.73 (1H, m), 6.98 (2H, m), 7.06 (1H, m), 7.17.

(1H,m) , 7,10 (2H,m)., 7,11-7,22 (7H,m) ..(1H, m), 7.10 (2H, m)., 7.11-7.22 (7H, m).

102 8 6 00 104 LRMS: m/z electrospray 654 [M+H+] .102 8 6 00 104 LRMS: m / z electrospray 654 [M + H +].

Bereiding 36 3-{2-[2- (tert-Butyldimethylsilanyloxy) -2- (3,5-5 dihydroxyf enyl) ethylamino] -2-methylpropyl)-N- [2- (3-fluorfenyl) ethyl] benzamide io \ h3c~~Ach3 . ! sÏ<ch3Preparation 36 3- {2- [2- (tert-Butyldimethylsilanyloxy) -2- (3,5-5 dihydroxyphenyl) ethylamino] -2-methylpropyl) -N- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] benzamide 10 h3c ~~ Ach3. ! sI <ch3

o' ch3 o : Γ Jo 'ch3 o: Γ J

is y h3c ^3^ h λ o 0H 1 20 2-Fluorfenylethylamine (95 mg, 0,680 mmol), hydroxy-benzotriazool (100 mg, 0,740 mmol), triethylamine (0,10 ml, 0,720 mmol) en 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbo- t diimidehydrochloride (79 mg, 0,410 mmol) werden bij kamer-25 temperatuur onder stikstof toegevoegd aan een geroerde oplossing van de verbinding van bereiding 14 (151 mg, 0,330 mmol) in Ν,Ν-dimethylformamide (1 ml) . Het reactiemengsel werd gedurende 18 uur geroerd, het oplosmiddel in vacuüm verwijderd en gezuiverd door kolomchromatografie over si- .y is h3c ^ 3 ^ h λ o 0H 1 2 2-Fluorophenylethylamine (95 mg, 0.680 mmol), hydroxybenzotriazole (100 mg, 0.740 mmol), triethylamine (0.10 ml, 0.720 mmol) and 1- (3- dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbon diimide hydrochloride (79 mg, 0.410 mmol) was added at room temperature under nitrogen to a stirred solution of the compound of preparation 14 (151 mg, 0.330 mmol) in Ν, Ν-dimethylformamide (1 ml). The reaction mixture was stirred for 18 hours, the solvent removed in vacuo and purified by column chromatography over Si.

30 licagel, waarbij werd geëlueerd met dichloorme-thaan:methanol:ammonia (s.d. = 0,880) (100:0:0 tot 95:5:0,5 tot 90:10:1), hetgeen de titelverbinding als een crèmekleurig schuim verschafte;.132 mg.30 g of gel eluting with dichloromethane: methanol: ammonia (sd = 0.880) (100: 0: 0 to 95: 5: 0.5 to 90: 10: 1) to provide the title compound as a cream-colored foam; .132 mg.

1H-NMR (400MHz, CD3OD) : δ = -0,16 (3H,s), -0,02 (3H,s), 35 0,78 (9H,s), 1,12 (6H, d) , 2, 65-2,95 (6H,m), 3,61 (2H,s), '-t 4,64 (1H, s) , . 6,18 (1H, s), 6,29 (2H, s) , 6,93 (1H, m) , 7,02 (lH,m), 7,06 (lH,m), 7,20-7,39 (3H,m), 7,64 (2H,m).1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ = -0.16 (3H, s), -0.02 (3H, s), 0.78 (9H, s), 1.12 (6H, d), 2.65-2.95 (6H, m), 3.61 (2H, s), -t 4.64 (1H, s),. 6.18 (1H, s), 6.29 (2H, s), 6.93 (1H, m), 7.02 (1H, m), 7.06 (1H, m), 7.20-7 , 39 (3 H, m), 7.64 (2 H, m).

1028600 105 LRMS: m/z electrospray 581 [M+H+] .1028600 105 LRMS: m / z electrospray 581 [M + H +].

De bereidingen 37 tot en met 43 werden bereid uit de verbindingen van bereiding 14 en het geschikte amine met 5 behulp van de werkwijze die werd beschreven voor bereiding 36:Preparations 37 to 43 were prepared from the compounds of preparation 14 and the appropriate amine using the method described for preparation 36:

Bereidingen 37 tot en met 43 ---;-----—- | 10 OTBDMS O !Preparations 37 to 43 ---; -----—- | 10 OTBDMS O!

l^jsJ H,C CHj . .. IH, C CH. .. I

15 oh '·15 oh '·

No Q . Gegevens 37 De verbinding werd geïsoleerd als een bruine, olie 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ -0.16 (3H, s), -. 2Q 0,02 (3H, s), 0,78 (9H, s), 1*08 (6H, d), 2,60- {nn<<^Y 2j84 i4H’ m)> 3*08 (2H· m)* 3>64 (2H* m), 4,61 H CI (1H, m), .6,18 (1H, s), 6,29 (2H, s), 7,13-7,39.No Q. Data 37 The compound was isolated as a brown, oil 1 H-NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ -0.16 (3H, s). 2Q 0.02 (3H, s), 0.78 (9H, s), 1 * 08 (6H, d), 2.60- {nn << ^ Y 2j84 i4H)> 3 * 08 (2H · m) * 3> 64 (2 H * m), 4.61 H CI (1 H, m), 6.18 (1 H, s), 6.29 (2 H, s), 7.13-7.39.

(6H, m), 7,63 (2H, .m).(6 H, m), 7.63 (2 H, m).

LRMS: m/z electrospray 597 [M+H^.LRMS: m / z electrospray 597 [M + H ^.

OO - ' ~ IOO - '~ I

° ,De verbinding werd geïsoleerd als een wit schuim 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ -0.16 (3H, s), - \ 0,02 (3H, s), 0,80 (9H, s), 1,08 (6H, dj, 2,27 i { Tf 1 (3H’ 2j29 (3H> s)i 2»60'2*89 <4H·m)· ^96 i2H> m)·3,55 (2H| 4,61 (1H’6iis <1H) s), 6,29 (2H, s), 6v93-7,03 (3H, m), 7,30-7,38 .°, The compound was isolated as a white foam 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ -0.16 (3 H, s), - 0.02 (3 H, s), 0.80 (9 H, s), 1.08 (6H, dj, 2.27 i {Tf 1 (3H, 2j29 (3H> s) i 2, 60 · 2 * 89, <4H · m) · 96 96 i 2H> m) · 3.55 (2H | 4, 61 (1H-16is <1H) s), 6.29 (2H, s), 6v93-7.03 (3H, m), 7.30-7.38.

(2H, m), 7,65 (2H, m).(2 H, m), 7.65 (2 H, m).

LRMS: m/z electrospray 591 [M+H+].LRMS: m / z electrospray 591 [M + H +].

1 0 2 8 6 0 0 106 39 . De verbinding werd geïsoleerd als een oranje! ; ! schuim 5 p 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ -0.16 (3H. s), - JLjf 0,02 (3H, s), 0,80 (9H, s), 1,10 (6H, d), 2,60- ; 2,89 (4H, m), 3,05 (2H, m), 3,62 (2H, m), 4,61 | C' (1H, m), 6,18 (1H, s), 6,29 (2H, s), 7,00 (1H, m), 7,19 (1H, m), 7,27-7,38 (3H, m), 7,64 (2H, m).1 0 2 8 6 0 0 106 39. The compound was isolated as an orange! ; ! foam 5 p 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD) δ -0.16 (3 H, s), - J L, 0.02 (3 H, s), 0.80 (9 H, s), 1.10 (6 H, d), 2 , 60-; 2.89 (4H, m), 3.05 (2H, m), 3.62 (2H, m), 4.61 | C '(1 H, m), 6.18 (1 H, s), 6.29 (2 H, s), 7.00 (1 H, m), 7.19 (1 H, m), 7.27-7, 38 (3 H, m), 7.64 (2 H, m).

10 , LRMS: m/z electrospray 615 [M+Hj.10. LRMS: m / z electrospray 615 [M + H].

40 ·. De verbinding werd geïsoleerd als een bleekoranje· ]40 ·. The compound was isolated as a pale orange ·]

Vaste stof 1H-NMR (400MHz, CD3OD) 6-0,16 ,(3H, s), -15 HC ^ v 0,02 (3H, s), 0,80 (9H, s), 1,10 (6H, d), 2,14 • ’ YY "Ch?3 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2.60-2,93 (6H, m), 3,49 (2H. m). 3,77 (3H, s), 4,61 (1H,m), 6,18(1 H, s), 6,29 (2H, s), 6,69 (1H, m), 6,98 (1H, m), 7,30-20 7,39 (2H, m). 7,65 (2H, m).Solid 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) 6-0.16, (3H, s), -15 HC 2, 0.02 (3H, s), 0.80 (9H, s), 1.10 (6H) , d), 2.14 • YY, CH 3 (3 H, s), 2.27 (3 H, s), 2.60-2.93 (6 H, m), 3.49 (2 H, m). 3 , 77 (3 H, s), 4.61 (1 H, m), 6.18 (1 H, s), 6.29 (2 H, s), 6.69 (1 H, m), 6.98 (1 H , m), 7.30-20 7.39 (2H, m), 7.65 (2H, m).

LRMS: m/z electrospray 621 [M+H-4].LRMS: m / z electrospray 621 [M + H-4].

~4Ï ' ! De verbinding werd geïsoleerd als een witte,, , vaste stof 1H-NMR (400MHz, CD3OD) 6 -0,16 (3H, s), - ; 25 0,02 (3H, s), 0,80 (9H, s), 1.13 (3H, s), 1,16 ! (3H, s), 2,68-2,72 (1H, m), 2,78-2,81 (1H, m), ‘ WV 2,85-2,90 (2H, m), 4,59 (2H, s), 4,62-4.65 (1H, m), 6,21 (1H, m), 6,33 (1H, m), 6,34 (1H, m), 7,33-7,35 (1H, m), 7,39-7,46 (2H, m), 7,50-7,53 30 (1H, m), 7,56 (1H, m), 7,78 (2H, m)."4"! The compound was isolated as a white solid 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) 6 -0.16 (3 H, s); 0.02 (3 H, s), 0.80 (9 H, s), 1.13 (3 H, s), 1.16! (3 H, s), 2.68-2.72 (1 H, m), 2.78-2.81 (1 H, m), WV 2.85-2.90 (2 H, m), 4.59 (2H, s), 4.62-4.65 (1H, m), 6.21 (1H, m), 6.33 (1H, m), 6.34 (1H, m), 7.33-7, 35 (1H, m), 7.39-7.46 (2H, m), 7.50-7.53 (1H, m), 7.56 (1H, m), 7.78 (2H, m) ).

LRMS: m/z electrospray 619 [M+H+].LRMS: m / z electrospray 619 [M + H +].

LI___J_ 35 1028600 107 42 ' 'De verbinding werd geïsoleerd als een witte," vaste stof .5 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ -0.f2 (3H, èj}, - 0,02 (3H, s), 0,80 (9H, s), 1,13 (3H, s), 1,16 . . Η [f ! (3H, s), 2,68-2,72 (1H, m), 2,78-2,88 {3H, m),The compound was isolated as a white solid. <1> H NMR (400 MHz, CD3OD) δ -0.f2 (3H, εj}, - 0.02 (3H, s), 0 80 (9H, s), 1.13 (3H, s), 1.16. Η [f (3H, s), 2.68-2.72 (1H, m), 2.78-2. 88 (3 H, m),

Cl 4,59 (2H, s), 4,62-4,65 (1H. m), 6,21 (1H, m), 10 6,34 (2H, m), 7,35-7)45 (6H, m), 7,77 (2H, m).Cl, 4.59 (2H, s), 4.62-4.65 (1H, m), 6.21 (1H, m), 6.34 (2H, m), 7.35-7) 45 ( 6H, m), 7.77 (2H, m).

LRMS: m/z electrospray 583 [M+hfj.LRMS: m / z electrospray 583 [M + hfj.

. 43 'De verbinding werd geïsoleerd als een witte ‘ vaste stof ·. 1H~NMR (400MHz, CD3O.D) δ -0,09 (3Ή, s), -15 ' 0,02 (3H, s), 0,85 (9H, s), 1,13 (3H, s), 1,1 $ |.' / Ψ\) · . · (3H, s), 1,81 (6H. s), 2,15 (3H, s), 2,21 (6H,.m),.. 43 'The compound was isolated as a white "solid". 1 H-NMR (400 MHz, CD3 O.D) δ -0.09 (3Ή, s), -15 ', 0.02 (3H, s), 0.85 (9H, s), 1.13 (3H, s) , $ 1.1 |. " / Ψ \) ·. (3 H, s), 1.81 (6 H, s), 2.15 (3 H, s), 2.21 (6 H, s),.

' 2,68-2,90 (4H, m), 4,64-4,67 (1H, s), 6,21 (1H, H m), 6,33 /1 H, s), 6^34 (1H, s), 7*30-7,40 (2H, m), 7,64 (2H, m). . } 20 . LRMS: m/z electrospray 594 [M+H+].. j ! 25 Bereiding 44 3-{2-[2-(3,5-Bisbenzyloxyfenyl)-2-(tert- butyldimethylsilanyloxy) ethylamino] fenyl) azijnzuur HC Λ2.68-2.90 (4H, m), 4.64-4.67 (1H, s), 6.21 (1H, H m), 6.33 / 1H, s), 6 ^ 34 (1 H, s), 7 * 30-7.40 (2 H, m), 7.64 (2 H, m). . } 20. LRMS: m / z electrospray 594 [M + H +] .. j! Preparation 44 3- {2- [2- (3,5-Bisbenzyloxyphenyl) -2- (tert-butyldimethylsilanyloxy) ethylamino] phenyl) acetic acid HC

30 * tCÏL30 * tCIL

Si\ CHg ^ 0 H3 35 f^\T CH* ‘O' 0 1028600 108 1M lithiumhydroxide in water (16,0 ml, 16,0 mmol) werd bij kamertemperatuur in één portie toegevoegd aan een geroerde oplossing van de verbinding van bereiding 35 (4,75 g, 7,26 mmol) in tetrahydrofiiran (20 ml). Het reac-5 tiemengsel werd gedurende 24 uur geroerd bij kamertemperatuur en 1M zoutzuur toegevoegd tot de pH 1-2 bereikte. Er werd geëxtraheerd met dichloormethaan (1 x 200 ml, vervolgens 2 x 50 ml) en de gecombineerde organische lagen,werden gewassen met geconcentreerde zoutoplossing (20 ml), 10 gedroogd (magnesiumsulfaat) het oplosmiddel werd in vacuüm verwijderd, hetgeen het hydrochloridezout van de titelver-. binding verschafte als een gebroken-wit schuim; 4,80 g.SiM CH 3 O 4 H 3 35 CH 2 O 2 O 1028600 108 1M aqueous lithium hydroxide (16.0 ml, 16.0 mmol) was added in one portion to a stirred solution of the compound of preparation at room temperature 35 (4.75 g, 7.26 mmol) in tetrahydrofiiran (20 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 24 hours and 1M hydrochloric acid added until the pH reached 1-2. Extracted with dichloromethane (1 x 200 ml, then 2 x 50 ml) and the combined organic layers, washed with brine (20 ml), dried (magnesium sulfate), the solvent was removed in vacuo to remove the hydrochloride salt from the title change. binding provided as an off-white foam; 4.80 g.

XH-NMR (400MHz, CD3OD) : 5 = -0,12 (3H, s) , 0, 06 (3H, s) , 0,86 (9H,s), 1,23 (3H, d), 2,77 (lH,m) , 3,03 (lH,m), 3,23.X H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ = -0.12 (3 H, s), 0.06 (3 H, s), 0.86 (9 H, s), 1.23 (3 H, d), 2, 77 (1H, m), 3.03 (1H, m), 3.23.

15 (lH,m) , 3,45-3, 60 (3H,m) , 5,01 (lH,m), 5,10 (4H, s) , 6,64 (2H,m) , 6,68 (lH,m) , 7,10 (lH,m), 7,15 (lH,s), 7,23 (1H, m) , 7,27-7,43 (HH,m) .15 (1H, m), 3.45-3, 60 (3H, m), 5.01 (1H, m), 5.10 (4H, s), 6.64 (2H, m), 6.68 (1H, m), 7.10 (1H, m), 7.15 (1H, s), 7.23 (1H, m), 7.27-7.43 (HH, m).

LRMS: m/s APCI 64 0 [M+H+] .LRMS: m / s APCI 64 0 [M + H +].

20 Bereiding 45 (3-{2-[2-(ter1:-Butyldimethylsilanyloxy)-2-(3,5-dihydroxyfenyl)ethylamino]propyl}fenyl)azijnzuur CH, 25 H3C^-ACH3Preparation 45 (3- {2- [2- (ter 1: butyldimethylsilanyloxy) -2- (3,5-dihydroxyphenyl) ethylamino] propyl} phenyl) acetic acid CH, H 3 Cl 2 -ACH 3

Si<CH3 0 > 30 KJ CH3 KJ 0Si <CH 3 0> 30 KJ CH 3 KJ 0

OHOH

35 Palladiumhydroxide (350 mg) werd bij kamertemperatuur > in één portie toegevoegd aan een geroerde oplossing van de .verbinding van bereiding 44 (3,50 g, 5,48 mmol) en arnmoni- 1 0 2 8 6 00 109 umformiaat (1,80 g, 39,1 inmol) in ethanol (250 ml). Het reactiemengsel werd gedurende 45 minuten verhit onder te- / rugvloeiing en men liet afkoelen tot kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd gefiltreerd door Arbocel® en het fil-5 traat in vacuüm geconcentreerd, hetgeen de titelverbin-ding als een bleekgele, vaste stof verschafte; 2,30 g.Palladium hydroxide (350 mg) was added in one portion at room temperature to a stirred solution of the compound of preparation 44 (3.50 g, 5.48 mmol) and ammonium formate (1 80 g, 39.1 in mol) in ethanol (250 ml). The reaction mixture was heated at reflux for 45 minutes and allowed to cool to room temperature. The reaction mixture was filtered through Arbocel® and the filtrate concentrated in vacuo to provide the title compound as a pale yellow solid; 2.30 g.

^-NMR (400MHz, CD30D): δ = -0,06 (3H,s), 0,06 (3H,s), 0,86 (9H,s), 1,25 (3H, d),. 2,81 (lH,m), 2,96. (lH,m) , 3,15 (lH,m) , 3,25 (lH,m), 3,43-3,55 (3H,m), 4,89 (lH,m), 6,24 . 10 (lH,m), 6,33 (2H,m), 7,06 (lH,m) , 7,17 (lH,s), 7,19-7,28 (2H,m) .^ -NMR (400MHz, CD 3 OD): δ = -0.06 (3 H, s), 0.06 (3 H, s), 0.86 (9 H, s), 1.25 (3 H, d) ,. 2.81 (1H, m), 2.96. (1H, m), 3.15 (1H, m), 3.25 (1H, m), 3.43-3.55 (3H, m), 4.89 (1H, m), 6.24. 10 (1H, m), 6.33 (2H, m), 7.06 (1H, m), 7.17 (1H, s), 7.19-7.28 (2H, m).

LRMS: m/z APCI 460 [M+H+] .LRMS: m / z APCI 460 [M + H +].

De bereidingen 4 6 tot en met 48, 55 tot en met 65 en 15 73 tot en met 76 werden bereid uit bereiding 33 en het ge schikte amine, waarbij de werkwijze van bereiding 34 werd gebruikt. Deze verbindingen voldoen aan de algemene formule .20 .Preparations 6 to 48, 55 to 65 and 73 to 76 were prepared from preparation 33 and the appropriate amine, using the method of preparation 34. These compounds comply with the general formula .20.

OTBDMSOTBDMS

LJ h3cAch3 oLJ h3cAch3 o

25 T25 T

0H0H

30 en worden vermeld in de onderstaande tabel.30 and are listed in the table below.

102860® 110102860® 110

De bereidingen 49 tot en met 54, 66 tot en met 72 en 77 tot en met 87 werden bereid uit bereiding 45 en het geschikte amine, waarbij de werkwijze van bereiding 34 werd gebruikt. Deze verbindingen voldoen aan de algemene formu-5 lePreparations 49 to 54, 66 to 72 and 77 to 87 were prepared from preparation 45 and the appropriate amine, using the method of preparation 34. These compounds comply with the general formula

10 OTBDMS10 OTBDMS

CH3 0CH3 0

/ .; ' 0H/ .; '0H

20 en worden vermeld in de onderstaande tabel.20 and are listed in the table below.

25 |\lo Q Gegevens 46 De verbinding werd geïsoleerd als een witte, vaste stof •^Cl 1H-NMR.(400MHz; CD3OD) δ-0,14 (3H, s), 0,00 H ] T (3H, s), 0,80 (9H, s), 1,01-1,03 (6H, d), 2,62-2,84 30. (4H, m), 3y53 (2H, s), 4,34 (2H, s), 4.58-4,62 (1H', m), 6,18 (1H, s). 6,26 (2H, s), 7,01-7,27 (8H, m). LRMS: .m/z electrospray 597 [M+H*}.Data 46 The compound was isolated as a white solid. ^ C 1 H NMR (400 MHz; CD 3 OD) δ-0.14 (3 H, s), 0.00 H] T (3 H, s ), 0.80 (9H, s), 1.01-1.03 (6H, d), 2.62-2.84 of 30. (4H, m), 3y53 (2H, s), 4.34 ( 2 H, s), 4.58-4.62 (1 H, m), 6.18 (1 H, s). 6.26 (2H, s), 7.01-7.27 (8H, m). LRMS: .m / z electrospray 597 [M + H *}.

L. __;___ 1028600 i 111 . __*_____________tL. __; ___ 1028600 111. __ * _____________ t

47 De verbinding werd geïsoleerd als een witte,. I47 The compound was isolated as a white ,. I

vaste stof ’H-NMR (400MHz, CD3OD) δ -0,12 ;3H. s), 0,00 'solid "H-NMR (400 MHz, CD3 OD) δ -0.12; 3H. s), 0.00 '

5 . nCF' (3H,s), 0,82 (9H,s), 1,01-1,03 (6H,d), 2,60-2,84 I5. nCF '(3 H, s), 0.82 (9 H, s), 1.01-1.03 (6 H, d), 2.60-2.84 L

. H . Γ Γ (4H, m), 3,54 (2H. s). 4,37 (2H, s); 4,58-4,62 (1H,| ,{/ m), 6,17 (1H, s), 6,28 (2H, s), 7,03 (1H, d), 7,08 | (1H, s), 7,15-7,23 (4H, m), 7,32 (2H,.d).. H. Γ Γ (4H, m), 3.54 (2H, s). 4.37 (2 H, s); 4.58-4.62 (1H, |, {/ m), 6.17 (1H, s), 6.28 (2H, s), 7.03 (1H, d), 7.08 | (1 H, s), 7.15-7.23 (4 H, m), 7.32 (2 H, d).

LRMS: m/z electrospray 647 [M+H+j.LRMS: m / z electrospray 647 [M + H + j.

10 ___:_—----:----- 48 I De verbinding werd geïsoleerd als een witte,^ ; vaste stof 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ-0,13 (3H, s), 0,00 ; . (3H, s), 0,82 (9H, s), 1,05-1,06 (6H, d), 2,65-2,83 | H i^j] . (4H> m)· 3j58 (2H, s), 4,47 (2H, s), 4,58-4,63 (1H, 15 ' {/ννΛν/ m), 6,17 (1H, s), 6,29 (2H, s), 7,06 (1H, d), 7,13 j (1H, s), 7,18-7,30 (4H, m), 7,71-7,75 (IH. t), ! 8,44-8,45 (1H, d).The compound was isolated as a white one; solid 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ-0.13 (3 H, s), 0.00; . (3H, s), 0.82 (9H, s), 1.05-1.06 (6H, d), 2.65-2.83 | H i ^ j]. (4H> m) · 358 (2H, s), 4.47 (2H, s), 4.58-4.63 (1H, 15 '{/ ννΛν / m), 6.17 (1H, s), 6.29 (2H, s), 7.06 (1H, d), 7.13 (1H, s), 7.18-7.30 (4H, m), 7.71-7.75 (1H .t),! 8.44-8.45 (1 H, d).

LRMS: m/z electrospray 564 [M+H*].LRMS: m / z electrospray 564 [M + H *].

20 .49 De verbinding werd geïsoleerd als een witte,.20.49 The compound was isolated as a white one.

vaste stof , 'H-NMR (400MHz, CD3OD) δ-0,18 (3Ή, s), 0,00 ; (3H, s), 0,81 (9H, s), 1,02 (3H, d), 2,6,0 (3H, m), | 2,83 (2H,m), 3,51 (2H, s), 4,32 (2H, s), 4,58 (1 H, 25 { C' m), 6,17 (1H, s), 6,22 (2H, d), 7,20 (6H, m), 7,40 (2H,m).solid, 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ-0.18 (3Ή, s), 0.00; (3 H, s), 0.81 (9 H, s), 1.02 (3 H, d), 2.6.0 (3 H, m), | 2.83 (2 H, m), 3.51 (2 H, s), 4.32 (2 H, s), 4.58 (1 H, 25 {C 1 m), 6.17 (1 H, s), 6.22 (2H, d), 7.20 (6H, m), 7.40 (2H, m).

LRMS: m/z APCI 617 [M+H+], 615 [Μ-H].LRMS: m / z APCI 617 [M + H +], 615 [Μ-H].

50 : " ~ 1IÏNMR (400MHz, CD3OD) δ -0,15 (3H, s), 0,01 3Q (3H, s), 0,85 (9H, s), 1,03 (3H, d), 2,58 (1H, m), 2,65 (2H, m), 2,83 (2H, m), 3,53 (2H, s), 4,36 Η. Γ J (2H, s), 4,59 (1H, m), 6,16 (1H, m), 6,22 (2H, s), ^ 6,98 (1H, m),. 7,06 (1H, s), 7,13 (1H. m), 7,20 (6H, m).50: "~ 1 / 1MR (400MHz, CD3OD) δ -0.15 (3H, s), 0.01 3Q (3H, s), 0.85 (9H, s), 1.03 (3H, d), 2 58 (1H, m), 2.65 (2H, m), 2.83 (2H, m), 3.53 (2H, s), 4.36 Γ. Γ J (2H, s), 4, 59 (1H, m), 6.16 (1H, m), 6.22 (2H, s), ^ 6.98 (1H, m), 7.06 (1H, s), 7.13 (1H m), 7.20 (6H, m).

35 LRMS: m/z APCI 549 [M+H+], 547 [Μ-Ηη.LRMS: m / z APCI 549 [M + H +], 547 [Μ-Ηη.

1 U 2 8 6 0 0 112 51 De verbinding werd geïsoleerd als een wit schuim ; 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ -0,15 (3H, s), 0,01 j (3H, s), 0,85 (11H, m), 1,06 (3H, d), 1,15 (3H, m), | 5 1>42 OH, m)- 1.68 (5H> m)· 2,58 (1H- m). 2.65 | { (2H, m), 2,δδ (2H, m), 3,02 (2H, d), 3,46 (2H, s), : j 4,60 (1H, m), 6,15 (1H, m), 6,22 (2H, s), 6,98 ! (1H, m), 7,07 (1H, s), 7,10 (1H, m), 7,18 (1H,'m). ; | LRMS: m/z APCI 555 [M+H+], 553 [M-K].1 U 2 8 6 0 0 112 51 The compound was isolated as a white foam; 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ -0.15 (3 H, s), 0.01 j (3 H, s), 0.85 (11 H, m), 1.06 (3 H, d), 1.15 (3 H, m), | 5 l> 42 OH, m) - 1.68 (5 H> m) · 2.58 (1 H-m). 2.65 | {(2H, m), 2, δδ (2H, m), 3.02 (2H, d), 3.46 (2H, s),: j 4.60 (1H, m), 6.15 (1H , m), 6.22 (2H, s), 6.98! (1 H, m), 7.07 (1 H, s), 7.10 (1 H, m), 7.18 (1 H, m). ; | LRMS: m / z APCI 555 [M + H +], 553 [M-K].

10 ____;____:_:_:___ , 52 De verbinding werd geïsoleerd als een bleekgeel schuim i____; ____: _: _: ___, 52 The compound was isolated as a pale yellow foam

1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ -0,15 (3H, s), 0,01 (3H, s), 0,85 (9H, s), 1,03 (3H, m), 2,58 (7H, m), I 15 . 3,73 (1H, m), 3,82 (3H,. m), 4^57 (1H, m), 4^68 I1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ -0.15 (3 H, s), 0.01 (3 H, s), 0.85 (9 H, s), 1.03 (3 H, m), 2.58 ( 7H, m), 15. 3.73 (1H, m), 3.82 (3H, m), 4 ^ 57 (1H, m), 4 ^ 68 I

(2H, m), 6,16 (1H, m), 6,23 (2H, m), 7,10 (8H, m).(2H, m), 6.16 (1H, m), 6.23 (2H, m), 7.10 (8H, m).

LRMS: m/z APCI 575 [M+H4], 573 [M-H].LRMS: m / z APCI 575 [M + H4], 573 [M-H].

20 53 De verbinding werd geïsoleerd als een wit schuim I53 The compound was isolated as a white foam I

1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ -0,15 (3H, s), 0,01 ' . (3H, s), 0,85 (9H, s), 1,02 (3H, m), 2,58 (3H, m),: ^ 3 \ j 2,83 (5H, m), 3,77 (2H, m), 4,58 (3H, m), 6,15 : 25 (1H, m), 6,22 (2H, m), 6,98 (2H, m), 7,07 (2H, : m), 7,20 (5H, m).1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ -0.15 (3H, s), 0.01 '. (3 H, s), 0.85 (9 H, s), 1.02 (3 H, m), 2.58 (3 H, m),: 3 / 3.82 (5 H, m), 3.77 (2H, m), 4.58 (3H, m), 6.15: 25 (1H, m), 6.22 (2H, m), 6.98 (2H, m), 7.07 (2H, m) : m), 7.20 (5H, m).

LRMS: m/z APCI 563 [M+H4], 561 [M-K]. . 1 54 De verbinding werd geïsoleerd als een wit schuim 3Q 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ -0,15 (3H, s), 0,01 (3H.-S), 0,86 (9H, s), 1,03 (3H, d), 2,55 (1H, m), H J 2,64 (2H, m), 2,85 (2H, m), 3,53 (2H, s), 4,35 (2H, s), 4,59 (1H, m), 6,15 (1H, m), 6,22 (2H, s), 0H 6,76 (2H, m), 6,98 (1H, m), 7,06 (4H, m), 7,18 35 (1H, m).LRMS: m / z APCI 563 [M + H4], 561 [M-K]. . The compound was isolated as a white foam. 3 H 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ -0.15 (3 H, s), 0.01 (3 H, S), 0.86 (9 H, s), 1 , 03 (3H, d), 2.55 (1H, m), HJ 2.64 (2H, m), 2.85 (2H, m), 3.53 (2H, s), 4.35 (2H , s), 4.59 (1 H, m), 6.15 (1 H, m), 6.22 (2 H, s), 0 H 6.76 (2 H, m), 6.98 (1 H, m), 7.06 (4H, m), 7.18 (1H, m).

LRMS: m/z APCI 565 [Μ+ΗΊ, 563 [M-HTLRMS: m / z APCI 565 [Μ + ΗΊ, 563 [M-HT

|______ ! I| ______! I

1 0 2 8 6 0.0 ' 113 . 55 " r ' ! ~~ De verbinding werd'geïsoleerd als een witte, ' · vaste stof ; · 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ -0,08 (3H, s), 0,04 ' (3H, s), .0,87 (9H, s), 1,1.0 (3H, s), 1,12 (3H,'.s),'' 5 r^YCN 2,6.5 (3H, m), 2,90 (1H, m), 3,59 (2H, s), 4,47 ; . (2H, s), 4,64 (1H, m), 6,22 (1H, m), 6,34 (2H, s), ' 7*09 (1H, m), 7,15 (1H, s), 7,25 (2H, m), 7,42 ! (2H, d), 7,67 (2H, d). ! 10 LRMS: m/z electrospray 588 [M+H4], 586 [M-H^.1 0 2 8 6 0.0 '113. The compound was isolated as a white solid; 1 H NMR (400MHz, CD3OD) δ -0.08 (3H, s), 0.04 '(3H, s) .0.87 (9H, s), 1.1.0 (3H, s), 1.12 (3H, .s), 5 ', YCN 2.6.5 (3H, m), 2.90 ( 1 H, m), 3.59 (2 H, s), 4.47; (2 H, s), 4.64 (1 H, m), 6.22 (1 H, m), 6.34 (2 H, s) 7.09 (1H, m), 7.15 (1H, s), 7.25 (2H, m), 7.42 (2H, d), 7.67 (2H, d). LRMS: m / z electrospray 588 [M + H4], 586 [MH ^.

56 ..... De verbinding werd geïsoleerd als een witte, I56 ..... The compound was isolated as a white I

*·' · vaste stof . · ' .*·' · solid . · '.

.. Cl H'NMR (400MHz, CD3OD) δ -0,08 (3H, s), 0,04 ' .. . H C Υ (3H, s), 0,87 (9H, s), 1,09 (3H, s), 1,11 (3H, s), 15 , 2,80 (4H, m), 3,59 (2H, s), 4,46 (2H, s), 4,64 (1H,C 1 H 1 NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ -0.08 (3H, s), 0.04 '.. HC Υ (3H, s), 0.87 (9H, s), 1.09 (3H, s), 1.11 (3H, s), 15, 2.80 (4H, m), 3.59 ( 2H, s), 4.46 (2H, s), 4.64 (1H,

Cl m), 6,22 (1H, m), 6,34 (2H, s), 7,10 (1H, cl), .7,14 (1H, s), 7,22 (1H, m), 7..27 (3H, m), 7,48 (1H, s). · LRMS: m/z electrospray 633 [M+H4], 629 [M-H-].Cl m), 6.22 (1 H, m), 6.34 (2 H, s), 7.10 (1 H, cl),. 7.14 (1 H, s), 7.22 (1 H, m), 7.27 (3H, m), 7.48 (1H, s). · LRMS: m / z electrospray 633 [M + H4], 629 [M-H-].

57 .. De verbinding werd geïsoleerd als een wit schuim 20 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ -0,10 (3H, s), 0,05 (3H, s), 0.83 (9H, s), 1,06 (3H, s), 1,08 (3H, s), H r^^jj 2,65 (3H,. m),. 2,83 (1H, m), 3,53 (2H, s), 4,37 ! (2H, s), 4,59 (1.H, m),-6,18 (1H, s), 6,28 (2H, s), 25 7,03 (1H, d), 7,11 (1H, s), 7,16 (1H, m), 7,27 (6H, m).57 .. The compound was isolated as a white foam 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD) δ -0.10 (3 H, s), 0.05 (3 H, s), 0.83 (9 H, s), 1.06 (3 H, s), 1.08 (3 H, s), H 2, 3.65 (3 H, m) ,. 2.83 (1 H, m), 3.53 (2 H, s), 4.37! (2H, s), 4.59 (1.H, m), - 6.18 (1H, s), 6.28 (2H, s), 7.03 (1H, d), 7.11 ( 1 H, s), 7.16 (1 H, m), 7.27 (6 H, m).

LRMS: m/z electrospray 563 [M+H4].LRMS: m / z electrospray 563 [M + H4].

58 De verbinding werd geïsoleerd als een wit schuim ’ 30 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ-0,10 (3H, s), 0,01 (3H, s), 0,84 (9H, s), 1,06 (3H, s), 1,08 (3H, s), j H jl J 2,68 (3H, m), 2,84 (1H, m), 3,56 (2H, s), 4,43 ^ <2H· s)’ 4>59 (1H’ m)l 6>18 (1H' m)- 6'28 (2Hl s)· 35 Cl 7,07 (1H, d), 7,12 (1H, s), 7,20 (5H, m), 7,37 (1H, d). ! ! I pj./C:· ~..;-7 . z.o'f ft j j | i,,i ,ηι·Γ, j, 1028600 I ! ___ _ · Π 4 59 I ^ Τ“ “ ~' ~ |_j De verbinding werd geïsoleerd als een kleurloze . /NvA/k olie · .58 The compound was isolated as a white foam. 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ-0.10 (3 H, s), 0.01 (3 H, s), 0.84 (9 H, s), 1, 06 (3 H, s), 1.08 (3 H, s), j H j, J 2.68 (3 H, m), 2.84 (1 H, m), 3.56 (2 H, s), 4.43 ^ <2 H · s) · 4> 59 (1 H · m) · 6> 18 (1 H · m) - 6'28 (2 H · s) · 35 Cl 7.07 (1 H, d), 7.12 (1 H, s), 7.20 (5 H, m), 7.37 (1 H, d). ! ! I pj./C:· ~ ..; - 7. z.o'f ft y y | i ,, i, ηι · Γ, j, 1028600 I! ___ _ · Π 4 59 I ^ Τ ““ ~ '~ | _j The compound was isolated as a colorless one. / NvA / k oil ·.

^ ^ LRMS: m/z electrospray 593 [M+H4].^ ^ LRMS: m / z electrospray 593 [M + H4].

5 ch3 60 De verbinding werd geïsoleerd als een wit schuim . 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ -0,08 (3H, s), 0,02 , (3H, s), 0,84 (9H, s), 0,90 (2H, m), 1,06 (3H, s), ! 10 1,08 (3H, s), 1,18 (3H, m), 1,40.(.1H, m), 1,68 Η f 'J . (5H, m), 2,68 (3H,m), 2,83(1 H,m), 3,02 (2H,d), . . 3,47 (2H, s), 4,60 (1H, m), .6,17 (1H, t), 6,27 (2H, s), 7,04 (1H, d), 7,12 (1H, s), 7,15 (1H, d), 7,21 15 . ‘V- "OH. t).The compound was isolated as a white foam. 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ -0.08 (3 H, s), 0.02, (3 H, s), 0.84 (9 H, s), 0.90 (2 H, m), 1.06 (3 H, s),! 10 1.08 (3 H, s), 1.18 (3 H, m), 1.40. (. 1 H, m), 1.68 Η f 'J. (5 H, m), 2.68 (3 H, m), 2.83 (1 H, m), 3.02 (2 H, d),. . 3.47 (2H, s), 4.60 (1H, m), .6.17 (1H, t), 6.27 (2H, s), 7.04 (1H, d), 7.12 ( 1 H, s), 7.15 (1 H, d), 7.21. "V" OH. T).

LRMS: m/z electrospray 569 [M+H4].LRMS: m / z electrospray 569 [M + H4].

®1 . De verbinding werd geïsoleerd als een wit schuim..®1. The compound was isolated as a white foam.

H 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ-0,08 .(3H, s), 0,01 ' (3H, s), 0,82 (9H, s), 1.08 (3H, s), 1,08 (3H, s),·1 H NMR (400MHz, CD3OD) δ-0.08. (3H, s), 0.01 '(3H, s), 0.82 (9H, s), 1.08 (3H, s), 1.08 (3H, s), ·

20 \ I20 \ I

2,68 (6H, m), 3,41 (2H, t), 3,44 (2H, s), 4,60 (1H, m), 6,17 (1H, m), 6,27 (2H, s), 7,14 (9H, m).2.68 (6H, m), 3.41 (2H, t), 3.44 (2H, s), 4.60 (1H, m), 6.17 (1H, m), 6.27 (2H , s), 7.14 (9H, m).

LRMS: m/z electrospray 577 [M+H4].LRMS: m / z electrospray 577 [M + H4].

De verbinding werd geïsoleerd als een wit schuim 25 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ -0,08 (3H, s), 0,01 , (3H, s), 0j82 (9H, s), 1,07 (3H, s),.1,08 (3H, s), {/ Jj 1 2,67 (3H, m), 2,73 (2H, m), 2,83 (1H, m), 3,42 (4H, m), 4,60 (1H, m), 6,08 (1H, s), 6,28 (2H, s), ; 30 7,05 (2H, d), 7,11 (3H, m), 7,20 (3H, m).The compound was isolated as a white foam 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD) δ -0.08 (3 H, s), 0.01, (3 H, s), 0.82 (9 H, s), 1.07 (3 H , s), 1.08 (3 H, s), {/ J 1 1.67 (3 H, m), 2.73 (2 H, m), 2.83 (1 H, m), 3.42 (4 H , m), 4.60 (1 H, m), 6.08 (1 H, s), 6.28 (2 H, s),; 30 7.05 (2H, d), 7.11 (3H, m), 7.20 (3H, m).

LRMS: m/z electrospray 611 [M+H4].LRMS: m / z electrospray 611 [M + H4].

35 1023600 115 ' _· ' .j 63 De verbinding werd geïsoleerd als een wit schuim · j j 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ-0,08 (3H, s), 0,01 j η (3H, s), 0,81 (9H, s), 1,04 (3H, s), 1,04 (3H, s), | 2,64 (3H, m), 2,80 (3H, m), 2,83 (1H, m), 3,42 (4H, m), 4,60 (1H, m), 6,17 (1H, m), 6,28 (2H, s), j ^ / 7,03 (2H, m), 7,11 (1H, d), 7,20 (3H, m), 7,28 ' 1 - (1H, m), 7,41 (2H, t), 7,48 (1H, d), 7,57 (3H, m).The compound was isolated as a white foam. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ-0.08 (3 H, s), 0.01 y η (3 H, s), 0.81 (9 H, s), 1.04 (3 H, s), 1.04 (3 H, s), | 2.64 (3 H, m), 2.80 (3 H, m), 2.83 (1 H, m), 3.42 (4 H, m), 4.60 (1 H, m), 6.17 (1 H , m), 6.28 (2H, s), j / 7.03 (2H, m), 7.11 (1H, d), 7.20 (3H, m), 7.28 '- ( 1 H, m), 7.41 (2 H, t), 7.48 (1 H, d), 7.57 (3 H, m).

10 LRMS: m/z electrospray 653 [M+H4].LRMS: m / z electrospray 653 [M + H4].

64 De verbinding werd geïsoleerd als een wit schuim j 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ -0,08 (3H, s), 0,01 j : γγ . . (3H, s), 0,82 (9H, s), 1,01 (3H, s), 1,02 (3H, s),’j 15 2,60 (3H, m), 2,78 (1H, m), 3,56 (2H, s),.4,42 (2H, s), 4,58.(1.H, m), 6,17 (1H, s), .6,27 (2H, s), ' 6,84 )2H, m), 7Ό4 (1H, d), 7,09 (1H, s), 7,20 (3H, m), 7,17 (1H, d), 7,30 (7H, m).64 The compound was isolated as a white foam 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ -0.08 (3 H, s), 0.01 y: γγ. . (3 H, s), 0.82 (9 H, s), 1.01 (3 H, s), 1.02 (3 H, s), 2.60 (3 H, m), 2.78 (1 H , m), 3.56 (2 H, s), 4.42 (2 H, s), 4.58. (1. H, m), 6.17 (1 H, s), .6.27 (2 H , s), 6.84) 2 H, m), 7.04 (1 H, d), 7.09 (1 H, s), 7.20 (3 H, m), 7.17 (1 H, d), 7, 30 (7 H, m).

20 LRMS: m/z electrospray 655 [M+H1;], 653 [M-H-].LRMS: m / z electrospray 655 [M + H1;], 653 [M-H-].

65 .· De verbinding werd geïsoleerd als een wit schuim 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ-0,08 (3H, s), 0,01 \ H · (3H, s), 0,83 (9H, s), 1,07 (3H, s), 1,07 (3H, s), {/Ν·γ<^γ 1,55 (9H, m), 1,84 (2H, m), 2,68 (3H, m), 2,86 l· ) (1H, m), .3,43 (2H, s), 3,80 (1H, m), 4,60 (1H, m), ! 6,17 (1H, m), 6,28 (2H, s), 7,04 (1H, d), 7,09 (1H, ' s), 7,16 (1H,d), 7,22 (1H,t).65. The compound was isolated as a white foam 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ-0.08 (3 H, s), 0.01 H (3 H, s), 0.83 (9 H, s) , 1.07 (3H, s), 1.07 (3H, s), {/ Ν · γ <^ γ 1.55 (9H, m), 1.84 (2H, m), 2.68 (3H , m), 2.86 (1) (1 H, m), 3.43 (2 H, s), 3.80 (1 H, m), 4.60 (1 H, m),! 6.17 (1H, m), 6.28 (2H, s), 7.04 (1H, d), 7.09 (1H, s), 7.16 (1H, d), 7.22 ( 1 H, t).

LRMS: m/z electrospray 570 [M+H+], 568 [M-H], 3 0 CC _ " -ΠΓ - I II ..... - . _ DO De verbinding werd geïsoleerd als een wit schuim H 1H'NMR (400MHz, CD3OD) δ-0,14 (3H, s), 0,01 (3H, s), 0,85 (9H, s), 1,05 (3H, d), 2,55 (7H, m), [0J 3,42 (4H, m), 4,59 (1H, m), 6,13 (1H, nn), 6,23 .35 (2H. s),7,18 (9H,m).LRMS: m / z electrospray 570 [M + H +], 568 [MH], 30 ° C - "- - - II II - -. DO The compound was isolated as a white foam H1 H1 NMR ( 400MHz, CD3OD) δ-0.14 (3H, s), 0.01 (3H, s), 0.85 (9H, s), 1.05 (3H, d), 2.55 (7H, m) , [0] 3.42 (4 H, m), 4.59 (1 H, m), 6.13 (1 H, n n), 6.23 .35 (2 H, s), 7.18 (9 H, m).

LRMS: m/z APCI 563 [M+H*].LRMS: m / z APCI 563 [M + H *].

' 1 'Ö 2 S β 0 Θ 116 I 67 I .. '1H-NMR (400MHz,. CD3OD) δ -0,14 (3H, s),.0,01 : H jT" j| ·' . (3H, s), 0,85 (9H, s), 1,03 (3H, d), 2,43 (3H. s).:?."1" Ö 2 S β 0 Θ 116 I 67 I .. '1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ -0.14 (3H, s), 0.01: H 3 H, s), 0.85 (9 H, s), 1.03 (3 H, d), 2.43 (3 H, s).

. 2,60 (5H, m), 3,52 (2H, s), 4,04 (2H, s), 4.59 (1H, 5 >S m), 6,14 (1H, m), 6,24 (2H, s), 7,18 (8H, m).. 2.60 (5 H, m), 3.52 (2 H, s), 4.04 (2 H, s), 4.59 (1 H, 5> S m), 6.14 (1 H, m), 6.24 ( 2 H, s), 7.18 (8 H, m).

3 LRMS: m/z APCI 595 [M+H4].3 LRMS: m / z APCI 595 [M + H4].

68 ' De verbinding werd geïsoleerd als een wit schuim 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ -0,14 (3H, s), 0,01 j 10 ·· (3H, s), 0,85 (9H, s). 1,03 (3H, d), 2,52 (1H, m), | 2,66 (2H, m), 2,85 (2H, m), 3,48 (2H, s), 4,60 ; (1H, m), 4,66 (2H, s), 6,14 (1H, m), 6,24 (2H, s), : 7.20 (7H, m).68 'The compound was isolated as a white foam 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ -0.14 (3 H, s), 0.01 10 10 (3 H, s), 0.85 (9 H, s). 1.03 (3 H, d), 2.52 (1 H, m), | 2.66 (2 H, m), 2.85 (2 H, m), 3.48 (2 H, s), 4.60; (1 H, m), 4.66 (2 H, s), 6.14 (1 H, m), 6.24 (2 H, s),: 7.20 (7 H, m).

5 LRMS: m/z APCI 615 [M+H4]. , 69 De verbinding werd geïsoleerd als een wit schuim H 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ-0,14 (3H, s), 0,01 { (3H, s), 0,85 (9.H, s), 1,04 (3H, d), 2,58 (3H, m), : \ 2,85 (4H, m), 3,25 (2H, m), 3.48 (2H, s), 4,60 20 (2H, m), 6,15(1 H.m), 6,23 (2H, s), 7,10 (8H,m).5 LRMS: m / z APCI 615 [M + H4]. 69 The compound was isolated as a white foam H 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ-0.14 (3 H, s), 0.01 {(3 H, s), 0.85 (9. H, s) , 1.04 (3H, d), 2.58 (3H, m),: 2.85 (4H, m), 3.25 (2H, m), 3.48 (2H, s), 4.60 20 (2 H, m), 6.15 (1 H m), 6.23 (2 H, s), 7.10 (8 H, m).

LRMS: m/z APCI 575 [M+H4].LRMS: m / z APCI 575 [M + H4].

70 De verbinding werd geïsoleerd als een wit schuim . 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ-0,14 (3H, s), 0,01 25 , {J Jf J (3H, s), 0}85 (9H, s), 1,03 (3H, d), 2,52 (1H, m), K''· 2,62 (2H, m), 2,85 (2H, m). 3,48 (2H, s), 4,52The compound was isolated as a white foam. 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ-0.14 (3 H, s), 0.01 25, {J Jf J (3 H, s), 0} 85 (9 H, s), 1.03 (3 H, d 2.52 (1 H, m), K ', 2.62 (2 H, m), 2.85 (2 H, m). 3.48 (2 H, s), 4.52

Cl (2H, m), 4.60 (1H, m), 6,18 (1H, s), 6.,24 (2H, s), 7.20 (7H, m).Cl (2 H, m), 4.60 (1 H, m), 6.18 (1 H, s), 6.24 (2 H, s), 7.20 (7 H, m).

30-71 De verbinding werd geïsoleerd als een wit schuim hc 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ-0,14 (3H, s), 0,01 h 3 (3H’s)i 0/84 (9H> s)’1/03 (3H’d)’2>18 (3H’ S)’ 2,52 (1H, m), 2,62 (2H, m), 2,85 (2H, m), 3,43 35 (2H, s), 4,52 (2H, m), 4,60 (1H, m), 6,18 (1H, s), 6,24 (2H, s), 7,20 (7H, m).30-71 The compound was isolated as a white foam hc 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD) δ-0.14 (3 H, s), 0.01 h 3 (3 H)) 0/84 (9 H> s) 1 / 03 (3 H'd), 2> 18 (3 H, S), 2.52 (1 H, m), 2.62 (2 H, m), 2.85 (2 H, m), 3.43 35 (2 H (s), 4.52 (2 H, m), 4.60 (1 H, m), 6.18 (1 H, s), 6.24 (2 H, s), 7.20 (7 H, m).

i i I LRMS: ΠΊ/Ζ APl*I d9/ [ΚΉΗ ]. 595 jM-H ]. i I_i______ _____ _ 1028600 117 72 Γ · · .·” jDe verbinding werd geïsoleerd als een witte, vaste stof ; .i LRMS: ΠΊ / Ζ AP1 * I d9 / [ΚΉΗ]. 595 µM-H]. i_i______ _____ _ 1028600 117 72 Γ · ·. · ”The compound was isolated as a white solid; .

_ \ c, 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ -0,18 (3H, s), 0,01 j H l 'Y' (3H’ S)' °/84 (9Ht S)’ 1'03 (3H’ d)> 2'60 (3H’ m)' · • 5 2,85 (2H, m), 3,48 (2H, s), 4,33 (2H, s), 4,57 (1H, . m), 6,18 (1-H, s), 6,24 (2H, s), 7,20 (8H, m).1, 1 H-NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ -0.18 (3 H, s), 0.01 y H 1 'Y' (3 H 'S)' / 84 (9 Ht S), 1'03 ( 3 H 'd)> 2.60 (3 H' m), δ 2.85 (2 H, m), 3.48 (2 H, s), 4.33 (2 H, s), 4.57 (1 H, m), 6.18 (1-H, s), 6.24 (2H, s), 7.20 (8H, m).

.·.·" LRMS: m/zAPCI 583 [M+H*], 581 [M-H-]."LRMS: m / zAPCI 583 [M + H *], 581 [M-H-].

73.. De verbinding werd geïsoleerd als een witte,.73 .. The compound was isolated as a white ,.

vaste stof - · · 10 Cl 'HHsIMR (400MHz, CD3OD) δ-0,08 (3H, s), 0,05 (3H, s), 0,87 (9H, s), 1,10 (3H, s), 1,12 (3H, s), : ' V Η Γ j 2;78 (4H, m), 3,61 (2H, s). 4,47 (2H, s), 4,65 (1H, ! {/ m), 6,22 (1H, m), 6,34 (2H, s), 7,11 (1H, d), 7,17.solid - · · 10 Cl'HHsIMR (400MHz, CD3OD) δ-0.08 (3H, s), 0.05 (3H, s), 0.87 (9H, s), 1.10 (3H, s) ), 1.12 (3 H, s),: V Η Γ j 2. 78 (4 H, m), 3.61 (2 H, s). 4.47 (2H, s), 4.65 (1H,? / M), 6.22 (1H, m), 6.34 (2H, s), 7.11 (1H, d), 7, 17.

. 15 cl (1H, s), 7,28 (4H, m), 7,40 (1 H, d).. 15 cl (1 H, s), 7.28 (4 H, m), 7.40 (1 H, d).

LRMS: m/z electrospray 631 [M+H*], 631 [M-H].LRMS: m / z electrospray 631 [M + H *], 631 [M-H].

74 'De verbinding werd geïsoleerd als een witte, vaste stof .74 'The compound was isolated as a white solid.

1H-MMR.(400MHz, CD3OD) δ -0,08 (3H, s), 0,04 ?' (3H, s), 0,87 (9H, s), 1.09 (3H. S), 1,11 (3H, s), ! 2*74 (3H, m),: 2,88 (1H, m), 3,58 (2H, s), 4,37.; /N^AC| (2H, s), 4,65 (1H, m), 6,22 (1H, m), 6,34 (2H, s), j { 7,11 (1H, m), 7,14 (1H, s), 7,21 (3H, m), 7,28 ; (1H, m), 7,33(1 H,t). ; 25 LRMS: m/z electrospray 631 [M+H*], 629 [M-K].1 H-MMR (400 MHz, CD 3 OD) δ -0.08 (3H, s), 0.04? (3 H, s), 0.87 (9 H, s), 1.09 (3 H, s), 1.11 (3 H, s),! 2 * 74 (3 H, m),: 2.88 (1 H, m), 3.58 (2 H, s), 4.37 .; / N ^ AC | (2H, s), 4.65 (1H, m), 6.22 (1H, m), 6.34 (2H, s), j {7.11 (1H, m), 7.14 (1H, m s), 7.21 (3 H, m), 7.28; (1 H, m), 7.33 (1 H, t). ; LRMS: m / z electrospray 631 [M + H *], 629 [M-K].

75 ' De verbinding werd geïsoleerd als een witte,.75 'The compound was isolated as a white ,.

vaste stof 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ-0,08 (3H, s), 0,04 (3H, s), 0.87 (9H, s), 1.08 (3H, s), 1.10 (3H, s), 30 . H ] j] 2.74 (3H, m), 2,88 (1H, m), 3,53 (2H, s), 4,64 {/ (1H, m), 4.71 (2H, s), 6.22 (1H, m), 6.34 (2H, s), cl 7,07 (1H, d), 7,13 (1H, s), 7.19 (1H, m), 7,25 (1H, m), 7,33 (1H, m), 7,43 (2H, d).solid 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ-0.08 (3 H, s), 0.04 (3 H, s), 0.87 (9 H, s), 1.08 (3 H, s), 1.10 (3 H, s) , 30. H] j] 2.74 (3 H, m), 2.88 (1 H, m), 3.53 (2 H, s), 4.64 (/ (1 H, m)), 4.71 (2 H, s), 6.22 (1 H , m), 6.34 (2H, s), cl 7.07 (1H, d), 7.13 (1H, s), 7.19 (1H, m), 7.25 (1H, m), 7.33 ( 1 H, m), 7.43 (2 H, d).

35 LRMS: m/z electrospray 634 [M+H+], 630 [M-K].LRMS: m / z electrospray 634 [M + H +], 630 [M-K].

1028600 118 76 *De verbinding werd- geïsoleerd als een wattê,^ vaste stof : 1H'NMR (40Q,MHz, CDgO.D) δ -0,09 (3H, s), 0,04 : • (3H, s), 0,86 (9H, s), 1,09 (3H, s), 1,11 (3H, s), : j T 2,74 (4H, m), 3,51 (2H, s), 4,32 (2H, s), 4,64 (1H, j m), 6,22 (1H, m), 6,34 (2H, s), 7,11 (2H, m), 7,18 J ' (1H, d), 7,30(1 OH, m). . . ; j LRMS: m/z electrospray 639 [Μ+Η+], 637 [M-K]. ; T_ Q *77 1 ' rr — ...» i << De verbinding werd geïsoleerd als een wit schuim j 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ -0.15 (3H, s), 0,01 !1028600 118 76 * The compound was isolated as a watt, solid: 1 H NMR (40 Ω, MHz, CD 3 OD) δ -0.09 (3 H, s), 0.04: (3 H, s) , 0.86 (9H, s), 1.09 (3H, s), 1.11 (3H, s),: T 2.74 (4H, m), 3.51 (2H, s), 4 , 32 (2 H, s), 4.64 (1 H, m), 6.22 (1 H, m), 6.34 (2 H, s), 7.11 (2 H, m), 7.18 J '( 1 H, d), 7.30 (1 OH, m). . . ; j LRMS: m / z electrospray 639 [Μ + Η +], 637 [M-K]. ; T_Q * 77 1 'rr - ... »i << The compound was isolated as a white foam 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD) δ -0.15 (3 H, s), 0.01!

η Π (3H’s)’0,85 (9H·s)i 1>03 (3H> d)’2"64 {5H’m)’ Iη Π (3Hs) "0.85 (9Hs) i 1> 03 (3H> d)" 2 "64 {5Hs)

{3,54 (2H, s), 4,45 (2H, 8),.4,59 (1H, m), 6,15 (1H, ; ! 15 . ^ m), 6,23 (2H, s)> 6,99 (1H, m), 7,08 (1H, m), 7,20 i (6H, m). | -LRMS: m/z APCI 583 [M+H*]. ! - ---- — I . . — . ........ ·. — - I | — I.· .111—. I < 78 !{3.54 (2H, s), 4.45 (2H, 8), 4.59 (1H, m), 6.15 (1H,; 15.1m), 6.23 (2H, s) > 6.99 (1H, m), 7.08 (1H, m), 7.20 (6H, m). | -RRMS: m / z APCI 583 [M + H *]. ! - ---- - I. . -. ........ ·. - - I | - I. · .111—. I <78!

De verbinding werd geïsoleerd als een wit schuim .The compound was isolated as a white foam.

2o 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ -0,13;(3H, s), 0,01 H (3H, s), 0,85 (9H, s). 1,03 (3H, d), 2,64 (5H,.m),' 3,51 (2H, s), 3,70 (3H, s), 4,33 (2H, s), 4,59 (1H, CH3 m), 6.15 (1H, m), 6,23 (2H, s), 6,80<3H, m), 6,99 : (1H, m), 7,06 (1H, m), 7.18 (3H, m).20 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ -0.13; (3 H, s), 0.01 H (3 H, s), 0.85 (9 H, s). 1.03 (3 H, d), 2.64 (5 H, m), 3.51 (2 H, s), 3.70 (3 H, s), 4.33 (2 H, s), 4.59 (1 H, CH 3 m), 6.15 (1 H, m), 6.23 (2 H, s), 6.80 <3 H, m), 6.99: (1 H, m), 7.06 (1 H, m) , 7.18 (3 H, m).

25 + LRMS: m/z APCI 579 [M+H ]. i 79 5e verbinding werd geïsoleerd als een bleekbruin schuim 1H-NMR (400MHz, CD3OD).5 -0,15 (3H, s), 0,02 30 H f^j| (3H, s), 0,85 (9H, s), 1,03 (3H, d), 2,64 (3H, m), 2,86 (2H, m), 3,53 (2H, s), 4,43 (2H, s), 4,59 (1H, m), 6,14 (1H, m), 6,23 (2H, s), 6,91 (1H, m), 7,06 (1H, s), 7,15 (1H, m), 7>19 (1H, m), 7,48 (4H, m).25 + LRMS: m / z APCI 579 [M + H]. The fifth compound was isolated as a pale brown foam 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD) .5 -0.15 (3 H, s), 0.02. (3 H, s), 0.85 (9 H, s), 1.03 (3 H, d), 2.64 (3 H, m), 2.86 (2 H, m), 3.53 (2 H, s) , 4.43 (2 H, s), 4.59 (1 H, m), 6.14 (1 H, m), 6.23 (2 H, s), 6.91 (1 H, m), 7.06 ( 1 H, s), 7.15 (1 H, m), 7> 19 (1 H, m), 7.48 (4 H, m).

35 LRMS: m/z APCI 617 [M+H+], 615 [M-H-].LRMS: m / z APCI 617 [M + H +], 615 [M-H-].

' 1.0 2 8 6 0 0 119 80 · De verbinding werd geïsoleerd als een bleek— . bruin schuim . · i 5 1 · ! 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ -0,15 (3H, s), 0,01. | H jf. JF (3Ή, s), 0,85 (9H, s), 1,03 (3H, d), 2„60 (3H, m), ; 2.86 (2H, m), 3,52 (2H, s), 4,33 (2H, s), 4,58 (1H, | m), 6,14 (1H, m), 6.23 (2H, s), 7,18 (7H, m). | 10 LRMS: m/z APCI 585 [M+H*], 583 [M-H].1.0 2 8 6 0 0 119 80 The compound was isolated as a bleach. brown foam. · I 5 1 ·! 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ -0.15 (3H, s), 0.01. | H jf. JF (3Ή, s), 0.85 (9H, s), 1.03 (3H, d), 2.60 (3H, m),; 2.86 (2H, m), 3.52 (2H, s), 4.33 (2H, s), 4.58 (1H, | m), 6.14 (1H, m), 6.23 (2H, s) , 7.18 (7H, m). | LRMS: m / z APCI 585 [M + H *], 583 [M-H].

81 De verbinding werd geïsoleerd als een bleekbruin schuim . .The compound was isolated as a pale brown foam. .

• ( | ' · 1H~NMR (400MHz, CD3OD) δ-0,15 (3H, s), 0,0Ï i 15 H | (3H, s), 0,85 (9H, s), 1,02 (3H, d), 2,53 (1Ή, m), 2,64 (2H, m), 2,84 (2H, m), 3,50 (2H, s),.3,78• (| '· 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD) δ-0.15 (3 H, s), 0.015 H (3 H, s), 0.85 (9 H, s), 1.02 ( 3 H, d), 2.53 (1 H, m), 2.64 (2 H, m), 2.84 (2 H, m), 3.50 (2 H, s), 3.78

„O . (3H, s), 4,36 (2H, s), 4,59 (1H, m), 6,14 (1H, m), ! H C"Oh. (3 H, s), 4.36 (2 H, s), 4.59 (1 H, m), 6.14 (1 H, m),! H C

3 ' 6,23 (2H, .s), 6,86 (1H, m), 6,93 (1H, m), .6,98 20 (1H, m), 7,06 (1H, s), 7,15 (4H, m).· LRMS: m/z APCI 579 [M+H+], 577 [M-H*].3 '6.23 (2 H, s), 6.86 (1 H, m), 6.93 (1 H, m), 6.98 (1 H, m), 7.06 (1 H, s), 7.15 (4H, m). LRMS: m / z APCI 579 [M + H +], 577 [MH *].

De verbinding werd geïsoleerd als een bleekbruin schuim j • ·! 1H'-NMR (400MHz, CD3OD) δ-0,15 (3H, s), 0,01 :i 25 -^,CH3 (3H, s), 0,86 (9H, s), 1,03 (3H, d), 2.18 (3H, s), 2,18 (3H’ S)’ 2'55 <3H' m)’ 2'84 <2H· m)· 3'48 ! {/ CH3 . (2H, s), 4,27 (2H, s), 4,58 (1H, m), 6,15 (1H, m), 6,23 (2H, s), 6,99 (5H, m), 7,13 (1H, m), 7,17 30 (1H, m).The compound was isolated as a pale brown foam. 1 H 1 NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ-0.15 (3 H, s), 0.01: 25, CH 3 (3 H, s), 0.86 (9 H, s), 1.03 (3 H , d), 2.18 (3H, s), 2.18 (3H 'S), 2'55 <3H' m), 2'84 <2H · m) · 3'48! {/ CH3. (2H, s), 4.27 (2H, s), 4.58 (1H, m), 6.15 (1H, m), 6.23 (2H, s), 6.99 (5H, m) , 7.13 (1 H, m), 7.17 (1 H, m).

LRMS: m/z APCI 577 [M+H+], 575 [M-H"].LRMS: m / z APCI 577 [M + H +], 575 [M-H "].

35 10 2 8 -5 © 0 ' 120 .83 { De verbinding werd geïsoleerd sis een bleek·· j bruin schuim 1 5 ' 1H-NMR (400MHz, CD3ÖD) δ -0,15 (3H, s), 0,00 j i Η Γ T QHs (3H- ε)> α85 <9H- S)> 1'0j2 <3H-d)' ^55 (3H- m)' jThe compound was isolated as a pale brown foam 1 5'1 H NMR (400MHz, CD3 OD) δ -0.15 (3H, s), 0.00 ji Η Γ T QHs (3H-ε)> α85 <9H-S)> 1'0j2 <3H-d) '^ 55 (3H-m)' j

{ /Ν,νΑΛο 2,84 (2Hi m)( 3AB (2H) s)i 3ί71 (3H· s)i 3>77 (3H, · I{/ Ν, νΑΛο 2.84 (2Hi m) (3AB (2H) s) i 3ί71 (3H · s) i 3> 77 (3H, · I

. CH3. s), 4,27 (2H, s), 4,58 (1Ή, m), 6,15 ,(1H, m), 6,22 ί 10 (2H, s), 6,78 (2H, m), 6,85 (1H, m), 6,97 (1H, m), 7.06 (1H, s), 7,16 (2H, m).. CH3. s), 4.27 (2H, s), 4.58 (1Ή, m), 6.15, (1H, m), 6.22 (10) (2H, s), 6.78 (2H, m) , 6.85 (1 H, m), 6.97 (1 H, m), 7.06 (1 H, s), 7.16 (2 H, m).

LRMS: m/z APCI 609 [M+H"], 608 [M-K].LRMS: m / z APCI 609 [M + H "], 608 [M-K].

84 ·-· De verbinding werd geïsoleerd als een bleek-· bruin schuim ’ 15 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ -0,15 (3H, s), 0,01 ' (3H, s), 0,85 (9H, s), 1,03 (3H, d), 1,34 (3H, t), ft L J 2,53 (1H, m), 2,64 (2H, m), 2,84,(2 H, m), 3,52. : {/ (2H, s), 4,00 (2H,k,), 4,38 (2H.S), 4,58(1 H.m), , 2 0 Η P Π 6,15 (1H, m), 6,23 (2H, s), 6,83 (1H, m), 6,88 . (1H, m), 6,98 (TH, m), 7,05 (1H, s), 7,13 (2H, m), 7.18 (2H,m).The compound was isolated as a pale brown foam. 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ -0.15 (3 H, s), 0.01 '(3 H, s), 0.85 ( 9 H, s), 1.03 (3 H, d), 1.34 (3 H, t), ft LJ 2.53 (1 H, m), 2.64 (2 H, m), 2.84, (2 H , m), 3.52. : {/ (2H, s), 4.00 (2H, k,), 4.38 (2H.S), 4.58 (1Hm),, 2 0 Η P Π 6.15 (1H, m) , 6.23 (2 H, s), 6.83 (1 H, m), 6.88. (1 H, m), 6.98 (TH, m), 7.05 (1 H, s), 7.13 (2 H, m), 7.18 (2 H, m).

LRMS: m/z APCI 593 [M+H+j, 591 [M-H].LRMS: m / z APCI 593 [M + H + j, 591 [M-H].

25 .85 ~ : · 1 1 : j25 .85 ~: · 1 1: y

De verbinding werd geïsoleerd als een bleekbruin schuim IThe compound was isolated as a pale brown foam I

H 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ-0,15 (3H, s), 0,01 (3H, s), 0,86 (9H, s), 1,05 (3H, d), 2,58 (3H, m), 30 2,88 (5H’ 3,41 (4H- m)’ 4'58 (1H’ m)’ 6-»141 H NMR (400MHz, CD3OD) δ-0.15 (3H, s), 0.01 (3H, s), 0.86 (9H, s), 1.05 (3H, d), 2.58 (3 H, m), 2.88 (5 H, 3.41 (4 H-m), 4.58 (1 H, m), 6 - 14

Cl (1H, m), 6,23 (2H, s), 7,00 (2H, m), 7,06 (1H, m), 7.18 (5H, m).Cl (1 H, m), 6.23 (2 H, s), 7.00 (2 H, m), 7.06 (1 H, m), 7.18 (5 H, m).

LRMS: m/z APCI 597 [M+H+], 595 [M-H].LRMS: m / z APCI 597 [M + H +], 595 [M-H].

35 1028600 121 —---- — I I II . i ®.® De verbinding werd geïsoleerd als een bleeks .35 1028600 121 - II - II. The compound was isolated as a bleach.

5 bruin schuim 1 · 1H“NA/1R (400MHz, CD3OD) δ -0,15 (3H, s), 0,01 .Brown foam 1 · 1H • NA / 1R (400MHz, CD3OD) δ -0.15 (3H, s), 0.01.

(3H, s), 0,83 (9H, s), 1,03 (3H, d), 2,58 (1H, m), Η ν' y NHz 2,69 (2H, m), 2,94 (2H, m), 3,59 ;(2H, s), 4,38 10 . K' (2H, s), 4,58 (1H, m), 6,15 (1H, .m),-6,23 .(2H, s), 7,05 (1H, d), 7,10 (1H, s), 7,15 (1H, d), 7,20 (1H, . m), 7,32 (2H, d). 7,80 (2H, d). !,· LRMS: m/z APCI 592 [M+H*]; 590 [M-K].(3 H, s), 0.83 (9 H, s), 1.03 (3 H, d), 2.58 (1 H, m), δ ν NH 2 2.69 (2 H, m), 2.94 (2H, m), 3.59; (2H, s), 4.38. K '(2 H, s), 4.58 (1 H, m), 6.15 (1 H, m), - 6.23. (2 H, s), 7.05 (1 H, d), 7.10 (1 H, s), 7.15 (1 H, d), 7.20 (1 H, m), 7.32 (2 H, d). 7.80 (2 H, d). LRMS: m / z APCI 592 [M + H *]; 590 [M-K].

87" De verbinding werd geïsoleerd als een bleek bruin schuim.87 "The compound was isolated as a pale brown foam.

1H-NMR (400MHz, CDsOD) δ -0,15 (3H, s), 0,01 η (3H. s), 0,85 (9H, s), 1,03 (3H, d),. 1,85 (1H, m),1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ -0.15 (3 H, s), 0.01 η (3 H, s), 0.85 (9 H, s), 1.03 (3 H, d) ,. 1.85 (1 H, m),

20 {>N''vr’ 2'52 (2H,-m), 2,65 (2H, m), 2,83 (3H, m), 3,00 J20 {> N''vr ’, 2'52 (2H, -m), 2.65 (2H, m), 2.83 (3H, m), 3.00 J

· (1H, m),·3,50 (2Η. ΠΓ)), 4,58 (1H, m), 5,37 (1H, j m), 6,15 (1H, m), 6,23 (2H, s), 7,00 (1H, d), 7,10 ! . (7H, m).· (1H, m), 3.50 (2Η, ΠΓ)), 4.58 (1H, m), 5.37 (1H, m), 6.15 (1H, m), 6.23 (2H , s), 7.00 (1 H, d), 7.10! . (7 H, m).

LRMS: m/z APCI 575 [M+H4], 573 .[Μ-Ι-η.LRMS: m / z APCI 575 [M + H4], 573. [Μ-Ι-η.

25 L--—:-:--—-:-;-----;—;—25 L --—: -: --—-: -; -----; -; -

Bereiding 88Preparation 88

Methyl{3-[(2R)-2-aminopropyl]fenyl)acetaat 30Methyl {3 - [(2 R) -2-aminopropyl] phenyl) acetate 30

OO

Η!Ν\λαΛλ T j| O 3 CH3 35 λ 1028600 122Η! Ν \ λαΛλ T j | O 3 CH3 35 λ 1028600 122

Een oplossing van methyl{3-[(2R)-2-{[(1R{-1-fenylethyl]aminojpropyl)fenylacetaat (bereiding 89)(13,65 g, 40,9 mmol) en ammoniuiuformiaat (12,9 g, 204 mmol) in ethanol (200 ml) werd verhit onder terugvloeiing in aanwe-5 zigheid van 20% palladiumhydroxide-op-houtskoól (Pd(0H)2/C, 1,36 g) . Na 3 uur liet men het reactiemengsel afkoelen tot kamertemperatuur, werd gefiltreerd door Arbo-cel® en filtraat in vacuüm geconcentreerd. Het residu werd verdeeld tussen dichloormethaan (200 ml) en ammonia (s.d.A solution of methyl {3 - [(2 R) -2 - {[(1 R {-1-phenylethyl] amino] propyl) phenylacetate (preparation 89) (13.65 g, 40.9 mmol) and ammonium formate (12.9 g, 204 mmol) in ethanol (200 ml) was heated under reflux in the presence of 20% palladium hydroxide-on-wood (Pd (0H) 2 / C, 1.36 g). After 3 hours, the reaction mixture was allowed to cool to room temperature, filtered through Arbo-cel®, and filtrate concentrated in vacuo. The residue was partitioned between dichloromethane (200 ml) and ammonia (s.d.

10 = 0,880; 100 ml) en de organische fase afgescheiden. De waterfase werd geëxtraheerd met meer dichloormethaan (3 x 100 ml) en de gecombineerde organische extracten werden gewassen met geconcentreerde zoutoplossing (100 ml), gedroogd (natriumsulfaat) en in vacuüm ingedampt, hetgeen 15 de titelverbinding (8,48 g) als een bleekgele olie gaf.10 = 0.880; 100 ml) and the organic phase separated. The aqueous phase was extracted with more dichloromethane (3 x 100 ml) and the combined organic extracts were washed with concentrated saline (100 ml), dried (sodium sulfate) and evaporated in vacuo to give the title compound (8.48 g) as a pale yellow gave oil.

1H-NMR (400MHz, CDC13) : δ = 7,90-7,87 (2H,m), 7,38-7,34 (2H,m), 3,90 (3H, s) , 3,26-3,17 (lH,m), 2,78-2,73 (1H, dd), 2,64-2,59 · (lH,dd) , 1,14-1,12 (3H, d) ppm.1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ = 7.90-7.87 (2H, m), 7.38-7.34 (2H, m), 3.90 (3H, s), 3.26- 3.17 (1H, m), 2.78-2.73 (1H, dd), 2.64-2.59 · (1H, dd), 1.14-1.12 (3H, d) ppm.

LRMS:(electrospray): m/z [M+H]+ 194.LRMS: (electrospray): m / z [M + H] + 194.

2020

Bereiding 89Preparation 89

Methyl{3-[(2R)-2-{[(IR)-1-fenylethyl]aminojpropyl)-fenyl]acetaathydrochloride 25Methyl {3 - [(2R) -2 - {[(IR) -1-phenylethyl] amino] propyl) -phenyl] acetate hydrochloride

OO

I Η II ru δΗ3 ch3 30I Η II ru δΗ3 ch3 30

Een oplossing van methyl [3-(2-oxopropyl)fenyl]- 35 acetaat (bereiding 90) (45,3 g, 236 mmol), (R)-<x- methylbenzylamine (27,6 ml, 214 mmol), natriumtriacetoxy-boorhydride (68,1 g, 321 mmol) en azijnzuur (14,7 ml, 257 1.0 2 8 @00 '123 iranol) in dichloormethaan (1500 ml) werd gedurende 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. De reactie werd afgebroken door de toevoeging van verzadigde natriumbicarbonaat in water (600 ml) en men liet roeren tot de gasontwikkeling 5 stopte. De organische fase werd afgescheiden en de. waterfase geëxtraheerd met meer dichloormethaan (2 x 100 ml) .A solution of methyl [3- (2-oxopropyl) phenyl] acetate (preparation 90) (45.3 g, 236 mmol), (R) - <x-methylbenzylamine (27.6 ml, 214 mmol), sodium triacetoxy boron hydride (68.1 g, 321 mmol) and acetic acid (14.7 ml, 257 1.0 2 8 @ 00 · 123 iranol) in dichloromethane (1500 ml) were stirred at room temperature for 18 hours. The reaction was terminated by the addition of saturated aqueous sodium bicarbonate (600 ml) and allowed to stir until gas evolution ceased. The organic phase was separated and the. aqueous phase extracted with more dichloromethane (2 x 100 ml).

De gecombineerde organische extracten werden gewassen met geconcentreerde zoutoplossing (100 ml), gedroogd (natrium-sulfaat), gefiltreerd door Celite en in vacuüm ingedampt.The combined organic extracts were washed with brine (100 ml), dried (sodium sulfate), filtered through Celite and evaporated in vacuo.

10 De olie werd opgelost in methanol (200 ml), behandeld met 1M waterstofchloride in methanol (300 ml) en in vacuüm ingedampt, hetgeen een 4:l-mengsel van diastereomeren (i?,2? overheerste) als een gebroken-wit hydrochloride zout gaf.The oil was dissolved in methanol (200 ml), treated with 1 M hydrogen chloride in methanol (300 ml) and evaporated in vacuo, which dominated a 4: 1 mixture of diastereomers (1, 2, 2) as an off-white hydrochloride gave salt.

Twee opeenvolgende kristallisaties (diisopropylether/me-15 thanol) gaven de titelverbinding (27,3 g) als een kleurloze, kristallijne, vaste stof.Two consecutive crystallizations (diisopropyl ether / methanol) gave the title compound (27.3 g) as a colorless, crystalline solid.

1H-NMR (4 00MHz, CD3OD) : δ * 7,92-7, 90 (lH,d), 7,75 (lH,s), 7,55-7,49 (5H, m), 7,45-7,42 (1H, dd), 7,35-7,33 (1H, d), 4,68-4,63 (1H,k), 3,90 (3H, s), 3,43-3,38 (1H, dd), 3,25-.20 3,19 (lH,m) ,.2,71-2,65 (lH,dd), 1,71-1, 69 (3H,d), 1,17-.1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ * 7.92-7, 90 (1H, d), 7.75 (1H, s), 7.55-7.49 (5H, m), 7.45 -7.42 (1H, dd), 7.35-7.33 (1H, d), 4.68-4.63 (1H, k), 3.90 (3H, s), 3.43-3 , 38 (1H, dd), 3.25 -20 3.19 (1H, m), 2.71-2.65 (1H, dd), 1.71-1.69 (3H, d), 1,17-.

1,16 (3H,d)ppm.1.16 (3 H, d) ppm.

Bereiding 90Preparation 90

Methyl[3-(2-oxopropyl)fenyl]acetaat 25Methyl [3- (2-oxopropyl) phenyl] acetate 25

OO

Η3θγ^γ^γ^'0'ΟΗ» 30 0 ί ' ‘ ^ · i . · · Λ.Η3θγ ^ γ ^ γ ^ '0'ΟΗ »30 0 ί' '^ · i. · · Λ.

Tributyltinmethoxide (80,3 ml, 279 mmol), methyl-3-35 broombenzoaat (53,5 g, 249 mmol), isopropenylacetaat (39,4 > ml, 358 mmol), palladium(II)acetaat (2,6 g, 11,6 mmol) en : tri-o-tolylfosfine (7,1 g, 23,2 mmol) werden gedurende 18 . 10 2 8-2 9© · 124 uur onder stikstof bij 100°C tezamen geroerd in tolueen (350 ml). Na afkoelen werd het reactiemengsel behandeld met 4M kaliumfluorideoplossing in water (560 ml) en gedurende 2 uur geroerd. Het ontstane mengsel werd verdund met 5 meer tolueen (200 ml) en gefiltreerd door Celite, waarbij de filterlaag werd gewassen met ethylacetaat. De organische fase werd afgescheiden, gedroogd (natriumsulfaatj en in vacuüm ingedampt. Het residu werd gezuiverd door flash-kolomchromatografie over silicagel, waarbij werd geëleu-: 10 eerd met ethylacetaat:pentaan (10:90, overgaand in 20:80, betrokken op volume), hetgeen de titelverbinding (45,3 g) als een oranje olie gaf.Tributyl tin methoxide (80.3 ml, 279 mmol), methyl 3-35 bromobenzoate (53.5 g, 249 mmol), isopropenyl acetate (39.4> ml, 358 mmol), palladium (II) acetate (2.6 g, 11.6 mmol) and: tri-o-tolylphosphine (7.1 g, 23.2 mmol) were added for 18. Stirred under toluene (350 ml) under nitrogen at 100 ° C for 124 hours under nitrogen. After cooling, the reaction mixture was treated with 4M aqueous potassium fluoride solution (560 ml) and stirred for 2 hours. The resulting mixture was diluted with 5 more toluene (200 ml) and filtered through Celite, the filter layer being washed with ethyl acetate. The organic phase was separated, dried (sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel eluting with ethyl acetate: pentane (10:90, passing to 20:80 by volume) ) to give the title compound (45.3 g) as an orange oil.

1H-NMR (400MHz, CDC13) : δ - 7,95-7,93 (lH,d), 7,87 (lH,s), 7,43-7,37 (2H, m), 3,91 (3H, s), 3,75 (2H, s), 2,18 (3H,s) 15 ppm.1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ - 7.95-7.93 (1H, d), 7.87 (1H, s), 7.43-7.37 (2H, m), 3.91 ( 3 H, s), 3.75 (2 H, s), 2.18 (3 H, s) 15 ppm.

LRMS: (electrospray): m/z [M+Na]+ 215, [M-H]“ 191.LRMS: (electrospray): m / z [M + Na] + 215, [M-H] 191.

Bereiding 91 3-{2-[2-(3,5-Bisbenzyloxyfenyl)-2-(tert-butyldime-20 thylsilanyloxy)ethylamino]propyl)benzoëzure methylester HC /CH3 V ' h3c'-Ach3 λ Si\CH3 o' ch3 . O, ·.: ch3 30Preparation 91 3- {2- [2- (3,5-Bisbenzyloxyphenyl) -2- (tert-butyldimethylsilanyloxy) ethylamino] propyl) benzoic acid methyl ester HC / CH3 V'h3c'-Ach3 λ Si \ CH3 o'ch3 . 0,: ch3 30

De verbinding van. bereiding 11 (7,10 g, .13,5 mmol) 35 werd toegevoegd aan een oplossing van de verbinding van > bereiding 88 (5,23 g, 27,0 mmol) in dichloormethaan (50 10 2 8 6 0 0 125 ml) en het oplosmiddel in vacuüm verwijderd. Het mengsel werd gedurende 12 uur verhit tot 95°C en men liet afkoelen tot kamertemperatuur. Diethylether (150 ml) werd toege-, voegd en het reactiemengsel gedurende 1 uur geroerd, waar-5 bij het ontstane witte neerslag werd verwijderd door filtratie en het filtraat werd ingedampt, hetgeen een gele olie verschafte. Het residu werd gezuiverd door kolomchro-matografie over silicagel, waarbij werd geëlueerd met dichloormethaan:methanol:ammonia (s.d. = 0,880) (100:0:0 10 en vervolgens 95:5:0,5), hetgeen de titelverbinding als een gele olie verschafte; 4,30 g.The connection from. preparation 11 (7.10 g, .13.5 mmol) was added to a solution of the compound of> preparation 88 (5.23 g, 27.0 mmol) in dichloromethane (50 10 2 8 6 0 0 125 ml ) and the solvent removed in vacuo. The mixture was heated to 95 ° C for 12 hours and allowed to cool to room temperature. Diethyl ether (150 ml) was added and the reaction mixture stirred for 1 hour, the resulting white precipitate was removed by filtration and the filtrate was evaporated, yielding a yellow oil. The residue was purified by column chromatography on silica gel, eluting with dichloromethane: methanol: ammonia (sd = 0.880) (100: 0: 0 10 and then 95: 5: 0.5) to give the title compound as a yellow oil provided; 4.30 g.

1H-NMR (400MHz, CD3OD) : δ = -0,23 (3H, s) , -0,06 (3H, s), 0,78 (9H,s), 1,06 (3H, d) , 2,57 (1H, m), 2,66 (2H, m), 2,88 (2H, m), 3,813 (3H,s), 4,64 (lH,m), 4,85 (4H, s), 15 6,46 (2H,s), 6,49 (lH,m), 7,32 (12H,m), 7,78 (1H, s), 7,82 (lH,m).1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ = -0.23 (3 H, s), -0.06 (3 H, s), 0.78 (9 H, s), 1.06 (3 H, d), 2 , 57 (1H, m), 2.66 (2H, m), 2.88 (2H, m), 3.813 (3H, s), 4.64 (1H, m), 4.85 (4H, s) , 6.46 (2H, s), 6.49 (1H, m), 7.32 (12H, m), 7.78 (1H, s), 7.82 (1H, m).

LRMS: m/z APCI 640 [M+H+] .LRMS: m / z APCI 640 [M + H +].

Bereiding 92 20 3-{2-[2-(3,5-Bisbenzyloxyfenyl)-2-(tert-butyldi- methylsilanyloxy)ethylamino]propyl)benzoëzuurhydrochloride CH, 25 H3C^-CH3 sWch3 ch3Preparation 92 20 3- {2- [2- (3,5-Bisbenzyloxyphenyl) -2- (tert-butyldimethylsilanyloxy) ethylamino] propyl) benzoic acid hydrochloride CH 3 H 3 Cl 2 -CH 3 sWch 3 ch 3

30 ‘HCI30 "HCl

35 '-535 '-5

De verbinding verbinding van bereiding 91 (5,35 g,The compound compound of preparation 91 (5.35 g,

8,37 mmol) werd .geroerd in tetrahydrofuran (20 ml), en 1M8.37 mmol) was stirred in tetrahydrofuran (20 ml), and 1M

1028600 1261028600 126

De verbinding verbinding van bereiding 91 (5,35 g, 8,37 mmol) werd geroerd in tetrahydrofuran (20 ml), en 1M lithiumhydroxide in water (18,4 ml, 18,4 mmol) in één portie toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 12 uur 5 geroerd en vervolgens werd gedurende 12 uur verwarmd tot 40°C. Meer 1M lithiumhydroxide in water (36,8 ml, 36,8 mmol) en tetrahydrofuran (100 ml) werden in één portie toegevoegd, het reactiemengsel werd gedurende 12 uur verwarmd tot 40°C, afgekoeld en er werd opnieuw meer lithium-10 hydroxide in water (36,8 ml, 36,8 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 5 uur verhit tot 60°C en men liet afkoelen tot kamertemperatuur. De tetrahydrofuran werd verwijderd onder verminderde druk en dioxaan (50 ml) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 1 uur verhit 15 tot 60°C, men liet afkoelen tot kamertemperatuur en het oplosmiddel werd in vacuüm verwijderd. Het residu werd aangezuurd tot pH = 1 met 1M zoutzuur en geëxtraheerd met dichloormethaan:methanol (97:3; vol./vol.; 3 x 150 ml), de gecombineerde organische lagen werden gewassen met gecon-20 centreerde zoutoplossing (30 ml) , gedroogd (magnesiumsul- faat) en het oplosmiddel in vacuüm verwijderd, hetgeen de titelverbinding als een geel schuim verschafte; 5,00 g. 1H-NMR (400MHz, CD3OD) : δ= -0,13 (3H,s), 0,07 (3H,s), 0,86 (9H,s), 1,24 (3H, d), 2,83 (lH,m), 3,19 (lH,m), 3,30 25 (2H,m) , 3,59 (lH,m), 5,05 (1H, m) , 5,11 (4H,s), 6,64 (3H,m) , 7,30 (10H,m) , 7,47 (2H,m) , 7,92 (1H, s), 7,97 (lH,m).The compound compound of preparation 91 (5.35 g, 8.37 mmol) was stirred in tetrahydrofuran (20 ml), and 1M aqueous lithium hydroxide (18.4 ml, 18.4 mmol) was added in one portion. The reaction mixture was stirred for 12 hours and then heated to 40 ° C for 12 hours. More 1M aqueous lithium hydroxide (36.8 ml, 36.8 mmol) and tetrahydrofuran (100 ml) were added in one portion, the reaction mixture was heated to 40 ° C for 12 hours, cooled and more lithium-10 hydroxide was added again in water (36.8 ml, 36.8 mmol). The reaction mixture was heated to 60 ° C for 5 hours and allowed to cool to room temperature. The tetrahydrofuran was removed under reduced pressure and dioxane (50 ml) added. The reaction mixture was heated at 15 to 60 ° C for 1 hour, allowed to cool to room temperature and the solvent removed in vacuo. The residue was acidified to pH = 1 with 1M hydrochloric acid and extracted with dichloromethane: methanol (97: 3; vol./vol .; 3 x 150 ml), the combined organic layers were washed with concentrated saline (30 ml) , dried (magnesium sulfate) and the solvent removed in vacuo to provide the title compound as a yellow foam; 5.00 g. 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ = -0.13 (3 H, s), 0.07 (3 H, s), 0.86 (9 H, s), 1.24 (3 H, d), 2, 83 (1H, m), 3.19 (1H, m), 3.30 (2H, m), 3.59 (1H, m), 5.05 (1H, m), 5.11 (4H, s), 6.64 (3 H, m), 7.30 (10 H, m), 7.47 (2 H, m), 7.92 (1 H, s), 7.97 (1 H, m).

LRMS: m/z APCI 626 [M+H+] .LRMS: m / z APCI 626 [M + H +].

1028800 1271028800 127

Bereiding 93 3-{2-[2-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-2-(3,5-dihydroxyfenyl)ethylamino]propyl}benzoëzuur 5Preparation 93 3- {2- [2- (tert-Butyldimethylsilanyloxy) -2- (3,5-dihydroxyphenyl) ethylamino] propyl} benzoic acid 5

' ,CH3 ICH 3

HaP-f-cft, |HaP-f-cft, |

Si^CH3Si ^ CH3

O' CH3 OO 'CH 3 O

10 1 κι jl:H10 1 last: H

KJ ch3KJ ch3

OHOH

1515

De verbinding van bereiding 92 (4,97 g, 7,95 mmol) werd opgelost in ethanol (300 ml), en ammoniumformiaat 20 (2,75 g, 60 mmol) en palladiumhydroxide (500 mg) werden in één portie toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 1 uur verhit onder terugvloeiing, met liet afkoelen tot kamertemperatuur, er werd gefiltreerd door Arbocel® en nagewassen met methanol (500 ml). Het filtraat werd in vacu-25 um geconcentreerd, hetgeen de titelverbinding als een ge-broken-witte, vaste stof verschafte; 3,60 g.The compound of preparation 92 (4.97 g, 7.95 mmol) was dissolved in ethanol (300 ml), and ammonium formate (2.75 g, 60 mmol) and palladium hydroxide (500 mg) were added in one portion. The reaction mixture was heated under reflux for 1 hour, allowed to cool to room temperature, filtered through Arbocel® and backwashed with methanol (500 ml). The filtrate was concentrated in vacuo to provide the title compound as an off-white solid; 3.60 g.

1H-NMR (400MHz, CD3OD) : δ = -0,006 (3H,s), 0,05 (3H,s),.1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ = -0.006 (3 H, s), 0.05 (3 H, s) ,.

0,86 . (9H,s), 1,23 (3H, d), 2,83 (lH,m), 3,12 (2H,m), 3,25 (lH,m), 3,51 (lH,.m) / 4,90 (lH,m), 6,24 (lH,m), 6,35 (2H, s), 30 7,27 (2H,m), 7,83 (lH,m), 7,88 (lH,m).0.86. (9 H, s), 1.23 (3 H, d), 2.83 (1 H, m), 3.12 (2 H, m), 3.25 (1 H, m), 3.51 (1 H, m) ) / 4.90 (1H, m), 6.24 (1H, m), 6.35 (2H, s), 7.27 (2H, m), 7.83 (1H, m), 7, 88 (1H, m).

LRMS: m/.z APCI 44 6 [M+H+] .LRMS: m / z APCI 44 6 [M + H +].

De bereidingen. 100 tot en met 104 en 115 tot en met 124 werden bereid uit bereiding 33 en het geschikte amine, .35 waarbij de werkwijze van bereiding 34 werd gebruikt. Deze -t verbindingen voldoen aan de algemene formule 1 0 2 8 6 00 - 128The preparations. 100 to 104 and 115 to 124 were prepared from preparation 33 and the appropriate amine, 35 using the method of preparation 34. These compounds comply with the general formula 1 0 2 8 6 00 - 128

, OTBDMS, OTBDMS

KJ h3c ch3 l]^J <jjKJ h3c ch3 l] ^ Y <yy

OHOH

10 en worden vermeld in de onderstaande tabel.10 and are listed in the table below.

De bereidingen 96 tot en met 99 werden bereid uit be-15 reiding 45 en het geschikte amine, waarbij de werkwijze van bereiding 34 werd gebruikt. Deze verbindingen voldoen aan de algemene formule 20Preparations 96 to 99 were prepared from preparation 45 and the appropriate amine, using the method of preparation 34. These compounds comply with the general formula 20

OTBDMSOTBDMS

as γ cH* °as γ cH * °

OHOH

30 en worden vermeld in de onderstaande,tabel.30 and are listed in the table below.

De bereidingen 94, 95 en 105 tot en met 114 werden bereid uit bereiding 93 en het geschikte amine, waarbij de werkwijze van bereiding 34 werd gebruikt. Deze.verbindin-35 gen voldoen aan de algemene formule -i 1028600 129 OTBDMS o HO. ^ A X ^ YY ^ I || i σ' Y CH3Preparations 94, 95 and 105 to 114 were prepared from preparation 93 and the appropriate amine, using the method of preparation 34. These compounds conform to the general formula 1028600 129 OTBDMS or HO. ^ A X ^ YY ^ I || CH3

OHOH

10 en worden vermeld in de onderstaande tabel.10 and are listed in the table below.

--,-----;---—-|.l 15 N° Q Gegevens '* ·,· V- ·' - i __" - ' ------ --- ’ --tu _ _ .-, -----; ---—- | .l 15 N ° Q Data '* ·, · V- ·' - i __ "- '------ ---' --tu _ _.

94 De- yerbindïng werd geïsoleerd als een bleekgele ( j : vaste 'stof · \ 1H-f\!MR (400MHz, CD3OD) δ -0S15 (3H, s), -0,01 ' 20 {^. I (3H, s), 0,85 (9H, s), 1,05 (3H, d), 2,73 (7H. m), \\ F 3,60 (2H,t), 4,60(1 H, m), 6,16 (1H, m), 6,25 (2H, s), 5,92 (1H, m), 7,05 (2H, m), 7,30 (3H, m), 7,60 (2H, m).94 Deererbinding was isolated as a pale yellow (: solid \ 1 H-400 MR (400 MHz, CD3 OD) δ -0S15 (3H, s), -0.01, {(3H, s), 0.85 (9H, s), 1.05 (3H, d), 2.73 (7H, m), F 3.60 (2H, t), 4.60 (1H, m) ), 6.16 (1 H, m), 6.25 (2 H, s), 5.92 (1 H, m), 7.05 (2 H, m), 7.30 (3 H, m), 7.60 (2 H, m).

LRMS: m/z APCI 567 [M+H+).LRMS: m / z APCI 567 [M + H +).

25 '-^:---—-:-——:-:-;-—1 ..10 2 8 6 00 130 ' 95 'De verbinding werd geïsoleerd als een witte, vaste stof ' .25 '- -: - - - - - -: -: -; - 1 ... 10 2 8 6 00 130' 95 'The compound was isolated as a white solid.'

1H-iNMR (400MHz, CD3OD) δ -0J5 (3^,^)^-0,01° 5 ί" l] (3H, s), 0,83 (9H, s), 1,05 (3H, d), 2,73 (5H, m), 3'07 (2H. m)· 3*63 (2H-1). 4,60 (1H, m), 6,16 (1H, Cl m), 6,25 (2H, s), 7,20 (6H, m), 7,60 (2H, m). ! LRMS: m/z APCI 583 [M+H+], 581 [M-K].1 H-NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ -0 15 (3 ^, ^) ^ - 0.01 ° 5 → (3 H, s), 0.83 (9 H, s), 1.05 (3 H, d ), 2.73 (5H, m), 3.07 (2H, m) · 3 * 63 (2H-1), 4.60 (1H, m), 6.16 (1H, Cl m), 6, 25 (2H, s), 7.20 (6H, m), 7.60 (2H, m). LRMS: m / z APCI 583 [M + H +], 581 [MK].

96 De verbinding werd geïsoleerd als een bleek ‘ I96 The compound was isolated as a pale "I

10 bruin schuim - | ' - .'J; f -> ·, • 1H^MMR (400MHz, CD3OD) δ -0,22 (3H, s), 0,01 ; H (3H- s)> °'90 (9H· s)> 1«08 (3H· d). 2,58 (1H. m).10 brown foam - | "-." f -> ·, • 1 H → MMR (400 MHz, CD 3 OD) δ -0.22 (3 H, s), 0.01; H (3 H-s)> ° 90 (9 H · s)> 1 8 (3 H · d). 2.58 (1 H, m).

2.71 (2H, m), 2,88 (2H, m), 3,61 (2H, s), 4,65 15 l^JJ (2H, s), 6,28 (1H, m), 6,38 (2H, s), 7,10 (2H, m), j 7.35 (2H, m), 7,58 (3H, m), 7,91 (1H, d), 7,95 (1H,d),8,08(1H,d).2.71 (2 H, m), 2.88 (2 H, m), 3.61 (2 H, s), 4.65 15 1 JJ (2 H, s), 6.28 (1 H, m), 6.38 (2H, s), 7.10 (2H, m), 7.35 (2H, m), 7.58 (3H, m), 7.91 (1H, d), 7.95 (1H, d), 8.08 (1 H, d).

LRMS: m/z APCI 599 [M+H*].LRMS: m / z APCI 599 [M + H *].

20 97 De verbinding werd geïsoleerd als een wit schuim 1H'NMR (400MHz, CD3OD) δ -Ο,Ίδ (3H, s), 0.00 CF, ï 3 (3H, s), 0,82 (9H, s), 1,04 (3H, d), 2,58 (1H, m), 2.71 (2H, m), 2,83 (2H, m), 3,51 (2H, s), 4,45 25 (2H, s), 4,58 (1H, m), 6,18 (1H, s), 6,23 (2H, s), I; 6,98 (1H, m), 7,05 (1H, s), 7,23 (3H, m), 7,58 j (2H, m).97 The compound was isolated as a white foam 1 H 1 NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ-Ο, δ (3 H, s), 0.00 CF, 3 3 (3 H, s), 0.82 (9 H, s), 1 , 04 (3H, d), 2.58 (1H, m), 2.71 (2H, m), 2.83 (2H, m), 3.51 (2H, s), 4.45 (2H, s) ), 4.58 (1 H, m), 6.18 (1 H, s), 6.23 (2 H, s), I; 6.98 (1H, m), 7.05 (1H, s), 7.23 (3H, m), 7.58 (2H, m).

LRMS: m/z APCI 635 [M+H+], 633 [M-Hl.LRMS: m / z APCI 635 [M + H +], 633 [M-H1.

98 De verbinding werd geïsoleerd als een wit schuim 30 ' / ‘ 1H"NMR (400MHz, CD3OD) δ-0,15 (3H, s), 0,03 : Cl T (3H, s), 0,82 (9H, s), 1,04 (3H, d), 2,58 (1H, m), H |^|j 2,68 (2H, m), 2,83 (2H, m), 3,51 (2H, s), 4,38 (2H, s), 4,58 (1H,.m), 6,18 (1H, s), 6,23 (2H, s), 35 6,98 (1H, d), 7,05(1 H, s), 7,23 (6H, m).98 The compound was isolated as a white foam 30 '/' 1 H "NMR (400 MHz, CD3 OD) δ-0.15 (3 H, s), 0.03: Cl T (3 H, s), 0.82 (9 H, s), 1.04 (3 H, d), 2.58 (1 H, m), H 2, 2.68 (2 H, m), 2.83 (2 H, m), 3.51 (2 H, s), 4.38 (2 H, s), 4.58 (1 H, m), 6.18 (1 H, s), 6.23 (2 H, s), 6.98 (1 H, d), 7.05 (1H, s), 7.23 (6H, m).

LRMS: m/z APCI 583 [M+H*], 581 [M-H], 10 2 i · :^© j 131 .199 De verbinding werd geïsoleerd als een wit schuim 5 1hPNMR (400MHz, CD3OD) δ -0,16 (3H, s), -0,03.LRMS: m / z APCI 583 [M + H *], 581 [MH], 131.199 The compound was isolated as a white foam 5 hPNMR (400MHz, CD3OD) δ -0.16 (3 H, s), -0.03.

?Fa (3H, s), 0,82 (9H, s), 1,04 (3H, d), 2,60 (3H, m), \' 2,83 (2H, m), 3,51 (2H, s), 4,38 (2H, s), 4,58 (1H, j m), 6,18 (1H,s), 6,23 (2H, s), 6,98 (1Ή, d), 7,05 i • (1 H.s), 7,09 (1H,d), 7,23 (2H,m), 7,,51 (2H,m).? Fa (3 H, s), 0.82 (9 H, s), 1.04 (3 H, d), 2.60 (3 H, m), '2.83 (2 H, m), 3.51 ( 2H, s), 4.38 (2H, s), 4.58 (1H, s), 6.18 (1H, s), 6.23 (2H, s), 6.98 (1Ή, d), 7.05 (1 Hs), 7.09 (1 H, d), 7.23 (2 H, m), 7.51 (2 H, m).

LRMS: m/z APCI 635 [M+H+], 633 [M-K].LRMS: m / z APCI 635 [M + H +], 633 [M-K].

100 |De verbinding werd geïsoleerd als een witte, vaste stof .. 1H-NMR (400MHz, CD3OD.) δ -0,08 (3H, s), 0,04 \ H (3H, s), 0,87 (9H, s),. 1,08 (3H, s), 1,10 (3H, s), ! 15 2,48 (3H, s), 2,74 (4H, m), 3,58 (2H, s), 4,47 (2H, :The compound was isolated as a white solid. 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD.) Δ -0.08 (3 H, s), 0.04 H (3 H, s), 0.87 (9 H , s) ,. 1.08 (3 H, s), 1.10 (3 H, s),! 15 2.48 (3 H, s), 2.74 (4 H, m), 3.58 (2 H, s), 4.47 (2 H,:

Sv. s), 4,64 (1H, m), 6,22 (1H, m), 6,34 (2H, s), 7,11 [ CH, 3 (8H, m).Sv. s), 4.64 (1 H, m), 6.22 (1 H, m), 6.34 (2 H, s), 7.11 [CH, 3 (8 H, m).

LRMS: m/z electrospray 611 [M+H+], 608 [M-H"].LRMS: m / z electrospray 611 [M + H +], 608 [M-H "].

20 101 .De verbinding werd geïsoleerd als een witte, 'vaste stof 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ -0,08 (3H, s), 0,04 9 (3H, s), 0,86 (9H, s), 1,10 (3H, s), 1,12 (3H, s), π 2,76 (4H, m), 3,59 (2H, s), 4,46 (2H, s), 4,64 (1H, 25 m), 6y22 (1H, m), 6,34 (2H, s), 7,10 (1H, d), 7,16 (1H, s), 7,25 (2H, m), 7,34 (2H, d), 7,83 (2H, d). LRMS: m/z electrospray 607 [M+H*], 605 [M-H"j.101 The compound was isolated as a white solid 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ -0.08 (3 H, s), 0.04 9 (3 H, s), 0.86 (9 H, s ), 1.10 (3 H, s), 1.12 (3 H, s), π 2.76 (4 H, m), 3.59 (2 H, s), 4.46 (2 H, s), 4, 64 (1H, 25 m), 6y22 (1H, m), 6.34 (2H, s), 7.10 (1H, d), 7.16 (1H, s), 7.25 (2H, m) , 7.34 (2H, d), 7.83 (2H, d). LRMS: m / z electrospray 607 [M + H *], 605 [M-H] j.

102 De verbinding werd geïsoleerd als een witte, vaste stof 30 'H-NMR (400MHz, CD3OD) δ -0,08 (3H, s), 0,05 Q (3H, s), 0,87 (9H, s), 1,10 (3H, s), 1,12 (3H, s), ^XNH 2,69 (3H, m), 2,90 (1H, m), 3,59 (2H, s), 4,47 ° ’ (2H, s), 4,67 (1H, m), 6,22 (1H, m), 6,34 (2H, s), ‘ 7,10 (1H,d), 7,15 (1H, s), 7,22 (1 H, m), 7,27 (1H, 35 m), 7,41 (2H, d), 7,84 (2H, d).102 The compound was isolated as a white solid 30'H NMR (400MHz, CD3OD) δ -0.08 (3H, s), 0.05 Ω (3H, s), 0.87 (9H, s) , 1.10 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1 × XNH 2.69 (3H, m), 2.90 (1H, m), 3.59 (2H, s), 4, 47 ° (2H, s), 4.67 (1H, m), 6.22 (1H, m), 6.34 (2H, s), '7.10 (1H, d), 7.15 ( 1 H, s), 7.22 (1 H, m), 7.27 (1 H, 35 m), 7.41 (2 H, d), 7.84 (2 H, d).

LRMS: m/z electrospray 643 [M+H+], 640 [M-H"].LRMS: m / z electrospray 643 [M + H +], 640 [M-H "].

1 o 2 8 6 0 0 1321 0 2 8 6 0 0 132

_____ ... — ..... I_____ ... - ..... I

•jQ2 · De verbinding werd geisoleerd als een witte, I• jQ2 · The connection was isolated as a white, I

vaste stof 5 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ -0,08 (3H, s), 0,04 = O (3H, s), 0,86 (9H, s). 1,08 (3H, s), 1,11 (3H, s), j 2,86 (4H, m), 3,59 (2H, s), 3,92 (3H, s), 4,47 (2H, ch3 s), 4,63 (1H, m), 6,22 (1H, m), 6,34 (2H, s), 7,10 j 10 (1H, d), 7,15 (1H, s), 7,22 (2H, m), 7,36 (2H, d), j | 7,96 (2H, d). - LRMS: m/z electrospray 623 [M+H+], 620 [M-H^.solid 5 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ -0.08 (3 H, s), 0.04 = O (3 H, s), 0.86 (9 H, s). 1.08 (3 H, s), 1.11 (3 H, s), 2.86 (4 H, s), 3.59 (2 H, s), 3.92 (3 H, s), 4.47 ( 2 H, ch 3 s), 4.63 (1 H, m), 6.22 (1 H, m), 6.34 (2 H, s), 7.10 (1 H, d), 7.15 (1 H, s), 7.22 (2H, m), 7.36 (2H, d), j | 7.96 (2 H, d). LRMS: m / z electrospray 623 [M + H +], 620 [M-H ^.

104 p De verbinding werd geïsoleerd als een witte, ' ] vaste stof ; | 15 · 1H-NMR (400MHz, GD3OD) δ -0,09 (3H, s), 0,04 i (3H, s), 0,86 (9H, s), 1,10 (3H, s), 1,12 (3H, s), j ! 1,55 (2H, m), 1,87 (2H,m), 2,15 (2H, m), 2,75 { (3H- m)* 2'86 (3H’ m)’ 3'49 (2H’ s)· 3;56 (2H· s)’ 20 3,68 (1H· m)· 4>63 (1H’ m)* 6'22 (1H’ m)’ 6'34 (2H, s), 7,06 (1H, m), 7,14 (1H, s), 7,19 (1H, m), 7,25 (1H, m), 7,30 (1H, m), 7,35 (4H, m).104 p The compound was isolated as a white solid; | 15 1 H NMR (400 MHz, GD 3 OD) δ -0.09 (3 H, s), 0.04 i (3 H, s), 0.86 (9 H, s), 1.10 (3 H, s), 1 , 12 (3H, s), j! 1.55 (2H, m), 1.87 (2H, m), 2.15 (2H, m), 2.75 {(3H-m) * 2'86 (3H-m) '3'49 ( 2H · s · 3.56 (2H · s) · 3.68 (1H · m) · 4> 63 (1H · m) * 6'22 (1H · m) · 6'34 (2H, s) , 7.06 (1 H, m), 7.14 (1 H, s), 7.19 (1 H, m), 7.25 (1 H, m), 7.30 (1 H, m), 7.35 ( 4H, m).

LRMS: m/z electrospray 647 [M+H*], 645 [M-Hl.LRMS: m / z electrospray 647 [M + H *], 645 [M-H1.

105 "Dé verbinding werd geïsoleerd als een bleek— 25 bruin schuim 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ -0,15 (3H, s), -0,01 ! (3H, s), 0,84 (9H, s), 1,06 (3H, d), 2,63 (2H, m), .. X. J 2,76 (1H, m), 2,85 (1H, m), 2,90 (3H, m), 3,59. 30 Η (2H, t), 4,61 (1H, m), 6,17 (1H, m), 6,25 (2H, s), 7,18 (1H, m), 7,25 (5H, m), 7,35 (1H, m), 7,60 (2H, m).105 "The compound was isolated as a pale brown foam 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ -0.15 (3H, s), -0.01 (3H, s), 0.84 (9H, s ), 1.06 (3 H, d), 2.63 (2 H, m), .. X. J 2.76 (1 H, m), 2.85 (1 H, m), 2.90 (3 H, m) ), 3.59, 30 Η (2 H, t), 4.61 (1 H, m), 6.17 (1 H, m), 6.25 (2 H, s), 7.18 (1 H, m), 7.25 (5H, m), 7.35 (1H, m), 7.60 (2H, m).

LRMS: m/z APCI 549 [M+H+], 547 [M-Hl 35 i ö 2 8 6 0 0 133 _____^! "Ό6 De verbinding werd geïsoleerd als een bleekbruin schuim - 5 ' 1H”NMR (400MHz, CD3OD) δ -0,,15 (3H, s), -0,01 I (3H, s), 0,82 (9H, s), 1,05 (3H, d), 2,32 (3H, s), j f)\ 2,63 (2H, m), 2,76 (1H, m), 2,85 (1H, m), 2,90 ;j 10 (3H, m), 3^57 (2H, t), 4,61 (1H, m), 6,17 (1H, m), : H ch 6*25 (2H» s)< 6*81 (1H· m)· 6>92 (1H· m)· 7y13 : (1H, m), 7,27 (1H, m), 7,36 (1H, m), 7,60 (2H, m).LRMS: m / z APCI 549 [M + H +], 547 [M-HI 35] 2 8 6 0 0 133 _____ ^! "Ό6 The compound was isolated as a pale brown foam - 5'1 H NMR (400MHz, CD3OD) δ -0.15 (3H, s), -0.01 I (3H, s), 0.82 (9H, s), 1.05 (3 H, d), 2.32 (3 H, s), jf) 2.63 (2 H, m), 2.76 (1 H, m), 2.85 (1 H, m) , 2.90; 10 (3 H, m), 3 57 (2 H, t), 4.61 (1 H, m), 6.17 (1 H, m),: H ch 6 * 25 (2 H 2 s) ) <6 * 81 (1H · m) · 6> 92 (1H · m) · 7y13: (1H, m), 7.27 (1H, m), 7.36 (1H, m), 7.60 ( 2H, m).

LRMS: m/z APCI 581 [M+H4], 579 [M-H].LRMS: m / z APCI 581 [M + H4], 579 [M-H].

15 w—-:—--=-—-15 w —-: —-- = -—-

De verbinding werd geïsoleerd als een bleek'-bruin schuim j 1H-NMR (400MHz, CD3OD) 5-0,15 (3H, s),-0,01 { JTJ (3H, s), 0,85 (9H, s), 1,06 (3H, d), 2,63 (2H, m), 20 2,77 (1H, m), 2,85 (1H, m). 2,95 (1H, m), 3,13 CF3 (2H, t), 3,63 (2H, t), 4,61 (1H. m), 6,16 (1H, m), 6,24 (2H, s), 7,28 (1H, m), 7,36 (2H, m), 7,51 (2H, m), 7,65 (3H, m).The compound was isolated as a pale brown foam 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) 5-0.15 (3H, s), 0.01 {JTJ (3H, s), 0.85 (9H, s) ), 1.06 (3 H, d), 2.63 (2 H, m), 2.77 (1 H, m), 2.85 (1 H, m). 2.95 (1 H, m), 3.13 CF 3 (2 H, t), 3.63 (2 H, t), 4.61 (1 H, m), 6.16 (1 H, m), 6.24 ( 2 H, s), 7.28 (1 H, m), 7.36 (2 H, m), 7.51 (2 H, m), 7.65 (3 H, m).

25 108 : De verbinding werd geïsoleerd als een bleek *- ' bruin schuim 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ -0,15 (3H, s), -0,01 { Γ Jl· (3H, s), 0,85 (9H, s), 1,05 (3H, d), 2,63 (2H, m), 30 2,75(1 H,m), 2,85 (2H, m), 3,41 (2H, t), 3,52 (2H, ,· t), 4,61 (1H, m), 6,17 (1H, m), 6.25 (2H, s), 7,27 (1H, m), 7,36 (3H, m), 7,48 (3H, m), 7,62 (1H, m), 7,75 (1H, m), 7,85 (1H, m), 8,26 (1H, m).108: The compound was isolated as a pale brown foam 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD) δ -0.15 (3H, s), -0.01 {Γ J1 · (3H, s), 0, 85 (9 H, s), 1.05 (3 H, d), 2.63 (2 H, m), 2.75 (1 H, m), 2.85 (2 H, m), 3.41 (2 H , t), 3.52 (2H, · t), 4.61 (1H, m), 6.17 (1H, m), 6.25 (2H, s), 7.27 (1H, m), 7 , 36 (3 H, m), 7.48 (3 H, m), 7.62 (1 H, m), 7.75 (1 H, m), 7.85 (1 H, m), 8.26 (1 H, m).

LRMS: m/z APCI 599 [M+H4], 597 [M-H*].LRMS: m / z APCI 599 [M + H4], 597 [M-H *].

35 I-L —_____:_:—:- 1028600 134 --- - ____ _ _ _ ---- i 109 ' De verbinding werd geïsoleerd als een bleek- bruin schuim 5 · ·-·· CH3 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ -0,15 (3H, s), -0,01 : >YCH3 (3H, s), 0,84 (9H, s), 1,05 (3H, d), 2,17 (6H, s), .j Z28 (3H, s), 2,63 (2H, m), 2,75 (4H, m), 2,95 !j 10 . H CH, (1H, m), 3,50 (2H, t), 4,61 (1H, m), 6,17 (1H, m), | V ( 6,24 (2H, s), 6,88 (1H, s), 6,93 (1H, s), 7,27 (1H, : m), 7,36 (1H, m), 7,59 (1H, s), 7,62 (1H, m).The compound was isolated as a pale brown foam. CH3 1 H-NMR (400 MHz, 35%) - IL -_____: _: -: - 1028600 134 --- - ____ _ _ _ ---- i 109 CD3OD) δ -0.15 (3H, s), -0.01:> YCH3 (3H, s), 0.84 (9H, s), 1.05 (3H, d), 2.17 (6H, s), Z28 (3H, s), 2.63 (2H, m), 2.75 (4H, m), 2.95, 10. H CH, (1 H, m), 3.50 (2 H, t), 4.61 (1 H, m), 6.17 (1 H, m), | V (6.24 (2 H, s), 6.88 (1 H, s), 6.93 (1 H, s), 7.27 (1 H, m), 7.36 (1 H, m), 7, 59 (1 H, s), 7.62 (1 H, m).

LRMS: m/z APCI 591 [M+H*], 590 [M-K].LRMS: m / z APCI 591 [M + H *], 590 [M-K].

- HO. De verbinding werd geïsoleerd als een bleek- ; l-'5 bruin schuim 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ -0,15 (3H, s), -0,01 · (3H, s), 0,84 (9H, s), 1,05 (3H, d), 2,27 (3H, s), {^n"^^V^ch3 2,28 (3H· s). 2/63 (2H· m)· 2,77 (1H· "0, 2,84 20 H ch3 (1H, m), 2,93 (3H, m), 3,53(2^1),4,61 (1H,m),.- HO. The compound was isolated as a bleach; 1-15 brown foam 1 H-NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ -0.15 (3 H, s), -0.01 (3 H, s), 0.84 (9 H, s), 1.05 (3 H , d), 2.27 (3H, s), {^ n "^^ V ^ ch3 2.28 (3H · s). 2/63 (2H · m) · 2.77 (1H ·" 0, 2 84 H 3 H 3 (1H, m), 2.93 (3H, m), 3.53 (2 ^ 1), 4.61 (1H, m) ,.

6,17 (1H, m), 6,24 (2H, s), 7,00 (3H, m), 7,27 (1H, m), 7,36 (1H, m), 7,62 (2H, m).6.17 (1H, m), 6.24 (2H, s), 7.00 (3H, m), 7.27 (1H, m), 7.36 (1H, m), 7.62 (2H , m).

LRMS: m/z APCI 577 [M+H+], 575 [M-H"].LRMS: m / z APCI 577 [M + H +], 575 [M-H "].

25 111 verbinding werd geïsoleerd als een bleek * bruin schuim 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ -0,15 (3H, s), -0,01 \ \\\ (3H, s), 0,84 (9H, s), 1,06 (3H, d), 2,63 (2H, m), 30 2,77 (1H, m), 2,84 (1H, m), 2,93 (3H, m), 3,61 OH (2H, t), 4,61 (1H, m), 6,17 (1H, m), 6,23 (2H, s), 6,76 (1H, t), 7,07 (1H, m), 7/17 (1H, m), 7,27 (1H, m), 7,35 (1H, m), 7,58 (2H,m).The compound was isolated as a pale brown foam 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ -0.15 (3H, s), -0.01 (3H, s), 0.84 (9H, s), 1.06 (3 H, d), 2.63 (2 H, m), 2.77 (1 H, m), 2.84 (1 H, m), 2.93 (3 H, m), 3 , 61 OH (2 H, t), 4.61 (1 H, m), 6.17 (1 H, m), 6.23 (2 H, s), 6.76 (1 H, t), 7.07 (1 H , m), 7/17 (1 H, m), 7.27 (1 H, m), 7.35 (1 H, m), 7.58 (2 H, m).

35 LRMS: m/z APCI 599 [M+H+], 597 [M-K].LRMS: m / z APCI 599 [M + H +], 597 [M-K].

1028600 135 112 De verbinding werd geïsoleerd als een bleek).1028600 135 112 The compound was isolated as a bleach.

5 bruin schuim ' 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ -0,15 (3H, s), -0,01 (3H, s), 0,84 (9H, s), 1,05 (3H, d), 2,63 (2H, m), 2.76 (1H, m), 2,84 (4H, m), 3,58 (2H, t), 4,60 (1H, j 10 m), 6,16 (1H, τη), 6,24 (2H, s), 7,27 (5H, m), 7,35 ! (1H,m), 7,56 (1H,s), 7,60(1 H,m), LRMS:.m/z APCI 583 [M+H+], 581 [M-Hl.5 brown foam 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ -0.15 (3H, s), -0.01 (3H, s), 0.84 (9H, s), 1.05 (3H, d) , 2.63 (2 H, m), 2.76 (1 H, m), 2.84 (4 H, m), 3.58 (2 H, t), 4.60 (1 H, j 10 m), 6.16 ( 1 H, τη), 6.24 (2 H, s), 7.27 (5 H, m), 7.35! (1 H, m), 7.56 (1 H, s), 7.60 (1 H, m), LRMS: m / z APCI 583 [M + H +], 581 [M-H1.

113 De verbinding werd geïsoleerd als een bleeks,.' , bruin schuim 15 · r'.. ·The compound was isolated as a bleach. , brown foam 15 · r '.. ·

Cl 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ-0,15 (3H, s),-0,01 |Cl 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ-0.15 (3 H, s), - 0.01 |

Jn. (3H, s), 0,83 (9H, s), 1,06 (3H, d), 2,63 (2H, m),Jn. (3 H, s), 0.83 (9 H, s), 1.06 (3 H, d), 2.63 (2 H, m),

Ij 2,77 (1H, m), 2,84 (4H, m), 3,58 (2H,t), 4,60(1 H, 20 m)* 6'17 (1H* m)' 6'24 (2H* s)’ 6'74 <1H> m>’ 7'00 0H (1H, m), 7,10 (1H, m), 7,26 (1H, m), 7,35 (1H, m), 7,57 (1H, s), 7,61 (1H,m). .IJ 2.77 (1H, m), 2.84 (4H, m), 3.58 (2H, t), 4.60 (1H, 20 m) * 6'17 (1H * m) '6' 24 (2H * s), 6'74 <1H> m> '7'00 OH (1H, m), 7.10 (1H, m), 7.26 (1H, m), 7.35 (1H, m) m), 7.57 (1 H, s), 7.61 (1 H, m). .

LRMS: m/z APCI 599 [M+H*], 597 [M-H].LRMS: m / z APCI 599 [M + H *], 597 [M-H].

oc, 114 De verbinding werd geïsoleerd als een bleek’- '· !.oc, 114 The compound was isolated as a bleach.

bruin schuim P 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ-0J5 (3H, s),-0,02 \ (3H, s), 0,82 (9H, s), 1,04 (3H, d), 2.63 (2H, m), 2.77 (1H, m), 2.85 (1H, m), 2,94 (1H, m), 3,04 30 Hl ci (2H, t), 3,62 (2H, t), 4,60 (1H, m), 6,17 (1H, m), 6,24 (2H, s), 6,98 (1H, m), 7,18 (1H, m), 7,27 ,(1H, m), 7,35 (2H, m), 7,59 (1H, m).brown foam P 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ-0 15 (3 H, s), - 0.02 (3 H, s), 0.82 (9 H, s), 1.04 (3 H, d), 2.63 (2H, m), 2.77 (1H, m), 2.85 (1H, m), 2.94 (1H, m), 3.04 Hl ci (2H, t), 3.62 (2H, t), 4.60 (1H, m), 6.17 (1H, m), 6.24 (2H, s), 6.98 (1H, m), 7.18 (1H, m), 7.27, ( 1 H, m), 7.35 (2 H, m), 7.59 (1 H, m).

LRMS: m/z APCI 601 [M+H+], 599 [M-H].LRMS: m / z APCI 601 [M + H +], 599 [M-H].

35 - : 1028800 136 115 De verbinding werd geïsoleerd als een wit schuim 1HrNMR (400MHz, CD3OD) δ -0,09 (3H, s), 0,04 : 5 (3H, s), 0,78 (9H, s), 1,04 (3H, s), 1,05 (3H, s), H J 2,22 (3H, s), 2,74 (3H, m), 2,83 (1H, m), 3,56 i (2H, s), 4,37 (2H, s), 4,55 (1H, m), 6,18 (1H, m), ; CH3 6,36 (2H, s), 7,04 (1H, d), 7,12 (6H, m), 7,21 (1H, ; m). i35 -: 1028800 136 115 The compound was isolated as a white foam 1 HrNMR (400 MHz, CD 3 OD) δ -0.09 (3 H, s), 0.04: 5 (3 H, s), 0.78 (9 H, s) , 1.04 (3H, s), 1.05 (3H, s), HJ 2.22 (3H, s), 2.74 (3H, m), 2.83 (1H, m), 3.56 i (2 H, s), 4.37 (2 H, s), 4.55 (1 H, m), 6.18 (1 H, m),; CH3 6.36 (2 H, s), 7.04 (1 H, d), 7.12 (6 H, m), 7.21 (1 H, m). i

10 + J10 + J

LRMS: m/z electrospray 577 [M+H ].LRMS: m / z electrospray 577 [M + H].

_ ‘_ "

Tl De verbinding werd geïsoleerd als een wit schuim ; Η I i LRMS: m/z electrospray 577 [M+H"1]. : 3 15 "TÏ7 ^ . | De verbinding werd geïsoleerd als een wit schuim LRMS: m/z electrospray 577 [M+H-*].T1 The compound was isolated as a white foam; Η I i LRMS: m / z electrospray 577 [M + H "1].: 3" TI7 ^. | The compound was isolated as a white foam LRMS: m / z electrospray 577 [M + H- *].

118 De verbinding werd geïsoleerd als een wit schuim 20 1H-NMR (400MHz, CDaOD) δ-0,09 (3H, s), 0,04 (3H, s), .0,98 (9H, s), 1,04 (3H, s), 1,05 (3H, s), 2,68 (2H, t), 2,77 (1H, m), 2,83 (1H, m), 3,56 (2H, { T s), 3,79 (3H, s), 4,37 (2H, s), 4,55 (1H, m), 6,18 25 H2C' (1H, m), 6,37 (2H, s), 6,82 (1H, t), 6,92 (1H, d), \ 7,03 (1H, d), 7,12 (3H, m), 7,22 (2H, m). { LRMS: m/z electrospray 593 [M+H+], 591 [M-K].118 The compound was isolated as a white foam 20 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ-0.09 (3 H, s), 0.04 (3 H, s), 0.98 (9 H, s), 1, 04 (3 H, s), 1.05 (3 H, s), 2.68 (2 H, t), 2.77 (1 H, m), 2.83 (1 H, m), 3.56 (2 H, { T s), 3.79 (3 H, s), 4.37 (2 H, s), 4.55 (1 H, m), 6.18 H 2 Cl (1 H, m), 6.37 (2 H, s) ), 6.82 (1 H, t), 6.92 (1 H, d), 7.03 (1 H, d), 7.12 (3 H, m), 7.22 (2 H, m). {LRMS: m / z electrospray 593 [M + H +], 591 [M-K].

__ ; ! ! ' γ ([ OJHg De verbinding werd geïsoleerd als een wit schuim 30 XJO1 ' ........__; ! ! 'γ ([OJHg The compound was isolated as a white foam 30 XJO1' ........

Y LRMS: m/z electrospray 594 [M+K], 591 [M-K].Y LRMS: m / z electrospray 594 [M + K], 591 [M-K].

_____ — : H | f\| De verbinding werd geïsoleerd als een wit schuim ,,, K CH3 35 I LRMS: m/z electrospray 591 [M+H ], 589 [M-K]._____ -: H | f \ | The compound was isolated as a white foam, K CH3 35 LRMS: m / z electrospray 591 [M + H], 589 [M-K].

CH3 1028600 137 “Ϊ2ΓΓ — ~^~~CFÜ : . · ~ : | De verbinding werd geïsoleerd als een wit schuim {LRMS: m/z electrospray 591 [M+H4], 589 [M-H]. |CH3 1028600 137 "Ϊ2ΓΓ - ~ ^ ~~ CFU:. · ~: | The compound was isolated as a white foam {LRMS: m / z electrospray 591 [M + H4], 589 [M-H]. |

5 C5 C.

i.i.

' - I"- I

•_ ft 122 De verbinding werd geïsoleerd als een wit schuim '1 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ-0,09 (3H, sj, 0/)4 (3H, ’s). °j94 (9H· s)· 1,04 (3H» s)· W (3H- s)-10 Η T j] 2,37 (3H, s), 2,68 (3H, m), 2,83 (1H, m), 3,47 {/ (2Hj S)( 4i53 (2H, s), 4,55 (1H, m). 6,18 (1H,.m),The compound was isolated as a white foam 1 1 H-NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ-0.09 (3 H, sj, 0/4) (3 H, s). ° j94 (9 H · s) · 1.04 (3 H · s) · W (3 H · s) -10 Η T j] 2.37 (3 H, s), 2.68 (3 H, m), 2.83 (1H, m), 3.47 {/ (2H, S) (4.53 (2H, s), 4.55 (1H, m), 6.18 (1H, .m),

Cl 6,36 (2H, s), 7,04 (1H, d), 7,09 (1H, d), 7,18 (4H, j m), 7,21 (1H, m).Cl, 6.36 (2 H, s), 7.04 (1 H, d), 7.09 (1 H, d), 7.18 (4 H, m), 7.21 (1 H, m).

15 LRMS: m/z electrospray 611 [M+H+], 609 [M-H-].LRMS: m / z electrospray 611 [M + H +], 609 [M-H-].

___ - " ” |_| | De verbinding werd geïsoleerd als een wit schuim LRMS: m/z electrospray 611 [M+H*J, 609 [M-H-].The compound was isolated as a white foam LRMS: m / z electrospray 611 [M + H * J, 609 [M-H-].

20 ~Ï24 H “ ' ~ ~ : ' : ' : “20 ~ Ï24 H “'~ ~:': ':“

De verbinding werd geïsoleerd als een wit schuim LRMS: m/z electrospray 658 [M+H4].The compound was isolated as a white foam LRMS: m / z electrospray 658 [M + H4].

i CH, 25 3CH, 3

Bereiding 125 2” (4-Methoxy-2,3*-dimethylfenhyl) ethylamine H3c^y^o.Preparation 125 2 '(4-Methoxy-2,3 * -dimethylphenhyl) ethylamine H3c ^ y ^ o.

35 ch3 ch3 1028600 13835 ch3 ch3 1028600 138

Een mengsel van (4-methoxy-2,3-dimethylfenyl)ace-tonitril (200 mg, 1,14 mmol) en Raney®-nikkel (50 mg) in 2M ammoniak in methanol (10 ml) werd gedurende 18 uur bij kamertemperatuur onder een druk van 60 psi waterstofgas 5 geroerd. Tlc-analyse liet zien dat niet alle uitgangsmateriaal was verbruikt zodat meer Raney®-nikkel (50 mg) in 2M ammoniak in methanol (10 ml) werd toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende nog 18 uur bij kamertemperatuur onder een druk van 60 psi 10 waterstofgas geroerd en vervolgens gefiltreerd doorA mixture of (4-methoxy-2,3-dimethylphenyl) acetonitrile (200 mg, 1.14 mmol) and Raney® nickel (50 mg) in 2M ammonia in methanol (10 ml) was left at room temperature for 18 hours stirred under a pressure of 60 psi of hydrogen gas. Tlc analysis showed that not all of the starting material had been consumed so that more Raney® nickel (50 mg) in 2M ammonia in methanol (10 ml) was added. The reaction mixture was stirred for a further 18 hours at room temperature under a pressure of 60 psi of hydrogen gas and then filtered through

Arbocel®. Het filtraat werd in vacuüm geconcentreerd en het residu gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, waarbij werd geëlueerd met dichloorme- thaan:methanol:ammonia (s.d. = 0,880) (100:0:0 tot 15 90:10:1), hetgeen het titelproduct als een bleekbruine, vaste stof verschafte; 233 mg.Arbocel®. The filtrate was concentrated in vacuo and the residue purified by column chromatography on silica gel, eluting with dichloromethane: methanol: ammonia (sd = 0.880) (100: 0: 0 to 90: 10: 1) to give the title product as provided a pale brown solid; 233 mg.

XH-NMR (400MHz, CDC13) δ: 6,96 (lH,d), 6,66 (lH,d), 3,80 (3H,s), 2,96-2,84 (2H,m) , 2,81-2,73 (2H,m), 2,22 (3H, s), 2,17 (3H,s), 1,63 (2H, s) ppm 20 LRMS APCI m/z 180 [M+H]+X H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 6.96 (1H, d), 6.66 (1H, d), 3.80 (3H, s), 2.96-2.84 (2H, m), 2.81-2.73 (2 H, m), 2.22 (3 H, s), 2.17 (3 H, s), 1.63 (2 H, s) ppm 20 LRMS APCI m / z 180 [M + H] +

Bereiding 126 2-(2,3-Dimethylfenyl)ethylamine 25 / CH,Preparation 126 2- (2,3-Dimethylphenyl) ethylamine 25 / CH,

H3CH3C

3030

Een mengsel van 2,3-dimethylfenylacetonitril (J.Org.A mixture of 2,3-dimethylphenylacetonitrile (J. Org.

Chem., 51(26), 5157-60; 1986), (190 mg, 1,31 mmol) en Ra- ney® nikkel (100 mg) in 2M ammoniak in methanol (5 ml) werd gedurende 4 dagen geroerd onder een druk van 50 psi 35 waterstofgas. Het mengsel werd vervolgens gefiltreerd door -i Arbocel® en in vacuüm geconcentreerd, hetgeen de titelver-binding als een vaste stof verschafte; 130 mg.Chem., 51 (26), 5157-60; 1986), (190 mg, 1.31 mmol) and Reney® nickel (100 mg) in 2M ammonia in methanol (5 ml) was stirred under a pressure of 50 psi of hydrogen gas for 4 days. The mixture was then filtered through-Arbocel® and concentrated in vacuo to provide the title compound as a solid; 130 mg.

10 2 8 ff 0 0 139 1H-NMR (400MHz, CDC13) δ: 7,02-6, 94 (3H,m) , 2,26-2,13 (ΙΟΗ,ιτι) ppm, LRMS:ESI m/z 150 [M+H]\ 510 2 8 ff 0 0 139 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 7.02-6.94 (3 H, m), 2.26-2.13 (ΙΟΗ, ιτι) ppm, LRMS: ESI m / z 150 [M + H] 5

Bereiding 127 2-(2-Chloor-4-fluorfenyl)ethylaminePreparation 127 2- (2-Chloro-4-fluorophenyl) ethylamine

HjNv '/v 10 2 j 15 Natriumboorhydride (1,73 g, 45,51 mmol) werd portie- gewijs toegevoegd aan een oplossing van 2-chloor-4-fluorfenylacetonitril (1,04 . g, 6,15 mmol) en kobalt (II) chloridehexahydraat (2,18 g,9,22 mmol) in methanol (30 mij en het mengsel werd gedurende 3 uur geroerd bij 20 kamertemperatuur. De suspensie werd vervolgens gefiltreerd door Celite®, in vacuüm geconcentreerd en het residu verdeeld tussen 1M zoutzuur (40 ml) en dichloormethaan (40 ml). De waterfase werd afgescheiden, basisch gemaakt tot pH = 11 met 1M ammonia en geëxtraheerd met dichloormethaan ..Sodium borohydride (1.73 g, 45.51 mmol) was added portionwise to a solution of 2-chloro-4-fluorophenylacetonitrile (1.04 g, 6.15 mmol) and cobalt (II) chloride hexahydrate (2.18 g, 9.22 mmol) in methanol (30 me and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The suspension was then filtered through Celite®, concentrated in vacuo and the residue partitioned between 1M hydrochloric acid (40 ml) and dichloromethane (40 ml) The aqueous phase was separated, basified to pH = 11 with 1 M ammonia and extracted with dichloromethane.

25 (2 x 40 ml). De gecombineerde organische oplossing werd gewassen met geconcentreerde zoutoplossing (30 ml), gedroogd op magnesiumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd.25 (2 x 40 ml). The combined organic solution was washed with brine (30 ml), dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo.

Het residu werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, 'waarbij werd geëlueerd met dichloorme-30 thaan:methanol:ammonia (s.d.= 0,880). (100:0:0 tot 98:2:0,2), hetgeen de titelverbinding als een gele olie verschafte; 350 mg.The residue was purified by column chromatography on silica gel, eluting with dichloromethane: methanol: ammonia (s.d. = 0.880). (100: 0: 0 to 98: 2: 0.2), which provided the title compound as a yellow oil; 350 mg.

aH-NMR (400MHz, CDCI3) δ:. 7,30 (lH,dd), 7,17 . (lH,dd) , 6,99.1 H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ :. 7.30 (1H, dd), 7.17. (1H, dd), 6.99.

(1H, m) , 2,86 (4H, m) ppm.(1 H, m), 2.86 (4 H, m) ppm.

35 LRMS:APCI m/z 174 [M+H]+. > 1028600 140LRMS: APCI m / z 174 [M + H] +. > 1028600 140

Bereiding 128 2-(5-Chloor-2-methoxyfenyl)ethylamine 5 o-CH’Preparation 128 2- (5-Chloro-2-methoxyphenyl) ethylamine 5 o-CH "

ClCl

Chloortrimethylsilaan (2 ml, 16 mmol) werd drup-15 pelsgewijs toegevoegd aan lithiumboorhydride (2M in tetra-hydrofuran, 4 ml, 8 mmol). Een oplossing van 2-methoxy-5-chloorfenylacetonitril (312 mg, 4 mmol) in tetrahydrofuran (2 ml) werd vervolgens bij 0°C toegevoegd en men liet het mengsel gedurende 24 uur roeren terwijl men liet opwarmen 20 tot kamertemperatuur. Het mengsel werd vervolgens verdund met methanol (20 ml) en in vacuüm geconcentreerd. Het residu werd opgenomen in 20% kaliumhydroxideoplossing (20 ml) , geëxtraheerd met dichloormethaan (3 x 20 ml) en de gecombineerde organische oplossing werd gedroogd op magne-25 siumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door kolomchromatografie met behulp van een Iso-lute®. SCX-2-patroon, waarbij werd geëlueerd met methanol. en vervolgens 1M ammoniak in methanol, hetgeen een olieachtig residu gaf. De olie werd fijngewreven met diethy-30 lether, hetgeen de titelverbinding verschafte; 485 mg. 1 1028600 H-NMR (400MHz, CDC13) δ: .7,11-7,00 (2H,m), 6,75-6,65 (lH,m), 3,72 (3H,s), 2,90-2,80 (2H,m), .2,70-2,60 (2H,m) PPm. .Chlorotrimethylsilane (2 ml, 16 mmol) was added dropwise to lithium borohydride (2M in tetrahydrofuran, 4 ml, 8 mmol). A solution of 2-methoxy-5-chlorophenylacetonitrile (312 mg, 4 mmol) in tetrahydrofuran (2 ml) was then added at 0 ° C and the mixture was allowed to stir for 24 hours while being allowed to warm to room temperature. The mixture was then diluted with methanol (20 ml) and concentrated in vacuo. The residue was taken up in 20% potassium hydroxide solution (20 ml), extracted with dichloromethane (3 x 20 ml) and the combined organic solution was dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography using an Iso-lute®. SCX-2 cartridge, eluting with methanol. and then 1 M ammonia in methanol to give an oily residue. The oil was triturated with diethyl ether to provide the title compound; 485 mg. 1 1028600 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 7.11-7.00 (2 H, m), 6.75-6.65 (1 H, m), 3.72 (3 H, s), 2, 90-2.80 (2H, m), 2.70-2.60 (2H, m) PPm. .

141141

Bereiding 129 2-(5-Chloor-2-hydroxyfenyl)ethylamine 5Preparation 129 2- (5-Chloro-2-hydroxyphenyl) ethylamine 5

OHOH

10 ίΓ^10 ΓΓ ^

ClCl

Het amine van bereiding 128 (66 mg, 0,36 mmol) werd 15 opgelost in 48% HBr in water en gedurende 12 uur met roeren verhit tot 80°C. Men liet het reactiemengsel afkoelen tot kamertemperatuur en het oplosmiddel werd in vacuüm verwijderd, hetgeen een bruine gom gaf. Deze werd opgelost in methanol (5 ml) en gezuiverd over een kolom met ionen-20 wisselaar, hetgeen de titelverbinding als een bruine gom verschafte; 26 mg.The amine of preparation 128 (66 mg, 0.36 mmol) was dissolved in 48% aqueous HBr and heated to 80 ° C for 12 hours with stirring. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature and the solvent was removed in vacuo to give a brown gum. This was dissolved in methanol (5 ml) and purified on an ion exchanger column to provide the title compound as a brown gum; 26 mg.

. 1H-NMR (400MHz, CDC13) δ: 2,70 (2H, t) , 2,90 (2H,t), 6,70 (1H,d), 6,98 (1H, m), 7,02 (lH,s) ppm.. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 2.70 (2 H, t), 2.90 (2 H, t), 6.70 (1 H, d), 6.98 (1 H, m), 7.02 ( 1H, s) ppm.

LRMStAPCI m/z 172 [M+H]+ 25 ! Bereiding 130 2-(5-Fluor-2-methylfenyl)ethylamine CH3 ,LRMStAPCI m / z 172 [M + H] + 25! Preparation 130 2- (5-Fluoro-2-methylphenyl) ethylamine CH3,

VV

FF

35 ·>35 ·>

Deze verbinding werd bereid met behulp van de werk-. wijze van bereiding 128 en het geschikte nitril.This compound was prepared using the working agent. method of preparation 128 and the suitable nitrile.

1028000 .1028000.

142 1H-NMR (400MHz, CDCI3) δ: 7,07 (lH,m), 6,83 (2H,m), 2,97 (2H,t),2,78 (2H, m), 2,27 (3H,s) ppm.142 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 7.07 (1H, m), 6.83 (2H, m), 2.97 (2H, t), 2.78 (2H, m), 2.27 (3 H, s) ppm.

LRMS:APCI m/z 154 [M+H]+.LRMS: APCI m / z 154 [M + H] +.

5 Bereiding 131 tert-Butyl(3-joodbenzyl)carbamaat 10 1 . · 15 Een suspensie van 3-joodbenzylaminehydrochloride (4,95 g, 18,4 mmol) in dichloormethaan (100 ml) werd behandeld met triethylamine (3,1 ml, 22 mmol) en di-t-butyldicarbonaat (4,40 g, 20 mmol) en men liet de ontstane .oplossing gedurende 1,5 uur onder een stikstofatmosfeer 20 roeren bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd gewassen met 2M zoutzuur (30 ml), water (30 ml), gedroogd (natriumsulfaat) en het oplosmiddel in vacuüm verwijderd, hetgeen de titelverbinding als een kleurloze, vaste stof (6,43 g) gaf.Preparation 131 tert-Butyl (3-iodobenzyl) carbamate 10 1. A suspension of 3-iodobenzyl amine hydrochloride (4.95 g, 18.4 mmol) in dichloromethane (100 ml) was treated with triethylamine (3.1 ml, 22 mmol) and di-t-butyldicarbonate (4.40 g, 20 mmol) and the resulting solution was allowed to stir for 1.5 hours under a nitrogen atmosphere at room temperature. The reaction mixture was washed with 2M hydrochloric acid (30 ml), water (30 ml), dried (sodium sulfate) and the solvent removed in vacuo to give the title compound as a colorless solid (6.43 g).

25 1H-NMR (400MHz, CDC13) δ: 1,46 (s,9H), 4,21-4,30 (m, 2H) , 4,79-4,89 (bs, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,25 (d,1H), 7,63 (s,lH) ppm.25 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 1.46 (s, 9H), 4.21-4.30 (m, 2H), 4.79-4.89 (bs, 1H), 7.06 ( dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.63 (s, 1H) ppm.

MS (electrospray)m/z 332[M-H]', 356 [M+Na]+.MS (electrospray) m / z 332 [M-H] +, 356 [M + Na] +.

30 Bereiding 132 tert-Butyl[(4'-hydroxyfenyl-3-yl)methyl]carbamaat ch3 o , H3C\f 1 f Y · . H |l Ί "= 1028600 143Preparation 132 tert-Butyl [(4'-hydroxyphenyl-3-yl) methyl] carbamate ch 3 O, H 3 Cl 2. H | 1 "= 1028600 143

Een oplossing van het jodide uit bereiding 131 (0,75 g, 2,25 inmol) , 4-hydroxyfenylboronzuur (0,62 g, 4,50 mmol), l,l'-bis (difenylfosfino)ferrocenylpalladium(II)-: chloride (0,11 g, 0,14 mmol) in N,N-dimethylformamide (14 5 ml) werd behandeld met 2M natriumcarbonaat ag. (4 ml) en het ontstane mengsel gedurende 16 uur onder een stikstof-atmosfeer verhit tot 80°C. Het oplosmiddel werd verwijderd, onder verminderde druk en het residu gezuiverd door kolom-chromatografie over silicagel, waarbij werd geëlueerd met 10 ethylacetaatipentaan (1:3), hetgeen de titelverbinding als een bleekroze, kristallijne, vaste stof (0,73 g) gaf.A solution of the iodide from preparation 131 (0.75 g, 2.25 in mol), 4-hydroxyphenylboronic acid (0.62 g, 4.50 mmol), 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocenyl palladium (II) -: chloride (0.11 g, 0.14 mmol) in N, N-dimethylformamide (14 mL) was treated with 2 M sodium carbonate ag. (4 ml) and the resulting mixture heated to 80 ° C under a nitrogen atmosphere for 16 hours. The solvent was removed, under reduced pressure, and the residue purified by column chromatography on silica gel, eluting with ethyl acetate pentane (1: 3) to give the title compound as a pale pink, crystalline, solid (0.73 g).

*H-NMR (400MHz, CDC13) δ: 1,47 (s, 9H (, 4,33-4,41 (m) , 4,87- 4,94 (bs, 1H) , 6,89 (d, 2H) , 7,21 (d, 1H) , 7,37 (dd, 1H), ' 7,43-7,45 (m, 4H) ppm.* 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 1.47 (s, 9H (, 4.33-4.41 (m), 4.87-4.94 (bs, 1H), 6.89 (d, 2 H), 7.21 (d, 1 H), 7.37 (dd, 1 H), 7.43-7.45 (m, 4 H) ppm.

15 MS (electrospray) m/z 298 [M-H]‘, 322 (M+Na]+*15 MS (electrospray) m / z 298 [M-H] ", 322 (M + Na] + *

Bereiding 133 31 -(Aminomethyl)bifenyl-4-olhydrochloride 20 O, HCi ü.Preparation 133 31 - (Aminomethyl) biphenyl-4-olhydrochloride 20 O, HCl.

2525

Het fenol uit bereiding 132 (0,73 g, 2,43 mmol) werd 30 behandeld met 4M HCI in dioxaan (6 ml, 24,3 mmol) en men liet de ontstane oplossing gedurende 3 uur roeren bij kamertemperatuur. Het oplosmiddel werd in vacuüm verwijderd, hetgeen de titelverbinding als een kleurloze, vaste stof gaf.The phenol from preparation 132 (0.73 g, 2.43 mmol) was treated with 4M HCl in dioxane (6 mL, 24.3 mmol) and the resulting solution was allowed to stir at room temperature for 3 hours. The solvent was removed in vacuo to give the title compound as a colorless solid.

35 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 4,17 (s,2H), 6,87 (d, 2H) , 7,34 > (d, 1H), 7,45-7,50 (m, 3H), 7,61 (d, 1H) , 7,65 (s, 1H) ppm.35 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ: 4.17 (s, 2H), 6.87 (d, 2H), 7.34> (d, 1H), 7.45-7.50 (m, 3H ), 7.61 (d, 1 H), 7.65 (s, 1 H) ppm.

1028600 144 MS (electrospray) m/z 198 [M-H]", 200 [M+H]+.1028600 144 MS (electrospray) m / z 198 [M-H] ", 200 [M + H] +.

Bereiding 134 2-(3-Chloor-2-hydroxyfenyl)ethyl amine 5Preparation 134 2- (3-Chloro-2-hydroxyphenyl) ethyl amine 5

OHOH

Η2Ν\/\νΛγ01 10Η2Ν \ / \ νΛγ01 10

Bereid volgens de procedure die werd beschreven in DE 1959898.Prepared according to the procedure described in DE 1959898.

1515

Bereiding 135Preparation 135

Methyl-3-[(2R)-2-aminopropyl)fenyljpropaanoaat 20 o CH3 25 ··Methyl 3 - [(2R) -2-aminopropyl) phenylpropanooate 20 o CH 3 25 ··

Bereid volgens de procedure die werd gebruikt voor bereiding 22, met methyl[3-((2R)-2-{[(IR)-1-fenylethyl]-30 amino}propyl)fenyl]propanoaathydrochloride(bereiding 136), hetgeen de titelverbinding als een bruine olie gaf.Prepared according to the procedure used for preparation 22, with methyl [3 - ((2R) -2 - {[(IR) -1-phenylethyl] -30 amino} propyl) phenyl] propanoate hydrochloride (preparation 136) to give the title compound as a brown oil.

1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 7,21-7,17 (1H,t), 7,03-7,01 (3H, m), 3,61 (3H,s), 3,11-3,03 (lH,m), 2,91-2,87 (2H, t) , 2,64-2,54 (4H, m) , 1,07-1,05 (3H,d) ppm.1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ: 7.21-7.17 (1H, t), 7.03-7.01 (3H, m), 3.61 (3H, s), 3.11-3 , O3 (1H, m), 2.91-2.87 (2H, t), 2.64-2.54 (4H, m), 1.07-1.05 (3H, d) ppm.

35 LRMS: (electrospray) m/z [M+H]+ 222. -v 1028800 .145LRMS: (electrospray) m / z [M + H] + 222. -v 1028800 .145

Bereiding 136Preparation 136

Methyl [3- ((2R) -2-{ [ (IR) -1-fenylethyl] aminojpropyl) fe-nyl]propanoaathydrochloride 5 o ; 10 δΗ3 CH3Methyl [3- ((2R) -2- {[(IR) -1-phenylethyl] amino] propyl) phenyl] propanoate hydrochloride 5 o; 10 δΗ3 CH3

Bereid volgens de procedure die werd gebruikt voor bereiding 23, met methyl-3-[3-(2-oxopropyl)fenyl]-15 propanoaat (bereiding 137) , hetgeen de titelverbinding als een witte, kristallijne, vaste stof gaf.Prepared according to the procedure used for preparation 23, with methyl 3- [3- (2-oxopropyl) phenyl] -15 propanoate (preparation 137) to give the title compound as a white, crystalline solid.

XH-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 7,54-7,47 (5H,m), 7,23-7,19 (1H,t), 7,12-7,10 (1H,d), 6,92-6,91 (2H,d), 4,64-4,59 (1H,k), 3,61 (3H,s),3,34-3,29 (lH,m), 3,20-3,12 (lH,m), 20 2,89-2,85 (2H,t), 2,62-2,56 (3H,m), 1,71-1,69 (3H, d), 1,18-1,16 (3H,d) ppm.X H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ: 7.54-7.47 (5H, m), 7.23-7.19 (1H, t), 7.12-7.10 (1H, d), 6 , 92-6.91 (2H, d), 4.64-4.59 (1H, k), 3.61 (3H, s), 3.34-3.29 (1H, m), 3.20 -3.12 (1H, m), 2.89-2.85 (2H, t), 2.62-2.56 (3H, m), 1.71-1.69 (3H, d), 1.18-1.16 (3 H, d) ppm.

LRMS:(electrospray) m/z [M+H]+ 326.LRMS: (electrospray) m / z [M + H] + 326.

Bereiding 137 25 Methyl-3-[3-(2-oxopropyl)fenyl]propanoaatPreparation 137 Methyl 3- [3- (2-oxopropyl) phenyl] propanoate

OO

30 li | o 1028600 14630 li | o 1028600 146

Een suspensie van methyl (2E)-3-[3-(2-oxopropyl)fe-nyl]acrylaat (5,00 g, bereiding 138) en 10% palladium-op-koolstof (500 mg) in ethanol (50 ml) werd gedurende 18 uur bij kamertemperatuur geroerd onder een atmosfeer van wa-5 terstof (60 psi) . De katalysator werd afgefiltreerd door Arbocel® en het filtraat in vacuüm geconcentreerd, hetgeen de titelverbinding als een bleekgele olie gaf, die zonder verdere zuivering werd gebruikt.A suspension of methyl (2E) -3- [3- (2-oxopropyl) phenyl] acrylate (5.00 g, preparation 138) and 10% palladium-on-carbon (500 mg) in ethanol (50 ml) was stirred at room temperature for 18 hours under an atmosphere of hydrogen (60 psi). The catalyst was filtered through Arbocel® and the filtrate concentrated in vacuo to give the title compound as a pale yellow oil, which was used without further purification.

1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 7,27-7,23 (lH,k), 7,11-7,09 (1H, 10 d, 7,05-7,04 (2H,d), 3,66 (5H, s) , .2,96-2, 92. (2H,t), 2,64- 2,60 (2H,t), 2,14 (3H,s) ppm.1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ: 7.27-7.23 (1H, k), 7.11-7.09 (1H, 10d, 7.05-7.04 (2H, d), 3 , 66 (5H, s), 2.96-2, 92. (2H, t), 2.64-2.60 (2H, t), 2.14 (3H, s) ppm.

LRMS:(electrospray) m/z [M+Na]+ 243, [M-H]“ 219.LRMS: (electrospray) m / z [M + Na] + 243, [M-H] “219.

Bereiding 138 15 Methyl(2E)-3-[3-(2-oxopropyl)fenyl]acrylaatPreparation 138 Methyl (2E) -3- [3- (2-oxopropyl) phenyl] acrylate

OO

20 O20 O

Een oplossing van 3-broomfenylaceton (50,0 g, 2,35 mmol), methylacrylaat (40,4 g, 469 mmol), palladi-25 um(II)acetaat (7,9 g, 35,2 mmol), tri-ortho-tolylfosfine (21,4 g, 70,4 mmol) en triethylamine (82 ml) in acetoni-tril (900 ml) werd gedurende een periode van 16 uur onder een stikstofatmosfeer verhit onder terugvloeiing. Men liet het reactiemengsel afkoelen tot kamertemperatuur en het 30 oplosmiddel werd in vacuüm verwijderd. Zuivering door flash-kolomchromatografie, waarbij werd geëlueerd met pen-taanrethylacetaat (90:10, overgaand in 70:30, betrokken op volume), gaf de titelverbinding als een oranje olie (54,3 g) .A solution of 3-bromophenylacetone (50.0 g, 2.35 mmol), methyl acrylate (40.4 g, 469 mmol), palladi-25 µm (II) acetate (7.9 g, 35.2 mmol), tri -ortho-tolylphosphine (21.4 g, 70.4 mmol) and triethylamine (82 ml) in acetonitrile (900 ml) was heated under reflux under a nitrogen atmosphere for a period of 16 hours. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature and the solvent was removed in vacuo. Purification by flash column chromatography, eluting with pentane ethyl acetate (90:10, changing to 70:30 by volume) gave the title compound as an orange oil (54.3 g).

35 1H-NMR. (4 00MHz, CD30D) 5 = 7,66-7,62 (lH,d), 7,41-7,39 -ΐ (1H,d), 7,34-7,31 (2H,t), 7,20-7,18 (1H, d), 6,43-6,39 (1H, d), 3,77 (3H, s), 3,70 (2H, s), 2,15 (3H, s) ppm.35 1 H NMR. (400 MHz, CD 3 OD) 5 = 7.66-7.62 (1H, d), 7.41-7.39 - 1 (1H, d), 7.34-7.31 (2H, t), 7 , 20-7.18 (1H, d), 6.43-6.39 (1H, d), 3.77 (3H, s), 3.70 (2H, s), 2.15 (3H, s) ppm.

1028600 147 LRMS: (electrospray) m/z [M+Na]+ 241, [M-H]~ 217.1028600 147 LRMS: (electrospray) m / z [M + Na] + 241, [M-H] ~ 217.

Bereiding 139 3-*(3-{2-[2-(3,5-Bisbenzyloxyfenyl)-2-(tert-butyldi-5 methylsilanyloxy)ethylamino]propyl}fenyl)propionzure me-thylester io h3c --:.1 .Preparation 139 3 - * (3- {2- [2- (3,5-Bisbenzyloxyphenyl) -2- (tert-butyldi-5-methylsilanyloxy) -ethylamino] -propyl} -phenyl) -propionic acid methyl ester 10 h 3 c -: 1.

3A/ch3 : . η3ο-<3. ch3 . h3c o o : 15 /; CySj CHs ^ |· : 203A / ch3:. η3ο- <3. ch3. h3c o o: 15 /; CySj CHs ^ | ·: 20

Het bromide van bereiding 11 (3,46 g, 6,56 mmol) en het amine van bereiding 135 (2,90 g, 13,1 mmol) werden gecombineerd in dichloormethaan (50 ml) en het oplosmiddel 25 werd in vacuüm verwijderd. De ontstane olie werd gedurende 12 uur verhit tot 90°C, men liet afkoelen tot kamertemperatuur, de oranje olie werd gedurende 5 minuten geroerd in ether (200 ml) en de etherlaag voorzichtig afgeschonken.The bromide from Preparation 11 (3.46 g, 6.56 mmol) and the amine from Preparation 135 (2.90 g, 13.1 mmol) were combined in dichloromethane (50 mL) and the solvent was removed in vacuo. The resulting oil was heated to 90 ° C for 12 hours, allowed to cool to room temperature, the orange oil was stirred in ether (200 ml) for 5 minutes and the ether layer carefully decanted.

De resterende oranje olie werd nog tweemaal geroerd met 30 ether (2 x 200 ml), de etherlagen werden gecombineerd en het oplosmiddel werd in vacuüm verwijderd. De ontstane . oranje olie werd gezuiverd door flash-kolomchromatografie, waarbij werd geëlueerd met dichloormethaan:metha-nol:ammonia (100:0:0 en vervolgens 96:4:0,4), hetgeen de 35 titelverbinding als een gouden olie (3,40 g) verschafte. > 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ = -0,20 (3H,s), -0,05 (3H,s), 0,82 (9H, s), 1,03 (3H,d), 2,52-2,65 (5H,m), 2,79-2,94 (4H,m) .The remaining orange oil was stirred twice more with ether (2 x 200 ml), the ether layers were combined and the solvent was removed in vacuo. The resulting. orange oil was purified by flash column chromatography eluting with dichloromethane: methanol: ammonia (100: 0: 0 and then 96: 4: 0.4) to give the title compound as a golden oil (3.40 g ) provided. > 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ = -0.20 (3H, s), -0.05 (3H, s), 0.82 (9H, s), 1.03 (3H, d), 2 , 52-2.65 (5H, m), 2.79-2.94 (4H, m).

1028600 148 3,60 (3H,s), 4,66 (lH,m) , 5,04 (4H,m), 6,49 (2H,s), 6,53 (lH,m), 6,89-6, 96 (2H,m) , 6,99 (lH,m), 7,15 (1H, m), 7,23- 7,44 (10H, m); LRMS:APCI m/z 668[M+H]+.1028600 148 3.60 (3 H, s), 4.66 (1 H, m), 5.04 (4 H, m), 6.49 (2 H, s), 6.53 (1 H, m), 6.89 -6.96 (2 H, m), 6.99 (1 H, m), 7.15 (1 H, m), 7.23-7.44 (10 H, m); LRMS: APCI m / z 668 [M + H] +.

55

Bereiding 140 3-(3-{2-[2-(2,5-Bisbenzyloxyfenyl)-2-(tert-butyldime-thylsilanyloxy)ethylamino]propyl}fenyl)propionzuurhydro-chloride 10 V srCH3 ie H,cr ko o 15 I |1 ' CH3 θ' 20 ;Preparation 140 3- (3- {2- [2- (2,5-Bisbenzyloxyphenyl) -2- (tert-butyldimethylsilanyloxy) ethylamino] propyl} phenyl) propionic acid hydrochloride 10 V srCH 3 ie H, croc o 15 I 1 "CH 3" 20;

De ester van bereiding 139 (3,40 g, 5,10 mmol) in te- 25 trahydrofuran (15 ml), werd behandeld met lithiumhydroxide (1M, 11,2 ml, 11,21 mmol). Dioxaan (50 ml) en water (10 rn.1) werden toegevoegd en de ontstane oplossing werd gedurende 20 uur geroerd. De oplossing werd aangezuurd tot pH=l met zoutzuur (IN) en geëxtraheerd met dichloormethaan 30 (3 x 150 ml) . De organische lagen werden gewassen met ge concentreerde zoutoplossing (50 ml) en gedroogd (magnesi-umsulfaat). Filtratie en afdamping van het oplosmiddel lieten een wit schuim (3,5 g, 91%) achter.The ester of preparation 139 (3.40 g, 5.10 mmol) in tetrahydrofuran (15 ml) was treated with lithium hydroxide (1M, 11.2 ml, 11.21 mmol). Dioxane (50 ml) and water (10 ml) were added and the resulting solution was stirred for 20 hours. The solution was acidified to pH = 1 with hydrochloric acid (1N) and extracted with dichloromethane (3 x 150 ml). The organic layers were washed with concentrated saline (50 ml) and dried (magnesium sulfate). Filtration and evaporation of the solvent left a white foam (3.5 g, 91%).

XH-NMR (400MHz, CD30D) 5: -0,13 (3H,s), 0,06 (3.H,s), 0,86 35 (9H, s) , 1,03 (3H, d), 2,58 (2H,t), 2,75 (lH,m) , 2,88 (2H, -i t), 3,06 (lH,m),2,88 (2H,t), 3,06 (lH,m),3,23 (lH,m), 3,34 1 0 2 8 6 0 0 149 (lH,m), 3/55 (lH,m), 5,04-5,16 (5H,m), 6,66 (3H,m), 7,06 (lH,m), 7,12 (1H, s), 7,18 (lH,m), 7,23-7,47 (llH,m); LRMS:APCI m/z 655 [M+H]+.X H NMR (400 MHz, CD 3 OD) 5: -0.13 (3 H, s), 0.06 (3. H, s), 0.86 (9 H, s), 1.03 (3 H, d), 2.58 (2H, t), 2.75 (1H, m), 2.88 (2H, t), 3.06 (1H, m), 2.88 (2H, t), 3.06 ( 1H, m), 3.23 (1H, m), 3.34 1 0 2 8 6 0 0 149 (1H, m), 3/55 (1H, m), 5.04-5.16 (5H, m), 6.66 (3 H, m), 7.06 (1 H, m), 7.12 (1 H, s), 7.18 (1 H, m), 7.23-7.47 (11 H, m) ); LRMS: APCI m / z 655 [M + H] +.

5 Bereiding 141 3-(3-{2-[2-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-2-(3,5-dihydroxyfenyl) ethylamino] propyl) f enyl) propionzuur 1 n H,C i 10 3 VCH3 ' H3C srCH3Preparation 141 3- (3- {2- [2- (tert-Butyldimethylsilanyloxy) -2- (3,5-dihydroxyphenyl) ethylamino] propyl) phenyl) propionic acid 1 n H, C 10 VCH 3, H 3 C srCH 3

HiC< I H .'-· : ff 15 KJ ch3HiC <IH · -: f K K ch3

OHOH

20 Bereid volgens de procedure die werd gebruikt voor bereiding 13, met 3-(3-{2-.[2-(3,5-bisbenzyloxyfenyl)-2-(tert-butyldimethylsilanyloxy)ethylamino]propyl}fenyl)-propionzuurhydrochloride (bereiding 140), hetgeen de ti-, telverbinding als een gele, vaste stof gaf.Prepared according to the procedure used for preparation 13, with 3- (3- {2 -. [2- (3,5-bisbenzyloxyphenyl) -2- (tert-butyldimethylsilanyloxy) ethylamino] propyl} phenyl) -propionic acid hydrochloride (preparation 140), which gave the title compound as a yellow solid.

25 ,lH-NMR (400MHz> CD3OD) δ: -0,06 . (3H, s) , 0,08 (3H,s), 0,86.25.1 H NMR (400MHz> CD3OD) δ: -0.06. (3 H, s), 0.08 (3 H, s), 0.86.

.. (9H, s), 1,22 (3H, d) , 2,54 (2H, t) , 2,74. (lH,m) , 2,90 (2H, t), 3,15. (lH,m) 3,26 (lH,m), 3,45 (lH,m), 4,90 (lH,m) , 6,26 (lH,m), 6,35 (2H,s), 7,02 (lH,m), 7,08 (1H, s) , 7,16 (lH,m), 7,24 (lH,m); 30. LRMS:APCI m/z 474 [M+H]+... (9 H, s), 1.22 (3 H, d), 2.54 (2 H, t), 2.74. (1H, m), 2.90 (2H, t), 3.15. (1H, m) 3.26 (1H, m), 3.45 (1H, m), 4.90 (1H, m), 6.26 (1H, m), 6.35 (2H, s), 7.02 (1H, m), 7.08 (1H, s), 7.16 (1H, m), 7.24 (1H, m); 30. LRMS: APCI m / z 474 [M + H] +.

1028600 1501028600 150

Bereiding 142 3-(3-{2-[2-(tert-Butyldimethylsiianyloxy)-2-(3,5-dihydroxyfenyl) ethylamino]propyl}fenyl)-N-(2-chloorbenzyl)propionamide 5Preparation 142 3- (3- {2- [2- (tert-Butyldimethylsianyloxy) -2- (3,5-dihydroxyphenyl) ethylamino] propyl} phenyl) -N- (2-chlorobenzyl) propionamide 5

Vh, :-.-1 H3C'^srCH3 V O H | kJ ch3Vh,: -1 H 3 Cl 2 srCH 3 V O H | kJ ch3

OHOH

1515

Bereid volgens de procedure die werd gebruikt voor bereiding 34, waarbij bereiding 141, 2-chloorbenzylamine werden gebruikt, en N, N-dimethylaceetamide N,N-dimethylformamide verving.Prepared according to the procedure used for preparation 34, using preparation 141, 2-chlorobenzylamine, and replacing N, N-dimethylacetamide N, N-dimethylformamide.

20 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: -0,15 (3H,s), 0,01 (3H,s), 0,84 (9H, s), 1,03 (3H, d),2,47-2,58 (3H,m), 2,60-2,70 (2H,m), . .1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD) δ: -0.15 (3 H, s), 0.01 (3 H, s), 0.84 (9 H, s), 1.03 (3 H, d), 2, 47-2.58 (3H, m), 2.60-2.70 (2H, m),. .

2,80-2,95 (4H,m), 4,41 (2H,m), 4,59 (1H, m), 6,16 (lH,m), 6,24 (2H,s), 6,95 (2H,m), 7,02-7,08 (2H, m) , 7,13-7,25 (3H,m), 7,36 (lH,m); 25 LRMS:APCI m/z 598 [M+H]\ 1 0 2 8 0 00 1512.80-2.95 (4H, m), 4.41 (2H, m), 4.59 (1H, m), 6.16 (1H, m), 6.24 (2H, s), 6 95 (2H, m), 7.02-7.08 (2H, m), 7.13-7.25 (3H, m), 7.36 (1H, m); LRMS: APCI m / z 598 [M + H] 1 0 2 8 0 00 151

Bereiding 143 3-(3-{2-[2-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-2-(3,5-dihydroxyfenyl) ethylamino] propyl} -N- (2,6-dichloorbenzyl) -propionamide 5 H3CVCH3 ' H3C-Kr^3 : " H3C 0 H O ClPreparation 143 3- (3- {2- [2- (tert-Butyldimethylsilanyloxy) -2- (3,5-dihydroxyphenyl) ethylamino] propyl} -N- (2,6-dichlorobenzyl) -propionamide 5 H 3 CFCH 3 'H 3 C-Kr ^ 3: "H 3 C 0 HO Cl

I HI H

V ; ch3 VV; ch3 V

OH ' Ί 15 . Bereid volgens de procedure die werd gebruikt voor 20 bereiding 34, waarbij bereiding 141, 2,6-dichloor- benzylamine werden gebruikt, en N,N-dimethylaceetamide N,N-dimethylformamide verving.OH '15. Prepared according to the procedure used for preparation 34, using preparation 141, 2,6-dichlorobenzylamine, and replacing N, N-dimethylacetamide N, N-dimethylformamide.

1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: -0,15 (3H,s), 0,00 (3H,s), 0,85 (9H,s), 1,03. (3H,d), 2,44-2,57 (3H,m), 2,60-2,68 25 (2H,m),2,80-2,90 (4H,m), 4,55-4,65 (3H,m),6,16 (lH,m), 6,24 (2H,s) , , 6, 91 (lH,m) , 6,94 (lH,m), 7,01 (ΙΗ,χη), 7,12 (lH,m), 7,26 (lH,m), 7,37-7,41 (2H,m); LRMS:APCI m/z 631 [M+H]+.1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ: -0.15 (3 H, s), 0.00 (3 H, s), 0.85 (9 H, s), 1.03. (3H, d), 2.44-2.57 (3H, m), 2.60-2.68 (2H, m), 2.80-2.90 (4H, m), 4.55- 4.65 (3H, m), 6.16 (1H, m), 6.24 (2H, s),, 6.91 (1H, m), 6.94 (1H, m), 7.01 ( ΙΗ, χη), 7.12 (1H, m), 7.26 (1H, m), 7.37-7.41 (2H, m); LRMS: APCI m / z 631 [M + H] +.

1028600 1521028600 152

Bereiding 144 3-(3-{2-[2-(terfc-Butyldimethylsilanyloxy)-2-(3,5-dihydroxyfenyl)ethylamino]propyl}fenyl)-1-(3,4-dihydro-lH-isochinoline-2-yl)propaan-l-on 5Preparation 144 3- (3- {2- [2- (terfc-Butyldimethylsilanyloxy) -2- (3,5-dihydroxyphenyl) ethylamino] propyl} phenyl) -1- (3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2 yl) propan-1-one 5

H,CH, C

Vch3 • HjC ;Si'CH3Vch3 • HjC; Si'CH3

^ 'O μ O^ 'O μ O

OHOH

1515

Bereid volgens de procedure die werd gebruikt voor bereiding 34, waarbij bereiding 141, 1,2,3,4-tetrahydro- isochinoline werden gebruikt, en N,N-dimethylaceetamide N,N-dimethylformamide verving.Prepared according to the procedure used for preparation 34, using preparation 141, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, and replacing N, N-dimethylacetamide N, N-dimethylformamide.

20 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: -0,15 (3H,s), -0,01 (3H,s), 0,85 (9H,s), 0,99 (3H,m), 2,42-2,64 (3H,m), 2,68-2,96 (8H,m), .1 H NMR (400MHz, CD3OD) δ: -0.15 (3H, s), -0.01 (3H, s), 0.85 (9H, s), 0.99 (3H, m), 2 , 42-2.64 (3 H, m), 2.68-2.96 (8 H, m),.

3,63-3,76 (2H,m), 4,55-4,67 (3H,m), 6,16 (lH,m), 6,23 (2H,s), 6,81-7,21 (8H,m); LRMS:APCI m/z 590 [M+H]+ 253.63-3.76 (2H, m), 4.55-4.67 (3H, m), 6.16 (1H, m), 6.23 (2H, s), 6.81-7, 21 (8 H, m); LRMS: APCI m / z 590 [M + H] + 25

Bereiding 145 2- (3-(2-[2-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-2-(3,5-dihydroxyfenyl)ethylamino]propyl}fenyl)-N-(2-chloor-4-fluorbenzyl)aceetamidePreparation 145 2- (3- (2- [2- (tert-Butyldimethylsilanyloxy) -2- (3,5-dihydroxyphenyl) ethylamino] propyl} phenyl) -N- (2-chloro-4-fluorobenzyl) acetamide

30 H,C30 H, C

3VCH33VCH3

.'SU.'SU

H,c o r TH, c o r T

3 ï Η H3

CH3 o Cl : OH.CH 3 Cl: OH.

1028600 1531028600 153

Bereid volgens de procedure die werd gebruikt voor bereiding 142, met het zuur uit bereiding 33 en 2-chloor- 4-fluorbenzylamine.Prepared according to the procedure used for preparation 142, with the acid from preparation 33 and 2-chloro-4-fluorobenzylamine.

5 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: -0,02 (3H,d), 0,00 (3H,s), 0,84 (9H,s), 1,04 (3H,d), 2,54-2,70 (3H,m), 2,86-2,93 (2H,m), 3,53 (2H,s), 4,41 (lH,s), 4,46 (lH,s) 4,60-4,63 (lH,m), 6,14-6,15 (lH,m)., 6,22 (2H,d), 6, 97-7,50 (7H,m) , 7,64-7,69 (lH,m); 10 LRMS:APCI m/z 601 [M+H]+5 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ: -0.02 (3 H, d), 0.00 (3 H, s), 0.84 (9 H, s), 1.04 (3 H, d), 2, 54-2.70 (3H, m), 2.86-2.93 (2H, m), 3.53 (2H, s), 4.41 (1H, s), 4.46 (1H, s) 4.60-4.63 (1H, m), 6.14-6.15 (1H, m)., 6.22 (2H, d), 6.97-7.50 (7H, m), 7 , 64-7.69 (1H, m); LRMS: APCI m / z 601 [M + H] +

Bereiding 146 N-(4-Broombenzyl)-2-(3-{2-[2-(tert-butyldimethyl-silanyloxy)-2-{3,5-dihydroxyfenyl)ethylamino]-2-methyl-15 propyljfenyl)aceetamidePreparation 146 N- (4-Bromobenzyl) -2- (3- {2- [2- (tert-butyldimethylsilanyloxy) -2- {3,5-dihydroxyphenyl) ethylamino] -2-methyl-15-propylphenyl) acetamide

H,CH, C

3 V;ch3 ; H3C”^q;^CH3 ΒΓ3 V, ch 3; H3 C "^ q; ^ CH3"

20 ' ^ ï H H20 H H

IJ HjC CH, oIJ HjC CH

OHOH

2525

Bereid volgens de procedure die werd gebruikt voor 30 bereiding 34 met het zuur uit bereiding 33 en 4-broombenzylamine.Prepared according to the procedure used for preparation 34 with the acid from preparation 33 and 4-bromobenzylamine.

XH-NMR (400MHz, CD3OD) δ: -0,23 (s,3H), -0,04 (s,3H), 0,82 (s, 9H) , 1,07 (d, 6H) , 2,63-2,77 (m, 3H), 2,84 (t, 1H) , 3,56 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 4,57-4,63 (m, 1H), .6,18 35' (t, 1H) , 6, 36 (s, 2H) , 7,08 (t, 2H) , 7,12-7,18 (m, 3H) , 7,21 -t (t, 1H), 7,42 (d, 2H); ' LRMS:ESI m/z 643 [M+H]+.X H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ: -0.23 (s, 3H), -0.04 (s, 3H), 0.82 (s, 9H), 1.07 (d, 6H), 2, 63-2.77 (m, 3H), 2.84 (t, 1H), 3.56 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.57-4.63 (m, 1H) 6.16 35 '(t, 1H), 6.36 (s, 2H), 7.08 (t, 2H), 7.12-7.18 (m, 3H), 7.21 -t ( t, 1 H), 7.42 (d, 2 H); LRMS: ESI m / z 643 [M + H] +.

1028600 1541028600 154

Bereiding 147 2-(3—{2—[2—(terfc-Butyldimethylsilanyloxy)-2-(3,5-5 dihydroxyfenyl)ethylamino]-2-methylpropyl>fenyl)-N- (3,4-dimethylfenyl)aceetamide H,C · 3VCH3 10 H-C'^n ^,CH3Preparation 147 2- (3 - {2 - [2 - (terfc-Butyldimethylsilanyloxy) -2- (3,5-5 dihydroxyphenyl) ethylamino] -2-methylpropyl> phenyl) -N- (3,4-dimethylphenyl) acetamide H C 3 V CH 3 H-C 4 H 2 CH 3

H*c ? Η HH * c? Η H

1 H3C CH3 i O ÏL1 H 3 C CH 3 O 11

ch3 j 15 I 1ch3 j 1

OHOH

Bereid volgens de procedure die werd gebruikt voor bereiding 34, met het zuur uit bereiding 33 en 3,4-20 dimethylaniline.Prepared according to the procedure used for preparation 34, with the acid from preparation 33 and 3,4-20 dimethylaniline.

1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: -0,17 (s,3H), -0,03 (s,3H), 0,81 (s, 9H) , 1,07 (d, 6H) , 2,22 (d, 6H) , 2,61-2,77 (m, 3H) , 2,83 (t, 1H), 3,61 (s, 2H), 4,57-4,61 (m, 1H), 6,18 (t,1H), 6,29 (s, 2H), 7,06 (t,2H), 7,18 (S,1H), 7,21-7,25 25 (m,3H), 7,31 (s, 1H) ; LRMS:ESI m/z 643 [M+H]+ .1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ: -0.17 (s, 3H), -0.03 (s, 3H), 0.81 (s, 9H), 1.07 (d, 6H), 2, 22 (d, 6H), 2.61-2.77 (m, 3H), 2.83 (t, 1H), 3.61 (s, 2H), 4.57-4.61 (m, 1H) , 6.18 (t, 1H), 6.29 (s, 2H), 7.06 (t, 2H), 7.18 (S, 1H), 7.21-7.25 (m, 3H) , 7.31 (s, 1 H); LRMS: ESI m / z 643 [M + H] +.

Bereiding 148 2-(3-{2-[2-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-2-(3,5-3 0 dihydroxyfenyl)ethylamino]propyl}fenyl)-N-(2,3- dimethylbenzyl)aceetamidePreparation 148 2- (3- {2- [2- (tert-Butyldimethylsilanyloxy) -2- (3,5-3 dihydroxyphenyl) ethylamino] propyl} phenyl) -N- (2,3-dimethylbenzyl) acetamide

H,CH, C

Vch3 h3c^ ch3 h3c"Suo 35 ! Η H > CH3 0 · CH3Vch3 h3c ^ ch3 h3c "Suo 35! H> CH3 O · CH3

OHOH

1 0 2 8 6 0 0 1551 0 2 8 6 0 0 155

Bereid volgens de procedure die werd gebruikt voor 5 bereiding 34, waarbij het zuur uit' bereiding 45 en 2,3- dimethylbenzylamine werden gebruikt, en N,N-dimethylaceetamide Ν,Ν-dimethylformamide verving.Prepared according to the procedure used for preparation 34, using the acid from preparation 45 and 2,3-dimethylbenzylamine, and replacing N, N-dimethylacetamide Ν, Ν-dimethylformamide.

1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: -0,17 (3H,s), -0,04 (3H,s), 0,80 (9H,s), 0,97 (3H,d), 2,09 (3H,s), 2,21> 2,46-2,51 (1H, 10 dd), 2,56-2,65 (2H,m), 2,76-2,84 (2H,m), 3,45 (2H,s), 4,32 (2H,s), 4,53 (1H, dd), 5,44 (2H,.s) , 6,09 (1H, t) , 6,17 (1H, t) , 6,18 (1H, s) , 6,93-7,17 (7H,m)·; LRMS:APCI m/z 578 [M+H]+.1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ: -0.17 (3H, s), -0.04 (3H, s), 0.80 (9H, s), 0.97 (3H, d), 2, 09 (3H, s), 2.21> 2.46-2.51 (1H, 10dd), 2.56-2.65 (2H, m), 2.76-2.84 (2H, m) , 3.45 (2 H, s), 4.32 (2 H, s), 4.53 (1 H, dd), 5.44 (2 H, s), 6.09 (1 H, t), 6.17 (1 H, t), 6.18 (1 H, s), 6.93-7.17 (7 H, m) ·; LRMS: APCI m / z 578 [M + H] +.

15 Bereiding 149 2-(3-{2-[2-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-2-(3,5-dihydroxyfenyl)ethylamino]propyl}fenyl)-N-(4-f luorbenzyl) aceetamide 20Preparation 149 2- (3- {2- [2- (tert-Butyldimethylsilanyloxy) -2- (3,5-dihydroxyphenyl) ethylamino] propyl} phenyl) -N- (4-fluorobenzyl) acetamide 20

H,CH, C

. 3 Vch3 H3c^sirCH3 <^<'ΐ. 3 Vch3 H3c ^ sirCH3 <^ <'ΐ

*£ ? Η H T* £? Η H T

CH3 o OH ' 30CH 3 o OH 30

Bereid volgens.de procedure die werd gebruikt voor bereiding 34, waarbij het zuur uit bereiding 45 en 4- 35 f luorbenzylamine werden gebruikt, en N, N-dimethylaceet-amide N,N-dimethylformamide verving.Prepared according to the procedure used for preparation 34, wherein the acid from preparation 45 and 4-fluorobenzylamine were used, and N, N-dimethylacetamide replaced N, N-dimethylformamide.

.10 2.8 S 0 0 156 1H-NMR (400MHz, CD3OD) 5: -0,17 (3H,s), -0,04 (3H,s), 0,80 (9H,s), 0,98 (3H,d),2,47 (lH,dd), 2,55-2,64 (2H,m),2,77- 2,84 (2H,m), 3,46 (2H,s), 4,28 (2H,s), 4,53 (lH,dd), 6,09- 6,11 (lH,m) , 6,17 (lH,s), 6,18 (lH,s), 6,91-7,02 (4H,m),..10 2.8 S 0 0 156 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) 5: -0.17 (3 H, s), -0.04 (3 H, s), 0.80 (9 H, s), 0.98 ( 3 H, d), 2.47 (1 H, dd), 2.55-2.64 (2 H, m), 2.77-2.84 (2 H, m), 3.46 (2 H, s), 4 28 (2H, s), 4.53 (1H, dd), 6.09-6.11 (1H, m), 6.17 (1H, s), 6.18 (1H, s), 6, 91-7.02 (4H, m) ,.

5 7,05-7,08 (lH,m), 7,13 (1H,t), 7,17-7,23 (2H,m); LRMS: APCI m/z 567 [M+H]\5 7.05-7.08 (1H, m), 7.13 (1H, t), 7.17-7.23 (2H, m); LRMS: APCI m / z 567 [M + H] \

Bereiding 150 2-(3-(2-[2-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-2-(3,5-10 dihydroxyfenyl)ethylamino]propyl}fenyl)-1-(4-pyridine-2-ylpiperazine-l-yl)ethanon H,C . ƒ s VCH= rïi / 15 h3c-^\0^ch3 _ . 1/ :H3C ? H \ \ / 'KJ: ch3 oPreparation 150 2- (3- (2- [2- (tert-Butyldimethylsilanyloxy) -2- (3,5-10 dihydroxyphenyl) ethylamino] propyl} phenyl) -1- (4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl) ethanone H, C.sub.3 VCH = r.sub.1 / 15 h.sub.3 -.

20 T20 T

OHOH

25 Bereid volgens de procedure die werd gebruikt voor bereiding 34, waarbij het zuur uit bereiding 45 en 1-. pyridine-2-ylpiperazine werd gebruikt, en N,N-dimethyl-aceetamide N,N-dimethylformamide verving.Prepared according to the procedure used for preparation 34, wherein the acid from preparation 45 and 1-. pyridin-2-ylpiperazine was used, and N, N-dimethyl acetamide replaced N, N-dimethylformamide.

1H-NMR (400MHz, CD3OD) 5: -0,12 (3H,s), 0,00 (3H,sj, 0,80 .1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) 5: -0.12 (3H, s), 0.00 (3H, sj, 0.80).

30 (9H,s), 1,12 (3H, d), 2,66 (lH,dd), 2,88-2,93 (2H,m), 3,04-3,10 (1H,m), 3,15 (lH,dd), 3,32-3,43 (4H,m), 3,60- 3,66 (4H,m), 3,73-3,79 (2H,m), 4,81-4,85 (ΙΗ,χη), 6,18 (1H,t), 6,25 (1H,s), 6,60-6,63 (lH,m), 6,72 (lH,d), 7,04- 7,07 (2H,m), 7,12 (lH,d), 7,23 (lH,t), 7,46 (lH,dt), 8,00 35 (1H,d); . > LRMS:APCI m/z 606 [M+H]+. ‘ 1028600 15730 (9H, s), 1.12 (3H, d), 2.66 (1H, dd), 2.88-2.93 (2H, m), 3.04-3.10 (1H, m) , 3.15 (1H, dd), 3.32-3.43 (4H, m), 3.60-3.66 (4H, m), 3.73-3.79 (2H, m), 4 , 81-4.85 (ΙΗ, χη), 6.18 (1H, t), 6.25 (1H, s), 6.60-6.63 (1H, m), 6.72 (1H, d) ), 7.04-7.07 (2H, m), 7.12 (1H, d), 7.23 (1H, t), 7.46 (1H, dt), 8.00 35 (1H, d) ); . > LRMS: APCI m / z 606 [M + H] +. "1028600 157

Bereiding 151 2-(3-{2-[2-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-2-(3,5-dihydroxyf enyl) ethylamino] -2-methylpropyl}fenyl) -N(2-fenylpropyl)aceetamide 5 .Preparation 151 2- (3- {2- [2- (tert-Butyldimethylsilanyloxy) -2- (3,5-dihydroxyphenyl) ethylamino] -2-methylpropyl} phenyl) -N (2-phenylpropyl) acetamide 5.

CH, . - h,c~y_Ch3 ] sWcH, 0? ch3 H 5Ha ' H3c ch3o KJ .CH. - h, c ~ y_Ch3] sWcH, 0? ch3 H5 Ha, H3c ch3 KJ.

J \ " ' ’J \ "" "

OHOH

1515

De titelverbinding werd bereid uit de verbinding van 20 bereiding 33 en het geschikte amine, waarbij de werkwijze werd gebruikt die werd beschreven voor bereiding 34; deze werd geïsoleerd als een wit schuim.The title compound was prepared from the compound of preparation 33 and the appropriate amine, using the method described for preparation 34; it was isolated as a white foam.

1H-NMR (400MHz, CD3OD) 6: -0,20 (3H,s), -0,07 (3H,s), 0,74 (9H,s), 1,02 (3H, d), 1,09 (3H,d), 2,62 (lH,dd), 2,79 25 (1H,dd), 2,88-2,97 (2H,m), 3,04 (lH,dd), 3,16-3,24 (lH,m), 3,27-3,88 (2H,m), 3,41 (2H,s), 4,74 (lH,dd), 6,19 (lH,t), 6,27 (1H,s), 6,28 (lH,s), 7,01-7,07 (2H,m) , 7,13-7,27 (4H,m) .1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) 6: -0.20 (3H, s), -0.07 (3H, s), 0.74 (9H, s), 1.02 (3H, d), 1, 09 (3H, d), 2.62 (1H, dd), 2.79 (1H, dd), 2.88-2.97 (2H, m), 3.04 (1H, dd), 3, 16-3.24 (1H, m), 3.27-3.88 (2H, m), 3.41 (2H, s), 4.74 (1H, dd), 6.19 (1H, t) , 6.27 (1 H, s), 6.28 (1 H, s), 7.01-7.07 (2 H, m), 7.13-7.27 (4 H, m).

LRMS:APCI m/z 578 [M+H]+.LRMS: APCI m / z 578 [M + H] +.

3030

Voorbeeld 1 N-Benzyl-2-[3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl(-2-hydroxyethyl]amino}-2-methylpropyl)fenyl]aceetamide 35 ' 1028600 158 ?H Η -- Η Γ Ij ÏJ H3c ch3 l^J oExample 1 N-Benzyl-2- [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl (-2-hydroxyethyl] amino} -2-methylpropyl) phenyl] acetamide 35 '1028600 158? H Η - Η Γ Ij ÏJ H3c ch3 l ^ J o

OHOH

5 Aan een. oplossing van het zuur van bereiding 9 (50 mg, 0,10 mmol) en benzylamine (14 mg, 0,13 mmol) in N,N-dimethylformamide (1 ml) werd O-(lH-benzotriazool-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfaat (50 mg, 0,13 mmol) in N,N-dimethyhlformamide (3 ml) toegevoegd en het 10 reactiemengsel werd gedurende 12 uur geroerd. Het oplosmiddel werd in vacuüm verwijderd, hetgeen een onzuiver residu gaf. Zuivering door kolomchromatografie over silica-gel met dichloormethaan:methanol:ammonia (s.d. = 0,880) (97,5:2,5:0,25-90:10:1) gaf het gewenste product; 17 mg 15 (37%) .5 To one. solution of the acid of preparation 9 (50 mg, 0.10 mmol) and benzylamine (14 mg, 0.13 mmol) in N, N-dimethylformamide (1 ml) became O- (1H-benzotriazol-1-yl) - N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (50 mg, 0.13 mmol) in N, N-dimethyhlformamide (3 ml) was added and the reaction mixture was stirred for 12 hours. The solvent was removed in vacuo to give an impure residue. Purification by column chromatography on silica gel with dichloromethane: methanol: ammonia (s.d. = 0.880) (97.5: 2.5: 0.25-90: 10: 1) gave the desired product; 17 mg 15 (37%).

1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1,02 (3H,s), 1,04 (3H, s), 2,84- 2,64 (4H,m), 3,52 (2H,s), 4,35 (2H,s), 4,53-4,57 (lH,k), 6,18 . (1H,s), 6,33 (2H,s), 7,02-7,04 (2H,d), 7,12-7,28 (7H,m) .1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ: 1.02 (3 H, s), 1.04 (3 H, s), 2.84-2.64 (4 H, m), 3.52 (2 H, s), 4.35 (2H, s), 4.53-4.57 (1H, k), 6.18. (1 H, s), 6.33 (2 H, s), 7.02-7.04 (2 H, d), 7.12-7.28 (7 H, m).

20 LRMS :m/z APCI+ 449 [MH+] .LRMS: m / z APCI + 449 [MH +].

Voorbeelden 2-11 25 OH Ra ηοΥΎ^")ΓϊΎΎ^! H3C CHyl^) 6EXAMPLES 2-11 OH R11 - [.alpha.,..

OHOH

3030

Een oplossing van het zuur uit bereiding 9 (30 pmol) in N,N-dimethylformamide (100 μΐ) werd toegevoegd aan het geschikte amine (HNRARB) (30 pmol) in N,N-dimethylformamide 35 (100 μΐ) , en het. vat met het reactiemengsel werd afgesloten. Λ en geschud. Een oplossing van O-benzotriazool-l-yl-W,W/W,,W,-tetrametyluroniumhexafluorfostaat (11,38 mg, .30 1028800 159 pmol) in N,N-dimethylformamide (200 μΐ) werd toegevoegd, het vat met het reactiemengsel werd afgesloten en geschud. Men liet gedurende 4 dagen staan bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd rechtstreeks gezuiverd door middel van 5 HPLC met een Phenomenex Luna C18-kolom (150 x .10 mm, lOpm), bij een stroomsnelheid van 8 ml/min. en detectie bij 225nm, waarbij het volgende gradiëntsysteem werd gebruikt.A solution of the acid from preparation 9 (30 pmol) in N, N-dimethylformamide (100 μΐ) was added to the appropriate amine (HNRARB) (30 pmol) in N, N-dimethylformamide 35 (100 μΐ), and the. vessel with the reaction mixture was sealed. Λ and shaken. A solution of O-benzotriazol-1-yl-W, W / W, W, -tetrametyluronium hexafluorphostat (11.38 mg, .30 1028800 159 pmol) in N, N-dimethylformamide (200 µl) was added, the vessel containing the reaction mixture was sealed and shaken. It was left at room temperature for 4 days. The reaction mixture was purified directly by HPLC with a Phenomenex Luna C18 column (150 x 10 mm, 10 ppm), at a flow rate of 8 ml / min. and detection at 225 nm, using the following gradient system.

10 A-0,05% diethylamine in water B-acetonitril _Tijd (min)__%B _ _ 0-0,2___5 __ _0,2-8__5-95_' · 8-9,6 | 95 , 110 A-0.05% diethylamine in water B-acetonitrile _Time (min) __% B _ 0-0.2 ___ 5 __ _0.2-8__5-95_ · 8-9.6 | 95, 1

Elk product werd geanalyseerd met behulp van een Phe-15 nomenex Luna C18 (30 x 4,6 mm, 5 pm) -kolom, bij een stroomsnelheid van 2,5/min. en de gradiënt als in de onderstaande tabel.Each product was analyzed using a Phe-15 nomenex Luna C18 (30 x 4.6 mm, 5 µm) column, at a flow rate of 2.5 / min. and the gradient as in the table below.

A-5% 6,5 mM ammoniumacetaat in water:acetonitril 20 (95:5) B-acetonitril _ Tijd (min)_'__%B _ _0__.___0__' 3_____95 __ ' ' 3,5 . 95 1 10 2 '8 6 v 0 160A-5% 6.5 mM ammonium acetate in water: acetonitrile (95: 5). B-acetonitrile. Time (min).% B0 .0 .0. 95 1 10 2, 8 6 v 0 160

Voorbeeld -NR^® M* Retentie- tijd __(min) 2 536,3 1,67 CH3 5 /)—( °^N CH3 3 398,22 1,21 < 4 478,25 1,56 ν_/Λ-ο \=/ gh3 5a 466,26 1,51 oh3 6 449,23 1,32 .^N—\ 1 0 2 8 6 0 0 161 7 462,25 1,57 H,C ^ 8 ^ 512,27 1,82 9 466,23 1,64 ' :^vy=v -Example -NR ^ ® M * Retention time __ (min) 2 536.3 1.67 CH3 5 /) - (° ^ N CH3 3 398.22 1.21 <4 478.25 1.56 ν_ / Λ- δ = = gh3 5a 466.26 1.51 oh3 6 449.23 1.32. ^ N - 1 0 2 8 6 0 0 161 7 462.25 1.57 H, C ^ 8 ^ 512.27 1 , 82 9 466.23 1.64 ': ^ vy = v -

\_J^F\ _J ^ F

10 o-CH 478,28 1,6 11 466,23 1,610 o-CH 478.28 1.6 11 466.23 1.6

FF

A = 3-amino-5-ethyl-lH-pyrazool werd bereid als beschreven in WO 03/048133.A = 3-amino-5-ethyl-1H-pyrazole was prepared as described in WO 03/048133.

1028600' 1621028600 '162

Voorbeeld 12 N- [2- (4-Chloorfenyl) ethyl] -3-{2- [2-(3.,5-dihydroxyf enyl) - 2 -hydroxye thylamino ] -2 -methylpropyl} -5 benzamide io 0H o i KJ HSC ΟΗ3ΐ!^Ι H . . .Example 12 N- [2- (4-Chlorophenyl) ethyl] -3- {2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxythylamino] -2-methylpropyl} -5 benzamide 10 H 10 KJ HSC ΟΗ3ΐ! ^ Ι H. . .

OH . j 15 20 Ammoniumfluoride (l,08g, 29,2 mmol) werd bij kamer temperatuur in één portie toegevoegd aan een geroerde oplossing van de verbinding van bereiding 15 (1,56 g, 2,61 mmol) in methanol (25 ml) en water (18 ml) . Het reactie-mengsel werd gedurende 48 uur verwarmd tot 40°C, men liet 25 afkoelen tot kamertemperatuur en het oplosmiddel werd in vacuüm verwijderd. Het residu werd gezuiverd door kolom-chromatografie over silicagel, waarbij werd geëlueerd met dichloormethaammethanol:ammonia (s.d.- 0,880) (100:0:0, vervolgens 95:5:0,5, vervolgens 90:10:1), hetgeen de ti- 30 telverbinding als een bruine, vaste stof verschafte; 885 mg.OH. Ammonium fluoride (1.08 g, 29.2 mmol) was added in one portion at room temperature to a stirred solution of the compound of preparation 15 (1.56 g, 2.61 mmol) in methanol (25 mL) and water (18 ml). The reaction mixture was heated to 40 ° C for 48 hours, allowed to cool to room temperature and the solvent removed in vacuo. The residue was purified by column chromatography on silica gel, eluting with dichloromethane methanol: ammonia (sd-0.880) (100: 0: 0, then 95: 5: 0.5, then 90: 10: 1) to give the ti - a counting compound as a brown solid provided; 885 mg.

1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1,10 (3H,s), 1,16 (3H,s), 2,75 (6H,m), 3,62 (2H,m), 4,66 (lH,dd), 6,23 (lH,m), 6,40 (lH,s), 6,41 (1H,s), 7,33 (6H,m), 7,67 (2H,m).1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ: 1.10 (3 H, s), 1.16 (3 H, s), 2.75 (6 H, m), 3.62 (2 H, m), 4.66 ( 1 H, dd), 6.23 (1 H, m), 6.40 (1 H, s), 6.41 (1 H, s), 7.33 (6 H, m), 7.67 (2 H, m).

35 LRMS:m/z APCI 484 [M+H+] . -t 1028600 163LRMS: m / z APCI 484 [M + H +]. -t 1028600 163

Voorbeeld 13 N-Adamantaan-l-yl-2-(3-{2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]propyl}fenyl)aceetamide 5 •ΌΗ· · · ! H H : VOl CK3 o <>Example 13 N-Adamantan-1-yl-2- (3- {2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl} phenyl) acetamide 5 H H: VO1 CK3

io II

, OH, OH

15 Aitimoriiumfluoride (100 mg, 2,70 mmol) werd bij kamer temperatuur in één portie toegevoegd aan een geroerde oplossing van de verbinding van bereiding 30 (160 mg, 0,27 mmol) in methanol (2 ml) en water (1 ml) . Het reactiemeng-sel werd gedurende 12 uur verwarmd tot 40°C, men liet af-20 koelen tot kamertemperatuur en het oplosmiddel werd in vacuüm verwijderd. Het residu werd gezuiverd door kolomchro-matografie over silicagel, waarbij werd geëlueerd met dichloormethaan : methanol : ammonia (s.d. = 0,8880) (93:7:0,7), hetgeen de titelverbinding als een wit schuim 25 verschafte; 78 mg.Aitium fluoride (100 mg, 2.70 mmol) was added in one portion at room temperature to a stirred solution of the compound of preparation 30 (160 mg, 0.27 mmol) in methanol (2 mL) and water (1 mL) . The reaction mixture was heated to 40 ° C for 12 hours, allowed to cool to room temperature and the solvent removed in vacuo. The residue was purified by column chromatography on silica gel, eluting with dichloromethane: methanol: ammonia (s.d. = 0.8880) (93: 7: 0.7) to provide the title compound as a white foam; 78 mg.

1H-NMR (4 00MHz, CD3OD) 6: 1,07 (3H,d), 1,68 (6H,s), 2,01 (9H,m) , 2,60 (4H,m) , 2,91 (lH,m) , 3,40 (2H,s) , 4,50 (lH,m), 6,13 (lH,m), 6,23 (2H,s), 6,99 (lH,d), 7,08 (1H,s), 7,10 (1H,d), 7,18 (lH,t).1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) 6: 1.07 (3H, d), 1.68 (6H, s), 2.01 (9H, m), 2.60 (4H, m), 2.91 (1H, m), 3.40 (2H, s), 4.50 (1H, m), 6.13 (1H, m), 6.23 (2H, s), 6.99 (1H, d) , 7.08 (1 H, s), 7.10 (1 H, d), 7.18 (1 H, t).

30 LRMS:m/z electrospray 479 [M+H+],.477 [M-HJ".LRMS: m / z electrospray 479 [M + H +], 477 [M-HJ ".

1028600 1641028600 164

Voorbeeld 14 3-{2-[2-(3,5-Dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylaiaino]-2-methylpropyl}-N-[2-(3-fluorfenyl)ethyl]benzamide 5 OH . O f^\ .· . h3c ch3I^I h ;Example 14 3- {2- [2- (3,5-Dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylaiaino] -2-methylpropyl} -N- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] benzamide 5 OH. O f ^ \. ·. h3c ch3I ^ 1h;

ίο II

ohOh

De titelverbinding werd bereid uit de verbinding van 15 bereiding 36 met de werkwijze die werd beschreven voor voorbeeld 12, en werd geïsoleerd als een witte, vaste stof.The title compound was prepared from the compound of preparation 36 by the method described for Example 12, and was isolated as a white solid.

Hi-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1,11 (3H,s), 1,15 (3H,s), 2,74- 2,82 (2H,m), 2,90-3,00 (4H,m), 3,62-3,66 <2H,m), 4,61-4,66 20 (lH,m), 6,23-6,24 (lH,m), 6, 39 (1H,s), 6,40 (lH,s), 6,94- 6,98 (lH,m), 7,03-7,07 (lH,m), 7,10-7,12 (1H, m), 7,29- 7,43 (3H,m), 7,65-7,69 (2H,m) .1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ: 1.11 (3 H, s), 1.15 (3 H, s), 2.74-2.82 (2 H, m), 2.90-3.00 (4 H , m), 3.62-3.66 ≤ 2 H, m), 4.61-4.66 (1 H, m), 6.23-6.24 (1 H, m), 6.39 (1 H, s), 6.40 (1H, s), 6.94-6.98 (1H, m), 7.03-7.07 (1H, m), 7.10-7.12 (1H, m) , 7.29-7.43 (3 H, m), 7.65-7.69 (2 H, m).

LRMS:m/z APCI 467 [M+H+] .LRMS: m / z APCI 467 [M + H +].

25 Voorbeeld 15 N-[2-(2-Chloorfenyl)ethyl]-3-{2-[2-(3,5-dihydroxyfe-nyl) “2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl}benzamide 30 0H h ° . 35 OH : l ΛExample 15 N- [2- (2-Chlorophenyl) ethyl] -3- {2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} benzamide 30 OH. 35 OH: 1

10 2 8 § u D10 2 8 § u D

165165

De titelverbinding werd bereid uit de verbinding van bereiding 37 met de werkwijze die werd beschreven voor voorbeeld 12, en werd geïsoleerd als een witte, vaste stof.The title compound was prepared from the compound of preparation 37 by the method described for Example 12, and was isolated as a white solid.

5 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1,10 (3H,s), 1,15 (3H,s), 2,76- 2,84 (2H,m), 2,88-2,96 (2H,m), 3,10-3,14 (2H,m), 3,66-3,70 (2H,m), .4,61-4,64 (lH,m) , 6,22-6,24 (lH,m) , 6,39 (lH,s), 6,40 (1H,S), 7,21-7,28 (2H,m), 7,35-7,42 (4H,m), 7,66-7,69 (2H,m).5 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ: 1.10 (3 H, s), 1.15 (3 H, s), 2.76-2.84 (2 H, m), 2.88-2.96 ( 2H, m), 3.10-3.14 (2H, m), 3.66-3.70 (2H, m), 4.61-4.64 (1H, m), 6.22-6 , 24 (1H, m), 6.39 (1H, s), 6.40 (1H, S), 7.21-7.28 (2H, m), 7.35-7.42 (4H, m) ), 7.66-7.69 (2 H, m).

.10 LRMS:m/z APCI 4 83 [M+H+] .10 LRMS: m / z APCI 4 83 [M + H +].

Voorbeeld 16 3-{2-[2-(3,5-Dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-méthylpropyl}-N-[2-(2,3-dimethylfenyl)ethyl]benzamide 15 f η ff η Λ 20 . H3C CH3 Kj? H CH3 OH .Example 16 3- {2- [2- (3,5-Dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} -N- [2- (2,3-dimethylphenyl) ethyl] benzamide 15 η ff η Λ 20 . H3C CH3 Kj? H CH3 OH.

2525

De titelverbinding werd bereid uit de verbinding van bereiding 38 met de werkwijze die werd beschreven voor voorbeeld 12, en werd geïsoleerd als een witte, vaste. 30 stof.The title compound was prepared from the compound of preparation 38 by the method described for Example 12, and was isolated as a white solid. 30 dust.

1H-NMR (400MHz, CD3OD) 6: 1,14 (3H,s), 1,19 (3H,s), 2,30 (3H,s), 2,31 (3H,s), 2,80-3,02 (6H,m), 3,56-3,59 (2H,m), 4,63-4,67 (lH,m), 6,24-6,25 (lH,m), 6,40 (lH,s), 6,41 (1H, s), 6, 99-7,07 (3H,m), 7,38-7,45 (2H,m), 7,68-7,72 (2H, 35 m) .1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) 6: 1.14 (3 H, s), 1.19 (3 H, s), 2.30 (3 H, s), 2.31 (3 H, s), 2.80 - 3.02 (6H, m), 3.56-3.59 (2H, m), 4.63-4.67 (1H, m), 6.24-6.25 (1H, m), 6, 40 (1H, s), 6.41 (1H, s), 6.99-7.07 (3H, m), 7.38-7.45 (2H, m), 7.68-7.72 ( 2H, 35 m).

LRMS :m/z APCI 477 [M+H+] .LRMS: m / z APCI 477 [M + H +].

1028600 1661028600 166

Voorbeeld 17 N-[2-(2-Chloor-4-fluor£enyl)ethyl]-3-{2-[2-(3,5-dihydroxyf enyl) -2-hydroxyethylami.no] -2-methylpropylJbenzamide 5Example 17 N- [2- (2-Chloro-4-fluoro) ethyl] -3- {2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropylbenzamide 5

Kfj H3C CH3IJ. H XKfj H3C CH3IJ. H X

10 [10 [

OHOH

15 De titelverbinding werd bereid uit de verbinding van bereiding 39 met de werkwijze die werd beschreven voor voorbeeld 12, en werd geïsoleerd als een witte, vaste stof.The title compound was prepared from the compound of preparation 39 by the method described for Example 12, and was isolated as a white solid.

1H-NMR (400MHz, CD3OD) 6: 1,09 (3H,s), 1,15 (3H,s), 2,75- 20 2,83 <2H,m), 2,88-2,96 (2H,m),3,08-3,11 (2H,m), 3,64-3,68 (2H,m) , 4,61-4,64 (lH,m) 6,22-6,23 (lH,m),. 6,39 (lH,s), 6,40 (1H, s) , 7,01-7,06 (lH,m) , 7,21-7,24 . (1H, m) , 7,35- 7,42 (3H,m), 7,65-7,68 (2H,m).1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) 6: 1.09 (3 H, s), 1.15 (3 H, s), 2.75-2.83 <2 H, m), 2.88-2.96 ( 2H, m), 3.08-3.11 (2H, m), 3.64-3.68 (2H, m), 4.61-4.64 (1H, m) 6.22-6.23 (1H, m) ,. 6.39 (1H, s), 6.40 (1H, s), 7.01-7.06 (1H, m), 7.21-7.24. (1 H, m), 7.35-7.42 (3 H, m), 7.65-7.68 (2 H, m).

LRMS:m/z APCI 501 [M+H+] .LRMS: m / z APCI 501 [M + H +].

2525

Voorbeeld 18 3-{2-[2-(3,5-Dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl}-N-[2-(4-methoxy-2,3-dimethylfenyl)ethyl]-benzamide OH h 0 .Example 18 3- {2- [2- (3,5-Dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} -N- [2- (4-methoxy-2,3-dimethylphenyl) ethyl] -benzamide OH h 0.

U H3C CH3 1H CHj 35 OH -i 102 8 6 00 167U H 3 C CH 3 1 H CH 3 OH -I 102 8 6 00 167

De titelverbinding werd bereid uit de verbinding van bereiding 40 met de werkwijze die werd beschreven voor voorbeeld 12, en werd geïsoleerd als een witte, vaste stof.The title compound was prepared from the compound of preparation 40 by the method described for Example 12, and was isolated as a white solid.

5 1H-NMR (4 00MHz, · CD3OD) δ: 1,12 (3H,s), 1,18 (3H,s), 2,16 . (3H,s), 2,30.(3H,s), 2,77-3,00 (6H,m), 3,52-3,56 (2H,m), 3,80 (3H,s), . 4,62-4,65 (lH,m), 6,23-6, 24 (lH,m), 6,40 (1H,s), 6,41 (1H,s), 6,72-6,74 (lH,d), 7,01-7,03 (lH,d), 7,37-7,44 (2H, m) , 7,67. (1H, s), 7,70-7,72 (lH,m) .5 1 H NMR (400 MHz, · CD 3 OD) δ: 1.12 (3H, s), 1.18 (3H, s), 2.16. (3 H, s), 2.30. (3 H, s), 2.77-3.00 (6 H, m), 3.52-3.56 (2 H, m), 3.80 (3 H, s) ,. 4.62-4.65 (1H, m), 6.23-6, 24 (1H, m), 6.40 (1H, s), 6.41 (1H, s), 6.72-6, 74 (1H, d), 7.01-7.03 (1H, d), 7.37-7.44 (2H, m), 7.67. (1 H, s), 7.70-7.72 (1 H, m).

10 LRMS:m/z APCI 507 [M+H+] .LRMS: m / z APCI 507 [M + H +].

Voorbeeld 19 N-(3,4-Dichloorbenzyl)-2-(3-{2-[2-(3,5-dihydroxy-fenyl)-2-hydroxyethylami.no]-2-methylpropyl}fenyl) - 15 aceetamide OH .Example 19 N- (3,4-Dichlorobenzyl) -2- (3- {2- [2- (3,5-dihydroxy-phenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} phenyl) - acetamide OH .

20 I /\ 11 Cl20 I / 11 Cl

HsC ch3 SHsC ch3 S

OHOH

2525

De titelverbinding werd bereid uit de verbinding van bereiding 34 met de werkwijze die werd beschreven voor voorbeeld 12, en werd geïsoleerd als een wit schuim.The title compound was prepared from the compound of preparation 34 by the method described for Example 12, and was isolated as a white foam.

1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1,02 (3H,s), 1,04 (3H,s), 2,74 : 30 (4H, m), 3,56 (2H, s), 4,32 (2H,s), 4,54 (lH,m), .6,17 (1H, s) , 6,36 (2H,s), 7,03 (1H, d) , 7,15 (3H,m) , 7,22 (1H, t), 7,36 (lH,d), 7,43 (lH,d).1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD) δ: 1.02 (3 H, s), 1.04 (3 H, s), 2.74: 30 (4 H, m), 3.56 (2 H, s), 4, 32 (2H, s), 4.54 (1H, m), .6.17 (1H, s), 6.36 (2H, s), 7.03 (1H, d), 7.15 (3H, s) m), 7.22 (1H, t), 7.36 (1H, d), 7.43 (1H, d).

LRMS:m/z electrospray 517 [M+H+] .LRMS: m / z electrospray 517 [M + H +].

1028600 1681028600 168

Voorbeeld 20 N-(3,4-Dichloorbenzyl)-3-{2-[2-(3,5-dihydroxy£enyl)-2-hydroxyethylami.no] -2-methylpropyl }benzamide 5Example 20 N- (3,4-Dichlorobenzyl) -3- {2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} benzamide 5

OH OOH O

IJ h3c ch31!^I h W^d.IJ h3c ch31! ^ I h W ^ d.

10 T10 T

OHOH

15 De titelverbinding werd bereid uit de verbinding van bereiding 41 met de werkwijze die werd beschreven voor' vooorbeeld 12, en werd geïsoleerd als een witte, vaste stof.The title compound was prepared from the compound of preparation 41 by the method described for Example 12, and was isolated as a white solid.

1H-NMR (400MHz, CD3OD) 6: 1,16 (3H,s), 1,20 (3H,s), 2,83- 20 3, 01 (4H,m), 4,59 (2H,s), 4,64-4,67 (lH,m), 6,23 (lH,m) , 6,38 (1H,s), 6,39 (lH,s), 7,31-7,34 (lH,m), 7,41-7,55 j (4H,s), 7,76-7,80 (2H,s). j LRMS :m/z APCI 503 [M+H+] .1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) 6: 1.16 (3 H, s), 1.20 (3 H, s), 2.83-3.3, 01 (4 H, m), 4.59 (2 H, s) , 4.64-4.67 (1H, m), 6.23 (1H, m), 6.38 (1H, s), 6.39 (1H, s), 7.31-7.34 (1H , m), 7.41-7.55 (4 H, s), 7.76-7.80 (2 H, s). j LRMS: m / z APCI 503 [M + H +].

25 Voorbeeld 21 N-(4-Dichloorbenzyl)-3-{2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl JbenzamideExample 21 N- (4-Dichlorobenzyl) -3- {2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl Jbenzamide

OH OOH O

y V ch3 W^ciy V ch3 W ^ ci

OHOH

35 > 1 0 2 8 6 0 0 16935> 1 0 2 8 6 0 0 169

De titelverbinding werd bereid uit de verbinding van bereiding 42 met de werkwijze die werd beschreven voor voorbeeld 12, en werd geïsoleerd als een witte, vaste stof.The title compound was prepared from the compound of preparation 42 by the method described for Example 12, and was isolated as a white solid.

5 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1,10 (3H,s), 1,15 (3H,s), 2,76- 2,82 (2H,m), 2,90-2,96 (2H,m), 4,59 (2H,s), 4,60-4,63 (lH,m), 6,23 (lH,m), 6,37 (lH,s), 6,38 (lH,s), 7,34-7,45 (6H,m), 7,74-7,77 (2H,m).5 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ: 1.10 (3 H, s), 1.15 (3 H, s), 2.76-2.82 (2 H, m), 2.90-2.96 ( 2 H, m), 4.59 (2 H, s), 4.60-4.63 (1 H, m), 6.23 (1 H, m), 6.37 (1 H, s), 6.38 (1 H , s), 7.34-7.45 (6H, m), 7.74-7.77 (2H, m).

LRMS:m/z APCI 469 [M+H+] .LRMS: m / z APCI 469 [M + H +].

1010

Voorbeeld 22 N-Adamantaan-l-yl-3-{2-[2-(3,5-di.hydroxyfenyl)-2-hydroxyethylami.no] -2-methylpropyl }benzamide 15 OH O VW .Example 22 N-Adamantan-1-yl-3- {2- [2- (3,5-di-hydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} benzamide OH OH.

20 H3C CH3H 3 C CH 3

OHOH

25 De titelverbinding werd bereid uit de verbinding van bereiding 43 met de werkwijze die werd beschreven voor voorbeeld 12, en werd geïsoleerd als een witte, vaste stof.The title compound was prepared from the compound of preparation 43 by the method described for Example 12, and was isolated as a white solid.

1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1,27 (3H,s), 1,28 (3H,s), 1,79- 30 1,81 (6H,m) ., 2,14 . (3H,m) , 2,21-2,22 (6H,m) , .2,95-3,09 (4H, m) , 4,71-4,74 (lH,m), 6,26 (1H, m) , 6,42(1H, s), 6,42 ·( 1H, s) , 7,40-7,46 (2H,m), 7,65 (1H, s) , 7, 68-7,70 (lH,m) . LRMS:m/z APCI 480 [M+H+] .1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ: 1.27 (3 H, s), 1.28 (3 H, s), 1.79-30.81 (6 H, m)., 2.14. (3H, m), 2.21-2.22 (6H, m), 2.95-3.09 (4H, m), 4.71-4.74 (1H, m), 6.26 ( 1 H, m), 6.42 (1 H, s), 6.42 (1 H, s), 7.40-7.46 (2 H, m), 7.65 (1 H, s), 7. 68- 7.70 (1H, m). LRMS: m / z APCI 480 [M + H +].

1028600 1701028600 170

Voorbeeld 23 n-(4-Chloorbenzyl)-2-(3-{2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl}fenyl)aceetamide 5 °H H ^VC! 10 \f^· ^gC ^3 oExample 23 n- (4-Chlorobenzyl) -2- (3- {2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} phenyl) acetamide 5 ° H H + VC! 10 \ f ^ · ^ gC ^ 3 o

OHOH

1515

De titel'verbinding . werd bereid uit de verbinding van bereiding 4 6 met de werkwijze die wérd -beschreven voor voorbeeld 12, en werd geïsoleerd als een wit schuim.The title connection. was prepared from the compound of preparation 4 6 by the method described for Example 12, and isolated as a white foam.

1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1,01 (3H,s), 1,04 (3H,s), 2,74 20 (4H,m) , 3,53 (2H,s), 4,34 (2H, s), 4,54 (lH,m), 6,18 (1H,s), 6,34 (2H,s), 7,03 (lH,d), 7,11 (1H, s), 7,20 (6H,m).1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ: 1.01 (3 H, s), 1.04 (3 H, s), 2.74 (4 H, m), 3.53 (2 H, s), 4.34 (2H, s), 4.54 (1H, m), 6.18 (1H, s), 6.34 (2H, s), 7.03 (1H, d), 7.11 (1H, s) , 7.20 (6H, m).

LRMS:m/z electrospray 4 83 [M+H+] .LRMS: m / z electrospray 4 83 [M + H +].

25 Voorbeeld 24 N-(4-Trifluormethoxybenzyl)-2-(3-{2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl)-fenyl)aceetamide OH i^V0CF9 - H3c ch3 ö .Example 24 N- (4-Trifluoromethoxybenzyl) -2- (3- {2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl) -phenyl) acetamide OH 1- VCF 9 - H 3 C CH 3 ö.

OHOH

102860®102860®

35 '--L35 '- L

171171

De titelverbinding werd bereid uit de verbinding van bereiding 47 met de werkwijze die werd beschreven voor voorbeeld 12, en werd geïsoleerd als een wit schuim.The title compound was prepared from the compound of preparation 47 by the method described for Example 12, and was isolated as a white foam.

1H-NMR (400MHz, CD3OD) 6: 1,01 (3H, s), 1,03 (3H, s) , 2,74 5 (4H,m), 3,53 (2H,s), 4,37 (2H,s), 4,54 (lH,m), 6,18 (1H,s), 6,34 (2H,s), 7,03 (lH,d), 7,20 (7H,m).1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) 6: 1.01 (3 H, s), 1.03 (3 H, s), 2.74 (4 H, m), 3.53 (2 H, s), 4.37 (2H, s), 4.54 (1H, m), 6.18 (1H, s), 6.34 (2H, s), 7.03 (1H, d), 7.20 (7H, m) .

LRMS:m/z electrospray 533 [M+H+] .LRMS: m / z electrospray 533 [M + H +].

Voorbeeld 25 .10 2-(3-{2-[2-(3,5-Dihydroxyfenyl)--2-hydroxyethylairiino] “ 2 -methylpropyl} f enyl) -N-pyridine-2 -ylmethylacee-tami.de 15 ?H Ή Η Λ h3c ch3 ll^J o 'Example 25 .10. 2- (3- {2- [2- (3,5-Dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} phenyl) -N-pyridine-2-methylmethylacetetami.de. H Ή Η Λ h3c ch3 ll ^ J o '

OHOH

2020

De titelverbinding werd bereid uit de verbinding van 25 bereiding 48 met de werkwijze die werd beschreven voor voorbeeld 12, en werd geïsoleerd als een wit schuim.The title compound was prepared from the compound of preparation 48 by the method described for Example 12, and was isolated as a white foam.

1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1,01 (3H,s), 1^03 (3H,s), 2,74 (4H,m), 3,59 (2H, s), 4,45 (2H,s), 4,54 (lH,m), 6,16 (1H,s), 6,35 (2H,s), 7,05 (lH,d),.7,20 (5H,m), . 7,72 30 (1H,t), 8,42 (1H,d).1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ: 1.01 (3 H, s), 1 ^ 03 (3 H, s), 2.74 (4 H, m), 3.59 (2 H, s), 4.45 ( 2H, s), 4.54 (1H, m), 6.16 (1H, s), 6.35 (2H, s), 7.05 (1H, d), 7.20 (5H, m) ,. 7.72 (1H, t), 8.42 (1H, d).

LRMS:m/z electrospray 450 [M+H+] .LRMS: m / z electrospray 450 [M + H +].

Voorbeeld 26 N-(3,4-Dichloorbenzyl)-2-(3-{2-[2-(3,5-dihydroxy-35 f enyl)-2-hydroxyethylamino]propyl}f enyl) aceetamide -t 1028600 172 OH r iïExample 26 N- (3,4-Dichlorobenzyl) -2- (3- {2- [2- (3,5-dihydroxy-35 phenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl} phenyl) acetamide -t 1028600 172 OH r ii

1 Η H1 Η H

5 -KJ CHS i^i ö5-CH CHS

OHOH

1010

De titelyerbinding werd bereid uit de verbinding van bereiding 4 9 met de werkwijze die werd beschreven voor voorbeeld .12, en werd geïsoleerd als een wit schuim.The title compound was prepared from the compound of preparation 4 9 by the method described for Example 12, and was isolated as a white foam.

1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1,01 (3H,d), 2,58 (lH,m), 2,64 15 (2H,m), 2,78 (l.H,m), 2,90 (iH,m), 3,56 (2H,s), 4,37 (2H,s), 4,54 (lH,m), 6,18 (lH,s), 6,25 (2H,s), 7,03 (5H, .1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ: 1.01 (3 H, d), 2.58 (1 H, m), 2.64 (2 H, m), 2.78 (1 H, m), 2.90 (1 H, m), 3.56 (2 H, s), 4.37 (2 H, s), 4.54 (1 H, m), 6.18 (1 H, s), 6.25 (2 H, s) , 7.03 (5H,.

m) , 7,38 (2H,m) .m), 7.38 (2 H, m).

LRMS:m/z electrospray 503 . [M+H+] . .LRMS: m / z electrospray 503. [M + H +]. .

20 Voorbeeld 27 N-(Benzyl)-2-(3-{2-t2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]propyl}fenyl)aceetamide 25 , oh ,, r πExample 27 N- (Benzyl) -2- (3- {2-t2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl} phenyl) acetamide 25, oh, r π

1 Η Η I1 Η Η I

U ch3 oU ch3 o

30 OHOH

35 De titelverbinding werd bereid uit de verbinding van -t bereiding 50 met de werkwijze die werd beschreven voor voorbeeld 12, en werd geïsoleerd als een bruin schuim.The title compound was prepared from the compound of preparation 50 by the method described for Example 12, and was isolated as a brown foam.

1028600 _ 173 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1,06 (3H,d), 2,57 (lH,m), 2,68 (2H,m), 2,81 (lH,m), 2,90 (lH,m), 2,90 (lH,m), 3,53 (2H,s), 4,35 (2H,s), 4,52 (lH,m), 6,16 (lH,m), 6,25 (2H,s), 7,01 (lH,m),7,08 (lH,s), 7,13 (lH,m), 7,20 (6H,m).1028600 _ 173 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ: 1.06 (3 H, d), 2.57 (1 H, m), 2.68 (2 H, m), 2.81 (1 H, m), 2 , 90 (1H, m), 2.90 (1H, m), 3.53 (2H, s), 4.35 (2H, s), 4.52 (1H, m), 6.16 (1H, m), 6.25 (2H, s), 7.01 (1H, m), 7.08 (1H, s), 7.13 (1H, m), 7.20 (6H, m).

5 LRMS:m/z APCI 435 [M+H+], 433 [M-H'] .LRMS: m / z APCI 435 [M + H +], 433 [M-H +].

Voorbeeld 28 N-Cyclohexylmethyl-2-(3-{2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]propyl}fenyl)aceetamide 10 .. oh,' ·.Example 28 N-Cyclohexylmethyl-2- (3- {2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl} phenyl) acetamide 10.

15 CH3 U o OH ' ' , .CH 3 OH OH.

2020

De titelverbinding werd bereid uit de verbinding van bereiding 51 met de werkwijze die werd beschreven voor voorbeeld 12, en werd geïsoleerd als een bruin schuim.The title compound was prepared from the compound of preparation 51 by the method described for Example 12, and was isolated as a brown foam.

^-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 0,88 (2H,m) , 1,06 (3H, d) , 1,18 25 (3H, m), 1,42 (1H, m) , 1,68 (5H, m) , 2,58 (lH,m) , 2,70 (2H,m), 2,81 (lH,m), 2,92 (lH,m), 2,99 (2H,dJ, 3,46 (2H,s), 4,53 (lH,m), 6,15 (lH,m) , 6,25 (2H,s), 7,00 (lH,m), 7,08 (2H,m), 7,19 (lH,m).^ -NMR (400MHz, CD3OD) δ: 0.88 (2H, m), 1.06 (3H, d), 1.18 (3H, m), 1.42 (1H, m), 1.68 (5H, m), 2.58 (1H, m), 2.70 (2H, m), 2.81 (1H, m), 2.92 (1H, m), 2.99 (2H, dJ, 3.46 (2H, s), 4.53 (1H, m), 6.15 (1H, m), 6.25 (2H, s), 7.00 (1H, m), 7.08 (2H , m), 7.19 (1H, m).

LRMS :m/z APCI 441 [M+H+], 439 [M-H"].LRMS: m / z APCI 441 [M + H +], 439 [M-H "].

3030

Voorbeeld 29 1-(3,4-Dihydro-lH-isochinoline-2-yl)-2-(3-{2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]propyl}fenyl)ethanon 35 · λ.Example 29 1- (3,4-Dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -2- (3- {2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl} phenyl) ethanone λ.

1028600 . i 1741028600. 174

OH HOH H

5 CH3 0 · ' OH "· i 10CH 3 O 10 OH

De titelverbinding werd bereid uit de verbinding van bereiding 52 met de. werkwijze die werd beschreven voor voorbeeld 12, en werd geïsoleerd als een bruin schuim.The title compound was prepared from the compound of preparation 52 with the. method described for Example 12, and isolated as a brown foam.

1H-NMR. (400MHz, CD3OD) δ: 1,00 (3H,m) , 2,57 (7H,m), 3,70 15 {1H, m) ,3,80 (3H,m) , 4,50 (lH,m), 4,68 (2H,d), 6,16 (lH,m), 6,26 (2H,s), 7,01 (7H,m) .1 H NMR. (400MHz, CD3OD) δ: 1.00 (3H, m), 2.57 (7H, m), 3.70 (1H, m), 3.80 (3H, m), 4.50 (1H, m), 4.68 (2 H, d), 6.16 (1 H, m), 6.26 (2 H, s), 7.01 (7 H, m).

LRMS :m/z APCI 461 [M+H+] , 459 [M-H‘] .LRMS: m / z APCI 461 [M + H +], 459 [M-H].

Voorbeeld 30 20 N-Benzyl-2-(3-{2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2- hydroxyethylamino]propyl}fenyl) -N-methylaceetamide 9c OH CH, 25 I Η I 3 KJ CH, oExample 30 N-Benzyl-2- (3- {2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl} phenyl) -N-methylacetamide 9c OH CH, 25 I-3 KJ CH, O

OHOH

3030

De titelverbinding werd bereid uit de verbinding van bereiding 53 met de werkwijze die werd beschreven voor 35 voorbeeld 12, en werd geïsoleerd als een bruin schuim. '-i XH-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1,05 (3H,d), 2,62. (3H,m) , 2,88 (5H, m), 3,78 (2H,m), 4,50 (lH,m), 4,5.8 (2H,m), 6,16 1028600 175 (lH,m), 6,26 (2H,s), 7,01 (2H,m) , 7,07 (2H,m), 7,20 (5H,m) .The title compound was prepared from the compound of preparation 53 by the method described for Example 12, and was isolated as a brown foam. 1 H 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ: 1.05 (3H, d), 2.62. (3H, m), 2.88 (5H, m), 3.78 (2H, m), 4.50 (1H, m), 4.5.8 (2H, m), 6.16 1028600 175 (1H, m), 6.26 (2 H, s), 7.01 (2 H, m), 7.07 (2 H, m), 7.20 (5 H, m).

LRMS:m/z APCI 449 [M+H+], 447 [M-H-] .LRMS: m / z APCI 449 [M + H +], 447 [M-H-].

5 Voorbeeld 31 2-(3-{2-[2-(3,5-Dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-propyljfenyl)-N-(2-hydroxybenzyl)aceetamide io . 7 ./ ?H η ' H J "Example 31 2- (3- {2- [2- (3,5-Dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] propylphenyl) -N- (2-hydroxybenzyl) acetamide 10. 7 ./? H η "H J"

: ; ch3 U ° 0H:; ch3 U ° 0H

15 OH ' : 7OH: 7

De titelverbinding werd bereid uit de verbinding van 20 bereiding 54 met de werkwijze die werd beschreven voor voorbeeld 12, en werd geïsoleerd als een bruin schuim.The title compound was prepared from the compound of preparation 54 by the method described for Example 12, and was isolated as a brown foam.

^H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1,05 (3H,d), 2,56 (lH,m), 2,68 (2H,m), 2,81 (2H,m) , 3,52 (2H,s), 4,34 (2H,s), 4,53 (1H,m) , 6,16 (lH,m) , 6,25 (2H,s) , 6,76 (2H,m), 7,00 25 (lH,m), 7,08 (4H,m), 7,18 (lH,m).1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ: 1.05 (3 H, d), 2.56 (1 H, m), 2.68 (2 H, m), 2.81 (2 H, m), 3.52 (2 H, s), 4.34 (2 H, s), 4.53 (1 H, m), 6.16 (1 H, m), 6.25 (2 H, s), 6.76 (2 H, m) , 7.00 (1H, m), 7.08 (4H, m), 7.18 (1H, m).

LRMS :m/z APCI 451 [M+H+] , 449 [M-H‘] .LRMS: m / z APCI 451 [M + H +], 449 [M-H "].

Voorbeeld 32 30 N-(4-Cyanobenzyl)-2-(3-{2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2- hydroxyethylamino]-2-methylpropyl}fenyl)aceetamide 35 A' 1028600 176Example 32 N- (4-Cyanobenzyl) -2- (3- {2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} phenyl) acetamide 35 A '1028600 176

/CN/ CN

OH .OH.

kJ Hsc ch3 okJ Hsc ch3 o

5 OH5 OH

De titelverbinding werd bereid uit de verbinding van bereiding 55 met de werkwijze die werd beschreven voor voorbeeld 12, en werd geïsoleerd als een witte, vaste 10 stof.The title compound was prepared from the compound of preparation 55 by the method described for Example 12, and was isolated as a white solid.

^H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1,13 (3H,s), 1,15 (3H,s), 2,85 (4H,m) , 3,61 (2H,s), 4,47. (2H,s), 4,62 (lH,m), 6,23 (lH,m), 6,38 (2H,s), 7,11 (lH,d), 7,21 (2H, s), 7,28 (lH,m), 7,42 (2H,d) , 7,67 (2H,d) .1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ: 1.13 (3 H, s), 1.15 (3 H, s), 2.85 (4 H, m), 3.61 (2 H, s), 4.47 . (2H, s), 4.62 (1H, m), 6.23 (1H, m), 6.38 (2H, s), 7.11 (1H, d), 7.21 (2H, s) , 7.28 (1H, m), 7.42 (2H, d), 7.67 (2H, d).

15 LRMS:m/z electrospray 474 [M+H+] , 472 [M-H-] .LRMS: m / z electrospray 474 [M + H +], 472 [M-H-].

Voorbeeld 33 N-(2,4-Dichloorbenzyl)-2-(3-{2-[2-(3,5-dihydroxy-fenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl}fenyl)aceet-20 amide ?H Η H f ï \j h3c ch3 U o ClExample 33 N- (2,4-Dichlorobenzyl) -2- (3- {2- [2- (3,5-dihydroxy-phenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methyl-propyl} -phenyl) -acetate-20 amide Η Hf ï \ j h3c ch3 U o Cl

OHOH

3030

De titelverbinding werd bereid uit de verbinding van bereiding 56 met de werkwijze die werd beschreven voor 35 . voorbeeld 12, en werd geïsoleerd als een witte, vaste * stof.The title compound was prepared from the compound of preparation 56 by the method described for 35. Example 12, and was isolated as a white solid *.

1028500 177 1H-NMR (400MHz, CD3OD) 6: 1,12 (3H,s), 1,13 (3H,s), 2,85 (4H,m), 3,60 (2H, s), 4,46 (2H,s), 4,62 (lH,m), 6,23.1028500 177 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) 6: 1.12 (3 H, s), 1.13 (3 H, s), 2.85 (4 H, m), 3.60 (2 H, s), 4, 46 (2 H, s), 4.62 (1 H, m), 6.23.

. (lH,m) , 6,38 (2H,s), 7,11 (lH,d), 7,20 (2H, m) , 7,28; (3H,m), 7,47 (lH,s).. (1 H, m), 6.38 (2 H, s), 7.11 (1 H, d), 7.20 (2 H, m), 7.28; (3 H, m), 7.47 (1 H, s).

5 LRMS:m/z electrospray 517 [M+H+] , 515 [Μ—H"] .5 LRMS: m / z electrospray 517 [M + H +], 515 [Μ-H "].

Voorbeeld 34 N-(Benzyl)-2-(3-{2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl}fenyl)aceetamide 10 ?h η hExample 34 N- (Benzyl) -2- (3- {2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} phenyl) acetamide 10? H η h

Hac ch3^ O OHHac.sub.3 OH

2020

Triethylaminetrihydrofluoride (42μ1, 0,25 nunol) werd 25 bij kamertemperatuur in één portie toegevoegd aan een geroerde oplossing van de verbinding van bereiding 57 (130 mg, 0,23 mmol) in methanol (4 ml). Het reactiemengsel werd gedurende 12 uur geroerd en de pH vervolgens op 7 gebracht met trifluorazijnzuur. Het oplosmiddel werd in vacuüm ver- 30 wijderd en het residu gezuiverd door kolomchromatografie. . over. silicagel, waarbij werd geëlueerd met dichloorme- . . thaan:methanol:ammonia (s.d. = 0, 880) (95:5:0, 5 en vervol gens 90:10:1), hetgeen de titelverbinding als een wit schuim verschafte; 80 mg.Triethylamine trihydrofluoride (42 µl, 0.25 nunol) was added in one portion at room temperature to a stirred solution of the compound of preparation 57 (130 mg, 0.23 mmol) in methanol (4 ml). The reaction mixture was stirred for 12 hours and the pH then adjusted to 7 with trifluoroacetic acid. The solvent was removed in vacuo and the residue purified by column chromatography. . about. silica gel, eluting with dichloromethane. . thane: methanol: ammonia (s.d. = 0.80) (95: 5: 0, 5 and then 90: 10: 1) to provide the title compound as a white foam; 80 mg.

35 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1,09 (3H,s), 1,10 (3H,s), 2,79 'A (4H,m), 3,53 (2H, s), 4,37 (2H,s), 4,55 (lH,m), '6,18 . ' 1028600 178 (lH,t), 6,33 (2H,s), 7,04 (lH,d), 7,13 (lH,s), 7,16 (1H,d),7,25 (6H,m).35 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ: 1.09 (3 H, s), 1.10 (3 H, s), 2.79 Å (4 H, m), 3.53 (2 H, s), 4 , 37 (2H, s), 4.55 (1H, m), 6.18. 1028600 178 (1H, t), 6.33 (2H, s), 7.04 (1H, d), 7.13 (1H, s), 7.16 (1H, d), 7.25 (6H , m).

LRMS:m/z electrospray 449 [M+H+] .LRMS: m / z electrospray 449 [M + H +].

5 Voorbeeld 35 N-(2-Chloorbenzyl)2-(3-{2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylami.no]-2-methylpropyl}fenyl) aceetamide 10 OH ^Example 35 N- (2-Chlorobenzyl) 2- (3- {2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} phenyl) acetamide 10 OH

I Η HIH

iL J H3C CH3 l[ J o Cl is y OH 1 2011 J H 3 C CH 3 1 [Jo Cl is y OH 1 20

De titelverbinding werd bereid uit.de verbinding van bereiding 58 met de werkwijze die werd beschreven voor voorbeeld 34, en werd geïsoleerd als een wit schuim.The title compound was prepared from the compound of preparation 58 by the method described for Example 34, and was isolated as a white foam.

25 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1,06 (3H,s), 1,08 (3H,s), 2,70 (3H,m), 2,83 (1H, m), 3,57 (2H,s), 4,43 (2H,s), 4,56 (lH,m), 6,18 (1H,s), 6,34 (2H,s), .7,04 (lH,d), 7,18 (6H,m) , 7,17 (lH,d) .1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD) δ: 1.06 (3 H, s), 1.08 (3 H, s), 2.70 (3 H, m), 2.83 (1 H, m), 3.57 (2H, s), 4.43 (2H, s), 4.56 (1H, m), 6.18 (1H, s), 6.34 (2H, s), .07.04 (1H, d ), 7.18 (6H, m), 7.17 (1H, d).

LRMS:m/z electrospray 483 [M+H+] .LRMS: m / z electrospray 483 [M + H +].

30 10 2 8 6 0 0 17930 10 2 8 6 0 0 179

Voorbeeld 36 N-(3-Methoxybenzyl)-2-(3-{2-[2-(3,5-dihydroxyfeny1)-2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl}fenyl) aceetamide 5Example 36 N- (3-Methoxybenzyl) -2- (3- {2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} phenyl) acetamide 5

OHOH

10 H3C o ... 'ch3 ' ; OH '· i5H3 C0 ... 'ch3'; OH15

De titelverbinding werd bereid uit de verbinding van bereiding 59 met de werkwijze die werd beschreven voor . voorbeeld 34, en werd geïsoleerd als een wit schuim.The title compound was prepared from the compound of preparation 59 by the method described for. Example 34, and was isolated as a white foam.

^-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1,06 (3H,sj, 1,08 (3H,s), 2,72 20 (4H,m), 3,53 (2H,s), 3,68 (3H,s), 4,33 (2H,s), .4,56 (lH,m) , .6,18 (lH,m, 6,32 (2H,s) , 6,78 (2H,m) , 7,03 (1H, d), (1H,d), 7,18 (5H,m).^ -NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.06 (3H, sj, 1.08 (3H, s), 2.72 (4H, m), 3.53 (2H, s), 3.68 ( 3 H, s), 4.33 (2 H, s), 4.56 (1 H, m),. 6.18 (1 H, m, 6.32 (2 H, s), 6.78 (2 H, m) , 7.03 (1 H, d), (1 H, d), 7.18 (5 H, m).

LRMS:m/z electrospray 479 [M+H+] .LRMS: m / z electrospray 479 [M + H +].

25 Voorbeeld 37 N-(Cyclohexylmethyl)-2-(3-{2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl}fenyl)aceetamide OH : - 30 L^J v ch3 jj .Example 37 N- (Cyclohexylmethyl) -2- (3- {2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} phenyl) acetamide OH: - 30 L .

OHOH

1 0 2 8 6 00 35 'Jt .1 0 2 8 6 00 35.

180180

De titelverbinding werd bereid uit de verbinding van bereiding 60 met de werkwijze die werd beschreven voor voorbeeld .34, en werd geïsoleerd als een wit schuim.The title compound was prepared from the compound of preparation 60 by the method described for Example .34, and was isolated as a white foam.

1H-NMR (400MHz, CD3OD) 5 0,91 (2H,m) , 1,06 (3H,s), 1,08 5 (3H,s),1,18 (3H,m), 1,44 (lH,m), 1,70· (5H,m), 2,70 (3H,m), 2,84 (lH,m), 3,02 (2H, d), 3,46 (2H,s), 4,58 (lH,m), 6,17 (1H,t), 6,34 (2H,s), 7,07 (lH,d), 7,17 (2H,d), 7,22 . (1H,t).1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 0.91 (2H, m), 1.06 (3H, s), 1.08 (3H, s), 1.18 (3H, m), 1.44 ( 1 H, m), 1.70 (5 H, m), 2.70 (3 H, m), 2.84 (1 H, m), 3.02 (2 H, d), 3.46 (2 H, s) , 4.58 (1H, m), 6.17 (1H, t), 6.34 (2H, s), 7.07 (1H, d), 7.17 (2H, d), 7.22. (1 H, t).

LRMS:m/z APCI 455 [M+H+] .LRMS: m / z APCI 455 [M + H +].

1010

Voorbeeld 38 2-(3-{2-[2-(3,5-Dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl)fenyl)-N-fenethylaceetamideExample 38 2- (3- {2- [2- (3,5-Dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl) phenyl) -N-phenethylacetamide

15 OHOH

| Η H| Η H

XJ ,h3c ch3\^J oXJ, h3c, ch3

20 0H20 0H

De titelverbinding werd bereid uit de verbinding van bereiding 61 met de werkwijze die werd beschreven voor 25 voorbeeld 34, en werd geïsoleerd als een wit schuim.The title compound was prepared from the compound of preparation 61 by the method described for Example 34, and was isolated as a white foam.

^-NMR (400MHz, CD3OD) 6 1,07 (3H,s), 1,08 (3H,s), 2,73 (6H,m), 3,42 (2H, m) , 3,47 (2H,s), 4,55 (lH,m) , . 6,17 (1H,s), 6,33 (2H,s), 7,15 (8H,m).^ -NMR (400MHz, CD3OD) 6 1.07 (3H, s), 1.08 (3H, s), 2.73 (6H, m), 3.42 (2H, m), 3.47 (2H , s), 4.55 (1H, m),. 6.17 (1 H, s), 6.33 (2 H, s), 7.15 (8 H, m).

LRMS:m/z electrospray 463 [M+H+] , 461 [M-H“].LRMS: m / z electrospray 463 [M + H +], 461 [M-H "].

3030

Voorbeeld 39 2- (3-{2-[2-(3,5-Dihydroxyfenyl) -2-hydroxyethylamino]^-2-methylpropyl}fenyl)-N-(4-chloorfenethyl)aceetamide 102 i 5 y.eExample 39 2- (3- {2- [2- (3,5-Dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -4 - 2-methylpropyl} phenyl) -N- (4-chlorophenethyl) acetamide 102-15 ye

35 '.V35 '

181 .. ?Η Η ' Η 5 1J Η3^^^Η3 O ‘Cl181 ..? Η Η 'Η 5 1J Η3 ^^^ Η3 O "Cl

OHOH

10 De titelverbinding werd bereid uit de verbinding van bereiding 62 met de werkwijze die werd beschreven voor voorbeeld 34, en werd geïsoleerd als een wit schuim.The title compound was prepared from the compound of preparation 62 by the method described for Example 34, and was isolated as a white foam.

1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 1,07 (3H,s), 1,08 (3H,s), 2,73 (6H,m), 3,43 (2H, m), 3,42 (2H,s), 4,55 (lH,m) , 6,17 15 (lH,s), 6,36 (2H,s), 7,08 (5H,m), 7,21 (3H,m).1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 1.07 (3 H, s), 1.08 (3 H, s), 2.73 (6 H, m), 3.43 (2 H, m), 3.42 (2 H (s), 4.55 (1H, m), 6.17 (1H, s), 6.36 (2H, s), 7.08 (5H, m), 7.21 (3H, m).

LRMS:.m/z electrospray 497 [M+H+] , 495 [M-H“]..LRMS: .m / z electrospray 497 [M + H +], 495 [M-H "] ..

Voorbeeld 40 2-(3-{2-[2-(3,5-Dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]- 20 2-methylpropyl}fenyl)-N-(4-fenylfenethyl)aceetamide.Example 40 2- (3- {2- [2- (3,5-Dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} phenyl) -N- (4-phenylphenethyl) acetamide.

f Η Hf Η H

HO,N' 25 l H3C CH3 o OH Kj) 30 .HO, N '25 1 H 3 C CH 3 OH OH 3).

De titelverbinding werd bereid uit de verbinding van bereiding 63 met de werkwijze die werd beschreven voor voorbeeld 34, en werd geïsoleerd als een wit schuim.The title compound was prepared from the compound of preparation 63 by the method described for Example 34, and was isolated as a white foam.

35 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 1,04 (3H,s), 1,05 (3H,s), 2,73 . Λ (6H,m), 3,43 (4H,m),. 4,55 (lH,m),' 6,18 (lH,m), 6,33 1 ü 1 8 6 U 0 182 (2H,s), 7,08 (3H,m), 7,21 (3H,m), 7,31 (lH,t), 7,42 (2H,m), 7,51 (2H,d), 7,56 (2H,d).35 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 1.04 (3 H, s), 1.05 (3 H, s), 2.73. Λ (6H, m), 3.43 (4H, m) ,. 4.55 (1H, m), 6.18 (1H, m), 6.33 1 1 1 8 6 U 0 182 (2H, s), 7.08 (3H, m), 7.21 (3H , m), 7.31 (1H, t), 7.42 (2H, m), 7.51 (2H, d), 7.56 (2H, d).

LRMS:m/z electrospray 540 [M+H+] .LRMS: m / z electrospray 540 [M + H +].

5 Voorbeeld 41 2- (3-{2-[2-(3,5-Dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl}fenyl)-N-(4'-hydroxybifenyl-3-ylmethyl)-aceetamide 10 OH · 15 H3C C^3 O'Example 41 2- (3- {2- [2- (3,5-Dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} phenyl) -N- (4'-hydroxybiphenyl-3-ylmethyl) -acetamide OH · 15 H3C C ^ 3 O '

) . ' OH). 'OH

OHOH

2020

De titelverbinding werd bereid uit de verbinding van bereiding 64 met de werkwijze die werd beschreven voor 25 voorbeeld 34, en werd geïsoleerd als een wit schuim.The title compound was prepared from the compound of preparation 64 by the method described for Example 34, and was isolated as a white foam.

1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 1,07 (3H,s), 1,08 (3H,s), 2,73 (2Hm) , 2,85 (2H,m) , 3,57 (2H,s), 4,42 (2H,s), 4,58 (lH,m) , 6,19 (lH,m), 6,33 (2H,s), 6,83 (2H,d), 7,07 (lH,d), 7,13 (2H,d), 7,23 (2H,m), 7,38 (5H,m).1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 1.07 (3 H, s), 1.08 (3 H, s), 2.73 (2 H m), 2.85 (2 H, m), 3.57 (2 H, s) ), 4.42 (2H, s), 4.58 (1H, m), 6.19 (1H, m), 6.33 (2H, s), 6.83 (2H, d), 7.07 (1 H, d), 7.13 (2 H, d), 7.23 (2 H, m), 7.38 (5 H, m).

30 LRMS:m/z electrospray 541 [M+H+] 539 [M-H“] .LRMS: m / z electrospray 541 [M + H +] 539 [M-H "].

Voorbeeld 42 N-Cycloheptyl-2-(3-{2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl}fenyl) aceetamide 35 / -t 10 2 8 6 00 183 1 Η Η 5 KJ H3C CH3i^J O' ^__/ OH · \ "·/· 10Example 42 N-Cycloheptyl-2- (3- {2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} phenyl) acetamide 35-2 8 6 00 183 1 Η Η 5 KJ H3C CH3i ^ JO '^ __ / OH · \ "· / · 10

De titelverbinding werd bereid uit de verbinding van bereiding. 65 met de werkwijze' die werd beschreven voor voorbeeld 34, en werd geïsoleerd als een wit schuim.The title compound was prepared from the compound of preparation. 65 with the method described for Example 34, and was isolated as a white foam.

1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1,07 (3H,s), 1,08 (3H,s), 1,58 15 . (10H,m), 1,86 (2H,m), 2,73 (4H,m), 3,44 (2H,s), 3,80 (1H, m) , 4,58 (lH,m), 6,18 (lH,m), 6,32 (2H,s), 7,05 (1H,d), 7,15 (2H,d), 7,23 (lH,t).1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ: 1.07 (3 H, s), 1.08 (3 H, s), 1.58. (10 H, m), 1.86 (2 H, m), 2.73 (4 H, m), 3.44 (2 H, s), 3.80 (1 H, m), 4.58 (1 H, m) , 6.18 (1H, m), 6.32 (2H, s), 7.05 (1H, d), 7.15 (2H, d), 7.23 (1H, t).

LRMS:m/z electrospray 455 [M+H+] 453 .LRMS: m / z electrospray 455 [M + H +] 453.

20 Voorbeeld 43 2-(3-{2-[2-(3,5-Dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-propyl}fenyl)-N-fenethylaceetamide 25Example 43 2- (3- {2- [2- (3,5-Dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl} phenyl) -N-phenethylacetamide

f Η Hf Η H

IJ ch3 1JJ. O IJJIJ ch3 1YY. O IJJ

30 OHOH

35 De titelverbinding werd bereid uit de verbinding van. λ bereiding 66 met de werkwijze die werd beschreven voor voorbeeld 34, en werd geïsoleerd als een wit schuim.The title compound was prepared from the compound of. preparation 66 by the method described for Example 34, and isolated as a white foam.

1 0 2 8 6.00' é 184 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 1,05 (3H,d), 2,78 (7H,m) , 3,40 (4H, m), 4,52 (lH,m), 6,13 (lH,m), 6,24 (2H,s), 7,08 (9H,m).1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 1.05 (3 H, d), 2.78 (7 H, m), 3.40 (4 H, m), 4.52 (1 H, m), 6.13 (1H, m), 6.24 (2H, s), 7.08 (9H, m).

LRMS:m/z APCI 447 (M-H"] .LRMS: m / z APCI 447 (M-H "].

55

Voorbeeld 44 2-(3-{2-[2-(3,5-Dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-propyl}fenyl)-N-(2-methylsulfanylbenzyl)aceetamide 10 OH ' T Η H · HOyy^NyVVVNv^Example 44 2- (3- {2- [2- (3,5-Dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -propyl} phenyl) -N- (2-methylsulfanylbenzyl) acetamide 10 OH 'T Η H · HOyy ^ NyVVVNv ^

. ch3 O /S. ch3 O / S

15 J H3C" OH ·. ;·; 20 'De titelverbinding werd bereid uit de verbinding van bereiding 67 met de werkwijze die werd beschreven voor voorbeeld 12, en werd geïsoleerd als een wit schuim.15 J H 3 Cl 2 OH 4. The title compound was prepared from the compound of preparation 67 by the method described for Example 12, and was isolated as a white foam.

1H-NMR (400MHz, CD3OD) 5: 1,05 (3H,d), 2,44 (3H,s), 2,56 (lH,m), 2,75 -(4H, m) , 3,53 (2H,s), 4,44 (2H,s), 4,52 25 (lH,m), 6,13 (lH,m), 6,24 (2H,s), 7,10 (8H,m).1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) 5: 1.05 (3 H, d), 2.44 (3 H, s), 2.56 (1 H, m), 2.75 - (4 H, m), 3.53 (2H, s), 4.44 (2H, s), 4.52 (1H, m), 6.13 (1H, m), 6.24 (2H, s), 7.10 (8H, m) ).

Voorbeeld 45 N-(2,6-Dichloorbenzyl)-2-(3-{2-[2-(3,5-dihydroxy-fenyl)-2-hydroxyethylamino]propyl}fenyl)aceetamide 30 OH C1'N^Ï) ' HO.Example 45 N- (2,6-Dichlorobenzyl) -2- (3- {2- [2- (3,5-dihydroxy-phenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl} phenyl) acetamide OH "HO.

CH3 O Cl 35 T . .···.·> OH : 1028600 185CH 3 O Cl 35 T. . ···. ·> OH: 1028600 185

De titelverbinding werd bereid uit de verbinding van bereiding 68 met de werkwijze die werd beschreven voor voorbeeld 12, en werd geïsoleerd als een wit schuim.The title compound was prepared from the compound of preparation 68 by the method described for Example 12, and was isolated as a white foam.

1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1,05 (3H,d), 2,54 (lH,m), 2,78 5 (5H,m), 3,48 (2H,s), 4,52 (lH,m), 4,66 (2H,s), 6,15 (lH,m), 6,25 (2H,s), 7,00 (lH,m), 7,08 (2H,m) , 7,18 (lH,m), 7,27 (lH,m), 7,38 (2H,m).1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ: 1.05 (3 H, d), 2.54 (1 H, m), 2.78 (5 H, m), 3.48 (2 H, s), 4.52 (1H, m), 4.66 (2H, s), 6.15 (1H, m), 6.25 (2H, s), 7.00 (1H, m), 7.08 (2H, m) , 7.18 (1H, m), 7.27 (1H, m), 7.38 (2H, m).

LRMS:m/z APCI 503[M+H+].LRMS: m / z APCI 503 [M + H +].

10 Voorbeeld 46 2-(3-{2-[2-(3,5-Dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylaxnino]-propyl}fenyl)-N-indan-2-ylace;etamide 15 |H η ^ H : H0Y/\As/Ny%rA/^Example 46 2- (3- {2- [2- (3,5-Dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl-amino] -propyl} -phenyl) -N-indan-2-ylacetamide 15 \ As / Ny% rA / ^

IJ ch3 HIJ ch3 H

• OHOH

2020

- I- I

i !i!

De titelverbinding werd bereid uit de verbinding van 25 bereiding 69 met de werkwijze die werd beschreven voor voorbeeld 12, en werd geïsoleerd als een wit schuim.The title compound was prepared from the compound of preparation 69 by the method described for Example 12, and was isolated as a white foam.

1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1,05 (3H,d), 2,58 (lH,m), 2,78 (6H,m), 3,22 (2H,m), 3,45 (2H,s), 4,56 (2H,m), 6,15 (lH,m), 6,25 (2H,s), 7,00 (8H,m).1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ: 1.05 (3 H, d), 2.58 (1 H, m), 2.78 (6 H, m), 3.22 (2 H, m), 3.45 ( 2 H, s), 4.56 (2 H, m), 6.15 (1 H, m), 6.25 (2 H, s), 7.00 (8 H, m).

30 LRMS:m/z APCI 4 61[M+H+] .LRMS: m / z APCI 4 61 [M + H +].

Voorbeeld 47 N-(2-Chloor-6-fluorbenzyl)2-(3-{2-[2-(3,5-dihydroxy-fenyl)-2-hydroxyethylamino]propyl}fenyl)aceetamide 35 'Jr 1 0 2 8 6 0 0 186 ?H H H l 5 . 1LJ> CHS V^J O ClExample 47 N- (2-Chloro-6-fluorobenzyl) 2- (3- {2- [2- (3,5-dihydroxy-phenyl) -2-hydroxyethylamino] -propyl} -phenyl) -acetamide 35 'Jr 6 0 0 186 HHH 15. 1 LJ> CHS V ^ J O Cl

TT

...OH .... OH.

10 De titelverbinding werd bereid uit de verbinding van bereiding 70 met de werkwijze die werd beschreven voor voorbeeld 12, en werd geïsoleerd als een wit schuim.The title compound was prepared from the compound of preparation 70 by the method described for Example 12, and was isolated as a white foam.

^-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1,05 (3H,d), 2,54 (lH,m), 2,71 .^ -NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.05 (3H, d), 2.54 (1H, m), 2.71.

(2H,m) , 2,83 (2H,m) , 3,48 (2H,s), 4,57 (3H, m) , 6,15 15 (1H,s), 6,25 (2H,s), 7,27 (7H,m) .(2H, m), 2.83 (2H, m), 3.48 (2H, s), 4.57 (3H, m), 6.15 (1H, s), 6.25 (2H, s) ), 7.27 (7 H, m).

LRMS :m/z APCI 487 [M+H+] , 485 [M-H'3 ·LRMS: m / z APCI 487 [M + H +], 485 [M-H'3 ·

Voorbeeld 49 N- (4-Chloorbenzyl)-2-(3-{2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl) -2-20 hydroxyethylamino]propyl}fenyl) aceetamide OH r^Vcl: 25 τ ch> kJ oExample 49 N- (4-Chlorobenzyl) -2- (3- {2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-20 hydroxyethylamino] propyl} phenyl) acetamide OH r ^ Vcl: 25 τ ch> kJ o

OHOH

3030

De titelverbinding werd bereid uit de verbinding van bereiding 72 met de werkwijze die werd beschreven voor voorbeeld 12, en werd geïsoleerd als een wit schuim.The title compound was prepared from the compound of preparation 72 by the method described for Example 12, and was isolated as a white foam.

1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1,05 (3H,d), 2,58 (lH,m), 2,71 35 (2H,m), 2,83 (1H, m) , 2,90 (lH,m), 3,48 (2H,s)., 4,38 -t (2H,s), 4,57 (lH,m) , 6,16 (lH,s), 6,25 (2H,s), 7,02 10 2 8 S y 8 .1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ: 1.05 (3 H, d), 2.58 (1 H, m), 2.71 (2 H, m), 2.83 (1 H, m), 2.90 (1H, m), 3.48 (2H, s)., 4.38 -t (2H, s), 4.57 (1H, m), 6.16 (1H, s), 6.25 (2H , s), 7.02 10 2 8 S y 8.

187 (1H, d) , 7,09 (1H, s) , 7,11 (lH,m), 7,20 (3H,m), 7,28 (2H, m) .187 (1H, d), 7.09 (1H, s), 7.11 (1H, m), 7.20 (3H, m), 7.28 (2H, m).

LRMS:m/z APCI 469 [M+H+] , 467 [M-H“] .LRMS: m / z APCI 469 [M + H +], 467 [M-H +].

5 Voorbeeld 50 N-(2,5-Dichloorbenzyl)2- (3-{2-[2-(3,5-dihydroxy-fenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl>fenyl)aceet-amide 10 : Cl . ..Example 50 N- (2,5-Dichlorobenzyl) 2- (3- {2- [2- (3,5-dihydroxy-phenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl> phenyl) acetamide 10: Cl . ..

: ?H h « Λ 15 . 9^3 o ci . ^:? H h «Λ 15. 9 ^ 3 o ci. ^

OHOH

De titelverbinding werd bereid uit de verbinding van 20 bereiding 73 met de werkwijze die werd beschreven voor voorbeeld 12, en werd geïsoleerd als een.wit schuim.The title compound was prepared from the compound of preparation 73 by the method described for Example 12, and was isolated as a white foam.

1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1,12 (3H,s),l,13 (3H,s), 2,85 (4H,m), 3,62 (2H,s), 4,46 (2H,s), 4,62 (lH,m), 6,23 (lH,m), 6,38 (2H,s), 7,20 (6H,m), 7,39 (lH,d).1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ: 1.12 (3 H, s), 1.13 (3 H, s), 2.85 (4 H, m), 3.62 (2 H, s), 4.46 ( 2 H, s), 4.62 (1 H, m), 6.23 (1 H, m), 6.38 (2 H, s), 7.20 (6 H, m), 7.39 (1 H, d).

25 LRMS:m/z electrospray 517[M+H+], 515 [M-H“] .LRMS: m / z electrospray 517 [M + H +], 515 [M-H +].

Voorbeeld 51 N-(3,5-Dichloorbenzyl-2-(3-{2-[2-(3,5-dihydroxy-fenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl}fenyl)aceet-30 amide Cl oh rrt 35 HaC CH^ 0 ,Example 51 N- (3,5-Dichlorobenzyl-2- (3- {2- [2- (3,5-dihydroxy-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -2-methyl-propyl} -phenyl) -acetate-30-amide Clohrrt 35 HaC CH 2,

OHOH

1028600 1881028600 188

De titelverbinding werd bereid uit de verbinding van bereiding 74 met de werkwijze die werd beschreven voor voorbeeld 12, en werd geïsoleerd als een witte, vaste 5 stof.The title compound was prepared from the compound of preparation 74 by the method described for Example 12, and was isolated as a white solid.

1H-NMR (400MHz, CD30D) δ: 1,11 (3H,s), 1,13 (3H,s), 2,85 (4H,m), 3,59 (2H,s), 4,37 (2H,s), 4,62 (lH,m), .6,23 (lH,m), 6,38 (2H,s), 7,01 (lH,m), 7,12 (lH,m), 7,17 (3H,m), 7,28 (lH,d), 7,32 (lH,m).1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ: 1.11 (3 H, s), 1.13 (3 H, s), 2.85 (4 H, m), 3.59 (2 H, s), 4.37 ( 2H, s), 4.62 (1H, m), .6.23 (1H, m), 6.38 (2H, s), 7.01 (1H, m), 7.12 (1H, m) , 7.17 (3H, m), 7.28 (1H, d), 7.32 (1H, m).

10 LRMS:m/z electrospray 517 [M+H+], 515 [M-H“] .LRMS: m / z electrospray 517 [M + H +], 515 [M-H +].

Voorbeeld 52 N-(2,6-Dichloorbenzyl)-2-(3-(2-[2-(3,5-dihydroxy-fenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl}fenyl)aceet-15 amide . . /' ?H Η Η Ύ^Ι 2 o CH3 o ci OH /Example 52 N- (2,6-Dichlorobenzyl) -2- (3- (2- [2- (3,5-dihydroxy-phenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methyl-propyl} -phenyl) -acetamide. / '? H Η Η Ύ ^ Ι 2 o CH3 o ci OH /

De titelverbinding werd bereid uit de verbinding van 25 bereiding 75 met de werkwijze die werd beschreven voor voorbeeld 12, en werd geïsoleerd als een witte, vaste stof.The title compound was prepared from the compound of preparation 75 by the method described for Example 12, and was isolated as a white solid.

1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1,10 (3H,s), 1,11 (3H,s), 2,82 (4H,m) , 3,54 (2H,s), 4,60 (lH,m), 4,71 (2H,s), 6,22 30 (lH,m), 6,38 (2 H,s), 7,07 (lH,m), 7,18 (2H,m), 7,2.6 (lH,m) , 7,31 (lH,m), 7,43 (lH,s), 7,45 (lH,m).1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ: 1.10 (3 H, s), 1.11 (3 H, s), 2.82 (4 H, m), 3.54 (2 H, s), 4.60 ( 1 H, m), 4.71 (2 H, s), 6.22 (1 H, m), 6.38 (2 H, s), 7.07 (1 H, m), 7.18 (2 H, m) ), 7.2.6 (1H, m), 7.31 (1H, m), 7.43 (1H, s), 7.45 (1H, m).

LRMS:m/z electrospray 520[M+H+], 518 [M-H*] .LRMS: m / z electrospray 520 [M + H +], 518 [M-H *].

Voorbeeld 53 35 N-Bifenyl-2-ylmethyl-2-(3-{2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)- Λ 2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl}fenyl)aceetamideExample 53 N-Biphenyl-2-ylmethyl-2- (3- {2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} phenyl) acetamide

10 2 8 60O10 2 8 60O

189 οη η η rn 5 HsC CH3^^ · 0 Jn .189 οη η η rn 5 HsC CH3 ^^ · 0 Jn.

OH k*JOH k * J

1010

De titelverbinding werd bereid uit de verbinding van bereiding 76 met de werkwijze die werd beschreven, voor voorbeeld 12, en werd geïsoleerd als een witte, vaste stof.The title compound was prepared from the compound of preparation 76 by the method described for Example 12, and was isolated as a white solid.

15 /H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1,14 (3H,s), 1,15 (3H,s), 2,82 (2H,m), 2,93. (2H, m), 3,52 (2H,s), 4,32 (2H,s), 4,62 (lH,m), 6,23 (lH,m), 6,38 (2H,s), 7,11 (13H, m).15 / H NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.14 (3H, s), 1.15 (3H, s), 2.82 (2H, m), 2.93. (2H, m), 3.52 (2H, s), 4.32 (2H, s), 4.62 (1H, m), 6.23 (1H, m), 6.38 (2H, s) , 7.11 (13H, m).

LRMS:m/z electrospray 527 [M+H+] , 525 [M-H-] .LRMS: m / z electrospray 527 [M + H +], 525 [M-H-].

20 Voorbeeld 54 N-(2-Chloorbenzyl)-2-(3-{2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]propyl}fenyl)aceetamide OH ··''.·' r^>iExample 54 N- (2-Chlorobenzyl) -2- (3- {2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl} phenyl) acetamide OH ·· ''. i

25 i Η H25 i H

O Cl OH ' 300 Cl OH 30

De titelverbinding werd bereid.uit de verbinding van bereiding 77 met de werkwijze die werd beschreven voor .The title compound was prepared from the compound of preparation 77 by the method described for.

35 voorbeeld 12, en werd geïsoleerd als een wit schuim. > 1028600 190 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1,05 (3H,d), 2,56 (lH,m), 2,80 (4H,m), 3,55 (2H,s), 4,45 (2H,s), 4,52 (lH,m), 6,14 (1H,m) , 6,25 (2H,s), 7,19 (8H,m) .Example 12, and was isolated as a white foam. > 1028600 190 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ: 1.05 (3 H, d), 2.56 (1 H, m), 2.80 (4 H, m), 3.55 (2 H, s), 4 45 (2H, s), 4.52 (1H, m), 6.14 (1H, m), 6.25 (2H, s), 7.19 (8H, m).

LRMS:m/z APCI 469[M+H+J.LRMS: m / z APCI 469 [M + H + J.

55

Voorbeeld 55 N-(3-Methoxybenzyl)-2-(3-{2-[2-(3,5-dxhydroxyfenyl)-2 -hydroxyethylami.no] propyl} f enyl) aceetamide 10 °H · H H f^il CH3 O CH3 15 T !Example 55 N- (3-Methoxybenzyl) -2- (3- {2- [2- (3,5-dxhydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl} phenyl) acetamide 10 ° H · HH · 4 CH 3 O CH3 15 T!

OHOH

De titelverbinding werd bereid uit de verbinding van 20 bereiding 78 met de werkwijze die werd beschreven voor voorbeeld 12, en werd geïsoleerd als een wit schuim.The title compound was prepared from the compound of preparation 78 by the method described for Example 12, and was isolated as a white foam.

1H-NMR (400MHz, CD30D) δ: 1,05 (3H,d), 2,60 (5H,m) , 3,51 (2H,s), 3,69 (3H, s), 4,32 (2H,s), 4,51 (lH,m), 6,15 (1H, m) , .6,25 (2H,s), 6,75 (3H,m) , 7,02 (lH,m), 7,21 25 (4H,m) .1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ: 1.05 (3 H, d), 2.60 (5 H, m), 3.51 (2 H, s), 3.69 (3 H, s), 4.32 ( 2 H, s), 4.51 (1 H, m), 6.15 (1 H, m),. 6.25 (2 H, s), 6.75 (3 H, m), 7.02 (1 H, m) , 7.21 (4H, m).

LRMS : m/z APCI 465 [M+H+].LRMS: m / z APCI 465 [M + H +].

Voorbeeld 56 N-(3-Trifluormethylbenzyl)-2-(3-{2-[2-(3,5-dihydroxy-30 fenyl)-2-hydroxyethylamino]propyl}fenyl)aceetamideExample 56 N- (3-Trifluoromethylbenzyl) -2- (3- {2- [2- (3,5-dihydroxy-phenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl} phenyl) acetamide

OHOH

35 CHs ° 'i35 CH.sub.3

OHOH

1028600 1911028600 191

De titelverbinding werd bereid uit de verbinding van bereiding 79 met de werkwijze die werd beschreven voor voorbeeld 12, en werd geïsoleerd als een bleekbruin 5 schuim.The title compound was prepared from the compound of preparation 79 by the method described for Example 12, and was isolated as a pale brown foam.

1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1,05 (3H,d), 2,57 (lH,m) ,. 2,66 (2H,m), 2,80 (lH,m), 2,90 (lH,m), 3,55 (2H,s), 4,43 (2H,s), 4,51 (1H, m), 6,16 (lH,m), 6,25 (2H,s), 7,03 (lH,m), 7,07 (1H,s), 7,14 (lH,m), 7,21 (lH,m), 7,47 10 (2H,m), 7,53 (2H,m).1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ: 1.05 (3H, d), 2.57 (1H, m),. 2.66 (2H, m), 2.80 (1H, m), 2.90 (1H, m), 3.55 (2H, s), 4.43 (2H, s), 4.51 (1H , m), 6.16 (1H, m), 6.25 (2H, s), 7.03 (1H, m), 7.07 (1H, s), 7.14 (1H, m), 7 , 21 (1H, m), 7.47 (2H, m), 7.53 (2H, m).

LRMS :m/z APCI 503 [M+H+] , 501 [M-H-] .LRMS: m / z APCI 503 [M + H +], 501 [M-H-].

Voorbeeld 57 N-(3,4-Difluorbenzyl)-2-(3-{2-[2-(3,5-dihydroxy-15 fenyl)-2-hydroxyethylamino]propyl}fenyl)aceetamideExample 57 N- (3,4-Difluorobenzyl) -2- (3- {2- [2- (3,5-dihydroxy-phenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl} phenyl) acetamide

HO NHO N

2020

OHOH

De titelverbinding werd bereid uit de verbinding van 25 bereiding 80 met de werkwijze die werd beschreven voor voorbeeld 12, en werd geïsoleerd als een bleekbruin schuim.The title compound was prepared from the compound of preparation 80 by the method described for Example 12, and was isolated as a pale brown foam.

1H-NMR (400MHz, CD3OD) 5: 1,05 (3H,d), 2,58 (lH,m), 2,66 (2H,m), 2,80 (lH,m), 2,90 (lH,m) , 3,53 (2H,s), 4,30 30 (2H,s), 4,52. (lH,m), 6,16 (lH,m), 6,24 (2H,s), 7,01 (2H,m), 7,15 (5H,m) .1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) 5: 1.05 (3 H, d), 2.58 (1 H, m), 2.66 (2 H, m), 2.80 (1 H, m), 2.90 ( 1 H, m), 3.53 (2 H, s), 4.30 (2 H, s), 4.52. (1H, m), 6.16 (1H, m), 6.24 (2H, s), 7.01 (2H, m), 7.15 (5H, m).

LRMS:m/z APCI 471 [M+H+] , 469 .LRMS: m / z APCI 471 [M + H +], 469.

Voorbeeld 58 35 N- (2-Methoxybenzyl)-2-(3-{2-(2-(3,5-dihydroxyfenyl)- λ 2-hydroxyethylamino ] propyl} fenyl) aceetamide 1028600 192Example 58 N- (2-Methoxybenzyl) -2- (3- {2- (2- (3,5-dihydroxyphenyl) - λ 2-hydroxyethylamino] propyl} phenyl) acetamide 1028600 192

?Η Η HH

l J ch3 IJ Οl J ch3 IJ Ο

5 3 H3C5 3 H 3 C

OHOH

De titelverbinding werd bereid uit de verbinding van 10 bereiding 81 met de werkwijze die werd beschreven voor voorbeeld 12, en werd geïsoleerd als een bleekbruin . schuim.The title compound was prepared from the compound of preparation 81 by the method described for Example 12, and was isolated as a pale brown. foam.

1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1,05 (3H,d), 2,57 (1H, m) , 2,68 (2H,m), 2,80 (lH,m), 2,87 (lH,m), 3,53 (2H,s), 3,78 15 (3H,s), 4,35 (2H,s), 4,52 (lH,m), 6,16 (lH,m), 6,23 (2H,s), 6,84 (lH,m), 6,91 (lH,m), 7,01 (lH,m), 7,07 (1H,s), 7,15 (2H,m), 7,21 (2H,m).1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ: 1.05 (3 H, d), 2.57 (1 H, m), 2.68 (2 H, m), 2.80 (1 H, m), 2.87 ( 1 H, m), 3.53 (2 H, s), 3.78 (3 H, s), 4.35 (2 H, s), 4.52 (1 H, m), 6.16 (1 H, m) , 6.23 (2H, s), 6.84 (1H, m), 6.91 (1H, m), 7.01 (1H, m), 7.07 (1H, s), 7.15 ( 2 H, m), 7.21 (2 H, m).

LRMS :m/z APCI 465 [M+H+] , 463 [M-H~] .LRMS: m / z APCI 465 [M + H +], 463 [M-H ~].

20 Voorbeeld 59 N-(3,4-Dimethylbenzyl)2-(3-{2-[2-(3,5-dihydroxy-fenyl)-2-hydroxyethylamino]propyl}fenyl)aceetamide OH f^VCH3Example 59 N- (3,4-Dimethylbenzyl) 2- (3- {2- [2- (3,5-dihydroxy-phenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl} phenyl) acetamide OH

25 uo I Η H25 uo I Η H

GH3 OGH3 O

OHOH

3030

De titelverbinding werd bereid uit de verbinding van bereiding 82 met de werkwijze die werd beschreven voor voorbeeld 12, en werd geïsoleerd als een bleekbruin schuim.The title compound was prepared from the compound of preparation 82 by the method described for Example 12, and was isolated as a pale brown foam.

35 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1,04 (3H,d), 2,19 (3H,s), 2,57 λ (1H, m), 2,66 (2H,m), 2,78 (lH,m), 2,88 (lH,m), 3,49 (2H,s), 4,26 (2H,s), 4,49 (lH,m), 6,16 (lH,m), 6,24 1028600 193 (2H,s), 6,93 (lH,m), 6,97 (lH,s), 7,01 (2H,m), 7,06 (1H,s), 7,13 (lH,m), 7,19 (lH,m).35 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ: 1.04 (3 H, d), 2.19 (3 H, s), 2.57 λ (1 H, m), 2.66 (2 H, m), 2, 78 (1H, m), 2.88 (1H, m), 3.49 (2H, s), 4.26 (2H, s), 4.49 (1H, m), 6.16 (1H, m) ), 6.24 1028600 193 (2H, s), 6.93 (1H, m), 6.97 (1H, s), 7.01 (2H, m), 7.06 (1H, s), 7 , 13 (1H, m), 7.19 (1H, m).

LRMS:m/z APCI 463 [M+H+], 461 [M-H'] .LRMS: m / z APCI 463 [M + H +], 461 [M-H +].

5 Voorbeeld 60 N-(3,4-Dimethylethoxybenzyl)-2-(3-{2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylami.no] propyl}fenyl)aceet-amide 10 9H η h c-% o ' OH ·' ·.] 15Example 60 N- (3,4-Dimethylethoxybenzyl) -2- (3- {2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino) propyl} phenyl) acetamide 9 9 H η h c -% o 'OH ·' ·.] 15

De titelverbinding. werd bereid uit de verbinding van bereiding 83 met de werkwijze die werd beschreven voor voorbeeld 12, en werd geïsoleerd als een bleekbruin 20 schuim.The title connection. was prepared from the compound of preparation 83 by the method described for Example 12, and was isolated as a pale brown foam.

^H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1,04 (3H,d), 2,57 (lH,m), 2,66 (2H,m), 2,79 (lH,m) , 2,88 (lH,m), 3,50 (2H,s), 3,72 (3H,s), 3,78 (3H, s), 4,28 (2H,s), 4,50 (lH,m), 6,16 (lH,m), 6,24 (2H,s), 6,78 (2H,m), 6,85 (lH,m), 7,01 25 (lH,m), 7,07 (lH,s), 7,14 (lH,m), 7,19 (lH,m).1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ: 1.04 (3H, d), 2.57 (1H, m), 2.66 (2H, m), 2.79 (1H, m), 2.88 (1H, m), 3.50 (2H, s), 3.72 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.28 (2H, s), 4.50 (1H, m) , 6.16 (1H, m), 6.24 (2H, s), 6.78 (2H, m), 6.85 (1H, m), 7.01 25 (1H, m), 7.07 (1H, s), 7.14 (1H, m), 7.19 (1H, m).

LRMS :m/z APCI 495 [M+H+] , 493 [M-H') .LRMS: m / z APCI 495 [M + H +], 493 [M-H +].

Voorbeeld 61 n-(2-Ethoxybenzyl)-2-(3-{2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-. 30 hydroxyethylami.no ]propyl}fenyl) aceetcuai.de OH „Example 61 n- (2-Ethoxybenzyl) -2- (3- {2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2- hydroxyethylamino] propyl} phenyl) acetyl] OH;

ï Η HH

HOY%AyNY/\/^/\yNv^/JHOY% AyNY / \ / ^ / \ yNv ^ / J

35 CH3 O H3C^O35 CH 3 O H 3 Cl 2 O

OHOH

1028600 1941028600 194

De titelverbinding werd bereid uit de verbinding van bereiding 84 met de werkwijze die werd beschreven voor voorbeeld 12, en werd geïsoleerd als een bleekbruin 5 schuim.The title compound was prepared from the compound of preparation 84 by the method described for Example 12, and was isolated as a pale brown foam.

1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1,04 (3H,d), 1,35 (3H,t), (2,57 (lH,m), 2,68 (2H,m), 2,88 (lH,m), 3,53 (2H,s), 4,O0(2H,k), 4,36 (2H,s), 4,50 (lH,m), 6,15 (lH,m), 6,25 (2H,s), 6,83 (lH,m), 6,88 (lH,m), 7,01 (lH,m), 7,07 (lH,s), 7,15 10 (2H,m), 7,19 (2H,m).1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ: 1.04 (3 H, d), 1.35 (3 H, t), (2.57 (1 H, m), 2.68 (2 H, m), 2.88 (1H, m), 3.53 (2H, s), 4.00 (2H, k), 4.36 (2H, s), 4.50 (1H, m), 6.15 (1H, m) , 6.25 (2H, s), 6.83 (1H, m), 6.88 (1H, m), 7.01 (1H, m), 7.07 (1H, s), 7.15 10 (2H, m), 7.19 (2H, m).

LRMS :m/z APCI 479 [M+H+] , 477 [M-H"] .LRMS: m / z APCI 479 [M + H +], 477 [M-H "].

Voorbeeld 62 N-[2-(2-Chloorfenyl)ethyl]-2-(3-{2-[2-(3,5-dihydroxy-15 fenyl)-2-hydroxyethylamino]propyl}fenyl)aceetamideExample 62 N- [2- (2-Chlorophenyl) ethyl] -2- (3- {2- [2- (3,5-dihydroxy-phenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl} phenyl) acetamide

OHOH

! Η H! Η H

20 . . CH, O20. . CH, O

OHOH

25 De titelverbinding werd bereid uit de verbinding van bereiding 85 met de werkwijze die werd beschreven voor voorbeeld 12, en werd geïsoleerd als een bleekbruin schuim.The title compound was prepared from the compound of preparation 85 by the method described for Example 12, and was isolated as a pale brown foam.

1H-NMR (4 00MHz, CD3OD) δ: 1,06 (3H,d), 2,58 (lH,m), 2,67 30 (2H,m), 2,81 (lH,m), 2,88 (3H,m), 3,43 (4H,m), 4,53 (1H,m), 6,16 (lH,m), 6,24 (2H,s), 7,04 (3H,m), 7,20 (6H,m).1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ: 1.06 (3H, d), 2.58 (1H, m), 2.67 (2H, m), 2.81 (1H, m), 2, 88 (3H, m), 3.43 (4H, m), 4.53 (1H, m), 6.16 (1H, m), 6.24 (2H, s), 7.04 (3H, m) ), 7.20 (6H, m).

LRMS :m/z APCI 483 [M+H+] , 481 [M-H‘] · 35' . λLRMS: m / z APCI 483 [M + H +], 481 [M-H "] 35 '. λ

102 8 6 mO102 8 6 mO

______________________ 195______________________ 195

Voorbeeld 63 4-{[2-(3-{2-[2-(3,5-Dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl-amino] propyl> fenyl) acetylamino]methyl}benzam±de 5 : | OH Ί ! Η H ' 2 KJ ch3 KJ o jExample 63 4 - {[2- (3- {2- [2- (3,5-Dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl-amino] propyl> phenyl) acetylamino] methyl} benzam ± 5: | OH Ί! Η H '2 KJ ch3 KJ o y

10 T10 T

OHOH

De titelverbinding werd bereid uit de verbinding van bereiding 86 met de werkwijze die werd beschreven voor 15 voorbeeld 12, en werd geïsoleerd als een wit schuim.The title compound was prepared from the compound of preparation 86 by the method described for Example 12, and was isolated as a white foam.

1H-NMR (400MHz, CD30D) 5: 1,04 (3H,d), 2,57 (lH,m), 2,68 (2H,m), 2,80 (lH,m), 2,87 (lH,m), 3,58 (2H,s), 4,38 (2H,s), 4,51 (lH,m) , 6,17 (lH,m) , 6,25 (2H,s), 7,01 (1H, d) , 7,07 (2H,m), 7,20 (lH,m) , 7,29 (2H,d), 7,80 20 (2H,d) .1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) 5: 1.04 (3H, d), 2.57 (1H, m), 2.68 (2H, m), 2.80 (1H, m), 2.87 ( 1 H, m), 3.58 (2 H, s), 4.38 (2 H, s), 4.51 (1 H, m), 6.17 (1 H, m), 6.25 (2 H, s), 7.01 (1H, d), 7.07 (2H, m), 7.20 (1H, m), 7.29 (2H, d), 7.80 (2H, d).

LRMS :m/z APCI 478 [M+H+], 476 .LRMS: m / z APCI 478 [M + H +], 476.

Voorbeeld 64 2-(3-{2-[2-(3,5-Dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-25 propyl}fenyl)-N-indan-l-ylaceetamide oh ..Example 64 2- (3- {2- [2- (3,5-Dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -25-propyl} phenyl) -N-indan-1-ylacetamide oh ..

30 : KJ ch3 KJ ö '’-J30: KJ ch3 KJ ö "" -J

OHOH

' 35 De titelverbinding werd bereid uit de verbinding van bereiding 87 met de werkwijze die werd beschreven voor * .The title compound was prepared from the compound of preparation 87 by the method described for *.

1028600 196 voorbeeld 12, en werd geïsoleerd als een bleekbruin schuim.1028600 196 Example 12, and was isolated as a pale brown foam.

1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1,05 (3H, d),l,81 (iH,m) , 2,46 (lH,m), 2,57 (lH,m), 2,72 (2H,m), 2,87 (4H,m), 3,52 5 (2H,m), 4,53. (lH,m), 5,36 (lH,m), 6,16 (lH,m) , 6,25 (2H,s), 7,01 (lH,m) , 7,14 (7H,m) .1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ: 1.05 (3 H, d), 1. 81 (1 H, m), 2.46 (1 H, m), 2.57 (1 H, m), 2.72 ( 2 H, m), 2.87 (4 H, m), 3.52 (2 H, m), 4.53. (1H, m), 5.36 (1H, m), 6.16 (1H, m), 6.25 (2H, s), 7.01 (1H, m), 7.14 (7H, m) .

LRMS:m/z APCI 461 [M+H+], 459 [M-H"] .LRMS: m / z APCI 461 [M + H +], 459 [M-H "].

Voorbeeld 65 10 3-{2-[2-(3,5-Dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethy1amino]- propyl}-N- [2- (3-fluorfenyl) ethyl]benzamide ·.Example 65 3- {2- [2- (3,5-Dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl-amino] -propyl} -N- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] benzamide.

T H ° r^·.T H ° r ^ ·.

I J ΓΗ I HI J ΓΗ I H

OHOH

20 De titelverbinding werd bereid uit de verbinding van bereiding 94 met de werkwijze die werd beschreven voor voorbeeld;12, en werd geïsoleerd als een wit schuim.The title compound was prepared from the compound of preparation 94 by the method described for Example 12, and was isolated as a white foam.

1H-NMR (400MHz, CD3OD) .5: 1,06 (3H,d), 2,80 (7H,m), 3,59 (2H,m), 4,55 (lH,m), . 6,15 (lH,m), 6,26 (2H,s), 7,01 25 (3H,m), 7,30.(3H,m), 7,58 (2H,m).1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) .5: 1.06 (3 H, d), 2.80 (7 H, m), 3.59 (2 H, m), 4.55 (1 H, m),. 6.15 (1H, m), 6.26 (2H, s), 7.01 (3H, m), 7.30 (3H, m), 7.58 (2H, m).

LRMS:m/z APCI 453 [M+H+J .LRMS: m / z APCI 453 [M + H + J.

Voorbeeld 66 3-{2-[2-(3,5-Dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-30 propyl}-N-[2-(2-chloorfenyl)ethyl]benzamide OH O fS^· .Example 66 3- {2- [2- (3,5-Dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -30-propyl} -N- [2- (2-chlorophenyl) ethyl] benzamide OH O 4.

35 Jj : CH3 JJ H Cl OH ; ‘ 102 8 6 00 19735 Jj: CH 3 JJ H 1 Cl OH; "102 8 6 00 197

De titelverbinding werd bereid uit de verbinding van bereiding 95 met de werkwijze die werd beschreven voor voorbeeld 12, en werd geïsoleerd als een wit schuim.The title compound was prepared from the compound of preparation 95 by the method described for Example 12, and was isolated as a white foam.

5 1H-NMR (400MHz,· CD3OD) δ: 1,05 (3H,d), 2,81 (5H,m), 3,07 (2 H, t) , 3,63. (2H,t), 4,53 (lH,m), .6,15: (lH,m), 6,26 (2H,s), 7,20 (6H,m), 7,55 (2H,m).5 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ: 1.05 (3 H, d), 2.81 (5 H, m), 3.07 (2 H, t), 3.63. (2H, t), 4.53 (1H, m), 6.15: (1H, m), 6.26 (2H, s), 7.20 (6H, m), 7.55 (2H, m) m).

LRMS:m/z.APCI 469 [M+H+] .LRMS: m / z APCI 469 [M + H +].

10 Voorbeeld 67 2-(3-{2-[2-(3,5-Dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-propyl}fenyl-N-naftaleen-l-ylmethylaceetamide 15 ?H H H f\ IJ CH3 IJ o r kj*Example 67 2- (3- {2- [2- (3,5-Dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -propyl} phenyl-N-naphthalene-1-ylmethylacetamide 15 H H H

20 OHOH

De titelverbinding werd bereid uit de verbinding van 25 bereiding 96 met de werkwijze die werd beschreven voor voorbeeld 12, en werd geïsoleerd als een wit schuim.The title compound was prepared from the compound of preparation 96 by the method described for Example 12, and was isolated as a white foam.

1H-NMR (400MHz,. CD3OD) δ: 0,98 (3H,d), 2,47 (lH,m), 2,54 (2H,m), 2,78 (2H,m), 3,54 (2H,s), 4,51 (lH,m) , 4,80 (2H,s), 6,17 (1H, s) , 6,25 (2H,s), 6,98 (2H,m) , 7,07 .30 (2H,m), 7,40 (4H,m), 7,78 (lH,d), 7,84 (lH,d), 7,90 (1H,d). .1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ: 0.98 (3H, d), 2.47 (1H, m), 2.54 (2H, m), 2.78 (2H, m), 3.54 (2H, s), 4.51 (1H, m), 4.80 (2H, s), 6.17 (1H, s), 6.25 (2H, s), 6.98 (2H, m) , 7.07 .30 (2 H, m), 7.40 (4 H, m), 7.78 (1 H, d), 7.84 (1 H, d), 7.90 (1 H, d). .

LRMS:m/z APCI 485 [M+H+] , ,483 [M-H‘] . .LRMS: m / z APCI 485 [M + H +],, 483 [M-H "]. .

Voorbeeld 68 35 2-(3-{2-[2-(3,5-Dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]- λ propyl}fenyl)-N-(fluor-5-trxfluormethylbenzyl)aceetamide 1028600 198 . cf3 ;Example 68 2- (3- {2- [2- (3,5-Dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl} phenyl) -N- (fluoro-5-trifluoromethylbenzyl) acetamide 1028600 198. cf3;

ς OHς OH

5 1 Η H5 1 Η H

CH3 \^· O FCH3 \ ^ · O F

OH · ! 10OH ·! 10

De titelverbinding werd bereid uit de verbinding van bereiding 97 met de werkwijze die werd beschreven voor 15 voorbeeld 12, en werd geïsoleerd als een wit schuim.The title compound was prepared from the compound of preparation 97 by the method described for Example 12, and was isolated as a white foam.

1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1,03 (3H,d), 2,47 (lH,m), 2,63 (2H,m), 2,78 (lH,m), 2,89 (lH,m), 3,54 (2H,s), 4,46 (2H,s), 4,58 (lH,m), 6,17 (1H,S), 6,22 (2H,s), 7,01 (lH,d), 7,08 (2H,m), 7,20 (2H,m), 7,58 (2H,m).1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ: 1.03 (3 H, d), 2.47 (1 H, m), 2.63 (2 H, m), 2.78 (1 H, m), 2.89 ( 1 H, m), 3.54 (2 H, s), 4.46 (2 H, s), 4.58 (1 H, m), 6.17 (1 H, S), 6.22 (2 H, s), 7.01 (1H, d), 7.08 (2H, m), 7.20 (2H, m), 7.58 (2H, m).

20 LRMS:m/z APCI 521 [M+H+] , 519 [M-H"] .LRMS: m / z APCI 521 [M + H +], 519 [M-H "].

Voorbeeld 69 2-(3-{2“[2-(3,5-Dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-propyl}fenyl)-N-(3-chloorbenzyl)aceetamide 25Example 69 2- (3- {2 "[2- (3,5-Dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl} phenyl) -N- (3-chlorobenzyl) acetamide

ClCl

OHOH

μη I Η Η Iμη I Η Η I

30 U CH3 O30 U CH 3 O

OHOH

35 1028600 19935 1028600 199

De titelverbinding werd bereid uit de verbinding van bereiding 99 met de werkwijze die werd beschreven voor voorbeeld 12, en werd geïsoleerd als een wit schuim.The title compound was prepared from the compound of preparation 99 by the method described for Example 12, and was isolated as a white foam.

XH-NMR (400MHz, CD3OD) 8: 1,03 (3H,d), 2,58 (lH,m) , 2,63 5 (2H,m), 2,78. (lH,m) , 2,85 (lH,m) , 3,57 (2H,s), 4,38 (2H,s), 4,52 (lH,m), 6,17 (lH,s), 6,26 (2H,s), 7,01 (1H,d), 7,08 (1H, s), 7,20 (6H,m).X H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ: 1.03 (3H, d), 2.58 (1H, m), 2.63 (2H, m), 2.78. (1H, m), 2.85 (1H, m), 3.57 (2H, s), 4.38 (2H, s), 4.52 (1H, m), 6.17 (1H, s) , 6.26 (2 H, s), 7.01 (1 H, d), 7.08 (1 H, s), 7.20 (6 H, m).

LRMS :m/z APCI 469 [M+H+] , 467 (M-H"] .LRMS: m / z APCI 469 [M + H +], 467 (M-H "].

10 Voorbeeld 70 2-(3-{2-[2-(3,5-Dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-propyljfenyl)-N-^-fluor-S^trifluormethylbenzyl)aceetamideExample 70 2- (3- {2- [2- (3,5-Dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl] phenyl) -N - ^ fluoro-S-trifluoromethylbenzyl) acetamide

' : V': V

?H H Η [l HO^VNS[^Yx.NNAAcf! ch3 è , 20 · ï ' :? H H Η [1 HO ^ VNS [^ Yx.NNAAcf! ch3 è, 20 · ï ':

OHOH

25 De titelverbinding werd bereid uit de verbinding van bereiding 99 met de werkwijze die werd beschreven voor voorbeeld 12, en werd geïsoleerd als een wit schuim.The title compound was prepared from the compound of preparation 99 by the method described for Example 12, and was isolated as a white foam.

1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1,03 (3H,d), 2,58 (lH,m), 2,63 (2H,m), 2,78 (lH,m), 2,89 (lH,m), 3,52 (2H,s),4,38 (2H,s), 30 4,52 (lH,m), 6,17 (lH,s), 6,26 (2H,s), 7,03 (lH,d), 7,08 (2H,m), 7,20 (2H,m) , 7,51 (2H,m) . i LRMS :m/z APCI 521 [M+H+], 519 [M-H'] .1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ: 1.03 (3 H, d), 2.58 (1 H, m), 2.63 (2 H, m), 2.78 (1 H, m), 2.89 ( 1 H, m), 3.52 (2 H, s), 4.38 (2 H, s), 4.52 (1 H, m), 6.17 (1 H, s), 6.26 (2 H, s) , 7.03 (1H, d), 7.08 (2H, m), 7.20 (2H, m), 7.51 (2H, m). LRMS: m / z APCI 521 [M + H +], 519 [M-H +].

1 . ' ' '· ’ ' ' · -10 2 8 6 0-01. '' '·' '' · -10 2 8 6 0-0

Voorbeeld 71 35 2-(3-{2-[2-(3,5-Dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamiho]- > 2-methylpropyl}fenyl)-N-(2-methylsulfanylbenzyl)aceetamide 200 OH . r^S: 5Example 71 2- (3- {2- [2- (3,5-Dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -> 2-methylpropyl} phenyl) -N- (2-methylsulfanylbenzyl) acetamide 200 OH. r ^ S: 5

.'L^J H3C CH3 o /SL3 J H3 C CH3 O / S

I ' · :' - H3C '· -I '·:' - H3C '· -

OHOH

1010

De titelverbinding werd bereid uit de verbinding van 15 bereiding 100 met de werkwijze die werd beschreven voor voorbeeld 12, en werd geïsoleerd als een witte, vaste stof.The title compound was prepared from the compound of preparation 100 by the method described for Example 12, and was isolated as a white solid.

/h-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1,11 (3H,s), 1,12 (3H,s), 2,48 (2H,s), 2,85 (4H, m), 3,59 (2H,s), 4,47 (2H,s), 4,61 20 (lH,m), 6,23 (lH,m), 6,38 (2H,s), 7,07 (2H,m) , 7,26 (6H,m) ./ h NMR (400 MHz, CD3 OD) δ: 1.11 (3 H, s), 1.12 (3 H, s), 2.48 (2 H, s), 2.85 (4 H, m), 3.59 (2H, s), 4.47 (2H, s), 4.61 (1H, m), 6.23 (1H, m), 6.38 (2H, s), 7.07 (2H, m) ), 7.26 (6H, m).

LRMS: m/z electrospray 497 [M+H+], 494 [M-H-] .LRMS: m / z electrospray 497 [M + H +], 494 [M-H-].

Voorbeeld 72 25 4-{[2-(3-{2-[2-(3,5-Dihydroxyfenyl)-2-hydroxy- ethylamino] -2-methylpropyl}fenyl) acetylami.no] methyl }-benzamxdeExample 72 4 - {[2- (3- {2- [2- (3,5-Dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} phenyl) acetylamino] methyl} benzamide

; O; O

30 ?H Η M30? H Η M

l[_^J h3c CH3 O1 [H 3 C CH 3 O]

2 8 £§0 35 0H , 2012 8 £ §0 35 0H, 201

De titelverbinding werd bereid uit de verbinding van bereiding 101 met de werkwijze die werd beschreven voor voorbeeld 12, en werd geïsoleerd als een witte, vaste stof.The title compound was prepared from the compound of preparation 101 by the method described for Example 12, and was isolated as a white solid.

5 1H-NMR (400MHz, CD3OD) 6: 1,11 (3H,s), 1,12 (3H,s), 2,85 (4H,m), 3,60 (2H,s), 4,46 (2H,s), 4,61 (lH,m), 6,23 (lH,m) , 6,38 (2H,s), 7,10 (lH,d), 7,22 (2H, m), 7,28 (lH,m), 7,34 (2H,d), 7,82 (2H,d).5 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) 6: 1.11 (3 H, s), 1.12 (3 H, s), 2.85 (4 H, m), 3.60 (2 H, s), 4.46 (2H, s), 4.61 (1H, m), 6.23 (1H, m), 6.38 (2H, s), 7.10 (1H, d), 7.22 (2H, m) , 7.28 (1H, m), 7.34 (2H, d), 7.82 (2H, d).

LRMS: m/z electrospray 493 [M+H+], 4 91 [M-H-].LRMS: m / z electrospray 493 [M + H +], 4 91 [M-H-].

1010

Voorbeeld 73 2-(3-{2-[2-(3,5-Dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl}fenyl)-N-(4-sulfamoylbenzyl)aceetamide 15 ' O ·;;... I.Example 73 2- (3- {2- [2- (3,5-Dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} phenyl) -N- (4-sulfamoylbenzyl) acetamide 15 '; I.

?H Η H? H Η H

20 H3C ch3 OH 3 C ch 3 O

. OH. OH

25 De titelverbinding werd bereid uit de verbinding van bereiding 102 met de werkwijze die werd beschreven voor voorbeeld 12, en werd geïsoleerd als een witte, vaste stof.The title compound was prepared from the compound of preparation 102 by the method described for Example 12, and was isolated as a white solid.

1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1,12 (3H,s) , 1,13 (3H,s), 2,85 30 (4H,m), 3,60 (2H,s), 4,47 (2H,s), 4,61 (lH,m), 6,23 (lH,m) , 6, 38 (2H,s), 7,10 (lH,d), 7,22 (2H,m), 7,28 ; (1H,m), 7,40 (2H,d), 7,84 (2H,d).1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ: 1.12 (3 H, s), 1.13 (3 H, s), 2.85 (4 H, m), 3.60 (2 H, s), 4.47 (2H, s), 4.61 (1H, m), 6.23 (1H, m), 6.38 (2H, s), 7.10 (1H, d), 7.22 (2H, m) , 7.28; (1 H, m), 7.40 (2 H, d), 7.84 (2 H, d).

LRMS: m/z electrospray 529 [M+H+] , 527 [M-H-].LRMS: m / z electrospray 529 [M + H +], 527 [M-H-].

35' \ · > 1028600 20235 '> 1028600 202

Voorbeeld 74 4-{[2-(3-{2-[2-(3,5-Dihydroxyfenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-2-methylpropyl}fenyl)acetylamino]methyl}-benzoëzure methylester 5Example 74 4 - {[2- (3- {2- [2- (3,5-Dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} phenyl) acetylamino] methyl} benzoic acid methyl ester 5

° ' ' J° '' J

OHOH

10 H3C ch3!^J ΰ OH ' 1 15 De titelverbinding werd bereid uit de verbinding van bereiding 103 met de werkwijze die werd beschreven voor voorbeeld 12, en werd geïsoleerd als een witte, vaste stof.The title compound was prepared from the compound of preparation 103 by the method described for Example 12, and was isolated as a white solid.

^H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1,08 (3H,s), 1,10 (3H,s), 2,85 20 (4H,m) , 3,60 (2H,s), 3,92 (3H,s), 4,47 (2H,s), 4,61 (1H, m) , 6,22 (lH,m(, 6,38 (2H,s), 7,09 (lH,d), 7,20 (2H,m), 7,28 (lH,m) , 7,37 (2H, d) , 7,95 (2H,d) .1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ: 1.08 (3 H, s), 1.10 (3 H, s), 2.85 (4 H, m), 3.60 (2 H, s), 3, 92 (3 H, s), 4.47 (2 H, s), 4.61 (1 H, m), 6.22 (1 H, m (, 6.38 (2 H, s)), 7.09 (1 H, d) ), 7.20 (2H, m), 7.28 (1H, m), 7.37 (2H, d), 7.95 (2H, d).

LRMS: m/z electrospray 508 [M+H+] , 506 [M-H‘] .LRMS: m / z electrospray 508 [M + H +], 506 [M-H "].

25 Voorbeeld 75 N-(l-Benzylpiperidine-4-yl)-2-(3-{2-[2“(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl} -fenyl)aceetamideExample 75 N- (1-Benzylpiperidin-4-yl) -2- (3- {2- [2 "(3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} -phenyl) acetamide

OHOH

H3C CH3o OHH3 C CH3 OH

10 2 8 6 00 35 -t 20310 2 8 6 00 35 to 203

De titelverbinding werd bereid uit de verbinding van bereiding 104 met de werkwijze die werd beschreven voor voorbeeld 12, en werd geïsoleerd als een witte, vaste stof.The title compound was prepared from the compound of preparation 104 by the method described for Example 12, and was isolated as a white solid.

5 XH-NMR (400MHz, CD3OD) 5: 1,12 (3H,s), 1,13 (3H,s), 1,55 (2H,m), 1,87 (2H,m) , 2,15 (2H, . m), 2,80 (6H,m), 3,50 (2H,s), 3,55 (2H,s), 3,68 (lH,m), 4,61 (lH,m), 6,22 (lH,m), 6,37 (2H,s), 7,08 (lH,d), 7,18 (2H,m), 7,26 (2H,m), 7,35 (2H,s), 7,36 (2H,s).5 X H NMR (400 MHz, CD3 OD) 5: 1.12 (3 H, s), 1.13 (3 H, s), 1.55 (2 H, m), 1.87 (2 H, m), 2.15 (2 H, m), 2.80 (6 H, m), 3.50 (2 H, s), 3.55 (2 H, s), 3.68 (1 H, m), 4.61 (1 H, m) ), 6.22 (1H, m), 6.37 (2H, s), 7.08 (1H, d), 7.18 (2H, m), 7.26 (2H, m), 7.35 (2 H, s), 7.36 (2 H, s).

10 LRMS: m/z electrospray .533 [M+H+] , 531 [M-H-] .10 LRMS: m / z electrospray .533 [M + H +], 531 [M-H-].

Voorbeeld 76 [2-(3-{2-[2-(3,5-Dihydroxyfenyl)-2-hydroxy-ethylamino]propyl}-N-[2-fenethyl]benzamide 15 OH O , ' ^ ch3 20 γExample 76 [2- (3- {2- [2- (3,5-Dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl} -N- [2-phenethyl] benzamide 15 OH O

OHOH

j De titelverbinding werd bereid uit de verbinding van 25 bereiding 105 met de werkwijze die werd beschreven voor voorbeeld 12, en werd geïsoleerd als een wit schuim.The title compound was prepared from the compound of preparation 105 by the method described for Example 12, and was isolated as a white foam.

1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1,06 (3H,d), 2,62 (lH,m), 2,75 (lH,m), 2,80 (2H,m), 2,94 (3H,m), 3,58 (2H,t), 4,56 (lH,m), 6,16 (lH,m), 6,27 (2H,s), 7,18 (lH,m), 7,26 30 (6H,m), 7,57 (lH,s), 7,59 (lH,m).1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ: 1.06 (3 H, d), 2.62 (1 H, m), 2.75 (1 H, m), 2.80 (2 H, m), 2.94 ( 3 H, m), 3.58 (2 H, t), 4.56 (1 H, m), 6.16 (1 H, m), 6.27 (2 H, s), 7.18 (1 H, m), 7.26 (6H, m), 7.57 (1H, s), 7.59 (1H, m).

LRMS: m/z APCI 435 [M+H+] , 433 [M-H‘] . .LRMS: m / z APCI 435 [M + H +], 433 [M-H]. .

10 2 8 6 0 010 2 8 6 0 0

Voorbeeld 77 3—{2—[2-(3,5-Dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]- 35 propyl}-N-[2-(5Tfluor-2-methylfenyl) ethyljbenzamide 204 OH . O .Example 77 3 - {2 - [2- (3,5-Dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -propyl} -N- [2- (5Tfluoro-2-methylphenyl) ethyl] benzamide 204 OH. O.

5 IL·^ CH3 H ch3 OH ,IL · ^ CH3 H ch3 OH,

De titelverbinding werd bereid uit de verbinding van 10 bereiding 106 met de werkwijze die werd beschreven voor voorbeeld 12, en werd geïsoleerd als een wit. schuim. aH-NMR ·. (400MHz, CD3OD) δ: 1,06 (3H,d), 2,33 (3H,s), 2,62 (lH,m) 2,76 (lH,m), 2,80 (2H,m), 2,94 (3H,m),3,58 (2H,t), 4,55 (lH,m), 6,17 (lH,m), 6,26 (2H,s), 6,82 (lH,m), 6,93 15 (lH,m), 7,12. (lH,m), 7,35 (2H,m), ,7,57 (lH,s), 7,61 (1H,m).The title compound was prepared from the compound of preparation 106 by the method described for Example 12, and isolated as a white. foam. 1 H NMR. (400MHz, CD3OD) δ: 1.06 (3H, d), 2.33 (3H, s), 2.62 (1H, m) 2.76 (1H, m), 2.80 (2H, m) , 2.94 (3H, m), 3.58 (2H, t), 4.55 (1H, m), 6.17 (1H, m), 6.26 (2H, s), 6.82 ( 1 H, m), 6.93 (1 H, m), 7.12. (1H, m), 7.35 (2H, m), 7.57 (1H, s), 7.61 (1H, m).

LRMS: m/z APCI 4 67 [M+H+] , 4 65 [M-H"] .LRMS: m / z APCI 4 67 [M + H +], 4 65 [M-H "].

Voorbeeld 78 20 3-{2-[2-(3,5-Dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]- propyl}-N-[2-(2-trifluormethylfenyl)ethyl]benzamideExample 78 3- {2- [2- (3,5-Dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl} -N- [2- (2-trifluoromethylphenyl) ethyl] benzamide

OH OOH O

CH3 CF3CH3 CF3

OHOH

3030

De titelverbinding werd bereid uit de verbinding van bereiding 107 met de werkwijze die werd beschreven . voor 35 voorbeeld 12, en werd geïsoleerd als een wit schuim. '-VThe title compound was prepared from the compound of preparation 107 by the method described. for example 12, and was isolated as a white foam. "-V

. 1H-NMR (400MHz, CD30D) δ: 1,06 (3H,d), 2,62- (lH,m), 2,75 . *.. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ: 1.06 (3H, d), 2.62 (1H, m), 2.75. *.

(lH,m), 2,82 (2 H, m) , 2,98 (lH,m) , 3,12 (2H,t), 3,62 (2H, 1028600 205 t), 3,62 (2H,t), 4,56 (1H, m) , 6,17 (lH,m), 6,26 (2H,s), .7,35 (3H,m), 7,50 (2H,m), 7,61 (3H,m).(1H, m), 2.82 (2H, m), 2.98 (1H, m), 3.12 (2H, t), 3.62 (2H, 1028600 205 t), 3.62 (2H , t), 4.56 (1 H, m), 6.17 (1 H, m), 6.26 (2 H, s), 7.35 (3 H, m), 7.50 (2 H, m), 7.61 (3 H, m).

LRMS: m/z APCI 503 [M+H+] , 501 [M-H']. .LRMS: m / z APCI 503 [M + H +], 501 [M-H +]. .

5 Voorbeeld 79 3-{2-[2-(3,5-Dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylami.no]-propyl}-N-(2-naftaleen-l-ylethyl)benzamide 10 OH O . ^ ch3 h 15 OH ‘Example 79 3- {2- [2- (3,5-Dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl} -N- (2-naphthalene-1-ylethyl) benzamide OH O. ^ ch3 h 15 OH "

De titelverbinding werd bereid uit de verbinding van 2.0 bereiding 108 met de werkwijze die werd beschreven voor voorbeeld 12, en werd geïsoleerd als een wit schuim. aH-NMR (400MHz, CD30D) δ: 1,05 (3H,d), 2,60 (lH,m), 2,75 (3H,m), .2,96 (lH,m), 3,40. (2H,t), 3,70 (2H,t), 4,57 (lH,m), 6,17 (lH,m), 6,28 (2H,s),. 7,35 (5H,m), 7,48 25. (3H,m), 7,59 (lH,m), 7,75 (lH,m), 7,84 (lH,m), 8,23 (lH,m).The title compound was prepared from the compound of 2.0 preparation 108 by the method described for Example 12, and was isolated as a white foam. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ: 1.05 (3H, d), 2.60 (1H, m), 2.75 (3H, m), 2.96 (1H, m), 3.40 . (2 H, t), 3.70 (2 H, t), 4.57 (1 H, m), 6.17 (1 H, m), 6.28 (2 H, s) ,. 7.35 (5H, m), 7.48 (3H, m), 7.59 (1H, m), 7.75 (1H, m), 7.84 (1H, m), 8.23 (1H, m).

LRMS: m/z APCI 485 [M+H+], 483 [M-H-] .LRMS: m / z APCI 485 [M + H +], 483 [M-H-].

Voorbeeld 80 30 3-{2-[2-(3,5-Dihydroxyfenyl)-2-hy^roxyethylamino]- propyl}-N-[2-(2,4,5-trimethylfenyl)ethyl]benzamide 35 _ 1028600 206 ·. ch3 .λ . j 5 U CHS H CH3 X . iExample 80 3- {2- [2- (3,5-Dihydroxyphenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl} -N- [2- (2,4,5-trimethylphenyl) ethyl] benzamide 35 - 1028600 206 ·. ch3 .λ. 5 U CHS H CH 3 X. i

OHOH

De titelverbinding werd bereid uit de verbinding van bereiding 109 met de werkwijze die werd beschreven voor 10 voorbeeld 12, en werd geïsoleerd als een wit schuim.The title compound was prepared from the compound of preparation 109 by the method described for Example 12, and isolated as a white foam.

1H-NMR (400MHz, CD30D) δ: 1,05 (3H,d), 2,17 (3H,s), 2,17 (6H,s), 2,27 (3H, s), 2,62 (lH,m), 2,75 (lH,m), 2,81 (4H,m), 2,98 (lH,m), 3,50 (2H,t), 4,55 (lH,m), 6,17 .1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ: 1.05 (3 H, d), 2.17 (3 H, s), 2.17 (6 H, s), 2.27 (3 H, s), 2.62 ( 1 H, m), 2.75 (1 H, m), 2.81 (4 H, m), 2.98 (1 H, m), 3.50 (2 H, t), 4.55 (1 H, m), 6.17.

(1H,m), 6,26 (2H,s), 6,88 (lH,s), 6,91 (lH,s), 7,35 15 (2H,m), 7,38 (lH,s), 7,40 (lH,m).(1H, m), 6.26 (2H, s), 6.88 (1H, s), 6.91 (1H, s), 7.35 (2H, m), 7.38 (1H, s) ), 7.40 (1H, m).

LRMS: m/z APCI 477 [M+H+] , 475 [M-H'] .LRMS: m / z APCI 477 [M + H +], 475 [M-H +].

Voorbeeld 81 3-{2-[2-(3,5-Dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2 0 propyl} -N- [ 2 - (2,3-dimethylfenyl) ethyl] benzamideExample 81 3- {2- [2- (3,5-Dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2 propyl} -N- [2 - (2,3-dimethylphenyl) ethyl] benzamide

OH h OOH h O

I h J H LI h J H L

OHOH

3030

De titelverbinding werd.bereid uit de verbinding van bereiding 110 met de werkwijze die werd beschreven voor voorbeeld 12, en werd geïsoleerd als een wit schuim.The title compound was prepared from the compound of preparation 110 by the method described for Example 12, and isolated as a white foam.

35 :H-NMR (400MHz, CD30D) δ: 1,05 (3H,d), 2,26 (3H,s), 2,62 . V35: 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ: 1.05 (3 H, d), 2.26 (3 H, s), 2.62. V

(lH,m), 2,75 (lH,m), 2,81 (2H,m), 2,95 (3H,m), 3,54 10286υ0 207 (2H,t), 4,56 (ΙΗ,πι), 6,17 (lH,m), 6,26 (2H,s), 6,98 (3H,m), 7,35 (2H,m), 7,38 (lH,s), 7,41 (lH,m).(1H, m), 2.75 (1H, m), 2.81 (2H, m), 2.95 (3H, m), 3.54 10286120 207 (2H, t), 4.56 (ΙΗ, πι), 6.17 (1H, m), 6.26 (2H, s), 6.98 (3H, m), 7.35 (2H, m), 7.38 (1H, s), 7, 41 (1H, m).

LRMS: m/z APCI 463 [M+H+] , 461 [M-H'] .LRMS: m / z APCI 463 [M + H +], 461 [M-H +].

5 Voorbeeld 82 3-{2-[2-(3,5-Dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-propyl) -N- [2-(2-hydropxy-3-chloorf enyl) ethyl] bexizami.de 10 :· '···'· / OH O l'u HO. >0 A.Example 82 3- {2- [2- (3,5-Dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl) -N- [2- (2-hydropxy-3-chlorophenyl) ethyl] bexizami.de 10: '···' · / OH O l'u HO. > 0 A.

' N Cl'N Cl

<J CH3 H OH<J CH 3 H OH

• 15 ,V OH ' Ί15 V OH

De titelverbinding werd bereid uit de verbinding van 20 bereiding 111 met de werkwijze die werd beschreven voor voorbeeld 12, en werd geïsoleerd als een wit schuim.The title compound was prepared from the compound of preparation 111 by the method described for Example 12, and was isolated as a white foam.

^H-NMR (400MHz, CD3OD) .6: 1,06 (3H,d), 2,62 (lH,m),.2,75 (lH,m), 2,81 (2H,m), 2,95 (3H,m) , 3,60 (2H,t), 4,56 (lH,m), 6,17 (lH,m), 6,26 (2H,s), 6,74 (lH,m), 7,06 25 (lH,m), 7,17 (lH,m), 7,35 (2H,m) , 7,57 (1H,S), 7,60 (lH,m) .1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) .6: 1.06 (3H, d), 2.62 (1H, m), 2.75 (1H, m), 2.81 (2H, m), 2 , 95 (3 H, m), 3.60 (2 H, t), 4.56 (1 H, m), 6.17 (1 H, m), 6.26 (2 H, s), 6.74 (1 H, m), 7.06 (1H, m), 7.17 (1H, m), 7.35 (2H, m), 7.57 (1H, S), 7.60 (1H, m).

LRMS: m/z APCI 485 [M+H+] , 483 [M-H"].LRMS: m / z APCI 485 [M + H +], 483 [M-H "].

Voorbeeld 83 30 3-{2 - [2-(3,5-Dihydroxyf enyl)-2-hydroxyethylamino]- propyl}-N-[2-(4-chloorfenyl)ethyl]benzamide 35 ' ;Sz 1028600 208 OH Ο ρ.Υ ' * CH I J Η CH3 5 - .1 · . . .. · ,Example 83 3- {2 - [2- (3,5-Dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl} -N- [2- (4-chlorophenyl) ethyl] benzamide 35 '; Sz 1028600 208 OH Ο ρ .Υ '* CH IJ Η CH3 5 - .1 ·. . .. ·,

OHOH

De titelverbinding werd bereid uit de verbinding van bereiding 112 met de werkwijze die werd beschreven voor 1Ö voorbeeld 12, en werd geïsoleerd als een wit schuim.The title compound was prepared from the compound of preparation 112 by the method described for 10 Example 12, and was isolated as a white foam.

1H-NMR (400MHz, CD30D) δ: 1,05 (3H,d), 2,52 (lH,m) , 2,75 (lH,m), 2,81 (2H,m), 2,95 (3H,m) , 3,58 (2H,t), 4,56 (lH,m), 6,17 (lH,m), 6,26 (2H,s), 7,30 (6H,m), 7,58 (2H,m).1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ: 1.05 (3H, d), 2.52 (1H, m), 2.75 (1H, m), 2.81 (2H, m), 2.95 ( 3 H, m), 3.58 (2 H, t), 4.56 (1 H, m), 6.17 (1 H, m), 6.26 (2 H, s), 7.30 (6 H, m), 7.58 (2 H, m).

15 LRMS: m/z APCI 469 [M+H+] , 4 67 [M-H"] .LRMS: m / z APCI 469 [M + H +], 4 67 [M-H "].

Voorbeeld 84 3-{2-[2-(3,5-Dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-propyl}-H-[2-(2-hydroxy-5-chloorfenyl)ethyl]benzamide 20Example 84 3- {2- [2- (3,5-Dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -propyl} -H- [2- (2-hydroxy-5-chlorophenyl) ethyl] benzamide 20

ClCl

OH O AOH O A

Ks? OH3 H OHKs? OH 3 H OH

OHOH

3030

De titelverbinding. werd bereid uit de verbinding van bereiding 113 met de werkwijze die werd beschreven voor voorbeeld 12, en werd geïsoleerd als een wit schuim.The title connection. was prepared from the compound of preparation 113 by the method described for Example 12, and isolated as a white foam.

1H-NMR (4 00MHz, C.D3OD) δ: 1,06 (3H,d), 2,63 (l.H,m), 2,77 35 (lH,m), 2,86 (4H,m), 3,00 (lH,m), 3,58 (2H,t), 4,57 (lH,m) , 6,17 (lH,m) , 6,26 (2H,s), 6,78 (lH,m) , 7,00 1028600 209 (ΙΗ,πι) , 7,09 (ΙΗ,πι) , 7,30 (2H,m) , 7,57 (lH,s), 7,59 (ΙΗ,πι) .1 H-NMR (400 MHz, C.D3OD) δ: 1.06 (3H, d), 2.63 (1H, m), 2.77 (1H, m), 2.86 (4H, m), 3.00 (1H, m), 3.58 (2H, t), 4.57 (1H, m), 6.17 (1H, m), 6.26 (2H, s), 6.78 (1H , m), 7.00 1028600 209 (ΙΗ, πι), 7.09 (ΙΗ, πι), 7.30 (2H, m), 7.57 (1H, s), 7.59 (ΙΗ, πι) .

LRMS: m/z APCI 485 [Μ+Η+] , 483 [Μ-Η"] .LRMS: m / z APCI 485 [Μ + Η +], 483 [Μ-Η "].

5 Voorbeeld 85 3-{2-[2-(3,5-Dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-propyl}-N-[2-(2-chloor-4-fluorfenyl)ethyl]benzamide 10Example 85 3- {2- [2- (3,5-Dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -propyl} -N- [2- (2-chloro-4-fluorophenyl) ethyl] benzamide 10

OHOH

is ' [γ " ' ch3 h Cl OH ï ] 20is' [γ '' ch 3 h Cl OH 1] 20

De titelverbinding werd bereid uit de verbinding van bereiding 114 met de werkwijze die werd beschreven voor 25 voorbeeld 12, en werd geïsoleerd als een wit schuim.The title compound was prepared from the compound of preparation 114 by the method described for Example 12, and was isolated as a white foam.

^H-NMR (400MHz, CD3OD) δ : 1,05 (3H,d), 2,62 (lH,m) , 2,75 (lH,m) , 2,83 (2H,m), 3,00 (lH,m), 3,05 (2H,t), 3,62 (2H, t), 3,62 (2H,t), 4,56 (1H, m) , 6,17 (lH,m), 6,26 ;(2H,s), 6,99 (lH,m), 7,19 (lH,m) , 7,35 (3H,m), 7,60 (2H,m) .1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ: 1.05 (3H, d), 2.62 (1H, m), 2.75 (1H, m), 2.83 (2H, m), 3.00 (1H, m), 3.05 (2H, t), 3.62 (2H, t), 3.62 (2H, t), 4.56 (1H, m), 6.17 (1H, m) , 6.26 (2H, s), 6.99 (1H, m), 7.19 (1H, m), 7.35 (3H, m), 7.60 (2H, m).

30 LRMS: m/z APCI 487 [M+H+] , 485 [M-H-] .LRMS: m / z APCI 487 [M + H +], 485 [M-H-].

102860©102860 ©

Voorbeeld 86 2-(3-{2-[2-(3,5-Dihydroxyfenyl) ~2-hy^oxyethylamino] - 35 2-methhylpropyl} f enyl) -N- (2 -methylbenzyl) aceetamide -z 210 . °H u 5 «Ls^> H3C CH3 o ch3Example 86 2- (3- {2- [2- (3,5-Dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} phenyl) -N- (2-methylbenzyl) acetamide -2 210. ° H u 5 «L 5 ^> H 3 C CH 3 o ch 3

OHOH

1010

De titelverbinding werd bereid uit de verbinding van bereiding 115 met de werkwijze die werd beschreven voor voorbeeld 34, en werd geïsoleerd als een wit schuim.The title compound was prepared from the compound of preparation 115 by the method described for Example 34, and was isolated as a white foam.

1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1,04 (3H,s), 1,05 (3H,s), 2,22 15 (3H,s), 2,73 (3H,m), 2,83 (lH,m) , 3,56 (2H,s), 4,37 (2h,s), 4,55 (lH,m), 6,18. (lH,m), 6,36 (2H,s), 7,04 (1H,d), 7,10 (6H,m), 7,21 (lH,t).1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ: 1.04 (3 H, s), 1.05 (3 H, s), 2.22 (3 H, s), 2.73 (3 H, m), 2.83 (1H, m), 3.56 (2H, s), 4.37 (2h, s), 4.55 (1H, m), 6.18. (1H, m), 6.36 (2H, s), 7.04 (1H, d), 7.10 (6H, m), 7.21 (1H, t).

LRMS: m/z electrospray 465 [M+H+] , 462 [M-H“] .LRMS: m / z electrospray 465 [M + H +], 462 [M-H +].

20 Voorbeeld 87 2-(3-{2-[2-(3,5-Dihydroxy£enyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl}-N-(3-methylbenzyl)aceetamide ohExample 87 2- (3- {2- [2- (3,5-Dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} -N- (3-methylbenzyl) acetamide oh

25 I Η H25 I Η H

U.. . H3C CH3 oYou ... H3C CH3 o

OHOH

30 35 λ 1028600 21130 35 λ 1028600 211

De titelverbinding werd bereid uit de verbinding van bereiding 116 met de werkwijze die werd beschreven voor voorbeeld 34, en werd geïsoleerd als een wit schuim.The title compound was prepared from the compound of preparation 116 by the method described for Example 34, and was isolated as a white foam.

1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1,04 (3H,s), 1,05 (3H,s), 2,23 5 (3H,s), 2,73 (3H,m), 2,83 (lH,m) , 3,56 (2H,s), 4,31 (2H,s), 4,55 (lH,m) , 6,18 (lH,m), 6,36 (2H,s), 7,04 (4H,m), 7,15 .(3H,m), 7,21 (lH,t).1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ: 1.04 (3 H, s), 1.05 (3 H, s), 2.23 (3 H, s), 2.73 (3 H, m), 2.83 (1H, m), 3.56 (2H, s), 4.31 (2H, s), 4.55 (1H, m), 6.18 (1H, m), 6.36 (2H, s) , 7.04 (4H, m), 7.15 (3H, m), 7.21 (1H, t).

LRMS: m/z electrospray 465 [M+H+], 4 62 [M-H~] .LRMS: m / z electrospray 465 [M + H +], 4 62 [M-H ~].

10 Voorbeeld 88 2-(3-{2-[2-(3,5-Dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl}fenyl)-N-(4-methylbenzyl)aceetamide 15 .Example 88 2- (3- {2- [2- (3,5-Dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} phenyl) -N- (4-methylbenzyl) acetamide.

OH h l^j h3c ch3 öOH h1 ^ h3c ch3 δ

20 T20 T

OHOH

25 De titelverbinding werd bereid uit de verbinding van bereiding 117 met de werkwijze die werd beschreven voor voorbeeld 34, en werd geïsoleerd als een wit schuim..The title compound was prepared from the compound of preparation 117 by the method described for Example 34, and was isolated as a white foam.

1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1,04 (3H,s), 1,05. (3H,s), 2,27 (3H,s), .2,73. (3H,m), 2,83 (lH,m), 3,56 (2H,s), 4,28 . 30 (2H,s), 4,55 (lH,m) , 6,18 (lH,m), 6,36 (2H,s)., 7,04 (1H,d), 7,10. (5H,m), 7,17 (1H,d), 7,22 (lH,m).1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ: 1.04 (3H, s), 1.05. (3 H, s), 2.27 (3 H, s), 2.73. (3 H, m), 2.83 (1 H, m), 3.56 (2 H, s), 4.28. 30 (2H, s), 4.55 (1H, m), 6.18 (1H, m), 6.36 (2H, s)., 7.04 (1H, d), 7.10. (5H, m), 7.17 (1H, d), 7.22 (1H, m).

LRMS: m/z electrospray 465 [M+H+], 462 [M-H‘] ,LRMS: m / z electrospray 465 [M + H +], 462 [M-H "],

Voorbeeld 89 35 2-(3-{2-[2-(3,5-Dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]- > 2-methylpropyl}fenyl)-N-(2-methoxybenzyl)aceetamide 102 8 6 00 212 0H u | y h3c ^ u o HsC.o ' OH i .j 10Example 89 2- (3- {2- [2- (3,5-Dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -> 2-methylpropyl} phenyl) -N- (2-methoxybenzyl) acetamide 102 8 6 00 212 0H h | 10 H 3 C 10 H 5 C 10 OH 10

De titelverbinding werd bereid uit de verbinding van bereiding 118 met de werkwijze die werd beschreven voor.The title compound was prepared from the compound of preparation 118 by the method described for.

15 voorbeeld 34, en werd geïsoleerd als een wit schuim.Example 34, and was isolated as a white foam.

1H-NMR (400MHz, CD30D) δ: 1,04 (3H,s), 1,05 (3H,s), 2,68 (2H,t), 2,77 (lH,m), 2,83 (lH,m), 3,56 (2H,s), 3,79 (3H,s), 4,37 (2H,s), 4,55 (lH,m), 6,18 (lH,m), 6,37 (2H,s), 6,82 (lH,m) , 6,92 (lH,d), 7,03 (1H, d) , 7,12 20 (3H,m), 7,22 (2H,m).1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ: 1.04 (3H, s), 1.05 (3H, s), 2.68 (2H, t), 2.77 (1H, m), 2.83 ( 1 H, m), 3.56 (2 H, s), 3.79 (3 H, s), 4.37 (2 H, s), 4.55 (1 H, m), 6.18 (1 H, m), 6.37 (2H, s), 6.82 (1H, m), 6.92 (1H, d), 7.03 (1H, d), 7.12 (3H, m), 7.22 ( 2H, m).

LRMS: m/z electrospray 480 [M+H+] , 478 [M-H‘] .LRMS: m / z electrospray 480 [M + H +], 478 [M-H "].

Voorbeeld 90 2-(3-{2-[2-(3,5-Dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-25 2-methylpropyl}fenyl)-N-(4-methoxybenzyl)aceetamide OH CH,Example 90 2- (3- {2- [2- (3,5-Dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -25 2-methylpropyl} phenyl) -N- (4-methoxybenzyl) acetamide OH CH

ï Η HH

30 XJ H3C ChXJ^ J30 XJ H3C ChXJ ^ J

OHOH

10 2SS00 35 -z 21310 2 SS00 35 -z 213

De titelverbinding werd bereid uit de verbinding van bereiding 119 met de werkwijze die werd beschreven voor voorbeeld 34, en werd geïsoleerd als een wit schuim.The title compound was prepared from the compound of preparation 119 by the method described for Example 34, and was isolated as a white foam.

:H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1,04 (3H,s), 1,05 (3H,s),2,68 5 (3H,m), 2,83 (lH,m), 3,56 (2H,s), 3,77 (3H,s), 4,27 .1 H-NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ: 1.04 (3 H, s), 1.05 (3 H, s), 2.68 (3 H, m), 2.83 (1 H, m), 3, 56 (2 H, s), 3.77 (3 H, s), 4.27.

(2H,s), 4,55 (lH,m) , 6,18 (lH,m), 6,36 (2H,s), 6,92 (2H,d), 7,04 (2H,d), 7,17 (4H, m), 7,21 (lH,m).(2H, s), 4.55 (1H, m), 6.18 (1H, m), 6.36 (2H, s), 6.92 (2H, d), 7.04 (2H, d) , 7.17 (4H, m), 7.21 (1H, m).

LRMS: m/z electrospray 481 [M+H+], 478 [M-H~] .LRMS: m / z electrospray 481 [M + H +], 478 [M-H ~].

10 Voorbeeld 91 2-(3-{2-[2-(3,5-Dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropylJfenyl)-Nr-(2,3-dimethylbenzyl) aceetamide 15 oh / | Η Ή ' Η°Υ^γ\/Νγγν^^ΝΑΛ0Η H3C ch3 . o ... V ch3 20 oh "·'Example 91 2- (3- {2- [2- (3,5-Dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropylphenyl) -Nr- (2,3-dimethylbenzyl) acetamide 15 oh / | Η Ή 'Η ° Υ ^ γ \ / Νγγν ^^ ΝΑΛ0Η H3C ch3. o ... V ch3 20 oh "· '

De titelverbinding werd bereid uit de verbinding van ...·.The title compound was prepared from the compound of ... ·.

25 bereiding 120 met de werkwijze die. werd beschreven voor voorbeeld 34, en werd geïsoleerd als een wit schuim.Preparation 120 by the method which. was described for Example 34, and was isolated as a white foam.

1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1,04 (3H,.s), 1,05 (3H,s), 2,15 (3H,s), 2,24 (3H, s), 2,68 (3H,m), 2,83 (lH,m), ' .3,53 ; (2H,s), 4,37 (2H,s), 4,55 (lH,m) , 6,18 (lH,m), 6,36 30 (2H,s), 7,02 (1H,d), 7,08 (3H,m), 7,11 . (lH,m), 7,17 (1H,d), 7,21 (1H,m).1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ: 1.04 (3 H, s), 1.05 (3 H, s), 2.15 (3 H, s), 2.24 (3 H, s), 2.68 (3 H, m), 2.83 (1 H, m), .3.53; (2H, s), 4.37 (2H, s), 4.55 (1H, m), 6.18 (1H, m), 6.36 (2H, s), 7.02 (1H, d) ), 7.08 (3 H, m), 7.11. (1 H, m), 7.17 (1 H, d), 7.21 (1 H, m).

LRMS: m/z electrospray 478 [M+H+], 47 6 [M-H“] .LRMS: m / z electrospray 478 [M + H +], 47 6 [M-H "].

35 Voorbeeld 92 ^ 2-(3-{2-[2-(3,5-Dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]- 2-methylpropyl} fenyl) -N- (3,4-dimethylben.zyl) aceetamidé 1028600 214 OH η H \i> IJ^J H3C ch3 oExample 92 1- 2- (3- {2- [2- (3,5-Dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} phenyl) -N- (3,4-dimethylbenzyl) acetamide 1028600 214 OH η H 1 i 3 H 3 C ch 3 o

OHOH

10 15 De titelverbinding werd bereid uit de verbinding van bereiding 121 met de werkwijze die werd beschreven voor voorbeeld 34, en werd geïsoleerd als een wit schuim.The title compound was prepared from the compound of preparation 121 by the method described for Example 34, and was isolated as a white foam.

1H-NMR (400MHz, CD3OD) 6: 1,04 (3H,s), 1,05 (3H,s),2,19 (3H,s), 2,19 (3H,s), 2,68 (3H, m), 2,83 (lH,m), 3,54 20 (2H,s), 4,27 (2H,s), 4,55 (lH,m), 6,18 (lH,m), 6,36 (2H,s) , 6,96 (1H,d) , 6,97 . (lH,s) , 7,06 (2H,m) , 7,11 (lH,m), 7,18 (lH,m), 7,21 (lH,m).1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) 6: 1.04 (3H, s), 1.05 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.68 ( 3 H, m), 2.83 (1 H, m), 3.54 (2 H, s), 4.27 (2 H, s), 4.55 (1 H, m), 6.18 (1 H, m) , 6.36 (2 H, s), 6.96 (1 H, d), 6.97. (1H, s), 7.06 (2H, m), 7.11 (1H, m), 7.18 (1H, m), 7.21 (1H, m).

LRMS: m/z electrospray 477 [M+H+] , 475 [M-H~] .LRMS: m / z electrospray 477 [M + H +], 475 [M-H ~].

25 Voorbeeld 93 2-(3-{2-[2-(3,5-Dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylami.no]-2-methylpropyl}fenyl)-N-(2-chloor-6-methylbenzyl)aceet-amideExample 93 2- (3- {2- [2- (3,5-Dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} phenyl) -N- (2-chloro-6-methylbenzyl) acetamide

OHOH

” Η0τύ^“>ογτυ8^τ H3C CHg o Cl"Ύ0τύ ^"> ογτυ8 ^ τ H3C CHg o Cl

OHOH

35 λ 1028600 21535 λ 1028600 215

De titelverbinding werd bereid uit de verbinding van bereiding 122 met de werkwijze die werd beschreven voor voorbeeld 34, en werd geïsoleerd als een wit schuim.The title compound was prepared from the compound of preparation 122 by the method described for Example 34, and was isolated as a white foam.

^H-NMR (400MHz, CD3OD.) δ: 1,04 (3H,s), 1,05 (3H,s), 2,37 5 (3H,s), 2,68 (3H,m), 2,83 (lH,m), 3,47 (2H,s), 4,53 (2H,s), 4,55 (lH,m), 6,18 (lH,m), 6,36 (2H,s), 7,04 (1H,d), 7,09 (lH,m), 7,18 (4H,m), 7,21 (lH,m).1 H NMR (400 MHz, CD3 OD.) Δ: 1.04 (3 H, s), 1.05 (3 H, s), 2.37 (3 H, s), 2.68 (3 H, m), 2 , 83 (1H, m), 3.47 (2H, s), 4.53 (2H, s), 4.55 (1H, m), 6.18 (1H, m), 6.36 (2H, s), 7.04 (1 H, d), 7.09 (1 H, m), 7.18 (4 H, m), 7.21 (1 H, m).

LRMS: m/z electrospray 497 [M+H+] .LRMS: m / z electrospray 497 [M + H +].

10 Voorbeeld 94 2-(3-{2-[2-(3,5-Dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylainino]- 2-methylpropyl}fenyl)^-N-(3-chloor-4-methylbenzyl) aceet- amide 15 ^\>CH3 ' 'i OH H . :Example 94 2- (3- {2- [2- (3,5-Dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylainino] -2-methylpropyl} phenyl) -4 - N- (3-chloro-4-methylbenzyl) acetamide CH 3 OH OH. :

20 OHOH

25 De titelverbinding werd bereid uit de verbinding van bereiding 123 met de werkwijze die werd beschreven voor voorbeeld 34, en werd geïsoleerd als een wit schuim.The title compound was prepared from the compound of preparation 123 by the method described for Example 34, and was isolated as a white foam.

/h-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1,04 (3H,s), 1,05 (3H,s), 2,31 (3H,s), 2,68 (3H,m), 2,83 (lH,m), 3,56 (2H,s), 4,28 30 (2H,s), 4,53 (lH,m), 6,18 (lH,m), 6,36 (2H,s), 7,04 (1H,d), 7,11 (lH,s), 7,18 (lH,m), 7,21 (4H,m)./ h NMR (400 MHz, CD3 OD) δ: 1.04 (3H, s), 1.05 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.68 (3H, m), 2.83 (1H, m), 3.56 (2H, s), 4.28 (2H, s), 4.53 (1H, m), 6.18 (1H, m), 6.36 (2H, s) ), 7.04 (1H, d), 7.11 (1H, s), 7.18 (1H, m), 7.21 (4H, m).

LRMS: m/z electrospray 497 [M+H+] .LRMS: m / z electrospray 497 [M + H +].

Voorbeeld 95 - 35 2-(3-{2-[2-(3,5-Dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino] - 2-methylpropyl}fenyl)-N-[2-(6-methoxynaftaleen-2-yl)-ethyl]aceetamide 10 2 8 5.06 216 OH u !Example 95 - 2- (3- {2- [2- (3,5-Dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} phenyl) -N- [2- (6-methoxynaphthalene-2-yl) - ethyl] acetamide 10 2 8 5.06 216 OH h!

i Η HH

5 O Ιγ/L5 O Ιγ / L

OH \i5#^0--CH3 10OH \ 15 # ^ 0 - CH 3 10

De titelverbiniding werd bereid uit de verbinding van bereiding 124 met de werkwijze die werd beschreven voor voorbeeld 34, en werd geïsoleerd als een wit schuim.The title compound was prepared from the compound of preparation 124 by the method described for Example 34, and was isolated as a white foam.

15 1H-NMR (400MHz, CD3OD) 5: 1,07 (3H,s), 1,07 (3H,s), 2,63 (2H,m), 2,81 (2H,m) , 3,44 (2H,s), 3,51 (2H,m) , 3,64 (2H,s), 3,87 (3H,s), 4,58 (lH,m), 6,18 (lH,m), 6,36 (2H,s), 7,04 (6H,m), 7,24 (lH,d), 7,47 (lH,s), 7,63 (2H,m).1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) 5: 1.07 (3 H, s), 1.07 (3 H, s), 2.63 (2 H, m), 2.81 (2 H, m), 3.44 (2H, s), 3.51 (2H, m), 3.64 (2H, s), 3.87 (3H, s), 4.58 (1H, m), 6.18 (1H, m) , 6.36 (2 H, s), 7.04 (6 H, m), 7.24 (1 H, d), 7.47 (1 H, s), 7.63 (2 H, m).

20 LRMS: m/z electrospray 543 [M+H+] .LRMS: m / z electrospray 543 [M + H +].

Voorbeeld 96 N-(2-Chloorbenzyl)-3-(3-{2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]propyl}fenyl)propionamide ' 25Example 96 N- (2-Chlorobenzyl) -3- (3- {2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl} phenyl) propionamide.

OH OOH O

30 Y . CHa Y- ·30 Y. CHa Y- ·

OHOH

Bereid volgens de procedure die werd gebruikt voor 35 voorbeeld 12, met bereiding 142. jr ^H-NMR (4 00MHz, CD3OD) δ: 1,04 (3H, d) , 2,50-2,72 (3H,m) , 2,65-2,75 (2H,m), 2,76-2,85 (lH,m), 2,86-2,95 (3H, m) , 1028600 217 4,40 (2H,s), 4,53 (lH,m), 6,16 (lH,m), 6,26 (2H,s), 6,94- 7,08 (4H,m), 7,13-7,24 (3H,m), 7,35 (lH,m); LRMS: APCI m/z 483 [M+H]+.Prepared according to the procedure used for Example 12, with preparation 142. yr 1 H-NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ: 1.04 (3H, d), 2.50-2.72 (3H, m) , 2.65-2.75 (2H, m), 2.76-2.85 (1H, m), 2.86-2.95 (3H, m), 1028600 217 4.40 (2H, s) , 4.53 (1H, m), 6.16 (1H, m), 6.26 (2H, s), 6.94-7.08 (4H, m), 7.13-7.24 (3H , m), 7.35 (1H, m); LRMS: APCI m / z 483 [M + H] +.

5 Voorbeeld 97 N-(2,6-Dichloorbenzyl)-3-(3-{2-[2-(3,5-dihydroxy-fenyl)-2-hydroxyethylamino]propyl}fenyl)propionamide l° · !.Example 97 N- (2,6-Dichlorobenzyl) -3- (3- {2- [2- (3,5-dihydroxy-phenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl} phenyl) propionamide 10%.

OH ' . IOH '. I

1515

Bereid volgens de procedure die werd gebruikt voor voorbeeld 12, met bereiding 143.Prepared according to the procedure used for example 12, with preparation 143.

20 1H-NMR (4 00MHz, CD30D) δ: 1,04 (3H,d), 2,42-2,58 (3H,m), 2,62-2,75 (2H, m) , 2,76-2,95 (4H,m), 4,53 (lH,m), 4,62 (2H,s), 6,16 (lH,m), 6,25 (2H,s), 6,92 (lH,m), 6,96 :(1H, s) , 7,01 (lH,m), 7,13 (lH,t), 7,26 (lH,t), 7,38 . (2H,m) ; 25 LRMS: APCI m/z 517 [M+H]\1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ: 1.04 (3H, d), 2.42-2.58 (3H, m), 2.62-2.75 (2H, m), 2.76 -2.95 (4H, m), 4.53 (1H, m), 4.62 (2H, s), 6.16 (1H, m), 6.25 (2H, s), 6.92 ( 1 H, m), 6.96: (1 H, s), 7.01 (1 H, m), 7.13 (1 H, t), 7.26 (1 H, t), 7.38. (2 H, m); LRMS: APCI m / z 517 [M + H] \

Voorbeeld 98 l-[3,4-Dihydro-lH-isochinoline-2-yl)-3-(3-{2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]propyl}fenyl)propaan- .Example 98 1- [3,4-Dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -3- (3- {2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl} phenyl) propane-.

30 1-on30 1-on

OH OOH O

. \ J ch3. \ J ch3

35 ï V35

OH : 1 0 2 8 6 00 218OH: 1 0 2 8 6 00 218

Bereid volgens de procedure die werd gebruikt voor voorbeeld 12, met bereiding 144.Prepared according to the procedure used for Example 12, with preparation 144.

5 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1,03 (3H,d), 2,65-2,95 (HH,m), 3,62-3,75 (2H,m), 4,46-4,68 (3H,m), 6,16 (lH,m) , 6,24 (2H,s) , .6, 84-7,19 (8H,m) ; LRMS: APCI m/z 475 [M+H]+.5 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ: 1.03 (3H, d), 2.65-2.95 (HH, m), 3.62-3.75 (2H, m), 4.46- 4.68 (3H, m), 6.16 (1H, m), 6.24 (2H, s), .6, 84-7.19 (8H, m); LRMS: APCI m / z 475 [M + H] +.

10 Voorbeeld 99 N-(2-Chloor-4-£luorbenzyl-2-(3-{2-12-(3,5-dihydroxy-fexiyl) -2-hydroxyethylamino]propyl}fenyl) aceetamideExample 99 N- (2-Chloro-4-fluorobenzyl-2- (3- {2-12- (3,5-dihydroxy-phenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl} phenyl) acetamide

15 - / F15 - / F

f Η Hf Η H

Ks? CH3 O Cl 20 OH 1Ks? CH 3 O Cl 2 OH 1

De titelverbinding werd bereid uit de verbinding van 25 bereiding 145 met de werkwijze die werd beschreven voor voorbeeld 34.The title compound was prepared from the compound of preparation 145 by the method described for Example 34.

1H-NMR (400MHz, CD3OD) 6: 1,00 (3H,d), 2,60-2,65 (lH,m), 2,64-2,68 (2H,m), 2,83-2,93 (lH,m), 3,48 (2H,s), 4,86 (2H,s), 4,47-4,50 (1H, m), 6,11 (1H, s), 6,21 (2H,m), 30 6,99-7,83 (7H, m).1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) 6: 1.00 (3H, d), 2.60-2.65 (1H, m), 2.64-2.68 (2H, m), 2.83-2 , 93 (1H, m), 3.48 (2H, s), 4.86 (2H, s), 4.47-4.50 (1H, m), 6.11 (1H, s), 6, 21 (2 H, m), 6.99-7.83 (7 H, m).

LRMS: m/z APCI 687 [M+H+] .LRMS: m / z APCI 687 [M + H +].

Voorbeeld 100 N- (4-Broombenzyl-2-(3-{2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-35 hydroxyethylamino] -2-methylpropyl}fenyl) aceetamide > 102 8 6 0 0 219 OH - f^rsV'Br /Example 100 N- (4-Bromobenzyl-2- (3- {2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-35 hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} phenyl) acetamide> 102 8 6 0 0 219 OH - f ^ rsV'Br /

5 KJ O5 KJ O

.-OH.-OH

10 De titelverbinding werd bereid uit de verbinding van bereiding. 146 met de werkwijze die werd beschreven voor voorbeeld 34.The title compound was prepared from the compound of preparation. 146 with the method described for Example 34.

1H-NMR (400MHz, CD3OD) 6: 1,07 (d,6H), 2,63-2,78 (m,3H), 2,84 (t,lH), 3,57 (s,2H), 4,31 (s,2H), 4,53-4,57 15 (m, 1H), 6,18 (s,lH), 6,37 (s,2H), 7,05 (d,lH), 7,16 (t,4H), 7,22 (t,lH), 7,42 (d,2H); LRMS APCI m/z 529 [M+H]+.1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) 6: 1.07 (d, 6H), 2.63-2.78 (m, 3H), 2.84 (t, 1H), 3.57 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.53-4.57 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.37 (s, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.16 (t, 4H), 7.22 (t, 1H), 7.42 (d, 2H); LRMS APCI m / z 529 [M + H] +.

Voorbeeld 101 20 2-(3-{2-[2-(3,5-Dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamiho]- methylpropyl}fenyl)-N- (3,4-dimethylfenyl)aceetamideExample 101 2- (3- {2- [2- (3,5-Dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] methylpropyl} phenyl) -N- (3,4-dimethylphenyl) acetamide

OHOH

I |_j |_JI | _j | _J

25 IJ h3c CH3IJ cl j oh325 IJ h3c CH3IJ cl j oh3

' OH'OH

3030

De titelverbinding werd bereid uit de verbinding van bereiding 147 met de werkwijze die werd beschreven voor voorbeeld 34.The title compound was prepared from the compound of preparation 147 by the method described for Example 34.

35 1H-NMR (400MHz, CD30D) δ: 1,05 (d,6H), 2,22 (d,6H):, > 2,66-2,78 (m,3H), 2,83 (t,lH), 3,62 (s,2H), 4,56-4,59 10 2 8 6 u u 220 (ιη,ΙΗ), 6,18 (s,1H), 6,32 (s,2H), 7,04 (t,2H), 7,18-7,24 (m,4H), .7,31 (s,1H)/ LRMS APCI. m/z 463 [M+H]\ 5 Voorbeeld 102 2-(3-{2-[2-(3, 5-Di.hydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-propyl> fenyl)-N-(2,3-dimethylbenzyl)aceetamide 10 OH . ,,35 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ: 1.05 (d, 6H), 2.22 (d, 6H) :,> 2.66-2.78 (m, 3H), 2.83 (t, 1H), 3.62 (s, 2H), 4.56-4.59 10 2 8 6 hh 220 (ηη, ΙΗ), 6.18 (s, 1H), 6.32 (s, 2H), 7 .4 (t, 2H), 7.18-7.24 (m, 4H), 7.31 (s, 1H) / LRMS APCI. m / z 463 [M + H] 5 Example 102 2- (3- {2- [2- (3,5-Di-hydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -propyl> phenyl) -N- (2,3 -dimethylbenzyl) acetamide 10 OH. ,,

! Η Η I! Η Η I

Kp CtHj 1^ : O CH3 OH : 15Kp CtH1: 10 CH3 OH: 15

De titelverbinding werd bereid uit de verbinding van bereiding 148 met de werkwijze die werd beschreven voor voorbeeld 12.The title compound was prepared from the compound of preparation 148 by the method described for Example 12.

20 1H-NMR (400MHz, CD3OD) 6:0,99 (3H,s), 2,20 (3H,s), 2,48 (1H,dd) , 2,61-2,67 (2H,m) , 2,72 (lH,dd), 2,80 (lH,dt), 3,45 (2H,s), 4,31 (2H,s),4,44 (1H, dd), 6,09 (1H, t), 6,19 (1H,s), 6,20 (lH,s), 6,92 -7,17 (7H,m); LRMS APCI m/z 463 [M+H]+.1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD) 6: 0.99 (3 H, s), 2.20 (3 H, s), 2.48 (1 H, dd), 2.61-2.67 (2 H, m) , 2.72 (1H, dd), 2.80 (1H, dt), 3.45 (2H, s), 4.31 (2H, s), 4.44 (1H, dd), 6.09 ( 1 H, t), 6.19 (1 H, s), 6.20 (1 H, s), 6.92 -7.17 (7 H, m); LRMS APCI m / z 463 [M + H] +.

2525

Voorbeeld 103 2-(3-{2-[2-(3,5-Dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylami.no]-propyljfenyl)-N- (4-fluorbenzyl)aceetamide 30 · ;Example 103 2- (3- {2- [2- (3,5-Dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] propylphenyl) -N- (4-fluorobenzyl) acetamide 30;

OHOH

Ky CH3 o .35 I ir OH : 1028600 221Ky CH3 0.35 I OH: 1028600 221

De titelverbinding werd bereid uit de verbinding van bereiding 14 9 met de werkwijze die werd beschreven voor voorbeeld 12.The title compound was prepared from the compound of preparation 14 9 by the method described for Example 12.

1H-NMR (4 00MHz, CD3OD) δ: 0,99' (3H,d), 2,49 (lH,dd), 5 2,60-2, 66 (2H,m), 2,74 (lH,dd), 2,82-2,89 (lH,m)., 3,46 (2H,s), 4,27 (2H,s), 4,27 (2H,s), 4,46 (lH,dd), 6,12 (1H,t), 6,21 (1H,s), 6,22 (lH,s), 6,91-6,98 (3H,m), 7,02- 7,07 (2H,m), 7,03-7,21 (3H,m); LRMS APCI m/z. 451 [M+H]4.1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ: 0.99 (3H, d), 2.49 (1H, dd), 2.60-2.66 (2H, m), 2.74 (1H, dd), 2.82-2.89 (1H, m)., 3.46 (2H, s), 4.27 (2H, s), 4.27 (2H, s), 4.46 (1H, dd), 6.12 (1H, t), 6.21 (1H, s), 6.22 (1H, s), 6.91-6.98 (3H, m), 7.02-7.07 (2 H, m), 7.03-7.21 (3 H, m); LRMS APCI m / z. 451 [M + H] 4.

1010

Voorbeeld 104 2-(3-{2-[2-(3,5-Dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-propyljfenyl)-1-(4-pyridine-2-ylpiperazine-l-yl)ethanon 15 : ?H H i^N^N- ' 20 ch3 o ; ... OH .Example 104 2- (3- {2- [2- (3,5-Dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] propylphenyl) -1- (4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl) ethanone 15: HH ^ N ^ N- 20 ch3 O; ... OH.

De titelverbinding werd bereid uit de verbinding van 25 bereiding 150 met de werkwijze die werd beschreven voor voorbeeld.12.The title compound was prepared from the compound of preparation 150 by the method described for Example 12.

1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1,05 (3H,d), 2,59 (lH,dd), 2,78-2,93 (3H,m) , 3,08-3,15 (lH,m), 3,31 (2H, t), 3,59; (2H,t), 3,66 (2H,t), 3,77 (2H, s) , 4,55 (lH,dd), 6,13- .30 (1H, t) , 6,25 (1H,S), 6,26 (lH,s), 6, 62-6, 65 (lH,m), 6,73 (1H, d), 7,02-7,11 (3H,m), 7,20 (lH,t), 7,48,(1H, dt) , 8,01 (lH,bd); .1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ: 1.05 (3 H, d), 2.59 (1 H, dd), 2.78-2.93 (3 H, m), 3.08-3.15 (1 H , m), 3.31 (2 H, t), 3.59; (2H, t), 3.66 (2H, t), 3.77 (2H, s), 4.55 (1H, dd), 6.13-30 .30 (1H, t), 6.25 (1H , S), 6.26 (1H, s), 6.62-6.6, 65 (1H, m), 6.73 (1H, d), 7.02-7.11 (3H, m), 7, 20 (1H, t), 7.48, (1H, dt), 8.01 (1H, bd); .

LRMS APCI m/z 491 [M+H]4.LRMS APCI m / z 491 [M + H] 4.

35 -jr 1028600 22235-year 1028600 222

Voorbeeld 105 2-(3-{2-[2-(3,5-Dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl}fenyl)-N- (2-fenylpropyl)aceetaxnide 5 OH CH, \ 1 Η H = 3 KJ. HaC CH3 O .Example 105 2- (3- {2- [2- (3,5-Dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} phenyl) -N- (2-phenylpropyl) acetaxnide 5 OH CH 3 KJ. HaC CH 3 O.

10 I10 I

OHOH

De titelverbinding werd bereid uit de verbinding van 15 bereiding 151 met de werkwijze die werd beschreven voor voorbeeld 12.The title compound was prepared from the compound of preparation 151 by the method described for Example 12.

1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 0,92 (3H,d), 1,06 (3H,d), 2,40 (1H,dd), 2,53-2,59 (2H,m), 2, 66 (1H, dd) , 2,74-2,83 (2H,m), 3,14-3,24 (2H,m), 3,27 (2H,s), 4,38 (1H, dd), 6,02 20 (1H,t), 6,13 (1H,s), 6, 83-6, 90 (2H, m) , 6, 98-7,07 (4H,m), 7,08-7,13.(2H, m); LRMS APCI m/z 463 [M+H]+.1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ: 0.92 (3 H, d), 1.06 (3 H, d), 2.40 (1 H, dd), 2.53-2.59 (2 H, m), 2.66 (1H, dd), 2.74-2.83 (2H, m), 3.14-3.24 (2H, m), 3.27 (2H, s), 4.38 (1H, dd), 6.02 (1H, t), 6.13 (1H, s), 6.83-6, 90 (2H, m), 6.98-7.07 (4H, m), 7, 08-7.13. (2H, m); LRMS APCI m / z 463 [M + H] +.

Het vermogen van de verbindingen met de formule (1) 25 om te fungeren als krachtige P2-agonisten, waardoor verslapping van gladde spieren wordt bevorderd, kan worden bepaald door meten van het effect van stimulatie van de adrenergische bèta-2-receptor door middel van contractie van stroken uit de luchtpijp van cavia's door middel, van 30 prikkeling in een elektrisch veld.The ability of the compounds of formula (1) to act as potent P2 agonists, promoting smooth muscle sagging, can be determined by measuring the effect of stimulation of the adrenergic beta-2 receptor by means of contraction of strips from the windpipe of guinea pigs by means of stimulation in an electric field.

Luchtpijp van caviaWindpipe of guinea pig

Mannelijke Dunkin-Hartleycavia's (475-525 g) worden gedood door middel van verstikking met CO2 en uitbloeden 35 uit de dijbeenslagader, waarna de luchtpijp wordt geïso-leerd. Uit elk dier worden vier preparaten verkregen, waarbij de dissectie onmiddellijk onder het strottenhoofd 1028600 223 wordt begonnen en een lengte van 2,5 cm van de luchtpijp wordt genomen. Het stuk luchtpijp wordt geopend door insnijden van het kraakbeen tegenover de tracheale spier, en vervolgens worden dwarsgedeelten met een breedte van 3-4 5 kraakbeenringen uitgesneden. De ontstane strookvormige preparaten worden opgehangen in orgaanbaden van 5 ml, waarbij katoenen draden aan de bovenste en onderste kraak-beenbanden zijn bevestigd. Men laat in de stroken zonder spanning gedurende 20 minuten een evenwicht instellen in 10 een gemodificeerde Krebs-Ringerbuffer (Sigma K0507) die 3pm indomethacine (Sigma 17378), 10 μΜ guanethidine (Sigma G8520) en 10 μΜ atenolol (Sigma A7655). bevat. Er wordt verwarmd tot 37 °C en een gasmengsel van 95% 02/5% CO2 wordt doorgeleid voordat een beginspanning van lg wordt aange-15 legd. Men laat gedurende nog 30-45 minuten in de preparaten een evenwicht instellen, en ondertussen wordt tweemaal opnieuw met tussenpozen van 15 minuten een spanning aangelegd (tot 1 g). De veranderingen in de spanning worden geregistreerd en gevolgd via isometrische standaardomzetters 20 die zijn gekoppeld aan een systeem dat gegevens registreert (speciaal ontworpen voor Pfizer). Na het instellen van het evenwicht onder spanning worden de weefsels onderworpen aan prikkeling door een elektrisch veld (electrical field stimulation (EFS)) waarvoor de volgende parameters 25 worden gebruikt: gedurende iedere 2 minuten periode van 10 sec. met pulsbreedte van 0,1 ms, 10Hz en spanning die juist de maximale waarde bereikt (25 Volt), continu gedurende het gehele experiment. EFS van cholinergische post-ganglionzenuwen in de luchtpijp resulteert in een enkele 30 contractiefase van de gladde spier en de grootte van de . samentrekking wordt geregistreerd. De orgaanbaden worden constant geperfuseerd met de hierboven beschreven Krebs-Ringerbuffer, waarvoor tijdens het gehele experiment een peristaltisch pompsysteem (stroomsnelheid van pomp 7,5 35 ml/minuut) wordt gebruikt, behalve wanneer een bèta-2-agonist volgens de onderhavige uitvinding wordt toegevoegd; de pomp wordt dan voor de duur van de cumulatieve 1028600 224 toevoeging aan het bad gestopt en opnieuw gestart nadat de maximale respons voor de uitspoelperiode wordt bereikt.Male Dunkin Hartley guinea pigs (475-525 g) are killed by suffocation with CO2 and bleeding from the femoral artery, after which the trachea is isolated. Four preparations are obtained from each animal, the dissection being started immediately below the larynx 1028600 223 and a length of 2.5 cm from the trachea. The trachea piece is opened by cutting the cartilage opposite the tracheal muscle, and then transverse sections with a width of 3-4 cartilage rings are cut out. The resulting strip-shaped preparations are suspended in 5 ml organ baths, with cotton threads attached to the upper and lower squat-leg bands. An equilibrium was allowed to equilibrate for 20 minutes in a modified Krebs-Ringer buffer (Sigma K0507) containing 3 pm of indomethacin (Sigma 17378), 10 μΜ guanethidine (Sigma G8520) and 10 μΜ atenolol (Sigma A7655). contains. Heating is carried out to 37 ° C and a gas mixture of 95% O2 / 5% CO2 is passed through before an initial voltage of 1 g is applied. An equilibrium is set in the compositions for a further 30-45 minutes, and in the meantime a voltage is applied twice again at 15 minute intervals (up to 1 g). The voltage changes are recorded and monitored via standard isometric converters 20 which are linked to a system that records data (specially designed for Pfizer). After setting the balance under tension, the tissues are subjected to stimulation by an electrical field (electrical field stimulation (EFS)) for which the following parameters are used: during every 2 minutes period of 10 seconds. with a pulse width of 0.1 ms, 10 Hz and voltage that just reaches the maximum value (25 Volts), continuously during the entire experiment. EFS from cholinergic post-ganglionic nerves in the windpipe results in a single smooth muscle contraction phase and size. contraction is recorded. The organ baths are constantly perfused with the Krebs-Ringer buffer described above, for which a peristaltic pump system (flow rate of pump 7.5 35 ml / minute) is used throughout the experiment, except when a beta-2 agonist according to the present invention is added ; the pump is then stopped and restarted for the duration of the cumulative 1028600 224 addition to the bath after the maximum response for the wash-out period is achieved.

Experimenteel protocol voor beoordeling van potentie 5 en doeltreffendheidExperimental protocol for assessment of potency 5 and effectiveness

Nadat zich onder invloed van EFS een evenwicht heeft ingesteld, wordt de peristatische pomp gestopt en wordt aan de preparaten een enkele dosis van 300 nM isoprenaline (Sigma 15627) toegevoegd om een maximale respons met be-10 trekking tot de remming van de contractiele EFS-respons vast te stellen. Vervolgens wordt de isoprenaline gedurende een periode van 40 minuten uitgewassen. Na de toevoeging en de herstelperiode van het uitwassen wordt voor alle weefsels een standaardkromme voor isoprenaline (isopre-15 nalinekromme 1) uitgezet door middel van cumulatieve bolustoevoeging aan het bad, waarbij men de concentratie met halve logaritmewaarden laat stijgen. Het gebruikte concen-tratiebereik is van le‘9 tot le/3e"6 M. Aan het einde van de isoprenalinekrommen worden de preparaten opnieuw gedurende 20 40 minuten gewassen voordat men begint met een tweede kromme, namelijk voor isoprenaline (als inwendige controle) of voor een bèta-2-agonist volgens de onderhavige uitvinding. De responsen op de bèta-2-agonist worden uitgedrukt als het percentage remming van de EFS-respons. De 25 gegevens voor de bèta-2-agonist worden genormaliseerd door de remming uit te drukken als een percentage van de maximale remming die door isoprenaline in kromme 1 wordt veroorzaakt. De ECeo-waarde voor de bèta-2-agonist volgens de onderhavige uitvinding heeft betrekking op de concentratie 30 van de verbinding die nodig is om de helft van het maximale effect voort te brengen. De gegevens voor bèta-2-agonisten volgens de onderhavige uitvinding worden vervolgens uitgedrukt als relatieve potentie ten opzichte van isoprenaline, die wordt gedefinieerd door de verhouding 35 (EC50 bèta-2-agonist) / (EC50 isoprenaline).After an equilibrium has been established under the influence of EFS, the peristatic pump is stopped and a single dose of 300 nM isoprenaline (Sigma 15627) is added to the preparations to achieve a maximum response to the inhibition of contractile EFS determine the response. The isoprenaline is then washed out for a period of 40 minutes. After the addition and the recovery period of washing out, a standard isoprenaline curve (isoprenalin curve 1) for all tissues is plotted by cumulative bolus addition to the bath, increasing the concentration by half logarithm values. The concentration range used is from 1 9 to 1/3 "6 M. At the end of the isoprenaline curves, the compositions are washed again for 40 minutes before starting with a second curve, namely for isoprenaline (as internal control) or for a beta 2 agonist according to the present invention. Responses to the beta 2 agonist are expressed as the percent inhibition of the EFS response. The data for the beta 2 agonist is normalized by applying the inhibition. pressures as a percentage of the maximum inhibition caused by isoprenaline in curve 1. The ECeo value for the beta-2 agonist of the present invention relates to the concentration of the compound required to achieve half of the maximum The data for beta-2 agonists of the present invention are then expressed as relative potency to isoprenaline, which is defined by the ratio of g 35 (EC50 beta-2 agonist) / (EC50 isoprenaline).

10 2 S S 00 22510 2 S 00 225

Bevestiging van door bèta-2 veroorzaakte functionele activiteitConfirmation of functional activity caused by beta-2

De agonistische activiteit op bèta-2 van de proefver-bindingen wordt bevestigd met behulp van het bovenstaande 5 protocol. Voorafgaand aan het uitzetten van de kromme voor de agonist op bèta-2 volgens de onderhavige uitvinding worden de preparaten echter voorgeincubeerd (gedurende minimaal 45 minuten) met 300 mM ICI 118551 (een selectieve bèta-2-antagonist) , hetgeen in het geval van een door bè-10 ta-2 veroorzaakt effect resulteert in een verschuiving naar rechts van de dosis-responskromme van de proefverbin-ding.The agonistic activity on beta-2 of the test compounds is confirmed by the above protocol. However, prior to plotting the curve for the agonist to beta-2 of the present invention, the compositions are pre-incubated (for a minimum of 45 minutes) with 300 mM ICI 118551 (a selective beta-2 antagonist), which in the case of a effect caused by beta-10 ta-2 results in a shift to the right of the dose-response curve of the test compound.

Volgens een ander alternatief kan de potentie van de 15 agonist voor de bèta-2-receptor van de verbindingen met de formule (1) ook worden vastgesteld door meten van de concentratie van de verbinding volgens de onderhavige uitvinding die nodig is om voor de bèta-2-receptor de helft van het maximale effect (EC50) voort te brengen.According to another alternative, the potency of the beta-2 receptor agonist of the compounds of the formula (1) can also be determined by measuring the concentration of the compound of the present invention that is required for the beta 2 receptor to produce half the maximum effect (EC50).

2020

Preparaat van verbindingPreparation of compound

Een voorraadoplossing van 10 mM/100% (dimethylsul- foxide) van de verbinding wordt in 4% DMSO verdund tot de vereiste topdosis. Deze topdosis wordt gebruikt voor het 25 uitzetten van een uit 10 punten bestaande halflogaritmi-sche verdunningskromme, volledig in 4% DMSO. In elk experiment en voor de controleputjes van elke plaat werd iso-prenaline (Sigma, 1-5627) als standaard gebruikt. De gegevens werden uitgedrukt als % respons op isoprenaline.A stock solution of 10 mM / 100% (dimethyl sulfoxide) of the compound is diluted in 4% DMSO to the required top dose. This top dose is used to plot a 10-point semi-log dilution curve, completely in 4% DMSO. In each experiment and for the control wells of each plate, iso-prenaline (Sigma, 1-5627) was used as standard. The data were expressed as a% response to isoprenaline.

3030

Celkweek CHO (Chinese Hamster Ovarium) cellen die als recombinant de menselijke bèta-2-adrenergische receptor tot expressie brengen (Kobilka et al., PNAS, 84:46-50, 1987, en 35 Bouvier et al., Mol. Pharmacol., 33:133-139, 1988; CH0hP2) werden gekweekt in Dulbecco's MEM/NUT MIX F12 (Gibco, 21331-020) dat was aangevuld met 10% foetaal runderserum 1028600 226 (Sigma, F4135, Lot 90K8404 Exp 09/04), 2 mM glutamine (Sigma, G7513), 500 pg/ml geneticine (Sigma,G7034) en 10 pg/ml puromycine (Sigma, P8833). De cellen werden geënt tot voorafgaand aan de proeven ongeveer 90% samengroeiing 5 was verkregen.Cell culture CHO (Chinese Hamster Ovary) cells recombinantly expressing the human beta-2 adrenergic receptor (Kobilka et al., PNAS, 84: 46-50, 1987, and Bouvier et al., Mol. Pharmacol., 33: 133-139, 1988; CH0hP2) were grown in Dulbecco's MEM / NUT MIX F12 (Gibco, 21331-020) supplemented with 10% fetal bovine serum 1028600 226 (Sigma, F4135, Lot 90K8404 Exp 09/04), 2 mM glutamine (Sigma, G7513), 500 pg / ml geneticin (Sigma, G7034) and 10 pg / ml puromycin (Sigma, P8833). The cells were inoculated until approximately 90% co-growth was obtained prior to the tests.

Assay-werkwij zeAssay method

Elke verbinding werd in een dosis van 25 μΐ/putje overgebracht in een cAMP-Flashplate® (NEN, SMP004B), met 10 1% DMSO als basale controles en 100 nM isoprenaline als maximale controles. Dit werd 1:2 verdund door de toevoeging van 25 μΐ PBS/putje. De cellen werden behandeld met trypsine (0,25% Sigma, T4049), gewassen met PBS (Gibco, 14040-174) en opnieuw gesuspendeerd in stimuleringsbuffer 15 (NEN, SMP004B), hetgeen lxlO6 CHOhp2-cellen/ml gaf. De verbindingen werden gedurende 1 uur geïncubeerd met 50 μΐ/putje. De cellen werden vervolgens gelyseerd door toevoeging van 100 μΐ detectiebuffer/putje (NEN, SMP004B), die 0,18 pCi 125I-cAMP/ml (NEN, NEX-130) bevatte, en de 20 platen werden gedurende nog 2 uur geïncubeerd bij kamertemperatuur . De hoeveelheid aan de Flashplate® gebonden 125I-cAMP werd bepaald met behulp van een Topcount NXT (Packard), waarbij gedurende 1 minuut de normale teleffi-ciëntie werd gebruikt. De gegevens met betrekking tot do-25 sis-respons werden uitgedrukt als het percentage activiteit van isoprenaline en bewerkt met behulp van een s-vormige kromme voor vier parameters.Each compound was transferred to a cAMP-Flashplate® (NEN, SMP004B) at a dose of 25 μΐ / well, with 10 1% DMSO as basic controls and 100 nM isoprenaline as maximum controls. This was diluted 1: 2 by the addition of 25 μΐ PBS / well. The cells were treated with trypsin (0.25% Sigma, T4049), washed with PBS (Gibco, 14040-174) and resuspended in stimulation buffer (NEN, SMP004B) to give 1x10 6 CHOhp 2 cells / ml. The compounds were incubated at 50 μΐ / well for 1 hour. The cells were then lysed by adding 100 μΐ detection buffer / well (NEN, SMP004B) containing 0.18 pCi 125 I-cAMP / ml (NEN, NEX-130), and the plates were incubated for an additional 2 hours at room temperature . The amount of 125 I-cAMP bound to the Flashplate® was determined using a Topcount NXT (Packard), using the normal teleffi ciency for 1 minute. The data on do-25sis response was expressed as the percentage of isoprenaline activity and processed using an s-shaped curve for four parameters.

Aldus is gevonden dat de verbindingen met de formule 30 (1) volgens de onderhavige uitvinding, die worden toege licht in de voorbeelden 1 tot en met 105, een EC50-waarde voor P2-CAMP van minder 30 nM vertonen.Thus, it has been found that the compounds of formula 30 (1) according to the present invention, which are illustrated in Examples 1 to 105, exhibit an EC50 value for P2-CAMP of less than 30 nM.

10286001028600

Claims (17)

1. Verbinding met de algemene formule (1): 5 OH I H ; ; I I Λ I - —(ch2)„\ .q' m 10. o OH U 15 waarin de (CH2) n-C (=0) Q1-groep zich in de meta- of para-positie bevindt, R1 en R2 onafhankelijk worden gekozen,uit H en C1-C4-alkyl, n 0,1 of 2 is enA compound of the general formula (1): 5 OH 1 H; ; II Λ I - - (ch2) '\ .q' m 10. o OH U 15 in which the (CH2) n C (= 0) Q1 group is in the meta or para position, R1 and R2 are independently selected , from H and C1 -C4 alkyl, n is 0.1 or 2 and 20. Q1 een groep is die wordt gekozen uit V/ rXX ” ~nx3CXr, '“"s-X"” •^N'(CH2), V R" R6 K” • ’ · » . » /"x / \ /—\ 30 *—R12 *—N\v_yN—R12 N N—R12 *—N O - ...··· /~V°-x *—N X \-/ 0^ 35 1028600 *-NR8-Q2-A of *-NR8-Q3, waarin 5 p lof 2 is en q 1 of 2 is, Q2 een enkele binding of een Ci_4 alkyleen is die eventueel gesubstitueerd is met OH, R8 H of Ci-4 alkyl is en20. Q1 is a group selected from V / rXX ”~ nx3CXr, '“ "sX” ”• ^ N' (CH2), VR" R6 K ”• '·». »/" X / \ / - \ 30 * —R12 * —N \ v_yN — R12 NN — R12 * —NO - ... ··· / ~ V ° -x * —NX \ - / 0 ^ 35 1028600 * -NR8-Q2-A or * - NR8-Q3, wherein p is 1 or 2 and q is 1 or 2, Q2 is a single bond or a C1-4 alkylene optionally substituted with OH, R8 is H or C1-4 alkyl and 2. Verbinding met de algemene formule (1) volgens conclusie 1, waarin de (CH2) n**C (-0) Q3-groep zich in de me-15 ta- of para-positie bevindt, R1 en R2 onafhankelijk worden gekozen uit H en C1-C4-alkyl, n 0, 1 of 2 is, Q1 een groep is die wordt gekozen uit 20 R3 *ƒ Ft· . 25 (eHA'-CV-'R5 '_N vA*A.r5 '' 'R6 R6 • »- 30 en een groep *-NR8-Q2-A, waarin p 1 of 2 is, Q2 een C1-C4-alkyleen is, R8 H of C1-C4 alkyl is en A is pyridyl, C3-Cio~ cycloalkyl, waarbij de cycloalkyl eventueel wordt overbrugd door 1,2,3 of 4 koolstofatomen, tetrahydropyranyl, 35 piperidinyl, tetrahydrothiopyranyl of een groep > 1028600 ·./ R3 R4 R3 )-( 1—7—Rs 5. w R5 of R7 R6 - R3, R4, R5, R6 en R7 gelijk of verschillend zijn en worden 10 gekozen uit H, Ci-C* alkyl, OR9, SR9, SOR9, SO2R9, halogeen CN, CF3, OCF3, S02NR9R10, COOR9, CONR9R10, NR9R10, NHCOR10 en fenyl, die eventueel gesubstitueerd is met OH, “R9 en R10 gelijk of verschillend zijn en worden gekozen uit H of C1-C4 alkyl en het * het bindingspunt aan de car-15 bonylgroep voorstelt, of, indien van toepassing, hun farmaceutisch aanvaardbare zouten en/of isomeren, tautomeren, solvaten of isotopische variaties daarvan.A compound of the general formula (1) according to claim 1, wherein the (CH 2) n ** C (-0) Q 3 group is in the meta or para position, R 1 and R 2 are independently selected from H and C 1 -C 4 alkyl, n is 0, 1 or 2, Q 1 is a group selected from R 3 * ƒ Ft ·. (EHA'-CV-'R5' - N vA * A.r5 '' 'R6 R6 • 30 - and a group * -NR8-Q2-A, in which p is 1 or 2, Q2 is a C1 -C4 alkylene R 8 is H or C 1 -C 4 alkyl and A is pyridyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, wherein the cycloalkyl is optionally bridged by 1,2,3 or 4 carbon atoms, tetrahydropyranyl, piperidinyl, tetrahydrothiopyranyl or a group> 1028600 ·. / R 3, R 4, R 3) - (1-7 - R 5). W R 5 or R 7, R 6 - R 3, R 4, R 5, R 6 and R 7 are the same or different and are selected from H, C 1 -C 4 alkyl, OR 9, SR 9, SOR9, SO2R9, halogen CN, CF3, OCF3, SO2 NR9R10, COOR9, CONR9R10, NR9R10, NHCOR10 and phenyl, optionally substituted with OH, R9 and R10 are the same or different and are selected from H or C1 -C4 alkyl and the * represents the binding point to the carbonyl group, or, if applicable, their pharmaceutically acceptable salts and / or isomers, tautomers, solvates or isotopic variations thereof. 3. Verbinding volgens conclusie 1 of 2, waarin Q1 een groep *-NH-Q2-A is, waarin A cyclohexyl of adamantyl is. ,A compound according to claim 1 or 2, wherein Q 1 is a group * -NH-Q 2 -A, wherein A is cyclohexyl or adamantyl. , 4. Verbinding volgens conclusie 1 of 2, waarin A naftyl is die eventueel gesubstitueerd is met OR9. 25A compound according to claim 1 or 2, wherein A is naphthyl optionally substituted with OR 9. 25 5 N-(cyclöhexylmethyl)-2-(3 —{2—[2-(3,5-dihydroxyfenyl)- 2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl}fenyl)aceetamide, 2-(3—{2—[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl}fenyl)-N-fenethylaceetamide, 2-(3—{2—[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-10 2-methylpropyl}fenyl)-N-(4-chloorfenethyl)aceetamide, 2-(3-{2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl}fenyl)-N-(4-fenylfenethyl)aceetamide, (120) 2-(3—{2—[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl amino] -2-methylpropyl}fenyl)-N-(4'-hydroxybifenyl-3-15 ylmethyl)aceetamide, N-cycloheptyl-2-(3-{2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl}fenyl)aceetamide, 2-(3—{2—[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-propyol}fenyl)-N-fenethylaceetamide, 20 2-(3-{2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]- propyl]fenyl)-N-(2-methylsulfanylbenzyl)aceetamide, N-(2,6-dichloorbenzyl)-2-(3-{2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl) -2-hydroxyethylamino]propyl}fenyl)aceetamide, (125) 2-(3-{2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl- 25 amino]propyl}fenyl)-N-indan-2-ylaceetamide, N-(2-chloor-6-fluorbenzyl)-2-(3-{2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl) -2-hydroxyethylamino]propyl]fenyl)aceetamide, N-(4-chloorbenzyl)-2-(3-{2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]propyl}fenyl)aceetamide,N- (Cyclohexylmethyl) -2- (3 - {2— [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} phenyl) acetamide, 2- (3 - {2— [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} phenyl) -N-phenethylacetamide, 2- (3 - {2 - [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -10 2 -methylpropyl} phenyl) -N- (4-chlorophenethyl) acetamide, 2- (3- {2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} phenyl) -N- (4 - phenylphenethyl) acetamide, (120) 2- (3 - {2 - [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl amino] -2-methylpropyl} phenyl) -N- (4'-hydroxybiphenyl-3-) Ylmethyl) acetamide, N-cycloheptyl-2- (3- {2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} phenyl) acetamide, 2- (3 - {2 - [ 2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -propyol} phenyl) -N-phenethylacetamide, 2- (3- {2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl) ] phenyl) -N- (2-methylsulfanylbenzyl) acetamide, N- (2,6-dichlorobenzyl) -2- (3- {2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl} phenyl) acetamide, (125) 2- (3- {2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl-amino] propyl} phenyl) -N-indan-2-ylacetamide, N- (2-chloro-6-fluorobenzyl) -2- (3- {2- [2 - (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl] phenyl) acetamide, N- (4-chlorobenzyl) -2- (3- {2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl} phenyl) acetamide, 30 N-(2,5-dichloorbenzyl)-2-(3—{2 —[2—(3,5-dihydroxy fenyl) -2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl}fenyl)-aceetamide, N- (3,5-dichloorbenzyl)—2—(3—{2—[2—(3,5-dihydroxy-fenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl]fenyl)-35 aceetamide, 1028600 (130) N-(2, 6-dichloorbenzyl)-2-(3 —{2 —[2-(3,5-dihydroxy- fenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl}fenyl)-aceetamide, N-bifenyl-2-ylmethyl-2-(3—{2—[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-5 2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl}fenyl)aceetamide, N-(2-chloorbenzyl)-2-(3—{2—[2-(3,5-dihydroxyfenyl) -2-hydroxyethylamino)propyl}fenyl)aceetamide, N-(3-methoxybenzyl)-2-(3—{2 —[2-(3,5-dihydroxyfenyl)- 2- hydroxyethylamino]propyl}fenyl)aceetamide,N- (2,5-dichlorobenzyl) -2- (3 - {2 - [2 - (3,5-dihydroxy phenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} phenyl) -acetamide, N- (3, 5-dichlorobenzyl) - 2 - (3 - {2 - [2 - (3,5-dihydroxy-phenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methyl-propyl] phenyl) -35-acetamide, 1028600 (130) N- (2, 6-dichlorobenzyl) -2- (3 - {2 - [2- (3,5-dihydroxy-phenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methyl-propyl} -phenyl) -acetamide, N-biphenyl-2-ylmethyl-2- (3— {2— [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -5 2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} phenyl) acetamide, N- (2-chlorobenzyl) -2- (3— {2— [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino) propyl} phenyl) acetamide, N- (3-methoxybenzyl) -2- (3 - {2 - [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl phenyl) acetamide, 5. Verbinding volgens conclusie 2, waarin Q1 een groep *-NH-Q2-A is, waarin A een groep R3 R4 30 \_/ t~\~y—R5 R7 XR6 35 λ is, 1028600 waarin R3, R4, R5, R6 en R7 gelijk of verschillend zijn en worden gekozen uit H, C1-C4 alkyl, OR9, SR9, halogeen, CN, CF3, ocf3, so2nr9r10, COOR9, CONR9R10, NRsR10, NHCOR10 en fe-nyl, die eventueel gesubstitueerd is met OH, 5 met dien verstande, dat ten minste 2 van R3 tot en met R7 gelijk zijn aan H, waarin R9 en R10 gelijk of verschillend zijn en worden gekozen uit H of C1-C4 alkyl.A compound according to claim 2, wherein Q1 is a group * -NH-Q2-A, wherein A is a group R3, R4, 30, R5, R7, XR6, λ 1028600, wherein R3, R4, R5 , R6 and R7 are the same or different and are selected from H, C1 -C4 alkyl, OR9, SR9, halogen, CN, CF3, OCf3, SO2No9r10, COOR9, CONR9R10, NR5R10, NHCOR10 and phenyl, optionally substituted with OH, 5, provided that at least 2 of R 3 to R 7 are H, wherein R 9 and R 10 are the same or different and are selected from H or C 1 -C 4 alkyl. 6. Verbinding volgens een van de conclusies 1-5, waarin Q2 is -CH2-, (CH2)2-, -(CH2)3, -CH(CH3)-, -CH2CH(CH3Ι οί -C(CH3)2-.A compound according to any one of claims 1-5, wherein Q 2 is -CH 2 -, (CH 2) 2 -, - (CH 2) 3, -CH (CH 3) -, -CH 2 CH (CH 3 O) -C (CH 3) 2 - . 7. Verbinding volgens conclusie 1 of 2, waarin Q1 15 • ί R3 R4 , Γ i 20 ' _(CV --N—/ ~7| Re R6 ' * - I 25 is, waarin R3, R4, R5 en Re H zijn.7. A compound according to claim 1 or 2, wherein Q 1 is R 3, R 4, Γ i 20 '- (CV - N - / ~ 7 | Re R 6' * - I 25, wherein R 3, R 4, R 5 and Re 5 are H to be. 8. Verbinding volgens een van de conclusies 1—7, 30 waarin R1 H of CH3 is.en R2 CH3 is.A compound according to any of claims 1 to 7, wherein R 1 is H or CH 3 and R 2 is CH 3. 9. Verbinding volgens één van conclusie 1-8, waarin n 0 of 1 is. 35 10. (R,R)-stereo-isomeer van een verbinding volgens > een van de conclusies 1-9. 1028600The compound of any one of claims 1-8, wherein n is 0 or 1. 10. (R, R) stereoisomer of a compound according to any one of claims 1-9. 1028600 10 N-(3-trifluormethylbenzyl)-2-(3-{2-[2-(3,5-dihydroxy fenyl )-2-hydroxyethylamino]propyl}fenyl)aceetamide, (135) N-(3,4-difluorbenzyl)-2-(3-{2-[2-(3,5-dihydroxy fenyl )-2-hydroxyethylamino]propyl}fenyl)aceetamide, N-(2-methoxybenzyl)-2-(3—{2—[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-15 2-hydroxyethylamino]propyl}fenyl)aceetamide, N-(3,4-dimethylbenzyl)-2-(3-{2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl) -2-hydroxyethylamino]propyl}fenyl)aceetamide, N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(3—{2—[2-(3,5-dihydroxyfenyl )-2-hydroxyethylamino]propyl}fenyl)aceetamide, 20 4—{[2—(3—(2—[2—(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl amino] propyl }fenyl)acetylamino]methylbenzamide, (140) 2-(3—{2—[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylami- j no]propyl}fenyl)-N-indan-l-ylaceetamide, ! 3— {2—[2-(3, 5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]- ! 25 propyl}-N-[2-(3-fluorfenyl)ethyl]benzamide, 3-(2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-propyl}-N-[2-(2-chloorfenyl)ethyl]benzamide, 2-(3—{2 —[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-propyl}fenyl)-N-naftaleen-l-ylmethylaceetamide, 30 2—(3—{2—[2—(3, 5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]- propyl}fenyl)-N-(2-fluor-5-trifluormethylbenzyl)-aceetamide, (145) 2-(3—(2—[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylami no] propyl}fenyl)-N-(3-chloorbenzyl)aceetamide, 35 1-(3—{2—[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]- propyl}fenyl)-N-(4-fluor-3-trifluormethylbenzyl)-aceetamide, 1028600 2-(3—{2—[2—(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-. 2-methylpropyl}fenyl)-N-(2-methylsulfanylbenzyl)-aceetamide, 4-{[2-(3-{2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl-5 amino]-2-methylpropyl}fenyl)acetylamino]methyl}- benzamide, 2-(3-{2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]- 2- methylpropyl}fenyl)-N-(4-sulfamoylbenzyl)aceetamide, 10 (150) 4-{[2-(3-{2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl amino] -2-methylpropyl}fenyl)acetylamino]methyl)-benzoëzure methylester, N-(l-benzylpiperidine-4-yl)-2-(3—{2—[2-(3,5-dihydroxyfenyl) -2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl}-15 fenyl)aceetamide, 3- {2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-propyl}-N-[2-fenethyl]benzamide, 3-{2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-propyl}-N-[2-(5 — fluor-2-methylfenyl)ethyl]benzamide, 20 3-{2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]- propyl}-N-[2-(2-trifluormethylfenyl)ethyl]benzamide, (155) 3-{2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]- propyl}-N-(2-naftaleen-l-ylethyl)benzamide, 3-{2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-25 propyl}-N-[2-(2,4,5-trimethylfenyl)ethyl]benzamide, 3-{2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-propyl)-N-[2-(2,3-dimethylfenyl)ethyl]benzamide, 3-{2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-propyl}-N-[2-(2-hydroxy-3-chloorfenyl)ethyl]benz-30 amide, 3—{2—[2—(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-propyl}-N-[2-(4-chloorfenyl(ethyl]benzamide, (160) 3—{2 —[2 —(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]- propyl}-N-(2-(2-hydroxy-5-chloorfenyl)ethyl]benz-35 amide, 3—{2—[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-propyl}-N-[2-(2-chloor-4-fluorfenyl)ethyl]benzamide, 1U 2 8 6 0 0 2- (3-{2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl}fenyl)-N-(2-methylbenzyl)aceetamide, 2-(3-{2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl}fenyl)-N-(3-methylbenzyl)aceetamide, 5 2-{3 —{2 —[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]- 2-methylpropyl)fenyl)-N-(4-methylbenzyl)aceetamide, (165) 2-(3-{2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl amino] -2-methylpropyl}fenyl)-N-(2-methoxybenzyl)-aceetamide, 10 2-(3—{2 —[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]- 2-methylpropyl]fenyl)-N-(4-methoxybenzyl)aceetamide, 2-(3-{2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl}fenyl)-N-(2,3-dimethylbenzyl)aceetamide, ; 15 2-(3—{2—[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]- 2-methylpropyl}fenyl)-N-(3,4-dimethylbenzyl)aceetamide, 2-(3-{2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl}fenyl)-N-(2-chloor-6-methylbenzyl)-20 aceetamide, (170) 2-(3-{2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylami no] -2-methylpropyl)fenyl)-N-(3-chloor-4-methylben-zyl)aceetamide, 2-(3-{2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-25 2-methylpropyl]fenyl)-N-[2-(6-methoxynaftaleen-2- yl)ethyl]aceetamide, N- (2-chloorbenzyl)-3-(3—{2—[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]propyl}fenyl)propionamide, N- (2,6-dichloorbenzyl)-3-(3—{2—[2-(3,5-dihydroxy-30 fenyl)-2-hydroxyethylamino]propyl}fenyl)propionamide, 1-(3,4-dihydro-lH-isochinoline-2-yl)-3-(3—{2—[2 — (3,5— dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]propyl}fenyl)pro-paan-l-on, (175) N-(2-chloor-4-fluorbenzyl)-2-(3—{2—[2-(3,5-dihy- 35 droxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]propyl}fenyl)aceet- amido, 1028600 N- (4-broombenzyl)-2-(3-{3-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl}fenyl)aceetamide, 2-(3—{2—[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl)fenyl)-N- (3,4-dimethylfenyl)aceet-5 amide, 2-< 3—{2—[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-propyl)fenyl)-N-(2,3-dimethylbenzyl)aceetamide, 2-(3—{2—[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-propyl}fenyl)-N-(4-fluorbenzyl)aceetamide, 10 (180) 2-{3 —{2 —[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylami no] propyl]fenyl)-1-(4-pyridine-2-ylpiperazine-l-yl) -ethanon en (181) 2-(3—{2—[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylami no] -2-methylpropyl}fenyl)-N- (2-fenylpropyl)aceet-15 amide. 1028600N- (3-trifluoromethylbenzyl) -2- (3- {2- [2- (3,5-dihydroxy phenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl} phenyl) acetamide, (135) N- (3,4-difluorobenzyl) ) -2- (3- {2- [2- (3,5-dihydroxy phenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl} phenyl) acetamide, N- (2-methoxybenzyl) -2- (3 - {2— [2 - (3,5-dihydroxyphenyl) -15 2-hydroxyethylamino] propyl} phenyl) acetamide, N- (3,4-dimethylbenzyl) -2- (3- {2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2 -hydroxyethylamino] propyl} phenyl) acetamide, N- (3,4-dimethoxybenzyl) -2- (3 - {2 - [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl} phenyl) acetamide, 4 - {[2 - (3 - (2 - [2 - (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl amino] propyl} phenyl) acetylamino] methyl benzamide, (140) 2- (3 - {2 - [2- ( 3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl} phenyl) -N-indan-1-ylacetamide, 3 - {2 - [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -; Propyl} -N- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] benzamide, 3- (2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -propyl} -N- [2- (2- chlorophenyl) ethyl] benzamide, 2- (3 - {2 - [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2- hydroxyethylamino] -propyl} phenyl) -N-naphthalene-1-ylmethylacetamide, 2 - (3 - {2 - [2 - (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] - propyl} phenyl) -N- (2 -fluoro-5-trifluoromethylbenzyl) -acetamide, (145) 2- (3 - (2 - [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl} phenyl) -N- (3-chlorobenzyl) acetamide 1- (3 - {2 - [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl} phenyl) -N- (4-fluoro-3-trifluoromethylbenzyl) -acetamide, 1028600 2- (3 - {2 - [2 - (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -. 2-methylpropyl} phenyl) -N- (2-methylsulfanylbenzyl) -acetamide, 4 - {[2- (3- {2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl-5-amino] -2-) methylpropyl} phenyl) acetylamino] methyl} benzamide, 2- (3- {2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} phenyl) -N- (4-sulfamoylbenzyl) acetamide 10 (150) 4 - {[2- (3- {2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl amino] -2-methylpropyl} phenyl) acetylamino] methyl) -benzoic acid methyl ester, N- (1-Benzylpiperidin-4-yl) -2- (3 - {2 - [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} -15 phenyl) acetamide, 3- {2- [ 2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -propyl} -N- [2-phenethyl] benzamide, 3- {2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -propyl} -N- [2- (5-fluoro-2-methylphenyl) ethyl] benzamide, 3- {2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl} -N- [2- ( 2-trifluoromethylphenyl) ethyl] benzamide, (155) 3- {2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl} -N- (2-naphthalene-1-ylethyl) benzamide, 3- {2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamin o] -25 propyl} -N- [2- (2,4,5-trimethylphenyl) ethyl] benzamide, 3- {2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -propyl) -N - [2- (2,3-dimethylphenyl) ethyl] benzamide, 3- {2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -propyl} -N- [2- (2-hydroxy-3) - chlorophenyl) ethyl] benz-amide, 3 - {2 - [2 - (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -propyl} -N- [2- (4-chlorophenyl (ethyl) benzamide, (160 ) 3 - {2 - [2 - (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl} -N- (2- (2-hydroxy-5-chlorophenyl) ethyl] benz-35 amide, 3 - {2 - [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -propyl} -N- [2- (2-chloro-4-fluorophenyl) ethyl] benzamide, 1U 2 8 6 0 0 2- (3- { 2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} phenyl) -N- (2-methylbenzyl) acetamide, 2- (3- {2- [2- (3,5- dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} phenyl) -N- (3-methylbenzyl) acetamide, 2- 2- {3 - {2 - [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2 - methylpropyl) phenyl) - N - (4-methylbenzyl) acetamide, (165) 2- (3- {2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl amino] -2-methylpropyl} phenyl) -N- (2-methoxybenzyl) -acetamide, 2- (3 - {2 - [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl] phenyl ) -N- (4-methoxybenzyl) acetamide, 2- (3- {2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} phenyl) -N- (2,3-dimethylbenzyl) acetamide; 2- (3 - {2 - [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} phenyl) -N- (3,4-dimethylbenzyl) acetamide, 2- (3- {2 - [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} phenyl) -N- (2-chloro-6-methylbenzyl) -20-acetamide, (170) 2- (3- {2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl) phenyl) -N- (3-chloro-4-methylbenzyl) acetamide, 2- (3- {2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -25 2-methylpropyl] phenyl) -N- [2- (6-methoxynaphthalen-2-yl) ethyl] acetamide, N- (2-chlorobenzyl) -3- ( 3— {2— [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl} phenyl) propionamide, N- (2,6-dichlorobenzyl) -3- (3— {2— [2- (3, 5-dihydroxy-phenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl} phenyl) propionamide, 1- (3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -3- (3 - {2 - [2 - (3, 5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl} phenyl) propan-1-one, (175) N- (2-chloro-4-fluorobenzyl) -2- (3 - {2 - [2- (3, 5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl} phenyl) acetamido, 1028600 N- (4-bromobenzyl) -2- (3- {3- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} phenyl) acetamide, 2- (3 - {2 - [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl) phenyl ) -N- (3,4-dimethylphenyl) acet-5-amide, 2- <3 - {2 - [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -propyl) phenyl) -N- (2, 3-dimethylbenzyl) acetamide, 2- (3 - {2 - [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl} phenyl) -N- (4-fluorobenzyl) acetamide, 10 (180) 2- {3 - {2 - [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl] phenyl) -1- (4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl) -ethanone and (181) 2- (3 - {2 - [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} phenyl) -N- (2-phenylpropyl) acetamide-15 amide. 1028600 10 N-(4-chloorbenzyl)-2-(3—{2—[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2- hydroxyethylamino]-2-methylpropyl}fenyl)aceetamide, N-(4-trifluormethoxybenzyl)-2-(3-{2-[2-(3,5-dihy-droxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl}-fenyl)aceetamide, 15 2-(3—{2—[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]- 2-methylpropyl}fenyl)-N-pyridine-2-ylmethylaceet-amide, (105) N-(3,4-dichloorbenzyl)-2-(3-{2-[2-(3,5-dihydroxy- fenyl)-2-hydroxyethylamino]propyl}fenyl)aceetamide,N- (4-chlorobenzyl) -2- (3 - {2 - [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} phenyl) acetamide, N- (4-trifluoromethoxybenzyl) -2 - (3- {2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} -phenyl) acetamide, 2- (3 - {2 - [2- (3,5 -dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} phenyl) -N-pyridin-2-ylmethylacetamide, (105) N- (3,4-dichlorobenzyl) -2- (3- {2- [2- (3,5-dihydroxy-phenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl} phenyl) acetamide, 20 N-(benzyl)-2-(3-{2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2- hydroxyethylamino]propyl}fenyl)aceetamide, N-cyclohexylmethyl-2-(3—{2—[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]propyl}fenyl)aceetamide, 1-(3,4-dihydro-lH-isochinoline-2-yl)-2-(3—{2 —[2-(3,5-25 dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]propyl}fenyl)- ethanon, N-benzyl-2-(3—{2—[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino] propyl }fenyl)-N-methylaceetamide, (110) 2-(3—{2—[2—(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl- 30 amino]propyl}fenyl)-N-(2-hydroxybenzyl)aceetamide, N-(4-cyanobenzyl)-2-(3—{2—[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl}fenyl)aceetamide, N-(2,4-dichloorbenzyl)-2-{3—{2—[2-(3,5-dihydroxyfenyl )-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl}fenyl)-35 aceetamide, N-(benzyl)-2-(3—{2—[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl}fenyl)aceetamide, 102 8 6 0Θ N-(2-chloorbenzyl)-2-(3—{2—[2—(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl}fenyl)aceetamide, (115) N-(3-methoxybenzyl)-2-(3-{2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl}fenyl)aceetamide,N- (benzyl) -2- (3- {2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl} phenyl) acetamide, N-cyclohexylmethyl-2- (3 - {2 - [2 - (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl} phenyl) acetamide, 1- (3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -2- (3 - {2 - [2- (3 5-25 dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl} phenyl) ethanone, N-benzyl 2- (3 - {2 - [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl} phenyl) - N-methylacetamide, (110) 2- (3 - {2 - [2 - (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl-amino] propyl} phenyl) -N- (2-hydroxybenzyl) acetamide, N- ( 4-cyanobenzyl) -2- (3 - {2 - [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} phenyl) acetamide, N- (2,4-dichlorobenzyl) -2- { 3— {2— [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} phenyl) -35 acetamide, N- (benzyl) -2- (3— {2— [2- (3 5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} phenyl) acetamide, 102 8 6 0 N- (2-chlorobenzyl) -2- (3 - {2 - [2 - (3,5-dihydroxyphenyl) - 2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} phenyl) acetamide, (115) N- (3- methoxybenzyl) -2- (3- {2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} phenyl) acetamide, 10. Q3 Ci_6 alkyl is die eventueel gesubstitueerd is met NR9R10, OR9 of fenoxy, A wordt gekozen uit: o C3-C10 cycloalkyl, waarbij de cycloalkyl eventueel wordt overbrugd door één of meer koolstof-15 atomen, en eventueel gesubstitueerd is met één hydroxygroep, .0 een 5- of 6-tallige heterocyclische groep, eventueel een aromatische groep, die één of twee heteroatomen bevat die worden gekozen uit O, N of S, en eventueel ge-20 substitueerd is met één of twee substituenten die worden gekozen uit C1-C4 alkyl, benzyl en cyclopropylmethyl of o . een groep10. Q 3 is C 1-6 alkyl optionally substituted with NR 9 R 10, OR 9 or phenoxy, A is selected from: o C 3 -C 10 cycloalkyl, wherein the cycloalkyl is optionally bridged by one or more carbon atoms, and is optionally substituted with one hydroxy group A 5- or 6-membered heterocyclic group, optionally an aromatic group, containing one or two heteroatoms selected from O, N or S, and optionally substituted with one or two substituents selected from C1 -C4 alkyl, benzyl and cyclopropylmethyl or o. a group 25 R3 ,Rt K, R5 R7 R6 30 of , chinolyl of isochinolyl, - R3, R4, R5, R6 en R7 gelijk of verschillend zijn en worden gekozen uit H, C1-C4 alkyl, OR9, SR9, SOR9, S02R9, halogeen, CN, CF3, OCF3, S02NR9R10, COOR9, CONR9R10, NR9R10, . NHCOR10 en 35 fenyl, die eventueel gesubstitueerd is met OH, λ - R9 en R10 gelijk of verschillend zijn en worden gekozen uit H of C1-C4 alkyl, 1028600 - R11 wordt gekozen uit H of OH en - R12 en R13 gelijk of verschillend zijn en worden gekozen uit H, C1-C4 alkyl die eventueel gesubstitueerd is met OR9, OR9, C(=0)NH2, C(=0)CH3, N(CH3)C(=0)CH3, C(=0)0R9, fenyl die 5 eventueel gesubstitueerd is met halogeen, pyridyl die eventueel gesubstitueerd is met CN, oxadiazolyl die eventueel gesubstitueerd is met C1-C4 alkyl en - * het bindingspunt aan de carbonylgroep voorstelt, of, indien van toepassing, hun farmaceutisch aanvaardbare 10 zouten en/of isomeren, tautomeren, solvaten of isotopische variaties daarvan.R3, Rt K, R5, R7, R6, or, quinolyl or isoquinolyl, - R3, R4, R5, R6, and R7 are the same or different and are selected from H, C1 -C4 alkyl, OR9, SR9, SOR9, SO2 R9, halogen , CN, CF3, OCF3, SO2 NR9 R10, COOR9, CONR9 R10, NR9 R10,. NHCOR10 and phenyl optionally substituted with OH, λ - R9 and R10 are the same or different and are selected from H or C1 -C4 alkyl, 1028600 - R11 is selected from H or OH and - R12 and R13 are the same or different and are selected from H, C 1 -C 4 alkyl optionally substituted with OR 9, OR 9, C (= O) NH 2, C (= O) CH 3, N (CH 3) C (= O) CH 3, C (= O) 0 R 9 phenyl optionally substituted with halogen, pyridyl optionally substituted with CN, oxadiazolyl optionally substituted with C 1 -C 4 alkyl and - * the binding point on the carbonyl group, or, if applicable, their pharmaceutically acceptable salts and / or isomers, tautomers, solvates or isotopic variations thereof. 11. Verbinding volgens een van conclusie 1-10, waarin de (CH2) n~ C (=0) Q1-groep zich in de meta-positie bevindt.The compound of any one of claims 1-10, wherein the (CH 2) n-C (= 0) Q 1 group is in the meta position. 12. Verbinding volgens conclusie 1, die wordt gekozen 5 uit de groep die bestaat uit (1) W-benzyl-2- [3- (2-{ [2- (3,5-dihydroxyfenyl) -2-hydroxy-ethyl]amino}-2-methylpropyl)fenyl]aceetamide, N-cyclopropyl-2-[3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-10 hydroxyethyl]amino}-2-methylpropyl)fenyl]aceetamide, 2-[3-{2 —{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]amino}-2-methylpropyl) fenyl] -N- [ (IR, 2S) -2- (hydroxy-methyl)cyclohexyl]aceetamide, 2-[3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]ami-15 no)-2-methylpropyl)fenyl]-N- (3-morfoline-4-ylpropyl)- aceetamide, (5) 2-[3-(2 —{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]ami no}-2-methylpropyl) fenyl]-N-(pyridine-2-ylmethyl)-aceetamide, 20 2-[3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]ami no} -2-methylpropyl) fenyl]-N- (2-morfoiine-4-ylethyl)-aceetamide, 2-[3-(2 —{(2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]amino}-2-methylpropyl) fenyl]-N-isopropylaceetamide,A compound according to claim 1, selected from the group consisting of (1) W-benzyl-2- [3- (2- {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl]] amino} -2-methylpropyl) phenyl] acetamide, N-cyclopropyl-2- [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-10 hydroxyethyl] amino} -2-methylpropyl) phenyl] acetamide , 2- [3- {2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] amino} -2-methylpropyl) phenyl] -N- [(IR, 2S) -2- (hydroxy-methyl ) cyclohexyl] acetamide, 2- [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] amino] -2-methylpropyl) phenyl] -N- (3-morpholine-4) -ylpropyl) -acetamide, (5) 2- [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] amino} -2-methylpropyl) phenyl] -N- (pyridine-2) -ylmethyl) -acetamide, 2- [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] amino} -2-methylpropyl) phenyl] -N- (2-morphoiin-4) -ylethyl) -acetamide, 2- [3- (2 - {(2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] amino} -2-methylpropyl) phenyl] -N-isopropylacetamide, 25 N-(4-chloorbenzyl)-2-[3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)- 2-hydroxyethyl]amino}-2-methylpropyl)fenyl]aceetamide , 2-[3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]amino} -2-methylpropyl) fenyl]-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-30 aceetamide, (10) N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-[3-(2—{[2-(3,5-dihydroxyfenyl) -2-hydroxyethyl]amino}-2-methylpropyl)fenyl]-aceetamide, 2—[3—(2—{[2—(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-35 amino}-2-methylpropyl)fenyl]-N-[3-(dimethylamino)- propyl]aceetamide, 1028600 2-[3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-amino}-2-methylpropyl)fenyl]-N-pentylaceetamide, 2-[3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-amino}-2-methylpropyl)fenyl]-N- (2-pyrrolidine-l-5 ylethyl)aceetamide, N- (2,4-dichloorbenzyl)-2-[3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl) -2-hydroxyethyl]amino]-2-methylpropyl)fenyl]-aceetamide, (15) N-(3,4-dichloorbenzyl)-2-[3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfe-10 nyl)-2-hydroxyethyl]amino]-2-methylpropyl)fenyl]- aceetamide, 2-[3-(2-{[2-(3,5-dihydröxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-amino]-2-methylpropyl)fenyl]-N- (4-methoxybenzyl)-aceetamide, 15 2-[3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]- amino]-2-methylpropyl)fenyl]-W-(2-hydroxyethyl)aceetamide, 2-[3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-amino)-2-methylpropyl)fenyl]-N-propylaceetamide, 20 2-[3-(2—{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]- amino)-2-methylpropyl)fenyl]-N- (3-methoxypropyl)-aceetamide, (20) N-cyclobutyl-2-[3-(2—{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2- hydroxyethyl]amino)-2-methylpropyl)fenyl]aceetamide, 25 2-[3-{2 —{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]- amino)-2-methylpropyl) fenyl] -N- [ (11?) — 1 — (1-naftyl) -ethyl]aceetamide, N-2,3-dihydro-lH-indeen-l-yl-2-[3-(2—{[2- (3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]amino)-2-methylpro-30 pyl)fenyl]aceetamide, 2-[3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-amino)-2-methylpropyl)fenyl]-N-[2-(1-methylpyrroli-dine-2-yl)ethyl]aceetamide, 2-[3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-35 amino)-2-methylpropyl)fenyl]-N-(4-fluorbenzyl)- aceetamide, 1D.Z8 6 00 (25) 2-[3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-amino}-2-methylpropyl)fenyl]-N-(4-fenylbutyl)-aceetamide, 2-[3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-5 amino}-2-méthylpropyl)fenyl]-N- (3-methoxybenzyl)- aceetamide, 2-[3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-amino}-2-methylpropyl)fenyl]-N- (3-ethoxypropyl)aceetamide, 10 2-[3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]- amino)-2-methylpropyl)fenyl]-N- (3,4,5-trimethoxyben-zyl)aceetamide, 2-[3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-amino)-2-methylpropyl)fenyl]-N- [4-(trifluormethyl)-15 benzyl]aceetamide, (30) 2-[3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]- amino)-2-methylpropyl)fenyl]-N-[2-(trifluormethyl)-benzyl]aceetamide, 2-[3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-20 amino)-2-methylpropyl)fenyl]-N-(3,5-dimethoxybenzyl)- aceetamide, 2-[3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-amino)-2-methylpropyl)fenyl]-N-(2-fenoxyethyl)-aceetamide, 25 2—[3—(2—{[2—(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]- amino)-2-methylpropyl)fenyl}-N-[(IS)-2-hydroxy-l-methylethyl]aceetamide, 2—[3—(2—{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-amino)-2-methylpropyl)fenyl]-N- [(IS)-1-(hydroxy-30 methyl)-2-methylpropyl]aceetamide, (35) 2-[3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]- amino)-2-methylpropyl)fenyl]~N~[(IS,2S)-1-(hydroxy-methyl)-2-methylbutyl]aceetamide, N- [ (11?) -l-benzyl-2-hydroxyethyl] -2- [3- (2-{ [2- (3,5-35 dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]amino)-2-methylpro pyl) fenyl]aceetamide, 1028600 2-[3-(2—{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-amino} -2-methylpropyl) fenyl] -N- [ (1.R)-1-(hydroxyme-thyl)propyl]aceetamide, 2“ [3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-5 amino}-2-methylpropyl)fenyl]-N- [(IS)-1-(hydroxy- methyl) -2,2-dimethylpropyl]aceetamide, N- [(IS)-2-cyclohexyl-l-(hydroxymethyl)ethyl]-2-[3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]amino}-2-methylpropyl)fenyl]aceetamide, 10 (40) 2-[3-(2-([2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]- amino)-2-methylpropyl)fenyl]-N- [(IS,2R)-2-hydroxy- 2,3-dihydro-lH-indeen-l-yl]aceetamide, 2-(3-(2-([2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-amino]-2-methylpropyl)fenyl]-N- (2-propoxyethyl)-15 aceetamide, 2-[3-(2 — {[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-amino]-2-methylpropyl)fenyl]-N- (4-hydroxycyclohexyl)-aceetamide, 2- [3- (2—{(2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-20 amino}-2-methylpropyl)fenyl]-N-(3-propoxypropyl)- aceetamide, 2- [3- (2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-amino]-2-methylpropyl)fenyl]-W-ethyl-W-(2-hydroxy-ethyl)aceetamide, 25 (45) l-{[3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2- hydroxyethyl]amino]-2-methylpropyl)fenyl]acetyljpi-peridine-4-carboxamide, 5-(2-((2-(3-(2-(4-acetylpiperazine-l-yl)-2-oxoethyl]-fenyl]-l,1-dimethylethyl)amino]-1-hydroxyethyl}ben-30 zeen-1,3-diol, 5-(2-((2-(3-(2-(3,4-dihydroisochinoline-2(1H)-yl)-2-oxoethyl]fenyl}-l,1-dimethylethyl)amino]-1-hydroxy-ethyl}benzeen-l, 3-diol, W-benzyl-2-[3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxy-35 ethyl]amino)-2-methylpropyl)fenyl]-N-methylaceet- amide, 1028600 5-(l-hydroxy-2-{[2—(3—{2—[4—(2-hydroxyethyl)pipera-zine-l-yl]-2-oxoethyl}fenyl)-1,1-dimethylethyl]-amino}ethyl)benzeen-1,3-diol, (50) 5- (2— { [2-(3 — {2 — [4-(4-chloorfenyl) -4-h'ydroxypiperi-5 dine-l-yl]-2-oxoethyl)fenyl)-1,1-dimethylethyl]- amino}-l-hydroxyethyl)benzeen-1,3-diol, 5—{2 —[(1,l-dimethyl-2-{3-[2-(4-methylpiperazine-l-yl)-2-oxoethyl]fenyl}ethyl)amino]-l-hydroxyethyl)ben-zeen-1,3-diol, 10 2-[3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]- amino}-2-methylpropyl)fenyl]-N-methyl-W-(2-fenyl-ethyl)aceetamide, 5-{2-[(1,l-dimethyl-2-{3-[2-oxo-2-(4-pyridine-2-ylpiperazine-l-yl)ethyl]fenyl}ethyl)amino]-1-hydroxy-15 ethyl}benzeen-l,3-diol, 2—[3—(2—{[2 —(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-amino)-2-methylpropyl)fenyl]-N- [3-(dimethylamino)-propyl]-W-methylaceetamide, (55) 2—[3—(2—{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-20 amino)-2-methylpropyl)fenyl]-N- (2-hydroxyethyl)-N- propylaceetamide, N- [2-(diethylamino)ethyl]-2-[3-(2-{[2-(3,5-dihydroxy-fenyl)-2-hydroxyethyl]amino)-2-methylpropyl)fenyl]-W-methylaceetamide, 25 5—{2—[(1,l-dimethyl-2-{3-[2-(4-methyl-l,3-diazepaan- 1- yl)-2-oxoethyl]fenyl)ethyl)amino]-1-hydroxyethyl}-benzeen-1,3-diol, 5-[2-({1,l-dimethyl-2-[3-(2-morfoline-4-yl-2-oxoethyl)fenyl]ethyl)amino)-1-hydroxyethyl]benzeen-30 1,3-diol, 2- [3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-amino)-2-methylpropyl)fenyl]-N-methyl-N-[(IS)-1-fenylethyl]aceetamide, (60) 5-[2-({1,l-dimethyl-2-[3-(2-oxo-2-piperidine-l-yl-35 ethyl)fenyl)ethyl}amino)-1-hydroxyethyl]benzeen-1,3- diol, 1028600 5- (l-hydroxy-2-{[2- {3—{2—[(3R)-3-hydroxypyrrolidine- 1- yl]-2-oxoethyl}fenyl)-1,1-dimethylethyl]amino}-ethyl)benzeen-1,3-diol, 5-(l-hydroxy-2-{[2-(3-(2-[(3R)-3-hydroxypiperidine-l-5 yl]-2-oxoethyl}fenyl)-1,1-dimethylethyl]amino)ethyl)- benzeen-1,3-diol, 5—{2—[(2-{3-[2-(4-acetyl-l,4-diazepaan-l-yl)-2-oxoethyl]fenyl}-l,1-dimethylethyl)amino]-1-hydroxy-ethyl}benzeen-l,3-diol, 10 5-(l-hydroxy-2-{[2-(3-[2-[4-(hydroxymethyl)piperidi- ne-l-yl]-2-oxoethyl]fenyl)-1,1-dimethylethyl]amino}-ethyl)benzeen-1,3-diol, (65) N—(1—{[3 —(2 —{[2—(3,5-dihydroxyfenyl)-2- hydroxyethyl]amino}-2-methylpropyl)fenyl]acetyl}-15 pyrrolidine-3-yl) -AT-methylaceetamide, 2— [3—(2—{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-amino)-2-methylpropyl)fenyl]-N-(2-methoxyethyl)-N-propylaceetamide, 2-[3-(2-t[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-20 amino)-2-methylpropyl)fenyl]-W-ethyl-W-(2-methoxy ethyl) aceetamide, 2-[3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-amino)-2-methylpropyl)fenyl]-N- [3-(dimethylamino)- 2,2-dimethylpropyl]aceetamide, 25 2-[3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]- amino)-2-methylpropyl)fenyl]-N-[3-fluor-5-(trifluor-methyl)benzyl]aceetamide, (70) 2-[3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-| amino)-2-methylpropyl)fenyl]-N-[(IS)-1-(hydroxyme- 30 thyl)-3-methylbutyl]aceetamide, 2-[3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-amino]-2-methylpropyl)fenyl]-N-[(IS)-2-hydroxy-l-fenylethyl]aceetamide, 2- (3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethy]-35 amino)-2-methylpropyl)fenyl]-N,W-diethylaceetamide, 1028600 2-[3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-amino}-2-methylpropyl) fenyl] -N-ltf-pyrazool-5-ylaceetamide, 2- [3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]- 5 amino} -2-methylpropyl) fenyl] -N- (5-methyl-lii-pyrazool- 3- yl)aceetamide, (75) N- (cyclohexylmethyl)-2-[3-(2-([2-(3,5-dihydroxyfenyl) -2-hydroxyethyl]amino)-2-methylpropyl)fenyl]-aceetamide, 10 ethyl-4-{[3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxy ethyl ]amino}-2-methylpropyl)fenyl]acetyl}piperazine- 1- carboxylaat, N- (5-chloorpyridine-2-yl)-2-[3-(2-([2-(3,5-dihydroxyfenyl) -2-hydroxyethyl] amino)-2-methylpropyl)fenyl]-15 aceetamide, 2- [3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-amino)-2-methylpropyl)fenyl]-N- (6-methylpyridine-2-yl)aceetamide, 2-[3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-20 amino)-2-methylpropyl)fenyl]-N- (3-methylpyridine-2- j yl)aceetamide, ! (80) 2-[3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-amino}-2-methylpropyl)fenyl]-W-isochinoline-1-ylaceetamide, 25 2-[3-(2-([2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]- amino)-2-methylpropyl]-N- (4,6-dimethylpyridine-2-yl)aceetamide, 2—[3—(2—{[2—(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-amino}-2-methylpropyl)fenyl]-N- (2-methoxybenzyl)-30 aceetamide, N-[(IS)-1-benzyl-2-hydroxyethyl]-2-[3-(2-{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]amino)-2-methylpro-pyl)fenyl]aceetamide, 2-(3-(2-([2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-35 amino)-2-methylpropyl)fenyl]-N-(l-ethyl-ltf-pyrazool- 5-yl)aceetamide, 1028600 (85) 2-[3-(2—{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-amino}-2-methylpropyl)fenyl]-N- (1,3-dimethyl-lfl-pyrazool-5-yl)aceetamide, 2-[3-(2—{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-5 amino)-2-methylpropyl)fenyl]-N- (3-fluorbenzyl)aceet amide , 1- {[3-(2-{[2-(3, 5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-amino}-2-methylpropyl)fenyl]acetyl}-L-prolinamide, 5-{2-[(2—{3—[2-(5-amino-3-tert-butyl-lH-pyrazool-l- 10 yl)-2-oxoethyl]fenyl}-l,1-dimethylethyl)amino]-1- hydroxyethyl}benzeen-1,3-diol, 2— [3—{[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]amino)- 2- methylpropyl)fenyl)-N- [(IS)-1-fenylethyl]aceet- ' amide, 15 (90) 5-{2-[(2-{3-[2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-2- oxoethyl]fenyl)-l,1-dimethylethyl)amino]-1-hydroxy-ethyl}benzeen-l,3-diol, N-(2-(4-chloorfenyl)ethyl]-3-(2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl}-20 benzamide, N-adamantaan-l-yl-2-(3-{2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]propyl)fenyl)aceetamide, 3— {2—[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl}-N-[2-(3-fluorfenyl)ethyl]benzamide,N- (4-chlorobenzyl) -2- [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] amino} -2-methylpropyl) phenyl] acetamide, 2- [3- ( 2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] amino} -2-methylpropyl) phenyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -30-acetamide, (10) N- [2- (diethylamino) ethyl] -2- [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] amino} -2-methylpropyl) phenyl] acetamide, 2— [3— (2—) {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -35 amino} -2-methylpropyl) phenyl] -N- [3- (dimethylamino) propyl] acetamide, 1028600 2- [3- (2- {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -amino} -2-methylpropyl) phenyl] -N-pentylacetamide, 2- [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl)] -2-hydroxyethyl] -amino} -2-methylpropyl) phenyl] -N- (2-pyrrolidin-1-yl-ethyl) acetamide, N- (2,4-dichlorobenzyl) -2- [3- (2 - {[ 2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] amino] -2-methylpropyl) phenyl] acetamide, (15) N- (3,4-dichlorobenzyl) -2- [3- (2 - {[2 - (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] amino] -2-methylpropyl) phenyl] acetamide, 2- [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-] hydro xyethyl] -amino] -2-methylpropyl) phenyl] -N- (4-methoxybenzyl) -acetamide, 2- [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] amino) ] -2-methylpropyl) phenyl] -W- (2-hydroxyethyl) acetamide, 2- [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -amino) -2-methylpropyl) phenyl] -N-propylacetamide, 2- [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] amino) -2-methylpropyl) phenyl] -N- (3-methoxypropyl) -acetamide, (20) N-cyclobutyl-2- [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] amino) -2-methylpropyl) phenyl] acetamide, 2- [3 - {2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] amino) -2-methylpropyl) phenyl] -N- [(11?) -1 - (1-naphthyl) -ethyl] acetamide , N-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl-2- [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] amino) -2-methylpropyl ) phenyl] acetamide, 2- [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -amino) -2-methylpropyl) phenyl] -N- [2- (1-methylpyrroli) dine-2-yl) ethyl] acetamide, 2- [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -35 amino) -2-methylpropyl) phenyl] -N- (4 -fluorb enzyl) - acetamide, 1D.Z8 6 00 (25) 2- [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -amino} -2-methylpropyl) phenyl] -N- (4-phenylbutyl) -acetamide, 2- [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -5 amino} -2-methylpropyl) phenyl] -N- (3-methoxybenzyl) ) - acetamide, 2- [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -amino} -2-methylpropyl) phenyl] -N- (3-ethoxypropyl) acetamide, 10 2 - [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] amino) -2-methylpropyl) phenyl] -N- (3,4,5-trimethoxybenzyl) acetamide, 2 - [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -amino) -2-methylpropyl) phenyl] -N- [4- (trifluoromethyl) -15 benzyl] acetamide, (30 ) 2- [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] amino) -2-methylpropyl) phenyl] -N- [2- (trifluoromethyl) -benzyl] acetamide, 2 - [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -20 amino) -2-methylpropyl) phenyl] -N- (3,5-dimethoxybenzyl) acetamide, 2- [ 3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -amino) -2-methylpropyl) phenyl] -N- (2-phenoxyethyl) -acetamide, 2 - [3 - (2 - {[2 (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -amino) -2-methylpropyl) phenyl} -N - [(IS) -2-hydroxy-1-methylethyl] acetamide, 2 - [3 - (2 - {[ 2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -amino) -2-methylpropyl) phenyl] -N- [(IS) -1- (hydroxy-methyl) -2-methylpropyl] acetamide, (35) 2- [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] amino) -2-methylpropyl) phenyl] ~ N ~ [(IS, 2S) -1- (hydroxy-methyl ) -2-methylbutyl] acetamide, N- [(11?) -1-benzyl-2-hydroxyethyl] -2- [3- (2- {[2- (3,5-35 dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] amino) -2-methylpropyl) phenyl] acetamide, 1028600 2- [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -amino} -2-methylpropyl) phenyl] -N- [(1.R) -1- (hydroxymethyl) propyl] acetamide, 2 "[3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -5 amino} -2-methylpropyl ) phenyl] -N- [(IS) -1- (hydroxy-methyl) -2,2-dimethylpropyl] acetamide, N- [(IS) -2-cyclohexyl-1- (hydroxymethyl) ethyl] -2- [3 - (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] amino} -2-methylpropyl) phenyl] acetamide, 10 (40) 2- [3- (2 - ([2- (3, 5-dihydroxyphenyl) -2 -hydroxyethyl] -amino) -2-methylpropyl) phenyl] -N- [(IS, 2R) -2-hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] acetamide, 2- (3- (2 (2) - ([2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -amino] -2-methylpropyl) phenyl] -N- (2-propoxyethyl) -15-acetamide, 2- [3- (2 - {[2 - (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -amino] -2-methylpropyl) phenyl] -N- (4-hydroxycyclohexyl) -acetamide, 2- [3- (2 - {(2- (3,5 -dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -20 amino} -2-methylpropyl) phenyl] -N- (3-propoxypropyl) acetamide, 2- [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) - 2-hydroxyethyl] -amino] -2-methylpropyl) phenyl] -W-ethyl-W- (2-hydroxy-ethyl) acetamide, 25 (45) 1 - {[3- (2 - {[2- (3, 5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] amino] -2-methylpropyl) phenyl] acetylpiperidine-4-carboxamide, 5- (2 - ((2- (3- (2- (4-acetylpiperazin-1-yl)) -2-oxoethyl] -phenyl] -1,1-dimethylethyl) amino] -1-hydroxyethyl} benzene-1,3-diol, 5- (2 - ((2- (3- (2- (3 (3 (3)) 1,4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -yl) -2-oxoethyl] phenyl} -1,1-dimethylethyl) amino] -1-hydroxy-ethyl} benzene-1,3-diol, W-benzyl-2- [ 3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) - 2-hydroxy-ethyl] amino) -2-methylpropyl) phenyl] -N-methylacetamide, 1028600 5- (1-hydroxy-2 - {[2 - (3 - {2 - [4 - (2-hydroxyethyl) ) piperazin-1-yl] -2-oxoethyl} phenyl) -1,1-dimethylethyl] -amino} ethyl) benzene-1,3-diol, (50) 5- (2 - {[2- (3) - {2 - [4- (4-chlorophenyl) -4-hydroxy-piperidin-1-yl] -2-oxoethyl) phenyl) -1,1-dimethylethyl] amino} -1-hydroxyethyl) benzene- 1,3-diol, 5 - {2 - [(1,1-dimethyl-2- {3- [2- (4-methylpiperazin-1-yl) -2-oxoethyl] phenyl} ethyl) amino] -1- hydroxyethyl) benzene-1,3-diol, 2- [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] amino} -2-methylpropyl) phenyl] -N- methyl W- (2-phenyl-ethyl) acetamide, 5- {2 - [(1,1-dimethyl-2- {3- [2-oxo-2- (4-pyridin-2-yl) piperazin-1-yl] ) ethyl] phenyl} ethyl) amino] -1-hydroxy-ethyl} benzene-1,3-diol, 2 - [3 - (2 - {[2 - (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] - amino) -2-methylpropyl) phenyl] -N- [3- (dimethylamino) -propyl] -W-methylacetamide, (55) 2 - [3 - (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2 -hydroxyethyl] -20 amino) -2-methylpropyl) phenyl] -N- (2-hydroxy ethyl) -N-propylacetamide, N- [2- (diethylamino) ethyl] -2- [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxy-phenyl) -2-hydroxyethyl] amino) -2-methylpropyl phenyl] -W-methylacetamide, 5 - {2 - [(1,1-dimethyl-2- {3- [2- (4-methyl-1,3-diazepan-1-yl) -2-oxoethyl] phenyl) ethyl) amino] -1-hydroxyethyl} -benzene-1,3-diol, 5- [2 - ({1,1-dimethyl-2- [3- (2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl) ) phenyl] ethyl) amino) -1-hydroxyethyl] benzene-1,3-diol, 2- [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] amino) -2 -methylpropyl) phenyl] -N-methyl-N - [(IS) -1-phenylethyl] acetamide, (60) 5- [2 - ({1,1-dimethyl-2- [3- (2-oxo-2) -piperidin-1-yl-35 ethyl) phenyl) ethyl} amino) -1-hydroxyethyl] benzene-1,3-diol, 1028600 5- (1-hydroxy-2 - {[2- {3 - {2— [ (3R) -3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl] -2-oxoethyl} phenyl) -1,1-dimethylethyl] amino} -ethyl) benzene-1,3-diol, 5- (1-hydroxy-2 - {[ 2- (3- (2 - [(3R) -3-hydroxypiperidin-1-5-yl] -2-oxoethyl} phenyl) -1,1-dimethylethyl] amino) ethyl) -benzene-1,3-diol, 5 - {2 - [(2- {3- [2- (4-acetyl-1,4-diazepan-1-yl) -2-oxoethyl] phenyl} -1,1-dimethylethyl) am ino] -1-hydroxy-ethyl} benzene-1,3-diol, 5- (1-hydroxy-2 - {[2- (3- [2- [4- (hydroxymethyl) piperidin-1-yl] ] -2-oxoethyl] phenyl) -1,1-dimethylethyl] amino} ethyl) benzene-1,3-diol, (65) N - (1 - {[3 - (2 - {[2 - (3, 5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] amino} -2-methylpropyl) phenyl] acetyl} -15 pyrrolidin-3-yl) -AT-methylacetamide, 2 - [3 - (2 - {[2- (3,5- dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -amino) -2-methylpropyl) phenyl] -N- (2-methoxyethyl) -N-propylacetamide, 2- [3- (2-t [2- (3,5-dihydroxyphenyl) - 2-hydroxyethyl] -20 amino) -2-methylpropyl) phenyl] -W-ethyl-W- (2-methoxyethyl) acetamide, 2- [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) - 2-hydroxyethyl] -amino) -2-methylpropyl) phenyl] -N- [3- (dimethylamino) -2,2-dimethylpropyl] acetamide, 2- [3- (2 - {[2- (3,5-) dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] amino) -2-methylpropyl) phenyl] -N- [3-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzyl] acetamide, (70) 2- [3- (2 - {[2 - (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] - | amino) -2-methylpropyl) phenyl] -N - [(IS) -1- (hydroxymethyl) -3-methylbutyl] acetamide, 2- [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl)] ) -2-hydroxyethyl] -amino] -2-methylpropyl) phenyl] -N - [(IS) -2-hydroxy-1-phenylethyl] acetamide, 2- (3- (2 - {[2- (3,5 -dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethy] -35 amino) -2-methylpropyl) phenyl] -N, W-diethylacetamide, 1028600 2- [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] ] -amino} -2-methylpropyl) phenyl] -N-ltf-pyrazole-5-ylacetamide, 2- [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -5 amino} -2-methylpropyl) phenyl] -N- (5-methyl-pyrazol-3-yl) acetamide, (75) N- (cyclohexylmethyl) -2- [3- (2 - ([2- (3,5 -dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] amino) -2-methylpropyl) phenyl] acetamide, ethyl 4 - {[3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] amino } -2-methylpropyl) phenyl] acetyl} piperazine-1-carboxylate, N- (5-chloropyridin-2-yl) -2- [3- (2 - ([2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2- hydroxyethyl] amino) -2-methylpropyl) phenyl] -15 acetamide, 2- [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -amino) -2-methyl propyl) phenyl] -N- (6-methylpyridin-2-yl) acetamide, 2- [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -20 amino) -2-methylpropyl phenyl] -N- (3-methylpyridin-2-yl) acetamide; (80) 2- [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -amino} -2-methylpropyl) phenyl] -W-isoquinoline-1-ylacetamide, 2- [ 3- (2 - ([2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] amino) -2-methylpropyl] -N- (4,6-dimethylpyridin-2-yl) acetamide, 2— [3 - (2 - {[2 - (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -amino} -2-methylpropyl) phenyl] -N- (2-methoxybenzyl) -30-acetamide, N - [(IS) -1- benzyl-2-hydroxyethyl] -2- [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] amino) -2-methylpropyl) phenyl] acetamide, 2- (3- ( 2 - ([2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -35 amino) -2-methylpropyl) phenyl] -N- (1-ethyl-1'-pyrazol-5-yl) acetamide, 1028600 (85 ) 2- [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -amino} -2-methylpropyl) phenyl] -N- (1,3-dimethyl-11β-pyrazole-5) -yl) acetamide, 2- [3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -5 amino) -2-methylpropyl) phenyl] -N- (3-fluorobenzyl) acetamide 1- {[3- (2 - {[2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -amino} -2-methylpropyl) phenyl] acetyl} -L-prolinamide, 5- {2 - [( 2— {3— [2- (5-amino-3-te rt-butyl-1H-pyrazol-1-yl) -2-oxoethyl] phenyl} -1,1-dimethylethyl) amino] -1-hydroxyethyl} benzene-1,3-diol, 2 - [3 - {[2 - (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl] amino) -2-methylpropyl) phenyl) -N- [(IS) -1-phenylethyl] acetamide, (90) 5- {2 - [( 2- {3- [2- (1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] dec-8-yl) -2-oxoethyl] phenyl) -1,1-dimethylethyl) amino] -1-hydroxy-ethyl} benzene-1,3-diol, N- (2- (4-chlorophenyl) ethyl] -3- (2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} -20 benzamide, N-adamantan-1-yl-2- (3- {2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl) phenyl) acetamide, 3 - {2 - [2- (3,5- dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} -N- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] benzamide, 25 N-[2-(2-chloorfenyl)ethyl]—3—{2 —[2-(3,5-dihydroxy fenyl) -2-hydroxyethylamino]-2-methylpropylJbenzamide, (95) 3-{2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl}-N-[2-(2,3-dimethylfenyl)ethyl]benzamide,N- [2- (2-chlorophenyl) ethyl] -3- {2 - [2- (3,5-dihydroxy phenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropylbenzamide, (95) 3- {2- [2 - (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} -N- [2- (2,3-dimethylphenyl) ethyl] benzamide, 30 N-[2-(2-chloor-4-fluorfenyl)ethyl]—3—{2—[2—(3,5— dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl}-benzamide, 3-(2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl}-N-[2-(4-methoxy-2,3-dimethylfenyl)-35 ethyl]benzamide, 1028600 L______—---- N-(3,4-dichloorbenzyl)-2-(3—{2—[2- (3,5-dihydroxy-fenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl}fenyl)-aceetamide, N-(3,4-dichloorbenzyl)—3—{2—[2—(3,5-dihydroxyfenyl)-5 2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl}benzamide, (100) N-(4-chloorbenzyl)-3-(2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2- hydroxyethylamino]-2-methylpropylJbenzamide, N-adamantaan-l-yl-3-{2-[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropylJbenzamide,N- [2- (2-chloro-4-fluorophenyl) ethyl] - 3 - {2 - [2 - (3,5 - dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} benzamide, 3- (2 - [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} -N- [2- (4-methoxy-2,3-dimethylphenyl) -35 ethyl] benzamide, 1028600 L ______ ----- - N- (3,4-dichlorobenzyl) -2- (3 - {2 - [2- (3,5-dihydroxy-phenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} phenyl) -acetamide, N- (3 (4-dichlorobenzyl) -3 - {2 - [2 - (3,5-dihydroxyphenyl) -5-2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl} benzamide, (100) N- (4-chlorobenzyl) -3- (2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropylbenzamide, N-adamantan-1-yl-3- {2- [2- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamino] -2 -methylpropylbenzamide, 13. Farmaceutisch preparaat dat ten minste een effectieve hoeveelheid van een verbinding met de formule (1) volgens een van de conclusies 1-12 of een farmaceutisch aanvaardba(a)r(e) zout of gederivatiseerde vorm daarvan 5 bevat.A pharmaceutical preparation containing at least an effective amount of a compound of the formula (1) according to any of claims 1 to 12 or a pharmaceutically acceptable salt or derivatized form thereof. 14. Verbinding met de formule (1) volgens een van de conclusies 1-12 of een farmaceutisch aanvaardba(a)r(e) zout, gederivatiseerde vorm of preparaat daarvan, voor het 10 gebruik als een geneesmiddel.A compound of the formula (1) according to any of claims 1 to 12 or a pharmaceutically acceptable salt, derivatized form or preparation thereof, for use as a medicament. 15. Gebruik van een verbinding met de formule (1) volgens een van de conclusies 1-12, of van een farmaceutisch aanvaardba(a)r(e) zout, solvaat of preparaat daar- 15 van, voor de vervaardiging van een geneesmiddel voor de behandeling van ziekten, stoornissen en aandoeningen die worden gekozen uit de groep die bestaat uit: • astma van allerlei type, etiologie of pathogene-20 se, in het bijzonder astma die wordt gekozen uit de groep die bestaat uit atopische astma, non-atopische astma, allergische astma, atopische astma bronchiale waarop wordt ingegrepen door IgE, astma bronchiale, essentiële astma, echte 25 astma, intrinsieke astma die wordt veroorzaakt door pathofysiologische stoornissen, extrinsieke astma die wordt veroorzaakt door milieufactoren, essentiële astma van onbekende of onduidelijke oorzaak, non-atopische astma, bronchitische ast-30 ma, astma met emfyseem, inspanningsastma, door allergenen veroorzaakte astma, door koude lucht veroorzaakte astma, beroepsastma, besmettelijke astma die wordt veroorzaakt door infectie van bacteriën, schimmels, protozoën of virussen, 35 non-allergische astma, beginnende astma, het syndroom van kinderen met piepende ademhaling en bronchiolytis. 1028600 • chronische of acute bronchoconstrictie, chronische bronchitis, obstructie van de kleine luchtwegen en emfyseem, 5 • obstructieve of ontstekingsziekten van de luchtwegen van allerlei type, etiologie of pathogenese, in het bijzonder een obstructieve of ontstekingsziekte van de luchtwegen die wordt gekozen uit de groep die be- 10 staat uit chronische eosinofiele pneumonie, chroni sche, obstructieve longziekte (COPD), COPD die chronische bronchitis omvat, longemfyseem of dyspnoe die al of niet verband houdt met COPD, COPD die wordt gekenmerkt door irreversibele progressieve obstructie van 15 de luchtwegen, adult respiratory distress syndrome (ARDS), verergering van hyperreactiviteit van de luchtwegen die volgt op therapie met andere geneesmiddelen en ziekte aan de luchtwegen die verband houdt met pulmonale hypertensie, , 20 '· • bronchitis van allerlei type, etiologie of pathogenese, in het bijzonder bronchitis die wordt gekozen uit de groep die bestaat uit acute bronchitis, acute la-ryngotracheale bronchitis, arachidische bronchitis, 25 catarrale bronchitis, kroepeuze bronchitis, droge bronchitis, besmettelijke astmatische bronchitis, productieve bronchitis, bronchitis door stafylokokken of streptokokken en vesiculaire bronchitis, 30. acuut longletsel, • bronchiëctasis van allerlei type, etiologie of pathogenese, in het bijzonder bronchiëctasis die wordt gekozen uit de groep die bestaat uit cilindrische bronchiëctasis, 35 gesacculeerde bronchiëctasis, fusiforme bronchiëctasis, capillaire bronchiëctasis, cystische bronchiëctasis, droge bronchiëctasis en folliculaire bronchiëctasis. 10 2 8 i 0 0Use of a compound of the formula (1) according to any of claims 1 to 12, or of a pharmaceutically acceptable salt, solvate or preparation thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases, disorders and conditions selected from the group consisting of: • asthma of all types, aetiology or pathogenic, in particular asthma selected from the group consisting of atopic asthma, non-atopic asthma, allergic asthma, atopic bronchial asthma intervened by IgE, bronchial asthma, essential asthma, real asthma, intrinsic asthma caused by pathophysiological disorders, extrinsic asthma caused by environmental factors, essential asthma of unknown or unclear cause, nun -atopic asthma, bronchitic ast-30 ma, asthma with emphysema, exercise asthma, asthma caused by allergens, asthma caused by cold air, occupational asthma, infected ugly asthma caused by infection of bacteria, fungi, protozoans or viruses, non-allergic asthma, incipient asthma, children with wheezing syndrome and bronchiolytis. 1028600 • chronic or acute bronchoconstriction, chronic bronchitis, obstruction of the small airways and emphysema, • obstructive or inflammatory diseases of the respiratory tract of all types, etiology or pathogenesis, in particular an obstructive or inflammatory respiratory disease selected from the group which consists of chronic eosinophilic pneumonia, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), COPD comprising chronic bronchitis, emphysema or dyspnoea which may or may not be related to COPD, COPD characterized by irreversible progressive airway obstruction, adult respiratory distress syndrome (ARDS), worsening of hyperreactivity of the respiratory tract following therapy with other drugs and respiratory illness associated with pulmonary hypertension,, 20 '• bronchitis of all types, etiology or pathogenesis, in particular bronchitis selected from the group consisting of acute bronchitis, acute ryngotracheal bronchitis, arachidic bronchitis, catarrhal bronchitis, crippy bronchitis, dry bronchitis, infectious asthmatic bronchitis, productive bronchitis, bronchitis bronchitis or streptococci and vesicular bronchitis, 30. acute lung injury, of all types, bronchial type pathogenesis, in particular bronchiectasis selected from the group consisting of cylindrical bronchiectasis, accumulated bronchiectasis, fusiform bronchiectasis, capillary bronchiectasis, cystic bronchiectasis, dry bronchiectasis and follicular bronchiectasis. 10 2 8 i 0 0 16. Werkwijze voor de behandeling van een zoogdier, met inbegrip van een menselijke persoon, met een β2-agonist, die omvat het behandelen van het zoogdier met een 5 effectieve hoeveelheid van een verbinding met de formule (l) volgens een van de conclusies 1-12, of met een farmaceutisch aanvaardba(a)r(e) zout, gederivatiseerde vorm of preparaat daarvan.16. A method for treating a mammal, including a human subject, with a β2 agonist, which comprises treating the mammal with an effective amount of a compound of the formula (1) according to any one of claims 1 -12, or with a pharmaceutically acceptable salt, derivatized form or preparation thereof. 17. Combinatie van een verbinding volgens een van de conclusies 1-15 met (een) ander(e) therapeutisch(e) mid-del(en) dat resp. die word(t)(en) gekozen uit: (a) 5-lipoxygenase (5-LO)-remmers of antagonisten van 5- 15 lipoxygenase activerend eiwit (FLAP), (b) leukotrieenantagonisten (LTRA's), waaronder antagonisten van LTB4, LTC4, LTD4 en LTE4, (c) histaminereceptor-antagonisten, waaronder Hl- en H3-antagonisten, 20 (d) agonisten van de αχ- en <X2-adrenoceptor als vaso- | constrictieve sympathomimetische middelen voor 1 decongestief gebruik, (e) muscarine M3-receptorantagonisten of anticholiner- gische middelen, 25 (f) PDE-remmers, bijv. PDE3-, PDE4- en PDE5-remmers, (g) theofylline, (h) natriumcromoglycaat, (i) COX-remmers, zowel non-selectieve als selectieve COX-1- of COX-2-remmers (NSAID's) 30 (j) orale en geïnhaleerde glucocorticosteroïden, zoals DAGR (gedissocieerde agonisten van de corticoïd-receptor), (k) monoklonale antilichamen die actief zijn tegen endo gene ontstekingsentiteiten, 35 (1) anti-tumornecrosefactor (anti-TNF-α) middelen, (m) remmers van de adhesie van moleculen, waaronder VLA- 4-antagonisten, 1028600 __________i (n) kinine Bi- en -B2-receptorantagonisten, (o) immunosuppressieve middelen, (p) remmers van matrixmetalloproteasen (MMP's), (q) tachykinine NKi-, NK2- en NK3-receptorantagonisten, 5 (r) elastaseremmers, (s) adenosine A2a-receptoragonisten, (t) remmers van urokinase, (u) verbindingen die werken op dopaminereceptoren, bijv. D2-agonisten, 10 (v) modulatoren van de ΝΕκβ-volgreeks, bijv. IKK-remmers, (w) modulatoren van cytokinesignaalvolgreeksen, zoals p38-MAP-kinase, syk-kinase of een JAK-kinaseremmer, (x) middelen die kunnen worden geclassificeerd als muco-lytica of antitussiva en 15 (y) antibiotica. -o-o-o 1028600A combination of a compound according to any one of claims 1 to 15 with (a) other therapeutic agent (s) that is resp. that is (s) selected from: (a) 5-lipoxygenase (5-LO) inhibitors or antagonists of 5-lipoxygenase activating protein (FLAP), (b) leukotriene antagonists (LTRAs), including antagonists of LTB4, LTC4, LTD4 and LTE4, (c) histamine receptor antagonists, including H1 and H3 antagonists, (d) agonists of the αχ and <X2 adrenoceptor as vaso | constrictive sympathomimetic agents for decongestant use, (e) muscarinic M3 receptor antagonists or anticholinergic agents, (f) PDE inhibitors, eg PDE3, PDE4 and PDE5 inhibitors, (g) theophylline, (h) sodium cromoglycate , (i) COX inhibitors, both non-selective and selective COX-1 or COX-2 inhibitors (NSAIDs) 30 (j) oral and inhaled glucocorticosteroids, such as DAGR (dissociated corticoid receptor agonists), (k ) monoclonal antibodies active against endogenous inflammatory entities, (1) anti-tumor necrosis factor (anti-TNF-α) agents, (m) inhibitors of molecules, including VLA-4 antagonists, 1028600 __________i (n) quinine Bi and B 2 receptor antagonists, (o) immunosuppressive agents, (p) inhibitors of matrix metalloproteases (MMPs), (q) tachykinin NK 1, NK 2 and NK 3 receptor antagonists, (r) elastase inhibitors, (s) adenosine A2 a receptor agonists, (t) inhibitors of urokinase, (u) compounds that work on dopamine receptors, eg D2 agonists, vκβ sequence series (v) modulators, eg IKK inhibitors, (w) modokators of cytokine signal sequence sequences, such as p38-MAP kinase, syk kinase or a JAK kinase inhibitor, ( x) agents that can be classified as mucolytics or antitussives and 15 (y) antibiotics. -o-o-o 1028600
NL1028600A 2004-03-23 2005-03-22 Compounds for the treatment of diseases. NL1028600C2 (en)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04290769 2004-03-23
EP04290769 2004-03-23
US59178904P 2004-07-27 2004-07-27
US59178904 2004-07-27
GB0420867 2004-09-21
GB0420867A GB0420867D0 (en) 2004-09-21 2004-09-21 Compounds for the treatment of diseases
US62550504P 2004-11-05 2004-11-05
US62550504 2004-11-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NL1028600A1 NL1028600A1 (en) 2005-09-26
NL1028600C2 true NL1028600C2 (en) 2006-03-06

Family

ID=34961987

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1028600A NL1028600C2 (en) 2004-03-23 2005-03-22 Compounds for the treatment of diseases.

Country Status (15)

Country Link
JP (1) JP2008174555A (en)
KR (1) KR20070026425A (en)
AP (1) AP2006003728A0 (en)
AR (1) AR048323A1 (en)
DE (1) DE602005014624D1 (en)
EC (1) ECSP066832A (en)
IL (1) IL177531A0 (en)
MA (1) MA28482B1 (en)
NL (1) NL1028600C2 (en)
NO (1) NO20064805L (en)
PA (1) PA8627101A1 (en)
PE (1) PE20051157A1 (en)
SV (1) SV2006002059A (en)
TW (1) TW200536521A (en)
UY (1) UY28816A1 (en)

Also Published As

Publication number Publication date
KR20070026425A (en) 2007-03-08
DE602005014624D1 (en) 2009-07-09
SV2006002059A (en) 2006-02-15
PE20051157A1 (en) 2006-01-28
UY28816A1 (en) 2005-10-31
PA8627101A1 (en) 2005-11-25
MA28482B1 (en) 2007-03-01
AR048323A1 (en) 2006-04-19
ECSP066832A (en) 2006-11-24
NO20064805L (en) 2006-12-01
IL177531A0 (en) 2006-12-10
JP2008174555A (en) 2008-07-31
AP2006003728A0 (en) 2006-10-31
NL1028600A1 (en) 2005-09-26
TW200536521A (en) 2005-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL1028086C2 (en) Sulphonamide derivatives for the treatment of diseases.
NL1028599C2 (en) Compounds for the treatment of diseases.
AU2005225632B2 (en) Formamide derivatives useful as adrenoceptor
JP4108117B2 (en) Compounds for treating diseases
NL1026329C2 (en) 2-Amino-pyridine derivatives useful for the treatment of diseases.
NL1028087C2 (en) Sulfonamide derivatives for the treatment of diseases.
NL1026327C2 (en) 2-Amino-pyridine derivatives useful for the treatment of diseases.
CA2493660A1 (en) Process for preparing quinolin antibiotic intermediates
WO2005092861A1 (en) Quinolinone derivatives pharmaceutical compositions containing them and their use
KR20160078382A (en) Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
JP4054366B2 (en) Compounds useful for the treatment of diseases
US7538141B2 (en) Compounds for the treatment of diseases
NL1028600C2 (en) Compounds for the treatment of diseases.
NL1028597C2 (en) New formamide derivatives are beta2-receptor agonists, useful to treat e.g. asthma, chronic obstructive pulmonary disease, bronchitis, chronic or acute bronchoconstriction and adult respiratory distress syndrome
US20050004182A1 (en) 2-Amino-pyridine derivatives useful for the treatment of diseases
NL1028559C2 (en) Compounds useful for the treatment of diseases
MXPA06009533A (en) Compounds for the treatment of diseases
MXPA06007786A (en) Sulfonamide derivatives for the treatment of diseases
MXPA06010257A (en) Compounds useful for the treatment of diseases
MXPA06010629A (en) Phenylaminoethanol derivates as beta2 receptor agonists

Legal Events

Date Code Title Description
AD1A A request for search or an international type search has been filed
RD2N Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report)

Effective date: 20051102

PD2B A search report has been drawn up
VD1 Lapsed due to non-payment of the annual fee

Effective date: 20091001