MXPA99011411A - 4,5-diarilimidazoles sustituidos en la posicion 2 - Google Patents
4,5-diarilimidazoles sustituidos en la posicion 2Info
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Abstract
Se proporcionan 4,5-diarilimidazoles sustituidos en la posición 2 novedosos, en donde:i) elátomo de nitrógeno en la posición estásustituido por un sustituyente que contiene trialquilsililo, o ii) el sustituyente en la posición 2 es arilalquilo, arilsulfonilo, tioarilo, arilseleno, arilteluro, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilcicloalquilo, alquilcicloalquenilo, amino, o hidrazino, o N-heterociclilo mono- o bi-cíclico, en donde el anillo que contiene N tiene seis miembros del anillo, en particular compuestos de la fórmula I, en donde R1, R2, R3 y R4 son como se definieron, en forma libre o de sal de adición deácido farmacéuticamente aceptable o deéster fisiológicamente disociable, que tienen actividad inhibidora de cinasa MAP (Proteína Cinasa Activada por Mitógeno) p38. Los compuestos se utilizan como productos farmacéuticos para el tratamiento de enfermedades mediadas por TNFalfa e IL-1, tales como artritis reumatoide y enfermedades del metabolismoóseo, por ejemplo osteoporosis.
Description
4.5-DIARIL M DAZOLES SUSTITUIDOS EN LA POSICIÓN 2 Esta invención se refiere a 4 , 5-diarilimidazoles sustituidos en la posición 2, y a su uso para el tratamiento de enfermedades mediadas por TNFa e IL-1 tales como artritis reumatoide, y enfermedades del metabolismo óseo, por ejemplo osteoporosis . De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona novedosos 4, 5-diarilimidazoles sustituidos en la posición 2, en donde: i) el átomo de nitrógeno en la posición 1 está sustituido por un sustituyente que contiene trialquilsililo, o ii) el sustituyente en la posición 2 es arilalquilo, arilsulfonilo, tioarilo, arilseleno, arilteluro, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilcicloalquilo, alquilsicloalquenilo, amino, o hidrazino, o N-heterociclilo mono- o bi-cíclico, en donde el anillo que contiene N tiene seis miembros del anillo, en el entendido de que el sustituyente en la posición 2 no sea piperi-din-4-ilo, 1-éster butílico terciario de ácido carboxílico-4-bencilpiperidin-4-ilo, 1, 4-dimetilpiperidin-4-ilo, 4-bencilpipe-ridin-4-ilo, o piperidinilo que está adicionalmente sustituido solamente en el átomo de N, y además en el entendido de que ninguno de los sustituyentes de 4- ó 5-arilo sea fenilo sustituido con un radical seleccionado a partir de alquilsulfonilo o aminosulfonilo, y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos, y esteres fisiológicamente disociables de los mismos. El sustituyente de 4- ó 5-arilo puede ser cualquiera de los conocidos en este campo; por ejemplo como se describe en las Publicaciones Internacionales Números WO 95/03297 y WO 97/12876. Por ejemplo, los sustituyentes de 4- y 5-arilo pueden ser como se definen posteriormente en la presente para Rx y R2 de la fórmula I, e incluyen sustituyentes de heteroarilo. Cuando el átomo de nitrógeno en la posición 1 está sustituido por un sustituyente que contiene trialquilsililo, el sustituyente es adecuadamente un sustituyente de trialquilsili-lalcoxialquilo . Cuando el sustituyente en la posición 2 es arilalquilo, convenientemente es fenilalquilo. Cuando el sustituyente en la posición 2 es arilalquilo, arilsulfonilo, tioarilo, arilseleno, arilteluro, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilcicloalquilo, alquilcicloalquenilo, amino o hidrazino o N-heterociclilo mono- o bi-cíclico, puede estar adicionalmente sustituido, por ejemplo, por hasta 6 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, tioalcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, amino, alquilsul-finilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, carboxilato, o éster.
Anteriormente y en cualquier otra parte de la present descripción, los términos halo o halógeno denotan I, Br, Cl , ó F de preferencia F. En las modalidades particulares, la invención propor ciona un compuesto de la fórmula I :
en donde : R-L es 4-piridilo, pirimidinílo, quinazolin-4-ilo quinolilo, isoquinolilo, 1-imidazolilo, ó 1-benzamidazolilo, qu opcionalmente está sustituido con uno o dos sustituyentes, cad uno de los cuales se selecciona independientemente a partir de: ~ alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 4 átomo de carbono, NR5R6 , o un anillo de N-heterociclilo que tiene de a 7 átomos del anillo, y que contiene opcionalmente un heteroáto mo adicional seleccionado a partir de O, S, ó N, ' en donde R5 y R6 es cada uno independientement alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 es fenilo, naf -l-ilo, ~ o naft-2-ilo, que opcional mente está sustituido por hasta 5" sustituyentes ; R3 es hidrógeno, " ~ he~erociclilo , heterociclílalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, trialquilo de 1 a 4 átomos de carbono-sililalcoxi-lo de 1 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono , alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,- 'alquenilo de
2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloal-quenilo de_ 5 a 7 átomos de carbono, arilo, arilalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, heteroarilo, o heteroarilalquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituidos por halógeno, alquilo de 0 a 10 átomos de carbono-oxicarbonilo u -oxitiocarbonilo opcionalmente sustituidos por mono- o dialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, opcionalmente sustituidos por alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterociclilo, heterociclilalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo, arilalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, heteroarilo, heteroarilalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido mono- o di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por: ciano, nitro, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalcoxilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterociclo-xilo, heterociclilalcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono, ariloxi-lo, arilalcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono, heteroariloxilo, heteroarilalcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono, amino, carboxilato, tiocarboxilato, carbonilo o tiocarbonílo, sulfinilo o sulfonilo opcionalmente sustituidos; R4 es mono- o di-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por -halógeno, -OH, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -tioalcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -nitro, -amino, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono alquilsulfinilo, de 1 a 4 átomos de carbono-sulfonilo, -car-boxilato, o -éster, -NR7R8, NHNHR9, en donde independientemente cada uno de R7, R8, ó R9, es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, -X-arilo de 5 a 10 átomos de carbono (incluyendo heteroarilo) en donde X es S, SOz, Se, Te, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N-heterociclilo mono- o bi-cíclico, en donde el anillo que contiene N tiene seis miembros del anillo, o arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos por hasta 4 sustituyentes, en el entendido de que : cuando R3 no sea trialquilo de 1 a 4 átomos de carbono-sililalcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono , R4 no es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por hasta 3 sustituyentes, excepto cuando R4 sea N-heterociclilo mono- o bi-cíclico, en donde el anillo que contiene N tenga seis miembros del anillo, y en el entendido de que : R4 no sea piperidin-4-ilo, 1-éster butílico terciario del ácido carboxílico-4-bencilpiperidin-4-ilo, 1, 4-dimetilpiperi-din-4-ilo, 4-bencilpiperidin-4-ilo, o piperidinilo que esté adicionalmente sustituido sólo en el átomo de N, todavía además en el entendido de que R2 no sea fenilo sustituido con un radical seleccionado a partir de alquilsulfonilo o aminosulfonilo, y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos, y esteres fisiológicamente disociables de los mismos. R2 está sustituido por hasta 5 sustituyentes, que pueden ser cualquiera de los sustituyentes conocidos en este campo; por ejemplo, como se describe para R4 en la Publicación Internacional Número WO 95/03297 y el sustituyente R de la Publicación Internacional Número WO 97/12876. Cuando R4 es -X-arilo de 5 a 10 átomos de carbono, el arilo de 5 a 10 átomos de carbono o X, cuando es alquilo de 1 a
4 átomos de carbono, puede estar sustituido por hasta 6 sustitu-yentes seleccionados a partir de halógeno, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, tioalco- xilo de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, amino, alquilo de 1 a átomos de carbono-sulfinilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sulfonilo, carboxilato, o éster. 5 Cuando R4 es N-heterociclilo mono- o bi-cíclico, e donde el anillo que contiene N tiene seis miembros del anillo, puede estar saturado o insaturado, por ejemplo heterociclil aromático . Cuando R± es arilo o heteroarilo opcionalmente susti 0 tuidos por hasta 4 sustituyentes, R4 puede comprender uno de lo sustituyentes de arilo o heteroarilo acostumbrados utilizados e este campo; por ejemplo, como se define para el sustituyente R de la Publicación Internacional Número WO 93/03297. Los imidazoles con un sustituyente en la posición 2, 5 por ejemplo R4 como se definió anteriormente, y también co sustituyentes de arilo en las posiciones 4 y 5, por ejemplo, com se definen para R-^ y R2 anteriormente, en donde el átomo d nitrógeno en la posición 1 está sustituido por un sustituyent que contiene triaiquilsililo, son enteramente novedosos. 20 - De acuerdo con lo anterior, en un aspecto adicional, l invención proporciona un compuesto de la fórmula I' :
en donde : R3 ' es trialquilo de 1 a 4 átomos de carbono-sililalco-xilo de 1 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y R , R2 , y 4 son como se definieron anteriormente, y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos, y los esteres fisiológicamente disociables de los mismos. Los compuestos de la fórmula I' en donde R4 es H y R2 ,
R3 ' , y R4 son como se definieron anteriormente, son intermediarios clave para la síntesis de otros compuestos de la fórmula I en' donde R3 no es trialquilo de 1 a 4 átomos de carbono-sililalcoxi-lo de 1 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, como se describe posteriormente en la presente. Los sústituyentes R-_, R2 , R3 , R3 ' y R4', tienen independientemente los siguientes significados preferidos. - De preferencia R-_ es 4-piridilo o pirimidinilo, especialmente 4-piridilo. R2 es de preferencia fenilo, incluyendo fenilo sustituido . Más preferiblemente, R3 ' es trimetilsililetoximetilo. Cuando R3 es trialquilo de 1 a 4 átomos de carbono-sililalcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, R-_ es de preferencia 4 -piridilo. Cuando R3 es trial uilo de 1 a 4 átomos de carbono-sililalcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono," R2 es de preferencia 4 -fluorofenilo .
Cuando R3 es trialquilo de 1 a 4 átomos de carbono-sililalcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, R4 es de preferencia H. En un aspecto preferido adicional de la invención, R4 es -X-arilo de 5 a 10 átomos de carbono, de preferencia -X-fenilo, en donde X es como se definió anteriormente, por ejemplo un compuesto de la fórmula III
III en donde R1# R2 , R3 , y X son como se definieron anteriormente, y RX1 representa de 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de H, halógeno, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, tioalcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, amino, alquilsul-finilc de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, carboxilato, o éster, y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos, y los esteres fisiológicamente disociables de los mismos. En un aspecto preferido todavía adicional de la invención, R4 es cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilcicloalquilo, alquilcicloalquenilo, o N-heterociclilo mono- o bi-cíclico, en donde el anillo que contiene N tiene seis miembros del anillo, por ejemplo un compuesto de la fórmula IV: en donde Rl r R2 y R3 son como se definen anteriormente,
D es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono, o un N-heterociclilo mono- o bi-cíclico, en donde el anillo que contiene N tiene 6 miembros del anillo, y X' es un enlace directo o -CR12R13-, en donde R12 es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y R-a es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono, con la condición de que X1 sea un enlace directo cuando D sea un N-heterociclilo mono- o bi-cíclico, en donde el anillo que contenga N tenga 6 miembros del anillo, y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos, y los esteres fisiológicamente disocia-bles de los mismos. En ia fórmula IV, X' y D pueden estar adicionalmente sustituidos, por ejemplo, por hasta 6 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, OH, alquilo de 1 a 4 átomos • de carbono, alcoxilo de I"" a 6 átomos de carbono, tioalcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, amino, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi-lato, o éster. De preferencia D es ciclohexilo, ciclohexenilo, ciclopropilo, piridinilo (por ejemplo, 4-piridinilo) , piperidinilo, (por ejemplo, piperidin-4-ilo) , piperidenilo (por ejemplo, piperiden-4-ilo) , azabicicls['3 ,2,1] octañílo, azabiciclo [3 , 3 , 1] nonilo, o N-heterociclos bicíclicos de tropanilo (y los análogos de enilo de estos N-heterociclos bicíclicos, por ejemplo 8-azabici-clo{3.2. l}oct-2-en-3 -ilo) . En las modalidades particularmente preferidas, -X7 -D es 1-hidroxiciclohexilo, 1-aminociclohexilo, 1-ciclohexenilo, ciclopropilme ilo, 1, 2 -diciclopropiletilo, 2,3,5, 6-tetrafluoropiridinilo, 2 -amino-3 , 5, 6-trifluoropiridinilo, 2 , 6-diamino-3 , 5 -difluoropiridinilo, tropan-3 -olilo, 4-hidroxi-l-metilpiperidinilo, 4-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-1-metilpiperidinilo, por ejemplo 4-butiloxilo normal-1-metilpiperi-dinilo, 8-metil-8-azabiciclo{3.2. l}oct-2-en-3-ilo) , l-metil-4-piperidinilo . Cuando R4 es -X-arilo o -X' -D, R? es de preferencia 4-piridilo . Cuando R4 es -X-arilo o -X' -D, R2 es de preferencia fenilo sustituido por halógeno, especialmente 4-fluorofenilo . Cuando R4 es -X-arilo o -X' -D, R3 es de preferencia H. Los compuestos particularmente preferidos de la fórmula
IV, son aquellos en donde X' es un enlace directo, y D es piridinilo opcíonalmente sustituido, por ejemplo 4-piridinilo, o piperidinilo, per ejemplo piperidin-4 -ile .
Los 4 , 5-diarilimidazoles sustituidos en la posición 2 novedosos de la invención, en particular los compuestos de las fórmulas I a IV, y los compuestos específicos de los Ejemplos 1 a 19, son referidos posteriormente en la presente como "Compues-tos de la Invención" . Los Compuestos de la Invención que comprenden grupos hidroxilo libres, también pueden existir en la forma de esteres fisiológicamente disociables, farmacéuticamente aceptables, y como tales, se incluyen dentro del alcance de la invención. Estos esteres farmacéuticamente aceptables de preferencia son derivados de éster del profármaco, pudiéndose convertir mediante solvólisis o disociación bajo condiciones fisiológicas, a los Compuestos de la Invención correspondientes que comprenden grupos hidroxilo libres. Los esteres de profármaco farmacéuticamente aceptables adecuados son aquellos derivados a partir de un ácido carboxílico, un monoéster de ácido carbónico, o un ácido carbámi-co, convenientemente esteres derivados a partir de un ácido alcanoico inferior opcionalmente sustituido, o de un ácido arilcarboxílico . Los Compuestos de la Invención también pueden existir en la forma de sales farmacéuticamente aceptables, y como tales, se incluyen dentro del alcance de la invención. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácido con ácidos convencionales, por ejemplo, ácidos minerales, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o fosfórico, ó ácidos orgánicos, por ejemplo ácidos carboxílicos o sulfónicos alifáti cos o aromáticos, por ejemplo ácido acético, propiónico, succíni co, glicólico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maleico, fumárico, hidroximaleico, pirúvico, pamoico, metansulfó nico, toluensulfónico, naftalensulfónico, sulfanílico, o ciclohe xilsulfámico; también aminoácidos, tales como arginina y Usina. Para los Compuestos de la Invención que tienen grupos ácidos, po ejemplo, un grupo carboxilo libre, las sales farmacéuticament aceptables también representan sales de metal o de amonio, tale como sales de metal alcalino o de metal alcalinotérreo, po ejemplo sales de sodio, potasio, magnesio, o calcio, así com sales de amonio, las cuales se forman con amoníaco o con amina orgánicas adecuadas . Los Compuestos de la Invención de las fórmulas III y I como se definieron anteriormente, se pueden preparar mediante l reacción de un compuesto de la fórmula VIII:
en donde R1 y R2 son como se definen anteriormente, con el correspondiente aldehido, cetona, disulfonilami na, disulfuro, diselenida, direlurida, o haluro, y si se requie re, se introduce el sustituyente R3 deseado, o se transform adicionalmente el producto obtenido y opcionalmente se recuper en forma libre o de sal. Por consiguiente, por ejemplo, e compuesto de la fórmula VIII se trata con el correspondient aldehido, cetona, disulfonilamina, disulfuro, diselenida, ditelurida, o haluro en la presencia de litio butílico normal, por ejemplo, en una solución de tetrahidrofurano enfriada (po ejemplo, a -40°C) . Cuando el compuesto de la fórmula VIII se trata con e aldehido o la cetona correspondiente, el producto inicia obtenido está sustituido por 1-hidroxilo en el sustituyente R4 por ejemplo 1-hidroxiciclohexilo cuando la cetona es ciclohexano na . El compuesto deshidratado correspondiente, por ejemplo R4 e l-ciclohexenilo, se puede obtener, por ejemplo mediante su trata miento con pTsOH bajo reflujo en una solución de tolueno. La invención incluye un proceso para la preparación d un Compuesto de la Invención, o una sal de las fórmulas III y I como se definieron anteriormente, el cual comprende hace reaccionar un compuesto de la fórmula VIII:
en donde R-_ y R2 son como se definieron anteriormente con el correspondiente aldehido, cetona, disulfonila i-na, disulfuro, diselenida, ditelurida, o haluro, y si se requiere, se introduce el sustituyente R3 deseado, o se transforma adicionalmente el producto obtenido, y opcionalmente se recupera el Compuesto de la Invención en forma libre o de sal . Los compuestos de la fórmula VIII se pueden preparar mediante el tratamiento del 1H- imidazol correspondiente de la fórmula I, es decir, el compuesto correspondiente de la fórmula I en donde R4 es H, con haluro de 2 (trimetilsilil) etoximetilo (por ejemplo, cloruro) , por ejemplo en la presencia de bis- (trimetilsilil) -amida de potasio en una solución de formamida dimetílica/tetrahidrofurano enfriada (por ejemplo a -78°C) . Este procedimiento da lugar a una mezcla de los 1-2 (trimetilsilil) eto-ximetilimidazoles correspondientes de las fórmulas VIII y IX:
H,
en donde -L y R2 son como se definieron anteriormente. Los compuestos de la fórmula VIII son novedosos intermediarios para la preparación de otros Compuestos de la Invención, y se incluyen por sí mismos dentro de la presente invención. Los compuestos de la fórmula IX son Compuestos de la Invención. En "una modalidad preferida alternativa, se utiliza un grupo protector de nitrógeno de dialcoxialquilo, especialmente un grupo protector de dietoximetilo, en lugar del grupo protector de trimetilsililetoximetilo. Este grupo protector de alcoxialquilo se puede introducir mediante el tratamiento del lH-imidazol correspondiente de la fórmula I, es decir, el compuesto correspondiente de la fórmula I en donde R4 es H, con un ortoformato de trialquilo, por ejemplo, ortoformato de trietilo, por ejemplo, como se describe posteriormente en la presente en el Ejemplo. La "síntesis de los Compuestos de la Invención se describe adicionalmente en los siguientes Ejemplos.
EJEMPLOS Ejemplos 1 y 2: 4- (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) -1- (2- (trimetilsilil) -etoximßtil) -imidazol y: 4- (4-piridil) -5- (4-fluorofenil) -3- (2-trimetilsilil) ßtoximßtil) imidazol
Se disuelve 4- (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) -lH-imidazol (3) (1 gramo, 4.18 milimoles) en formamida dimetílica/tetrahidro-furano (50 mililitros/20 mililitros), y se enfrían a -78°C. Se introduce bis- (trimetilsilil) -amida de potasio (al 15 por ciento en tolueno; 6.7 mililitros, 5 milimoles) a -78°C, se agita durante 30 minutos, luego se agrega cloruro de 2- (trimetilsilil) etoximetilo, y la mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente, se vierte sobre agua después de 2 horas, y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se evaporan a sequedad, y se pasan por cromatografía (Si02, acetona/hexano, 4/6 a 6/4) , para dar 1- (2-( rimetilsilil) etoximetil) -4- (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) imidazol, que se eluye primero como cristales blancos (218 miligramos, 14 por ciento), seguido por 4- (4-piridil) -5- (4-fluorofenil) -1- (2-(trimetilsilil) etoximetil) imidazol como cristales blancos (590 miligramos, 38 por ciento) . La asignación correcta de las estructuras se logró mediante espectrometría ROESY, HSQC y HMBC. ^?-RMN (360MHz CDC13) de 1- (2- (trimetilsilil) etoximetil) -4- (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) imidazol (Ejemplo 1) : 0.00 (S, 9H) ; 0.92 (t, 2H) ; 3.55 (t, 2H) ; 5.15 (s, 2H) ; 6.95 (t, 2H) ; 7.36 (d, 2H) ; 7.42 (dd, 2H) ; 7.72 (s, 1H) ; 8.68 (d, 2H) . 4- (4-piridil) -5- (4-fluorofenil) -3- (2- (trimetilsilil) (e-toximetil) imidazol (Ejemplo 2): 0.00 (s, 9H) ; 0.90 (t, 2H) ; 3.48 (t, 2H) ; 5.10 (s, 2H) ; 7.20 (t, 2H) ; 7.35-7.45 (m, 4H) ; 7.75 (s, 1H) ; 8.45 (d, 2H) .
De una manera alternativa, el material de partida d lH-imidazol se puede convertir a los productos correspondientes de 4- (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) -1- (1, 1-dietoximetil) -imidazol y 4- (4-piridil) -5- (4-fluorofenil) -1- (1, l-dietoximetil) imidazol .
1- (1, l-dietoximetil) -4- (4- fluorofenil) -5- (4-piridinil) imidazol 1- (1 , l-dietoximetil -5- (4-fluorofenil) -4- (4-piridinil) imidazol
Se disuelven 4- (4 -fluorofenil) -5- (4-piridinil) -imidazo (72.7 gramos; 0.304 moles) y pTsOH.H20 (1.1 gramos; 5 milimoles) en ortoformato de trietilo caliente (770 mililitros, y se pone a reflujo, mientras que se destilan lentamente aproximadament
300 mililitros de ortoformato de trietilc y etanol. Después de horas, las mezclas de reacción se evaporan a sequedad, y s recuperan en metiléter de butilo terciario (500 mililitros) . S agrega lentamente hexano (5 litros) , el precipitado se filtra se lava con metiléter de butilo terciario/hexano (1:9) . E filtrado se lava con Na2C03 1 N, se seca sobre Na2S04, y s evapora. Se agrega xileno dos veces, y se evapora nuevamente produciendo los cct.puestos ?el título coro un aceite amarillo-castaño viscoso (79.3 gramos; 76 por ciento; mezcla de aproximadamente 1:1), el cual se utiliza sin mayor purificación. Ejemplo 3: 4 - (4-fluorofßnil) -2 - ( (RS) -l-hidroxi-4 ' -fluorobencil) - 5- (4-piridil) imidazol
Se agrega litio butílico normal 1.6 M en hexano (0.085 mililitros, 0.13 milimoles) a -40°C, a una solución de l-(2- (trimetilsilil) etoximetil) -4- (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) imidazol (Ejemplo 2; 50 miligramos, 0.13 milimoles) en tetrahidrofurano (1.4 mililitros) . Después de 15 minutos a -40°C, se agrega 4-fluorobenzaldehído (0.018 mililitros, 0.18 milimoles) en tetrahidrofurano (0.4 mililitros) a la mezcla de reacción, la cual se calienta a temperatura ambiente, y después de 10 minutos, se vierte sobre agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se evaporan a sequedad, y dan el compuesto del título N-protegido deseado (64 miligramos) . Con el objeto de remover el grupo protector SEM, el último material se disuelve en tetrahidrofurano (2 mililitros) , se trata con 3u4NF (4.3 mililitros; 1 M en tetrahidrofurano) durante 1 hora a 60°C, se vierte sobre una solución saturada de NaHCO, , y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S0 , se evaporan a sequedad ,_y se pasan por cromatografía (Si02 tolueno/EtOH/NH3 concentrado, 90/10/0.6), para dar el compuesto del título como cristales blancos (32 miligramos, 67 por ciento sobre 2 pasos) . 1H-RMN (360 MHz DMSO-dß) : 5.80 (s, 1H) ; 6.30 (bs, OH) ; 7.15 (t, 2H) ; 7.20-7.30 (bs, 1H) ; 7.37 (d, 2H) ; 7.42-7.48 (m, 2H) ; 7.52-7.58 (m, 2H) ; 8.38-8.51 (bs, 2H) ; 12.50-12.60 (bs, NH) . En un procedimiento alternativo, se puede utilizar un mezcla de 1- (1", l-dietoximetil) -4- (4-fluorofenil) -5- (4-piridinil) imidazoly3- (1 , l-dietoximetil) -4- (4-fluorofenil) -5- (4-piridinil) imidazol, preparada como se describe anteriormente, en lugar d 1- (2- (trimetilsilil) etoximetil) -4- (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) imidazol; por ejemplo, como se describe más adelante para l preparación de 4- (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) 2- (2, 3,5,6-tetrafluoropiridinil) imidazol. 4- (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) 2- (2 , 3 , 5 , 6- tetrafluoropiridinil) imidazol
Se agrega nBuLi 1.6 M ( 66 mililitros; 45 milimoles) a 45 °C, a una mezcla de aproximadamente 1:1 de 1- (1 , l-dietoxime til) -4~- (4-fluorofenil) -5- (4 -piridinil) imidazol y 1- (1 , l-dietoxi metil) -5 - (-4- fluorofenil) -4 - (4 -piridnil) imidazol (15 gramos; 4 milimoles) en tetrahidrofurano (210 mililitros) . Después de 1 minutos a -45°C, la mezcla de reacción se enfría a -55°C, y s introduce rápidamente pentafluoropiridina (5.1 mililitros; 47 milimoles) . Se remueve el baño de enfriamiento, la mezcla de reacción se deja calentar a -15°C, y se vierte sobre agua (1 litro) , la cual luego se acidifica con HCl 2 N (100 mililitros) . Después de agitar durante 5 minutos, la mezcla se combina con una solución saturada de Na2C03, y se extrae con acetato de etilo tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran, y se evaporan a sequedad, produciendo el compuesto del título como cristales castaños (16.3 gramos) . La cromatografía (Si02; acetona/hexanos , 1:1) produce el compuesto del título junto con "algo de material de partida de imidazol no protegido y sin reaccionar, que se podría remover lavando con acetona, produciendo el compuesto del título (8.7 gramos; 52.4 por ciento) . 1H-RMN (360 MHz CDC13) : 7.30-7.40 (bt, 2H) ; 7.45 (d, 2H) ; 7.58 (bq; 2H) ; 8.52 (bs, 2H) . MS (m/z) : 388.9 (MH+) . Empleando procedimientos sustancialmente similares a aquellos descritos en el Ejemplo 3, y materiales de partida apropiados, ee preparan los siguientes compuestos de la fórmula X, como se estipulan en la Tabla 1.
Tabla 1
Ejemplo 13: 2 - (1-ciclohexenil) -4- (4- fluorofenil) -5- (4-piridil) imidazol
El producto del Ejemplo 7 , 2- ( (1-hidroxi) ciclohexil) -4 - (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) -lH-imidazol (50 miligramos, 0.1 milimoles) , se disuelve en tolueno (100 mililitros) , y se pone reflujo con pTsOH (100 miligramos) durante 15 minutos. La mezcl de reacción se vierte sobre NaHC03 saturado y se extrae 3 vece con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se seca sobre Na2S04, se evaporan a sequedad, y se pasan por cromatografí
(Si02 acetona/hexano, 4/6) , para dar el compuesto del título com cristales blancos (38 miligramos, 81 por ciento) .
1H-RMN (360 MHz DMSO-dg) , mezcla de 8/2 de tautómeros NH: 1.60 (m, 2H) ; 1.68 (m, 2H) ; 2.18 (bs, 2H) ; 2.50 (bs, 2H) ; 6.55 (bs, 0.8H); 6.62 (bs, 0.2H) ; 7.15-7.60 (m, 6H) ; 8.40 (d, 1.6H) ; 8.52 (d, C .4H) ; 12.25 (bs, 0.2H); 12.37 (bs, 0.8H) .
Empleando procedimientos sustancialmente similares aquellos descritos en el Ejemplo 13, y materiales de partid apropiados, se preparan los siguientes compuestos de la fórmul X, como se estipulan en la Tabla 2.
Tabla 2
Se utiliza l-SOCl2 en piridina, en lugar de pTsOH en tolueno .
Ejemplos 16 y 17: 4- (4 -fluorofenil) -5- (4-piridil) 2 - (2 -amino- 3 , 5, 6 -trifluoropiridinil) imidazol y 4- (4-fluorofenil-5- (4- piridil) 2- (2 , 6-diamino-3 , 5 -difluoropiridinil) imidazol
El producto del Ejemplo 10, 4- (4-fluorofenil) 5- (4-piridil) 2- (2 , 3 , 5 , 6-tetrafluoropiridinil) imidazol (2 gramos; 5.15 milimoles) se suspende en NH3 concentrado (al 25 por ciento; 200 mililitros) y se calienta a 150°C en un cilindro de acero sellado durante 5 horas. El agua se evapora, y el residuo se pasa por cromatografía (Si02 TBME/MeOH/NH3 concentrado 98/2/0.2) para dar los compuestos del título 4- (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) 2- (2-amino-3 , 5, 6-trifluoropiridinil) imidazol (880 miligramos; 44.4 por ciento), y 4- (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) 2- (2 , 6-diamino-3 , 5-difluoropiridinil) imidazol (650 miligramos; 33 por ciento), como cristales ligeramente coloreados. 4- (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) 2- (2 -amino-3 , 5 , 6-tri-fluoropiridinil) imidazol . 1H-RMN \400MHz, DMSO-d6) mezcla de tautómeros : 6.80 (s, 2H) ; 7.25 (bt, 0.6H) ; 7.38 (t, 1.4H); 7.45 (d, 2H) ; 7.58 (t, 2H) ; 8.49 (d, 1.4H); 8.62 (bd, 0.6H) . MS (m/z : 385 (M+) .
4 - (4 - f luorof enil ) - 5 - (4 -piridil ) 2 - (2 , 6 -diamino- 3 , 5 -di-f luoropiridinil ) i- idazol :
1H-RMN ,400MHz, DMSO-ds) mezcla de tautómeros: 5.75 (s, 2H) ; 7.22 (t, 0.6H^; 7.33 (t, 1.4H) ; 7.41-7.47 (m, 2H) ; 7.52-7.58 (m, 2E) ; 8.47 (d, 1.4H); 8.58 (d, 0.6H) . - MS (m/z : 382 (M+) .
E emplo 18 : 4- (4 - fluorofenil) -2- ( (1-amino) ciclohexil) -5- (4-piri-dil) imidazol . üLL Bromhidrato de 1- (4- fluorofenil) -2 -bromo-2 - (4-piridil) etanona
Se agrega bromo (74.4 gramos; 0.46 moles) en ácid acético (160 mililitros) dentro de 10 minutos, a una solución d 4-fluorofenil-4-piridilmetilcetona (I. Lantos y colaboradores, J Med. Chem. 1984, 27, 72-75) (100 gramos; 0.46 moles) en ácid acético (800 mililitros) a 21°C. Los cristales amarillos s filtran, se lavan con ácido acético, éter, y hexano, y luego s secan bajo presión reducida para proporcionar el bromhidrato de compuesto deseado (250 gramos; 72 por ciento) . b) 4- (4-fluorofenil) -2- (1-N-carbobenciloxiciclohe xil) -5- (4-piridil) imidazol
Se disuelven ácido 1-N-carbobenciloxi-l-ciclohexancar boxílico (E. Didier y colaboradores, Tetrahedron 1992, 48(39) 8471) (13.9 gramos; 50 müimoles), y carbonato de amonio (Fluka; 4.8 gramos; 50 milimoles) en formamida dimetílica (50 milili tros) , y se calientan a 110°C durante 10 minutos, hasta qu termina el desprendimiento de gas. El matraz de reacción s enfría a 60°C, se agrega bromhidrato de 1- (4-fluorofenil) -2 bromo-2- (4-piridil) etanona (3.75 gramos; 10 milimoles) como u sólido, y se calienta a 125°C durante 2.5 horas. La mezcla d reacción se vierte sobre Na2C03 1 M, y se extrae con acetato d etilo tres veces. Las fases orgánicas combinadas se lavan co agua, se secan sobre Na2S04, se evaporan a sequedad, y dan e compuesto del título crudo, ' (4.8 gramos) , que después de la cro matografía (Si02; acetato de etilo) da el compuesto del títul puro como cristales amarillo claro (1.'4 gramos,- 30 por ciento) . ^-H-RMN (400MHz; CDCl3) : 1.25-2.40 (m, 10H) ; 5.12 (s 2H) ; 7.08-7.16 (m, 2H) ; 7.30-7.50 (m, 9H) ; 8.50 (d, 2H) . MS (m/z) : 471.2 (MH+) . c) 4- ( 4 - fluorof enil) -2- (1-aminociclohexil) -5- (4 piridil) imidazol (243-653)
Se disuelve 4- (4-fluorofenil) -2- ( (1-N-carbobenciloxi) -ciclohexil) -5" (4-piridil) imidazol (1.6 gramos; 4 milimoles) en EtOH (140 mililitros) , y se hidrogena a 1 atmósfera en la pre-_ sencia de Pd/C (10 por ciento; 0.7 gramos) durante 2 horas a temperatura ambiente. La filtración y la evaporación del solvente, seguidas por recristalización a partir de acetato de etilo/éter, dan la amina deseada como cristales blancos (0.63 gramos; 47 por ciento) . ^-RMN (400MHz; DMSO-d6) : 1.25-1.78 (m, 8H) ; 1.95-2.10 (bt, 2H) ; 7.25-7.34 (bt, 2H) ; 7.40 (d, 2H) ; 7.47-7.52 (m, 2H) ; 8.43 (d, 2H) . MS (m/z) : 336 (M+) .
Ejemplo 19; 4- (4 - fluorofßnil) -5- (4-piridil) 2- (4-butiloxilo normal-l-metilpiperidin-4-il) imidazol
El producto del Ejemplo 12 4- (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) 2 - (4 -hidroxi-1-rr.et ilpiperidin-4 -il) imidazol (22.2 'gramos;'" 6"3 "milirr.cles) se disuelve en 1-butanol (1 litro) con calentamiento a 40°C. Se agrega por goteo H2S04 concentrado (27.8 gramos; 283 milimoles), y la suspensión inicialmente resultante se pone a reflujo durante 3.5 horas, mientras que se destilan aproximadamente 200 mililitros de 1-butanol. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y se vierte sobre una solución saturada de Na2C03 (500 mililitros) . La fase acuosa se extrae con acetato de etilo, y las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran, y se evaporan a sequedad. La purificación mediante cromatografía (Si02; TBME/MeOH/NH3 concen-trado, 96/4/0.4 a 70/30/1) da el compuesto del título como cristales amarillos (15.5 gramos; 60.3 por ciento) . Se recrista-liza una muestra a partir de CH2Cl2/TBME para dar cristales incoloros: P.f. 177°C. ^?-RMN (400MHz ; DMS0-ds) : mezcla de tautómeros, que duplica las señales aromáticas. 0.80 (bt, 3H) ; 1.25-1.35 (m, 2H) ; 1.38-1.48 (m, 2H) ; 2.12 (bs, 4H) ; 2.18 (s, 3H) ; 2.35 (m, 2H) ; 2.42 (m, 2H) ; 3.12 (t, 2H) ; 7.18 (t, 0.5H) ; 7.32 (t, 1.5H) ; 7.40 (m, 2H) ; 7.48 (m, 2H) ; 8.40 (d, 1.5H) ; 8.53 (d, 0.5H) . MS (m/z) : 408 (M+, 20 por ciento) ; 351 (100 por ciento) ; 335 (95 por ciento) .
Los Compuestos de la Invención, en forma libre o de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable o de éster fisiológicamente disociable, que exhiben actividad farmacológica, y que son útiles como productos farmacéuticos, por ejemplo, para terapia, en el tratamiento de enfermedades y condiciones como se mencionan posteriormente en la presente, son referidos más adelante en la presente como los Agentes de la Invención. En particular, los Agentes de la Invención poseen actividad inhibidora de cinasa MAP (Proteína Cinasa Activada por Mitógeno) p38. Por consiguiente, los Agentes de la Invención actúan para inhibir la producción de citocinas inflamatorias tales como TNF-a e IL-1, y también para bloquear potencialmente los efectos de estas citoquinas sobre sus células blanco. Estas y otras actividades farmacológicas de los Agentes de la Invención se pueden demostrar en métodos de prueba convencionales, por ejemplo como se describen en seguida:
Ensayo de la cinasa MAP p38 El sustrato (GST-ATF-2; una proteína de fusión que comprende los aminoácidos 1-109 de ATF-2 y de la proteína GST obtenida mediante la expresión en E. coli) se recubre sobre las cavidades de placas de microtitulación (50 microlitros/cavidad; 1 microgramo/mililitro en suero regulado con fosfato/azida de Na al 0.02 por ciento) durante la noche a 4°C. Al día siguiente, las placas de microtitulación se lavan cuatro veces con suero regulado con fosfato/T een 20 al 0.5 por ciento/azida de Na al 0.02 por ciento, y se bloquean con suero regulado con fosfato/albúmina de suero bovino al 2 por ciento/azida de Na al 0.02 por ciento durante 1 hora a 37°C. Las placas se lavan nuevamente cuatro veces con suero regulado con fosfato/Tween 20 al 0.5 por ciento/azida de Na al 0.02 por ciento. Luego se inicia la reacción en cascada de la cinasa, mediante la adición de los siguientes reactivos en alícuotas de 10 microlitros hasta un volumen de reacción final de 50 microlitros. 1. Agentes de la Invención titulados a partir de 10 a 0.001 µM en diluciones de 10 veces, o solvente (sulfóxido de dimetilo) ó H20. 2. Regulador de cinasa (5 veces) ; pH de 7.4; Hepes 125 mM (Suministro a 1M; Gibco #15630-056) , ß-glicerofosfato 125 mM (Sigma #G-6251) , MgCl2 125 mM (Merck #5833) ; ortovanadato de sodio 0.5 mM (Sigma #5-6508), DTT 10 mM (Boehringer Mannheim #708992) . El regulador de cinasa (5x) se debe preparar fresco el día del ensayo, a partir de solución 5x de suministro mantenidas a temperatura ambiente. El DTT se mantiene a -20°C y se agrega como el último reactivo. 3. Cinasa MAP His-p38 (10 nanogramos/cavidad; Novartis - una proteína de fusión que comprende cinasa MAP p38 de murino de longitud completa y un rótulo His obtenido mediante la expresión en E. coli) . 4. ATP frío (concentración final de 120 µM; Sigma #A-9187) . 5. Agua . Después de 1 hora a 37°C, la reacción de la cinasa se termina lavando las placas cuatro veces como se describió anteriormente. Luego se detecta GST-ATF-2 fosforilado mediante la adición de: 1. El anticuerpo PhosphoPlus ATF-2 (Thr71) (50 microlitros/cavidad; dilución final de 1/1000 en suero regulado con fosfato/albúmina de suero bovino al 2 por ciento/azida de Na al 0.02 por ciento; New England Biolabs #9221L) durante 90 minutos a temperatura ambiente . 2. IgG de cabra contra conejo marcada con Biotina (50 microlitros/cavidad; dilución final de 1/3000 en suero regulado con fosfato/albúmina de suero bovino al 2 por ciento/azida de Na al 0.02 por ciento; Sigma #B-9642) durante 90 minutos a temperatura ambiente. 3. Estreptavidina-fosfatasa alcalina (50 microlitros/cavidad; dilución de 1/5000 en suero regulado con fosfato-/albúmina de suero bovino al 2 por ciento/azida de Na al 0.02 por ciento; Jackson Immunoresearch #016-050-084) durante 30 minutos a temperatura ambiente . 4. Sustrato (100 microlitros/cavidad; tabletas de sustrato de fosfatasa Sigma 104, 5 miligramos/tableta; #104-105; 1 miligramo/mililitro en regulador de sustrato, dietanolamina (97 mililitros/litro; Merck #803116) + MgCl2.6H20 (100 miligramos/litro; Merck #5833) + Azida de Na (0.2 gramos/litro) + HCl 1M a un pH de 9.8), durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de los pasos 1, 2, y 3, las placas de microti-tulación se lavan cuatro veces con suero regulado con fosfa-to/Tween 20 al 0.5 por ciento/azida de Na al 0.02 por ciento. Después del paso 4, las placas se leen en un lector de microplaca Bio-Rad en un modo de longitud de onda doble (filtro de medición de 405 nanómetros, y filtro de referencia de 490 nanómetros) . El valor de fondo (sin ATP) se sustrae, y se calculan los valores ICS0 utilizando el programa de computadora Origin (función logística de 4 parámetros) . Los Agentes de la Invención normalmente tienen una IC50 para la inhibición de la cinasa MAP p38 en el rango de aproximadamente 1 µM a aproximadamente 10 nM o menos cuando se prueban en el ensayo anterior. Por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 17 tiene una IC50 de aproximadamente 10 nM en este ensayo. Ensayo para la Inhibición de la Liberación de TNF-a a partir de hPBMCs Se preparan células mononucleares de sangre periférica humana (hPBMCs) a partir de la sangre periférica de voluntarios sanos, utilizando la separación por densidad Ficoll-Hypaque de acuerdo con el método de Hansell y colaboradores, J. Imm. (1991) 145: 105, y se utilizan en una concentración de 105 células/cavi-dad en RPMI 1640 más suero fetal de becerro al 10 por ciento. Las células se incuban con diluciones en serie de los compuestos de prueba durante 30 minutos a 37°C antes de la adición de IFNg (100 unidades/mililitro) y lipopolisacárido (5 miligramos/mililitro) , y subsecuentemente se incuban además durante 3 horas. La incubación se termina mediante centrifugación a 1,400 RPM durante 10 minutos. Se mide el TNF-a en el sobrenadante, utilizando un ELISA comercial (Innotest hTNFa, disponible en Innogenetics N.V. , Zwijnaarde, Bélgica) . Los Agentes de la Invención se prueban en concentraciones de 0 a 10 mM. Los Agentes de la Invención ejemplificados normalmente suprimen la liberación de TNF en este ensayo, con una IC50 de aproximadamente 1 µM a aproximadamente 10 nM o menos cuando se prueban en este ensayo. Por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 17 tiene una IC50 de aproximadamente 90 nM cuando se prueba en este ensayo. Ensayo para Determinar la Inhibición de la Producción de TNF-cv en Ratones Estimulados con ipopolisacárido La inyección de lipopolisacárido (LPS) induce una rápida liberación de factor de necrosis tumoral soluble (TNF-a) hacia la periferia. Este modelo se debe utilizar para analizar los bloqueadores prospectivos de la liberación de factor de necrosis tumoral en vivo. Se inyecta lipopolisacárido (20 miligramos/kilogramo) intravenosamente a ratones 0F1 (hembras, de 8 semanas de edad) . Una (1) hora más tarde, se extrae sangre de los animales, y se analizan los niveles de factor de necrosis tumoral en el plasma, mediante un método ELISA, utilizando un anticuerpo para TNF-a. Utilizando 20 miligramos/kilogramo de lipopolisacárido, normalmente se inducen niveles de hasta 15 nanogramos de TNF-a/milili-tro de plasma. Los compuestos que se van a evaluar se dan oralmente o subcutáneamente de 1 a 4 horas antes de la inyección del lipopolisacárido. La inhibición de la liberación de factor de necrosis tumoral inducida por lipopolisacárido se toma como la lectura. Los Agentes de la Invención normalmente inhiben la producción de factor de necrosis tumoral hasta el grado de aproximadamente el 50 por ciento hasta aproximadamente el 90 por ciento o más en el ensayo anterior, cuando se administran en 10 miligramos/kilogramo oralmente. Por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 17 inhibe la producción de factor de necrosis tumoral hasta el grado de aproximadamente 80 por ciento en este ensayo. Como se indica en los ensayos anteriores, los Agentes de la Invención son potentes inhibidores de la liberación de TNF-a. De acuerdo con lo anterior, los Compuestos Novedosos tienen utilidad farmacéutica como sigue: Los Agentes de la Invención son útiles para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades o condiciones patológicas mediadas por citocinas, tales como TNF-a e IL-1, por ejemplo, condiciones inflamatorias, enfermedades autoinmunes, infecciones severas, y rechazo de trasplante de órganos o tejidos, por ejemplo, para el tratamiento de los receptores de trasplantes de corazón, pulmón, corazón-pulmón combinados, hígado, riñon, páncreas, piel, o córnea, y para la prevención de la enfermedad del injerto contra el huésped, tal como en seguida de trasplantes de médula ósea. Los Agentes de la Invención son particularmente útiles para el tratamiento, la prevención, o la aminoración de la enfermedad autoinmune o de condiciones inflamatorias, en particular condiciones inflamatorias con una etiología que incluya un componente autoinmune, tales como artritis (por ejemplo, artritis reúmatoide, artritis crónica progrediente, y artritis deformans) y enfermedades reumáticas. Las enfermedades autoinmunes específicas para las cuales se pueden emplear los Agentes de la Invención incluyen desórdenes hematológicos autoinmunes (incluyendo, por ejemplo, anemia hemolítica, anemia aplástica, anemia de glóbulos rojos puros, y trombocitopenia idiopática) lupus eritematoso sistémico, policondritis, esclerodoma, granulomatosis de Wegener, dermatomiositis, hepatitis activa crónica, miastenia gravis, psoriasis, síndrome de Steven-Johnson, urticaria idiopática, enfermedad inflamatoria del intestino autoinmune (incluyen-do, por ejemplo colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn) , oftalmopatía endocrina, enfermedad de Graves, sarcoidosis, esclerosis múltiple, cirrosis biliar primaria, diabetes juvenil
(diabetes melitus tipo I) , uveitis (anterior y posterior) , queratoconjuntivitis sicca y queratoconjuntivitis vernal, fibrosis intersticial de pulmón, artritis psoriática, y glomeru-lonefritis (con y sin síndrome nefrótico, por ejemplo, incluyendo síndrome nefrótico idiopático o nefropatía de cambio mínimo) . Los Agentes de la Invención también son útiles para el tratamiento, la prevención, o la aminoración de asma, bronquitis, néumoconiosis , enfisema pulmonar, y otras enfermedades obstructi-vas o inflamatorias de las vías aéreas . Los Agentes de la Invención son útiles para el tratamiento de reacciones inflamatorias agudas e hiperagudas indeseables que son mediadas por el factor de necrosis tumoral, espe-cialmente por TNFa, por ejemplo infecciones agudas, por ejemplo choque séptico (por ejemplo choque endotóxico y síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos) , meningitis, neumonía; y quemaduras severas; y para el tratamiento de caquexia o síndrome de desecho asociado con liberación mórbida de factor de necrosis tumoral, consecuente a infección, cáncer, o disfunción de órganos, especialmente caquexia relacionada con SIDA, por ejemplo, asociada con, o a consecuencia de, infección por VIH. Los Agentes de la Invención son particularmente útiles en el tratamiento de enfermedades del metabolismo óseo, incluyendo osteoartritis , osteoporosis , y otros artrítidos inflamatorios. Para las indicaciones anteriores, la dosificación apropiada, por supuesto, variará dependiendo, por ejemplo, del Agente de la Invención particular empleado, del sujeto que se esté tratando, del modo de administración, y de la naturaleza y severidad de la condición que se esté tratando. Sin embargo, en general se obtienen resultados satisfactorios en animales en dosificaciones diarias de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 miligramos/kilogramo/día oralmente. En los mamíferos mayores, por ejemplo en los seres humanos, una dosificación diaria indicada está en la escala de aproximadamente 50 a aproximadamen-te 750 miligramos del Agente de la Invención administrados oralmente una vez, o más adecuadamente en dosificaciones divididas dos a cuatro veces al día. Los Agentes de la Invención se pueden administrar mediante cualquier vía convencional, por ejemplo oralmente, por ejemplo en la forma de soluciones para beber, tabletas o cápsulas, o parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones o suspensiones inyectables. Normalmente, para administración sistémica, se prefieren las formas de dosificación oral, aunque para algunas indicaciones, los Agentes de la Invención se pueden también administrar tópicamente o dérmicamente, por ejemplo en la forma de una crema dérmica o gel o preparación similar, o, para los propósitos de aplicarse al ojo, en la forma de una crema ocular, gel, o preparación de gotas para los ojos,- o se pueden administrar mediante inhalación, por ejemplo para el tratamiento de asma. Las formas' de dosificación unitaria adecuadas para administración oral comprenden, por ejemplo, de 25 a 250 miligramos del Compuesto Novedoso por dosificación unitaria. De acuerdo con lo anterior, la presente invención también proporciona, en una serie adicional de modalidades: A. Un método para inhibir la producción de factor de necrosis tumoral soluble, especialmente TNFcx, o para reducir la inflamación en un sujeto (es decir, un mamífero, especialmente un ser humano) que necesite dicho tratamiento, cuyo método comprende "administrar a este sujeto una cantidad efectiva de un Agente de la Invención, o un método para el tratamiento de cualquiera de las condiciones anteriormente mencionadas, particularmente un método para el tratamiento de una enfermedad o condición inflamatoria o autoinmune, por ejemplo, artritis reumatoide, o para aliviar uno o más síntomas de cualquiera de las condiciones anteriormente mencionadas. B. Un Agente de la Invención para utilizarse como un producto farmacéutico, por ejemplo, para utilizarse como un agente inmunosupresor o anti-inflamatorio, o para utilizarse en la prevención, aminoración, o tratamiento de cualquier enfermedad o condición como se describieron anteriormente, por ejemplo una enfermedad o condición autoinmune o inflamatoria. C. Una composición farmacéutica que comprende un Agente de la Invención en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo para utilizarse como un agente inmunosupresor o anti-inflamatorio, o para utilizarse en la prevención,^ aminoración, o tratamiento de cualquier enfermedad o condición descrita anteriormente, por ejemplo, una enfermedad o condición autoinmune o inflamatoria. D. El uso de un Agente de la Invención en la fabricación de un medicamento para utilizarse como un agente inmunosupresor o anti-inflamatorio, o para utilizarse en la prevención, aminoración, o tratamiento de cualquier enfermedad o condición descrita anteriormente, por ejemplo, una enfermedad o condición autoinmune o inflamatoria.
Claims (6)
- REIVINDICACIONES 1. Un 4 , 5-diarilimidazol sustituido en la posición 2, en donde : i) el átomo de nitrógeno en la posición 1 está sustituido por un sustituyente que contiene trialquilsililo, o ii) el sustituyente en la posición 2 es arilalquilo, arilsulfonilo, tioarilo, arilseleno, arilteluro, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilcicloalquilo, alquilcicloalquenilo, amino, o hidrazino, o N-heterociclilo mono- o bi-cíclico, en donde el anillo que contiene N tiene seis miembros del anillo, en el entendido de que el sustituyente en la posición 2 no sea piperi-din-4-ilo, 1-éster butílico terciario de ácido carboxílico-4 -bencilpiperidin-4 -ilo, 1, 4-dimetilpiperidin-4-ilo, 4-bencilpipe-ridin-4-ilo, o piperidinilo que está adicionalmente sustituido solamente en el átomo de N, y además en el entendido de que ninguno de los sustituyentes de 4- ó 5-arilo sea fenilo sustituido con un radical seleccionado a partir de alquilsulfonilo o aminosul fonilo, en forma libre o de sal de adición de ácido farmacéuti-camente aceptable o de éster fisiológicamente disociable. 2. Un compuesto de la fórmula I : en donde : R-L es 4-piridilo, pirimidinilo, quinazolin-4-ilo, quinolilo, isoquinolilo, 1-imidazolilo, ó 1-benzamidazolilo, que opcionalmente está sustituido con uno o dos sustituyentes_, cada uno de los cuales se selecciona independientemente a partir de: alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NR5Rg , o un anillo de N-heterociclilo que tiene de 5 a 7 átomos del anillo, y que contiene opcionalmente un heteroáto-mo adicional seleccionado a partir de O, S, ó N, en donde R5 y R6 es cada uno independientemente I alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 es fenilo, naft-1-ilo, o naft-2-ilo, que opcionalmente está sustituido por hasta 5 sustituyentes; R3 es hidrógeno, heterociclilo, heterociclilalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, trialquilo de 1 a 4 átomos de carbono-sililalcoxi-lo de 1 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de
- 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloal-quenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, arilalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, heteroarilo, o heteroarilalquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituidos por halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido mono- o di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por: ciano, nitro, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalcoxilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterociclo-xilo, heterociclilalcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono, ariloxi-lo, arilalcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono, heteroariloxilo, heteroarilalcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono, amino, carboxilato, tiocarboxilato, carbonilo o tiocarbonilo, sulfinilo o sulfonilo opcionalmente sustituidos; R4 es mono- o di-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por halógeno, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, tioalcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, amino, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, carboxilato, o éster, o NH2, -NR7R8, NHNHR9, en donde independientemente cada uno de R7, R8, ó R9, es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, -X-arilo de 5 a 10 átomos de carbono (incluyendo heteroarilo) en donde X es S, S02 , Se, Te", o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N-heterosiclilo mono- o bi-cíclico, en donde el anillo que contiene N tiene seis miembros del anillo, o arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos por hasta 4 sustituyentes, en el entendido de que : _ cuando R3 no sea trialquilo de 1 a 4 átomos de carbono-sililalcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, R4 no es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por hasta 4 sustituyentes, excepto cuando R4 sea N-heterociclilo mono- o bi-cíclico, en donde el anillo que contiene N tenga seis miembros del anillo, y además en el entendido de que : R4 no sea piperidin-4-ilo, l-éster butílico terciario de ácido carboxílicc-4 -bencilpiperidin-4-ilo, 1 , 4-dimetilpiperi— din-4-ilo, 4-bencilpiperidin-4-ilo, o piperidinilo que esté adicionalmente sustituido sólo en el átomo de N, y todavía además en el entendido de que R2 no sea fenilo sustituido con un radical seleccionado a partir de alquilsulfonilo o aminosulfonilo . Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 de la fórmula I en donde : R3 ' es trialquilo de 1 a 4 átomos de carbono-sililalco-xilo de 1 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y R-, R2, y R4 son como se definen en la reivindicación 2, en forma libre o de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable o de éster fisiológicamente disociable. 4. Un compuesto de acuerdo con .la reivindicación 2 de la fórmula III: III en donde R. , R2, R3 , y X son como se definieron en la reivindicación 2, y RL1 "representa de 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de H, halógeno, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de "carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, tioalcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, amino, alquilsul-finilo de" 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, carboxilato, o éster, en forma libre o de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable o de éster fisiológicamente disociable. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 de la fórmula IV: IV en donde Rí , R2 y R3 son como se definen en la reivindicación 2, D es cicloalquílo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono, o un N-heterociclilo mono- o bi-cíclico, en donde el anillo que contiene N tiene 6 miembros del anillo, y_ X ' es un enlace directo o -CR12R13-, en donde R-, es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y R13 es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono, con la condición de que X' sea un enlace directo cuando D sea un N-heterociclilo mono- o bi-cíclico, en donde el anillo que contenga N tenga 6 miembros del anillo, en forma libre o de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable o de éster fisiológicamente disociable. 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, seleccionado a partir de: 4- (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) -1- (2 - trimet ilsili-letoximetil) imidazol; 4- (4-fluorofenil) -2- ( (RS) -l-hidroxi-4 ' -fluorobencil) -5-(4-piridil) imidazol; 4- (4-fluorofenil) -2- (fenilsulfonil) -5- (4-piridil) imidazol ; 4- (4-fluorofenil) -2- (tiofenil) -5- (4-piridil) imidazol; 4- (4-fluorofenil) -2- (fenilseleno) -5- (4-piridil) imidazol ; 4- (4-fluorofenil) -2- ( (1-hidroxi) ciclohexil) -5- (4-piri-dil) imidazol; 2- (1-ciclohexenil) -4- (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) imidazol ; 2- ( 1 , 2 -diciclopropiletil) -4- (4 - fluorofenil ) -5- (4-piridil) imidazol ; 2- (ciclopropilmetil) -4- (4-fluorófenil) -5- (4-piridil) imidazol ; 4- (4*-fluorofenil) -5- (4 -piridil) -2- (2,3,5, 6 -tetrafluoropiridinil) imidazol ; 4- (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) 2- (tropan-3a-ol-3/3-il) imidazol ; 4- (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) 2- (4-hidroxi-l-metilpi-peridin-4-il) imidazol; +/-4- (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) 2- (8-metil-8-azabi-ciclo [3.2.1] oct-2-en-
- 3 -il) imidazol ;
- 4- (4-fluorofenil) -
- 5- (4 -piridil) 2- (2 -amino- 3 , 5 ,
- 6-tri fluoropiridinil) imidazol; 4- (4-fluorofenil) -5- (4 -piridil) 2- (2, 6-diamino-3 , 5-di fluoropiridinil) imidazol; 4- (4-fluorofenil) -2- ( (1 -amino) ciclohexil) -5- (4-piri dil) imidazol; 4- (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) 2- (4-butiloxilo normal l-metilpiperidin-4-il) imidazol, ó 4- (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) 2- (l-metil-4-piperide nil) imidazol, en forma libre o de sal de adición de ácido farmacéuti camente aceptable o de éster fisiológicamente disociable. 7. 4- (4-piridil) -5- (4 -fluorofenil) -1- (2-trimetilsi liletoximetil) imidazol, en forma libre o de sal de adición d ácido farmacéuticamente aceptable o de éster fisiológicament disociable . 8. Un proceso para la preparación de un compuesto d la fórmula III como se define en la reivindicación 4, ó de u compuesto de la fórmula IV como se define en la reivindicación 5 el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmul VIII : en donde R1 y R2 son como se definen anteriormente, con el correspondiente aldehido, cetona, disulfonilami- -na, disulfuro, diselenida, ditelurida, o haluro, y si se requiere, se introduce el sustituyente R3 deseado, o se transforma adicionalmente .el producto obtenido y opcionalmente se recupera el compuesto en forma libre o de sal. 9. Un método para inhibir la producción de factor de necrosis tumoral soluble, o para reducir la inflamación en un sujeto que necesite dicho tratamiento, cuyo método comprende administrar a este sujeto una cantidad efectiva de un compuesto como se define en la reivindicación 1 ó 2. 10. Un compuesto como se define en la reivindicación 1 ó 2, para utilizarse como un producto f rmacéutico, por ejemplo, para utilizarse como un agente inmunosupresor o anti-inflamatorio. 11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en la reivindicación 1 ó 2, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, para utilizarse como un agente inmunosupresor o anti-inflamatorio. 12. El uso de un compuesto como se define en la reivindicación 1 ó 2, en la fabricación de un medicamento para utilizarse como un agente inmunosupresor o anti-inflamatorio .
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