NL1028599C2 - Compounds for the treatment of diseases. - Google Patents

Description

* * 5 10 Verbindingen voor de behandeling van ziekten 15 De onderhavige uitvinding heeft betrekking op β2- agonisten met de algemene formule: /-JC” 20 ifT^ XY+-W,\/0' (1) HO^fN R’ R2 γ* * 5 Compounds for the treatment of diseases The present invention relates to β2-agonists of the general formula: / -JC "20 ifT ^ XY + -W, \ / 0 '(1) HO ^ fN R" R2 γ

CH2OHCH 2 OH

25 waarbij R1, R2, n en Q1 de betekenissen hebben die hierna aangeduid worden, en op werkwijzen voor de bereiding van preparaten die dergelijke derivaten bevatten, en de toepassingen van dergelijke derivaten.Wherein R1, R2, n and Q1 have the meanings indicated below, and on methods for the preparation of compositions containing such derivatives, and the uses of such derivatives.

Adrenoceptoren zijn leden van de grote aan G-protelne 30 gekoppelde receptorsuperfamilie. De adrenoceptorsubfamilie is zelf verdeeld in de a- en β-subfamilies waarbij de β~ subfamilie bestaat uit ten minste 3 receptorsubtypen: βΐ, β2 en β3. Deze receptoren vertonen verschillende expres-siepatronen in weefsels van verschillende systemen en or- 35 ganen van zoogdieren, β2-adrenerge (β2) receptoren worden hoofdzakelijk tot expressie gebracht in gladde spiercellen (bijvoorbeeld vasculaire, bronchiale, baarmoeder- of darm- 1028599Adrenoceptors are members of the large G-protein receptor coupled super family. The adrenoceptor subfamily is itself divided into the α and β subfamilies where the β ~ subfamily consists of at least 3 receptor subtypes: βΐ, β2 and β3. These receptors exhibit different expression patterns in tissues of different systems and organs of mammals, β2-adrenergic (β2) receptors are primarily expressed in smooth muscle cells (e.g., vascular, bronchial, uterine or intestinal) 1028599

« I"I

2 gladde spieren), terwijl P3-adrenerge receptoren hoofdzakelijk tot expressie gebracht worden in vetweefsels (daarom zouden p3-agonisten mogelijk bruikbaar kunnen zijn bij de behandeling van zwaarlijvigheid en diabetes) en βΐ-5 adrenerge receptoren hoofdzakelijk tot expressie gebracht worden in weefsels van het hart (daarom worden βΐ-agonisten hoofdzakelijk gebruikt als hartstimulantia).2 smooth muscles), whereas P3 adrenergic receptors are primarily expressed in adipose tissues (therefore p3 agonists may be useful in the treatment of obesity and diabetes) and βΐ-5 adrenergic receptors are primarily expressed in tissues of the heart (therefore, βΐ-agonists are mainly used as cardiac stimulants).

Van de pathofysiologie en behandelingen van ziekten van de luchtwegen zijn uitgebreid overzichten gegeven in 10 de literatuur (zie voor verwijzing Barnes, P.J. Chest, 1997, 111:2, pag. .17S-26S en Bryan, S.A. et al., ExpertExtensive overviews of pathophysiology and treatments of respiratory diseases have been given in the literature (for reference, see Barnes, P.J. Chest, 1997, 111: 2, pp. 17S-26S and Bryan, S.A. et al., Expert

Opinion on investigational drugs, 2000, 9:1, pag. 25-42) en daarom zal hier slechts een korte samenvatting opgenomen worden om enige achtergrondinformatie te verschaffen.Opinion on investigational drugs, 2000, 9: 1, p. 25-42) and therefore only a brief summary will be included here to provide some background information.

15 Glucocorticosteroïden, anti-leukotriënen, theofylli- ne, cromonen, anti-cholinerge stoffen en β2-agonisten vormen geneesmiddelklassen die momenteel gebruikt worden om ziekten van de luchtwegen die al dan niet het gevolg zijn van allergie, zoals astma en chronische obstructieve ziek-20 te van de luchtwegen (COPD), te behandelen. Behandelings-richtlijnen voor deze ziekten zijn onder andere zowel kort- als langwerkende geïnhaleerde β2-agonisten. Kortwer-kende β2-agonisten die snel beginnen, worden gebruikt voor "reddirigs "-bronchodilatatie, terwijl langwerkende vormen 25 langdurige verlichting verschaffen en gebruikt worden als onderhoudstherapie.Glucocorticosteroids, anti-leukotrienes, theophyllin, cromones, anti-cholinergic substances and β2-agonists form classes of drugs currently used to treat respiratory diseases that may or may not be due to allergies such as asthma and chronic obstructive disease. respiratory tract (COPD). Treatment guidelines for these diseases include both short-acting and long-acting inhaled β2 agonists. Short-acting β2 agonists that start quickly are used for "reddirigs" bronchodilation, while long-acting forms provide long-term relief and are used as maintenance therapy.

Bronchodilatatie wordt gemedieerd via agonisme van de β2-adrenoceptor die tot expressie wordt gebracht op gladde spiercellen van de luchtwegen, hetgeen relaxatie en van-30 daar bronchodilatatie tot gevolg heeft. Aldus kunnen, als functionele antagonisten, β2-agonisten de effecten van alle bronchoconstrictor-stoffen, waaronder leukotrieen D4 (LTD4), acetylcholine, bradykinine, prostaglandinen, histamine en endothelinen, voorkomen en omkeren. Omdat β2-35 receptoren zo wijd verspreid zijn in de luchtwegen, kunnen β2-agonisten ook andere typen van cellen die een rol spelen bij astma, beïnvloeden. Vermeld is bijvoorbeeld dat 1028599 3 1 ι P2-agonisten mestcellen kunnen stabiliseren. De remming van de afgifte van bronchoconstrictor-stoffen kan zijn dat p2-agonisten de bronchoconstrictie blokkeren die geïnduceerd wordt door allergenen, beweging en koude lucht. Bo-5 vendien remmen P2-agonisten cholinerge neurotransmissie in de luchtwegen van de mens, hetgeen verminderde cholinerge reflex-bronchoconstrictie tot gevolg kan hebben.Bronchodilation is mediated via β2 adrenoceptor agonism expressed on airway smooth muscle cells, resulting in relaxation and bronchodilation from there. Thus, as functional antagonists, β2 agonists can prevent and reverse the effects of all bronchoconstrictor substances, including leukotriene D4 (LTD4), acetylcholine, bradykinin, prostaglandins, histamine and endothelins. Because β2-35 receptors are so widespread in the airways, β2 agonists can also influence other types of cells that play a role in asthma. It has been mentioned, for example, that 1028599 3 1-p 2 agonists can stabilize mast cells. The inhibition of the release of bronchoconstrictor substances may be that β2 agonists block the bronchoconstriction induced by allergens, movement and cold air. In addition, P2 agonists inhibit cholinergic neurotransmission in the human airways, which may result in reduced cholinergic reflex bronchoconstriction.

Naast de luchtwegen is ook vastgesteld dat β2-adrenoceptoren ook tot expressie worden gebracht in andere 10 organen en weefsels en dus kunnen P2-agonisten, zoals die welke in de onderhavige uitvinding beschreven worden, toepassing hebben bij de behandeling van andere ziekten zoals, maar niet beperkt tot, die van het centrale zenuwstelsel, voortijdige weeën, congestieve hartinsufficiën-15 tie, depressie, ziekten met ontstekingsproces en huidziekten als gevolg van allergie, psoriasis, proliferatieve huidziekten, glaucoom, en bij aandoeningen waarbij er een voordeel is in het verlagen van de maagzuurheid, in het bijzonder bij maag- en peptische zweren.In addition to the respiratory tract, it has also been established that β2 adrenoceptors are also expressed in other organs and tissues and thus P2 agonists, such as those described in the present invention, may be useful in the treatment of other diseases such as, but not limited to those of the central nervous system, premature labor, congestive heart failure, depression, inflammatory disease and skin diseases due to allergy, psoriasis, proliferative skin diseases, glaucoma, and in conditions where there is an advantage in lowering the gastric acidity, in particular with gastric and peptic ulcers.

20 Talrijke p2-agonisten zijn echter beperkt in hun ge bruik als gevolg van hun lage selectiviteit of nadelige bijwerkingen die aangedreven worden door hoge systemische blootstelling en hoofdzakelijk gemedieerd worden door werking bij p2-adrenoceptoren die buiten de luchtwegen tot 25 expressie gebracht worden (spiertremor, tachycardie, pal-pitaties, rusteloosheid). Daarom is er een behoefte aan verbeterde middelen in deze klasse.Numerous p2 agonists, however, are limited in their use due to their low selectivity or adverse side effects that are driven by high systemic exposure and are primarily mediated by activity in p2 adrenoceptors expressed outside the airways (muscle tremor, tachycardia, palpitations, restlessness). That is why there is a need for improved resources in this class.

Aldus is er nog steeds behoefte aan nieuwe β2-agonisten die een geschikt farmacologisch profiel zouden 30 hebben, bijvoorbeeld in termen van kracht, selectiviteit, farmacokinetiek of werkingsduur. In deze context heeft de onderhavige uitvinding betrekking op nieuwe P2-agonisten.Thus, there is still a need for new β2 agonists that would have a suitable pharmacological profile, for example in terms of strength, selectivity, pharmacokinetics or duration of action. In this context, the present invention relates to novel P2 agonists.

De uitvinding heeft betrekking op de verbindingen met algemene formule (1): 1028599 4The invention relates to the compounds of general formula (1): 1028599 4

OHOH

ί\^ΝΧΎ^(0Η2)η. q.ί \ ^ ΝΧΎ ^ (0Η2) η. q.

5 HoRi R2 γ (1) ch2oh 0 waarbij de (CH2) n~C (=0) Qx-groep op de meta- of para-positie 10 is, R1 en R2 onafhankelijk gekozen worden uit H en C1-C4-alkyl; n 0, 1 of 2 is; Q1 een groep is die gekozen wordt uit 15 R3 R4 f*3 W f /1.R4 , x>r' -Q5 (CH2)q NR6 R R6 R11HoR 1 R 2 γ (1) ch 2 OH 0 wherein the (CH 2) n-C (= 0) Q x group is in the meta or para position 10, R 1 and R 2 are independently selected from H and C 1 -C 4 alkyl; n is 0, 1 or 2; Q1 is a group selected from R3 R4 f * 3 W f /1.R4, x> r '- Q5 (CH2) q NR6 R R6 R11

* > I*> I

/"^ / \ /-\/ "^ / \ / - \

*—N R12 *—N N—R12 * — N f\|—R12 *— N O* —N R12 * —N N — R12 * - N f \ | —R12 * - N O

\—J \ / \ / \ / 25 ' '\ "J \ / \ / \ / 25"

•-OO• -OO

en een groep *-NR8-Q2-A of *-NR8-Q3, waarbij > 30 - p 1 of 2 is en q 1 of 2 is; - Q2 een enkele binding of een Ci-C4-alkyleen is dat eventueel gesubstitueerd is met OH; R8 H of Ci-C4-alkyl is; Q3 Ci-C6-alkyl is dat eventueel gesubstitueerd is 35 met NR9R10, OR9 of fenoxy; A gekozen wordt uit: 1028599 I 1 5 o C3-Ci0-cycloalkyl, welk cycloalkyl eventueel gebrugd is door één of meer koolstofatomen, bij voorkeur 1, 2, 3 of 4 koolstofatomen, en eventueel gesubstitueerd is met één hy-5 droxygroep; o. een 5- tot 6-ledige heterocyclische groep, eventueel aromatisch, die één of twee hete-roatomen bevat gekozen uit 0, N of S, die eventueel gesubstitueerd is met één of twee 10 substituenten gekozen uit Ci-C4-alkyl, ben- zyl en cyclopropylmethyl of: R3 R4 i_£r' R5 R7 R6 o of , chinolyl of isochinolyl; 20 R3, R4, R5, R6 en R7 hetzelfde of verschillend zijn en gekozen worden uit H, Ci-C4-alkyl, OR9, SR9, SOR9, SO2R9, halogeen, CN, CF3, OCF3, S02NR9R10, COOR9, CONR9R10, NR9R10, NHCOR10 en fenyl, eventueel gesubstitueerd met OH; 25 R9 en R10 hetzelfde of verschillend zijn en gekozen worden uit H of Ci-C4-alkyl, R11 gekozen wordt uit H of OH, en, R12 en R13 hetzelfde of verschillend zijn en gekozen worden uit H, Ci-C4-alkyl, eventueel gesubstitueerd met 30 OR9, C(=0)NH2, C(=0)CH3, N(CH3)C(=0)CH3/ C(=0)0R9, fenyl, eventueel gesubstitueerd met halogeen, pyridyl, eventueel gesubstitueerd met CN, en oxadiazolyl, eventueel gesubstitueerd met Ci~C4-alkyl, en, * het hechtingspunt aan de carbonylgroep voorstelt; 35 of, voor zover van toepassing, hun farmaceutisch aanvaardbare zouten en/of isomeren, tautomeren, solvaten of isotopenvariaties daarvan.and a group * -NR8-Q2-A or * -NR8-Q3, wherein> 30 - p is 1 or 2 and q is 1 or 2; - Q 2 is a single bond or a C 1 -C 4 alkylene optionally substituted with OH; R8 is H or C1 -C4 alkyl; Q 3 is C 1 -C 6 alkyl optionally substituted with NR 9 R 10, OR 9 or phenoxy; A is selected from: 1028599 15 C 3 -C 10 cycloalkyl, which cycloalkyl is optionally bridged by one or more carbon atoms, preferably 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, and is optionally substituted with one hydroxy group; o. a 5- to 6-membered heterocyclic group, optionally aromatic, containing one or two hot roatoms selected from 0, N or S, optionally substituted with one or two substituents selected from C 1 -C 4 alkyl, zyl and cyclopropylmethyl or: R3, R4, R5, R7, R6, or, quinolyl or isoquinolyl; R 3, R 4, R 5, R 6 and R 7 are the same or different and are selected from H, C 1 -C 4 alkyl, OR 9, SR 9, SOR 9, SO 2 R 9, halogen, CN, CF 3, OCF 3, SO 2 NR 9 R 10, COOR 9, CONR 9 R 10, NR 9 R 10, NHCOR10 and phenyl, optionally substituted with OH; R 9 and R 10 are the same or different and are selected from H or C 1 -C 4 alkyl, R 11 is selected from H or OH, and, R 12 and R 13 are the same or different and are selected from H, C 1 -C 4 alkyl, optionally substituted with OR 9, C (= O) NH 2, C (= O) CH 3, N (CH 3) C (= O) CH 3 / C (= O) 0 R 9, phenyl, optionally substituted with halogen, pyridyl, optionally substituted with CN and oxadiazolyl, optionally substituted with C 1 -C 4 alkyl, and * represents the point of attachment to the carbonyl group; Or, if applicable, their pharmaceutically acceptable salts and / or isomers, tautomers, solvates or isotope variations thereof.

1028598 I t 61028598 to 6

De verbindingen met formule (1) zijn agonisten van de P2-receptoren, die bijzonder bruikbaar zijn voor de behandeling van door β2 gemedieerde ziekten en/of aandoeningen, door uitstekende kracht te vertonen, in het bijzonder bij 5 toediening via de inhaleringsroute.The compounds of formula (1) are agonists of the P2 receptors, which are particularly useful for the treatment of β2-mediated diseases and / or disorders, by exhibiting excellent potency, in particular when administered via the inhalation route.

In de voorgaande algemene formule (1) duiden Ci-C4-alkyl en Ci-C4-alkyleen een groep met een rechte of vertakte keten aan die 1, 2, 3 of 4 koolstofatomen bevat. C1-C6-alkyl duidt een groep met een rechte of vertakte keten aan 10 die 1, 2, 3, 4, 5 of 6 koolstofatomen bevat. Dit geldt ook als zij substituenten dragen of voorkomen als substituen-ten van andere groepen, bijvoorbeeld in O-(Ci- C4)alkylgroepen, S-(Ci-C4)alkylgroepen, enz.... Voorbeelden van geschikte (Ci-C4) alkylgroepen zijn methyl, ethyl, n-15 propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, t-butyl.... Voorbeelden van geschikte O-(Ci-C4) alkylgroepen zijn methoxy, ethoxy, n-propyloxy, iso-propyloxy, n-butyloxy, iso-butyloxy, sec-butyloxy en t-butyloxy....In the foregoing general formula (1), C 1 -C 4 alkyl and C 1 -C 4 alkylene denote a straight or branched-chain group containing 1, 2, 3 or 4 carbon atoms. C 1 -C 6 alkyl denotes a straight or branched chain group containing 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms. This also applies if they carry substituents or exist as substituents of other groups, for example in O- (C 1 -C 4) alkyl groups, S- (C 1 -C 4) alkyl groups, etc. ... Examples of suitable (C 1 -C 4) alkyl groups are methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, t-butyl .... Examples of suitable O- (C 1 -C 4) alkyl groups are methoxy, ethoxy, n-propyloxy, iso-propyloxy, n-butyloxy, iso-butyloxy, sec-butyloxy and t-butyloxy ....

De C3-Ci0-cycloalkyl waarbij 2 koolstofatomen of meer 20 eventueel gebrugd worden door één of meer koolstofatomen, is onder andere cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cy-clohexyl, cycloheptyl, adamantyl, bicylo[3.1.1]heptaan, bicylo[2.2.1]heptaan, bicylo[2.2.2]octaan. Cycloalkylgroe-pen waaraan de voorkeur wordt gegeven, zijn cyclohexyl en 25 adamantyl.The C 3 -C 10 cycloalkyl in which 2 carbon atoms or more are optionally bridged by one or more carbon atoms is, inter alia, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, adamantyl, bicylo [3.1.1] heptane, bicylo [2.2. 1] heptane, bicylo [2.2.2] octane. Preferred cycloalkyl groups are cyclohexyl and adamantyl.

Niet-beperkende voorbeelden van een "heterocyclische groep met 5 of 6 atomen, eventueel aromatisch, die één of twee heteroatomen bevat die gekozen worden uit O, N of S" 30 zijn morfolinyl, pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, py-razolyl, thiënyl, furanyl, imidazolyl, isothiazolyl, thia-zolyl, isoxazolyl, oxazolyl, pyridyl en pyrimidyl.Non-limiting examples of a "heterocyclic group with 5 or 6 atoms, optionally aromatic, containing one or two heteroatoms selected from O, N or S" are morpholinyl, pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, pyrazolyl, thienyl, furanyl, imidazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, pyridyl and pyrimidyl.

Bij voorkeur bevat die heterocyclische groep één stikstof, twee stikstoffen of één stikstof- en één zuur-35 stofatoom.Preferably, said heterocyclic group contains one nitrogen, two nitrogen substances or one nitrogen and one oxygen atom.

1028599 I ι 71028599 7

Aromatische heterocyclische groepen met 5 of 6 atomen waaraan de voorkeur wordt gegeven, zijn pyrazolyl en pyri-dyl.Preferred aromatic 5 or 6 membered heterocyclic groups are pyrazolyl and pyridyl.

Niet-aromatische heterocyclische groepen met 5 of 6 5 atomen waaraan de voorkeur wordt gegeven, zijn morfolinyl, pyrrolidinyl, piperidyl en piperazinyl.Preferred non-aromatic 5 or 6 membered heterocyclic groups are morpholinyl, pyrrolidinyl, piperidyl and piperazinyl.

Ten slotte duidt halogeen een halogeenatoom aan dat gekozen wordt uit de groep die bestaat uit fluor, chloor, broom en jood, met name fluor of chloor.Finally, halogen denotes a halogen atom selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine and iodine, in particular fluorine or chlorine.

10 In het volgende betekent de vrije binding aan de fe- nylgroep zoals in de hierna volgende structuur, is dat de fenyl gesubstitueerd kan zijn op de meta- of para-plaats.In the following, the free bond to the phenyl group as in the following structure means that the phenyl may be substituted at the meta or para position.

20 De verbindingen met de formule (1)The compounds of the formula (1)

OHOH

iV- X'Y^CHA-x.Q’ (1) 25 ho^Yn r’ r2 ^ ï . ‘ ’ ch2oh 0 kunnen bereid worden met gebruik van gebruikelijke werkwijzen zoals volgens de volgende ter toelichting dienende 30 werkwijzen waarbij Q1, Q2, R1, R2, A en n zijn zoals eerder omschreven is voor de verbindingen met de formule (1), tenzij dat anders vermeld wordt.IV-X'Y ^ CHA-x.Q "(1) 25 ho ^ Yn r" r2 ^. ch 2 OH may be prepared using conventional processes such as the following illustrative processes wherein Q 1, Q 2, R 1, R 2, A and n are as previously defined for the compounds of formula (1) unless otherwise stated.

De amidederivaten met de formule (1) kunnen bereid worden door een zuur met formule (2): 35 1028599 8The amide derivatives of the formula (1) can be prepared by an acid of the formula (2): 1028599 8

OHOH

I HI H

5 HO^fN R’ R2 0 I o ch2oh te koppelen met een amine met formule NHR8-Q2-A, NHR8-Q3,.5 HO 2 fN R 1 R 2 O 2 ch 2 OH with an amine of formula NHR 8 -Q 2 -A, NHR 8 -Q 3.

R3 10 ' R\ / R8 1 R4R3, 10, R8, R4

)==( n/YY) == (n / YY

ΗΝ--(ΥΚο R" jf VΗΝ - (ΥΚο R "jf V

' ' t f 15 HN/^^—R12 Hl/ \i—R12 HN N—R12 Hl/ ƒ) . ^ / , ^-' , of ” OO.HN / ^ - R12 H11 / R12 HN N - R12 H1 /?). ^ /, ^ - ', or "OO.

Het koppelen wordt in het algemeen uitgevoerd in een overmaat van dat amine als een zuurreceptor, met een gebruike-25 lijk koppelingsmiddel (bijvoorbeeld 1-(3-dimethylamino-propyl)-3-ethylcarbodiimidehydrochloride of N,N'-dicyclo-hexylcarbodiimide), eventueel bij aanwezigheid van een katalysator (bijvoorbeeld 1-hydroxybenzotriazoolhydraat of l-hydroxy-7-azabenzotriazool), en eventueel bij aanwezig-30 heid van een tertiaire aminebase (bijvoorbeeld N-methylmorfoline, triethylamine of diisopropylethylamine).Coupling is generally carried out in an excess of that amine as an acid receptor, with a conventional coupling agent (e.g. 1- (3-dimethylamino-propyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride or N, N'-dicyclo-hexylcarbodiimide), optionally in the presence of a catalyst (e.g. 1-hydroxybenzotriazole hydrate or 1-hydroxy-7-azabenzotriazole), and optionally in the presence of a tertiary amine base (e.g. N-methylmorpholine, triethylamine or diisopropylethylamine).

De reactie kan uitgevoerd worden in een geschikt oplosmiddel, zoals pyridine, N,N-dimethylformamide, tetrahydrofu-ran, dimethylsulfoxide, dichloormethaan of ethylacetaat, 35 en bij een temperatuur die ligt tussen 10°C en 4 0°C (kamertemperatuur), gedurende een periode van 1-24 uur.The reaction can be carried out in a suitable solvent, such as pyridine, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, dichloromethane or ethyl acetate, and at a temperature between 10 ° C and 40 ° C (room temperature), for a period of 1-24 hours.

1 Θ 2 S 5 9 I1 Θ 2 S 5 9 I

* I* I

99

Die aminen zijn commercieel verkrijgbaar of kunnen bereid worden volgens gebruikelijke werkwijzen die bij de ter zake deskundige welbekend zijn (bijvoorbeeld reductie, oxidatie, alkylering, door een overgangsmetaal gemedieerde 5 koppeling, bescherming, verwijdering van beschermende groepen enz...), uit commercieel verkrijgbaar materiaal.Those amines are commercially available or can be prepared by conventional methods well known to those skilled in the art (e.g. reduction, oxidation, alkylation, transition metal mediated coupling, protection, removal of protecting groups, etc.), from commercially available material.

Het zuur met formule (2) kan bereid worden uit de overeenkomstige ester met formule (4):The acid of formula (2) can be prepared from the corresponding ester of formula (4):

10 ΟΠ H10 ΟΠ H

«-V " - l>"y"· ch2oh 15 waarbij Ra een geschikte zuurbeschermende groep is, bij voorkeur een (C1-C4) alkylgroep, die methyl en ethyl bevat, maar daar niet tot beperkt is, volgens elke werkwijze die bij de ter zake deskundige welbekend is om een zuur te be-20 reiden uit een ester, zonder de rest van het molecuul te wijzigen. De ester kan bijvoorbeeld gehydrolyseerd worden door behandeling met een zuur of base in water (bijvoorbeeld waterstofchloride, kaliumhydroxide, natriumhydroxide of lithiumhydroxide), eventueel bij aanwezigheid van een 25 oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen (bijvoorbeeld water, 1,4-dioxaan, tetrahydrofuran/water), bij een temperatuur die ligt tussen 20°C en 100 °C, gedurende een periode van 1 tot 72 uur."-V" - "y" · ch 2 OH wherein R a is a suitable acid protecting group, preferably a (C 1 -C 4) alkyl group containing, but not limited to, methyl and ethyl, according to any method employed in the it is well known to those skilled in the art to prepare an acid from an ester without altering the rest of the molecule, for example, the ester can be hydrolyzed by treatment with an acid or aqueous base (e.g., hydrochloric acid, potassium hydroxide, sodium hydroxide or lithium hydroxide) ), optionally in the presence of a solvent or mixture of solvents (for example water, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran / water), at a temperature between 20 ° C and 100 ° C, for a period of 1 to 72 hours .

De ester met formule (4) kan bereid worden door het 30 laten reageren van een amine met formule (5): ?D>(CH2V0Ra 35 ° waarbij Ra en n zijn zoals eerder omschreven is, met een epoxide met formule (6): 1028599 (6) 10 (Γν</· η° γ 5 ch2ohThe ester of formula (4) can be prepared by reacting an amine of formula (5): • D> (CH 2 VOR a 35 ° wherein Ra and n are as previously described, with an epoxide of formula (6): 1028599 (6) 10 (<ν </ · η ° γ 5 ch2oh

Bij een gebruikelijke werkwijze laat men het amine met formule (5) reageren met een epoxide met formule (6) eventueel bij aanwezigheid van een oplosmiddel of mengsel 10 van oplosmiddelen (bijvoorbeeld dimethylsulfoxide, tolueen, N,N-dimethylformamide, acetonitril), eventueel bij aanwezigheid van een geschikte base (bijvoorbeeld triethylamine, diisopropylethylamine, kaliumcarbonaat) bij een temperatuur die ligt tussen 80°C en 120°C, gedurende 12 15 tot 48 uur.In a conventional process, the amine of formula (5) is reacted with an epoxide of formula (6) optionally in the presence of a solvent or mixture of solvents (e.g. dimethyl sulfoxide, toluene, N, N-dimethylformamide, acetonitrile), optionally at presence of a suitable base (e.g. triethylamine, diisopropylethylamine, potassium carbonate) at a temperature between 80 ° C and 120 ° C for 12 to 48 hours.

Het epoxide met formule (6) kan bereid worden volgens de werkwijze die beschreven wordt in US-4031108.The epoxide of formula (6) can be prepared according to the method described in US-4031108.

Het amine met formule (5) waarbij R1 Me is en R2 H is, kan bereid worden als de (R)- of (S)-enantiomeer uit het 20 overeenkomstige beschermde amine met formule (7):The amine of formula (5) wherein R1 is Me and R2 is H can be prepared as the (R) or (S) enantiomer from the corresponding protected amine of formula (7):

RcRc

Rb"NX^V^L (7) 25 Λ lJHCH*>"Y°Ra o waarbij Ra en n zijn zoals eerder omschreven is, en Rb en Rc eventuele geschikte substituenten voorstellen zodat HN-30 RbRc een chiraal amine is (Rb kan bijvoorbeeld waterstof zijn en Rc kan α-methylbenzyl zijn), mits de bindingen tussen N en Rb en N en Rc gemakkelijk gesplitst kunnen worden om het vrije amine met formule (5) te geven met gebruik van standaard methodologie voor het afsplitsen van 35 stikstofbeschermende groepen, zoals die welke gevonden worden in het handboek Protective Groups in Organic Syn-Rb "NX ^ V ^ L (7) 25 HJHCH *>" Y ° Ra o where Ra and n are as previously defined, and Rb and Rc represent any suitable substituents such that HN-30 RbRc is a chiral amine (Rb can for example hydrogen and Rc can be α-methylbenzyl), provided that the bonds between N and Rb and N and Rc can be easily split to give the free amine of formula (5) using standard methodology for cleaving nitrogen protecting groups , such as those found in the Handbook Protective Groups in Organic Syn-

1028599 I1028599 I

____________i 11 thesis, derde uitgave van T.W. Greene en P.G.M. Wuts, John Wiley and Sons Ine., 1999.11 thesis, third edition of T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley and Sons Ine., 1999.

Het amine met formule (7) kan bereid worden als één enkel diastereomeer door het laten reageren van een amine 5 met formule HNRbRc met een keton met formule (8): H3CV^V^1 (8) oThe amine of formula (7) can be prepared as a single diastereomer by reacting an amine of formula HNRbRc with a ketone of formula (8): H 3 CV ^ V ^ 1 (8) o

OO

10 waarbij Ra, Rb, Rc en n zijn zoals eerder omschreven is.Wherein Ra, Rb, Rc and n are as previously described.

Bij een gebruikelijke werkwijze leidt de reactie van het keton met formule (8) met het amine met formule HNRbRc tot een chiraal tussenproduct dat op zijn beurt geredu-15 ceerd wordt door een geschikt reducerend middel (bijvoorbeeld natriumcyanoboorhydride met formule NaCNBH3 of na-triumtriacetoxyboorhydride met formule Na(OAC)3BH), eventueel bij aanwezigheid van een droogmiddel (bijvoorbeeld moleculaire zeven, magnesiumsulfaat) en eventueel bij aan-20 wezigheid van een zuurkatalysator (bijvoorbeeld azijnzuur) , met als opbrengst het amine met formule (7) als een mengsel van diastereomeren. De reactie wordt in het algemeen uitgevoerd in een oplosmiddel zoals tetrahydrofuran of dichloormethaan bij een temperatuur die ligt tussen 25 20°C en 80°C gedurende 3 tot 72 uur. Het verkregen product wordt vervolgens omgezet in het hydrochloridezout en selectief gekristalliseerd uit een geschikt oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen (bijvoorbeeld isopropanol, ethanol, methanol, diisopropylether of diisopropylether/-30 methanol) met als opbrengst (7) als één enkel diastereomeer.In a conventional process, the reaction of the ketone of formula (8) with the amine of formula HNRbRc leads to a chiral intermediate which in turn is reduced by a suitable reducing agent (e.g. sodium cyanoborohydride of formula NaCNBH3 or sodium triacetoxyborohydride with formula Na (OAC) 3 BH), optionally in the presence of a drying agent (e.g. molecular sieves, magnesium sulfate) and optionally in the presence of an acid catalyst (e.g. acetic acid), yielding the amine of formula (7) as a mixture of diastereomers. The reaction is generally carried out in a solvent such as tetrahydrofuran or dichloromethane at a temperature ranging between 20 ° C and 80 ° C for 3 to 72 hours. The resulting product is then converted to the hydrochloride salt and selectively crystallized from a suitable solvent or mixture of solvents (e.g., isopropanol, ethanol, methanol, diisopropyl ether or diisopropyl ether / methanol) to yield (7) as a single diastereomer.

Het keton met formule (8) waarbij n = 1, kan bereid worden door door palladium gemedieerde koppeling van een arylhalogenide met formule (9): 1028591 12 Χ>γ“· BlThe ketone of formula (8) where n = 1 can be prepared by palladium-mediated coupling of an aryl halide of formula (9): 1028591 12 Χ> γ “· Bl

5 O5 O

waarbij Ra is zoals eerder omschreven is, en Hal een halo-geenatoom voorstelt dat broom en jood omvat, maar daar niet tot beperkt is, met een enolaat of enolaatequivalent.wherein Ra is as previously defined, and Hal represents a halogen atom that includes, but is not limited to, bromine and iodine, with an enolate or enolaate equivalent.

10 Bij een gebruikelijke werkwijze laat men het arylha- logenide met formule (9) reageren met een tin-enolaat dat in situ gegenereerd wordt door behandeling van isoprope-nylacetaat met tri-n-butyltinmethoxide met formuleIn a conventional process, the aryl halide of formula (9) is reacted with a tin enolate generated in situ by treatment of isopropenyl acetate with tri-n-butyl tin methoxide of formula

Bu3SnOMe, bij aanwezigheid van een geschikte palladiumka- 15 talysator (palladiumacetaat/tri-ortho-tolylfosfine met formule Pd(Oac)2/P(o-Tol)3) in een niet-polair oplosmiddel (bijvoorbeeld tolueen, benzeen, hexaan). Bij voorkeur wordt de reactie uitgevoerd bij een temperatuur die ligt tussen 80°C en 110°C, gedurende 6 tot 16 uur.Bu3 SnOMe, in the presence of a suitable palladium catalyst (palladium acetate / tri-ortho-tolyl phosphine of formula Pd (Oac) 2 / P (o-Tol) 3) in a non-polar solvent (e.g. toluene, benzene, hexane). The reaction is preferably carried out at a temperature between 80 ° C and 110 ° C for 6 to 16 hours.

20 Het arylhalogenide met formule (9) kan verkregen wor den door verestering van het overeenkomstige zuur met formule (10) : (in) 25 --\>OH ( } ^ 1 o 30 waarbij Hal . is zoals eerder omschreven is, volgens elke werkwijze die bij de ter zake deskundige welbekend is om een ester te bereiden uit een zuur, zonder de rest van het molecuul te wijzigen.The aryl halide of formula (9) can be obtained by esterification of the corresponding acid of formula (10): (in) 25 - OH (} ^ 1 30 where Hal is as previously defined, according to any process well known to those skilled in the art to prepare an ester from an acid without altering the rest of the molecule.

Bij een gebruikelijke werkwijze laat men het zuur met 35 formule (10) reageren met een alcoholbevattend oplosmiddel met formule RaOH, waarbij Ra is zoals eerder omschreven is, bij aanwezigheid van een zuur, zoals waterstofchlori- 1028599 13 de, bij een temperatuur tussen 10°C en 40°C (kamertemperatuur) gedurende 8 tot 16 uur.In a conventional process, the acid of formula (10) is reacted with an alcohol-containing solvent of formula RaOH, where Ra is as previously defined, in the presence of an acid, such as hydrochloric acid, at a temperature between 10 ° C and 40 ° C (room temperature) for 8 to 16 hours.

Het zuur met formule (10) is een commercieel product.The acid of formula (10) is a commercial product.

Het amine met formule (5), waarbij R1 en R2 beide Ci-5 C4-alkyl zijn, kan bereid worden volgens het volgende schema:The amine of formula (5), wherein R 1 and R 2 are both C 1-5 alkyl, can be prepared according to the following scheme:

Schema 1 ff i g °H ~ R’ R=: °n (11) (12) 15 1 “ Rl R2 (5) waarbij R1, R2 en Ra zijn zoals eerder omschreven is.Scheme 1 f ° H ~ R "R =: n (11) (12) 1" R1 is R2 (5) wherein R1, R2 and Ra are as previously described.

20 Bij een gebruikelijke werkwijze laat men de ester met formule (11) reageren met een "geactiveerde" alkyl (orga-nometaalalkyl zoals R2MgBr, R2MgCl of R2Li) met als op brengst de overeenkomstige tertiaire alcohol met formule (12) met gebruik van de werkwijze die hiervoor beschreven 25 is.In a conventional process, the ester of formula (11) is reacted with an "activated" alkyl (organometallic alkyl such as R 2 MgBr, R 2 MgCl or R 2 Li) yielding the corresponding tertiary alcohol of formula (12) using the process described above.

Die tertiaire alcohol met formule (12) wordt vervolgens behandeld met een alkylnitril (bijvoorbeeld acetoni-tril, chlooracetonitril) bij aanwezigheid van een zuur (bijvoorbeeld zwavelzuur, azijnzuur) met als opbrengst een 30 beschermd tussenproduct dat op zijn beurt gesplitst wordt met gebruik van standaard methodologie voor het afsplitsen van een stikstofbeschermende groep zoals die welke genoemd worden in handboeken. Het verkregen aminozuur wordt vervolgens veresterd met gebruik van de werkwijze die hierin 35 beschreven wordt, met als opbrengst het amine met formule (5) .That tertiary alcohol of formula (12) is then treated with an alkyl nitrile (e.g. acetonitrile, chloroacetonitrile) in the presence of an acid (e.g. sulfuric acid, acetic acid) to yield a protected intermediate which in turn is split using standard methodology for splitting off a nitrogen protecting group such as those mentioned in manuals. The resulting amino acid is then esterified using the method described herein to yield the amine of formula (5).

1028599 141028599 14

Als andere mogelijkheid kan het amine met formule (5), waarbij R1 en R2 beide Ci-Ci-alkyl zijn en n = 0, bereid worden volgens het volgende schema: 5 Schema 2 Η°'Χ/^ΐίΧ^_Β o \^”Br ~ R’ R2 ^^"Br ~ 10 (13) (14) R’ R2 \^"ΒΓ R’ R2 ^^"oRa (15) (5) waarbij R1, R2 en Ra zijn zoals eerder omschreven is.Alternatively, the amine of formula (5), wherein R 1 and R 2 are both C 1 -C 4 alkyl and n = 0, can be prepared according to the following scheme: Scheme 2 Η ° 'Χ / ^ ΐίΧ ^ _Β o \ ^ Br ~ R 'R2 ^^ "Br ~ 10 (13) (14) R' R2 \ ^" ΒΓ R 'R2 ^^ "o Ra (15) (5) wherein R1, R2 and Ra are as previously described.

Bij een gebruikelijke werkwijze laat men de ester met 20 formule (13) reageren met een "geactiveerde" alkyl (orga- nometaalalkyl zoals R2MgBr, R2MgCl of R2Li) met als op brengst de overeenkomstige tertiaire alcohol met formule (14) met gebruik van de werkwijze die hiervoor beschreven is.In a conventional process, the ester of formula (13) is reacted with an "activated" alkyl (organometallic alkyl such as R 2 MgBr, R 2 MgCl or R 2 Li) yielding the corresponding tertiary alcohol of formula (14) using the process described above.

25 Die tertiaire alcohol met formule (14) wordt vervol gens behandeld met een alkylnitril (bijvoorbeeld acetoni-tril, chlooracetonitril) bij aanwezigheid van een zuur (bijvoorbeeld zwavelzuur, azijnzuur) met als opbrengst een beschermd tussenproduct dat op zijn beurt gesplitst wordt 30 met gebruik van standaard methodologie voor het afsplitsen van een stikstofbeschermende groep zoals die welke genoemd worden in handboeken, met als opbrengst het broomamine (15) .The tertiary alcohol of formula (14) is then treated with an alkyl nitrile (e.g. acetonitrile, chloroacetonitrile) in the presence of an acid (e.g. sulfuric acid, acetic acid) to yield a protected intermediate which in turn is split with use of standard methodology for splitting off a nitrogen protecting group such as those mentioned in manuals, yielding the bromoamine (15).

Het verkregen broomamine (15) wordt behandeld met een 35 geschikte palladiumkatalysator (bijvoorbeeld [1,1'-bis(di-fenylfosfino)ferroceen]dichloorpalladium(II) onder een atmosfeer van koolstofmonoxide met gebruik van RaOH als op- 1028111The resulting bromamine (15) is treated with a suitable palladium catalyst (e.g., [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloro palladium (II) under an atmosphere of carbon monoxide using RaOH as solution 1028111

* I* I

15 losmiddel (bijvoorbeeld MeOH, EtOH) bij een verhoogde temperatuur (100°C) en druk (100 psi) met als opbrengst de ester met formule (5).Release agent (e.g. MeOH, EtOH) at an elevated temperature (100 ° C) and pressure (100 psi) to yield the ester of formula (5).

Het ketön met formule (8) waarbij n = 2, kan bereid 5 worden door reductie van een alkeen met formule (16): τ T —' (16) O ORa 10The ketone of formula (8) wherein n = 2 can be prepared by reduction of an olefin of formula (16): τ T - '(16) 0 ORa

Bij een gebruikelijke werkwijze wordt een oplossing van het olefine met formule (16) in een geschikt oplosmiddel (bijvoorbeeld methanol, ethanol, ethylacetaat) behan-15 deld met een palladiumkatalysator (bijvoorbeeld 10% palladium op kool) en onder een atmosfeer van waterstof geroerd, eventueel bij een verhoogde druk (bijvoorbeeld 60 psi), bij een temperatuur tussen kamertemperatuur en 60°C gedurende 8-24 uur.In a conventional process, a solution of the olefin of formula (16) in a suitable solvent (e.g., methanol, ethanol, ethyl acetate) is treated with a palladium catalyst (e.g., 10% palladium on carbon) and stirred under an atmosphere of hydrogen, optionally at an elevated pressure (e.g. 60 psi), at a temperature between room temperature and 60 ° C for 8-24 hours.

20 Het alkeen met formule (16) kan bereid worden door een door palladium gemedieerde koppeling van een geactiveerd olefine met een arylhalogenide met formule (17): 25 T I 4Hal 07) oThe olefin of formula (16) can be prepared by a palladium-mediated coupling of an activated olefin with an aryl halide of formula (17):

Bij een gebruikelijke werkwijze wordt het arylhalogenide (17) gekoppeld met een vinylester (bijvoorbeeld me-30 thylacrylaat) bij aanwezigheid van een geschikte palladiumkatalysator (bijvoorbeeld tetrakis(trifenylfosfine)-palladium(O) met formule Pd(Pfen3)4, palladiumacetaat/tri-ortho-tolylfosfine met formule Pd(Oac)2/P(o-tol)3 of (dife-nylfosfino)ferrocenylpalladiumchloride met formule dppfPd-35 CI2) in een geschikt oplosmiddel (bijvoorbeeld acetoni-tril, N,N-dimethylformamide, tolueen), eventueel bij aan- 1028599 16 wezigheid van een base, zoals triethylamine, bij een temperatuur tussen 40°C en 110°C gedurende 8-24 uur.In a conventional process, the aryl halide (17) is coupled with a vinyl ester (e.g., methyl acrylate) in the presence of a suitable palladium catalyst (e.g., tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O) of formula Pd (Pfen3) 4, palladium acetate / tri- ortho-tolylphosphine of formula Pd (Oac) 2 / P (o-tol) 3 or (diphenylphosphino) ferrocenylpalladium chloride of formula dppfPd-35 CI 2 in a suitable solvent (e.g. acetonitrile, N, N-dimethylformamide, toluene) optionally in the presence of a base such as triethylamine, at a temperature between 40 ° C and 110 ° C for 8-24 hours.

Het keton met formule (17) is een commercieel product .The ketone of formula (17) is a commercial product.

5 Als andere mogelijkheid kan een verbinding met formu le (1) bereid worden door het laten reageren van een bromide met formule (6) en een amine met formule (18): 10 (18> o waarbij R1, R2, Q1 en n zijn zoals eerder omschreven is 15 voor de verbindingen met de formule (1), tenzij dat anders vermeld wordt.Alternatively, a compound of formula (1) can be prepared by reacting a bromide of formula (6) and an amine of formula (18): 10 (18> o where R 1, R 2, Q 1 and n are as previously described is for the compounds of the formula (1), unless stated otherwise.

Bij een gebruikelijke werkwijze laat men het amine met formule (18) gedurende 12 tot 48 uur reageren met een bromide met formule (6), eventueel bij aanwezigheid van 20 een oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen (bijvoorbeeld dimethylsulfoxide, tolueen, N,N-dimethylformamide, aceto-nitril), eventueel bij aanwezigheid van een geschikte base (bijvoorbeeld triethylamine, diisopropylethylamine, kali-umcarbonaat), bij een temperatuur die ligt tussen 80°C en 25 120°C.In a conventional process, the amine of formula (18) is reacted with a bromide of formula (6) for 12 to 48 hours, optionally in the presence of a solvent or mixture of solvents (e.g., dimethyl sulfoxide, toluene, N, N-dimethylformamide , acetonitrile), optionally in the presence of a suitable base (e.g. triethylamine, diisopropylethylamine, potassium carbonate), at a temperature between 80 ° C and 120 ° C.

Het amide met formule (18) kan bereid worden door een zuur met formule (19) dat een geschikte aminebeschermende groep PI: 3° (19)The amide of formula (18) can be prepared by an acid of formula (19) that a suitable amine protecting group PI: 3 ° (19)

’ A I —(chj „ OH"A I - (chj" OH

R’ R* γR ’R * γ

OO

35 bevat, te koppelen met een amine met formule NHR8-Q2-A, NHR8-Q3, 1028599 1735, to be coupled with an amine of the formula NHR8-Q2-A, NHR8-Q3, 1028599 17

* * R. ^ s φΟ. »QC* * R. ^ s φΟ. »QC

HN-fc^r\R6 R11 T Λ (CH2)q R6 R6 R11 9 >HN-fc R6 R11 T Λ (CH2) q R6 R6 R119>

HN R« HN N—R« HN^^N—R« HN^ ^OHN R «HN N — R« HN ^^ N — R «HN ^ ^ O

10 'w' \_/ \-/ \_/ V 9 I . , of10 'w' \ _ / \ - / \ _ / V 9 I. , or

HN ' XHN 'X

\_/ i 15 Het koppelen wordt in het algemeen uitgevoerd in een overmaat van dat amine als een zuurreceptor, met een gebruikelijk koppelingsmiddel (bijvoorbeeld 1-(3-dimethylamino-propyl)-3-ethylcarbodiimidehydrochloride of Ν,Ν'-dicyclo-hexylcarbodiimide) , eventueel bij aanwezigheid van een ka-20 talysator (bijvoorbeeld 1-hydroxybenzotriazoolhydraat of l-hydroxy-7-azabenzotriazool), en eventueel bij aanwezigheid van een tertiaire aminebase (bijvoorbeeld N-methylmorfoline, triethylamine of diisopropylethylamine).Coupling is generally carried out in an excess of that amine as an acid receptor, with a conventional coupling agent (e.g. 1- (3-dimethylamino-propyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride or Ν, Ν'-dicyclo-hexylcarbodiimide ), optionally in the presence of a catalyst (e.g. 1-hydroxybenzotriazole hydrate or 1-hydroxy-7-azabenzotriazole), and optionally in the presence of a tertiary amine base (e.g. N-methylmorpholine, triethylamine or diisopropylethylamine).

De reactie kan uitgevoerd worden in een geschikt oplosmid-25 del, zoals pyridine, dimethylformamide, tetrahydrofuran, dimethyls.ulfoxide, dichloormethaan of ethylacetaat, en bij een temperatuur die ligt tussen 10°C en 4 0°C (kamertemperatuur) , gedurende een periode van 1-24 uur.The reaction can be carried out in a suitable solvent, such as pyridine, dimethylformamide, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxide, dichloromethane or ethyl acetate, and at a temperature between 10 ° C and 40 ° C (room temperature) for a period of time from 1-24 hours.

Dat amine is commercieel verkrijgbaar of kan bereid 30 worden volgens gebruikelijke werkwijzen die bij de ter zake deskundige welbekend zijn (bijvoorbeeld reductie, oxidatie, alkylering, door een overgangsmetaal gemedieerde koppeling, bescherming, verwijdering van beschermende groepen enz...), uit commercieel verkrijgbaar materiaal.That amine is commercially available or can be prepared by conventional methods well known to those skilled in the art (e.g. reduction, oxidation, alkylation, transition metal mediated coupling, protection, removal of protecting groups, etc.), from commercially available material.

35 Het zuur met formule (19) kan bereid worden uit de overeenkomstige ester met formule (5).The acid of formula (19) can be prepared from the corresponding ester of formula (5).

1028599 181028599 18

Het zuur met formule (19), waarbij R1 en R2 beide Ci-Ci-alkyl zijn, kan bereid worden uit de ester (5) die een geschikte aminebeschermende groep PI bevat, vóór of na de zuurvorming: (5)The acid of formula (19), wherein R1 and R2 are both C1 -C1 alkyl, can be prepared from the ester (5) containing a suitable amine protecting group P1, before or after the acid formation: (5)

• Λ I : —(CH2) 0Ra R1 R2 YY . Y• I: - (CH2) 0 Ra R1 R2 YY. Y

OO

10 waarbij Ra een geschikte zuurbeschermende groep is, bij voorkeur een (Ci-C4) alkylgroep, die methyl en ethyl bevat, maar daar niet tot beperkt is, volgens elke werkwijze die bij de ter zake deskundige welbekend is om een zuur te be-15 reiden uit een ester, zonder de rest van het molecuul te wijzigen. De ester kan bijvoorbeeld gehydrolyseerd worden door behandeling met een zuur of base in water (bijvoorbeeld waterstofchloride, kaliumhydroxide, natriumhydroxide of lithiumhydroxide) , eventueel bij aanwezigheid van een 20 oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen (bijvoorbeeld water, 1,4-dioxaan, tetrahydrofuran/water), bij een temperatuur die ligt tussen 20°C en 100°C, gedurende een periode van 1 tot 40 uur.Wherein R a is a suitable acid protecting group, preferably a (C 1 -C 4) alkyl group that contains, but is not limited to, methyl and ethyl, according to any method well known to those skilled in the art to acidify from an ester without changing the rest of the molecule. The ester can be hydrolyzed, for example, by treatment with an acid or aqueous base (e.g., hydrochloric acid, potassium hydroxide, sodium hydroxide or lithium hydroxide), optionally in the presence of a solvent or mixture of solvents (e.g., water, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran / water ), at a temperature between 20 ° C and 100 ° C, for a period of 1 to 40 hours.

Het amine met formule (7), waarbij R1 en R2 beide H 25 zijn, kan bereid worden volgens het volgende schema:The amine of formula (7), wherein R1 and R2 are both H, can be prepared according to the following scheme:

Schema 3Schedule 3

H0V^S X ΗΟχ/χτΤ^ι XH0V ^ S X ΗΟχ / χτΤ ^ ι X

30 5 ([^<c,-ün ORa __ O^j-ICHA ORa (20) (21) - — 1028599 19 waarbij R1, R2 en Ra zijn zoals eerder omschreven is.5 ([<≤ c, -NN ORa O O ^ ^ -CHA ORa (20) (21) - 1028599 19 wherein R1, R2 and Ra are as previously defined.

Bij een gebruikelijke werkwijze wordt het zuur met formule (20) preferentieel gereduceerd tot de overeenkomstige alcohol (21) bij aanwezigheid van de ester. Dit kan 5 uitgevoerd worden door vorming van het acylimidazool of gemengd anhydride en erop volgende reductie met natrium-boorhydride of een ander geschikt reducerend middel.In a conventional process, the acid of formula (20) is preferentially reduced to the corresponding alcohol (21) in the presence of the ester. This can be done by forming the acylimidazole or mixed anhydride and subsequent reduction with sodium borohydride or another suitable reducing agent.

Die primaire alcohol met formule (21) wordt vervolgens omgezet in een vertrekkende groep, zoals mesylaat, 10 tosylaat, bromide of jodide, en verdrongen door een geschikt aminenucleofiel. Het nucleofiel waaraan de voorkeur wordt gegeven, is het azide-ion dat vervolgens tot het primaire amine gereduceerd kan worden via hydrogenering of trifenylfosfine. Andere nucleofielen zouden ammoniak of 15 alkylaminen zoals benzylamine of allylamine en erop volgende afsplitsing van de alkylgroep kunnen omvatten om het amine te verschaffen.That primary alcohol of formula (21) is then converted to a leaving group, such as mesylate, tosylate, bromide or iodide, and displaced by a suitable amine nucleophile. The preferred nucleophile is the azide ion which can then be reduced to the primary amine via hydrogenation or triphenylphosphine. Other nucleophiles could include ammonia or alkylamines such as benzylamine or allylamine and subsequent cleavage of the alkyl group to provide the amine.

Voor een aantal stappen van de hiervoor beschreven werkwijze van de bereiding van de verbindingen met formule 20 (1) kan het nodig zijn om mogelijke reactieve functionele groepen waarvan men niet wenst dat ze reageren, te beschermen en om die beschermende groepen vervolgens af te splitsen. In een dergelijk geval kan elke passende beschermende groep gebruikt worden. Met name kunnen werkwij-25 zen voor bescherming en verwijdering van beschermende groepen zoals die welke beschreven worden door T.W. Greene en P.G.M. Wuts (Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons Ine., 1999) of door P.J. Kocienski (Protecting groups, Georg Thieme Verlag, 1994), gebruikt 30 worden.For a number of steps of the above-described method of preparing the compounds of formula (I), it may be necessary to protect potentially reactive functional groups that are not desired to react, and to subsequently cleave off those protecting groups. In such a case, any suitable protecting group can be used. In particular, methods for protecting and removing protecting groups such as those described by T.W. Greene and P.G.M. Wuts (Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons Ine., 1999) or by P.J. Kocienski (Protecting groups, Georg Thieme Verlag, 1994), can be used.

Alle hiervoor beschreven reacties en de bereidingen van nieuwe uitgangsmaterialen die bij de voorgaande werkwijzen gebruikt worden, zijn gebruikelijk en geschikte reagentia en reactieomstandigheden voor de uitvoering of be-35 reiding ervan evenals werkwijzen voor het isoleren van de gewenste producten zullen bij ter zake deskundigen welbe- 1028599 I » 20 kend zijn met betrekking tot literatuurprecedenten en de voorbeelden en bereidingen met betrekking hierop.All of the above-described reactions and the preparation of new starting materials used in the foregoing processes are conventional and suitable reagents and reaction conditions for their implementation or preparation as well as methods for isolating the desired products will be well known to those skilled in the art. 1028599 I 20 are known with regard to literature precedents and the examples and preparations relating thereto.

Ook kunnen de verbindingen met formule (1) evenals tussenproducten voor de bereiding daarvan gezuiverd worden 5 volgens verschillende welbekende werkwijzen, zoals bijvoorbeeld kristallisatie of chromatografie.The compounds of formula (1) as well as intermediates for their preparation can also be purified by various well-known methods, such as, for example, crystallization or chromatography.

Bij een uitvoeringsvorm van de uitvinding waaraan de voorkeur wordt gegeven, is Q2 één enkele binding.In a preferred embodiment of the invention, Q 2 is a single bond.

Bij een uitvoeringsvorm van de uitvinding waaraan de 10 voorkeur wordt gegeven, wordt A gekozen uit morfolinyl, pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl of pyrazolyl die eventueel gesubstitueerd zijn met een methylgroep.In a preferred embodiment of the invention, A is selected from morpholinyl, pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl or pyrazolyl optionally substituted with a methyl group.

Bij een uitvoeringsvorm van de uitvinding waaraan de voorkeur wordt gegeven, wordt A gekozen uit pyrazolyl die 15 eventueel gesubstitueerd is met één of twee C1-C4-alkylgroepen.In a preferred embodiment of the invention, A is selected from pyrazolyl optionally substituted with one or two C 1 -C 4 alkyl groups.

Bij een uitvoeringsvorm van de uitvinding waaraan de voorkeur wordt gegeven, is Q1 *-NR8-Q3.In a preferred embodiment of the invention, Q1 * is -NR8-Q3.

Bij een uitvoeringsvorm van de uitvinding waaraan de 20 voorkeur wordt gegeven, is Q1 een groep die gekozen wordt uit 7 V^R’2 ' ,_.In a preferred embodiment of the invention, Q 1 is a group selected from 7 V 2 R 2.

*. N\—< R’3 —I\ /N-R'2 25 R11 t , * —sl—R12 *""N^ * \ • » 30*. N \ - <R'3 —I \ / N-R'2 25 R11 t, * —sl — R12 * "" N ^ * \ • »30

Aan de volgende groep van verbindingen met formule (1) wordt meer de voorkeur gegeven: 21The following group of compounds of formula (1) is more preferred: 21

OHOH

5 R1 R2 'Ί' · 'Ah ° waarbij de (CH2) n~C (=0) Qx-groep op de meta- of para-plaats is,R1 R2 'Ί' · 'Ah ° where the (CH2) n ~ C (= 0) Qx group is at the meta or para position,

10 - R1 en R2 onafhankelijk van elkaar gekozen worden uit H10 - R1 and R2 are independently selected from H

en Ci-C<-alkyl; n 0, 1 of 2 is; Q1 een groep is die gekozen wordt uit 15 r3 γ f3 '“Kïd R6 R6 20 en een groep *-NR8-Q2-A, waarbij p 1 of 2 is, Q2 een Ci-C4~ alkyleen is, R8 H of Ci-C4-alkyl is en A pyridyl, C3-C10-cycloalkyl, waarbij die cycloalkyl eventueel gebrugd wordt door 1, 2, 3 of 4 koolstofatomen, bij voorkeur 1 of 2 25 koolstofatomen, tetrahydropyranyl, piperidinyl, tetrahy- drothiopyranyl of een groep R3 R4 R3 )-( R5 of R7 Re is, 35 - R3, R4, R5, R6 en R7 hetzelfde of verschillend zijn en gekozen worden uit H, Ci-C4-alkyl, OR9, SR9, SOR9, SO2R9, 1028599 4 22 halogeen, CN, CF3, OCF3, S02NR9R10, COOR9, CONR9R10, NR9R10, NHCOR10 en fenyl die eventueel gesubstitueerd is met OH; R9 en R10 hetzelfde of verschillend zijn en gekozen worden uit H of Ci-C4-alkyl en, 5 - * het hechtingspunt aan de carbonylgroep voorstelt; of, als dat geschikt is, hun farmaceutisch aanvaardbare zouten en/of isomeren, tautomeren, solvaten of isotopenvariaties daarvan.and C 1 -C 4 alkyl; n is 0, 1 or 2; Q1 is a group selected from r3 γ f3 K Kid R6 R6 and a group * -NR8-Q2-A, where p is 1 or 2, Q2 is a C 1 -C 4 alkylene, R 8 is H or C 1 C 4 alkyl and A is pyridyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, wherein said cycloalkyl is optionally bridged by 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, preferably 1 or 2 carbon atoms, tetrahydropyranyl, piperidinyl, tetrahydothiopyranyl or a group R 3 R 4 R3) - (R5 or R7 is Re, 35 - R3, R4, R5, R6 and R7 are the same or different and are selected from H, C1 -C4 alkyl, OR9, SR9, SOR9, SO2R9, 1028599 4 22 halogen, CN, CF 3, OCF 3, SO 2 NR 9 R 10, COOR 9, CONR 9 R 10, NR 9 R 10, NHCOR 10 and phenyl optionally substituted with OH; R 9 and R 10 are the same or different and are selected from H or C 1 -C 4 alkyl and, - * the attachment point to the carbonyl group, or, if appropriate, their pharmaceutically acceptable salts and / or isomers, tautomers, solvates or isotope variations thereof.

Aan de verbindingen met formule (1) die de volgende 10 substituenten bevatten, wordt de voorkeur gegeven.The compounds of formula (1) containing the following 10 substituents are preferred.

Bij voorkeur is Q1 een groep *-NH-Q2-A waarbij A cy-clohexyl of adamantyl is.Preferably, Q1 is a group * -NH-Q2-A wherein A is cyclohexyl or adamantyl.

Bij voorkeur is Q1 15 R3 R4 j*3 V-/ XR' R6 20 waarbij R3, R4, Rs en R6 H zijn.Preferably, Q1, R3, R4, * 3 are V- / XR1, R6 where R3, R4, R5 and R6 are H.

Bij voorkeur is Q1 een groep *-NH-Q2-A waarbij A een groep V/ HLVr' R6 30 is waarbij R3, R4, R5, R6 en R7 hetzelfde of verschillend zijn en gekozen worden uit H, Ci-C4-alkyl, OR9, SR9, SOR9, S02R9, halogeen, CF3, OCF3, SO2NR9Rx0, CONR9R10, NR9R10, NHCOR10 en fenyl, mits ten minste 2 van R3 tot R7 gelijk aan 35 H zijn; waarbij R9 en R10 hetzelfde of verschillend zijn en gekozen worden uit H of Ci-C4-alkyl.Preferably, Q 1 is a group * -NH-Q 2 -A wherein A is a group V / H L V r 'R 6 wherein R 3, R 4, R 5, R 6 and R 7 are the same or different and are selected from H, C 1 -C 4 alkyl, OR 9, SR 9, SOR 9, SO 2 R 9, halogen, CF 3, OCF 3, SO 2 NR 9 R x O, CONR 9 R 10, NR 9 R 10, NHCOR 10 and phenyl, provided that at least 2 of R 3 to R 7 are equal to 35 H; wherein R 9 and R 10 are the same or different and are selected from H or C 1 -C 4 alkyl.

1028599 231028599 23

Liever is Q1 een groep *-NH-Q2-A waarbij A een groep R3 R4 5 —R5More preferably, Q1 is a group * -NH-Q2-A where A is a group R3, R4, 5 -R5

W RBW RB

10 is waarbij R3, R4, R5, R6 en R7 hetzelfde of verschillend zijn en gekozen worden uit H, OH, CH3, OCH3, ÖCH2-CH3, SCH3, halogeen, bij voorkeur Cl of F, CF3, mits ten minste 2 van R3 tot R7 gelijk aan H zijn.10 wherein R3, R4, R5, R6 and R7 are the same or different and are selected from H, OH, CH3, OCH3, ÖCH2-CH3, SCH3, halogen, preferably Cl or F, CF3, provided that at least 2 of R3 until R 7 is H.

In de voorgaande groepen van verbindingen wordt in 15 het bijzonder de voorkeur gegeven aan de volgende substi-tuenten: Q2 is -CH2-, -(CH2)2-, - (CH2) 3~ of -C(CH3)2-, bij voorkeur -ch2- .In the foregoing groups of compounds, the following substituents are particularly preferred: Q 2 is -CH 2 -, - (CH 2) 2 -, - (CH 2) 3 - or -C (CH 3) 2 - at preferably -ch2-.

R1 is H of Ci-C4-alkyl en R2 is Ci-C4-alkyl. Liever is R1 H 20 of CH3 en is R2 CH3. n is 1.R 1 is H or C 1 -C 4 alkyl and R 2 is C 1 -C 4 alkyl. More preferably, R1 is H20 or CH3 and R2 is CH3. n is 1.

R1 is H en R2 is CH3 en n is 1.R1 is H and R2 is CH3 and n is 1.

R1 is CH3, R2 is CH3 en n is 1.R1 is CH3, R2 is CH3 and n is 1.

25 Aan de volgende verbindingen, die bereid kunnen wor den volgens de werkwijzen die hierin beschreven worden, wordt de voorkeur gegeven: N-benzyl-2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxy-methyl) pyridine-2-yl]ethyl)amino) -2-methylpropyl] fenyl}-30 aceetamide; N-cyclopropyl-2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxy-methyl)pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}-aceetamide; 2—{3—[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-35 pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N- [(IR, 2S)-2-(hydroxymethyl)cyclohexyl]aceetamide; 1028599 24 2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenylJ-N-(3-morfoline-4-ylpropyl)aceetamide; 2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-5 pyridine-2-yl]ethylJamino)-2-methylpropyl]fenylJ-N-(pyridine-2-ylmethyl)aceetamide; 2-{3-[2- ({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethylJamino)-2-methylpropyl]fenyl)-N-(2-morfoline-4-ylethyl)aceetamide; 10 2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)- pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenylJ-N-isopropylaceetamide; N-(4-chloorbenzyl)-2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]-15 fenyl}aceetamide; N-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-{3-[2-((2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethylJamino)-2-methylpropyl]fenyl}aceetamide; N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-{3-[2-((2-hydroxy-2-[5-20 hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}aceetamide; N-[3-(dimethylamino)propyl]-2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethylJamino)-2-methylpropyl]fenyl}aceetamide; 25 2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)- pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenylJ-N-pentylaceetamide; 2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-(2-30 pyrrolidine-l-ylethyl)aceetamide; N-(2,4-dichloorbenzyl)-2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethylJamino)-2-methylpropyl]-fenyl}aceetamide; N-(3,4-dichloorbenzyl)—2—{3—[2—({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-35 (hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]-fenylJ aceetamide; 1028599 25 2—{3—[2-((2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-(4-methoxybenzyl)aceetamide; N-(2-hydroxyethyl)-2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-5 (hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl] fenyl}aceetamide; 2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-propylaceetamide; 10 2—{3—[2-((2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)- pyridine-2-yl]ethyl)amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-(3-methoxypropyl)aceetamide; N-cyclobutyl-2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl) pyridine-2-yl] ethyl }amino)-2-methylpropyl]fenylj-15 aceetamide; 2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethyljamino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-[(IR)- 1- (1-naftyl)ethyl]aceetamide; N-2,3-dihydro-lH-indeen-l-yl-2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-20 hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}aceetamide; 2- {3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-[2-(1-methylpyrolidine-2-yl)ethyl]aceetamide; 25 N-(4-fluorbenzyl)-2-(3-[2-((2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6- (hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyljamino)-2-methylpropyl]-fenyl}aceetamide; 2—{3—[2-((2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethyljamino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-(4-30 fenylbutyl)aceetamide; 2-{3-[2-((2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethyljamino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-(3-methoxybenzyl)aceetamide; N-(3-ethoxypropyl)-2-(3-(2-((2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-35 (hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyljamino)-2-methylpropyl] fenyl}aceetamide; 1028599 26 2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-(3,4,5-trimethoxybenzyl)aceetamide; 2-{3-[2-((2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-5 pyridine-2-yl]ethyljamino)-2-methylpropyl]fenyl)-N-[4-(trifluormethyl)benzyl]aceetamide; 2-(3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl)-N-[2-(trifluormethyl)benzyl]aceetamide; 10 N-(3,5-dimethoxybenzyl)-2-{3-[2-((2-hydroxy-2-[5-hydroxy- 6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyl)amino)-2-methylpropyl] fenyl}aceetamide; .The following compounds, which can be prepared according to the methods described herein, are preferred: N-benzyl-2- {3- [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6]) - (hydroxy-methyl) pyridin-2-yl] ethyl) amino) -2-methylpropyl] phenyl} -30-acetamide; N-cyclopropyl-2- {3- [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxy-methyl) pyridin-2-yl] ethyl} amino) -2-methylpropyl] phenyl} - acetamide; 2 - {3 - [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) -35-pyridin-2-yl] ethyl} amino) -2-methylpropyl] phenyl} -N- [( IR, 2S) -2- (hydroxymethyl) cyclohexyl] acetamide; 1028599 24 2- {3- [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl} amino) -2-methylpropyl] phenyl-N- (3 morpholin-4-yl-propyl-acetamide; 2- {3- [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl] amino) -2-methylpropyl] phenyl-N- (pyridine-2-) ylmethyl) acetamide; 2- {3- [2- ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl] amino) -2-methylpropyl] phenyl) -N- (2-morpholine) 4-ylethyl) acetamide; 2- {3- [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl} amino) -2-methylpropyl] phenyl-N-isopropylacetamide; N- (4-chlorobenzyl) -2- {3- [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl} amino) -2-methylpropyl] - Phenyl} acetamide; N- [2- (dimethylamino) ethyl] -2- {3- [2 - ((2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl] amino) -2-methylpropyl] phenyl} acetamide; N- [2- (diethylamino) ethyl] -2- {3- [2 - ((2-hydroxy-2- [5-20 hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl}) amino) -2-methylpropyl] phenyl} acetamide; N- [3- (dimethylamino) propyl] -2- {3- [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridine]) 2-yl] ethyl-amino) -2-methylpropyl] phenyl} acetamide, 2- {3- [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl) } amino) -2-methylpropyl] phenylJ-N-pentylacetamide; 2- {3- [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl} amino) ) -2-methylpropyl] phenyl} -N- (2-30 pyrrolidin-1-ylethyl) acetamide; N- (2,4-dichlorobenzyl) -2- {3- [2 - ({2-hydroxy-2- [ 5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl-amino) -2-methylpropyl] -phenyl} acetamide; N- (3,4-dichlorobenzyl) -2- {3— [2 - ({2-hydroxy) -2- [5-hydroxy-6-35 (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl} amino) -2-methylpropyl] phenyl acetamide, 1028599 2- {3 - [2 - ((2-hydroxy-2) - [5- hydroxy-6- (hydroxymethyl) -pyridin-2-yl] ethyl} amino) -2-methylpropyl] phenyl} -N- (4-methoxybenzyl) acetamide; N- (2-hydroxyethyl) -2- {3- [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6-5 (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl} amino) -2-methylpropyl] phenyl} acetamide; 2- {3- [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl} amino) -2-methylpropyl] phenyl} -N-propylacetamide; 2 - {3 - [2 - ((2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl) amino) -2-methylpropyl] phenyl} -N- (3 methoxypropyl acetamide; N-cyclobutyl-2- {3- [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl} amino) -2-methylpropyl] phenyl] acetamide; 2- {3- [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl] amino) -2-methylpropyl] phenyl} -N - [(IR) - 1- (1-naphthyl) ethyl] acetamide; N-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl-2- {3- [2 - ({2-hydroxy-2- [5-20 hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl) } amino) -2-methylpropyl] phenyl} acetamide; 2- {3- [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl} amino) -2-methylpropyl] phenyl} -N- [2- (1-methylpyrolidin-2-yl) ethyl] acetamide; N- (4-fluorobenzyl) -2- (3- [2 - ((2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl] amino) -2-methylpropyl] phenyl } acetamide; 2 - {3 - [2 - ((2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl-amino) -2-methylpropyl] phenyl} -N- (4 -30 phenylbutyl) acetamide, 2- {3- [2 - ((2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl] amino) -2-methylpropyl] phenyl} -N - (3-methoxybenzyl) acetamide, N- (3-ethoxypropyl) -2- (3- (2 - ((2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6-35 (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl-amino) ) -2-methylpropyl] phenyl} acetamide, 1028599 26 2- {3- [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl} amino) - 2-methylpropyl] phenyl} -N- (3,4,5-trimethoxybenzyl) acetamide; 2- {3- [2 - ((2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) -5-pyridine) 2-yl] ethyl-amino) -2-methylpropyl] phenyl) -N- [4- (trifluoromethyl) benzyl] acetamide; 2- (3- [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- ( hydroxymethyl) -pyridin-2-yl] ethyl} amino) -2-methylpropyl] phenyl) -N- [2- (trifluoromethyl) benzyl] acetamide; 10 N- (3,5-dimethoxybenzyl) -2- {3- [ 2 - (( 2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl) amino) -2-methylpropyl] phenyl} acetamide; .

2-(3-[2-((2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl) -pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-(2-15 fenoxyethyl)aceetamide; 2-{3-[2-((2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethyl)amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-[(IS) -2-hydroxy-l-methylethyl]aceetamide; 2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-20 pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl)-N-[(IS) - 1- (hydroxymethyl)-2-methylpropyl]aceetamide; 2- (3-[2-((2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethyl)amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N- [(IS,2S)-1-(hydroxymethyl)-2-methylbutyl]aceetamide; 25 N-[(IR)-l-benzyl-2-hydroxyethyl]-2-(3-[2-((2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyl)amino)-2-methylpropyl]fenyl}-aceetamide; 2—{3—[2—((2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethyl)amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-[(IR)-30 1-(hydroxymethyl)propyl]aceetamide; 2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethyl)amino)-2-methylpropyl]fenyl)-N-[(IS)— 1-(hydroxymethyl)-2,2-dimethylpropyl]aceetamide; N-[(IS)-2-cyclohexyl-l-(hydroxymethyl)ethyl]-2-(3-(2-((2-35 hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]-ethyl)amino)-2-methylpropyl]fenyl}aceetamide; 1028599 27 N-[(1S,2R)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-indeen-l-yl]-2-(3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}aceetamide; 2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-5 pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-(2-propoxyethyl)aceetamide; N-(4-hydroxycyclohexyl)-2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy- 6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl ]fenyl}aceetamide; 10 2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)- pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-(3-propoxypropyl)aceetamide; N-ethyl-N-(2-hydroxyethyl)-2-{3-[2-((2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyl]amino)-2-15 methylpropyl]fenyl}aceetamide; 1- ((3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}-acetyl)piperidine-4-carboxamide; 6-(2-((2-(3-(2-(4-acetylpiperazine-l-yl)-2-oxoethyl]-20 fenyl]-l,l-dimethylethyl)amino]-l-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)pyridine-3-ol; 6-(2-((2-(3-[2-(3,4-dihydroisochinoline-2(1H)-yl)-2-oxoethyl]fenyl}-l,1-dimethylethyl)amino]-1-hydroxyethyl}- 2- (hydroxymethyl)pyridine-3-ol; 25 N-benzyl-2-(3-[2-((2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl )pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-methylaceetamide; 6-(l-hydroxy-2-{[2-(3-(2-(4-(2-hydroxyethyl)piperazine-1-yl]-2-oxoethyl]fenyl)-1,1-dimethylethyl]amino}ethyl)-2-30 (hydroxymethyl)pyridine-3-ol ; 6-(2-{[2-(3-(2-(4-(4-chloorfenyl)-4-hydroxypiperidine-l-yl]-2-oxoethyl]fenyl)-1,1-dimethylethyl]amino]-1-hydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)pyridine-3-ol; 6-(2-((lfl-dimethyl-2-(3-[2-(4-methylpiperazine-l-yl)-2-35 oxoethyl]fenyl)ethyl)amino]-l-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl) pyridine-3-ol; 1028599 282- (3- [2 - ((2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl} amino) -2-methylpropyl] phenyl} -N- (2- Phenoxyethyl) acetamide 2- {3- [2 - ((2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl) amino) -2-methylpropyl] phenyl} - N - [(IS) -2-hydroxy-1-methyl-ethyl] acetamide, 2- {3- [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) -20-pyridin-2-yl] ] ethyl} amino) -2-methylpropyl] phenyl) -N - [(IS) - 1- (hydroxymethyl) -2-methylpropyl] acetamide, 2- (3- [2 - ((2-hydroxy-2- [5 -hydroxy-6- (hydroxymethyl) -pyridin-2-yl] ethyl) amino) -2-methylpropyl] phenyl} -N- [(IS, 2S) -1- (hydroxymethyl) -2-methylbutyl] acetamide; 25 N - [(IR) -1-benzyl-2-hydroxyethyl] -2- (3- [2 - ((2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl) amino) ) -2-methylpropyl] phenyl} -acetamide; 2 - {3 - [2 - ((2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl) amino) -2 - methylpropyl] phenyl} - N - [(IR) - 30 - 1- (hydroxymethyl) propyl] acetamide; 2- {3- [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) - pyridin-2-yl] ethyl) amino) -2-methylpropyl] phenyl) -N - [(IS ) 1- (hydroxymethyl) -2,2-dimethylpropyl] acetamide; N - [(IS) -2-cyclohexyl-1- (hydroxymethyl) ethyl] -2- (3- (2 - ((2-35 hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridine-2- yl] -ethyl) amino) -2-methylpropyl] phenyl} acetamide, 1028599 27 N - [(1S, 2R) -2-hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] -2- (3 - [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl} amino) -2-methylpropyl] phenyl} acetamide; 2- {3- [2- ( {2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl} amino) -2-methylpropyl] phenyl} -N- (2-propoxyethyl) acetamide; N- (4 -hydroxycyclohexyl) -2- {3- [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl} amino) -2-methylpropyl] phenyl} acetamide; 2- {3- [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl} amino) -2-methylpropyl] phenyl} -N- (3- propoxypropyl) acetamide, N-ethyl-N- (2-hydroxyethyl) -2- {3- [2 - ((2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl]) amino) -2-15 methylpropyl] phenyl} acetamide; 1- ((3- [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl} amino)) -2-methylpropyl] phenyl} acetyl) piperidine-4-carbox amide; 6- (2 - ((2- (3- (2- (4-acetyl-piperazin-1-yl) -2-oxoethyl] -20-phenyl] -1,1-dimethylethyl) amino] -1-hydroxyethyl} -2-) (hydroxymethyl) pyridine-3-ol; 6- (2 - ((2- (3- [2- (3,4-dihydroisoquinoline-2 (1 H) -yl) -2-oxoethyl] phenyl} -1, 1- dimethylethyl) amino] -1-hydroxyethyl} 2- (hydroxymethyl) pyridine-3-ol; N-benzyl-2- (3- [2 - ((2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- ( hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl} amino) -2-methylpropyl] phenyl} -N-methylacetamide; 6- (1-hydroxy-2 - {[2- (3- (2- (4- (2-hydroxyethyl) ) piperazin-1-yl] -2-oxoethyl] phenyl) -1,1-dimethylethyl] amino} ethyl) -2-30 (hydroxymethyl) pyridine-3-ol; 6- (2 - {[2- (3- (2- (4- (4-chlorophenyl) -4-hydroxypiperidin-1-yl] -2-oxoethyl] phenyl) -1,1-dimethylethyl] amino] -1-hydroxyethyl) -2- (hydroxymethyl) pyridine-3 -ol; 6- (2 - ((1'-dimethyl-2- (3- [2- (4-methylpiperazin-1-yl) -2-35 oxoethyl] phenyl) ethyl) amino] -1-hydroxyethyl} -2 - (hydroxymethyl) pyridine-3-ol, 1028599 28

l· I1 · I

2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-methyl-N-(2-fenylethyl)aceetamide; 6—{2 —[(1,l-dimethyl-2-{3-[2-oxo-2-(4-pyridine-2-ylpipera-5 zine-l-yl)ethyl]fenyl}ethyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)pyridine-3-ol; N-[3-(dimethylamino)propyl]-2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-methylaceetamide; 10 N-(2-hydroxyethyl)—2—{3—[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6- (hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]-fenyl]-N-propylaceetamide; N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethylJamino)-2-15 methylpropyl]fenyl]-N-methylaceetamide; 6-{2-[(1,l-dimethyl-2-{3-[2-(4-methyl-1,4-diazepan-l-yl)-2-oxoethyl]fenyl]ethyl)amino]-l-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl )pyridine-3-ol; 6-(2-[{1,l-dimethyl-2-[3-(2-morfoline-4-yl-2-oxoethyl)-20 fenyl]ethyl]amino)-1-hydroxyethyl]-2-(hydroxymethyl )pyridine-3-ol; 2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-methyl-N-[(IS)-1-fenylethyl]aceetamide; 25 6—(2-((1,l-dimethyl-2-[3-(2-oxo-2-piperidine-l-ylethyl)- fenyl]ethyl]amino)-1-hydroxyethyl]-2-(hydroxymethyl)-pyridine-3-ol; 6-(l-hydroxy-2-{[2-(3—{2—[(3R)-3-hydroxypyrrolidine-l-yl]-2-oxoethyl]fenyl)-1,1-dimethylethyl]amino]ethyl)-2-30 (hydroxymethyl)pyridine-3-ol; 6-(l-hydroxy-2-{[2-(3-(2-[(3R)-3-hydroxypiperidine-l-yl]-2-oxoethyl]fenyl)-1,1-dimethylethyl]amino]ethyl)-2-(hydroxymethyl)pyridine-3-ol; 6-(2- [ (2-{3-[2-(4-acetyl-l,4-diazepan-l-yl)-2-oxoethyl] -35 fenyl}-1,1-dimethylethyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2- (hydroxymethyl)pyridine-3-ol; 102 8 S 9§ 29 6-(l-hydroxy-2-{[2-(3—{2 —[4-(hydroxymethyl)piperidine-1-yl]-2-oxoethyl}fenyl)-1,1-dimethylethyl]amino}ethyl)-2-(hydroxymethyl)pyridine-3-ol; N-[1-({3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-5 pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]- fenylJacetyl)pyrrolidine-3-yl]-N-methylaceetamide; 2-{3-[2-((2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethyl)amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-(2-methoxyethyl)-N-propylaceetamide; 10 N-ethyl-2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl) pyridine-2-yl] ethyl }amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-(2-methoxyethyl)aceetamide; N-[3-(dimethylamino)-2,2-dimethylpropyl]-2-{3-[2-((2-hydroxy-2-(5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]-15 ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}aceetamide; N-[3-fluor-5-(trifluormethyl)benzyl]—2—{3—[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}aceetamide; 2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-20 pyridine-2-yl]ethyljamino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-[(IS)- 1- (hydroxymethyl)-3-methylbutyl]aceetamide; 2- {3-[2-((2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethyljamino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-[(IS)— 2-hydroxy-l-fenylethyl]aceetamide; 25 N/N-diethyl-2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl )pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}-aceetamide; 2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethyl)amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-lH-30 pyrazool-5-ylaceetamide; 2-{3-[2-((2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethyl)amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-(5-methyl-lH-pyrazool-3-yl)aceetamide; N-(cyclohexylmethyl)—2—{3—[2-((2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-35 (hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyl)amino)-2-methylpropyl]-fenyl)aceetamide; 1028599 * * 30 ethyl-4-({3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyljacetyl)-piperazine-l-carboxylaat; N-(5-chloorpyridine-2-yl)—2—{3—[2-({2-hydroxy-2-[5-5 hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethylJamino)-2-methylpropyl]fenyl}aceetamide; 2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethyl)amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-(6-methylpyridine-2-yl)aceetamide; 10 2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)- pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-(3-methylpyridine-2-yl)aceetamide; 2—{3—[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethylJamino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-15 isochinoline-l-ylaceetamide; N-(4,6-dimethylpyridine-2-yl)-2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyl)amino)-2-methylpropyl]fenyl}aceetamide; 2-{3- [2- ({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-20 pyridine-2-yl]ethyljamino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-(2-methoxybenzyl)aceetamide; N-[(IS)-l-benzyl-2-hydroxyethyl]—2—{3—[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}aceetamide; 25 N-(l-ethyl-lH-pyrazool-5-yl)-2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyljamino)-2-methylpropyl]fenyl}aceetamide; N-(1,3-dimethyl-lH-pyrazool-5-yl)-2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyljamino)-2-30 methylpropyl]fenyljaceetamide; N-(3-fluorbenzyl)-2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethylJamino)-2-methylpropyl] -fenyl}aceetamide; 1-({3- [2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-35 pyridine-2-yl]ethyljamino)-2-methylpropyl]fenylJacetyl)-L-prolineamide; 1028599 • * 31 6—{2—[(2—{3—[2-(5-amino-3-t-butyl-lH-pyrazool-l-yl)-2-oxoethyl]fenyl}-l,1-dimethylethyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)pyridine-3-ol; 2—{3—[2-((2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-5 pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-[(IS)- 1- fenylethyl]aceetamide; N-(3,4-dimethylbenzyl)-2-(3—{2—[2-hydroxy-2-(5-hydroxy-6-hydroxymethylpyridine-2-yl)ethylamino]-2-methylpropyl}- ' fenyl)aceetamide; 10 N-[2-(4-chloorfenyl)ethyl]-2-(3-(2-[2-hydroxy-2-(5- hydroxy-6-hydroxymethylpyridine-2-yl)ethylamino]-2-methyl-propyl}fenyl)aceetamide; 6-(2- [ (2—{3—[2—(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-2-oxoethyl]fenyl}-l,1-dimethylethyl)amino]-1-hydroxyethyl}-15 2-(hydroxymethyl)pyridine-3-ol; en N-(2-hydroxybenzyl)-2-(3—{2—[(2R)-2-hydroxy-2-(5-hydroxy- 6-hydroxymethylpyridine-2-yl)ethylamino]propyl}fenyl)-aceetamide; N-benzyl-2-(3-{(2R)-2-[2-hydroxy-2-(5-hydroxy-6-hydroxy-20 methylpyridine-2-yl)ethylamino]propyl}fenyl)aceetamide; N-(3,4-dimethylbenzyl)-2-(3-((2R)-2-[2-hydroxy-2-(5-hydroxy-6-hydroxymethylpyridine-2-yl)ethylamino]propyl}-fenyl)aceetamide; N-(2,5-dimethylbenzyl)-2-(3 —{(2R)-2-[2-hydroxy-2-(5-25 hydroxy-6-hydroxymethylpyridine-2-yl)ethylamino]propyl}-fenyl)aceetamide; 2- (3-((2R)-2-[2-hydroxy-2-(5-hydroxy-6-hydroxymethyl-pyridine-2-yl)ethylamino]propyl}fenyl)-N-(2-methoxy-benzyl)aceetamide; 30 N-(2-ethoxybenzyl)-2-(3-((2R)-2-[2-hydroxy-2-(5-hydroxy-6-hydroxymethylpyridine-2-yl)ethylamino]propyl}fenyl)-aceetamide; N-(3,4-dichloorbenzyl)-2-(3-{(2R)-2-[2-hydroxy-2-(5-hydroxy-6-hydroxymethylpyridine-2-35 yl)ethylamino]propyl}fenyl)aceetamide, en, 1028599 32 N-(2-chloor-6-fluorbenzyl)-2-(3-{(2R)-2-[2-hydroxy-2-(5-hydroxy-6-hydroxymethylpyridine-2-yl)ethylamino]propyl}-fenyl)aceetamide.2- {3- [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl} amino) -2-methylpropyl] phenyl} -N-methyl-N - (2-phenylethyl) acetamide; 6 - {2 - [(1,1-dimethyl-2- {3- [2-oxo-2- (4-pyridin-2-yl-pipera-5-zin-1-yl) ethyl] phenyl} ethyl) amino] - 1-hydroxyethyl} -2- (hydroxymethyl) pyridine-3-ol; N- [3- (dimethylamino) propyl] -2- {3- [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl} amino) -2- methylpropyl] phenyl} -N-methylacetamide; N- (2-hydroxyethyl) -2- {3 - [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl} amino) -2-methylpropyl] -phenyl] -N-propylacetamide; N- [2- (diethylamino) ethyl] -2- {3- [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl] amino) -2-15 methylpropyl ] phenyl] -N-methylacetamide; 6- {2 - [(1,1-dimethyl-2- {3- [2- (4-methyl-1,4-diazepan-1-yl) -2-oxoethyl] phenyl] ethyl) amino] -1- hydroxyethyl} -2- (hydroxymethyl) pyridine-3-ol; 6- (2 - [{1,1-dimethyl-2- [3- (2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl) -20 phenyl] ethyl] amino) -1-hydroxyethyl] -2- (hydroxymethyl) pyridine-3-ol; 2- {3- [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl} amino) -2-methylpropyl] phenyl} -N-methyl-N - [(IS) -1-phenylethyl] acetamide; 6 - (2 - ((1,1-dimethyl-2- [3- (2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl) phenyl] ethyl] amino) -1-hydroxyethyl] -2- (hydroxymethyl) -pyridine-3-ol; 6- (1-hydroxy-2 - {[2- (3 - {2 - [(3R) -3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl] -2-oxoethyl] phenyl) -1.1 -dimethylethyl] amino] ethyl) -2-30 (hydroxymethyl) pyridine-3-ol; 6- (1-hydroxy-2 - {[2- (3- (2 - [(3R) -3-hydroxypiperidine-1-) yl] -2-oxoethyl] phenyl) -1,1-dimethylethyl] amino] ethyl) -2- (hydroxymethyl) pyridine-3-ol; 6- (2- [(2- {3- [2- (4- acetyl-1,4-diazepan-1-yl) -2-oxoethyl] -35 phenyl} -1,1-dimethylethyl) amino] -1-hydroxyethyl} -2- (hydroxymethyl) pyridine-3-ol; 102 8 S 9§ 29 6- (1-hydroxy-2 - {[2- (3 - {2 - [4- (hydroxymethyl) piperidin-1-yl] -2-oxoethyl} phenyl) -1,1-dimethylethyl] amino} ethyl) -2- (hydroxymethyl) pyridine-3-ol; N- [1 - ({3- [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) -5-pyridine-2-) yl] ethyl} amino) -2-methylpropyl] phenylacetyl) pyrrolidin-3-yl] -N-methylacetamide 2- {3- [2 - ((2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) ) -pyridin-2-yl] ethyl) amino) -2-methylpropyl] phenyl} -N- (2-methoxyethyl) -N-propylace N-ethyl-2- {3- [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl} amino) -2-methylpropyl] phenyl} -N- (2-methoxyethyl) acetamide; N- [3- (dimethylamino) -2,2-dimethylpropyl] -2- {3- [2 - ((2-hydroxy-2- (5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] -15 ethyl} amino) -2-methylpropyl] phenyl} acetamide; N- [3-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzyl] -2- {3- [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6]) - (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl} amino) -2-methylpropyl] phenyl} acetamide, 2- {3- [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) - Pyridin-2-yl] ethyl-amino) -2-methylpropyl] phenyl} -N - [(IS) - 1- (hydroxymethyl) -3-methylbutyl] acetamide; 2- {3- [2 - ((2-hydroxy-) 2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) -pyridin-2-yl] -ethyl-amino] -2-methyl-propyl] -phenyl} -N - [(IS) -2-hydroxy-1-phenylethyl] -acetamide; 25 N / N -diethyl-2- {3- [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl} amino) -2-methylpropyl] phenyl} acetamide; - {3- [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl) amino) -2-methylpropyl] phenyl} -N-1H-pyrazole -5-ylacetamide; 2- {3- [2 - ((2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl) amino) -2-methylpropyl] phenyl} - N- (5-methyl-1 H -pyrazol-3-yl) acetamide; N- (cyclohexylmethyl) -2- {3 - [2 - ((2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6-35 (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl) amino) -2-methylpropyl] phenyl acetamide; 1028599 * * ethyl-4 - ({3- [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl} amino) -2-methylpropyl] phenyljacetyl piperazine 1-carboxylate; N- (5-chloropyridin-2-yl) -2- {3— [2 - ({2-hydroxy-2- [5-5 hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl] amino) -2- methylpropyl] phenyl} acetamide; 2- {3- [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl) amino) -2-methylpropyl] phenyl} -N- (6- methylpyridin-2-yl) acetamide; 2- {3- [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl} amino) -2-methylpropyl] phenyl} -N- (3 -methylpyridin-2-yl) acetamide; 2 - {3 - [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl] amino) -2-methyl-propyl] phenyl} -N-15 isoquinoline-1- ylacetamide; N- (4,6-dimethylpyridin-2-yl) -2- {3- [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl) amino) -2-methylpropyl] phenyl} acetamide; 2- {3- [2- ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) -20-pyridin-2-yl] ethyl] amino) -2-methyl-propyl] phenyl} -N- (2-methoxybenzyl) acetamide; N - [(IS) -1-benzyl-2-hydroxyethyl] -2- {3— [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl}) amino) -2-methylpropyl] phenyl} acetamide; N- (1-ethyl-1H-pyrazol-5-yl) -2- {3- [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl-amino) -2-methylpropyl] phenyl} acetamide; N- (1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl) -2- {3- [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl]) ethyljamino) -2-30 methylpropyl] phenyljacetamide; N- (3-fluorobenzyl) -2- {3- [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl] amino) -2-methylpropyl] phenyl} acetamide; 1 - ({3- [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) -35-pyridin-2-yl] ethyl] amino) -2-methyl-propyl] phenyl-acetyl) -L-proline amide; 1028599 • * 31 6 - {2 - [(2 - {3 - [2- (5-amino-3-t-butyl-1H-pyrazol-1-yl) -2-oxoethyl] phenyl} -1, 1- dimethylethyl) amino] -1-hydroxyethyl} -2- (hydroxymethyl) pyridine-3-ol; 2 - {3 - [2 - ((2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl} amino) -2-methylpropyl] phenyl} -N - [( IS) - 1-phenylethyl] acetamide, N- (3,4-dimethylbenzyl) -2- (3 - {2 - [2-hydroxy-2- (5-hydroxy-6-hydroxymethylpyridin-2-yl) ethylamino] - 2-methylpropyl} - phenyl) acetamide, 10 N- [2- (4-chlorophenyl) ethyl] -2- (3- (2- [2-hydroxy-2- (5-hydroxy-6-hydroxymethylpyridine-2-) yl) ethylamino] -2-methyl-propyl} phenyl) acetamide, 6- (2- [(2 - {3 - [2 - (1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] dec-8-yl) - 2-oxoethyl] phenyl} -1,1-dimethylethyl) amino] -1-hydroxyethyl} -15 2- (hydroxymethyl) pyridine-3-ol; and N- (2-hydroxybenzyl) -2- (3 - {2 -) [(2R) -2-hydroxy-2- (5-hydroxy-6-hydroxymethylpyridin-2-yl) ethylamino] propyl} phenyl) acetamide, N-benzyl 2- (3 - {(2R) -2- [ 2-hydroxy-2- (5-hydroxy-6-hydroxy-methylpyridin-2-yl) ethylamino] propyl} phenyl) acetamide, N- (3,4-dimethylbenzyl) -2- (3 - ((2R) - 2- [2-hydroxy-2- (5-hydroxy-6-hydroxymethylpyridin-2-yl) ethylamino] propyl} -phenyl) acetamide; N- (2,5-dimethylbenzyl) -2- (3 - {(2R)) -2- [2-hydroxy-2- (5-25 hr ydroxy-6-hydroxymethylpyridin-2-yl) ethylamino] propyl} phenyl) acetamide; 2- (3 - ((2R) -2- [2-hydroxy-2- (5-hydroxy-6-hydroxymethyl-pyridin-2-yl) ethylamino] propyl} phenyl) -N- (2-methoxy-benzyl) N- (2-ethoxybenzyl) -2- (3 - ((2R) -2- [2-hydroxy-2- (5-hydroxy-6-hydroxymethylpyridin-2-yl) ethylamino] propyl} phenyl) - N- (3,4-dichlorobenzyl) -2- (3 - {(2 R) -2- [2-hydroxy-2- (5-hydroxy-6-hydroxymethylpyridin-2-35 yl) ethylamino] propyl} phenyl ) acetamide, and 1028599 32 N- (2-chloro-6-fluorobenzyl) -2- (3 - {(2R) -2- [2-hydroxy-2- (5-hydroxy-6-hydroxymethylpyridin-2-yl) ethylamino] propyl} phenyl acetamide.

5 Volgens één aspect van de onderhavige uitvinding wordt in het algemeen de voorkeur gegeven aan de verbindingen met formule (1) waarbij de (CH2)n-C(=0)Q1-groep op de meta-plaats is.According to one aspect of the present invention, the compounds of formula (1) are generally preferred wherein the (CH 2) n -C (= O) Q 1 group is in the meta position.

10 Farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen met formule (1) zijn onder andere de zuuradditie- en basische zouten daarvan.Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula (1) include the acid addition and basic salts thereof.

Geschikte zuuradditiezouten worden gevormd uit zuren 15 die niet-toxische zouten vormen. Voorbeelden zijn onder andere de acetaat-, adipaat-, aspartaat-, benzoaat-, be-sylaat-, bicarbonaat/carbonaat-, bisulfaat/sulfaat-, bo-raat-, camsylaat-, citraat-, cyclamaat-, edisylaat-, es-ylaat-, formiaat-, fumaraat-, gluceptaat-, gluconaat-, 20 glucuronaat-, hexafluorfosfaat-, hibenzaat-, hydrochlori-de/chloride-, hydrobromide/bromide-, hydrojodide/jo-dide-, waterstoffosfaat-, isethionaat-, D- en L-lactaat-, malaat-, maleaat-, malonaat-, mesylaat-, methylsulfaat-, 2-napsylaat-, nicotinaat-, nitraat-, orotaat-, oxalaat-, 25 palmitaat-, pamoaat-, fosfaat/waterstof-, fosfaat/fos-faatdiwaterstof-, pyroglutamaat, saccharaat-, stearaat-, succinaat-, tannaat-, D- en L-tartraat-, l-hydroxy-2-naftoaat-, tosylaat- en xinafoaatzouten.Suitable acid addition salts are formed from acids that form non-toxic salts. Examples include the acetate, adipate, aspartate, benzoate, beosylate, bicarbonate / carbonate, bisulfate / sulfate, borate, camsylate, citrate, cyclamate, edisylate, ash -ylate, formate, fumarate, glucepate, gluconate, glucuronate, hexafluorophosphate, hibenzate, hydrochloride / chloride, hydrobromide / bromide, hydroiodide / iodide, hydrogen phosphate, isethionate , D- and L-lactate, malate, maleate, malonate, mesylate, methyl sulfate, 2-napsylate, nicotinate, nitrate, orotate, oxalate, palmitate, pamoate, phosphate / hydrogen, phosphate / phosphate dihydrogen, pyroglutamate, saccharate, stearate, succinate, tannate, D and L tartrate, 1-hydroxy-2-naphthoate, tosylate and xinafoate salts.

30 Geschikte basische zouten worden gevormd uit basen die niet-toxische zouten vormen. Voorbeelden zijn onder andere de aluminium-, argihine-, benzathine-, calcium-, choline-, diethylamine-, diolamine-, glycine-, lysine-, magnesium-, meglumine-, olamine-, kalium-, natrium-, tro- 35 . methamine- en zinkzouten.Suitable basic salts are formed from bases that form non-toxic salts. Examples include the aluminum, argihine, benzathine, calcium, choline, diethylamine, diolamine, glycine, lysine, magnesium, meglumine, olamine, potassium, sodium, tro- . methamine and zinc salts.

1028599 331028599 33

Hemizouten van zuren en basen kunnen ook gevormd worden, bijvoorbeeld hemisulfaat- en hemicalciumzouten.Hemi salts of acids and bases can also be formed, for example, hemisulfate and hemicalcium salts.

Zie voor een overzicht van geschikte zouten "Handbook 5 of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use" van Stahl en Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Duitsland, 2002).For an overview of suitable salts, see "Handbook 5 of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).

Farmaceutisch aanvaardbare zouten van verbindingen 10 met formule (1) kunnen bereid worden volgens één of meer van drie werkwijzen: (i) door de verbinding met formule (1) te laten reageren met het gewenste zuur of de gewenste base; 15 (ii) door een voor een zuur of base labiele beschermende groep te verwijderen uit een geschikte voorloper van de verbinding met formule (1) of door van een geschikte cyclische voorloper, bijvoorbeeld een lacton of lactam, de 20 ring te openen met gebruik van het gewenste zuur of de gewenste base; of (iii) door één zout van de verbinding met formule (1) om te zetten in een ander door te laten reageren met een 25 geschikt zuur of geschikte base of door middel van een geschikte ionenwisselaarkolom.Pharmaceutically acceptable salts of compounds of formula (1) can be prepared according to one or more of three methods: (i) by reacting the compound of formula (1) with the desired acid or base; (Ii) by removing an acid or base labile protecting group from a suitable precursor of the compound of formula (1) or by opening a ring of a suitable cyclic precursor, for example a lactone or lactam, using the desired acid or base; or (iii) by converting one salt of the compound of formula (1) to another by reacting with a suitable acid or base or by means of a suitable ion exchange column.

Alle drie reacties worden in het algemeen uitgevoerd in een oplossing. Het verkregen zout kan precipiteren en 30 verzameld worden door filtratie of kan verkregen worden door verdamping van het oplosmiddel. De mate van ionisatie in het verkregen zout kan variëren van volledig geïoniseerd tot bijna niet-geïoniseerd.All three reactions are generally carried out in a solution. The resulting salt can precipitate and be collected by filtration or can be obtained by evaporation of the solvent. The degree of ionization in the resulting salt can vary from fully ionized to almost non-ionized.

35 De verbindingen van de uitvinding kunnen voorkomen in zowel niet-gesolvateerde als gesolvateerde vormen. De term "solvaat" wordt hierin gebruikt om een molecuulcomplex te 1028599 34 beschrijven dat de verbinding van de uitvinding en een stoechiometrische hoeveelheid van één of meer farmaceutisch aanvaardbare oplosmiddelmoleculen, bijvoorbeeld ethanol, bevat. De .term "hydraat" wordt gebruikt als dat 5 oplosmiddel water is.The compounds of the invention can exist in both unsolvated and solvated forms. The term "solvate" is used herein to describe a molecular complex that contains the compound of the invention and a stoichiometric amount of one or more pharmaceutically acceptable solvent molecules, e.g., ethanol. The term "hydrate" is used if that solvent is water.

Binnen de beschermingsomvang van de uitvinding vallen complexen zoals clathraten, geneesmiddel-gastheer-inslui-tingscomplexen waarbij, in tegenstelling tot de hiervoor 10 genoemde solvaten, het geneesmiddel en de gastheer aanwezig zijn in stoechiometrische of niet-stoechiometrische hoeveelheden. Ook vallen eronder complexen van het geneesmiddel die twee of meer organische en/of anorganische componenten bevatten die in stoechiometrische of niet-15 stoechiometrische hoeveelheden kunnen zijn. De verkregen complexen kunnen geïoniseerd, gedeeltelijk geïoniseerd of niet-geïoniseerd zijn. Zie voor een overzicht van dergelijke complexen J. Pharm. Sci., 64 (8), 1269-1288 van Ha- leblian (augustus 1975).Within the scope of the invention are complexes such as clathrates, drug-host inclusion complexes in which, unlike the aforementioned solvates, the drug and the host are present in stoichiometric or non-stoichiometric amounts. Also included are complexes of the drug that contain two or more organic and / or inorganic components that can be in stoichiometric or non-stoichiometric amounts. The complexes obtained may be ionized, partially ionized or non-ionized. For an overview of such complexes, see J. Pharm. Sci., 64 (8), 1269-1288 from Haleblian (August 1975).

2020

Hierna omvatten alle verwijzingen naar verbindingen met formule (1) verwijzingen naar zouten, solvaten en complexen daarvan en naar solvaten en complexen van zouten daarvan.Hereinafter, all references to compounds of formula (1) include references to salts, solvates and complexes thereof and to solvates and complexes of salts thereof.

2525

De verbindingen van de uitvinding omvatten verbindingen met formule (1) zoals hiervoor omschreven zijn, waaronder alle polymorfen en kristalvormingen daarvan, voorgeneesmiddelen en isomeren daarvan (waaronder opti-30 sche, geometrische en tautomere isomeren) zoals hierna omschreven wordt, en met isotopen gemerkte verbindingen met formule (1).The compounds of the invention include compounds of formula (1) as described above, including all polymorphs and crystal formations thereof, prodrugs and isomers thereof (including optical, geometric and tautomeric isomers) as described below, and compounds labeled with isotopes of formula (1).

Zoals dat aangeduid is, vallen zogenoemde "voorge-35 neesmiddelen" ook binnen de beschermingsomvang van de uitvinding. Aldus kunnen bepaalde derivaten van verbindingen met formule (1) die zelf weinig of geen farmacologische 1028599 35 activiteit kunnen hebben, bij toediening aan of op het lichaam, omgezet worden in verbindingen met formule (1) die de gewenste activiteit hebben, bijvoorbeeld door hydroly-tische splitsing. Dergelijke derivaten worden aangeduid 5 als "voorgeneesmiddelen". Verdere informatie over het gebruik van voorgeneesmiddelen kan gevonden worden in "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi en W. Stella) en "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (red. E.B. Ro-10 che, American Pharmaceutical Association).As indicated, so-called "prescription drugs" also fall within the scope of the invention. Thus, certain derivatives of compounds of formula (1), which themselves may have little or no pharmacological activity, when administered to or on the body, may be converted into compounds of formula (1) which have the desired activity, for example by hydrolysis. technical split. Such derivatives are referred to as "prodrugs". Further information on the use of prodrugs can be found in "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella) and "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (ed. E.B. Ro-10 che, American Pharmaceutical Association).

Voorgeneesmiddelen volgens de uitvinding kunnen bijvoorbeeld bereid worden door geschikte functionele groepen in de verbindingen met formule (1) te vervangen door be-15 paalde resten die bij ter zake deskundigen bekend zijn als "voor-resten", zoals bijvoorbeeld beschreven is in "Design of Prodrugs" door H. Bundgaard (Elsevier, 1985),Prodrugs according to the invention can be prepared, for example, by replacing suitable functional groups in the compounds of formula (1) with certain residues known to those skilled in the art as "fore residues", as described, for example, in "Design or Prodrugs "by H. Bundgaard (Elsevier, 1985),

Enkele voorbeelden van voorgeneesmiddelen volgens de 20 uitvinding zijn onder andere: (i) wanneer de verbinding met formule (1) een func tionele carbonzuurgroep (-COOH) bevat, een ester daarvan, bijvoorbeeld een verbinding waarbij de waterstof van de 25 functionele carbonzuurgroep van de verbinding met formule (1) vervangen is door (Ci-Ce)alkyl; (ii) wanneer de verbinding met formule (1) een func tionele alcoholgroep (-OH) bevat, een ether daarvan, bij- 30 voorbeeld een verbinding waarbij de waterstof van de functionele alcoholgroep van de verbinding met formule (1) vervangen is door (Ci-C6)alkanoyloxymethyl; en (iii) wanneer de verbinding met formule (1) een func-Some examples of prodrugs according to the invention include: (i) when the compound of formula (1) contains a functional carboxylic acid group (-COOH), an ester thereof, for example a compound wherein the hydrogen of the functional carboxylic acid group of the compound of formula (1) is replaced by (C 1 -C 6) alkyl; (ii) when the compound of formula (1) contains a functional alcohol group (-OH), an ether thereof, for example a compound in which the hydrogen of the functional alcohol group of the compound of formula (1) is replaced by ( C 1 -C 6 alkanoyloxymethyl; and (iii) when the compound of formula (1) has a functional

35 tionele primaire of secundaire aminogroep (-NH2 of -NHR35 primary or secondary amino group (-NH 2 or -NHR)

waarbij R Φ H) bevat, een amide daarvan, bijvoorbeeld een verbinding waarbij, zoals het geval kan zijn, één of beide 1028599 36 waterstoffen van de functionele aminogroep van de verbinding met formule (1) vervangen zijn door (C1-C10) alkanoyl.wherein R Φ contains H), an amide thereof, for example a compound in which, as may be the case, one or both of 1028599 36 hydrogens of the functional amino group of the compound of formula (1) have been replaced by (C 1 -C 10) alkanoyl.

Verdere voorbeelden van vervangingsgroepen volgens de 5 voorgaande voorbeelden en voorbeelden van andere voorge-neesmiddeltypen kunnen in de hiervoor genoemde referenties gevonden worden.Further examples of replacement groups according to the preceding examples and examples of other prodrug types can be found in the aforementioned references.

Bovendien kunnen sommige verbindingen met formule (1) 10 zelf functioneren als voorgeneesmiddelen van andere verbindingen met formule (1).In addition, some compounds of formula (1) may function themselves as prodrugs of other compounds of formula (1).

Ook vallen onder de beschermingsomvang van de uitvinding metabolieten van verbindingen met formule (1), dat 15 wil zeggen verbindingen die in vivo gevormd worden na toediening van het geneesmiddel. Enkele voorbeelden van metabolieten volgens de uitvinding zijn onder andere (i) wanneer de verbinding met formule (1) een me- 20 thylgroep bevat, een hydroxymethylderivaat daarvan (-CH3 -> -CHzOH); (ii) wanneer de verbinding met formule (1) een al- koxygroep bevat, een hydroxyderivaat daarvan (-OR -» -OH); 25 (iii) wanneer de verbinding met formule (1) een tertiaire aminogroep bevat, een secundair aminoderivaat daarvan (-NR1R2 -NHR1 of -NHR2) ; 30 (iv) wanneer de verbinding met formule (1) een secun daire aminogroep bevat, een primair derivaat daarvan (-NHR1 -> -NH2) ; (v) wanneer de verbinding met formule (1) een fenyl- 35 rest bevat, een fenolderivaat daarvan (-Ph -PhOH); enAlso included in the scope of the invention are metabolites of compounds of formula (1), that is, compounds formed in vivo after drug administration. Some examples of metabolites according to the invention include (i) when the compound of formula (1) contains a methyl group, a hydroxymethyl derivative thereof (-CH 3 -> -CH 2 OH); (ii) when the compound of formula (1) contains an alkoxy group, a hydroxy derivative thereof (-OR - »-OH); (Iii) when the compound of formula (1) contains a tertiary amino group, a secondary amino derivative thereof (-NR1 R2 -NHR1 or -NHR2); (Iv) when the compound of formula (1) contains a secondary amino group, a primary derivative thereof (-NHR1 -> -NH2); (v) when the compound of formula (1) contains a phenyl radical, a phenol derivative thereof (-Ph -PhOH); and

10 2 8 ö SS10 2 8 SS

» 1 37 (vi) wanneer de verbinding met formule (1) een amide- groep bevat, een carbonzuurderivaat daarvan (-CONH2 , -COOH).(Vi) when the compound of formula (1) contains an amide group, a carboxylic acid derivative thereof (-CONH 2, -COOH).

5 Verbindingen met formule (1) die één of meer asymme trische koolstofatomen bevatten, kunnen bestaan als twee of meer stereoisomeren. Wanneer een verbinding met formule (1) een alkenyl- of alkenyleengroep bevat, zijn geometrische cis/trans (of Z/E) isomeren mogelijk. Wanneer struc-10 tuurisomeren in elkaar omgezet kunnen worden via een lage energiebarrière, kan tautomere isomerie ("tautomerie") optreden. Dit kan de vorm hebben van protontautomerie in verbindingen met formule (1) die bijvoorbeeld een imino-, keto- of oximgroep bevatten, of zogenoemde valentietauto-15 merie in verbindingen die een aromatische rest bevatten. Hieruit volgt dat één enkele verbinding meer dan één type isomerie kan vertonen.Compounds of formula (1) containing one or more asymmetric carbon atoms may exist as two or more stereoisomers. When a compound of formula (1) contains an alkenyl or alkenylene group, geometric cis / trans (or Z / E) isomers are possible. When structural isomers can be converted into each other via a low energy barrier, tautomeric isomerism ("tautomerism") can occur. This can be in the form of proton automerism in compounds of formula (1) which contain, for example, an imino, keto or oxime group, or so-called valentiet-carrie in compounds which contain an aromatic radical. It follows that a single compound can exhibit more than one type of isomerism.

Onder de beschermingsomvang van de onderhavige uit-20 vinding vallen alle stereoisomeren, geometrische isomeren en tautomere vormen van de verbindingen met formule (1), waaronder verbindingen die meer dan één type isomerie vertonen, en mengsels van één of meer daarvan. Ook vallen eronder zuuradditie- of basische zouten waarbij het tegenion 25 optisch actief is, bijvoorbeeld d-lactaat of I-lysine, of racemisch is, bijvoorbeeld dl-tartraat of dl-arginine.The scope of the present invention includes all stereoisomers, geometric isomers, and tautomeric forms of the compounds of formula (1), including compounds that exhibit more than one type of isomer, and mixtures of one or more thereof. Also included are acid addition or basic salts where the counter ion is optically active, for example d-lactate or I-lysine, or is racemic, for example dl tartrate or dl arginine.

Cis/trans-isomeren kunnen gescheiden worden volgens gebruikelijke technieken die bij ter zake deskundigen wel-30 bekend zijn, bijvoorbeeld chromatografie en fractionele kristallisatie.Cis / trans isomers can be separated by conventional techniques well known to those skilled in the art, for example, chromatography and fractional crystallization.

Gebruikelijke technieken voor de bereiding/isolatie van afzonderlijke enantiomeren zijn onder andere chirale 35 synthese van een geschikte optisch zuivere voorloper of scheiding in enantiomeren van het racemaat (of het race- 1028599Conventional techniques for the preparation / isolation of individual enantiomers include chiral synthesis of a suitable optically pure precursor or separation into enantiomers of the racemate (or the race 1028599

I II I

38 maat van een zout of derivaat) met gebruik van bijvoorbeeld chirale hogedrukvloeistofchromatografie (HPLC).38 measure of a salt or derivative) using, for example, chiral high pressure liquid chromatography (HPLC).

Als andere mogelijkheid kan men het racemaat (of een 5 racemische voorloper) laten reageren met een geschikte optisch actieve verbinding, bijvoorbeeld een alcohol, of, in het geval waarin de verbinding met formule (1) een zure of basische rest bevat, een zuur of base zoals wijnsteenzuur of 1-fenylethylamine. Het verkregen diastereomere mengsel 10 kan gescheiden worden met chromatografie en/of fractionele kristallisatie en één van de diastereoisomeren of beide kunnen omgezet worden in de overeenkomstige zuivere enan-tiomeer (enantiomeren) met middelen die bij een ter zake deskundige welbekend zijn.Alternatively, the racemate (or a racemic precursor) may be reacted with a suitable optically active compound, for example an alcohol, or, in the case where the compound of formula (1) contains an acid or basic residue, an acid or base such as tartaric acid or 1-phenylethylamine. The resulting diastereomeric mixture can be separated by chromatography and / or fractional crystallization and one of the diastereoisomers or both can be converted to the corresponding pure enantiomer (s) with agents well known to those skilled in the art.

1515

Chirale verbindingen van de uitvinding (en chirale voorlopers daarvan) kunnen in een aan enantiomeer verrijkte vorm verkregen worden met gebruik van chromatografie, in het algemeen HPLC, op een asymmetrische hars met 20 een mobiele fase die bestaat uit een koolwaterstof, in het algemeen heptaan of hexaan, die 0 tot 50 vol.% isopropa-nol, in het algemeen 2% tot 20%, en 0 tot 5 vol.% van een alkylamine, in het algemeen 0,1%, diethylamine bevat. Concentreren van het eluaat verschaft het verrijkte mengsel.Chiral compounds of the invention (and chiral precursors thereof) can be obtained in an enantiomerically enriched form using chromatography, generally HPLC, on an asymmetric mobile phase resin consisting of a hydrocarbon, generally heptane or hexane containing 0 to 50 volume% isopropanol, generally 2% to 20%, and 0 to 5 volume% of an alkylamine, generally 0.1%, diethylamine. Concentration of the eluate provides the enriched mixture.

2525

Stereoisomere conglomeraten kunnen gescheiden worden met gebruikelijke technieken die bij ter zake deskundigen bekend zijn - zie bijvoorbeeld "Stereochemistry of Organic Compounds" van E.L. Eliel (Wiley, New York, 1994).Stereoisomeric conglomerates can be separated by conventional techniques known to those skilled in the art - see, for example, "Stereochemistry of Organic Compounds" by E.L. Eliel (Wiley, New York, 1994).

3030

Volgens één aspect van de onderhavige uitvinding wordt in het algemeen de voorkeur gegeven aan de (R,R)-stereoisomeer met de hierna volgende formule, waarbij R1 waterstof is en R2 Ci-C4-alkyl is, bij voorkeur methyl, en 35 n en Q1 zijn zoals hiervoor omschreven is: 1028599 39In one aspect of the present invention, the (R, R) stereoisomer of the following formula is generally preferred wherein R 1 is hydrogen and R 2 is C 1 -C 4 alkyl, preferably methyl, and 35 n and Q1 are as described above: 1028599 39

OHOH

ï Η 5 Γτ <cha\ /Q’ ηο^υν ri rj ^ γ ch2oh 0ï Η 5 Γτ <cha \ / Q ’ηο ^ υν ri rj ^ γ ch2oh 0

De onderhavige uitvinding omvat alle farmaceutisch 10 aanvaardbare met isotopen gemerkte verbindingen met formule (1) waarbij één of meer atomen vervangen zijn door atomen met hetzelfde atoomnummer, maar een atoommassa die, of massagetal dat verschilt van de atoommassa die, of het massage tal dat in de natuur de overhand heeft'.The present invention encompasses all pharmaceutically acceptable isotope-labeled compounds of formula (1) wherein one or more atoms have been replaced by atoms having the same atomic number, but an atomic mass that is different from the atomic mass or mass that is in nature has the upper hand '.

1515

Voorbeelden van isotopen die geschikt zijn voor insluiting in de verbindingen van de uitvinding, zijn onder andere isotopen van waterstof, zoals 2H en 3H, koolstof, zoals UC, 13C en 14C, chloor, zoals 36C1, fluor, zoals 10F, 20 jood, zoals 123I en 125I, stikstof, zoals 13N en 15N, zuurstof, zoals 150, 170 en 1B0, fosfor, zoals 32P, en zwavel, zoals 35S.Examples of isotopes suitable for inclusion in the compounds of the invention include isotopes of hydrogen such as 2 H and 3 H, carbon such as UC, 13 C and 14 C, chlorine such as 36 Cl, fluorine such as 10 F, iodine such as 123 I and 125 I, nitrogen such as 13 N and 15 N, oxygen such as 150, 170 and 1 BO, phosphorus such as 32 P, and sulfur such as 35 S.

Sommige met isotopen gemerkte verbindingen met formu-25 le (1), bijvoorbeeld die welke een radioactief isotoop bevatten, zijn bruikbaar bij onderzoeken van de verdeling van geneesmiddel en/of substraat in weefsel. De radioactieve isotopen tritium, dat wil zeggen 3H, en koolstof-14, dat wil zeggen 14C, zijn bijzonder bruikbaar voor dit doel 30 gezien hun gemak van opname en handige detectiemiddelen.Some isotope-labeled compounds of formula (1), for example those containing a radioactive isotope, are useful in investigating drug and / or substrate distribution in tissue. The radioactive isotope tritium, i.e., 3 H, and carbon-14, i.e., 14 C, are particularly useful for this purpose in view of their ease of recording and convenient detection means.

Vervanging met zwaardere isotopen zoals deuterium, dat wil zeggen 2H, kan bepaalde therapeutische voordelen verschaffen die het gevolg zijn van een grotere metaboli-35 sche stabiliteit, bijvoorbeeld een toegenomen in vivo halfwaarde-tijd of verminderde doseringseisen en vandaar 1 ü 2 '8 5 9 9 40 kan er in sommige omstandigheden de voorkeur aan gegeven worden.Substitution with heavier isotopes such as deuterium, i.e., 2H, may provide certain therapeutic benefits that result from greater metabolic stability, for example, increased in vivo half-life or reduced dosage requirements and hence 1 to 2 '8 5 9 940 may be preferred in some circumstances.

Vevanging met isotopen die positronen uitzenden, zo-5 als UC, 18F, 150 en 13N, kan bruikbaar zijn bij positron-emissietopografie (PET)-onderzoeken voor het onderzoeken van de bezetting van receptor met substraat.Replacement with isotopes emitting positrons, such as UC, 18F, 150 and 13N, may be useful in positron emission topography (PET) studies to investigate receptor occupancy with substrate.

Met isotopen gemerkte verbindingen met formule (1) 10 kunnen in het algemeen bereid worden met gebruikelijke technieken die bij ter zake deskundigen bekend zijn, of volgens werkwijzen die analoog zijn aan die welke beschreven worden in de begeleidende voorbeelden en bereidingen, met gebruik van een geschikt met isotopen gemerkt reagens 15 in plaats van het niet-gemerkte reagens dat voorheen gebruikt werd.Isotope-labeled compounds of formula (1) may generally be prepared by conventional techniques known to those skilled in the art, or by methods analogous to those described in the accompanying examples and preparations, using a suitable isotope-labeled reagent instead of the non-labeled reagent previously used.

Farmaceutisch aanvaardbare solvaten volgens de uitvinding zijn onder andere die waarbij het oplosmiddel voor 20 kristallisatie met isotopen gesubstitueerd kan zijn, bijvoorbeeld D20, d6-aceton, dg-DMSO.Pharmaceutically acceptable solvates according to the invention include those in which the solvent for crystallization may be substituted with isotopes, for example D20, d6-acetone, dg-DMSO.

De verbindingen met formule (1), hun farmaceutisch aanvaardbare zouten en/of eruit verkregen vormen zijn 25 waardevolle farmaceutisch actieve verbindingen die geschikt zijn voor de behandeling en preventieve behandeling van talrijke stoornissen waarbij de P2-receptor betrokken is of waarbij agonisme van deze receptor kan leiden tot voordeel, met name de ziekten van de luchtwegen die al dan 30 niet het gevolg zijn van allergie, maar ook bij de behandeling van andere ziekten zoals, maar niet beperkt tot, die van het centrale zenuwstelsel, voortijdige weeën, con-gestieve hartinsufficiëntie, depressie, huidziekten met ontstekingsproces en huidziekten als gevolg van allergie, 35 psoriasis, proliferatieve huidziekten, glaucoom, en bij aandoeningen waarbij er een voordeel is in het verlagen 1028599 41 van de maagzuurheid, in het bijzonder bij maag- en pepti-sche zweren.The compounds of formula (1), their pharmaceutically acceptable salts and / or forms obtained therefrom are valuable pharmaceutically active compounds which are suitable for the treatment and preventive treatment of numerous disorders in which the P2 receptor is involved or in which agonism of this receptor can occur. lead to benefits, in particular respiratory diseases that may or may not be due to allergies, but also in the treatment of other diseases such as, but not limited to, those of the central nervous system, premature labor pains, congestive heart failure , depression, inflammatory skin diseases and skin diseases due to allergy, psoriasis, proliferative skin diseases, glaucoma, and in conditions where there is an advantage in reducing gastric acidity, particularly in gastric and peptic ulcers.

Verbindingen van de uitvinding die bedoeld zijn voor 5 farmaceutisch gebruik, kunnen toegediend worden als kris-tallijne of amorfe producten. Zij kunnen bijvoorbeeld verkregen worden als vaste proppen, poeders of films volgens werkwijzen zoals precipitatie, kristallisatie, vriesdro-ging, sproeidroging of droging door verdamping. Droging 10 met microgolven of radiogolf lengten kan voor dit doel gebruikt worden.Compounds of the invention intended for pharmaceutical use can be administered as crystalline or amorphous products. For example, they can be obtained as solid plugs, powders, or films by methods such as precipitation, crystallization, freeze drying, spray drying, or evaporative drying. Drying with microwaves or radio wave lengths can be used for this purpose.

Zij kunnen afzonderlijk of in combinatie met één of meer andere verbindingen van de uitvinding of in combina-15 tie met één of meer andere geneesmiddelen (of als een eventuele combinatie daarvan) toegediend worden. In het algemeen zullen zij toegediend worden als een preparaat samen met één of meer farmaceutisch aanvaardbare excipiën-ten. De term "excipiënt” wordt hierin gebruikt om elk be-20 standdeel te beschrijven dat verschilt van de verbinding (en) van de uitvinding. De keuze van excipiënt zal in hoge mate afhangen van factoren zoals de specifieke toe-dingswijze, het effect van de excipiënt op de oplosbaarheid en stabiliteit, en de aard van de doseringsvorm.They may be administered separately or in combination with one or more other compounds of the invention or in combination with one or more other drugs (or as an optional combination thereof). In general, they will be administered as a preparation together with one or more pharmaceutically acceptable excipients. The term "excipient" is used herein to describe any component that differs from the compound (s) of the invention. The choice of excipient will depend to a large extent on factors such as the specific mode of administration, the effect of the excipient on solubility and stability, and the nature of the dosage form.

2525

Farmaceutische preparaten die geschikt zijn voor de afgifte van verbindingen van de onderhavige uitvinding, en werkwijzen voor hun bereiding zullen gemakkelijk duidelijk zijn voor de ter zake deskundigen. Dergelijke preparaten 30 en werkwijzen voor hun bereiding kunnen bijvoorbeeld gevonden worden in "Remington's Pharmaceutical Sciences”, 19e uitgave (Mack Publishing Company, 1995) .Pharmaceutical compositions suitable for the release of compounds of the present invention, and methods of their preparation will be readily apparent to those skilled in the art. Such compositions and methods for their preparation can be found, for example, in "Remington's Pharmaceutical Sciences", 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995).

De verbindingen van de uitvinding kunnen oraal toege-35 diend worden. Orale toediening kan slikken betekenen, zodat de verbinding in het maag-darmkanaal komt, of buccale 1028599 42 of sublinguale toediening kan gebruikt worden waardoor de verbinding rechtstreeks van de mond in de bloedbaan komt.The compounds of the invention can be administered orally. Oral administration may mean swallowing, so that the compound enters the gastrointestinal tract, or buccal 1028599 42 or sublingual administration may be used whereby the compound enters the bloodstream directly from the mouth.

Preparaten die geschikt zijn voor orale toediening, 5 zijn onder andere vaste preparaten zoals tabletten, capsules die deeltjesvormige stoffen, vloeistoffen of poeders bevatten, zuigtabletten (waaronder met vloeistof gevulde), snoepjes, multi- en nano-deeltjesvormige stoffen, gels, vaste oplossing, liposoom, films, eitjes, sprays en vloei-10 bare preparaten.Preparations suitable for oral administration include solid preparations such as tablets, capsules containing particulate matter, liquids or powders, lozenges (including liquid-filled), sweets, multi and nano-particulate matter, gels, solid solution, liposome, films, eggs, sprays, and liquid preparations.

Vloeibare preparaten zijn onder andere suspensies, oplossingen, siropen en elixers. Dergelijke preparaten kunnen als vulmiddelen in zachte of harde capsules ge-15 bruikt worden en bevatten in het algemeen een drager, bijvoorbeeld water, ethanol, polyethyleenglycol, propyleen-glycol, methylcellulose, of een geschikte olie, en één of meer emulgators en/of suspendeermiddelen. Vloeibare preparaten kunnen ook bereid worden door de reconstitutie van 20 een vaste stof, bijvoorbeeld uit een sachet.Liquid preparations include suspensions, solutions, syrups and elixirs. Such compositions can be used as fillers in soft or hard capsules and generally contain a carrier, for example water, ethanol, polyethylene glycol, propylene glycol, methyl cellulose, or a suitable oil, and one or more emulsifiers and / or suspending agents. . Liquid preparations can also be prepared by the reconstitution of a solid, for example from a sachet.

De verbindingen van de uitvinding kunnen ook gebruikt worden bij snel oplossende, snel uit elkaar vallende dose-ringsvormen zoals die welke beschreven worden in Expert 25 Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, van Liang en Chen (2001).The compounds of the invention can also be used in fast dissolving, rapidly disintegrating dosage forms such as those described in Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, by Liang and Chen (2001).

Voor doseringsvormen van tabletten kan, afhankelijk van de dosis, het geneesmiddel 1 gew.% tot 80 gew.% van de 30 doseringsvorm uitmaken, meer gebruikelijk 5 gew.% tot 60 gew.% van de doseringsvorm. Naast het geneesmiddel bevatten tabletten in het algemeen een desintegreermiddel. Voorbeelden van desintegreermiddelen zijn onder andere na-triumzetmeelglycolaat, natriumcarboxymethylcellulose, cal-35 ciumcarboxymethylcellulose, croscarmellose natrium, cros-povidon, polyvinylpyrrolidon, methylcellulose, microkris-tallijn cellulose, met een lagere alkyl gesubstitueerde 1028599 • i 43 hydroxypropylcellulose, zetmeel, voorgegeleerd zetmeel en natriumalginaat. In het algemeen zal het desintegreermid-. del 1 gew.% tot 25 gew.%, liever 5 gew.% tot 20 gew.% van de doseringsvorm uitmaken.For tablet dosage forms, depending on the dose, the drug may comprise 1% to 80% by weight of the dosage form, more usually 5% to 60% by weight of the dosage form. In addition to the drug, tablets generally contain a disintegrant. Examples of disintegrating agents include sodium starch glycolate, sodium carboxymethylcellulose, calcium carboxymethylcellulose, croscarmellose sodium, crospovidone, polyvinylpyrrolidone, methylcellulose, microcrystalline cellulose, lower alkyl-substituted starch, hydroxypropyl cellulose starch, starch-propyl cellulose . In general, it will disintegrate. from 1 wt% to 25 wt%, more preferably 5 wt% to 20 wt% of the dosage form.

55

Bindmiddelen worden in het algemeen gebruikt om bindende eigenschappen te verlenen aan een tabletpreparaat. Geschikte bindmiddelen zijn onder andere microkristallijn cellulose, gelatine, suikers, polyethyleenglycol, natuur-10 lijke en synthetische gommen, polyvinylpyrrolidon, voorgegeleerd zetmeel, hydroxypropylcellulose en hydroxypropyl-methylcellulose. Tabletten kunnen ook verdunningsmiddelen bevatten, zoals lactose (monohydraat, gesproeidroogd mono-hydraat, watervrij en dergelijke), mannitol, xylitol, dex-15 trose, saccharose, sorbitol, microkristallijn cellulose, zetmeel en tweebasisch calciumfosfaatdihydraat.Binders are generally used to impart binding properties to a tablet preparation. Suitable binders include microcrystalline cellulose, gelatin, sugars, polyethylene glycol, natural and synthetic gums, polyvinylpyrrolidone, pre-gelled starch, hydroxypropyl cellulose and hydroxypropyl methyl cellulose. Tablets may also contain diluents such as lactose (monohydrate, spray-dried monohydrate, anhydrous and the like), mannitol, xylitol, dextrosse, sucrose, sorbitol, microcrystalline cellulose, starch and dibasic calcium phosphate dihydrate.

Tabletten kunnen eventueel ook oppervlakte-actieve middelen, zoals natriumlaurylsulfaat en polysorbaat 80, en 20 glijmiddelen, zoals siliciumdioxide en talk, bevatten. Indien aanwezig kunnen oppervlakte-actieve middelen 0,2 gew.% tot 5 gew.% van het tablet uitmaken en kunnen glijmiddelen 0,2 gew.% tot 1 gew.% van het tablet uitmaken.Tablets may optionally also contain surfactants such as sodium lauryl sulfate and polysorbate 80, and lubricants such as silica and talc. If present, surfactants can make up 0.2% to 5% by weight of the tablet and lubricants can make up 0.2% to 1% by weight of the tablet.

25 Tabletten- bevatten ook in het algemeen smeermiddelen, zoals magnesiumstearaat, calciumstearaat, zinkstearaat, natriumstearylfumaraat en mengsels van magnesiumstearaat met natriumlaurylsulfaat. Smeermiddelen maken in het algemeen 0,25 gew.% tot 10 gew.%, bij voorkeur 0,5 gew.% tot 3 30. gew.% van het tablet uit.Tablets also generally contain lubricants such as magnesium stearate, calcium stearate, zinc stearate, sodium stearyl fumarate and mixtures of magnesium stearate with sodium lauryl sulfate. Lubricants generally comprise from 0.25% to 10% by weight, preferably 0.5% to 30% by weight of the tablet.

Andere mogelijke bestanddelen zijn onder andere anti-oxidanten, kleurmiddelen, smaakstoffen, conserveringsmiddelen en smaakmaskerende middelen.Other possible ingredients include antioxidants, colorants, flavors, preservatives, and taste masking agents.

3535

Karakteristieke tabletten bevatten tot ongeveer 80% geneesmiddel, ongeveer 10 gew.% tot ongeveer 90 gew.% 1028599 44 bindmiddel, ongeveer 0 gew.% tot ongeveer 85 gew.% verdun-ningsmiddel, ongeveer 2 gew.% tot ongeveer 10 gew.% desin-tegreermiddel en ongeveer 0,25 gew„% tot ongeveer 10 gew.% smeermiddel.Typical tablets contain up to about 80% drug, about 10% to about 90% by weight 1028599 44 binder, about 0% to about 85% by weight of diluent, about 2% to about 10% by weight disintegrant and about 0.25 wt% to about 10 wt% lubricant.

55

Mengsels van tabletten kunnen rechtstreeks of met een roller samengeperst worden om tabletten te vormen. Mengsels van tabletten of delen van mengsels kunnen als andere mogelijkheid nat, droog of als smelt gegranuleerd, tot een 10 smelt gestold of geëxtrudeerd worden vóór het tabletteren. Het uiteindelijke preparaat kan één of meer lagen bevatten en kan al dan niet van een laag voorzien zijn; het kan zelfs ingekapseld zijn.Mixtures of tablets can be compressed directly or with a roller to form tablets. Mixtures of tablets or parts of mixtures can alternatively be wet, dry or melt granulated, melted or extruded prior to tableting. The final preparation may contain one or more layers and may or may not be coated; it may even be encapsulated.

15 De formulering van tabletten wordt besproken in Phar- maceutical Dosage Forms: Tablets, vol. 1, van H. Lieberman en L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980).The formulation of tablets is discussed in Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, vol. 1, from H. Lieberman and L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980).

Eetbare orale films voor menselijk of veterinair ge-20 bruik zijn in het algemeen buigbare in water oplosbare of in water zwelbare doseringsvormen van een dunne film die snel oplossen of aan het slijmvlies kleven en in het algemeen een verbinding met formule (1), een filmvormend polymeer, een bindmiddel, een oplosmiddel, een bevochtigings-25 middel, een weekmaker, een stabilisator of emulgator, een middel dat de viscositeit wijzigt, en een oplosmiddel bevatten. Sommige componenten van het preparaat kunnen meer dan één functie verrichten.Edible oral films for human or veterinary use are generally bendable water-soluble or water-swellable dosage forms of a thin film that rapidly dissolve or adhere to the mucosa and generally a compound of formula (1), a film-forming polymer, a binder, a solvent, a wetting agent, a plasticizer, a stabilizer or emulsifier, a viscosity modifier, and a solvent. Some components of the preparation can perform more than one function.

30 De verbinding met formule (1) kan in water oplosbaar of onoplosbaar zijn. Een in water oplosbare verbinding vormt in het algemeen 1 gew.% tot 80 gew.%, meer in het algemeen 20 gew.% tot 50 gew.% van de opgeloste stoffen. Minder oplosbare verbindingen kunnen een groter deel van 35 het preparaat uitmaken, in het algemeen tot 88 gew.% van de opgeloste stoffen. Als andere mogelijkheid kan de ver- 45 binding met formule (1) de vorm van kralen van meerdere deeltjes hebben.The compound of formula (1) can be water soluble or insoluble. A water-soluble compound generally forms from 1% by weight to 80% by weight, more generally from 20% to 50% by weight of the dissolved substances. Less soluble compounds may constitute a larger proportion of the composition, generally up to 88% by weight of the dissolved substances. Alternatively, the compound of formula (1) may be in the form of beads of multiple particles.

Het filmvormende polymeer kan gekozen worden uit na-5 tuurlijke polysacchariden, eiwitten of synthetische hydro-colloïden en is in het algemeen aanwezig in het bereik van 0,01 tot 99 gew.%, meer in het algemeen in het bereik van 30 tot 80 gew.%.The film-forming polymer can be selected from natural polysaccharides, proteins or synthetic hydrocolloids and is generally present in the range of 0.01 to 99% by weight, more generally in the range of 30 to 80% by weight %.

10 Andere mogelijke bestanddelen zijn onder andere anti- oxidanten, kleurmiddelen, smaakstoffen en smaakverhogende middelen, conserveringsmiddelen, speekselstimulerende middelen, koelmiddelen, co-oplosmiddelen (waaronder oliën), verzachtende middelen, zwelmiddelen, anti-schuimmiddelen, 15 oppervlakte-actieve middelen en smaakmaskerende middelen.Other possible ingredients include antioxidants, colorants, flavorings and flavor enhancers, preservatives, saliva stimulants, coolants, co-solvents (including oils), emollients, swelling agents, anti-foaming agents, surfactants, and taste masking agents .

Films volgens de uitvinding worden in het algemeen bereid door het door verdamping drogen van dunne waterige films die als laag aangebracht zijn op een drager of pa- 20 pier met een aftrekbare ruglaag. Dit kan gedaan worden in een droogoven of droogtunnel, in het algemeen een gecombineerd apparaat om te bekleden en te drogen, of door vriesdrogen of vacuüm zuigen.Films according to the invention are generally prepared by drying by evaporation thin aqueous films which are coated on a carrier or paper with a removable backing layer. This can be done in a drying oven or drying tunnel, generally a combined device for coating and drying, or by freeze drying or vacuum suction.

25 Vaste preparaten voor orale toediening kunnen gefor muleerd worden voor onmiddellijke afgifte en/of gemodificeerde afgifte. Preparaten voor gemodificeerde afgifte omvatten vertraagde, langdurige, gepulseerde, gereguleerde, doelgericht gestuurde en geprogrammeerde afgifte.Solid compositions for oral administration can be formulated for immediate release and / or modified release. Modified-release preparations include delayed, sustained, pulsed, regulated, targeted, and programmed release.

3030

Geschikte preparaten voor gemodificeerde afgifte voor het doel van de uitvinding worden beschreven in Amerikaans octrooischrift no. 6.106.864. Details van andere geschikte afgiftetechnologieën zoals dispersies met hoge energie en 35 osmotische en beklede deeltjes kan men vinden in Pharma-ceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, van Verma et al.Suitable modified release preparations for the purpose of the invention are described in U.S. Patent No. 6,106,864. Details of other suitable delivery technologies such as high energy dispersions and osmotic and coated particles can be found in Pharmaceutical Technology On-line, 25 (2), 1-14, from Verma et al.

1028599 46 (2001). Het gebruik van kauwgom om gereguleerde afgifte te verkrijgen wordt beschreven in WO 00/35298.1028599 46 (2001). The use of chewing gum to achieve controlled release is described in WO 00/35298.

De verbindingen van de uitvinding kunnen ook recht-5 streeks in de bloedbaan, in een spier of in een inwendig orgaan toegediend worden. Geschikte middelen voor parente-rale toediening zijn onder andere intraveneuze, intra-arteriële, intraperitoneale, intrathecale, intraventricu-laire, intra-urethrale, intrasternale, intracraniale, in-10 tramusculaire en subcutane middelen. Geschikte inrichtingen voor parenterale toediening zijn onder andere in-jectoren met een naald (waaronder een micronaald), naald-vrije injectoren en infusietechnieken.The compounds of the invention can also be administered directly into the bloodstream, into a muscle or into an internal organ. Suitable agents for parenteral administration include intravenous, intra-arterial, intraperitoneal, intrathecal, intraventricular, intra-urethral, intrasternal, intracranial, in-tramuscular, and subcutaneous agents. Suitable devices for parenteral administration include injectors with a needle (including a micro needle), needle-free injectors and infusion techniques.

15 Parenterale preparaten zijn in het algemeen oplos singen in water die excipiënten kunnen bevatten zoals zouten, koolhydraten en bufferende middelen (bij voorkeur tot een pH van 3 tot 9), maar voor sommige toepassingen kunnen ze op geschiktere wijze geformuleerd worden als een ste-20 riele niet-waterige oplossing of als een gedroogde vorm die gebruikt moet worden samen met een geschikte drager zoals steriel, pyrogeenvrij water.Parenteral compositions are generally aqueous solutions that may contain excipients such as salts, carbohydrates, and buffering agents (preferably up to a pH of 3 to 9), but for some applications, they may more conveniently be formulated as a ste-20. sterile non-aqueous solution or as a dried form to be used together with a suitable carrier such as sterile, pyrogen-free water.

De bereiding van parenterale preparaten onder sterie-25 le omstandigheden, bijvoorbeeld door vriesdroging, kan gemakkelijk plaatsvinden met gebruik van standaard farmaceutische technieken die bij ter zake deskundigen welbekend zijn.The preparation of parenteral compositions under sterile conditions, for example by lyophilization, can be easily accomplished using standard pharmaceutical techniques well known to those skilled in the art.

! 30 De oplosbaarheid van verbindingen met formule (1) die gebruikt worden bij de bereiding van parenterale oplossingen, kan verhoogd worden door het gebruik van geschikte formuleringstechnieken, zoals de opname van middelen die de oplosbaarheid verhogen.! The solubility of compounds of formula (1) used in the preparation of parenteral solutions can be increased by the use of appropriate formulation techniques, such as the incorporation of solubility enhancing agents.

3535

Preparaten voor parenterale toediening kunnen geformuleerd worden voor onmiddellijke afgifte en/of gemodifi 1028599 47 ceerde afgifte. Preparaten voor gemodificeerde afgifte omvatten vertraagde, langdurige, gepulseerde, gereguleerde, . doelgericht gestuurde en geprogrammeerde afgifte. Aldus kunnen vérbindingen van de uitvinding geformuleerd worden 5 als een vaste, half-vaste of thixotrope vloeistof voor toediening als een geïmplanteerd depot dat gemodificeerde afgifte van de actieve verbinding verschaft. Voorbeelden van dergelijke preparaten zijn onder andere met geneesmiddel beklede stents en microbolletjes van poly(dl-melk-10 coglycol)zuur (PGLA).Preparations for parenteral administration can be formulated for immediate release and / or modified release. Modified-release preparations include delayed, long-lasting, pulsed, regulated,. targeted and programmed delivery. Thus, compounds of the invention can be formulated as a solid, semi-solid or thixotropic fluid for administration as an implanted depot that provides modified release of the active compound. Examples of such compositions include drug-coated stents and microspheres of poly (dl-milk-coglycol) acid (PGLA).

De verbindingen van de uitvinding kunnen ook plaatselijk aan de huid of het slijmvlies toegediend worden, dat wil zeggen dermaal of transdermaal. Gebruikelijke prepara-15 ten voor dit doel zijn onder andere gels, hydrogels, lotions, oplossingen, crèmes, zalven, stuifseis, verbandmate-rialen, schuimen, films, huidpleisters, wafels, implantaten, sponzen, vezels, zwachtels en micro-emulsies. Liposo-men kunnen ook gebruikt worden. Gebruikelijke dragers zijn 20 onder andere alcohol, water, minerale olie, vloeibare paraffine, witte vaseline, glycerine, polyethyleenglycol en propyleenglycol. Middelen die de doordringing verhogen, kunnen opgenomen worden - zie bijvoorbeeld J. Pharm. Sci., 88 (10), 955-958 van Finnin en Morgan (oktober 1999).The compounds of the invention may also be administered topically to the skin or mucosa, i.e., dermally or transdermally. Typical preparations for this purpose include gels, hydrogels, lotions, solutions, creams, ointments, dusts, dressing materials, foams, films, skin patches, waffles, implants, sponges, fibers, bandages, and microemulsions. Liposomes can also be used. Typical carriers include alcohol, water, mineral oil, liquid paraffin, white vaseline, glycerin, polyethylene glycol, and propylene glycol. Agents that increase penetration can be included - see, for example, J. Pharm. Sci., 88 (10), 955-958 from Finnin and Morgan (October 1999).

2525

Andere middelen voor plaatselijke toediening zijn onder andere afgifte door elektroporatie, iontoforese, fono-forese, sonoforese en injecteren via een micronaald of zonder naald (bijvoorbeeld Powderject™, Bioject™, enz.).Other means for topical administration include delivery by electroporation, iontophoresis, phonophoresis, sonophoresis, and injection via a micro needle or without a needle (e.g., Powderject ™, Bioject ™, etc.).

3030

Preparaten voor plaatselijke toediening kunnen geformuleerd worden voor onmiddellijke afgifte en/of gemodificeerde afgifte. Preparaten voor gemodificeerde afgifte omvatten vertraagde, langdurige, gepulseerde, gereguleerde, 35 doelgericht gestuurde en geprogrammeerde afgifte.Preparations for topical administration may be formulated for immediate release and / or modified release. Modified-release preparations include delayed, sustained, pulsed, regulated, targeted, and programmed release.

1028599 481028599 48

De verbindingen van de uitvinding kunnen ook intrana-saal of door inhalatie toegediend worden, in het algemeen in de vorm van een droog poeder (afzonderlijk, als een mengsel, bijvoorbeeld in een droog mengsel met lactose, of 5 als een deeltje van gemengde componenten, bijvoorbeeld gemengd met fosfolipiden, zoals fosfatidylcholine) uit een inhalator voor droog poeder of als een aërosolspray uit een houder onder druk, pomp, spuitbus, verstuiver (bij voorkeur een verstuiver met gebruik van elektrohydrodyna-10 mica om een fijne nevel te produceren), of spuit, met of zonder het gebruik van een geschikt drijfgas, zoals 1,1,1,2-tetrafluorethaan . of 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-propaan. Voor intranasaal gebruik kan het poeder een biologisch kleefmiddel bevatten, bijvoorbeeld chitosan of cy-15 clodextrine.The compounds of the invention can also be administered intranally or by inhalation, generally in the form of a dry powder (individually, as a mixture, for example in a dry mixture with lactose, or as a particle of mixed components, for example mixed with phospholipids, such as phosphatidylcholine) from a dry powder inhaler or as an aerosol spray from a pressurized container, pump, aerosol, atomizer (preferably an atomizer using electrohydrodynamica to produce a fine mist), or syringe, with or without the use of a suitable propellant such as 1,1,1,2-tetrafluoroethane. or 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane. For intranasal use, the powder may contain a biological adhesive, for example chitosan or cyclodextrin.

De houder onder druk, pomp, spuitbus, verstuiver of spuit bevat een oplossing of suspensie van de verbinding (verbindingen) van de uitvinding die bijvoorbeeld ethanol, 20 een oplossing van ethanol in water of een geschikt alternatief middel voor het dispergeren, oplosbaar maken of vergroten van de afgifte van het actieve middel, een drijfgas (drijfgassen) als oplosmiddel en een eventueel oppervlakte-actief middel, zoals sorbitantrioleaat, olie-25 zuur of een oligomelkzuur, bevat.The container under pressure, pump, spray can, spray or spray contains a solution or suspension of the compound (s) of the invention that, for example, solubilize, dissolve or enlarge ethanol, an aqueous ethanol solution or a suitable alternative means for dispersing of the release of the active agent, a propellant gas (propellant gases) as a solvent and an optional surfactant, such as sorbitan trioleate, oleic acid or an oligamic acid.

Vóór gebruik in een droog poeder of suspensieformu-lering wordt het geneesmiddelproduct gemicroniseerd tot een afmeting die geschikt is voor afgifte door inhalatie 30 (in het algemeen minder dan 5 micron). Dit kan bewerkstelligd worden volgens elke geschikte werkwijze om fijn te malen, zoals malen met een spiraalvormige straal, malen met een straal van een gefluïdiseerd bed, verwerken van een superkritische vloeistof om nanodeeltjes te vormen, 35 homogeniseren onder hoge druk, of sproeidrogen.Before use in a dry powder or suspension formulation, the drug product is micronized to a size suitable for delivery by inhalation (generally less than 5 microns). This can be accomplished by any suitable method of fine grinding, such as spiral-jet grinding, fluid-bed jet grinding, supercritical fluid-forming liquid to form nanoparticles, high-pressure homogenization, or spray-drying.

1028599 491028599 49

Capsules (die bijvoorbeeld gemaakt zijn van gelatine of hydroxypropylmethylcellulose), blisters en patronen voor gebruik in een inhalator of insufflator kunnen geformuleerd worden om een poedermengsel van de verbinding van 5 de uitvinding, een geschikte poederbasis, zoals lactose of zetmeel, en een middel dat de prestatie modificeert, zoals 1-leucine, mannitol of magnesiumstearaat, te bevatten. De lactose kan watervrij zijn of in de vorm van het monohy-draat, bij voorkeur de laatstgenoemde. Andere geschikte 10 excipiënten zijn onder andere dextran, glucose, maltose, sorbitol, xylitol, fructose, saccharose en trehalose.Capsules (made for example from gelatin or hydroxypropyl methylcellulose), blisters and cartridges for use in an inhaler or insufflator can be formulated to form a powder mixture of the compound of the invention, a suitable powder base such as lactose or starch, and an agent performance, such as 1-leucine, mannitol or magnesium stearate. The lactose can be anhydrous or in the form of the monohydrate, preferably the latter. Other suitable excipients include dextran, glucose, maltose, sorbitol, xylitol, fructose, sucrose and trehalose.

Een geschikte formulering van een oplossing voor gebruik in een verstuiver met gebruik van elektrohydrodyna-15 mica om een fijne nevel te produceren kan 1 pg tot 20 mg van de verbinding van de uitvinding per in werking stellen bevatten en het volume van in werking stellen kan variëren van 1 μΐ tot 100 μΐ. Een gebruikelijk preparaat kan een verbinding met formule (1), propyleenglycol, steriel wa-20 ter, ethanol en natriumchloride bevatten. Alternatieve oplosmiddelen die in plaats van propyleenglycol gebruikt kunnen worden, zijn onder andere glycerol en polyethyleen-glycol.A suitable formulation of a solution for use in an atomizer using electrohydrodynamica to produce a fine mist may contain 1 µg to 20 mg of the compound of the invention per actuation and the actuation volume may vary from 1 μΐ to 100 μΐ. A conventional preparation may contain a compound of formula (1), propylene glycol, sterile water, ethanol and sodium chloride. Alternative solvents that can be used instead of propylene glycol include glycerol and polyethylene glycol.

25 Geschikte· smaakstoffen, zoals menthol en levomenthol, of zoetstoffen, zoals saccharine of saccharine-natrium, kunnen aan die preparaten van de uitvinding toegevoegd worden die bedoeld zijn voor toediening door inhalatie/-intranasale toediening.Suitable flavoring agents, such as menthol and levomenthol, or sweetening agents, such as saccharin or saccharin sodium, may be added to those compositions of the invention intended for administration by inhalation / intranasal administration.

30..30 ..

Preparaten voor toediening door inhalatie/intranasale toediening kunnen geformuleerd worden voor onmiddellijke afgifte en/of gemodificeerde afgifte met gebruik van bijvoorbeeld PGLA. Preparaten voor gemodificeerde afgifte om-35 vatten vertraagde, langdurige, gepulseerde, gereguleerde, doelgericht gestuurde en geprogrammeerde afgifte.Preparations for administration by inhalation / intranasal administration may be formulated for immediate release and / or modified release using, for example, PGLA. Modified-release preparations include delayed, sustained, pulsed, regulated, targeted, and programmed release.

10285S9 5010285S9 50

In het geval van inhalators voor droog poeder en aë-rosolen wordt de doseringseenheid bepaald door middel van een klep die een gemeten hoeveelheid afgeeft. Eenheden volgens de uitvinding worden in het algemeen geregeld om 5 een gemeten dosis of "puf" toe te dienen die 0,001 mg tot 10 mg van de verbinding met formule (1) bevat. De totale dagelijkse dosis zal in het algemeen in het bereik 0,001 mg tot 40 mg zijn, welke in één enkele dosis of, gebruikelijker, als gedeelde doses over de dag toegediend kan wor-10 den.In the case of dry powder inhalers and aerosols, the dosage unit is determined by means of a valve that delivers a measured amount. Units of the invention are generally controlled to administer a measured dose or "puff" containing 0.001 mg to 10 mg of the compound of formula (1). The total daily dose will generally be in the range of 0.001 mg to 40 mg, which can be administered in a single dose or, more usually, as divided doses over the day.

De verbindingen met formule (1) zijn bijzonder geschikt voor een toediening door inhalatie.The compounds of formula (1) are particularly suitable for administration by inhalation.

15 De verbindingen van de uitvinding kunnen rectaal of vaginaal toegediend worden, bijvoorbeeld in de vorm van een zetpil, pessarium of klysma. Cacaoboter is een traditionele zetpilbasis, maar verschillende alternatieven kunnen gebruikt worden naar gelang ze geschikt zijn.The compounds of the invention can be administered rectally or vaginally, for example in the form of a suppository, pessary or enema. Cocoa butter is a traditional suppository base, but various alternatives can be used as appropriate.

2020

Preparaten voor rectale/vaginale toediening kunnen geformuleerd worden voor onmiddellijke afgifte en/of gemodificeerde afgifte. Preparaten voor gemodificeerde afgifte omvatten vertraagde, langdurige, gepulseerde, gereguleer-25 de, doelgericht gestuurde en geprogrammeerde afgifte.Preparations for rectal / vaginal administration can be formulated for immediate release and / or modified release. Modified-release preparations include delayed, sustained, pulsed, regulated, targeted, and programmed release.

De verbindingen van de uitvinding kunnen ook rechtstreeks aan het oog of oor toegediend worden, in het algemeen in de vorm van druppels van een gemicroniseerde sus-30 pensie of oplossing in een isotone, op pH ingestelde, steriele zoutoplossing. Andere preparaten die geschikt zijn voor toediening aan oog en oor, zijn onder andere zalven, biologisch afbreekbare (bijvoorbeeld absorbeerbare gel-sponzen, collageen) en niet-biologisch afbreekbare (bij — 35 voorbeeld siliconen) implantaten, wafels, lenzen en deel-tjesvormige of blaasjes vormende systemen, zoals niosomen of liposomen. Een polymeer, zoals verknoopt polyacrylzuur, 1028599 51 polyvinylalcohol, hyaluronzuur, een cellulosepolymeer, bijvoorbeeld hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethyl-cellulose of methylcellulose, of een heteropolysaccharide-polymeer, bijvoorbeeld gelangom, kan samen met een conser-5 veringsmiddel, zoals benzalkoniumchloride, opgenomen worden. Dergelijke preparaten kunnen ook afgegeven worden door iontoforese.The compounds of the invention can also be administered directly to the eye or ear, generally in the form of drops of a micronized suspension or solution in an isotonic, pH-adjusted, sterile saline solution. Other preparations suitable for eye and ear administration include ointments, biodegradable (e.g. absorbable gel sponges, collagen) and non-biodegradable (e.g. silicone) implants, waffles, lenses, and particle-shaped or vesicle-forming systems, such as niosomes or liposomes. A polymer, such as cross-linked polyacrylic acid, polyvinyl alcohol, hyaluronic acid, a cellulosic polymer, for example hydroxypropyl methylcellulose, hydroxyethylcellulose or methylcellulose, or a heteropolysaccharide polymer, for example, can be incorporated together with a preservative, such as benzalkonium chloride. Such compositions may also be delivered by iontophoresis.

Preparaten voor toediening aan oog en oor kunnen ge-10 formuleerd worden voor onmiddellijke afgifte en/of gemodificeerde afgifte. Preparaten voor gemodificeerde afgifte omvatten vertraagde, langdurige, gepulseerde, gereguleerde, doelgericht gestuurde of geprogrammeerde afgifte.Preparations for administration to eye and ear can be formulated for immediate release and / or modified release. Modified-release preparations include delayed, sustained, pulsed, regulated, targeted, or programmed release.

15 De verbindingen van de uitvinding kunnen gecombineerd worden met oplosbare macromoleculaire eenheden, zoals cy-clodextrine en geschikte derivaten daarvan of polyethyl-eenglycolbevattende polymeren, om hun oplosbaarheid, snelheid van oplossen, maskeren van smaak, biologische be-20 schikbaarheid en/of stabiliteit te verbeteren voor gebruik bij één van de hiervoor genoemde wijzen van toediening.The compounds of the invention can be combined with soluble macromolecular units, such as cyclodextrin and suitable derivatives thereof or polyethyleneglycol-containing polymers, to improve their solubility, rate of dissolution, masking of taste, biological availability and / or stability. improve for use in one of the aforementioned modes of administration.

Geneesmiddel-cyclodextrine-complexen zijn bijvoorbeeld in het algemeen bruikbaar gebleken voor de meeste 25 doseringsvormen en toedieningsroutes. Zowel insluitings- als niet-insluitingscomplexen kunnen gebruikt worden. Als een alternatief voor directe complexvorming met het geneesmiddel kan het cyclodextrine gebruikt worden als een hulptoevoegsel, dat wil zeggen als een drager, verdun-30 ningsmiddel of oplosbaarmakende stof. Het meest algemeen gebruikt voor deze doelen zijn alfa-, bèta- en gamma-cyclodextrinen, waarvan voorbeelden gevonden kunnen worden in de internationale octrooiaanvragen no.'s WO 91/11172, WO 94/02518 en WO 98/55148.For example, drug-cyclodextrin complexes have been found to be generally useful for most dosage forms and administration routes. Both inclusion and non-inclusion complexes can be used. As an alternative to direct complexation with the drug, the cyclodextrin can be used as an auxiliary additive, that is, as a carrier, diluent or solubilizing agent. The most commonly used for these purposes are alpha, beta and gamma cyclodextrins, examples of which can be found in international patent applications Nos. WO 91/11172, WO 94/02518 and WO 98/55148.

3535

Voor zover het wenselijk kan zijn om een combinatie van actieve verbindingen toe te dienen, bijvoorbeeld om 1028599 52 een specifieke ziekte of aandoening te behandelen, valt het binnen de beschermingsomvang van de onderhavige uitvinding dat twee of meer farmaceutische preparaten, waarvan ten minste één een verbinding volgens de uitvinding 5 bevat, op geschikte wijze samengevoegd kunnen worden in de vorm van een kit die geschikt is voor toediening samen met de preparaten.To the extent that it may be desirable to administer a combination of active compounds, for example, to treat a specific disease or condition, it is within the scope of the present invention that two or more pharmaceutical compositions, at least one of which is a compound according to the invention, can be suitably assembled in the form of a kit suitable for administration together with the compositions.

Aldus bevat de kit van de uitvinding twee of meer af-10 zonderlijke farmaceutische preparaten, waarvan ten minste één een verbinding met formule (1) volgens de uitvinding bevat, en middelen voor het afzonderlijk bewaren van die preparaten, zoals een houder, gedeelde fles of gedeeld fo-liepakket. Een voorbeeld van een dergelijke kit is de be-15 kende blisterverpakking die gebruikt wordt voor het verpakken van tabletten, capsules en dergelijke.Thus the kit of the invention contains two or more separate pharmaceutical preparations, at least one of which contains a compound of formula (1) according to the invention, and means for separately storing those preparations, such as a container, divided bottle or shared fo-run package. An example of such a kit is the known blister package that is used for packaging tablets, capsules and the like.

De kit van de uitvinding is bijzonder geschikt voor het toedienen van verschillende doseringsvormen, bijvoor-20 beeld parenteraal, voor het toedienen van de afzonderlijke preparaten met verschillende doseringstussenpozen, of voor het titreren van de afzonderlijke preparaten tegen elkaar. Om flexibiliteit te bevorderen bevat de kit in het algemeen instructies voor toediening en kan verschaft worden 25 met een zogenoemde geheugenhulp.The kit of the invention is particularly suitable for administering different dosage forms, for example parenterally, for administering the individual compositions at different dosage intervals, or for titrating the individual compositions against each other. To promote flexibility, the kit generally contains instructions for administration and can be provided with a so-called memory aid.

Voor toediening aan menselijke patiënten is de totale dagelijkse dosis van de verbindingen van de uitvinding in het algemeen in het bereik 0,001 mg tot 5000 mg afhanke-30 lijk natuurlijk van de wijze van toediening. Een intraveneuze dagelijkse dosis kan bijvoorbeeld slechts 0,001 mg tot 40 mg vereisen. De totale dagelijkse dosis kan toegediend worden in één enkele dosis of gedeelde doses en kan, naar het oordeel van de arts, buiten het gebruikelijke be-35 reik dat hierin gegeven wordt, vallen.For administration to human patients, the total daily dose of the compounds of the invention is generally in the range of 0.001 mg to 5000 mg depending, of course, on the mode of administration. For example, an intravenous daily dose may require only 0.001 mg to 40 mg. The total daily dose can be administered in a single dose or divided doses and may, in the physician's opinion, fall outside the usual range given herein.

1028599 531028599 53

Deze doseringen zijn gebaseerd op een gemiddelde menselijke patiënt met een gewicht van ongeveer 65 tot 70 kg.These dosages are based on an average human patient weighing around 65 to 70 kg.

. De arts zal gemakkelijk doses kunnen bepalen voor patiënten van wie het gewicht buiten dit bereik valt, zoals kin-5 deren en bejaarden.. The doctor will be able to easily determine doses for patients whose weight falls outside this range, such as children and the elderly.

Om twijfel te vermijden omvatten verwijzingen hierin naar "behandeling" verwijzingen naar genezende, pijnstillende en preventieve behandeling.For the avoidance of doubt, references herein to "treatment" include references to healing, analgesic, and preventative treatment.

1010

Volgens een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding kunnen de verbindingen met de formule (1), of farmaceutisch .aanvaardbare zouten, daaruit verkregen vormen of mengsels daarvan ook gebruikt worden als een combi-15 natie met één of meer extra therapeutische middelen om samen toegediend te worden aan een patiënt om een specifiek gewenst therapeutisch eindresultaat te verkrijgen, zoals de behandeling van pathofysiologisch relevante ziekteprocessen waaronder, maar niet beperkt tot, (i) bronchocon-20 strictie, (ii) ontsteking, (iii) allergie, (iv) weefsel-vernietiging, (v) tekenen en symptomen zoals ademnood, hoesten. Het tweede en meer extra therapeutische middelen kunnen ook een verbinding met formule (1), of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, daarvan afkomstige vormen of 25 mengsels daarvan zijn, of één of meer P2-agonisten die in het vakgebied bekend zijn. Meer in het algemeen zullen het tweede en meer therapeutische middelen gekozen worden uit een verschillende klasse van therapeutische middelen.According to another embodiment of the present invention, the compounds of the formula (1), or pharmaceutically acceptable salts, forms therefrom or mixtures thereof can also be used as a combination with one or more additional therapeutic agents to be administered together to a patient to obtain a specific desired therapeutic end result, such as the treatment of pathophysiologically relevant disease processes including, but not limited to, (i) bronchoconstriction, (ii) inflammation, (iii) allergy, (iv) tissue destruction, signs and symptoms such as shortness of breath, cough. The second and more additional therapeutic agents may also be a compound of formula (1), or a pharmaceutically acceptable salt, forms thereof, or mixtures thereof, or one or more P2 agonists known in the art. More generally, the second and more therapeutic agents will be selected from a different class of therapeutic agents.

30. Zoals hierin gebruikt wordt, is het de bedoeling dat de termen "toediening samen met", "toegediend samen met" en "in combinatie met", die betrekking hebben op de verbindingen met formule (1) en één of meer andere therapeutische middelen, het volgende betekenen en daarop betrek-35 king hebben en dat omvatten: • gelijktijdige toediening van een dergelijke combinatie van een verbinding (verbindingen) met formule 1028599 54 (1) en een therapeutisch middel (therapeutische middelen) aan een patiënt die behandeling nodig heeft, als dergelijke componenten samen geformuleerd worden in één enkele doseringsvorm die die 5 componenten op vrijwel hetzelfde tijdstip aan die patiënt afgeeft, • vrijwel gelijktijdige toediening van een dergelijke combinatie van een verbinding (verbindingen) met formule (1) en een therapeutisch middel (therapeu- 10 tische middelen) aan een patiënt die behandeling nodig heeft, als dergelijke componenten apart van elkaar geformuleerd worden in afzonderlijke dose-ringsvormen die op vrijwel hetzelfde tijdstip door die patiënt ingenomen worden, waarna die componen-15 ten op vrijwel hetzelfde tijdstip aan die patiënt afgegeven worden, • opeenvolgende toediening van een dergelijke combinatie van een verbinding (verbindingen) met formule (1) en een therapeutisch middel (therapeutische 20 middelen) aan een patiënt die behandeling nodig heeft, als dergelijke componenten apart van elkaar geformuleerd worden in afzonderlijke doserings-vormen die op opeenvolgende tijdstippen door die patiënt ingenomen worden met een significante tus-25 senpoos tussen elke toediening, waarna die compo nenten op hoofdzakelijk verschillende tijdstippen aan die patiënt afgegeven worden; en • opeenvolgende toediening van een dergelijke combinatie van een verbinding (verbindingen) met formule 30 (1) en een therapeutisch middel (therapeutische middelen) aan een patiënt die behandeling nodig heeft, als dergelijke componenten samen geformuleerd worden in één enkele doseringsvorm die die componenten op een gereguleerde wijze afgeeft, 35 waarna zij gelijktijdig, opeenvolgend en/of over lappend op hetzelfde tijdstip en/of verschillende tijdstippen aan die patiënt toegediend worden, 1028501 55 waarbij elk deel toegediend kan worden volgens dezelfde of een andere route.30. As used herein, the terms "administration together with", "administered together with" and "in combination with" are intended to refer to the compounds of formula (1) and one or more other therapeutic agents , which mean and relate to and which include: • simultaneous administration of such a combination of a compound (s) of formula 1028599 54 (1) and a therapeutic agent (s) to a patient in need of treatment , if such components are formulated together in a single dosage form that delivers those 5 components to that patient at substantially the same time, • substantially simultaneous administration of such a combination of a compound (s) of formula (1) and a therapeutic agent (therapist). Means) to a patient in need of treatment, when such components are formulated separately from each other in separate dosage forms taken by that patient at substantially the same time, after which said components are delivered to that patient at substantially the same time, • sequential administration of such a combination of a compound (s) of formula (1) and a therapeutic agent (s) to a patient in need of treatment, when such components are formulated separately from each other in separate dosage forms taken by that patient at successive times with a significant interval between each administration, after which that components are delivered to that patient at essentially different times; and • sequential administration of such a combination of a compound (s) of formula (I) and a therapeutic agent (s) to a patient in need of treatment, when such components are formulated together in a single dosage form that those components delivers in a controlled manner, after which they are administered to that patient simultaneously, sequentially and / or overlapping at the same time and / or different times, wherein each part can be administered by the same or a different route.

Geschikte voorbeelden van andere therapeutische mid-5 delen die gebruikt kunnen worden in combinatie met de verbinding (verbindingen) met formule (1), of farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, daaruit verkregen vormen of mengsels daarvan, zijn onder andere, maar zijn op geen enkele wijze beperkt tot: 10 (a) 5-lipoxygenaseremmers (5-LO-remmers) of antagonisten van 5-lipoxygenase-activerend eiwit (FLAP), (b) leukotrieen-antagonisten (LTRA's) waaronder antagonisten van LTB4, LTC4, LTD4 en LTE4, (c) histamine-receptorantagonisten waaronder Hl- en H3- 15 antagonisten, (d) αχ- en ct2-adrenoceptoragonist-vasoconstrictor- sympathomimetische middelen voor gebruik als deconge-stivum, (e) muscarine M3-receptorantagonisten of anticholinerge 20 middelen, (f) PDE-remmers, bijvoorbeeld PDE3-, PDE4- en PDE5-remmers, (g) theofylline, (h) natriumcromoglycaat, 25 (i) COX-remmers, zowel niet-selectieve als selectieve COX-1- of C0X-2-remmers (NSAID's), (j) orale en geïnhaleerde glucocorticosteroïden, zoals DAGR (gedissocieerde agonisten van de corticoïdrecep-tor) , 30 (k) monoklonale antilichamen die actief zijn tegen endo gene ontstekingsentiteiten, (l) middelen tegen tumornecrosefactor (anti-TNF-a-middelen), (m) adhesiemolecuulremmers waaronder VLA-4-antagonisten, 35 (n) kinine-Βχ- en B2~receptorantagonisten, (o) immunosuppressieve middelen, (p) remmers van matrixmetalloproteasen (MMP’s), 1028599 56 (q) tachykinine NKi-, NK2- en NK3-receptorantagonisten, (r) elastaseremmers, (s) adenosine A2a-receptoragonisten, (t) remmers van urokinase, 5 (u) verbindingen die inwerken op dopaminereceptoren, bij voorbeeld D2-agonisten, (v) modulatoren van de NFxp-route, bijvoorbeeld IKK-remmers, (w) modulatoren van de cytokinesignalerende routes, zoals 10 p38 MAP-kinase-, syk-kinase- of JAK-kinaseremmer, (x) middelen die geclassificeerd kunnen worden als muco-lytische middelen of antitussiva, (y) antibiotica, (z) HDAC-remmers, en, 15 (aa) PI3-kinaseremmers.Suitable examples of other therapeutic agents that can be used in combination with the compound (s) of formula (1), or pharmaceutically acceptable salts thereof, forms obtained therefrom or mixtures thereof, include, but are not in any way limited to: (a) 5-lipoxygenase inhibitors (5-LO inhibitors) or antagonists of 5-lipoxygenase activating protein (FLAP), (b) leukotriene antagonists (LTRAs) including antagonists of LTB4, LTC4, LTD4 and LTE4, (c) histamine receptor antagonists including H1 and H3 antagonists, (d) αχ and ct2 adrenoceptor agonist vasoconstrictor sympathomimetic agents for use as deconge stivum, (e) muscarinic M3 receptor antagonists or anticholinergic agents, (f ) PDE inhibitors, for example PDE3, PDE4 and PDE5 inhibitors, (g) theophylline, (h) sodium cromoglycate, (i) COX inhibitors, both non-selective and selective COX-1 or COX-2 inhibitors (NSAIDs), (j) oral and inhaled glucocorticosteroid n, such as DAGR (dissociated corticoid receptor agonists), (k) monoclonal antibodies active against endogenous inflammatory entities, (1) anti-tumor necrosis factor agents (anti-TNF-α agents), (m) adhesion molecule inhibitors including VLA -4 antagonists, (n) quinine and B2 receptor antagonists, (o) immunosuppressive agents, (p) inhibitors of matrix metalloproteases (MMPs), 1028599 56 (q) tachykinin NK1, NK2 and NK3 receptor antagonists, (r) elastase inhibitors, (s) adenosine A 2a receptor agonists, (t) inhibitors of urokinase, 5 (u) compounds that act on dopamine receptors, for example D2 agonists, (v) modulators of the NFxp route, for example IKK inhibitors , (w) modulators of the cytokine signaling pathways, such as p38 MAP kinase, syk kinase or JAK kinase inhibitor, (x) agents that can be classified as mucolytic agents or antitussives, (y) antibiotics, (z ) HDAC inhibitors, and, (aa) PI3 kinase inhibitors.

Volgens de onderhavige uitvinding wordt de voorkeur gegeven aan combinatie van de verbindingen met formule (1) met: 20 - H3-antagonisten, muscarine M3-receptorantagonisten, PDE4-remmers, glucocorticosteroïden, adenosine A2a-receptoragonisten, 25 - modulatoren van cytokinesignalerende routes, zoals p38 MAP-kinase of syk-kinase, of, leukotrieen-antagonisten (LTRA's) waaronder antagonisten van LTB4, LTC4, LTD4 en LTE4.According to the present invention, preference is given to a combination of the compounds of formula (1) with: 20 - H3 antagonists, muscarinic M3 receptor antagonists, PDE4 inhibitors, glucocorticosteroids, adenosine A2a receptor agonists, - modulators of cytokine signaling pathways, such as p38 MAP kinase or syk kinase, or, leukotriene antagonists (LTRAs) including antagonists of LTB4, LTC4, LTD4 and LTE4.

30 Volgens de onderhavige uitvinding wordt verder de voorkeur gegeven aan combinatie van de verbindingen met formule (1) met: glucocorticosteroïden, met name geïnhaleerde glucocorticosteroïden met verminderde syste-35 mische bijwerkingen, waaronder prednison, predn- isolon, flunisolide, triamcinolonacetonide, be- 1028599 57 clomethasondipropionaat, budesonide, fluticason-propionaat, ciclesonide en mometasonfuroaat, of muscarine M3-receptorantagonisten of anticholi-nerge middelen waaronder met name ipratropium-5 zouten, namelijk bromide, tiotropiumzouten, na melijk bromide, oxitropiumzouten, namelijk bromide, perenzepine en telenzepine.According to the present invention, furthermore, preference is given to a combination of the compounds of formula (1) with: glucocorticosteroids, in particular inhaled glucocorticosteroids with reduced systemic side effects, including prednisone, predn-isolon, flunisolide, triamcinolone acetonide, and 1028599 57 clomethasone dipropionate, budesonide, fluticasone propionate, ciclesonide and mometasone furoate, or muscarinic M3 receptor antagonists or anticholinergic agents including in particular ipratropium salts, namely bromide, tiotropium salts, namely bromide, oxitepine salts, pepsinepepine salts, and p.

Het moet begrepen worden dat alle verwijzingen hierin 10 naar behandeling genezende, pijnstillende en preventieve behandeling omvatten. De beschrijving die volgt, heeft betrekking op de therapeutische toepassingen waaraan de verbindingen met formule (1) onderworpen kunnen worden.It is to be understood that all references herein to treatment include healing, analgesic and preventive treatment. The description that follows relates to the therapeutic applications to which the compounds of formula (1) can be subjected.

15 De verbindingen met formule (1) hebben het vermogen om te reageren met de p2-receptor en hebben daardoor een breed bereik van therapeutische toepassingen, zoals verderop beschreven wordt, vanwege de essentiële rol die de P2-receptor speelt in de fysiologie van alle zoogdieren.The compounds of formula (1) have the ability to react with the p2 receptor and therefore have a wide range of therapeutic applications, as described below, due to the essential role that the P2 receptor plays in the physiology of all mammals .

2020

Daarom heeft een volgend aspect van de onderhavige uitvinding betrekking op de verbindingen met formule (1), of farmaceutisch aanvaardbare zouten, daaruit verkregen vormen of mengsels daarvan, voor gebruik bij de behande-25 ling van ziekten, stoornissen en aandoeningen waarbij de P2-receptor betrokken is. Meer specifiek heeft de onderhavige uitvinding ook betrekking op de verbindingen met formule (1) , of farmaceutisch aanvaardbare zouten, daaruit verkregen vormen of mengsels daarvan, voor gebruik bij de 30 behandeling van ziekten, stoornissen en aandoeningen die gekozen worden uit de groep die bestaat uit: • astma van wat voor type, etiologie of pathogenese dan ook, met name astma die een lid is dat gekozen wordt uit de groep die bestaat uit atopische astma, niet-atopische 35 astma, allergische astma, atopische bronchiale door IgE gemedieerde astma, bronchiale astma, essentiële astma, echte astma, intrinsieke astma die veroorzaakt wordt 10 2 8 5 9.® 58 door pathofysiologische storingen, extrinsieke astma die veroorzaakt wordt door omgevingsfactoren, essentiële astma van onbekende of onduidelijke oorzaak, niet-atopische astma, bronchitische astma, emfysemateuze ast-5 ma, door inspanning geïnduceerde astma, door allergeen geïnduceerde astma, door koude lucht geïnduceerde astma, beroepsastma, astma door infectie die veroorzaakt wordt door bacteriële infectie, schimmelinfectie, protozoaire of virale infectie, niet-allergische astma, beginnende 10 astma, kortademigheidssyndroom bij kinderen en bronchio- lytis, • chronische of acute bronchoconstrictie, chronische bronchitis, obstructie van de kleine luchtwegen en emfyseem, • obstructieve luchtwegziekten of ontstekingsziekten van 15 de luchtwegen van wat voor type, etiologie of pathogene- se dan ook, met name een obstructieve luchtwegziekte of ontstekingsziekte van de luchtwegen die een lid is dat gekozen wordt uit de groep die bestaat uit chronische eosinofiele pneumonie, chronische obstructieve longziek-20 te (COPD), COPD die chronische bronchitis, longemfyseem of dyspnoe omvat, al dan niet geassocieerd met COPD, COPD die gekenmerkt wordt door irreversibele, progressieve obstructie van de luchtwegen, ademnoodsyndroom bij volwassenen (ARDS), verergering van hyperreactiviteit 25 van de luchtwegen als gevolg van andere behandeling met geneesmiddelen en ziekte van de luchtwegen die geassocieerd is met longhypertensie, • bronchitis van wat voor type, etiologie of pathogenese dan ook, met name bronchitis die een lid is dat gekozen 30 wordt uit de groep die bestaat uit acute bronchitis, acute laryngotracheale bronchitis, arachidische bronchitis, catarrale bronchitis, bronchitis crouposa, droge bronchitis, infectieuze astmatische bronchitis, productieve bronchitis, bronchitis door stafylokokken of 35 streptokokken en vesiculaire bronchitis, • acuut longletsel, 1028599 59 • bronchiëctasie van wat voor type, etiologie of pathoge-nese dan ook, met name bronchiëctasie die een lid is dat gekozen wordt uit de groep die bestaat uit cilindrische bronchiëctasie, zakvormige bronchiëctasie, fusiforme 5 bronchiëctasie, capillaire bronchiëctasie, cystische bronchiëctasie, droge bronchiëctasie en folliculaire bronchiëctasie.Therefore, a further aspect of the present invention relates to the compounds of formula (1), or pharmaceutically acceptable salts, forms thereof or mixtures thereof, for use in the treatment of diseases, disorders and conditions wherein the P2 receptor involved. More specifically, the present invention also relates to the compounds of formula (1), or pharmaceutically acceptable salts, forms therefrom or mixtures thereof, for use in the treatment of diseases, disorders and conditions selected from the group consisting of • asthma of any type, aetiology or pathogenesis, in particular asthma being a member selected from the group consisting of atopic asthma, non-atopic asthma, allergic asthma, atopic bronchial IgE-mediated asthma, bronchial asthma, essential asthma, real asthma, intrinsic asthma caused by pathophysiological disturbances, extrinsic asthma caused by environmental factors, essential asthma of unknown or unclear cause, non-atopic asthma, bronchitic asthma, emphysematous ast-5 ma, exercise-induced asthma, allergen-induced asthma, cold air-induced asthma, b eroepsasthma, asthma due to infection caused by bacterial infection, fungal infection, protozoan or viral infection, non-allergic asthma, early asthma, shortness of breath in children and broncholytis, • chronic or acute bronchoconstriction, chronic bronchitis, obstruction of the small airways and emphysema, obstructive respiratory or inflammatory diseases of the respiratory tract of any type, aetiology or pathogenesis, in particular an obstructive respiratory or inflammatory respiratory disease that is a member selected from the group consisting of chronic eosinophilic pneumonia, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), COPD including chronic bronchitis, emphysema or dyspnea, whether or not associated with COPD, COPD characterized by irreversible, progressive airway obstruction, respiratory distress syndrome in adults (ARDS), aggravation of hyperreactivity of the airways due to v n other drug treatment and respiratory disease associated with pulmonary hypertension, • bronchitis of any type, aetiology or pathogenesis, in particular bronchitis which is a member selected from the group consisting of acute bronchitis, acute laryngotracheal bronchitis, arachidic bronchitis, catarrhal bronchitis, bronchitis crouposa, dry bronchitis, infectious asthmatic bronchitis, productive bronchitis, staphylococcal bronchitis or streptococci and vesicular bronchitis, acute lung injury, 1028599 59 therefore, in particular bronchiectasia that is a member selected from the group consisting of cylindrical bronchiectasia, bag-shaped bronchiectasia, fusiform bronchiectasia, capillary bronchiectasia, cystic bronchiectasia, dry bronchiectasia and follicular bronchiectasia.

10 Nog een volgend aspect van de onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op het gebruik van de verbindingen met formule (1), of farmaceutisch aanvaardbare zouten, daaruit verkregen vormen of mengsels daarvan, voor de bereiding van een geneesmiddel dat de activiteit van een β2-15 agonist heeft. Met name heeft de onderhavige uitvinding betrekking op het gebruik van de verbindingen met formule (1) , of farmaceutisch aanvaardbare zouten, daaruit verkregen vormen of mengsels daarvan, voor de bereiding van een geneesmiddel voor de behandeling van door β2 gemedieerde 20 ziekten en/of aandoeningen, met name de ziekten en/of aandoeningen die hiervoor vermeld zijn.A still further aspect of the present invention also relates to the use of the compounds of formula (1), or pharmaceutically acceptable salts, forms obtained therefrom or mixtures thereof, for the preparation of a medicament which has the activity of a β2-15 agonist. In particular, the present invention relates to the use of the compounds of formula (1), or pharmaceutically acceptable salts, forms thereof or mixtures thereof, for the preparation of a medicament for the treatment of β2-mediated diseases and / or disorders , in particular the diseases and / or conditions mentioned above.

Als gevolg daarvan verschaft de onderhavige uitvinding een bijzonder interessante werkwijze om een zoogdier, 25 inclusief een mens, te behandelen met een doeltrefffende hoeveelheid van een verbinding met formule (1), of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, daaruit verkregen vorm of mengsel daarvan. Juister verschaft de onderhavige uitvinding een bijzonder interessante werkwijze voor de behande-30 ling van door een β2 gemedieerde ziekten en/of aandoeningen bij een zoogdier, inclusief een mens, met name de ziekten en/of aandoeningen die hiervoor vermeld zijn, die het toedienen aan dat zoogdier omvat van een effectieve hoeveelheid van een verbinding met formule (1), de farma-35 ceutisch aanvaardbare zouten ervan en/of eruit verkregen vormen.As a result, the present invention provides a particularly interesting method of treating a mammal, including a human, with an effective amount of a compound of formula (1), or a pharmaceutically acceptable salt, form thereof or mixture thereof. More precisely, the present invention provides a particularly interesting method for the treatment of β2 mediated diseases and / or disorders in a mammal, including a human, in particular the diseases and / or disorders mentioned above, which administer to comprising mammal of an effective amount of a compound of formula (1), the pharmaceutically acceptable salts thereof and / or forms obtained therefrom.

1028599 * ï 601028599 * 60

De volgende voorbeelden illustreren de bereiding van de verbindingen met de formule (1):The following examples illustrate the preparation of the compounds of the formula (1):

Bereiding 1: ethylester van (3-ethoxycarbonylmethyl- 5 fenyl)azijnzuur 10Preparation 1: ethyl ester of (3-ethoxycarbonylmethyl-phenyl) acetic acid 10

Acetylchloride (12,5 ml, 175 mmol) werd toegevoegd aan een suspensie van 2,2(1,3-fenyleen)diazijnzuur (50,0 g, 260 mmol) in ethanol (500 ml) en de verkregen oplossing werd 15 16 uur tot refluxtemperatuur verwarmd. Het reactiemengsel werd afgekoeld tot kamertemperatuur en het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd. Het residu werd verdeeld tussen verzadigd natriumwaterstofcarbonaat (300 ml) en ethylacetaat (500 ml) . De organische fase werd gewassen 20 met water (200 ml), verzadigd natriumchloride (300 ml), gedroogd (Na2S04) en het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd met als opbrengst de titelverbinding als een lichtgele olie (63,5 g).Acetyl chloride (12.5 ml, 175 mmol) was added to a suspension of 2.2 (1,3-phenylene) diacetic acid (50.0 g, 260 mmol) in ethanol (500 ml) and the resulting solution was kept for 16 hours heated to reflux temperature. The reaction mixture was cooled to room temperature and the solvent was removed in vacuo. The residue was partitioned between saturated sodium hydrogen carbonate (300 ml) and ethyl acetate (500 ml). The organic phase was washed with water (200 ml), saturated sodium chloride (300 ml), dried (Na 2 SO 4) and the solvent was removed in vacuo to give the title compound as a light yellow oil (63.5 g).

aHNMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,31 (6H, t), 3,65 (4H, s), 4,20 25 (4H, q), 7,24-7,36 (4H, m) .a HNMR (CDCl 3, 400 MHz) δ: 1.31 (6H, t), 3.65 (4H, s), 4.20 (4H, q), 7.24-7.36 (4H, m).

MS (elektronensproei): m/z 251 [M+H]+ 10285§§MS (electron spray): m / z 251 [M + H] + 10285§§

» P»P

6161

Bereiding 2: (3-ethoxycarbonylmethylfenyl)azijnzuur TOT"Preparation 2: (3-ethoxycarbonylmethylphenyl) acetic acid TOT "

Een oplossing van preparaat 1 (44,3 g, 177 mmol) en 2,2'-(1,3-fenyleen)diazijnzuur (59,2 g, 308 mmol) in ethanol 10 (24 ml) en dioxaan (290 ml) werd druppelsgewijs behandeld met zoutzuur (12 M, 4,9 ml, 58,8 mmol). Het reactiemengsel werd 18 uur bij refluxtemperatuur geroerd voordat men het liet afkoelen, en het tot een klein volume geconcentreerd werd. Het reactiemengsel werd verdund met tolueen (125 ml) 15 en de verkregen slurrie werd gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en het residu werd opgenomen in water en basisch gemaakt met natriumwaterstofcar-bonaat totdat de pH neutraal was. Het mengsel werd verdund met ethylacetaat (200 ml) en de organische laag werd afge-20 scheiden en gewassen met een oplossing van natriumwater-stofcarbonaat (5 x 30 ml) en een verzadigde oplossing van natriumchloride in water (50 ml). De samengevoegde waterige extracten werd aangezuurd tot pH 3 met 6 M zoutzuur en geëxtraheerd met ether (3 x 30 ml) . De organische extrac-25 ten werden samengevoegd, gedroogd (MgS04) en onder vacuüm geconcentreerd. Het residu werd fijngemaakt met pentaan met als opbrengst de titelverbinding als een kleurloze vaste stof (10,8 g).A solution of preparation 1 (44.3 g, 177 mmol) and 2,2 '- (1,3-phenylene) diacetic acid (59.2 g, 308 mmol) in ethanol 10 (24 ml) and dioxane (290 ml) was treated dropwise with hydrochloric acid (12 M, 4.9 ml, 58.8 mmol). The reaction mixture was stirred at reflux temperature for 18 hours before allowed to cool, and concentrated to a small volume. The reaction mixture was diluted with toluene (125 ml) and the resulting slurry was filtered. The filtrate was concentrated in vacuo and the residue was taken up in water and basified with sodium hydrogen carbonate until the pH was neutral. The mixture was diluted with ethyl acetate (200 ml) and the organic layer was separated and washed with a solution of sodium hydrogen carbonate (5 x 30 ml) and a saturated aqueous sodium chloride solution (50 ml). The combined aqueous extracts were acidified to pH 3 with 6 M hydrochloric acid and extracted with ether (3 x 30 ml). The organic extracts were combined, dried (MgSO 4) and concentrated in vacuo. The residue was triturated with pentane to give the title compound as a colorless solid (10.8 g).

XHNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,25 (3H, t), 3,60 (2H, m) , 3,63 30 (2H, m), 4,15 (2H, q), 7,18-7,32 (4H, m).XHNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1.25 (3H, t), 3.60 (2H, m), 3.63 (2H, m), 4.15 (2H, q), 7.18- 7.32 (4 H, m).

MS (elektronensproei): m/z 245 [MNa]+ 1028599 62MS (electron spray): m / z 245 [MNa] + 1028599 62

Bereiding 3: [3-(2-hydroxy-2-methylpropyl)fenyl]azijn zuur ΎΤΧτΓPreparation 3: [3- (2-hydroxy-2-methylpropyl) phenyl] acetic acid ΎΤΧτΓ

Een oplossing van preparaat 2 (6,85 g, 32 mmol) in di- ethylether (100 ml) werd af gekoeld tot 0°C en behandeld 10 met een oplossing van methylmagnesiumbromide in ether (3 M, 23,5 ml, 70,0 mmol). Men liet het reactiemengsel geleidelijk opwarmen tot kamertemperatuur. Na 2 uur werd de reactie geblust·door toevoeging van een verzadigde oplossing van ammoniumchloride (200 ml). De organische fase werd af-15 gescheiden en gewassen met pekel (100 ml), gedroogd (Mg-S04) en onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering met kolom-chromatografie (40-100% dichloormethaan in pentaan) gaf de titelverbinding als een kleurloze olie (6,23 g).A solution of preparation 2 (6.85 g, 32 mmol) in diethyl ether (100 ml) was cooled to 0 ° C and treated with a solution of methyl magnesium bromide in ether (3 M, 23.5 ml, 70, 0 mmol). The reaction mixture was allowed to warm gradually to room temperature. After 2 hours, the reaction was quenched by the addition of a saturated solution of ammonium chloride (200 ml). The organic phase was separated and washed with brine (100 ml), dried (Mg-SO 4) and concentrated in vacuo. Purification by column chromatography (40-100% dichloromethane in pentane) gave the title compound as a colorless oil (6.23 g).

^NMR (CDCI3, 400 MHz) 8: 1,22 (6H, s) , 2,75 (2H, s) , 3,63 20 (2H, s), 7,12-7,30 (4H, m).1 NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ: 1.22 (6H, s), 2.75 (2H, s), 3.63 (2H, s), 7.12-7.30 (4H, m) .

MS (elektronensproei): m/z 209 [M+H]+MS (electron spray): m / z 209 [M + H] +

Bereiding 4: {3-[2-(2-chlooracetylamino)-2-methyl- propyl]fenyl}azijnzuur 25 "°rcr*Ya 30 2-Chlooracetonitril (8,8 ml, 140 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van preparaat 3 (16,0 g, 70 mmol) in azijnzuur (33 ml). De verkregen oplossing werd afgekoeld tot 0°C, behandeld met geconcentreerd zwavelzuur (33 ml) en men liet het reactiemengsel geleidelijk opwarmen tot ka-35 mertemperatuur. Na 4 uur werd het reactiemengsel op ijs geschonken en basisch gemaakt met natriumcarbonaat. De oplossing werd geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 500 ml) en 1028599 63 de samengevoegde organische extracten werden gedroogd (Mg-S04) en onder vacuüm geconcentreerd met als opbrengst de titelverbinding als een kleurloze vaste stof (19,0 g).Preparation 4: {3- [2- (2-chloroacetylamino) -2-methyl-propyl] phenyl} acetic acid 25% ac 2 * Chloroacetonitrile (8.8 ml, 140 mmol) was added to a solution of preparation 3 (16.0 g, 70 mmol) in acetic acid (33 ml) The resulting solution was cooled to 0 ° C, treated with concentrated sulfuric acid (33 ml) and the reaction mixture was allowed to warm gradually to room temperature. The reaction mixture was poured on ice for 1 hour and made basic with sodium carbonate, the solution was extracted with ethyl acetate (2 x 500 ml) and 1028599 63 the combined organic extracts were dried (Mg-SO 4) and concentrated in vacuo to give the title compound as a colorless solid (19.0 g).

XHNMR (CDCI3, 400 MHz) 6: 1,36 (6H, s) , 3,02 (2H, s) , 3,62 5 (2H, s), 3,95 (2H, s) , 6,19 (1H, m) , 7,06-7,31 (4H, m) .XHNMR (CDCl3, 400 MHz) 6: 1.36 (6H, s), 3.02 (2H, s), 3.62 (2H, s), 3.95 (2H, s), 6.19 ( 1 H, m), 7.06-7.31 (4 H, m).

MS (elektronensproei): m/z 282 [M-H]"MS (electron spray): m / z 282 [M-H] "

Bereiding 5: methylester van [3-(2-amino-2-methyl- propyl)fenyl]azijnzuur 10 15 Een oplossing van preparaat 4 (5,1 g, 18 mmol) , thioureum (1,6 g, 21 mmol) en azijnzuur (18 ml) in ethanol (80 ml) werd 16 uur onder een stikstofatmosfeer tot refluxtempera-tuur verwarmd. Men liet het reactiemengsel afkoelen tot kamertemperatuur en het werd gefiltreerd. Het filtraat 20 werd onder vacuüm geconcentreerd, het residu werd opgelost in methanol (150 ml), verzadigd met waterstofchloridegas en de verkregen oplossing werd 16 uur tot refluxtempera-tuur verwarmd. Het mengsel werd onder vacuüm geconcentreerd en het residu werd verdeeld tussen ethylacetaat 25 (200 ml) en 5% natriumcarbonaatoplossing (200 ml) . De or ganische fase werd gewassen met pekel (100 ml), gedroogd (MgSO^) en onder vacuüm geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd met een sterke kationenwisselaarhars (methanol en vervolgens een 2 M oplossing van ammoniak in methanol).Preparation 5: methyl ester of [3- (2-amino-2-methylpropyl) phenyl] acetic acid. A solution of preparation 4 (5.1 g, 18 mmol), thiourea (1.6 g, 21 mmol) and acetic acid (18 ml) in ethanol (80 ml) was heated to reflux for 16 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature and filtered. The filtrate was concentrated in vacuo, the residue was dissolved in methanol (150 ml), saturated with hydrochloric acid gas, and the resulting solution was heated to reflux for 16 hours. The mixture was concentrated in vacuo and the residue was partitioned between ethyl acetate (200 ml) and 5% sodium carbonate solution (200 ml). The organic phase was washed with brine (100 ml), dried (MgSO4) and concentrated in vacuo. The residue was purified with a strong cation exchange resin (methanol and then a 2 M solution of ammonia in methanol).

30 De loopvloeistof werd onder vacuüm geconcentreerd met als opbrengst de titelverbinding als een gele olie (2,68 g). 1HNMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,14 (6H, s), 2,68 (2H, s), 3,62 (2H, s), 3,69 (3H, s), 7,08-7,16 (3H, m) , 7,23-7,27 (1H, m) .The eluent was concentrated in vacuo to give the title compound as a yellow oil (2.68 g). 1 HNMR (CDCl 3, 400 MHz) δ: 1.14 (6H, s), 2.68 (2H, s), 3.62 (2H, s), 3.69 (3H, s), 7.08-7 , 16 (3 H, m), 7.23-7.27 (1 H, m).

35 MS (elektronensproei): m/z 222 [M+H]+ 1028599 * « 64MS (electron spray): m / z 222 [M + H] + 1028599 * 64

Bereiding 6: methylester van (3—{2—[2—(2,2-dimethyl-4H- [1,3]dioxino[5,4-b]pyridine-6-yl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl}fenyl)azijnzuur 5 10 2,2-Dimethyl-6-oxiranyl-4H-[1,3]dioxino[5,4-b]pyridine (2,24 g, 10,82 mmol) en preparaat 5 (2,39 g, 10,82 mmol) in dimethylsulfoxide (20 ml) werden 24 uur verwarmd tot 90°C. Het reactiemengsel werd opgenomen in ethylacetaat (200 ml), gewassen met verzadigde pekel (4 x 50 ml) en ge-15 droogd (MgS04) . Het ruwe materiaal werd gezuiverd met chromatografie (0-10% methanol in dichloormethaan + 1% ammoniak) met als opbrengst een bruine olie (1,96 g).Preparation 6: methyl ester of (3 - {2 - [2 - (2,2-dimethyl-4 H- [1,3] dioxino [5,4-b] pyridin-6-yl) -2-hydroxyethylamino] -2- methylpropyl} phenyl) acetic acid 5 2,2-Dimethyl-6-oxiranyl-4H- [1,3] dioxino [5,4-b] pyridine (2.24 g, 10.82 mmol) and preparation 5 (2, 39 g, 10.82 mmol) in dimethyl sulfoxide (20 mL) were heated to 90 ° C for 24 hours. The reaction mixture was taken up in ethyl acetate (200 ml), washed with saturated brine (4 x 50 ml) and dried (MgSO 4). The crude material was purified by chromatography (0-10% methanol in dichloromethane + 1% ammonia) to give a brown oil (1.96 g).

1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,12 (6H, s), 1,55 (6H, s), 2,76 (2H, d), 2,82-2,89 (1H, m) , 3,10 (1H, d) , 3,60 (2H, s), 20 3,67 (3H, s), 4,72-4,79 (1H, bs), 7,05-7,10 (4H, m), 7,21- 7,29 (2H, m).1 HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1.12 (6H, s), 1.55 (6H, s), 2.76 (2H, d), 2.82-2.89 (1H, m), 3 , 10 (1H, d), 3.60 (2H, s), 3.67 (3H, s), 4.72-4.79 (1H, bs), 7.05-7.10 (4H, m), 7.21-7.29 (2H, m).

MS (APCI): m/z 429 [M+H]+MS (APCI): m / z 429 [M + H] +

Bereiding 7: (3-{2-[2-hydroxy-2-(5-hydroxy-6-hydroxyme- 25 thylpyridine-2-yl) ethylamino] -2-methylpropyl)fenyl) azi jn-zuur-bis-hydrochloride iT^Vonf HO 'f 30 „o^Preparation 7: (3- {2- [2-hydroxy-2- (5-hydroxy-6-hydroxymethyl-pyridin-2-yl) -ethylamino] -2-methyl-propyl) -phenyl) -acetic acid-bis-hydrochloride iT ^ For HO 30 or 0

Preparaat 6 (2,16 g, 5,05 mmol) in tetrahydrofuran (30 ml) werd behandeld met lithiumhydroxide (1 M, 10,1 ml, 10,09 mmol) en 20 uur geroerd bij kamertemperatuur. Zoutzuur (1 35 M, 20 ml, 20,0 mmol) werd toegevoegd en het roeren werd gedurende 2 uur en daarna gedurende 1 uur bij 60°C voortgezet. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en het 102 8 5 99 < < 65 materiaal werd toegevoegd aan een SCX-kolom (methanol tot 2 M NH3 in methanol) en vervolgens gezuiverd met chromato-grafie (0 - 20% methanol in dichloormethaan + i% ammoniak) met als opbrengst een gele olie die opgenomen werd in te-5 trahydrofuran (5 ml) , behandeld werd met lithiumhydroxide (1 M, 2,72 ml, 2,72 mmol) en 3 dagen geroerd werd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd geneutraliseerd met zoutzuur (1 M, 2,72 ml, 2,72 mmol) en de oplosmiddelen werden verwijderd. Lithiumhydroxide (1 M, 2,72 ml, 2,72 10 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd 20 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd geneutraliseerd met zoutzuur (4 M in dioxaan, 1 ml, 4 mmol) en de oplosmiddelen werden verwijderd met als opbrengst een geel glas (629 mg).Preparation 6 (2.16 g, 5.05 mmol) in tetrahydrofuran (30 ml) was treated with lithium hydroxide (1 M, 10.1 ml, 10.09 mmol) and stirred for 20 hours at room temperature. Hydrochloric acid (1 35 M, 20 ml, 20.0 mmol) was added and stirring was continued for 2 hours and then for 1 hour at 60 ° C. The solvent was removed in vacuo and the 102 8 5 99 <<65 material was added to an SCX column (methanol to 2 M NH 3 in methanol) and then purified by chromatography (0-20% methanol in dichloromethane + 1%) ammonia) to give a yellow oil which was taken up in tetrahydrofuran (5 ml), treated with lithium hydroxide (1 M, 2.72 ml, 2.72 mmol) and stirred for 3 days at room temperature. The reaction mixture was neutralized with hydrochloric acid (1 M, 2.72 ml, 2.72 mmol) and the solvents were removed. Lithium hydroxide (1 M, 2.72 ml, 2.72 10 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The reaction mixture was neutralized with hydrochloric acid (4 M in dioxane, 1 ml, 4 mmol) and the solvents were removed to yield a yellow glass (629 mg).

15 1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,85 (6H, s) , 3,05 (2H, s) , 3,35 (1H, dd), 3,60 (1H, dd), 3,63 (2H, s), 4,77 (2H, s), 5,01- 5,05 (1H, m) , 7,14-7,26 (3H, m) , 7,29-7,38 (2H, m) , 7,45- 7,50 (1H, m).1 HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1.85 (6H, s), 3.05 (2H, s), 3.35 (1H, dd), 3.60 (1H, dd), 3.63 ( 2 H, s), 4.77 (2 H, s), 5.01 - 5.05 (1 H, m), 7.14-7.26 (3 H, m), 7.29-7.38 (2 H, m), 7.45-7.50 (1 H, m).

MS (APCI): m/z 375 [M+H]+ 20MS (APCI): m / z 375 [M + H] + 20

Bereiding 8: Methyl-(3-broomfenyl)acetaat "γγγ0Ό«, 25 0Preparation 8: Methyl (3-bromophenyl) acetate "γγγ0Ό", 25 0

Acetylchloride (0,7 ml, 9,3 mmol) werd bij 0°C onder stikstof langzaam toegevoegd aan een oplossing van (3-broomfenyl)azijnzuur (20,0 g, 93 mmol) in methanol (500 30 ml) en men liet het reactiemengsel over een periode van 5 uur geleidelijk opwarmen tot kamertemperatuur. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en de resterende olie werd opnieuw opgelost in dichloormethaan, gedroogd op na-triumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd met als op-35 brengst de titelverbinding als een kleurloze olie (20,6 g) - 1028598 66 lHNMR (400 MHz, CDC13) δ: 3,59 (2H, s), 3,70 (3H, s), 7,17- 7,24 (2H, m), 7,37-7,45 (2H, m).Acetyl chloride (0.7 ml, 9.3 mmol) was slowly added to a solution of (3-bromophenyl) acetic acid (20.0 g, 93 mmol) in methanol (500 ml) at 0 ° C under nitrogen. gradually warm the reaction mixture to room temperature over a period of 5 hours. The solvent was removed in vacuo and the remaining oil redissolved in dichloromethane, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to give the title compound as a colorless oil (20.6 g) - 1028598 66 1 HNMR (400 MHz , CDCl 3) δ: 3.59 (2H, s), 3.70 (3H, s), 7.17-7.24 (2H, m), 7.37-7.45 (2H, m).

LRMS ESI: m/z 253 [M+Na]+.LRMS ESI: m / z 253 [M + Na] +.

5 Bereiding 9: Methyl-[3-(2-oxopropyl)fenyl]acetaat "ΎΥΥΥ0^ o o 10Preparation 9: Methyl [3- (2-oxopropyl) phenyl] acetate "

Tributyltinmethoxide (28,3 ml, 98 mmol), het product van bereiding 8 (15,0 g, 65 mmol), isopropenylacetaat (10,8 ml, 98 mmol), palladium(II)acetaat (750 mg, 3,30 mmol) en tri-ortho-tolylfosfine (2,0 g, 6,5 mmol) werden samen ge-15 durende 5 uur bij 100°C geroerd in tolueen (75 ml). Na afkoelen werd het reactiemengsel verdund met ethylacetaat (150 ml) en een 4 M oplossing van kaliumfluoride in water (90 ml) en 15 minuten geroerd. Het mengsel werd gefiltreerd door Arbocel® en de organische fase werd afgeschei-20 den en onder vacuüm geconcentreerd. Het residu werd vervolgens gezuiverd met kolomchromatografie op silicagel waarbij geëlueerd werd met diethylether:pentaan, 0:100 tot 25:75, gevolgd door dichloormethaan, met als opbrengst de titelverbinding als een lichtgele olie in een opbrengst 25 van 94% (12,6 g) .Tributyl tin methoxide (28.3 ml, 98 mmol), the product of preparation 8 (15.0 g, 65 mmol), isopropenyl acetate (10.8 ml, 98 mmol), palladium (II) acetate (750 mg, 3.30 mmol) and tri-ortho-tolylphosphine (2.0 g, 6.5 mmol) were stirred together in toluene (75 mL) for 5 hours at 100 ° C. After cooling, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate (150 ml) and a 4 M aqueous potassium fluoride solution (90 ml) and stirred for 15 minutes. The mixture was filtered through Arbocel® and the organic phase was separated and concentrated in vacuo. The residue was then purified by column chromatography on silica gel, eluting with diethyl ether: pentane, 0: 100 to 25:75, followed by dichloromethane to give the title compound as a pale yellow oil in a yield of 94% (12.6 g) ).

1HNMR (400 MHz, CDC13) 6: 2,15 (3H, s), 3,61 (2H, s), 3,69 (5H, s), 7,10-7,13 (2H, m), 7,19 (1H, d), 7,30 (1H, t).1 HNMR (400 MHz, CDCl 3) 6: 2.15 (3 H, s), 3.61 (2 H, s), 3.69 (5 H, s), 7.10-7.13 (2 H, m), 7 , 19 (1H, d), 7.30 (1H, t).

LRMS ESI: m/z 229 [M+Na]\ 30 Bereiding 10 : Methyl- [3- ( (2R) -2-{ [ (IR) -l-fenylethyl]ami- nojpropyl)fenyl]acetaat-hydrochloride f\ Η™ ^ΥγνγγΝLRMS ESI: m / z 229 [M + Na] \ Preparation 10: Methyl- [3- ((2R) -2- {[(IR) -1-phenylethyl] amino] propyl) phenyl] acetate hydrochloride Η ™ ^ ΥγνγγΝ

J5 CH, CH, OJ5 is CH, CH, O

1028599 671028599 67

Een oplossing van het product van bereiding 9 (8,5 g, 41,2 inmol), (R)-a-methylbenzylamine (4,8 ml, 37,2 mmol), natri-umtriacetoxyboorhydride (11,6 g, 56 mmol) en azijnzuur (2,2 ml, 38 mmol) in dichloormethaan (400 ml) werd 48 uur 5 bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd geblust door toevoeging van een verzadigde oplossing van na-triumwaterstofcarbonaat (200 ml) en men liet roeren totdat het borrelen ophield. De waterfase werd afgescheiden en geëxtraheerd met dichloormethaan (100 ml). De samen-10 gevoegde organische oplossing werd vervolgens gedroogd op magnesiumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering met kolomchromatografie op silicagel, waarbij geëlueerd werd met dichloormethaan:methanol:ammoniak, 99:1:0,1 tot 95:5:0,5, gaf een 4:1 mengsel van diastereomeren (R,R als 15 grootste) als een lichtgele olie (8,71 g). Behandeling met waterstof chloride (40 ml van een 1 M oplossing in methanol, 40 mmol), gevolgd door drie opeenvolgende kristallisaties (diisopropylether/methanol) gaf de titelverbinding als een witte kristallijne vaste stof in een opbrengst van 20 50%, 5,68 g.A solution of the product of preparation 9 (8.5 g, 41.2 in mol), (R) -α-methylbenzylamine (4.8 ml, 37.2 mmol), sodium triacetoxyborohydride (11.6 g, 56 mmol) ) and acetic acid (2.2 ml, 38 mmol) in dichloromethane (400 ml) were stirred at room temperature for 48 hours. The reaction mixture was quenched by the addition of a saturated solution of sodium hydrogen carbonate (200 ml) and allowed to stir until bubbling ceased. The aqueous phase was separated and extracted with dichloromethane (100 ml). The combined organic solution was then dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. Purification by column chromatography on silica gel, eluting with dichloromethane: methanol: ammonia, 99: 1: 0.1 to 95: 5: 0.5, gave a 4: 1 mixture of diastereomers (R, R as the largest) as a light yellow oil (8.71 g). Treatment with hydrogen chloride (40 ml of a 1 M solution in methanol, 40 mmol), followed by three successive crystallizations (diisopropyl ether / methanol) gave the title compound as a white crystalline solid in a yield of 50%, 5.68 g .

1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,18 (3H, d) , 1,68 (3H, d) , 2,60- 2,66 (1H, m), 3,15-3,26 (1H, m), 3,25-3,30 (1H, m), 3,31 (3H, s), 3,62 (2H, s), 4,59 (1H, q), 6,99-7,02 (2H, m) , 7,17 (1H, m), 7,25-7,28 (1H, m) , 7,48-7,52 (5H, m) .1 HNMR (400 MHz, CD3 OD) δ: 1.18 (3 H, d), 1.68 (3 H, d), 2.60 - 2.66 (1 H, m), 3.15-3.26 (1 H, m), 3.25-3.30 (1 H, m), 3.31 (3 H, s), 3.62 (2 H, s), 4.59 (1 H, q), 6.99-7.02 (2H, m), 7.17 (1H, m), 7.25-7.28 (1H, m), 7.48-7.52 (5H, m).

25 LRMS ESI: m/z 312 [M+H]+.LRMS ESI: m / z 312 [M + H] +.

Bereiding 11: Methyl-{3-[ (2R)-2-aminopropyl]fenyl}acetaat 30 l II X CHs CH3 . oPreparation 11: Methyl {3- [(2 R) -2-aminopropyl] phenyl} acetate 30 L II X CH 3 CH 3. O

Een oplossing van het product van bereiding 10 (7,69 g, 22 35 mmol) en ammoniumformiaat (6,94 g, 110 mmol) werd tot 75°C verwarmd bij aanwezigheid van 20% palladiunhydroxide-op-kool (2,00 g). Na 90 minuten werd het reactiemengsel afge- 1028599 68 koeld tot kamertemperatuur, gefiltreerd door Arbocel® en het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd. Het residu werd verdeeld tussen dichloormethaan (100 ml) en 0,88% ammoniak (100 ml) en de fasen werden gescheiden. De waterfa-5 se werd geëxtraheerd met dichloormethaan (100 ml) en de samengevoegdè organische oplossing werd gedroogd op magne-siumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd met als opbrengst de titelverbinding als een kleurloze olie in kwantitatieve opbrengst (4,78 g).A solution of the product of preparation 10 (7.69 g, 22 35 mmol) and ammonium formate (6.94 g, 110 mmol) was heated to 75 ° C in the presence of 20% palladium hydroxide-on-carbon (2.00 g ). After 90 minutes, the reaction mixture was cooled to room temperature, filtered through Arbocel®, and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was partitioned between dichloromethane (100 ml) and 0.88% ammonia (100 ml) and the phases were separated. The aqueous phase was extracted with dichloromethane (100 ml) and the combined organic solution was dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo to give the title compound as a colorless oil in quantitative yield (4.78 g).

10 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,06 (3H, d) , 2,57-2, 67 (2H, m) , 3,05-3,12 (1H, m) , 3,63 (2H, s) , 3,67 (3H, s) , 7,09-7,13 (3H, m), 7,23-7,27 (1H, t).10 HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.06 (3H, d), 2.57-2.67 (2H, m), 3.05-3.12 (1H, m), 3.63 (2H , s), 3.67 (3 H, s), 7.09-7.13 (3 H, m), 7.23-7.27 (1 H, t).

LRMS ESI: m/z 208 [M+H]\ 15 Bereiding 12 : methylester van (3-{(2R)-2-[2-(2,2-dime- thyl-4H-[1,3]dioxino[5,4-b]pyridine-6-yl)-2-hydroxyethyl-amino]propyl}fenyl)azijnzuurLRMS ESI: m / z 208 [M + H] \ Preparation 12: methyl ester of (3 - {(2R) -2- [2- (2,2-dimethyl-4H- [1,3] dioxino [ 5,4-b] pyridin-6-yl) -2-hydroxyethyl-amino] propyl} phenyl) acetic acid

OHOH

» jY^ncnr 25 De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 11 en 2,2-dimethyl-6-oxiranyl-4H-[1,3]dioxino[5, 4-b]pyridine, met gebruik van een werkwijze die vergelijkbaar is met die van bereiding 6, als een bruine olie (1,35 g, 42%).The title compound was prepared from the product of preparation 11 and 2,2-dimethyl-6-oxiranyl-4H- [1,3] dioxino [5,4-b] pyridine, using a method similar to that of is with that of preparation 6, as a brown oil (1.35 g, 42%).

30 1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,06 (3H, d) , 1,52 (6H, s), 2,56-2,75 (3H, m), 2,83-3,04 (2H, m), 3,61/3,67 (3H, 2 x s) , 4,66-4,71 (1H, m) , 4,74/4,78 (2H, 2 x s) , 7,04-7,30 (6H, m) .1 HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1.06 (3H, d), 1.52 (6H, s), 2.56-2.75 (3H, m), 2.83-3.04 (2H , m), 3.61 / 3.67 (3H, 2 xs), 4.66-4.71 (1H, m), 4.74 / 4.78 (2H, 2 xs), 7.04-7 , 30 (6H, m).

LRMS APCI: m/z 415 [M+H]+.LRMS APCI: m / z 415 [M + H] +.

35 1028598 6935 1028598 69

Bereiding 13: (3-{(2R)-2-[2-hydroxy-2-(5-hydroxy-6- hydroxymethylpyridine-2-yl) ethylamino]propyl}fenyl) azi jn-zuur-hydrochloridePreparation 13: (3 - {(2 R) -2- [2-hydroxy-2- (5-hydroxy-6-hydroxymethylpyridin-2-yl) ethylamino] propyl} phenyl) acetic acid hydrochloride

OHOH

s Th N 1 tss. J 0s Th N 1 tss. J 0

HOHO

HCTHCT

1010

Preparaat 12 (1,35 g, 3,26 mmol) in tetrahydrofuran (20 ml) werd behandeld met lithiumhydroxide (1 M, 6,52 ml, 6,52 mmol) en 40 uur geroerd bij kamertemperatuur. Zoutzuur (1 M, 20 ml, 20,0 mmol) werd toegevoegd en het roeren 15 werd gedurende 2 uur voortgezet bij 60°C. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd met als opbrengst een bruin glas (2,94 g, >100%) .Preparation 12 (1.35 g, 3.26 mmol) in tetrahydrofuran (20 mL) was treated with lithium hydroxide (1 M, 6.52 mL, 6.52 mmol) and stirred for 40 hours at room temperature. Hydrochloric acid (1 M, 20 ml, 20.0 mmol) was added and stirring was continued for 2 hours at 60 ° C. The solvent was removed in vacuo to yield a brown glass (2.94 g,> 100%).

1HNMR (CD30D, 400 MHz) 6: 1,28 (3H, 2 x d) , 2,75-2,84 (1H, m) , 3,26-3, 34 (1H, m) , 3,53-3,67 (5H, m), 4,97 (2H, s), 20 5,36 (1H, dt), 7,17-7,24 (3H, m) , 7,80 (1H, dt), 7,88-7,95 (2H, m).1 HNMR (CD 3 OD, 400 MHz) 6: 1.28 (3H, 2 xd), 2.75-2.84 (1H, m), 3.26-3, 34 (1H, m), 3.53-3 , 67 (5H, m), 4.97 (2H, s), 5.36 (1H, dt), 7.17-7.24 (3H, m), 7.80 (1H, dt), 7 88-7.95 (2 H, m).

LRMS APCI: m/z 361 [M+H]+.LRMS APCI: m / z 361 [M + H] +.

Voorbeeld 1: N-(3,4-dichloorbenzyl)-2-(3-{2-[2-hydroxy- 25 2-(5-hydroxy-6-hydroxymethylpyridine-2-yl)ethylamino]-2- methylpropyl}fenyl)aceetamide X H η nc'Example 1: N- (3,4-dichlorobenzyl) -2- (3- {2- [2-hydroxy-2- (5-hydroxy-6-hydroxymethylpyridin-2-yl) ethylamino] -2-methylpropyl} phenyl ) acetamide XH η nc '

Ci^NyCrTïsAAa 30 Η0Λ^ν U o H 0^Ci ^ NyCrTisAAa 30 Η0Λ ^ ν U o H 0 ^

Preparaat 7 (150 mg, 342 pmol, ruw), 1-(3-dimethylamino- 35 propyl)-3-ethylcarbodiimide-hydrochloride (65 mg, 342 pmol), hydroxybenzotriazoolhydraat (53 mg, 342 pmol) en triethylamine (93 μΐ, 684 pmol) werden 10 min geroerd in 1028599 70 N,N-dimethylformamide (5 ml), vervolgens werd 3,4-di-chloorbenzylamine (60 mg, 342 μιηοΐ) toegevoegd en de verkregen oplossing werd 20 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel werd verwijderd en het product werd opge-5 nomen in dichloormethaan (20 ml), gewassen met verzadigde natriumwaterstofcarbonaat (20 ml), pekel (2 x 30 ml) en gedroogd (MgS04) . Het product werd twee keer gezuiverd met chromatografie (0 - 10% methanol in dichloormethaan + 1% ammoniak) met als opbrengst een geel glas (15 mg).Preparation 7 (150 mg, 342 pmol, crude), 1- (3-dimethylamino-propyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (65 mg, 342 pmol), hydroxybenzotriazole hydrate (53 mg, 342 pmol) and triethylamine (93 μΐ, 684 pmol) were stirred for 10 min in 1028599 70 N, N-dimethylformamide (5 ml), then 3,4-dichlorobenzylamine (60 mg, 342 μιηοΐ) was added and the resulting solution was stirred at room temperature for 20 hours. The solvent was removed and the product was taken up in dichloromethane (20 ml), washed with saturated sodium hydrogen carbonate (20 ml), brine (2 x 30 ml) and dried (MgSO 4). The product was purified twice by chromatography (0-10% methanol in dichloromethane + 1% ammonia) to yield a yellow glass (15 mg).

10 1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,04 (3H, s), 1,05 (3H, s), 2,68 (2H, dd), 2,91 (1H, dd), 3,00 (1H, dd), 3,47 (2H, s), 4,25 (2H, s), 4,63 (2H, s), 4,67 (1H, dd) , 7,00-7,34 (9H, m).10 HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1.04 (3H, s), 1.05 (3H, s), 2.68 (2H, dd), 2.91 (1H, dd), 3.00 ( 1 H, dd), 3.47 (2 H, s), 4.25 (2 H, s), 4.63 (2 H, s), 4.67 (1 H, dd), 7.00-7.34 (9 H , m).

MS (APCI): m/z 532/533/534 [M+H]+.MS (APCI): m / z 532/533/534 [M + H] +.

15 Voorbeeld 2: N-(3,4-dimethylbenzyl)-2-(3-{2-[2-hydroxy- 2-(5-hydroxy-6-hydroxymethylpyridine-2-yl)ethylamino]-2-methylpropyl}fenyl)aceetamideExample 2: N- (3,4-dimethylbenzyl) -2- (3- {2- [2-hydroxy-2- (5-hydroxy-6-hydroxymethylpyridin-2-yl) ethylamino] -2-methylpropyl} phenyl acetamide

?H Η H f'YH Η H f'Y

JJ

hothot

Werd bereid met gebruik van de werkwijze die in voorbeeld 25 1 samengevat is, met gebruik van 3,4-dimethylbenzylamine, met als opbrengst een lichtgeel schuim.Was prepared using the method summarized in Example 25 1, using 3,4-dimethylbenzylamine, yielding a pale yellow foam.

^NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,07 (3H, s) , 1,08 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,70 (2H, dd), 2,91 (1H, dd), 2,99 (1H, dd) , 3,52 (2H, s) , 4,27 (2H, s), 4,69 (2H, s), 4,71 30 (1H, dd), 6,89-7,25 (9H, m).^ NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1.07 (3H, s), 1.08 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.70 ( 2H, dd), 2.91 (1H, dd), 2.99 (1H, dd), 3.52 (2H, s), 4.27 (2H, s), 4.69 (2H, s), 4.71 (1H, dd), 6.89-7.25 (9H, m).

MS (APCI): m/z 492 [M+H]+.MS (APCI): m / z 492 [M + H] +.

10285991028599

Voorbeeld 3: N-cyclohexylmethyl-2-(3-{2-[2-hydroxy-2-(5- hydroxy-6-hydroxymethylpyridine-2-yl) ethylamino] -2-methyl- propyl}fenyl)aceetamide 71 5 ?H Η Η Η0Λ^ΧΧΓΤ^ HCj 10 Werd bereid met gebruik van de werkwijze die in voorbeeld 1 samengevat is, met gebruik van cyclohexylmethylamine, met als opbrengst een lichtgeel schuim.Example 3: N-cyclohexylmethyl 2- (3- {2- [2-hydroxy-2- (5-hydroxy-6-hydroxymethylpyridin-2-yl) ethylamino] -2-methyl-propyl} phenyl) acetamide 71? H Η Η Λ0Λ ^ ΧΧΓΤ ^ HCl was prepared using the process summarized in Example 1, using cyclohexylmethylamine, yielding a pale yellow foam.

1HNMR (CD3OD, 400 MHz) 6: 0,81-0,94 (2H, m), 1,09 (3H, s), 1,11 (3H, s), 1,14-1,27 (4Ή, m) , 1,84-1, 86 (1H, m), 1,59- 15 1,72 (4H, m), 2,71 (2H, dd), 2,91-3,05 (4H, m), 3,47 (2H, s), 4,70 (2H, s), 4,72 (1H, dd), 7,05 (1H, d), 7,12-7,26 (5H, m) .1 HNMR (CD3 OD, 400 MHz) 6: 0.81-0.94 (2H, m), 1.09 (3H, s), 1.11 (3H, s), 1.14-1.27 (4Ή, m), 1.84-1, 86 (1H, m), 1.59-1.72 (4H, m), 2.71 (2H, dd), 2.91-3.05 (4H, m) ), 3.47 (2H, s), 4.70 (2H, s), 4.72 (1H, dd), 7.05 (1H, d), 7.12-7.26 (5H, m) .

MS (APCI): m/z 470 [M+H]+.MS (APCI): m / z 470 [M + H] +.

20 Voorbeeld 4: N-[2-(4-chloorfenyl)ethyl]-2-(3-{2-[2- hydroxy-2- (5-hydroxy-6-hydroxymethylpyridine-2-yl) ethylamino] -2-methylpropyl}fenyl)aceetamide OH j HO"^Example 4: N- [2- (4-chlorophenyl) ethyl] -2- (3- {2- [2-hydroxy-2- (5-hydroxy-6-hydroxymethylpyridin-2-yl) ethylamino] -2- methylpropyl} phenyl) acetamide OH;

Werd bereid met gebruik van de werkwijze die in voorbeeld 30 1 samengevat is, met gebruik van 4-chloorfenylethylamine, met als opbrengst een lichtgeel schuim.Was prepared using the method summarized in Example 30 1, using 4-chlorophenylethylamine, yielding a pale yellow foam.

^NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,09 (3H, s) , 1,11 (3H, s), 2,69-.2,80 {4H, m), 2,91 (1H, dd) , 3,00 (1H, dd), 3,39 (2H, t) , 3,43 (2H, s), 4,70 (2H, s), 4,72 (1H, dd), 7,05-7,14 (6H, 35 m) , 7,17-7,26 (4H, m) .^ NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1.09 (3H, s), 1.11 (3H, s), 2.69 -2.80 {4H, m), 2.91 (1H, dd) , 3.00 (1H, dd), 3.39 (2H, t), 3.43 (2H, s), 4.70 (2H, s), 4.72 (1H, dd), 7.05- 7.14 (6H, 35 m), 7.17-7.26 (4H, m).

MS (APCI): m/z 512/513/514 [M+H]+.MS (APCI): m / z 512/513/514 [M + H] +.

102®5|§102®5 | §

Voorbeeld 5: N-(2-hydroxybenzyl)-2-(3-{(2R)-2-[2- hydroxy-2-(5-hydroxy-6-hydroxymethylpyridine-2-yl)ethyl- amino]propyl}fenyl)aceetamide 72 HO^ 10 De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 13 en 2-aminomethylfenol, met gebruik van een werkwijze die. vergelijkbaar is met die van voorbeeld 1, als een lichtgeel schuim (28 mg).Example 5: N- (2-hydroxybenzyl) -2- (3 - {(2R) -2- [2-hydroxy-2- (5-hydroxy-6-hydroxymethylpyridin-2-yl) ethyl amino] propyl} phenyl acetamide 72 HO 2 The title compound was prepared from the product of preparation 13 and 2-aminomethylphenol, using a method of. comparable to that of example 1, as a pale yellow foam (28 mg).

1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,06/1,07 (3H, 2 x d) , 2,56-2,66 15 (1H, m) , 2,72-2,81 (1H, m) , 2,86-3,09 (3H, m), 3,52/3,53 (2H, 2 x s), 4,32/4,33 (2H, 2 x s), 4,69/4,70 (2H, 2 x s), 4,70-4,74 (1H, m), 6,70-6,78 (2H, m), 7,01-7,25 (8H, m) .1 HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1.06 / 1.07 (3H, 2 xd), 2.56-2.66 (1H, m), 2.72-2.81 (1H, m), 2.86-3.09 (3 H, m), 3.52 / 3.53 (2 H, 2 x s), 4.32 / 4.33 (2 H, 2 x s), 4.69 / 4.70 (2 H (2 xs), 4.70-4.74 (1 H, m), 6.70-6.78 (2 H, m), 7.01-7.25 (8 H, m).

MS (APCI): m/z 466 [M+H]+.MS (APCI): m / z 466 [M + H] +.

20 Voorbeeld 6: N-benzyl-2-(3-{(2R)-2-[2-hydroxy-2-(5- hydroxy-6-hydroxymethylpyridine-2-yl)ethylamino]propyl)-fenyl)aceetamideExample 6: N-benzyl-2- (3 - {(2 R) -2- [2-hydroxy-2- (5-hydroxy-6-hydroxymethylpyridin-2-yl) ethylamino] propyl) -phenyl) acetamide

De titelverbinding werd bereid uit het product van berei-30 ding 13 en benzylamine, met gebruik van een werkwijze die vergelijkbaar is met die van voorbeeld 1.The title compound was prepared from the product of preparation 13 and benzylamine, using a method similar to that of Example 1.

JHNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,05/1,06 (3H, 2 x d), 2,56-2,66 (1H, m) , 2,70-2,80 (1H, m) , 2,84-3,10 (3H, m) , 3,52/3,53 (2H, 2 x s), 4,35/4,36 (2H, 2 x s), 4,68/4,69 (2H, 2 x s), 35 4,70-4,73 (1H, m) , 7,02-7,28 (11H, m).JHNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1.05 / 1.06 (3H, 2 xd), 2.56-2.66 (1H, m), 2.70-2.80 (1H, m), 2 , 84-3.10 (3 H, m), 3.52 / 3.53 (2 H, 2 x s), 4.35 / 4.36 (2 H, 2 x s), 4.68 / 4.69 (2 H, 2 xs), 35 4.70-4.73 (1 H, m), 7.02-7.28 (11 H, m).

MS (APCI): m/z 450 [M+H]+.MS (APCI): m / z 450 [M + H] +.

10285991028599

Voorbeeld 7: N-(3,4-dimethylbenzyl)-2-(3 — {(2R) -2-[2-hy- droxy-2-(5-hydroxy-6-hydroxymethylpyridine-2-yl)ethyl- amino]propyl}fenyl)aceetamide • t 73Example 7: N- (3,4-Dimethylbenzyl) -2- (3 - {(2R) -2- [2-hydroxy-2- (5-hydroxy-6-hydroxymethylpyridin-2-yl) ethyl-amino) propyl} phenyl acetamide t 73

5 r h „ fY5 r h „fY

HO^ 10 De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 13 en 3,4-dimethylbenzylamine, met gebruik van een werkwijze die vergelijkbaar is met die van voorbeeld 1. 1HNMR (CD30D, 400 MHz) δ: 1,06/1,07 (3H, 2 x d) , 2,19/2,20 (6H, 2 x s), 2,55-2, 66 (1H, m) , 2,70-2,80 (1H, m), 2,84- 15 3,10 (3H, m), 3,50/3,51 (2H, 2 x s) , 4,28/4,29 (2H, 2 x s), 4,67/4,68 (2H, 2 x s) , 4,70-4,73 (1H, m) , 6,88-7,28 (9H, m) .HO ^ 10 The title compound was prepared from the product of preparation 13 and 3,4-dimethylbenzylamine, using a method similar to that of Example 1. 1 HNMR (CD 3 OD, 400 MHz) δ: 1.06 / 1.07 (3 H, 2 x d), 2.19 / 2.20 (6 H, 2 x s), 2.55-2, 66 (1 H, m), 2.70-2.80 (1 H, m), 2.84 - 3.10 (3 H, m), 3.50 / 3.51 (2 H, 2 x s), 4.28 / 4.29 (2 H, 2 x s), 4.67 / 4.68 (2 H, 2 xs), 4.70-4.73 (1 H, m), 6.88-7.28 (9 H, m).

MS (APCI): m/z 478 [M+H]\ 20 Voorbeeld 8: N-(2,5-dimethylbenzyl)-2-(3-{(2R)-2-[2-hy- droxy-2-(5-hydroxy-6-hydroxymethylpyridine-2-yl)ethyl-am±no]propyl}fenyl)aceetamide 25 . Γ Η Η Λ ηοΓ3ΤνΤΧΓΥν-Υ HO^ 30 De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 13 en 2,5-dimethylbenzylamine, met gebruik van een. werkwijze die vergelijkbaar is met die van voorbeeld 1. ^HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,06/1,07 (3H, 2 x d) , 2,18 (3H, 2 x s), 2,21 (3H, 2 x s), 2,56-2,66 (1H, m) , 2,70-2,80 35 (1H, m), 2,82-3, 08 (3H, m) , 3,51/3,52 (2H, 2 x s), 4,30/4,31 (2H, 2 x s), 4,68/4,69 (2H, 2 x s), 4,70-4,73 (1H, m), 6,90-7,26 (9H, m).MS (APCI): m / z 478 [M + H] \ Example 8: N- (2,5-dimethylbenzyl) -2- (3 - {(2R) -2- [2-hydroxy-2-) (5-hydroxy-6-hydroxymethylpyridin-2-yl) ethyl-aminopropyl} phenyl) acetamide 25. The title compound was prepared from the product of preparation 13 and 2,5-dimethylbenzylamine, using one. method similar to that of Example 1. ^ HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1.06 / 1.07 (3H, 2 xd), 2.18 (3H, 2 xs), 2.21 (3H, 2 xs), 2.56-2.66 (1H, m), 2.70-2.80 (1H, m), 2.82-3.08 (3H, m), 3.51 / 3, 52 (2H, 2 xs), 4.30 / 4.31 (2H, 2 xs), 4.68 / 4.69 (2H, 2 xs), 4.70-4.73 (1H, m), 6 , 90-7.26 (9H, m).

1028599 74 MS (APCI): m/z 478 [M+H]+.1028599 74 MS (APCI): m / z 478 [M + H] +.

Voorbeeld 9: 2-(3-{(2R)-2-[2-hydroxy-2-(5-hydroxy-6- hydroxymethylpyridine-2-yl) ethylamino]propyl}f enyl) -N- (2-5 methoxybenzyl)aceetamide „^Vxnr^?Example 9: 2- (3 - {(2 R) -2- [2-hydroxy-2- (5-hydroxy-6-hydroxymethylpyridin-2-yl) ethylamino] propyl} phenyl) -N- (2-5 methoxybenzyl) ) acetamide "^ Vxnr ^?

10 J10 J

HOHO

De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 13 en 2-methqxybenzylamine, met gebruik van een werk-15 wijze die vergelijkbaar is met die van voorbeeld 1.The title compound was prepared from the product of preparation 13 and 2-methoxy-benzyl amine, using a method similar to that of Example 1.

1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,05/1,06 (3H, 2 x d) , 2,56-2,66 (1H, m), 2,70-2,80 (1H, m) , 2,81-3,10 (3H, m) , 3,51/3,52 (2H, 2 x s), 3,78 (3H, s) , 4,36/4,37 (2H, 2 x s), 4,68/4,69 (2H, 2 x s), 4,69-4,74 (1H, m), 6,79-6,84 (1H, 20 t), 6,90 (1H, d), 7,02-7,27 (8H, m).1 HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1.05 / 1.06 (3H, 2 xd), 2.56-2.66 (1H, m), 2.70-2.80 (1H, m), 2 , 81-3.10 (3 H, m), 3.51 / 3.52 (2 H, 2 x s), 3.78 (3 H, s), 4.36 / 4.37 (2 H, 2 x s), 4 , 68 / 4.69 (2H, 2 xs), 4.69-4.74 (1H, m), 6.79-6.84 (1H, 20t), 6.90 (1H, d), 7 , 02-7.27 (8 H, m).

MS (APCI): m/z 480 [M+H]+.MS (APCI): m / z 480 [M + H] +.

Voorbeeld 10: N-(2-ethoxybenzyl)-2-(3-{(2R)-2-[2-hydroxy- 2-(5-hydroxy-6-hydroxymethylpyridine-2-yl)ethylamino]-2 5 propy1}feny1)aceetamide nxr 30 H0Example 10: N- (2-ethoxybenzyl) -2- (3 - {(2R) -2- [2-hydroxy-2- (5-hydroxy-6-hydroxymethylpyridin-2-yl) ethylamino] -2-propyl} phenyl) acetamide nxr 30 H0

De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 13 en 2-ethoxybenzylamine, met gebruik van een werkwijze die vergelijkbaar is met die van voorbeeld 1.The title compound was prepared from the product of preparation 13 and 2-ethoxybenzylamine, using a method similar to that of Example 1.

35 1HNMR (CD3OD, 400 MHz) 5: 1,06/1,07 (3H, 2 x d) , 1,34 (3H, t), 2,56-2,66 (1H, m) , 2,70-2,80 (1H, m) , 2,81-3,10 (3H, m), 3,52/3,53 (2H, 2 x s), 4,02 (2H, q), 4,34/4,35 (2H, 2 10 2 8 S § § 75 x s), 4,70/4,71 (2H, 2 x s), 4,70-4,74 (1H, m), 6,81 (1H, t), 6,88 (1H, d), 7,01-7,24 (8H, m) .35 HNMR (CD3OD, 400 MHz) 5: 1.06 / 1.07 (3H, 2 xd), 1.34 (3H, t), 2.56-2.66 (1H, m), 2.70- 2.80 (1H, m), 2.81-3.10 (3H, m), 3.52 / 3.53 (2H, 2 xs), 4.02 (2H, q), 4.34 / 4 35 (2H, 2 10 2 8 S § § 75 xs), 4.70 / 4.71 (2H, 2 xs), 4.70-4.74 (1H, m), 6.81 (1H, t ), 6.88 (1 H, d), 7.01-7.24 (8 H, m).

MS (APCI); m/z 494 [M+H]+.MS (APCI); m / z 494 [M + H] +.

5 Voorbeeld 11: N-(3,4-dichloorbenzyl)-2-(3-{(2R)-2-[2- hydroxy-2-(5-hydroxy-6-hydroxymethylpyridine-2-yl)ethyl-amino]propyl}fenyl)aceetamide 15 De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 13 en 3,4-dichloorbenzylamine, met gebruik van een werkwijze die vergelijkbaar is met die van voorbeeld 1. 1HNMR (CD30D, 400 MHz) δ: 1,06/1,07 (3H, 2 x d), 2,56-2,66 (1H, m), 2,70-2,80 (1H, m), 2,82-3,10 (3H, m), 3,54/3,55 20 (2H, 2 x s), 4,34/4,35 (2H, 2 x s), 4,70/4,71 (2H, 2 x s) , 4,70-4,74 (1H, m), 7,03-7,22 (7H, m), 7,36 (1H, d), 7,451 (1H, d).Example 11: N- (3,4-dichlorobenzyl) -2- (3 - {(2 R) -2- [2-hydroxy-2- (5-hydroxy-6-hydroxymethylpyridin-2-yl) ethyl-amino] propyl} phenyl) acetamide 15 The title compound was prepared from the product of preparation 13 and 3,4-dichlorobenzylamine, using a method similar to that of Example 1. 1HNMR (CD30D, 400 MHz) δ: 1.06 / 1.07 (3H, 2 xd), 2.56-2.66 (1H, m), 2.70-2.80 (1H, m), 2.82-3.10 (3H, m), 3 , 54 / 3.55 (2H, 2 xs), 4.34 / 4.35 (2H, 2 xs), 4.70 / 4.71 (2H, 2 xs), 4.70-4.74 ( 1 H, m), 7.03-7.22 (7 H, m), 7.36 (1 H, d), 7.451 (1 H, d).

MS (APCI): m/z 518 [M+H]+.MS (APCI): m / z 518 [M + H] +.

25 Voorbeeld 12: . N-(2-chloor-6-fluorbenzyl)-2-(3-{(2R)-2-[2-hydroxy-2-(5-hydroxy-6-hydroxymethylpyridine-2-yl)ethyl-amino]propyl}fenyl)aceetamide ” jc/-VcnA'9Example 12: N- (2-chloro-6-fluorobenzyl) -2- (3 - {(2R) -2- [2-hydroxy-2- (5-hydroxy-6-hydroxymethylpyridin-2-yl) ethyl-amino] propyl} phenyl) acetamide

HO YHO Y.

HO^HO ^

De titelverbinding werd bereid uit het product van berei-35 ding 13 en 2-chloor-6-fluorbenzylamine, met gebruik van een werkwijze die vergelijkbaar is met die van voorbeeld 1.The title compound was prepared from the product of preparation 13 and 2-chloro-6-fluorobenzylamine, using a method similar to that of Example 1.

1028599 76 1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,06/1,07 (3H, 2 x d) , 2,55-2,63 (1H, m) , 2,70-2,80 (1H, m) , 2,82-3,10 (3H, m) , 3,47/3,48 (2H, 2 x s), 4,54/4,55 (2H, 2 x s), 4,69/4,70 (2H, 2 x s), 4,70-4,73 (1H, m) , 7,00-7,34 (9H, m).1028599 76 1 HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1.06 / 1.07 (3H, 2 xd), 2.55-2.63 (1H, m), 2.70-2.80 (1H, m) , 2.82-3.10 (3 H, m), 3.47 / 3.48 (2 H, 2 x s), 4.54 / 4.55 (2 H, 2 x s), 4.69 / 4.70 ( 2 H, 2 x s), 4.70-4.73 (1 H, m), 7.00-7.34 (9 H, m).

5 MS (APCI): m/z 502 [M+H]+.MS (APCI): m / z 502 [M + H] +.

Het vermogen van de verbindingen met de formule (1) om te functioneren als krachtige P2-agonisten die daarom relaxatie van de gladde spier mediëren, kan bepaald worden 10 door het meten van het effect van bèta-2-adrenerge recep-torstimulering op de door een elektrisch veld gestimuleerde samentrekking van stroken trachea van cavia's.The ability of the compounds of formula (1) to function as potent P2 agonists that therefore mediate smooth muscle relaxation can be determined by measuring the effect of beta-2-adrenergic receptor stimulation on the an electric field stimulated contraction of strips of guinea pig trachea.

Trachea van cavia's 15 Mannetjes-, Dunkin-Hartley cavia's (475-525 g) worden gedood door verstikking met CO2 en bloedaftapping uit de dijbeenslagader en de trachea wordt geïsoleerd. Van elk dier worden vier preparaten verkregen, waarbij de ontleding onmiddellijk na de larynx begint en een lengte van 20 2,5 cm trachea weggenomen wordt. Het stuk trachea wordt geopend door het kraakbeen tegenover de tracheaspier in te kepen en vervolgens worden transversale coupes, 3-4 kraak-beenringen breed, gesneden. De verkregen strookpreparaten worden gesuspendeerd in orgaanbaden van 5 ml met gebruik 25 van katoenen draden die door de bovenste en onderste kraakbeenbanden vastgemaakt worden. De stroken worden, zonder spanning, 20 minuten geëquilibreerd in een gemodificeerde Krebs Ringer buffer (Sigma K0507) die 3 μΜ indo-methacine (Sigma 17378), 10 μΜ guanethidine (Sigma G8520) 30 en 10 μΜ atenolol (Sigma A7655) bevat, verwarmd bij 37°C en met gas bestaande uit 95% 02/5% CO2 behandeld, voordat een aanvangsspanning van 1 g toegepast wordt. Men laat de preparaten nog eens 30-45 minuten equilibreren, gedurende welke tijd ze twee keer met tussenpozen van 15 minuten op-35 nieuw op spanning (op 1 g) gebracht worden. Veranderingen in de spanning worden geregistreerd en gevolgd via standaard isometrische transductors die gekoppeld zijn aan een 1028599 77 systeem voor het verzamelen van gegevens (op bestelling ontworpen bij Pfizer). Na het equilibreren van de spanning worden de weefsels onderworpen aan stimulering met een elektrisch veld (EFS) met gebruik van de. volgende parame-5 ters: reeksen van 10 sec om de 2 minuten, pulsbreedte 0,1 ms, 10 Hz en voortdurend precies maximaal voltage (25 volt) gedurende de gehele duur van het experiment. EFS van cholinerge zenuwen na de gangliën in de trachea heeft samentrekkingen van de gladde spier van één fase tot gevolg 10 en het hoogtepunt van de krampen wordt geregistreerd. In de orgaanbaden vindt voortdurend infusie van de hiervoor beschreven Krebs Ringer buffer plaats door middel van een peristaltisch pompsysteem (stroomsnelheid van de pomp 7,5 ml/minuut) gedurende het gehele experiment, behalve wan-15 neer een bèta-2-agonist volgens de onderhavige uitvinding toegevoegd wordt, dan wordt de pomp gestopt gedurende de tijd van het geven van een cumulatieve dosis aan het bad en weer gestart nadat de maximale respons voor de uitwas-singsperiode bereikt is.Guinea pig trachea Male, Dunkin-Hartley guinea pigs (475-525 g) are killed by CO2 asphyxiation and blood drainage from the femur and the trachea is isolated. Four preparations are obtained from each animal, the decomposition starting immediately after the larynx and a length of 2.5 cm of trachea is removed. The trachea piece is opened by notching the cartilage opposite the tracheal muscle and then transversal sections, 3-4 cartilage leg rings wide, are cut. The resulting strip preparations are suspended in 5 ml organ baths using cotton threads fastened by the upper and lower cartilage bands. The strips are equilibrated for 20 minutes in a modified Krebs Ringer buffer (Sigma K0507) containing 3 μΜ indo-methacine (Sigma 17378), 10 μΜ guanethidine (Sigma G8520) 30 and 10 μΜ atenolol (Sigma A7655) heated treated at 37 ° C and with gas consisting of 95% 02/5% CO2, before an initial voltage of 1 g is applied. The compositions are allowed to equilibrate for an additional 30-45 minutes, during which time they are re-tensioned (at 1 g) twice at 15 minute intervals. Voltage changes are recorded and monitored via standard isometric transducers linked to a 1028599 77 data collection system (designed to order at Pfizer). After equilibrating the voltage, the tissues are subjected to stimulation with an electric field (EFS) using the. The following parameters: 10 sec series every 2 minutes, pulse width 0.1 ms, 10 Hz and constant exactly maximum voltage (25 volts) for the entire duration of the experiment. EFS from cholinergic nerves after the ganglia in the trachea results in smooth muscle contractions from one phase and the peak of the cramps is recorded. In the organ baths, the Krebs Ringer buffer described above is continuously infused by means of a peristaltic pumping system (pump flow rate 7.5 ml / minute) throughout the experiment, except when a beta-2 agonist according to the If the present invention is added, the pump is stopped during the time of giving a cumulative dose to the bath and restarted after the maximum response for the washout period is achieved.

2020

Experimenteel protocol voor vaststelling van de kracht en de effectiviteitExperimental protocol for determining the strength and effectiveness

Na equilibratie op EFS wordt de peristaltische pomp gestopt en worden de preparaten "bewerkt" met één enkele 25 dosis van 300 nM isoprenaline (Sigma 15627) om een maximale respons vast te stellen in termen van remming van de samentrekkende EFS-respons. De isoprenaline wordt vervolgens uitgewassen over een periode van 40 minuten. Na het bewerken en herstel van het uitwassen wordt een standaard 30 curve voor isoprenaline opgezet voor alle weefsels (isoprenaline curve 1) door middel van cumulatieve, bolustoevoeging aan het bad met gebruik van toenamen in concentratie van een half log. Het concentratiebereik dat gebruikt wordt, is le“9 tot le/3e"6 M. Aan het eind van de isoprena-35 linecurve worden de preparaten weer gedurende 40 minuten gewassen vóór het opzetten van een tweede curve, ofwel voor isoprenaline (als inwendige controle) ofwel voor een 1028599 78 bèta-2-agonist volgens de onderhavige uitvinding. Bèta-2-agonistresponses worden uitgedrukt als het percentage remming van de EFS-respons. Gegevens voor de bèta-2-agonist worden genormaliseerd door de remming uit te drukken als 5 een percentage van de maximale remming die geïnduceerd wordt door isoprenaline in curve 1. De ECso-waarde voor de bèta-2-agonist volgens de onderhavige uitvinding heeft betrekking op de concentratie verbinding die nodig is om het half maximale effect te veroorzaken. Gegevens voor bèta-2-10 agonisten volgens de onderhavige uitvinding worden vervolgens uitgedrukt als de relatieve kracht voor isoprenaline die gedefinieerd wordt door de verhouding (EC50 bèta-2-agonist) / (EC50 isoprenaline).After equilibration on EFS, the peristaltic pump is stopped and the preparations are "processed" with a single dose of 300 nM isoprenaline (Sigma 15627) to determine a maximum response in terms of inhibition of the astringent EFS response. The isoprenaline is then washed out over a 40-minute period. After processing and restoration of washout, a standard isoprenaline curve is established for all tissues (isoprenaline curve 1) by means of cumulative bolus addition to the bath using half-log increases. The concentration range used is le "9 to le / 3rd" 6 M. At the end of the isoprenalin curve the preparations are washed again for 40 minutes before setting up a second curve, or for isoprenaline (as internal control) ) or for a 1028599 78 beta-2 agonist of the present invention. Beta-2 agonist responses are expressed as the percent inhibition of the EFS response, data for the beta-2 agonist are normalized by expressing the inhibition as 5 is a percentage of the maximum inhibition induced by isoprenaline in curve 1. The EC 50 value for the beta-2 agonist of the present invention relates to the concentration of compound required to cause the half-maximal effect. beta 2-10 agonists of the present invention are then expressed as the relative potency for isoprenaline defined by the ratio (EC50 beta 2 agonist) / (EC50 is oprenaline).

15 Bevestiging van de door bèta-2 qemedieerde functionele activiteitConfirmation of functional activity mediated by beta-2

De bèta-2-agonistactiviteit van testverbindingen wordt bevestigd met gebruik van het hiervoor beschreven protocol, echter, vóór het construeren van de curve voor 20 de bèta-2-agonist volgens de onderhavige uitvinding worden de preparaten vooraf geïncubeerd (gedurende minimaal 45 minuten) met 300 nM ICI 118551 (een selectieve β2-agonist), hetgeen in het geval van een door een bèta-2 ge-medieerd effect een verschuiving naar rechts van de dosis-25 responscurve van de testverbinding tot gevolg heeft.The beta-2 agonist activity of test compounds is confirmed using the protocol described above, however, before constructing the curve for the beta-2 agonist of the present invention, the compositions are pre-incubated (for at least 45 minutes) with 300 nM ICI 118551 (a selective β2 agonist), which in the case of a beta-2 mediated effect results in a shift to the right of the dose-response curve of the test compound.

Volgens een ander alternatief kan de kracht van een agonist voor de p2-receptor van de verbindingen met de formule (1) ook bepaald worden door het meten van de concentratie verbinding volgens de onderhavige uitvinding die 30 nodig is om het half maximale effect (EC50) voor de β2-receptor te veroorzaken.According to another alternative, the p2 receptor agonist of the compounds of the formula (1) can also be determined by measuring the concentration of compound of the present invention that is needed to achieve the half-maximal effect (EC50) for the β2 receptor.

1028599 791028599 79

Klaarmaken van de verbinding 10 mM/100% DMSO (dimethylsulfoxide) voorraad van de verbinding wordt tot de vereiste topdosis verdund in 4% DMSO. Deze topdosis wordt gebruikt om een semi-log verdun-5 ningscurve van 10 punten te construeren, allemaal in 4% DMSO. Isoprenaline (Sigma, 1-5627) werd als standaard gebruikt in elk experiment en voor controleputjes op elke plaat. De gegevens werden uitgedrukt als % isoprenaline-respons.Preparation of the compound 10 mM / 100% DMSO (dimethyl sulfoxide) stock of the compound is diluted to the required top dose in 4% DMSO. This top dose is used to construct a semi-log dilution curve of 10 points, all in 4% DMSO. Isoprenaline (Sigma, 1-5627) was used as standard in every experiment and for control wells on each plate. The data were expressed as a% isoprenaline response.

1010

Kweken van cellen CHO-cellen (eierstokcell.en van de Chinese hamster) die op recombinante wijze de menselijke p2-adrenerge receptor tot expressie brengen (uit Kobilka et al., PNAS 84: 15 46-50, 1987 en Bouvier et al., Mol. Pharmacol. 33: 133-139 1988 CHOhP2), werden gekweekt in Dulbecco's MEM/NUT MIX F12 (Gibco, 21331-020) dat aangevuld werd met 10% foetaal runderserum (Sigma, F4135, partij 90K8404 Exp 09/04), 2 mM glutamine (Sigma, G7513), 500 pg/ml geneticine (Sigma, 20 G7034) en 10 pg/ml puromycine (Sigma, P8833). De cellen werden uitgezet om ongeveer 90% confluentie te geven vóór het testen.Cultures of cells CHO cells (Chinese hamster ovary cells) recombinantly expressing the human p2-adrenergic receptor (from Kobilka et al., PNAS 84: 46-50, 1987 and Bouvier et al., Mol Pharmacol 33: 133-139 1988 CHOhP2), were grown in Dulbecco's MEM / NUT MIX F12 (Gibco, 21331-020) supplemented with 10% fetal bovine serum (Sigma, F4135, lot 90K8404 Exp 09/04), 2 mM glutamine (Sigma, G7513), 500 pg / ml geneticin (Sigma, G7034) and 10 pg / ml puromycin (Sigma, P8833). The cells were expanded to give approximately 90% confluence before testing.

Analysewerkwij ze 25 25 μΐ/putje van elke dosis verbinding werd overge bracht naar een cAMP-Flashplate® (NEN, SMP004B), met 1% DMSO als basale controles en 100 nM isoprenaline als max controles. Dit werd 1:2 verdund door de toevoeging van 25 μΐ/putje PBS. De cellen werden met trypsine behandeld 30 (0,25% Sigma, T4049), gewassen met PBS (Gibco, 14040-174) en opnieuw gesuspendeerd in stimuleringsbuffer (NEN, SMP004B) met als opbrengst 1 x 106 cellen/ml CHOhB2. De verbindingen werden gedurende 1 uur geïncubeerd met 50 μΐ/putje cellen. De cellen werden vervolgens gelyseerd 35 door de toevoeging van 100 μΐ/putje detectiebuffer (NEN, SMP004B) die 0,18 pCi/ml 125I-cAMP (NEN, NEX-130) bevatte, en de platen werden nog eens 2 uur bij kamertemperatuur 1028599 80 geïncubeerd. De hoeveelheid aan 125I-cAMP die gebonden was aan de Flashplate®, werd gekwantificeerd met gebruik van een Topcount NXT (Packard), normale tel-efficiëntie gedurende 1 minuut. De dosis-responsgegevens werden uitgedrukt 5 als % isoprenaline-activiteit en de best passende curve werd opgezet met gebruik van een S-vormige aanpassing van vier parameters.Analysis method 25 μΐ / well of each dose of compound was transferred to a cAMP-Flashplate® (NEN, SMP004B), with 1% DMSO as basic controls and 100 nM isoprenaline as max controls. This was diluted 1: 2 by the addition of 25 μΐ / well PBS. The cells were treated with trypsin (0.25% Sigma, T4049), washed with PBS (Gibco, 14040-174) and resuspended in stimulation buffer (NEN, SMP004B), yielding 1 x 106 cells / ml CHOhB2. The compounds were incubated with 50 μΐ / well of cells for 1 hour. The cells were then lysed by the addition of 100 μΐ / well detection buffer (NEN, SMP004B) containing 0.18 pCi / ml 125 I-cAMP (NEN, NEX-130), and the plates were left for an additional 2 hours at room temperature 1028599 80 incubated. The amount of 125 I-cAMP bound to the Flashplate® was quantified using a Topcount NXT (Packard), normal counting efficiency for 1 minute. The dose response data were expressed as% isoprenaline activity and the best fitting curve was set up using an S-shaped adjustment of four parameters.

Gevonden is dus dat de verbindingen met formule (1) 10 volgens de onderhavige uitvinding die geïllustreerd worden in de voorbeelden 1 tot 12, een β2-οΑΜΡ EC50 vertonen die lager is dan 5 nM.Thus, it has been found that the compounds of formula (1) according to the present invention illustrated in Examples 1 to 12 exhibit a β2-οΑΜΡ EC50 that is lower than 5 nM.

i 10285991028599

Claims (31)

5 -CONCLUSIES-5 - CONCLUSIONS 1. Verbinding met formule (1) OH 10 ίΓ^Υ^ΝΧ^Υ^ι Η0^γΝ R’ R2 ' ΗΑνγ'°1 <1) , ch2oh 0 15 waarbij de (CH2) n~C (=0) Q1-groep op de meta- of para-positie is, R1 en R2 onafhankelijk gekozen worden uit H en C1-C4-alkyl, n 0, 1 of 2 is en1. Compound of formula (1) OH 10 ΓΓ ^ Υ ^ ΝΧ ^ Υ ^ ι Η0 ^ γΝ R 'R2' ΗΑνγ '° 1 <1), ch2oh 0 15 where the (CH2) n ~ C (= 0) Q1 group is in the meta or para position, R 1 and R 2 are independently selected from H and C 1 -C 4 alkyl, n is 0, 1 or 2 and 20. Q1 een groep is die gekozen wordt uit R3 Rv /R4 Re 1 ^R< \=J I J \/R12 25 (CHA-V^V-'R^ * NV_^r’3 R” r6 . R” · » ,—v /—\ 30 __N0_R12 n'p R12 — /N—R12 *-Nx /° I 1 = -O0: J 0 , *-NR8-Q2-A of *-NR8-Q3, waarbij 35. p 1 of 2 is en q 1 of 2 is Q een enkele binding of een Ci-C4-alkyleen is dat eventueel gesubstitueerd is met OH, 1028599 R8 H of Ci-C4-alkyl is en Q3 Ci~C6-alkyl is dat eventueel gesubstitueerd is met NR9R10, OR9 of fenoxy, A gekozen wordt uit:20. Q1 is a group selected from R3 Rv / R4 Re 1 ^ R <\ = YOU \ / R12 (CHA-V ^ V-'R ^ * NV_ ^ r'3 R "r6. R" · » R12 - / N - R12 * -Nx / ° 1 = -0: 0, * -NR8-Q2-A or * -NR8-Q3, where 35. p 1 or 2 and q is 1 or 2, Q is a single bond or a C 1 -C 4 alkylene optionally substituted with OH, 1028599 R 8 is H or C 1 -C 4 alkyl and Q 3 is C 1 -C 6 alkyl optionally substituted with NR9 R10, OR9 or phenoxy, A is selected from: 5. C3-Cio-cycloalkyl, welk cycloalkyl eventueel gebrugd is door 1 of 2, 3 of 4 koolstofatomen, en eventueel gesubstitueerd is met één hydroxygroep, o een 5- tot 6-ledige heterocyclische groep, 10 eventueel aromatisch, die één of twee hete- roatomen bevat gekozen uit O, N of S, die eventueel gesubstitueerd is met één of twee substituenten gekozen uit Ci-C4-alkyl, ben-zyl en cyclopropylmethyl of 15 o een groep R3 R4 - cq£ * R5 R7 R6 of , chinolyl of isochinolyl, R3, R4, R5, R6 en R7 hetzelfde of verschillend zijn en 25 gekozen worden uit H, Ci-C4-alkyl, OR9, SR9, SOR9, SO2R9/ halogeen, CN, CF3, OCF3, S02NR9R10, COOR9, CONR9R10, NR9R10, NHCOR10 en fenyl, eventueel gesubstitueerd met OH; R9 en R10 hetzelfde of verschillend zijn en gekozen worden uit H of Ci-C4-alkyl,5. C 3 -C 10 cycloalkyl, which cycloalkyl is optionally bridged by 1 or 2, 3 or 4 carbon atoms and is optionally substituted with one hydroxy group, a 5 to 6-membered heterocyclic group, optionally aromatic, which is one or two heteroatoms selected from O, N or S, optionally substituted with one or two substituents selected from C 1 -C 4 alkyl, benzyl and cyclopropylmethyl or 15 a group R 3 R 4 - or R 5 R 7 R 6, or quinolyl or isoquinolyl, R3, R4, R5, R6 and R7 are the same or different and are selected from H, C1 -C4 alkyl, OR9, SR9, SOR9, SO2R9 / halogen, CN, CF3, OCF3, SO2 NR9R10, COOR9, CONR9 R10, NR9 R10, NHCOR10 and phenyl, optionally substituted with OH; R 9 and R 10 are the same or different and are selected from H or C 1 -C 4 alkyl, 30. R11 gekozen wordt uit H of OH, en R12 en R13 hetzelfde of verschillend zijn en gekozen worden uit H, Ci-C4-alkyl, eventueel gesubstitueerd met OR9, C(=0)NH2, C(=0)CH3, N(CH3)C(=0)CH3, C(=0)0R9, fenyl, eventueel gesubstitueerd met halogeen, pyridyl, eventueel 35 gesubstitueerd met CN, en oxadiazolyl, eventueel gesubstitueerd met Ci-C4-alkyl, en, * het hechtingspunt aan de carbonylgroep voorstelt; 1028599 of, voor zover van toepassing, hun farmaceutisch aanvaardbare zouten en/of isomeren, tautomeren, solvaten of isotopenvariaties daarvan.30. R 11 is selected from H or OH, and R 12 and R 13 are the same or different and are selected from H, C 1 -C 4 alkyl, optionally substituted with OR 9, C (= 0) NH 2, C (= 0) CH 3, N (CH 3) C (= O) CH 3, C (= O) 0 R 9, phenyl, optionally substituted with halogen, pyridyl, optionally substituted with CN, and oxadiazolyl, optionally substituted with C 1 -C 4 alkyl, and * the attachment point to represents the carbonyl group; 1028599 or, where applicable, their pharmaceutically acceptable salts and / or isomers, tautomers, solvates or isotope variations thereof. 2. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij Q2 een enkele binding is.The compound of claim 1, wherein Q 2 is a single bond. 3. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij A gekozen wordt uit morfolinyl, pyrrolidinyl, piperidyl, pipera- 10 zinyl of pyrazolyl, welke groepen eventueel gesubstitueerd zijn met een methyl.3. A compound according to claim 1, wherein A is selected from morpholinyl, pyrrolidinyl, piperidyl, piperagazine or pyrazolyl, which groups are optionally substituted with a methyl. 4. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij A gekozen wordt uit pyrazolyl dat eventueel gesubstitueerd is 15 met één of twee Ci-C^-alkyl.The compound of claim 1, wherein A is selected from pyrazolyl optionally substituted with one or two C 1 -C 4 alkyl. 5. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij Q1 *-NR8- Q3 is.The compound of claim 1, wherein Q1 * is -NR8-Q3. 6. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij de (CH2) n~C (=0) Q1-groep op de meta- of para-positie is, R1 en R2 onafhankelijk van elkaar gekozen worden uit H en Ci-C4-alkyl, n 0, 1 of 2 isThe compound of claim 1, wherein the (CH 2) n - C (= 0) Q 1 group is in the meta or para position, R 1 and R 2 are independently selected from H and C 1 -C 4 alkyl, n Is 0, 1 or 2 25. Q1 een groep is die gekozen wordt uit , R3 KN , R8 30 m^R5 *-n-<XXR5 'R6 R6 en een groep *-NR8-Q2-A, waarbij p 1 of 2 is, Q2 een C1-C4-alkyleen is, R8 H of Ci-C4-alkyl is en A pyridyl, C3-C10-35 cycloalkyl, welk cycloalkyl eventueel gebrugd is door 1, 2, 3 of 4 koolstofatomen, tetrahydropyranyl, piperidinyl, tetrahydrothiopyranyl of een groep 1028599 R3 R4 cci»· R5 of R7 R6 is, R3, R4, R5, R6 en R7 hetzelfde of verschillend zijn en 10 gekozen worden uit H, Ci-C4-alkyl, OR9, SR9, SOR9, S02R9, halogeen, CN, CF3, OCF3, S02NR9R10, COOR9, CONR9R10, NR9R10, NHCOR10 en fenyl, eventueel gesubstitueerd met OH; R9 en R10 hetzelfde of verschillend zijn en gekozen worden uit H öf Ci-C^-alkyl en het * het hechtingspunt aan 15 de carbonylgroep voorstelt; of, voor zover van toepassing, hun farmaceutisch aanvaardbare zouten en/of isomeren, tautomeren, solvaten of isotopenvariaties daarvan.25. Q1 is a group selected from, R3 KN, R8 30 m ^ R5 * -n- <XXR5, R6 R6 and a group * -NR8-Q2-A, where p is 1 or 2, Q2 is a C1- C 4 alkylene, R 8 is H or C 1 -C 4 alkyl and A is pyridyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, which cycloalkyl is optionally bridged by 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, tetrahydropyranyl, piperidinyl, tetrahydrothiopyranyl or a group 1028599 R3 R4 is R5 or R7 is R6, R3, R4, R5, R6 and R7 are the same or different and are selected from H, C1 -C4 alkyl, OR9, SR9, SOR9, SO2R9, halogen, CN, CF3, OCF 3, SO 2 NR 9 R 10, COOR 9, CONR 9 R 10, NR 9 R 10, NHCOR 10 and phenyl, optionally substituted with OH; R 9 and R 10 are the same or different and are selected from H or C 1 -C 4 alkyl and it * represents the point of attachment to the carbonyl group; or, where applicable, their pharmaceutically acceptable salts and / or isomers, tautomers, solvates or isotope variations thereof. 7. Verbinding volgens conclusie 6, waarbij Q1 een groep *-NH-Q2-A is waarbij A cyclohexyl of adamantyl is.A compound according to claim 6, wherein Q 1 is a group * -NH-Q 2 -A wherein A is cyclohexyl or adamantyl. 8. Verbinding volgens conclusie 6, waarbij Q1 een groep *-NH-Q2-A is, waarbij A een groep 25 R3 R4 hQ--8. A compound according to claim 6, wherein Q1 is a group * -NH-Q2-A, wherein A is a group R3 R4 hQ-- 30 R< V is waarbij R3, R4, R5, R6 en R7 hetzelfde of verschillend •zijn en gekozen worden uit H, Ci-C<-alkyl, OR9, SR9, SOR9, S02R9, halogeen, CF3, OCF3, S02NR9R10, CONR9R10, NR9R10, 35 NHCOR10 en fenyl, mits ten minste 2 van R3 tot R7 gelijk aan H zijn; 1028599 waarbij R9 en R10 hetzelfde of verschillend zijn en gekozen worden uit H of Ci-C4-alkyl.R <V is where R 3, R 4, R 5, R 6 and R 7 are the same or different and are selected from H, C 1 -C 4 alkyl, OR 9, SR 9, SOR 9, SO 2 R 9, halogen, CF 3, OCF 3, SO 2 NR 9 R 10, CONR 9 R 10 , NR 9 R 10, NHCOR 10 and phenyl, provided that at least 2 of R 3 to R 7 are H; 1028599 wherein R9 and R10 are the same or different and are selected from H or C1 -C4 alkyl. 9. Verbinding volgens één van de conclusies 6 tot 5 8, waarbij Q2,-CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3- of -C,(CH3)2- is.A compound according to any one of claims 6 to 8, wherein Q 2 is -CH 2 -, - (CH 2) 2 -, - (CH 2) 3 - or -C, (CH 3) 2 -. 10. Verbinding volgens conclusie 6, waarbij Q1 R3 io \_/ \-/ 'R6 R6 15 is waarbij R3, R4, R5 en R6 H zijn.10. A compound according to claim 6, wherein Q1 is R3, R6, R6, wherein R3, R4, R5 and R6 are H. 11. Verbinding volgens één van de conclusies 1 tot 10, waarbij R1 H of CH3 is en R2 CH3 is.A compound according to any of claims 1 to 10, wherein R 1 is H or CH 3 and R 2 is CH 3. 12. Verbinding volgens één van de conclusies 1 tot 11, waarbij n 0 of 1 is. 13. (R,R)-stereoisomeer van een verbinding volgens één van de conclusies 1 tot 12. 25The compound of any one of claims 1 to 11, wherein n is 0 or 1. 13. (R, R) stereoisomer of a compound according to any of claims 1 to 12. 25 14. Verbinding volgens één van de conclusies 1 tot 13, waarbij de . (CH2)n~C (=0)Q1-groep op de meta-positie is.The compound of any one of claims 1 to 13, wherein the. (CH 2) n ~ C (= 0) Q 1 group at the meta position. 15. Verbinding volgens conclusie 1, die gekozen 30 . wordt uit de groep die bestaat uit N-benzyl-2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxy-methyl)pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}-aceetamide; N-cyclopropyl-2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxy-35 methyl)pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl)-aceetamide; 1028599 < » 2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-[{IR,2S)-2-(hydroxymethyl)cyclohexyl]aceetamide; 2—(3—[2—({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-5 pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-(3-morfoline-4-ylpropyl)aceetamide; 2—{3—[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-(pyridine-2-ylmethyl)aceetamide; 10 2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)- pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-(2-morfoline-4-ylethyl)aceetamide; 2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}-W-15 isopropylaceetamide; N-(4-chloorbenzyl)-2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl] -fenyl}aceetamide; N-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-{3-[2-{{2-hydroxy-2-[5-20 hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenylJaceetamide; N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}aceetamide;The compound of claim 1, which is selected. is from the group consisting of N-benzyl-2- {3- [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxy-methyl) pyridin-2-yl] ethyl} amino) - 2-methylpropyl] phenyl} acetamide; N-cyclopropyl-2- {3- [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxy-35-methyl) pyridin-2-yl] ethyl} amino) -2-methylpropyl] phenyl) -acetamide; 1028599 <»2- {3- [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl} amino) -2-methylpropyl] phenyl} -N- [{IR, 2S) -2- (hydroxymethyl) cyclohexyl] acetamide; 2— (3— [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl} amino) -2-methylpropyl] phenyl} -N- (3 - Morpholin-4-yl-propyl) -acetamide; 2 - {3 - [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl} amino) -2-methylpropyl ] phenyl} -N- (pyridin-2-ylmethyl) acetamide; 2- 2- {3- [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl) } amino) -2-methylpropyl] phenyl} -N- (2-morpholine-4-ylethyl) acetamide; 2- {3- [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl)) -pyridin-2-yl] ethyl} amino) -2-methylpropyl] phenyl} -W-15 isopropylacetamide; N- (4-chlorobenzyl) -2- {3- [2 - ({2-hydroxy-2- [5 -hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl} amino) -2-methylpropyl] -phenyl} acetamide; N- [2- (dimethylamino) ethyl] -2- {3- [2 - {{2 -hydroxy-2- [5-20 hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl} amino) -2-methylpropyl] phenyl acetamide; N- [2- (diethylamino) ethyl] -2- {3- [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl} amino) -2- methylpropyl] phenyl} acetamide; 25 N-[3-(dimethylamino)propyl]-2-{3-[2-((2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}aceetamide; 2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-30 pentylaceetamide; 2—{3—[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl] ethyljamino) -2-methylpropyl] fenyl}-JV- (2-pyrrolidine-l-ylethyl)aceetamide; N-(2,4-dichloorbenzyl)-2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-35 (hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyljamino)-2-methylpropyl]-fenyl}aceetamide; 1028599 < * N-(3,4-dichloorbenzyl)-2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]-fenyl}aceetamide; 2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-5 pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-(4-methoxybenzyl)aceetamide; N-(2-hydroxyethyl)—2—{3—[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl] fenyl) aceetamide; 10 2 —{3—[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)- pyridine-2-yl]ethyl)amino)-2-methylpropyl)fenyl}-N-propylaceetamide; 2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethyljamino)-2-methylpropyl]fenyl)-N-(3-15 methoxypropyl)aceetamide; N-cyclobutyl-2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl) pyridine-2-yl]ethyl)amino)-2-methylpropyl]fenyl}-aceetamide; 2-(3-[2-((2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-20 pyridine-2-yl] ethyl) amino)-2-methylpropyl] fenyl}-N-[ {1R)~ 1- (1-naftyl)ethyl]aceetamide; N-2,3-dihydro-lJï-indeen-l-yl-2-{3- [2- ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyl)amino)-2-methylpropyl]fenyl)aceetamide; 25 2-(3-[2-((2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)- pyridine-2-yl]ethyl)amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N- [2-(1-methylpyrolidine-2-yl)ethyl]aceetamide; N-(4-fluorbenzyl)-2-(3-[2-((2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]-30 fenyl)aceetamide; 2- (3-[2-((2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethyl)amino)-2-methylpropyl]fenyl)-N- (4-fenylbutyl)aceetamide; 2-(3-[2-((2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-35 pyridine-2-yl]ethyl)amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-(3-methoxybenzyl)aceetamide; 1028599 N- (3-ethoxypropyl)—2 —{3—[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methyl-propyl]fenyl)aceetamide; 2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-5 pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl }-J\J-(3,4,5-trimethoxybenzyl)aceetamide; 2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethyl)amino)-2-methylpropyl)fenyl)-N-[4-(trifluormethyl)benzyl]aceetamide; 10 2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)- pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N- [2-(trifluo.rmethyl) benzyl.) aceetamide; N-(3,5-dimethoxybenzyl)-2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy- 6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methyl-15 propyl]fenyljaceetamide; 2-(3-[2-((2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl] ethyl}amino) -2-methylpropyl] fenyl)-i\J- (2-fenoxyethyl)aceetamide; 2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-2 0 pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N- [(IS) -2-hydroxy-l-methylethyl]aceetamide; 2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethyl)amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N- [(IS)- 1- (hydroxymethyl)-2-methylpropyl]aceetamide; 25 2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)- pyridine-2-yl]ethyl)amino)-2-methylpropyl]fenyl}-W-[(IS,2S)-1-(hydroxymethyl)-2-methylbutyl]aceetamide; N- [ (IJ?) -l-benzyl-2-hydroxyethyl] —2— {3— [2- ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yi]ethyl)amino)-2-30 methylpropyl]fenyl)-aceetamide; 2- {3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl] ethyl)amino) -2-methylpropyl] fenyl)-N- [ (IJ?) -1-(hydroxymethyl)propyl]aceetamide; 2 —{3—[2-((2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-35 pyridine-2-yl]ethyl)amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N- [(IS)- 1-(hydroxymethyl)-2,2-dimethylpropyl]aceetamide; 1028599 N-[(IS)-2-cyclohexyl-l-(hydroxymethyl)ethyl]-2-{3-[2-((2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]-ethylJamino)-2-methylpropyl]fenyljaceetamide; N-[(IS,2R)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-indeen-l-yl]-2-{3-[2-5 ({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2- yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}aceetamide; 2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl)-N-(2-propoxyethyl)aceetamide;N- [3- (dimethylamino) propyl] -2- {3- [2 - ((2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl} amino) -2 -methylpropyl] phenyl} acetamide, 2- {3- [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl} amino) -2-methylpropyl] phenyl } -N-30 pentylacetamide; 2 - {3 - [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl] amino) -2-methylpropyl] phenyl} - JV- (2-pyrrolidin-1-ylethyl) acetamide; N- (2,4-dichlorobenzyl) -2- {3- [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6-35 (hydroxymethyl)) pyridin-2-yl] ethyl-amino) -2-methylpropyl] -phenyl} acetamide, 1028599 <* N- (3,4-dichlorobenzyl) -2- {3- [2 - ({2-hydroxy-2- [5- hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl} amino) -2-methylpropyl] -phenyl} acetamide; 2- {3- [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl} ethyl} amino) -2-methylpropyl] phenyl} -N- (4-methoxybenzyl) acetamide; N- (2-hydroxyethyl) -2- {3— [2 - ({ 2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl} amino) -2-methylpropyl] phenyl) acetamide; 2 - {3 - [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl) amino) -2-methylpropyl) phenyl} -N-propylacetamide; 2- {3- [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl] amino) -2-methylpropyl] phenyl) -N- (3-15 methoxypropyl) acetamide; N-cyclobutyl-2- {3- [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl) amino) -2-methylpropyl] phenyl} acetamide; 2- (3- [2 - ((2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) -20 pyridin-2-yl] ethyl) amino) -2-methylpropyl] phenyl} -N- [{ 1R) -1- (1-naphthyl) ethyl] acetamide; N-2,3-dihydro-11-inden-1-yl-2- {3- [2- ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl) amino) -2-methylpropyl] phenyl) acetamide; 2- (3- [2 - ((2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl) amino) -2-methylpropyl] phenyl} -N- [2 - (1-methylpyrolidin-2-yl) ethyl] acetamide, N- (4-fluorobenzyl) -2- (3- [2 - ((2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridine] 2-yl] ethyl} amino) -2-methylpropyl] -30 phenyl) acetamide 2- (3- [2 - ((2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) -pyridine-2- yl] ethyl) amino) -2-methylpropyl] phenyl) -N- (4-phenylbutyl) acetamide; 2- (3- [2 - ((2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) -) Pyridin-2-yl] ethyl) amino) -2-methylpropyl] phenyl} -N- (3-methoxybenzyl) acetamide, 1028599 N- (3-ethoxypropyl) -2 - {3 - [2 - ({2-hydroxy -2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl} amino) -2-methyl-propyl] phenyl) acetamide, 2- {3- [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl} amino) -2-methylpropyl] phenyl} -J- (3,4,5-trimethoxybenzyl) acetamide; 2- {3- [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl) amino) -2-methylpropyl) phenyl) -N- [4- (trifluoromethyl) benzyl] acetamide; 2- {3- [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl} amino) -2-methylpropyl] phenyl} -N- [2 - (trifluoromethyl) benzyl) acetamide; N- (3,5-dimethoxybenzyl) -2- {3- [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl} amino) -2-methyl -15 propyl] phenyl acetamide; 2- (3- [2 - ((2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl} amino) -2-methylpropyl] phenyl) -1- ( 2-phenoxyethyl) acetamide, 2- {3- [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) -2-pyridin-2-yl] ethyl} amino) -2-methylpropyl] phenyl} -N- [(IS) -2-hydroxy-1-methylethyl] acetamide; 2- {3- [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) -pyridine-2 -yl] ethyl) amino) -2-methylpropyl] phenyl} -N- [(IS) - 1- (hydroxymethyl) -2-methylpropyl] acetamide; 2- {3- [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl) amino) -2-methylpropyl] phenyl} -W - [( IS, 2S) -1- (hydroxymethyl) -2-methylbutyl] acetamide; N- [(IJ?) -1-benzyl-2-hydroxyethyl] -2- {3— [2- ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridine-2-yl] ethyl) ) amino) -2-30 methylpropyl] phenyl) acetamide; 2- {3- [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl) amino) -2-methylpropyl] phenyl) -N- [(IJ ?) -1- (hydroxymethyl) propyl] acetamide; 2 - {3 - [2 - ((2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) -35-pyridin-2-yl] ethyl) amino) -2-methylpropyl] phenyl} -N- [( IS) 1- 1- (hydroxymethyl) -2,2-dimethylpropyl] acetamide; 1028599 N - [(IS) -2-cyclohexyl-1- (hydroxymethyl) ethyl] -2- {3- [2 - ((2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridine-2 yl] -ethyl-amino) -2-methyl-propyl] phenyl-acetamide, N - [(IS, 2R) -2-hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] -2- {3- [2-5 ( {2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl} amino) -2-methylpropyl] phenyl} acetamide; 2- {3- [2 - ({2-hydroxy- 2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) -pyridin-2-yl] ethyl} amino) -2-methylpropyl] phenyl) -N- (2-propoxyethyl) acetamide; 10 N-{4-hydroxycyclohexyl)-2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy- 6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl] fenyl)aceetamide; 2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethylJamino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-(3-15 propoxypropyl)aceetamide; N-ethyl-N-(2-hydroxyethyl)-2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyljamino)-2-methylpropyl]fenyl}aceetamide; 1- ({3-[2-((2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-20 pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}- acetyl)piperidine-4-carboxamide; 6-{2—[(2—(3—[2—(4-acetylpiperazine-l-yl)-2-oxoethyl]-fenyl)-l,1-dimethylethyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)pyridine-3-ol; 25 6—{2—[(2 —{3—[2-(3,4-dihydroisochinoline-2(1H) -yl)-2- oxoethyl]fenyl}-l,1-dimethylethyl)amino]-1-hydroxyethyl}- 2- (hydroxymethyl)pyridine-3-ol; N- benzyl-2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl) pyridine-2-yl] ethyljamino)-2-methylpropyl]fenyl}-W-30 methylaceetamide; 6-(l-hydroxy-2-{[2-(3—{2—[4 —(2-hydroxyethyl)piperazine-1-yl]-2-oxoethyl)fenyl)-1,1-dimethylethyl]amino}ethyl)-2-. (hydroxymethyl)pyridine-3-ol; 6-(2-{[2-(3—{2—[4—(4-chloorfenyl)-4-hydroxypiperidine-l-35 yl]-2-oxoethyl)fenyl)-1,1-dimethylethyl]amino)-1-hydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)pyridine-3-ol; _ __ 1028599 6—{2 —[(1,l-dimethyl-2-{3-[2-(4-methylpiperazine-l-yl)-2-oxoethyl]fenyl}ethyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl) pyridine-3-ol; 2—{3—[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-5 pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-methyl-N-(2-fenylethyl)aceetamide; 6-{2-[(1,l-dimethyl-2-{3-[2-oxo-2-(4-pyridine-2-ylpipera-zine-l-yl)ethyl]fenyljethyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)pyridine-3-ol;N- {4-hydroxycyclohexyl) -2- {3- [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl} amino) -2-methylpropyl] phenyl) acetamide; 2- {3- [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl] amino) -2-methylpropyl] phenyl} -N- (3-15 propoxypropyl) acetamide; N-ethyl-N- (2-hydroxyethyl) -2- {3- [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl] amino) -2-methylpropyl ] phenyl} acetamide; 1- ({3- [2 - ((2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) -20-pyridin-2-yl] ethyl} amino) -2-methylpropyl] phenyl} acetyl) piperidine -4-carboxamide; 6- {2 - [(2 - (3 - [2 - (4-acetylpiperazin-1-yl) -2-oxoethyl] phenyl) -1,1-dimethylethyl) amino] -1-hydroxyethyl } -2- (hydroxymethyl) pyridine-3-ol; 6 - {2 - [(2 - {3 - [2- (3,4-dihydroisoquinoline-2 (1 H) -yl) -2-oxoethyl] phenyl} -1,1-dimethylethyl) amino] -1-hydroxyethyl} -2- (hydroxymethyl) pyridine-3-ol; N-benzyl-2- {3- [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy] -6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl-amino) -2-methylpropyl] phenyl} -W-30-methylacetamide; 6- (1-hydroxy-2 - {[2- (3 - {2 - [4 - ( 2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl] -2-oxoethyl) phenyl) -1,1-dimethylethyl] amino} ethyl) -2-. (hydroxymethyl) pyridine-3-ol; 6- (2 - {[2- (3 - {2 - [4 - (4-chlorophenyl) -4-hydroxypiperidin-1-35yl] -2-oxoethyl) phenyl) -1,1-dimethylethyl] amino) - 1-hydroxyethyl) -2- (hydroxymethyl) pyridine-3-ol; 1028599 6 - {2 - [(1,1-dimethyl-2- {3- [2- (4-methylpiperazin-1-yl) -2-oxoethyl] phenyl} ethyl) amino] -1-hydroxyethyl} - 2- (hydroxymethyl) pyridine-3-ol; 2 - {3 - [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl} amino) -2-methylpropyl] phenyl} -N-methyl- N- (2-phenylethyl) acetamide; 6- {2 - [(1,1-dimethyl-2- {3- [2-oxo-2- (4-pyridin-2-yl-piperazin-1-yl) ethyl] phenyl] ethyl) amino] -1-hydroxyethyl } -2- (hydroxymethyl) pyridine-3-ol; 10 N-[3-(dimethylamino)propyl]—2 —{3—[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-methylaceetamide; N- (2-hydroxyethyl)-2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]-15 fenyl}-N-propylaceetamide; N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyljamino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-methylaceetamide; 6-{2-[(1,l-dimethyl-2-{3-[2-(4-methyl-1,4-diazepan-l-yl)-20 2-oxoethyl]fenyl]ethyl)amino]-1-hydroxyethyl]-2-(hydroxymethyl )pyridine-3-ol; 6-(2-[{1, l-dimethyl-2-[3-(2-morfoline-4-yl-2-oxoethyl)-fenyl]ethyl}amino)-1-hydroxyethyl]-2-(hydroxymethyl) pyridine-3-ol; 25 2-{3-[2-({2-hydroxy-2-(5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)- pyridine-2-yl]ethyl]amino)-2-methylpropyl]fenylJ-N-methyl-N- [(IS)-1-fenylethyl]aceetamide; 6-(2-[{1,l-dimethyl-2-[3-(2-oxo-2-piperidine-l-ylethyl)-fenyl]ethyl]amino)-1-hydroxyethyl]-2-(hydroxymethyl)-30 pyridine-3-ol/ 6-(l-hydroxy-2-{[2-(3-(2-[(3R)-3-hydroxypyrrolidine-l-yl]-2-oxoethyl]fenyl)-1,1-dimethylethyl]amino]ethyl)-2-(hydroxymethylj pyridine-3-ol; 6-(l-hydroxy-2-{[2-(3-(2-[(3R)-3-hydroxypiperidine-l-yl]-35 2-oxoethyl)fenyl)-1,1-dimethylethyl]amino]ethyl)-2-(hydroxymethyl)pyridine-3-ol; 1028599 4 * 6-{2-[(2-(3-[2-(4-acetyl-l,4-diazepan-l-yl)-2-oxoethyl]-fenyl}-l,1-dimethylethyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)pyridine-3-ol; 6-(l-hydroxy-2-{[2-(3-(2-(4-(hydroxymethyl)piperidine-1-5 yl]-2-oxoethyl}fenyl)-1,1-dimethylethyl]amino}ethyl)-2-(hydroxymethyl)pyridine-3-ol; N- [1- ((3-[2-((2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]-fenyl}acetyl)pyrrolidine-3-yl]-N-methylaceetamide; 10 2-(3-[2-((2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)- pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N- (2-methoxyethyl)- W-propylaceetamide; W-ethyl-2-(3-[2-((2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl) pyridine-2-yl] ethyl} amino) -2-methylpropyl]fenyl}-N-15 (2-methoxyethyl)aceetamide; N- [3-(dimethylamino)-2,2-dimethylpropyl]—2—(3—(2-((2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]-ethyljamino)-2-methylpropyl]fenyl}aceetamide; N- [3-fluor-5-(trifluormethyl)benzyl]-2-(3-(2-((2-hydroxy-20 2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyl}amino)- 2-methylpropyl]fenyl}aceetamide; 2—(3—[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}-Μ- [(IS)- 1- (hydroxymethyl)-3-methylbutyl)aceetamide; 25 2-(3-(2-((2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)- pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N- [(1S)- 2- hydroxy-l-fenylethyl]aceetamide; N,N- diethyl-2-(3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl) pyridine-2-yl] ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}-30 aceetamide; 2-(3-(2-((2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-1H-pyrazool-5-ylaceetamide; 2-(3-(2-((2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-35 pyridine-2-yl] ethyl}amino) -2-methylpropyl] fenyl}-AT- (5-methyl-lH-pyrazool-3-yl)aceetamide; 1028599 4 ♦ N-(cyclohexylmethyl)-2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyl)amino)-2-methylpropyl]-fenyl}aceetamide; ethyl-4-({3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-5 pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyljacetyl)-piperazine-l-carboxylaat; N- (5-chloorpyridine-2-yl)—2—{3—[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}aceetamide; 10 2-(3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)- pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl)fenyl}-N-(6-methylpyridine-2-yl)aceetamide; 2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenylJ-N-(3-15 methylpyridine-2-yl)aceetamide; 2-(3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl] ethyl)amino) -2-methylpropyl] fenyl)-A7-isochinoline-1-ylaceetamide; N- (4,6-dimethylpyridine-2-yl)-2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-20 hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethylJamino)-2-methylpropyl]fenyl}aceetamide; 2-(3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethyl)amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-(2-methoxybenzyl)aceetamide;N- [3- (dimethylamino) propyl] -2 - {3 - [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl} amino) -2 -methylpropyl] phenyl} -N-methylacetamide; N- (2-hydroxyethyl) -2- {3- [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl} amino) -2-methylpropyl] - Phenyl} -N-propylacetamide; N- [2- (diethylamino) ethyl] -2- {3- [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl] amino) -2-methylpropyl] phenyl} -N-methylacetamide; 6- {2 - [(1,1-dimethyl-2- {3- [2- (4-methyl-1,4-diazepan-1-yl) -20-2-oxoethyl] phenyl] ethyl) amino] -1 -hydroxyethyl] -2- (hydroxymethyl) pyridine-3-ol; 6- (2 - [{1,1-dimethyl-2- [3- (2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl) phenyl] ethyl} amino) -1-hydroxyethyl] -2- (hydroxymethyl) pyridine -3-ol; 2- {3- [2 - ({2-hydroxy-2- (5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl] amino) -2-methylpropyl] phenyl-N-methyl-N - [(IS) -1-phenylethyl] acetamide; 6- (2 - [{1,1-dimethyl-2- [3- (2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl) -phenyl] ethyl] amino) -1-hydroxyethyl] -2- (hydroxymethyl) -30-pyridine-3-ol / 6- (1-hydroxy-2 - {[2- (3- (2 - [(3R) -3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl] ] -2-oxoethyl] phenyl) -1,1-dimethylethyl] amino] ethyl) -2- (hydroxymethylpyridine-3-ol; 6- (1-hydroxy-2 - {[2- (3- (2- [ (3R) -3-hydroxypiperidin-1-yl] -35 2-oxoethyl) phenyl) -1,1-dimethylethyl] amino] ethyl) -2- (hydroxymethyl) pyridine-3-ol; 1028599 4 * 6- {2 - [(2- (3- [2- (4-acetyl-1,4-diazepan-1-yl) -2-oxoethyl] phenyl} -1,1-dimethylethyl) amino] -1-hydroxyethyl} -2 - (hydroxymethyl) pyridine-3-ol; 6- (1-hydroxy-2 - {[2- (3- (2- (4- (4- (hydroxymethyl) piperidin-1-5-yl) -2-oxoethyl} phenyl) - 1,1-dimethylethyl] amino} ethyl) -2- (hydroxymethyl) pyridine-3-ol; N- [1- ((3- [2 - ((2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (- hydroxymethyl) -pyridin-2-yl] ethyl} amino) -2-methylpropyl] -phenyl} acetyl) pyrrolidin-3-yl] -N-methylaceta medium; 2- (3- [2 - ((2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl} amino) -2-methylpropyl] phenyl} -N- (2 - methoxyethyl) - W-propylacetamide; W-ethyl-2- (3- [2 - ((2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl} amino) -2 - methyl propyl] phenyl} - N - 15 (2-methoxyethyl) acetamide; N- [3- (dimethylamino) -2,2-dimethylpropyl] -2- (3 - (2 - ((2-hydroxy-2- [5 -hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] -ethyl-amino) -2-methylpropyl] phenyl} acetamide, N- [3-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzyl] -2- (3- (2- (2- (2- (2- ( (2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl} amino) -2-methylpropyl] phenyl} acetamide; 2 - (3 - [2 - ({2-hydroxy -2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) -pyridin-2-yl] ethyl} amino) -2-methylpropyl] phenyl} -Μ- [(IS) - 1- (hydroxymethyl) -3-methylbutyl) acetamide 2- (3- (2 - ((2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl} amino) -2-methylpropyl] phenyl} -N- [ (1S) -2-hydroxy-1-phenylethyl] acetamide, N, N-diethyl-2- (3- [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridine-2 yl] ethyl} amino) -2-methylpropyl] phenyl} -30 acetamide; 2- (3- (2 - ((2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl} amino) -2-methylpropyl] phenyl} -N-1 H -pyrazole -5-ylacetamide; 2- (3- (2 - ((2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) -35-pyridin-2-yl] ethyl} amino) -2-methylpropyl] phenyl} -AT- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) acetamide; 1028599 4 - N - (cyclohexylmethyl) -2- {3- [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl) amino) -2-methylpropyl] phenyl} acetamide, ethyl 4 - ({3- [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- ( hydroxymethyl) -5 pyridin-2-yl] ethyl} amino) -2-methylpropyl] phenyl-jacetyl) -piperazine-1-carboxylate; N- (5-chloropyridin-2-yl) -2- {3— [2 - ({ 2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl} amino) -2-methylpropyl] phenyl} acetamide, 2- (3- [2 - ({2-hydroxy-) 2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl} amino) -2-methylpropyl) phenyl} -N- (6-methylpyridin-2-yl) acetamide; 2- {3- [ 2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl} amino) -2-methylpropyl] phenylJ-N- (3-15 methylpyridin-2-yl) acetamide; 2- (3- [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl) amino) -2-methylpropyl] phenyl) -A7-isoquinoline-1 -ylacetamide; N- (4,6-dimethyl-pyridin-2-yl) -2- {3- [2 - ({2-hydroxy-2- [5-20 hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl] amino) - 2-methylpropyl] phenyl} acetamide; 2- (3- [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl) amino) -2-methylpropyl] phenyl} -N- (2- methoxybenzyl acetamide; 25 N-[(IS)-l-benzyl-2-hydroxyethyl]-2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyl)amino)-2-methylpropyl]fenyl)aceetamide; N-(l-ethyl-lH-pyrazool-5-yl)-2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyl)amino)-2-30 methylpropyl]fenyl}aceetamide; N- (1,3-dimethyl-lii-pyrazool-5-yl) -2-{3- [2- ({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyl)amino)-2-methylpropyl]fenyl}aceetamide; N- (3-fluorbenzyl)-2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-35 (hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyl)amino)-2-methylpropyl]- fenyl}aceetamide; 1028599 < « 1- ({3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyljacetyl)-L-prolineamide; 6-{2-[(2-{3-[2-(5-amino-3-t-butyl-122-pyrazool-l-yl)-2-5 oxoethyl]fenyl}-l,1-dimethylethyl)amino]-1-hydroxyethyl}- 2- (hydroxymethyl)pyridine-3-ol; 2-(3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-[(IS)- 1- fenylethyl]aceetamide;N - [(IS) -1-benzyl-2-hydroxyethyl] -2- {3- [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl) ) amino) -2-methylpropyl] phenyl) acetamide; N- (1-ethyl-1H-pyrazol-5-yl) -2- {3- [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl) amino) -2-30 methylpropyl] phenyl} acetamide; N- (1,3-dimethyl-pyrazol-5-yl) -2- {3- [2- ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl]) ethyl) amino) -2-methylpropyl] phenyl} acetamide; N- (3-fluorobenzyl) -2- {3- [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6-35 (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl) amino) -2-methylpropyl] phenyl} acetamide; 1028599 <«1- ({3- [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl} amino) -2-methylpropyl] phenyljacetyl) -L prolineamide; 6- {2 - [(2- {3- [2- (5-amino-3-t-butyl-122-pyrazol-1-yl) -2-5 oxoethyl] phenyl} -1,1-dimethylethyl) amino ] -1-hydroxyethyl} - 2- (hydroxymethyl) pyridine-3-ol; 2- (3- [2 - ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] ethyl} amino) -2-methylpropyl] phenyl} -N - [(IS - 1-phenylethyl] acetamide; 10 N- (3,4-dimethylbenzyl)-2-(3-(2-[2-hydroxy-2-(5-hydroxy-6-hydroxymethylpyridine-2-yl)ethylamino]-2-methylpropyl}-fenyl)aceetamide; N- [2-(4-chloorfenyl)ethyl]-2-(3-{2-[2-hydroxy-2-(5-hydroxy-6-hydroxymethylpyridine-2-yl)ethylamino]-2-methyl-15 propyl}fenyl)aceetamide; 6—{2 —[(2-(3-(2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-2-oxoethyl]fenyl}-1,1-dimethylethyl)amino]-1-hydroxyethyl}- 2- (hydroxymethyl)pyridine-3-ol; en N-(2-hydroxybenzyl)-2-(3-(2-((22?)-2-hydroxy-2-(5-hydroxy-20 6-hydroxymethylpyridine-2-yl)ethylamino]propyl}fenyl)-aceetamide; .N-benzyl-2- (3-{ (22?) -2- [2-hydroxy-2- (5-hydroxy-6-hydroxy-methylpyridine-2-yl)ethylamino]propyl}fenyl)aceetamide; N- (3,4-dimethylbenzyl) -2-(3-( (22?) -2- [2-hydroxy-2- (5-25 hydroxy-6-hydroxymethylpyridine-2-yl)ethylamino]propyl}-fenyl)aceetamide; N- (2,5-dimethylbenzyl) -2- (3- { (22?) -2- (2-hydroxy-2- (5-hydroxy-6-hydroxymethylpyridine-2-yl)ethylamino]propyl}-fenyl)aceetamide; 30 2-(3-( (22?)-2-[2-hydroxy-2-(5-hydroxy-6-hydroxymethyl- pyridine-2-yl)ethylamino]propyl}fenyl)-N-(2-methoxy-benzyl)aceetamide; N- (2-ethoxybenzyl) -2- (3-{ (22?) -2- [2-hydroxy-2- (5-hydroxy-6-hydroxymethylpyridine-2-yl)ethylamino]propyl)fenyl)-35 aceetamide; 1028599 N- (3,4-dichloorbenzyl)-2-(3-{(2R)-2-[2-hydroxy-2-(5- hydroxy-6-hydroxymethylpyridine-2- yl)ethylamino]propyl}fenyl)aceetamide, en, N- (2-chloor-6-fluorbenzyl)-2-(3-{(2R)-2-[2-hydroxy-2-(5-5 hydroxy-6-hydroxymethylpyridine-2-yl)ethylamino]propyl}-fenyl)aceetamide.N- (3,4-dimethylbenzyl) -2- (3- (2- [2-hydroxy-2- (5-hydroxy-6-hydroxymethylpyridin-2-yl) ethylamino] -2-methylpropyl} phenyl) acetamide N- [2- (4-chlorophenyl) ethyl] -2- (3- {2- [2-hydroxy-2- (5-hydroxy-6-hydroxymethylpyridin-2-yl) ethylamino] -2-methyl-15 propyl} phenyl) acetamide, 6 - {2 - [(2- (3- (2- (1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] dec-8-yl) -2-oxoethyl] phenyl} -1, 1-dimethylethyl) amino] -1-hydroxyethyl} 2- (hydroxymethyl) pyridine-3-ol; and N- (2-hydroxybenzyl) -2- (3- (2 - ((22?) - 2-hydroxy- 2- (5-hydroxy-6-hydroxymethyl-pyridin-2-yl) -ethylamino] -propyl} -phenyl) -acetamide; N-benzyl-2- (3- {(22?) -2- [2-hydroxy-2- (5-hydroxy-6-hydroxy-methylpyridin-2-yl) ethylamino] propyl} phenyl) acetamide, N- (3,4-dimethylbenzyl) -2- (3- ((22?) -2- [2-hydroxy -2- (5-25 hydroxy-6-hydroxymethylpyridin-2-yl) ethylamino] propyl} phenyl) acetamide, N- (2,5-dimethylbenzyl) -2- (3- {(22?) -2- ( 2-hydroxy-2- (5-hydroxy-6-hydroxymethylpyridin-2-yl) ethylamino] propyl} -phenyl) acetamide 2- (3- ((22?) -2- [2-hydroxy-2- ( 5-hydroxy-6-hydroxym ethylpyridin-2-yl) ethylamino] propyl} phenyl) -N- (2-methoxybenzyl) acetamide; N- (2-ethoxybenzyl) -2- (3- {(22?) -2- [2-hydroxy-2- (5-hydroxy-6-hydroxymethylpyridin-2-yl) ethylamino] propyl) phenyl) -35-acetamide ; 1028599 N- (3,4-dichlorobenzyl) -2- (3 - {(2R) -2- [2-hydroxy-2- (5-hydroxy-6-hydroxymethylpyridin-2-yl) ethylamino] propyl} phenyl) acetamide and, N- (2-chloro-6-fluorobenzyl) -2- (3 - {(2R) -2- [2-hydroxy-2- (5-5 hydroxy-6-hydroxymethylpyridin-2-yl) ethylamino] propyl} phenyl acetamide. 16. Farmaceutisch preparaat dat ten minste een effectieve hoeveelheid van een verbinding met de formule (1) 10 zoals beschreven in één van de conclusies 1 tot 15 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of afgeleide vorm daarvan omvat.A pharmaceutical composition comprising at least an effective amount of a compound of the formula (1) as described in any one of claims 1 to 15 or a pharmaceutically acceptable salt or derived form thereof. 17. Verbinding met de formule (1) zoals beschreven 15 in één van de conclusies 1 tot 15 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, afgeleide vorm of preparaat daarvan, voor gebruik als geneesmiddel.A compound of the formula (1) as described in any one of claims 1 to 15 or a pharmaceutically acceptable salt, derived form or preparation thereof, for use as a medicament. 18. Gebruik van een verbinding met de formule (1) 20 zoals beschreven in één van de conclusies 1 tot 15 of van een farmaceutisch aanvaardbaar zout, afgeleide vorm of preparaat daarvan, voor de bereiding van een geneesmiddel voor de behandeling van ziekten, stoornissen en aandoeningen die gekozen worden uit de groep die bestaat uit: 25. astma van wat voor type, etiologie of pathogenese dan ook, met name astma die een lid is dat gekozen wordt uit de groep die bestaat uit atopische astma, niet-atopische astma, allergische astma, atopische bronchiale door IgE gemedieerde astma, bronchiale astma, essentiële astma, 30 echte astma, intrinsieke astma die veroorzaakt wordt door pathofysiologische storingen, extrinsieke astma die veroorzaakt wordt door omgevingsfactoren, essentiële astma van onbekende of onduidelijke oorzaak, niet-atopische astma, bronchitische astma, emfysemateuze ast-35 ma, door inspanning geïnduceerde astma, door allergeen geïnduceerde astma, door koude lucht geïnduceerde astma, beroepsastma, astma door infectie die veroorzaakt wordt 1028599 * -* door bacteriële infectie, schimmelinfectie, protozoaire of virale infectie, niet-allergische astma, beginnende astma, kortademigheidssyndroom bij kinderen en bronchio-lytis, 5. chronische.of acute bronchoconstrictie, chronische bron chitis, obstructie van de kleine luchtwegen en emfyseem, • obstructieve luchtwegziekten of ontstekingsziekten van de luchtwegen van wat voor type, etiologie of pathogene-se dan ook, met name een obstructieve luchtwegziekte of 10 ontstekingsziekte van de luchtwegen die een lid is dat gekozen wordt uit de groep die bestaat uit chronische eosinofiele pneumonie, chronische obstructieve longziekte (COPD) , COPD die chronische bronchitis, longemfyseem of dyspnoe omvat, al dan niet geassocieerd met COPD, 15 COPD die gekenmerkt wordt door irreversibele, progressieve obstructie van de luchtwegen, ademnóodsyndroom bij volwassenen (ARDS), verergering van hyperreactiviteit van de luchtwegen als gevolg van andere behandeling met geneesmiddelen en ziekte van de luchtwegen die geassoci-20 eerd is met longhypertensie, • bronchitis van wat voor type, etiologie of pathogenese dan ook, met name bronchitis die een lid is dat gekozen wordt uit de groep die bestaat uit acute bronchitis, acute laryngotracheale bronchitis, arachidische bronchi- 25 tis, catarrale bronchitis, bronchitis crouposa, droge bronchitis, infectieuze astmatische bronchitis, productieve bronchitis, bronchitis door stafylokokken of streptokokken en vesiculaire bronchitis, • acuut longletsel, 30. bronchiëctasie van wat voor type, etiologie of pathoge nese dan ook, met name bronchiëctasie die een lid is dat gekozen wordt uit de groep die bestaat uit cilindrische bronchiëctasie, zakvormige bronchiëctasie, fusiforme bronchiëctasie, capillaire bronchiëctasie, cystische 35 bronchiëctasie, droge bronchiëctasie en folliculaire bronchiëctasie. 1028599 « -f18. Use of a compound of the formula (1) as described in any one of claims 1 to 15 or of a pharmaceutically acceptable salt, derived form or preparation thereof, for the preparation of a medicament for the treatment of diseases, disorders and disorders selected from the group consisting of: 25. asthma of any type, etiology or pathogenesis, in particular asthma that is a member selected from the group consisting of atopic asthma, non-atopic asthma, allergic asthma, atopic bronchial IgE mediated asthma, bronchial asthma, essential asthma, real asthma, intrinsic asthma caused by pathophysiological disturbances, extrinsic asthma caused by environmental factors, essential asthma of unknown or unclear cause, non-atopic asthma, bronchitic asthma, emphysematous ast-35 ma, exercise-induced asthma, allergen-induced asthma, cold air-induced obese asthma, occupational asthma, asthma due to infection caused 1028599 * - * by bacterial infection, fungal infection, protozoal or viral infection, non-allergic asthma, early asthma, shortness of breath syndrome in children and bronchial lytis, 5. chronic.or acute bronchoconstriction chronic bronchitis, small airway obstruction and emphysema, obstructive airways or inflammatory diseases of the respiratory tract of any type, aetiology or pathogenesis, in particular an obstructive airways disease or inflammatory disease of the airways that is a member chosen is from the group consisting of chronic eosinophilic pneumonia, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), COPD comprising chronic bronchitis, pulmonary emphysema or dyspnea, whether or not associated with COPD, COPD characterized by irreversible, progressive airway obstruction, respiratory nodular syndrome in adults (ARDS), worsening of hyperreactivity va n the respiratory tract due to other drug treatment and respiratory disease associated with pulmonary hypertension, • bronchitis of any type, etiology or pathogenesis, in particular bronchitis which is a member selected from the group which consists of acute bronchitis, acute laryngotracheal bronchitis, arachidic bronchitis, catarrhal bronchitis, bronchitis crouposa, dry bronchitis, infectious asthmatic bronchitis, productive bronchitis, bronchitis by bronchococci or streptococci and vesicular bronchitis, • acute lung injury, 30. bronchitis for type, aetiology or pathogenesis, in particular bronchiectasia which is a member selected from the group consisting of cylindrical bronchiectasia, pocket-shaped bronchiectasia, fusiform bronchiectasia, capillary bronchiectasia, cystic bronchiectasia, dry bronchiectasia and follicular bronchiectasia. 1028599 «-f 19. Werkwijze voor de behandeling van een zoogdier, inclusief een mens, met een P2-agonist, omvattende het behandelen van dat zoogdier met een effectieve hoeveelheid 5 van een verbinding met de formule (1) zoals beschreven in één van de conclusies 1 tot 15 of met een farmaceutisch aanvaardbaar zout, afgeleide vorm of preparaat daarvan.A method for treating a mammal, including a human, with a P2 agonist, comprising treating that mammal with an effective amount of a compound of the formula (1) as described in any one of claims 1 to 15 or with a pharmaceutically acceptable salt, derivative form or preparation thereof. 20. Combinatie van een verbinding volgens één van de 10 conclusies 1 tot 15 met een of meer andere therapeutische middelen gekozen uit: (a) 5-lipoxygenaseremmers (5-LO-remmers) of antagonisten van 5-lipoxygenase-activerend eiwit (FLAP), (b) leukotrieen-antagonisten (LTRA's) waaronder antago- 15 nisten van LTB4, LTC4, LTD4 en LTE4/ (c) histamine-receptorantagonisten waaronder Hl- en H3-antagonisten, (d) ai- en (X2-adrenoceptoragonist-vasoconstrictor- sympathomimetische middelen voor gebruik als deconge- 20 stivum, (e) muscarine M3-receptorantagonisten of anticholinerge middelen, (f) PDE-remmers, bijvoorbeeld PDE3-, PDE4- en PDE5-remmers, 25 (g) theofylline, (h) natriumcromoglycaat, (i) COX-remmers, zowel niet-selectieve als selectieve COX—1— of COX-2-remmers (NSAID's), (j) orale en geïnhaleerde glucocorticosteroïden, zoalsCombination of a compound according to any of claims 1 to 15 with one or more other therapeutic agents selected from: (a) 5-lipoxygenase inhibitors (5-LO inhibitors) or antagonists of 5-lipoxygenase activating protein (FLAP) , (b) leukotriene antagonists (LTRAs) including antagonists of LTB4, LTC4, LTD4 and LTE4 / (c) histamine receptor antagonists including H1 and H3 antagonists, (d) ai and (X2 adrenoceptor agonist vasoconstrictor sympathomimetic agents for use as decongestant, (e) muscarinic M3 receptor antagonists or anticholinergic agents, (f) PDE inhibitors, for example PDE3, PDE4 and PDE5 inhibitors, (g) theophylline, (h) sodium cromoglycate , (i) COX inhibitors, both non-selective and selective COX-1 or COX-2 inhibitors (NSAIDs), (j) oral and inhaled glucocorticosteroids, such as 30 DAGR (gedissocieerde agonisten van de corticoïdrecep- tor) , (k) monoklonale antilichamen die actief zijn tegen endogene ontstekingsentiteiten, (l) middelen tegen tumornecrosefactor (anti-TNF-a- 35 middelen), (m) adhesiemolecuulremmers waaronder VLA-4-antagonisten, (n) kinine-Bi- en B2-receptorantagonisten, 10285t§ « -r (o) immunosuppressieve middelen, (p) remmers van matrixmetalloproteasen (MMP's), . (q) tachykinine ΝΚχ-, NK2- en NK3-receptorantagonisten, (r) elastaseremmers, 5 (s) adenosine A2a-receptoragonisten, (t) remmers van urokinase, (u) verbindingen die werken op dopaminereceptoren, bij voorbeeld D2-agonisten, (v) modulatoren van de ΝΓκβ-route, bijvoorbeeld IKK- 10 remmers, (w) modulatoren van de cytokinesignalerende routes, zoals p38 MAP-kinase-, syk-kinase- of JAK-kinaseremmer, (x) middelen die geclassificeerd kunnen worden als muco-lytische middelen of antitussiva, en 15 (y) antibiotica. -0-0-0- 1028599DAGR (dissociated agonists of the corticoid receptor), (k) monoclonal antibodies active against endogenous inflammatory entities, (1) anti-tumor necrosis factor agents (anti-TNF-α agents), (m) adhesion molecule inhibitors including VLA-4- antagonists, (n) quinine B1 and B2 receptor antagonists, 10285t (r) immunosuppressive agents, (p) inhibitors of matrix metalloproteases (MMPs),. (q) tachykinin,, NK2 and NK3 receptor antagonists, (r) elastase inhibitors, 5 (s) adenosine A2a receptor agonists, (t) inhibitors of urokinase, (u) compounds that act on dopamine receptors, for example D2 agonists, (v) modulators of the ΝΓκβ route, for example IKK inhibitors, (w) modulators of the cytokine signaling pathways, such as p38 MAP kinase, syk kinase or JAK kinase inhibitor, (x) agents that can be classified as mucolytic agents or antitussives, and 15 (y) antibiotics. -0-0-0 1028599