MXPA00000414A - Derivados de sulfonamida como antagonistas de receptores 5-ht6'y procedimiento para su preparacion - Google Patents
Derivados de sulfonamida como antagonistas de receptores 5-ht6'y procedimiento para su preparacionInfo
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Abstract
La invención se refiere a:Compuestos novedoso de fórmula I (Ver Fórmula) o una sal de los mismos, que tienen actividad farmacológica como antagonistas de receptores 5-HT6, procedimiento para su preparación, a composiciones que los contienen y a su uso en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.
Description
DERIVADOS DE SULFONAMIDA COMO ANTAGONISTAS DE RECEPTORES 5-HTg, Y PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACIÓN
MEMORIA DESCRIPTIVA
Esta invención se refiere a compuestos novedosos que tienen actividad farmacológica, a procedimientos para su preparación, a composiciones que los contienen y a su uso en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. Los documentos EPA 0 021 580 y EPA 0 076 072 muestran derivados de sulfonamida y describen que tienen actividad antiarrítmica. Se ha descubierto ahora una clase estructuralmente distinta de compuestos, los cuales se ha encontrado tienen actividad antagonista del receptor 5HT6. Se cree que los antagonistas del receptor 5HT6 son de uso potencial en el tratamiento de ciertos trastornos del sistema nervioso central tales como ansiedad, depresión, epilepsia, trastornos obsesivo compulsivos, migraña, enfermedad de Alzheimer, trastornos del sueño (incluyendo trastornos del ritmo circadiano), trastornos de alimentación tales como anorexia y bulimia, ataques de pánico, retiro del abuso de drogas tales como cocaína, etanol, nicotina y benzodiazepinas, esquizofrenia, y también trastornos asociados con trauma espinal y/o lesión de cabeza tales como hidrocéfalo. También se espera que los compuestos de la invención sean de utilidad para mejorar la memoria cognitiva. Se espera también que los compuestos de la invención sean de utilidad en el tratamiento de ciertos trastornos Gl (gastrointestinales) tales como IBS (síndrome del intestino irritable). La presente invención provee por lo tanto, en un primer aspecto, un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo:
( I ) en donde: P es fenilo, naftilo, antracenilo, un anillo heterocíclico bíciclico, un anillo heteroaromático tricíclico o es un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene cada uno 1 a 4 átomos heterogéneos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; A es un enlace individual, un grupo alquileno de C-i-ß o un grupo alquenileno de C-?.6; B es SO2; R1 es halógeno, alquilo de C?.6 sustituido opcionalmente por uno o más átomos de flúor, cicloalquilo de C3_6, alquenilo de C2_6, alquinilo de C2.6, alcanoilo de C-?-6, alcoxi de C?.6, OCF3, hidroxi, hidroxíalquilo de C-i-ß, hidroxialcoxi de C-?-6, alcoxi de C-?_6-alcoxi de C?_6, nitro, ciano, NR10R11 en donde R10 y R 1 son independientemente hidrógeno, alquilo de C-?-6 o fenilo sustituido opcionalmente, SR11 en donde R11 es como se definió arriba o R1 es fenilo sustituido opcionalmente, naftilo, un anillo heterocíclico bicíclico o es un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contienen cada uno de 1 a 4 átomos heterogéneos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre, o R1 junto con un segundo sustituyente R1 forma un grupo -O-CH2-O-, OCH2CH2O-, -CH CH2CH - o -CH CH CH CH2-, n es O, 1 , 2, 3, 4, 5 0 6; R2 es hidrógeno, alquilo de C-?-6, arilalquilo de C?_6 o junto con el grupo P forman un anillo de 5 a 8 miembros sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo de C?.6; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-ß, cicloalquilo de C3.6, alcanoilo de C-?-6, alcoxi de C?-6 sustituido opcionalmente con uno o más átomos de flúor, hidroxi, hidroxialquilo de C-?-6, hidroxialcoxi de C-i-ß, alcoxi de C?-6-alcoxi de C-?.6, nitro, trifluorometilo, ciano o arilo, o junto con el grupo R5 forma un grupo (CH2)2O o (CH2)3O sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo de C-?-6; R4 es -X(CH2)p-R6, en donde X es un enlace individual, CH2, O, NH o N-alquilo y p es 0 a 6 y R6 es un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros sustituido opcionalmente que contiene 1 a 3 átomos heterogéneos seleccionados de nitrógeno, azufre u oxígeno, o R6 es NR7R8, en donde R7 y R8 son independientemente hidrógeno, alquilo de C-?.6 o arilalquilarilo de C-uß; y R5 es un grupo R3 o junto con R3 forma un grupo (CH2)2O o (CH2)3O sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo de C-?-6.
Los grupos alquilo de d-ß, ya sea solos o como parte de otro grupo, pueden ser de cadena recta o ramificados. Según se usa en la presente, el término arilo, incluye fenilo y naftilo. Cuando un grupo se define como "sustituido opcionalmente", a menos que se indique lo contrario, los sustituyentes adecuados incluyen halógeno, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3. 6, alcanoilo de C1-6, alcoxi de C1.6 sustituido opcionalmente con uno o más átomos de flúor, hidroxi, hidroxialquilo de C1-6, hidroxialcoxi de C-i-ß, alcoxi de C-?.6-alcox¡ de C-?-6, nitro, trifluorometilo o ciano. Cuando P es un anillo heterocíclico bicíclico, ejemplos adecuados incluyen benzotiofeno, indol, quinolina o isoquinolina. Los anillos heterocíclicos bícíclícos también pueden ser saturados parcialmente. Cuando P es un anillo heteroaromático tricíclico los ejemplos adecuados incluyen dibenzofurano. Los anillos heterocíclicos de 5 a 7 miembros adecuados incluyen tienilo, furilo, pirrolilo, triazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidilo, pirrolidinilo y pirazinilo. Los anillos heterocíclicos pueden enlazarse al resto de la molécula por medio de cualquier átomo de carbono adecuado o, cuando esté presente, un átomo de nitrógeno. De preferencia, P es fenilo o naftilo. A es adecuadamente un enlace individual, un grupo metileno o etileno o un grupo -CH=CH-. De preferencia, A es un enlace individual o metileno.
Cuando R1 es un anillo heterocíclico bicíclico o un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, los ejemplos adecuados incluyen aquellos listados en la definición de P. Se apreciará que cuando R1 combina con un segundo sustituyente R1, los dos sustituyentes deben ser unidos a átomos adyacentes en el anillo P. De esta manera, cuando P es fenilo, grupos tales como metilendioxifenilo, etilendioxifenilo, indano y tetrahidronaftaleno están dentro del alcance de esta invención. En forma adecuada, R1 es hidrógeno, halógeno, fenilo, alcoxi de C-?-6, muy preferiblemente OMe, SR11 es muy preferiblemente SMe o alquilo de
C-?-6 sustituido opcionalmente por uno o más átomos de flúor, por ejemplo metilo o trifluorometilo. De preferencia, R1 es halógeno. De preferencia, n es 0,
1 , 2, 3, 0 4. En forma adecuada, R2 es hidrógeno, metilo o junto con el grupo P forman un anillo de 5 ó 6 miembros. Se apreciará que cuando los grupos P y
R2 son enlazados juntos el último debe ser unido al átomo de carbono adyacente sobre el anillo P, es decir, con una relación orto con respecto al grupo A. Se apreciará que cuando los grupos R3/R5 son enlazados juntos, los dos grupos deben ser unidos a átomos de carbono adyacentes del anillo fenilo. De preferencia, R3 es un grupo R5, en particular hidrógeno. De preferencia, R4 es meta con respecto al sustituyente B. De preferencia, X es un enlace, p es 0 y R6 es un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros sustituido opcionalmente. Los anillos heterocíclicos pueden ser enlazados al resto de la molécula por medio de un átomo de carbono o, cuando esté presente, un átomo de nitrógeno. Los sustituyentes opcionales para estos anillos, los cuales pueden estar presentes en átomos de carbono 5 y/o nitrógeno, incluyen alquilo de C-?-6, en particular metilo o NR9R10, en donde R9 y R10 son independientemente hidrógeno o alquilo de C-?-6. En forma muy preferible, R4 es una piperazina sustituida opcionalmente. Muy preferiblemente, R4 es N-metilpiperazina o NH-piperazina. De preferencia, R5 es para con respecto al sustituyente B. En 10 forma adecuada, R5 es alcoxi de C-i-ß. De preferencia, R5 es metoxi. Los compuestos particulares de la invención incluyen: 4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1 -il)-?/-naftalen-1 - ilbencensulfonamida, ?/-(4-Cloronaftalen-1 -il)-4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1 - 15 il)bencensulfonamida, ?/-(3-Bromofenil)-4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1- il)bencensulfonamida, ?/-(3,4-Diclorobencil)-4-metoxí-3-(4-metilpiperazin-1- il)bencensulfonamida, 20 6-Cloro-2-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)bencensulfonil]- 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 1 -[4-Metoxi-3-(4-metil-piperazin-1 -il)-bencen-sulfonil]-6- trifluorometil-2,3-dihidro-1 -/-indol,
*. tía. >.^at^8fc» ^.-**»ttA ^^BeiAfes¿-a-_A«- ?/-(3-Clorofenil)-4-metoxi-?/-metil-3-(4-metilpiperazin-1-il)-bencensulfonamida, 1 -[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1 -il)-bencensulfonil]-7-trifluorometil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina, ?/-(3-Yodo-4-metilfenil)-4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1 -il)-bencensulfonamida, ?/-(5-Yodo-2-metilfenil)-4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)-bencensulfonamida, ?/-(3,4-Metilendioxifenil)-4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il) bencensulfonamida, 6-Cloro-1-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)bencensulfon¡l]-5-metil-2,3-dihidro-1 H-indol, 7,8-Dicloro-2-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)bencensulfonil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 7,8-Dimetoxi-2-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1 -il)-bencensulfonil]- 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 5-Bromo-2-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)-bencensulfonil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 8-Cloro-7-metoxi-2-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)-bencensulfonil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 6J-Dimetoxi-2-[4-metoxi-3-(4-metilpiperaz¡n-1-il)-bencensulfonil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 2-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)-bencensulfonil]-7-fenil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 8-Bromo-7-metoxi-2-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)-bencensulfonil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 5,6-Dicloro-2-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)-bencensulfonil]- 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 5,8-Dimetoxi-2-[4-metoxi-3-(4-metilp¡perazin-1-il)-bencensulfonil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 6-Yodo-1-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)bencensulfonil]-5-metiltio-2,3-dihidro-1 H-indol, ?/-(3,4-Diclorofenil)-4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1 -iljbencensulfonamida, ?/-(3-Yodofenil)-4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)-bencensulfonamida, 6J,8-Trimetoxi-2-[4-metoxi-3-(4-metoxi-3-(4-metilp¡perazin-1 -il)-bencensulfonil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 2-[4-Metoxi-3-(4-metilpiperaz¡n-1-il)-bencensulfonil]-6-piridin-3-il-2,3-dihidro-1 H-indol, 2-[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)-bencensulfonil]-5-piridin-3-il-2,3-dihidro-1 H-indol, 1 -[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1 -il)-bencensulfonil]-1 ,2,3,5-tetrahidropirrolo[2,3-/]indol,
¡^^^^Ü^^ 1 -(4-Metoxi-3-piperazin-1 -ilbencensulfonil)-7-trifluorometil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina, A/-(3-Bromofenil)-4-metoxi-3-piperazin-1-ilbencensulfonamida ?/-(2-Fluorofenil)-4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)bencensulfonamida, ?/-(2-Trifluorometoxifenil)-4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)-bencensulfonamida, ?/-(2-Bromo-4-metilfenil)-4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)-bencensulfonamida, ?/-(4-Yodofenil)-4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1 -il) bencensulfonamida, ?/-(9, 10-Dioxo-9, 10-dihidroantracen-1 -il)-4-metox¡-3-(4-metilpiperazin-1 -il)- bencensulfonamida, ?/-(2-H¡drox¡metilfenil)-4-metoxi-3-(4-metilpiperaz¡n-1-il)-bencensulfonamida, 4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)-?/-(2-metilsulfanilfenil)-bencensulfonamida, 4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)-?/-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-bencensulfonamida, ?/-(2-Etilfenil)-4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1 -il)bencensulfonamida, 4-Metoxi-N-(2-metilfenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il) bencensulfonamida, ?/-(3,4-Dimetilfenil)-4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)-bencensulfonamida, 4-Metoxi-?/-(2-metoxi-6-metilfenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-bencensulfonamída, A/-(3-Fluoro-5-piridin-3-ilfenil)-4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)-bencensulfonamida, 8-Cloro-2-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)bencensulfonil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, A/-(2-Cloro-4-fluorofenil)-4-metoxi-3-(4-metilp¡perazin-1-¡l)-bencensulfonamida, ?/-(2-Trifluorometilfenil)-4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)-bencensulfonamida, 4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)-?/-quinolin-7-ilbencensulfonamida (E47) ?/-(4-Bromofenil)-4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1 -il)bencensulfonamida, ?/-(3-Bromo-4-metilfenil)-4-metox¡-3-(4-metilpiperazin-1-il)-bencensulfonamida, A/-(3-Bromo-2-metilfenil)-4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)-bencensulfonamida, 4-Metoxi-N-(2-metoxidibenzofuran-3-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-bencensulfonamida, ?/-(4-Ciclohexilfenil)-4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)-bencensulfonamida, ?/-(2-Yodofenil)-4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)bencensulfonamida, ?/-(2-Cloro-4-yodofenil)-4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1 -iljbencensulfonamida, ?/-(2-Bromo-4-fluorofenil)-4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)-bencensulfonamida, ?/-[4-(4-Clorofenil)tiazol-2-il]-4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-¡l)-bencensulfonamida, 4-Metoxi-?/-(3-metilfenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)bencensulfonamida, ?/-(3-Etilfenil)-4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)bencensulfonamida, ?/-(3-Cloro-4-bromofenil)-4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1 -il)-bencensulfonamida, ?/-(2-Acetilfenil)-4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)bencensulfonamida, 4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)-?/-(4-fenilaminofenil)-bencensulfonamida, 4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)-?/-(4-pentiloxifenil)-bencensulfonamida, 4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)-?/-(4- vinilfenil)bencensulfonamida, 4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1 -il)-?/-(2-pirrol-1 -ilfenil)- bencensulfonamida, 5 4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1 -il)-?/-[4-(4- nitrofenilsulfanil)fenil]bencensulfonamida, 4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)-?/-(3-oxazol-5-ilfenil)- bencensulfonamida, ?/-(4-Bromo-3-trifluorometilfenil)-4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)- 10 bencensulfonamida, 4-Metoxi-A/-(2,3-dimetilfenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)- bencensulfonamida, ?/-(4-Cloro-3-trifluorometilfenil)-4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)- bencensulfonamida, 15 1 -[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1 -il)bencensulfonil]-5- trifluorometil-2,3-dihidro-1 H-indol, 7-Bromo-2-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)bencensulfonil]- 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 5,8-Dicloro-2-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)bencensulfonil]- 20 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 5J-Dicloro-1-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)bencensulfon¡l]- 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina,
=^i 1 -[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1 -il)bencensulfonil]-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina, 1 -[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1 -il)bencensulfonil]-6-metil- 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina, 6-Fluoro-1 -[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1 -il)bencensulfonil]- 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina, Clorhidrato de 5-cloro-2-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)bencensulfonil]-2,3-dihidro-1H-isoindol, Clorhidrato de ?/-(2-isopropilfenil)-4-metoxi-3-piperazin-1-il-bencensulfonamida, ?/-(4-Cloronaftalen-1 -il)-4-metoxi-3-piperazin-1 -ilbencensulfonamida, 4-Metoxi-A/-naftalen-1-il-3-piperazin-1-ilbencensulfonamida, ?/-(3-Cloro-2-metilfenil)-4-metoxi-3-piperazin-1-ilbencensulfonamida, ?/-lndan-5-il-4-metoxi-3-piperazin-1-ilbencensulfonamida, ?/-(2-Fluorofenil)-4-metoxi-3-píperazin-1 -ilbencensulfonamida, 4-Metoxi-?/-(2-metilsulfanilfenil)-3-piperaz¡n-1-ilbencensulfonamida, 4-Metoxi-3-piperazin-1 -il-?/-(2-trifluorometilfenil)bencensulfonamida, 4-Metoxi-?/-(2-metilfenil)-3-piperazin-1 -ilbencensulfonamida, ?/-(2-Etilfenil)-4-metoxi-3-piperazin-1 -ilbencensulfonamida, 4-Metoxi-3-piperazin-1 -il-?/-(3- trifluorometilfenil)bencensulfonamida, ?/-(3,4-Dimetilfenil)-4-metoxi-3-piperazin-1 -ilbencensulfonamida, ?/-(2-Bromofenil)-4-metoxi-3-piperazin-1 -ilbencensulfonamida, 5 ?/-(3,4-Diclorofenil)-4-metoxi-3-piperazin-1 -ilbencensulfonamida, ?/-(3-Yodofenil)-4-metoxi-3-piperazin-1 -ilbencensulfonamida, A/-(3,5-Diclorofenil)-4-metoxi-3-piperazin-1 -ilbencensulfonamida, A/-(3-Clorofenil)-4-metoxi-3-piperazin-1 -ilbencensulfonamida, ?/-(2-Cloro-3-fluoro-4-metilfenil)-4-metoxi-3-piperazin-1-il- 10 bencensulfonamida, ?/-(4-Cloro-3-metilfenil)-4-metoxi-3-piperazin-1- ilbencensulfonamida, ?/-Benzo[1 ,3]dioxol-5-il-4-metoxi-3-piperazin-1- ilbencensulfonamida, 15 ?/-(2-Bromo-4-metilfenil)-4-metoxi-3-piperazin-1 - ilbencensulfonamida, A/-(2,5-Dibromofenil)-4-metoxi-3-piperazin-1 -ilbencensulfonamida, ?/-(2,5-Diclorofenil)-4-metoxi-3-piperazin-1 -ilbencensulfonamida, ?/-(2-Cloro-4-metilfenil)-4-metoxi-3-piperazin-1- 20 ilbencensulfonamida, ?/-(4-Bromofenil)-4-metoxi-3-piperazin-1 -ilbencensulfonamida, ?/-(2-lsopropenilfenil)-4-metoxi-3-piperazin-1- ilbencensulfonamida,
Hg?a ^^ Éj?i 4-Metoxi-?/-(2-metü-5-n¡trofenil)-3-piperazin-1-ilbencensulfonamida, ?/-(4-Yodofenil)-4-metoxi-3-piperazin-1-ilbencensulfonamida, ?/-(4-fer-Butilfenil)-4-metoxi-3-piperazin-1 -ilbencensulfonamida, ?/-(4-lsopropilfenil)-4-metoxi-3-piperazin-1 -ilbencensulfonamida,
?/-(4-Hexilfenil)-4-metoxi-3-piperazin-1-ilbencensulfonamida, ?/-(2,4-Dibromonaftalen-1 -il)-4-metoxi-3-piperazin-1 -ilbencensulfonamida, 4-Metoxi-?/-(4-metoxibifenil-3-il)-3-piperazin-1-ilbencensulfonamida, ?/-(3-Fluoro-5-piridin-3-¡lfenil)-4-metoxi-3-piperazin-1 -ilbencensulfonamida, A/-Bifenil-2-il-4-metoxi-3-piperazin-1 -ilbencensulfonamida, ?/-(2-Bencilfenil)-4-metoxi-3-piperazin-1 -ilbencensulfonamida, ?/-(2-Propilfenil)-4-metoxi-3-piperazin-1 -ilbencensulfonamida, ?/-(2-sec-Butilfenil)-4-metoxi-3-piperazin-1 -ilbencensulfonamida, ?/-(2-ter-But¡lfenil)-4-metoxi-3-piperaz¡n-1 -ilbencensulfonamida, A/-(2-Butilfenil)-4-metoxi-3-piperazin-1 -ilbencensulfonamida, ?/-(5-Yodo-2-metílfenil)-4-metoxi-3-piperazin-1-il-bencensulfonamida, Clorhidrato de 6-cloro-1 -(4-metoxi-3-piperazin-1 -ilbencensulfonil)-5-metil-2,3-dihidro-1 H-indol, 6-Yodo-1-(4-metoxi-3-piperazin-1-ilbencensulfonil)-5-metilsulfanil-2,3-dihidro-1 H-indol, 6-Bromo-1 -(4-metoxi-3-piperazin-1 -ilbencensulfonil)-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina, 8-Cloro-2-(4-metoxi-3-piperazin-1 -ilbencensulfonil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 1-(4-Metoxi-3-piperazin-1-ilbencensulfonil)-5-metil-6-trifluorometil-2,3-dihidro-1 H-indol, Clorhidrato de 5,8-dimetoxi-2-(4-metoxi-3-piperazin-1-ilbencensulfonil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, Clorhidrato de 5,8-dicloro-2-(4-metoxi-3-piperazin-1-ilbencensulfonil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, ?/-(3-Yodo-4-metilfenil)-4-metoxi-3-piperazin-1 -ilbencensulfonamida, 5,7-Dicloro-1 -(4-metoxi-3-piperazin-1 -ilbencensulfonil)-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina, ?/-(2-Cloro-3,5-difluorofenil)-4-metoxi-3-piperazin-1-ilbencensulfonamida, ?/-(4-Cloro-2-trifluorometoxifenil)-4-metoxi-3-piperazin-1-ilbencensulfonamida, ?/-(2,4,5-Triclorofenil)-4-metox¡-3-piperazin-1-ilbencensulfonamida, ?/-(5-Cloro-2-metoxifenil)-4-metoxi-3-piperazin-1-ilbencensulfonamida, ?/-(4-Cloro-2-trifluorometilfenil)-4-metoxi-3-piperazin-1-ilbencenosufonamida, ?/-(3,5-Dibromofenil)-4-metoxi-3-piperazin-1-ilbencensulfonamida,
?/-(3-Bromo-2,5-diclorofenil)-4-metoxi-3-piperazin-1-ilbencensulfonamida, ?/-(2,3,5-Triclorofenil)-4-metoxi-3-piperazin-1-ilbencensulfonamida, ?/-(5-Bromo-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-4-metoxi-3-piperazin-1 -ilbencensulfonamida, A/-(2-Bromo-3,5-diclorofenil)-4-metoxi-3-piperazin-1-ilbencensulfonamida, ?/-(3-Bromo-5,6-diclorofenil)-4-metoxi-3-piperazin-1-ilbencensulfonamida, ?/-(2,5-Dibromo-3-fluorofenil)-4-metoxi-3-piperazin-1-ilbencensulfonamida, ?/-(2,5-Dibromo-3-clorofenil)-4-metoxi-3-piperazin-1-ilbencensulfonamida, ?/-(2,3,5-Tribromofenil)-4-metoxi-3-piperazin-1 -ilbencensulfonamida, 6-Yodo-1-(4-metoxi-3-piperazin-1-ilbencensulfonil)-2,3-dihidro-1 H-indol, 5-Yodo-1-(4-metoxi-3-piperazin-1-ilbencensulfonil)-2,3-dihidro- 1 H-indol, 7-Bromo-1 -(4-metoxi-3-piperazin-1 -ilbencensulfonil)-1 ,2,3,4- tetrahidroquinolina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 5 Los compuestos de la fórmula (I) pueden formar sales acidas de adición con ácidos, tales como ácidos farmacéuticamente aceptables convencionales, por ejemplo, ácidos maleico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, acético, fumárico, salicílico, cítrico, láctico, mandélico, tartárico y metansulfónico. 0 Los compuestos de la fórmula (I) también pueden formar solvatos tales como hidratos, y la invención se extiende también a estas formas. Cuando se haga referencia a éste en la presente, se entiende que el término 'compuesto de la fórmula (I)' también incluye estas formas. Ciertos compuestos de la fórmula (I) son capaces de existir en 5 formas estereoisoméricas, incluyendo diastereómeros y enantiómeros, y la invención se extiende a cada una de estas formas estereoisoméricas y a mezclas de las mismas, incluyendo racematos. Las diferentes formas estereoisoméricas pueden separarse una de la otra mediante métodos normales, o cualquier isómero puede obtenerse mediante síntesis 0 estereoespecífica o asimétrica. La invención se extiende también a cualesquiera formas tautoméricas y mezclas de las mismas. La presente invención provee también un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente
fe^-"l?-yiilfil g°^^-"iá^"¿'-^ aceptable del mismo, el cual comprende la copulación de un compuesto de la fórmula (II):
( l l )
en donde R1, R2, n, P, y A son como se definió en la fórmula (I), o derivados protegidos del mismo con un compuesto de la fórmula (lll):
( N i ) 15 en donde B, R3, R4 y R5 son como se definió en la fórmula (I), o derivados protegidos del mismo y L es un grupo saliente y opcionalmente después: • remover cualquier grupo protector, • formar una sal farmacéuticamente aceptable. Los grupos salientes adecuados incluyen halógeno, en particular
cloro. La reacción de los compuestos de las fórmulas (II) y (lll) se lleva a cabo mezclando los dos reactivos juntos, opcionalmente en un solvente inerte tal como diclorometano, con o sin la adición de una base adecuada tal como trietilamina [o piridina].
íifiíiÉitif Wl m rr rx - t? Los expertos en la técnica apreciarán que puede ser necesario proteger ciertos grupos. Los grupos protectores adecuados y métodos para su unión y remoción son convencionales en la técnica de la química orgánica, tales como aquellos descritos en Greene T.W. 'Protective groups in organic
synthesis' Nueva York, Wiley (1981 ). Los compuestos de las fórmulas (II) y (lll) están disponibles comercialmente o pueden prepararse de acuerdo con métodos conocidos o análogos a métodos conocidos. Por ejemplo, para preparar los compuestos de la fórmula (I) en donde R3 es H, R5 es OMe y R4 es 1 -piperazina, se encontró
que un grupo protector adecuado en los intermediarios de la fórmula (lll) era tricloroacetilo. De esta manera, haciendo reaccionar 1-(2- metoxifenil)piperazina con cloruro de tricloroacetilo en un solvente adecuado tal como diclorometano en presencia de una base tal como diisopropiletilamina se produjo 2-(4-tricloroacetil-piperaz¡n-1-il) anisol. En el tratamiento con ácido
clorosulfónico a 0°C en un solvente inerte adecuado tal como diclorometano, se obtuvo cloruro de 3-(4-tricloroacetilpiperazin-1-il)-4-metoxibencensulfonilo. La copulación de este compuesto con los compuestos de la fórmula (II) como se describió arriba seguida por el tratamiento con hidróxido de potasio acuoso al 20% dio el compuesto requerido. 20 Las sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse convencionalmente mediante la reacción con el ácido o derivado de ácido adecuado.
fll^ Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables tienen actividad antagonista del receptor 5HT6 y se cree que son de uso potencial en el tratamiento de ciertos trastornos del sistema nervioso central tales como ansiedad, depresión, epilepsia, trastornos obsesivo compulsivos, migraña, enfermedad de Alzheimer, trastornos del sueño (incluyendo trastornos del ritmo circadiano), trastornos de alimentación tales como anorexia y bulimia, ataques de pánico, retiro del abuso de drogas tales como cocaína, etanol, nicotina y benzodiazepinas, esquizofrenia y también trastornos asociados con trauma espinal y/o lesión en la cabeza tales como hidrocéfalo. Se espera también que los compuestos de la invención sean de utilidad en el tratamiento de ciertos trastornos Gl, tales como IBS. De esta manera, la invención provee también un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse como una sustancia terapéutica, en particular en el tratamiento o profilaxis de los trastornos anteriores. La invención provee además un método de tratamiento o profilaxis de los trastornos anteriores en mamíferos, incluyendo humanos, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro aspecto, la invención provee el uso de un compuesto de la formula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de los trastornos anteriores. La presente invención provee también una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Una composición farmacéutica de la invención, la cual puede prepararse mezclando, adecuadamente a temperatura ambiente y presión atmosférica, está adaptada normalmente para la administración oral, parenteral o rectal, y por lo tanto puede estar en forma de tabletas, cápsulas, preparaciones líquidas orales, polvos, granulos, pastillas, polvos reconstituibles, soluciones o suspensiones inyectables o infundibles o supositorios. Se prefieren generalmente las composiciones adminsitrables oralmente. Las tabletas y cápsulas para administración oral pueden estar en forma de dosis unitaria y pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, llenadores, lubricantes de tableteo, desintegrantes y agentes humectantes aceptables. Las tabletas pueden recubrirse de acuerdo con métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal. Las preparaciones líquidas orales pueden estar en forma de, por ejemplo, soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes o elíxires acuosos o aceitosos, o pueden estar en forma de un producto seco para su reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de usarse. Dichas preparaciones
ß^ ^^^^^^^^ ^ líquidas pueden contener aditivos convencionales como agentes suspensores, agentes emulsificantes, vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), conservadores, y. si se desea, saborizantes o colorantes convencionales. Para administración parenteral, las formas de dosificación unitaria en fluido se preparan utilizando un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo estéril. El compuesto, dependiendo del vehículo y de la concentración usada, puede ser suspendido o disuelto en el vehículo. En la preparación de soluciones, el compuesto puede ser disuelto para su inyección y esterilizado por filtración antes de llenarlo en un frasco o ámpula adecuado y sellar. De manera ventajosa, los adyuvantes tales como un anestésico local, conservadores y agentes reguladores de pH se disuelven en el vehículo. Para mejorar la estabilidad, la composición puede congelarse después de llenarla en el frasco y el agua removerse bajo vacío. Las suspensiones parenterales se preparan sustancialmente de la misma manera, excepto que el compuesto se suspende en el vehículo en lugar de ser disuelto, y la esterilización no puede lograrse mediante filtración. El compuesto puede esterilizarse mediante exposición a óxido de etileno antes de la suspensión en un vehículo estéril. En forma ventajosa, se incluye un agente tensioactivo o humectante en la composición para facilitar la distribución uniforme del compuesto.
La composición puede contener de 0.1% a 99% en peso, preferiblemente de 10 a 60% en peso del material activo, dependiendo del método de administración. La dosis del compuesto usado en el tratamiento de los trastornos mencionados anteriormente variará de manera normal con la seriedad de los trastornos, el peso de paciente y otros factores similares. Sin embargo, como una guía general, las dosis unitarias adecuadas pueden ser de 0.05 a 1000 mg, muy adecuadamente de 0.05 a 20.0 mg, por ejemplo 0.2 a 5 mg; y dichas dosis unitarias pueden administrarse más de una vez al día, por ejemplo dos o tres veces al día, de manera tal que la dosificación diaria total se encuentre en la escala de aproximadamente 0.5 a 100 mg; y dicha terapia puede extenderse durante un número de semanas o meses. No se esperan efectos toxicológicos inaceptables con los compuestos de la invención cuando se administren de acuerdo con la misma. Las siguientes descripciones y ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de la invención.
DESCRIPCIÓN 1 2-.4-Metilpiperazin-1 -iDanisol (D1 )
A una suspensión enfriada con hielo y agitada de hidruro de litio-aluminio (7.9 g, 0.21 mol) en tetrahidrofurano seco (150 ml) se le añadió una solución de 1-(2-metoxifenil)piperazina (10 mg, 52 mmoles) en tetrahidrofurano seco (150 ml) durante 0.5 horas bajo argón. Se añadió una solución de formiato de etilo (12.6 ml, 0.156 mol) en tetrahidrofurano seco (25 ml) a la mezcla fría durante 0.25 horas y la suspensión resultante se agitó durante 2 horas adicionales a temperatura ambiente. La solución de hidróxido de sodio diluida (15%, 8 ml) se añadió lentamente a la mezcla enfriada, seguida por agua (24 ml) y todo se dejó agitar durante 0.25 horas. La mezcla se filtró y el material filtrado se concentró hasta un aceite que se separó entre diclorometano y agua. La fase orgánica se secó y se concentró hasta dar un aceite que se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de metanol/diclorometano para dar el compuesto del título como un aceite incoloro; (5.7 g, 53%) dH (250 MHz, CDCL3), 2.36 (3H, s) 2.63 (4H, br s), 3.10 (4H, br s), 3.86 (3H,. s), 6.84-7.03 (4H, m).
DESCRIPCIÓN 2 Cloruro de 3-.4-metilpiperazin-1-il.-4-metoxibencensu.fon?lo (D2)
Se añadió 2-(4-metilpiperazin-1-il)anisol (200 mg, 1 mmol) en porciones durante diez minutos a ácido clorosulfónico agitado y enfriado con hielo (1.2 ml) bajo argón. La solución café resultante se agitó a 0°C durante 0.25 horas y después a temperatura ambiente durante 1.25 horas más. La solución se vertió lentamente sobre hielo triturado (50 g). Se añadió diclorometano (50 ml) a la mezcla, seguido por solución saturada de carbonato de sodio hasta obtener un pH 10 en la fase acuosa. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo además con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron hasta dar un aceite. El aceite se agitó con hexano (4 ml) para dar el compuesto del título como un sólido color crema (210 mg, 71 %). dH (250 MHz, CDCL3), 2.43 (3H, s) 2.71 (4H, br t, J=4.2), 3.20 (4H, br t, J=4.2), 4.00 (3H, s), 6.97 (1 H, d, J8.7), 7.48 (1H, d, J2.2), 7.72 (1H, dd, J2.2, 8.7), EM: m/z (MH+)= 305.
DESCRIPCIÓN 3 2-(4-Tricloroacetilpiperazin-1 -iDanisol (D3)
Una solución de 1-(2-metoxifenil)piperazina (7.0 g) en diclorometano (30 ml) se añadió durante 0.25 horas a una solución agitada de cloruro de tricloroacetilo (4.06 ml) en diclorometano (40 ml) a temperatura ambiente bajo argón. Después se añadió diisopropiletilamina (5.95 ml) y todo se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua (2 x 100 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró para dar el compuesto del título (D3) como un aceite (11.2 g, 91 %). MH+ 337/339.
DESCRIPCIÓN 4 Cloruro de 3-(4-tricloroacetilpiperazin-1-¡l)-4-metoxibencensulfonilo (D4)
Se añadió una solución de 2-(4-tricloroacetilpiperazin-1-il)anisol (D3) (10 g) en diclorormetano (115 ml) durante 0.3 horas a ácido clorosulfónico enfriado con hielo (52 ml). Después de 0.5 horas a 0°C y después 1 hora a temperatura ambiente, la solución se vertió sobre una mezcla de hielo-agua (500 g) y diclorometano (500 ml) con agitación rápida. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con agua (2 x 800ml), se secó (MgSO ) y se concentró para dar un compuesto del título (D4) como una espuma (6.0 g, 46%). MH+ 435/437.
DESCRIPCIÓN 5 6-Yodo-2,3-dihidro-1 H-indol (D5)
Este compuesto se preparó como se describió previamente (Heterocycles, 1987, 26, 2817).
DESCRIPCIÓN 6 5-Yodo-2,3-dihidro-1 H-indol (D6)
Este compuesto se preparó como se describió anteriormente (Chem. Pharm. Bull. 1987, 35, 3146).
DESCRIPCIÓN 7 3,5-Dibromoanilina (D7)
Una suspensión de 3,5-dibromonitrobenceno (J. Amer. Chem 5 Soc, 1950, 72, 793) (1.0 g, 3.6 mmoles) en metanol (30 ml) se añadió en porciones a una mezcla agitada de hierro en polvo (0.52 g, 9.3 mmoles) en una solución saturada de cloruro de amonio (50 ml) a 60°C. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas, se filtró y el material filtrado se extrajo con diclorometano (2 x 70 ml). El extracto orgánico se secó (Na2SO4) y se 10 concentró al vacío para dar el compuesto del título (D7) como un aceite (0.787g, 87%), MH+ 250/252.
DESCRIPCIÓN 8 2-Bromo-3,5-dicloro-4-nitroanilina (D8) 15 Una solución de N-bromosuccinimida (2.6 g, 14.5 mmoles) en N.N'-dimetilformamida (DMF) (70 ml) se añadió durante 20 minutos a una solución agitada de 2,5-dicloro-4-nitroanilina (3.0 g, 14.5 mmol) en DMF (30 ml) a temperatura ambiente bajo argón. Después de agitar durante 18 horas la 20 mezcla se vertió en agua (11) y se extrajo con diclorometano (500 ml). El extracto orgánico se lavó con agua (5 x 500 ml), se secó (MgSO ) y se concentró hasta un aceite que se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/hexano para
dar el compuesto del título (D8) como un sólido amarillo (1.0g, 24%), MH+ 285/287.
DESCRIPCIÓN 9 3-Bromo-2,5-dicloronitrobenceno (D9)
Acido sulfúrico concentrado (2.2 ml) se añadió lentamente a una suspensión de 2-bromo-3,5-dicloro-4-nitroanilina (D8) (0.9 g, 3.1 mmoles) en etanol (20 ml). La solución resultante se calentó a reflujo y se añadió nitrito de sodio triturado (478 mg, 6.9 mmoles) en dos porciones. Después de 0.5 horas a reflujo, la mezcla se enfrió, se diluyó con diclorometano (50 ml) y se añadió solución saturada de bicarbonato de sodio (50 ml). Las capas se separaron y la fase orgánica se secó (Na2SO ) y se concentró hasta dar un aceite que se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (D9) como un sólido anaranjado (0.67g, 80%), MH+ 269/271.
DESCRIPCIÓN 10 3-Bromo-2,5-dicloroanilina (D10)
Se trató 3-bromo-2,5-dicloronitrobenceno (D9) con hierro en polvo de la manera descrita de la descripción 7 para dar un compuesto del título (D10) como un sólido (77%), MH+ 240/242.
DESCRIPCIÓN 11 2,3.6-Tricloro-4-nitroanilina (D11)
A una suspensión de 2,5-dicloro-4-nitroanilina (4.0 g, 19.3 mmoles) en etanol (50 ml) se le añadió ácido clorhídrico concentrado (20 ml) y agua (20 ml). La mezcla se calentó a 50°C y se añadió peróxido de hidrógeno al 27.5% (6 ml) durante 15 minutos. La mezcla se mantuvo a esta temperatura durante 2 horas adicionales, se enfrió a la temperatura ambiente, se filtró el sólido y se lavó con agua (2 x 20 ml) para dar el compuesto del título (D11 ) (4.1 g, 88%), MH+ 241/243.
DESCRIPCIÓN 12 2.3.6-Tricloro-4-nitroanilina (D11 )
Se desaminó 2,3,6-tricloro-4-nitroanilina (D11 ) como se describió en la descripción 9 para dar el compuesto del título (D12) (64%), MH+ 226/228.
DESCRIPCIÓN 13 2,3,5-Tricloroanilina (D13)
Se redujo 2, 3, 5-tricloron ¡trobenceno (D12) con hierro en polvo como se describió en la descripción 7 para dar el compuesto del título (D13) (68%), MH+ 196/198.
f ?,¡. r •--Ajfeiiir DESCRIPCIÓN 14 7-Amino-5-bromo-2,3-dihidrobenzofurano (D14)
Acido sulfúrico concentrado (8.8 ml) se añadió durante 5 minutos a una mezcla agitada de ácido 5-bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-carboxílico
(0.55 g, 2.3 mmoles) en cloroformo (2.7 ml) a 45°C. Después se añadió en porciones azida de sodio (0.737 g, 11.3 mmoles) durante 0.5 horas y la temperatura se mantuvo durante 1 hora adicional, después de lo cual la mezcla se vertió sobre hielo (100 g) y se extrajo con cloroformo (2 x 50 ml). La fase acuosa se hizo básica a pH 12 con solución de hidróxido de sodio al 40% y se extrajo con cloroformo (2 x 50 ml). El extracto se secó (Na2SO4), se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetona/tolueno para dar el compuesto del título (D14) como un sólido (63 mg, 13%), MH+ 214/216.
DESCRIPCIÓN 15 7-Bromo-1,2.3.4-tetrahidroquinolina (D15)
Una solución de 7-bromoquinolina (J. Amer. Chem. Soc, 1947, 69, 705) (362 mg, 174 mmoles) en ácido acético glacial (10 ml) se trató en porciones con cianoborohidruro de sodio (437 mg, 7.0 mmoles) bajo argón a temperatura ambiente. Después de 18 horas a esta temperatura la mezcla se enfrió en un baño de hielo y se le añadió agua (35 ml) e hidróxido de sodio acuoso al 50% hasta alcanzar un pH de 14. La mezcla se extrajo con diclorometano y la fase orgánica se lavó con solución saturada de cloruro de sodio, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío hasta dar un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna sobre de sílice eluyendo con un gradiente de metanol/diclometano para dar el compuesto del título (D15) (168 mg, 46%). MH+ 212/214.
DESCRIPCIÓN 16 3-(4-Metil-1-piperazin-1-il)-4-metoxibencensulfonamida (D16)
El compuesto del título (D16) se preparó en un rendimiento del 35% tratando el cloruro de sulfonilo (D2) con exceso de amoníaco acuoso en acetona. Muchos de los intermediarios usaron en la preparación de los compuestos de esta invención se pueden preparar mediante procedimientos conocidos. Estos se muestran en el cuadro A.
^^^^. ..r.,.,^^^^^^ CUADRO A
EJEMPLO 1 4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)-?/-naftalen-1 -ilbencensulfonamida (E1)
Se añadió 1 -naftilamina (29 mg, 0.2 mmoles) a una solución agitada de cloruro de 3-(4-metil-1-piperazinil)-4-metoxibencensulfonilo (D2) (60 mg, 0.2 mmoles) en acetona (1 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 18 horas se filtró el material precipitado y se lavó con acetona y éter dietílico para dar el compuesto del título (E1 ) como un sólido color crema (60 mg, 67%). dH (250 MHz, DMSO-d6) 2.88 (3H, s), 2.90-2.97 (2H, m), 3.15- 3.30 (2H, m), 3.37-3.56 (4H, m), 3.89 (3H, s), 7.11 (1 H, d J=8.8), 7.22-7.59 (6H, m), 7.86 (1 H, d, J=8.3), 7.96 (1 H, d, J=9.0), 8.10 (1 H, d, J=7.0), 10.18 (1 H, s), 10.55 (1 H, br s). EM:m/z (MH+-HCI) = 412. Los compuestos de los cuadros 1 y 2 se prepararon de manera similar a los del ejemplo 1 usando cloruro de 3-(4-metilpiperazin-1-il)-4-metoxibencensulfonilo (D2) y la amina adecuada. Todas las aminas están disponibles comercialmente o pueden preparase mediante métodos como los indicados en el cuadro A anterior. Si se requiere, se lleva a cabo la purificación mediante recristalización o alternativamente mediante un tratamiento básico acuoso (K2CO3) seguido por cromatografía de columna.
CUADRO 1
15 20
^¿^^,^s^ ¡Hjg^^É CUADRO 2
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EJEMPLO 78 Clorhidrato de 5-cloro-2-F4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-iD- bencensulfon¡n-2,3-dihidro-1 H-isoindol (E78)
Se añadió hidruro de sodio (20 mg de una dispersión al 60% en aceite mineral, 0.5 mmoles) a una solución de 3-(4-metil-1-piperazin-1-il)-4-metoxibencensulfonamida (D16) (53 mg, 0.19 mmoles) en DMF (2 ml) en una porción a temperatura ambiente bajo argón. Se continuó agitando durante 1 hora antes de que se añadiera una solución de , 2-bis bromometil-4-clorobenceno (119 mg, 0.37 mmoles) en DMF (0.5 ml). La reacción se calentó a 60°C durante 3 horas, se enfrió y después se separó entre agua y diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para dar el material que se convirtió en el compuesto del título mediante el tratamiento con HCl etéreo 1 M. EM: m/z (MH+) = 422/424.
EJEMPLO 29 Clorhidrato de (1-(4-metoxi-3-piperazin-1-ilbencensulfonil)-7- trifluorometil-1 ,2,3.4-tetrahidroquinolina (E29)
Una solución de 1-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)bencensulfonil]-7-trifluorometil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina (E8) (70 mg, 0.15 mmoles) y cloroformiato de 1 -cloro-etilo (0.08 ml, 0.75 mmoles) en 1 ,2-dicloroetano (2 ml) se calentó bajo reflujo durante 18 horas, y después se enfrió a la temperatura ambiente. Se añadió N, N-diisopropiletilamina (0.05 ml, 0.26 mmoles) y la solución resultante se calentó bajo reflujo durante 2 horas. Se removió el solvente, el residuo se disolvió en metanol (4 ml), y la reacción se calentó bajo reflujo durante 18 horas. El solvente se removió parcialmente, se añadió diclorometano (20 ml) y la solución se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 ml), se secó (MgSO ) y después se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de metanol-diclorometano para dar el derivado de sulfonamída como un aceite amarillento. El aceite se disolvió en acetona (0.5 ml) y se añadió una solución 1 M de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (0.1 ml). La solución se evaporó y el residuo de coevaporó con benceno seco (3 x 2 ml) para dar el compuesto del título (E25) como un sólido color crema (38 mg, 52%). dH (250MHz, DMSO-de), 1 -58 (2H, m), 2.51 (2H, m), 3.01 (4H, br s), 3.16 (4H, br s), 3.79 (2H, t, J=5.80), 3.85 (3H, s), 6.83(1 H, d, J=2.10), 7.13 (1H, d, J=8.74), 7.33 (2H, m), 7.44 (1H, d, J=8.11), 7.95 (1 H, s), 9.1 (2H, br s). EM: m/z (MH+)=346.
EJEMPLO 30 N-(3-Bromofenil)-4-metoxi-3-piperazin-1 -ilbencensulfonamida (E30)
El compuesto del título se preparó usando un procedimiento similar al del ejemplo E29 usando ?/-(3-bromofenil)-4-metox¡-3-(4-metilpiperazin-1 -iljbencensulfonamida (E3) y cloroformiato de 1 -cloroetilo. dH (250MHz, DMSO-de), 2.84 (8H, m), 3.81 (3H, s), 7.01-7.20 (5H, br s), 3.16 (4H, br s), 3.79 (2H, t, J=5.80), 3.85 (3H, s), 6.83(1 H, d, J=2.10), 7.13 (1 H, d, J=8.74), 7.33 (1 H, m), 7.36 (1 H, m), EM: m/z (MH+) = 426.
Clorhidrato de iV-(2-isopropilfenil)-4-metoxi-3-piperazin-1 -ilbencensulfonamida ÍE79)
Se añadió piridina (0.28 ml) de una solución agitada de 2-isopropilanilina (98 mg) y cloruro de (4-tricloroacetilpiperazin-1-il)-4-metoxibencensulfonilo (D4) (300 mg) en diclorometano (4 ml) a temperatura ambiente. Después de 18 horas la solución se lavó con ácido clorhídrico 1 M (5 ml) y luego agua (5 ml). La fase orgánica se agitó vigorosamente con hidróxido de potasio acuoso al 20% (0.5 ml) durante 18 horas. Después se añadió a la mezcla una solución acuosa al 10% de KH2PO4 (8ml) y después de 0.25 horas de agitación se separaron las capas. La capa orgánica se secó (Na2SO ), se hizo acida con cloruro de hidrógeno etéreo 1 M (2ml) y se concentró hasta dar un aceite que se agitó con acetona/éter dietílico para dar el compuesto del título (E79) con un sólido blanco (0.224g, 83%). MH+ 390. Los compuestos del cuadro 3 se prepararon de manera similar al del ejemplo 79, usando cloruro de 3-(4-tricloroacetilpiperazin-1-il)-4-metoxibencensulfonilo (D4) y la amina adecuada. Todas las aminas están disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante los métodos descritos arriba.
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CUADRO 3
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EJEMPLO 120 Clorhidrato de 6-cloro-1 -(4-metoxi-3-piperazin-1 -ilbencensulfonil)-5-metil- 2, 3-dihidro-1 H-indol (E120) Se añadió piridina (0.28 ml) a una solución agitada de 6-cloro-5- 20 metil-2,3-dihidro-1 H-indol (WO-9501976) (0.116g) y cloruro de 3-(4- tricloroacetilp¡perazin-1-il)-4-metoxibencensulfonilo (D4) (300 mg) en diclorometano (4 ml) a temperatura ambiente. Después de 18 horas la solución se lavó con ácido clorhídrico 1 M (5 ml), agua (5 ml), se secó (MgSO ) y se
||j || ^ ^ ^ concentró hasta dar un aceite. Et aceite se disolvió en 1 ,4-dioxano (13 ml) y se añadió una solución de hidróxido de potasio 0.15 M (6.5 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y después se concentró para remover el solvente orgánico, se diluyó con agua (10 ml) y la solución se extrajo con diclorometano (20 ml). La fase orgánica se secó (NaSO4), se hizo acida con cloruro de hidrógeno etéreo 1M (2 ml), se concentró hasta un sólido y se agitó con acetona para dar el compuesto del título (0.175g, 55%): MH+ 422/424. Los compuestos del cuadro 4 se prepararon de manera similar al del ejemplo 120, usando cloruro de 3-(4-tricloroacetilpiperazin-1-il)-4-metoxibencensulfonilo (D4) y la amina adecuada. Todas las aminas están disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante los métodos descritos arriba.
jÉ^j ^ gji^^ CUADRO 4
EJEMPLO 125 Clorhidrato de 5,8-dimetoxi-2-(4-metoxi-3-piperazin-1 -ilbencensulfonil)- 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina ( E125)
Una solución de cloroformiato de 1-cloroetilo (0.12 ml; 1.11 mmoles) y 5,8-dimetoxi-2-[4-metoxi-3-(4-metil-1 -piperazinil)í)encensulfon¡l]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (E21 ) (11 mg: 0.223 mmoles) en 1 ,2-dicloetano (3 ml) se llevó a reflujo durante 0.75 horas, se enfrió, se diluyó con diisopropiletilamina (0.19 ml; 1.11 mmoles) y se llevó a reflujo durante 2.5 horas adicionales. La solución se concentró hasta dar un residuo que se volvió a disolver en metanol, se llevó a reflujo durante 1 hora y después se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se concentró y el residuo se separó entre acetato de etilo y solución acuosa de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó, se concentró hasta dar un residuo y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de solventes metanol/diclorometano. El compuesto del título se preparó disolviendo el material de base libre puro de la cromatografía en acetona/diclorometano y acidificando con HCl etéreo 1M (53 mg, 49%). MH+ 456/458.
EJEMPLO 126 Clorhidrato de 5.8-dicloro-2-(4-metoxi-3-piperazin-1 -ilbencensulfonil)- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (E126)
El compuesto del título se preparó a partir de su análogo N-metilpiperazina (E72) mediante un método como el descrito en E125, pero la reacción se mantuvo a la temperatura ambiente y se añadió diisopropiletilamina al iniciar la reacción. MH+ 456/458.
EJEMPLO 127 Clorhidrato de /V-(3-vodo-4-metilfenil)-4-metoxi-3-piperazin-1 -ilbencensulfonamida (E127)
El compuesto del título se preparó a partir de su análogo N-metilpiperazina (E9) mediante un método como el descrito en E125. MH+ 488.
EJEMPLO 128 Clorhidrato de 5,7-dicloro-1 -(4-metoxi-3-piperazin-1 -il-bencensulfonil)- 1.2.3,4-tetrahidroquinolina (E128)
El compuesto del título se preparó a partir de su análogo N-metilpiperazina (E73) mediante un método como el descrito en E125. MH+ 456-458.
Datos farmacológicos
Método para probar la actividad antaqonística de 5-HT6 Los compuestos de prueba se disolvieron en polietilenglicoLdimetilsulfóxido (1 :1) a 1 ó 10 mM y se diluyeron a 0.1 mM usando 5 mM de regulador de pH tris (pH 7.7@ 25°C). La disolución fue asistida por la adición de 0.02 ml de HCl 5M más calentamiento a 40°C y sonificación durante 10 minutos. Se llevaron a cabo diluciones en serie de
& i¡£3r.
fármacos en el mismo regulador de pH usando un TECAN 5052 o Biomek 2000 Wokstation. Se mezclaron muestras de los compuestos de prueba diluidos (0.05 ml) con 0.05 ml de radioligando [3H]-LSD preparado en el regulador de pH de incubación, y 0.4 ml de una suspensión de una 5 preparación de las membranas lavadas de células HeLa_5HT6 (adquiridas de Dr. D. Sibley, NIH, Bethesda, ver Ref 1 ) (ver cuadro 1), también en el regulador de pH de incubación. Los detalles de las condiciones de incubación para cada prueba se muestran en el cuadro 2. El regulador de pH de incubación fue 50 mM de Trizma (Sigma, UK) pH 7.7 @ 25°C, 4 mM de MgCI2.
Después de la incubación a 37°C se filtraron las mezclas usando un Packard Filtermate en formato Packard TopCount. Los filtros se lavaron con alícuotas de 4 x 1 ml de regulador de pH de incubación enfriado con hielo. Los filtros se secaron y se impregnaron con 0.04 ml de Microscint 20 (Packard). Se calcularon los valores IC5o de los conteos por minuto usando un ajuste de
curva logística de cuatro parámetros en EXCEL (2). Se calcularon los valores K, usando el método de Cheng y Prusoff (3). plC50 y pK, son el Iog10 negativo del IC50 y K, molares respectivamente.
^^¿g ^^^^^^^^^^ CUADRO 1 Detalles de los métodos usados para preparar membranas para pruebas de unión
CUADRO 2 Resumen de las condiciones de la prueba de unión al receptor
Referencias 1.- MONSMA, F.J., SHEN, Y., WARD, R.P. HAMBLIN, M.W. SIBLEY, D.R. 1993. Cloning expression of a novel serotonin receptor with high affinity for triciclic psychotropic drugs. Mol. Pharmacol., 43, 320-327. 2.- BOWEN, W.P. JERMAN, J.C., 1995. Nonlinear regression using spreadsheets Trends in Pharmacol. Sci., 16, 413-417.
3.- CHENG, Y.C., PRUSSOF, W.H., 1973. Relationship between inhibition constant (Ki) and the concentration of inhibitor wich cause 50% inhibition (IC50) of an enzymatic reaction. Biochem. Pharmacol., 92, 881-894. Todos los compuestos probados mostraron actividad antagonista de receptor 5-HT6 selectiva adecuada, con valores pKi 7.5 - 9.5 en receptores
-HT6 clonados de humano. Los compuestos que se prefieren particularmente demostraron pKi > 8.5 y selectividad >100. Ejemplos de dichos compuestos incluyen: 3, 8, 21 , 29, 32, 37-39, 41 , 44, 45, 53, 54, 57-59, 63, 67, 69, 72, 73,
79, 85, 88, 89, 91 , 93-95, 100, 104, 107, 113, 117-119, 121-128, 131 , 132, 134-143, 145.
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Claims (10)
1.- un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo:
( I ) en donde: P es fenilo, naftilo, antracenilo, un anillo heterocíclico bíciclico, un anillo heteroaromático tricíclico o es un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene cada uno 1 a 4 átomos heterogéneos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; A es un enlace individual, un grupo alquileno de C-?_6 o un grupo alquenileno de C?.6; B es SO2; R1 es halógeno, alquilo de C1.6 sustituido opcionalmente por uno o más átomos de flúor, cicloalquilo de C3-6, alquenilo de C2.6, alquinilo de C2-6, alcanoilo de Cl-6, alcoxi de d-ß, OCF3, hidroxi, hidroxialquilo de C-?-6, hidroxialcoxi de C-?-6, alcoxi de C-?-6-alcoxi de C-?-6, nitro, ciano, NR10R11 en donde R10 y R11 son independientemente hidrógeno, alquilo de C?_6 o fenilo sustituido opcionalmente, SR11 en donde R1 es como se definió arriba o R1 es fenilo sustituido opcionalmente, naftilo, un anillo heterocíclico bicíclico o es un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contienen cada uno de 1 a 4 átomos heterogéneos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre, o R1 junto con un segundo sustituyente R1 forma un grupo -O-CH2-O-, OCH2CH2O-, -CH2CH2CH2- o -CH2CH2CH2CH2-; n es 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6; R2 es hidrógeno, alquilo de C?-6, arilalquilo de C1-6 o junto con el grupo P forman un anillo de 5 a 8 miembros sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo de C?.6; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo de C1.6, cicloalquilo de C3.6, alcanoilo de C1.6, alcoxi de C1.6 sustituido opcionalmente con uno o más átomos de flúor, hidroxi, hidroxialquilo de C1.6, hidroxialcoxi de C1.6, alcoxi de C?-6-alcoxi de C?.6, nitro, trifluorometilo, ciano o arilo, o junto con el grupo R5 forma un grupo (CH2)2O o (CH2)3O sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo de C?.6; R4 es -X(CH2)p-R6, en donde X es un enlace individual, CH2, O, NH o N-alquilo y p es 0 a 6 y R6 es un anillo heterocíclíco de 4 a 7 miembros sustituido opcionalmente que contiene 1 a 3 átomos heterogéneos seleccionados de nitrógeno, azufre u oxígeno, o R6 es NR7R8, en donde R7 y R8 son independientemente hidrógeno, alquilo de C?.6 o arilalquilarilo de C1-6; y R5 es un grupo R3 o junto con R3 forma un grupo (CH2)2O o (CH2)3O sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo de C1-6. 2.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en el cual P es fenilo o naftilo.
3.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, en el cual R1 es hidrógeno, halógeno, alcoxi de C1-6 o alquilo de C1-6 sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno.
4.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el cual R4 es un anillo de piperazina sustituido opcionalmente.
5.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el cual R5 es metoxi.
6.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , el cual es: 4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1 -il)-A/-naftalen-1 -ilbencensulfonamida, ?/-(4-cloronaftalen-1 -il)-4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1 -il)bencensulfonamida, ?/-(3-bromofenil)-4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1 -iljbencensulfonamida, ?/-(3,4-diclorobencil)-4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1 -iljbencensulfonamida, 6-cloro-2-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)bencensulfonil]-1 ,2,3,4-tetrah¡droisoquinolina, 1-[4-metoxi-3-(4-metil-piperazin-1-il)-bencen-sulfonil]-6-trifluorometil-2,3-dihidro-1 H-indol, A/-(3-clorofenil)-4-metoxi-A/-metil-3-(4-metilp¡perazin-1 -il)-bencensulfonamida, 1 -[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1 -il)-bencensulfonil]-7-trifluorometil- 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina, ?/-(3-yodo-4-metilfenil)-4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)-bencensulfonamida, ?/-(5-yodo-2-metilfenil)-4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1 -il)- bencensulfonamida, ?/-(3,4-metilendioxifenil)-4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1 -il) bencensulfonamida, 6-cloro-1 -[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1 -il)bencensulfonil]-5-metil-2,3-dihidro-1 H-indol, 7,8-dicloro-2-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1 -il)bencensulfonil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 7,8-dimetoxi-2-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)-bencensulfonil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 5-bromo-2-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)-bencensulfonil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 8-cloro-7-metoxi-2-[4-metoxi-3- (4-metilpiperazin-1 -il)-bencensulfonil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 6,7-dimetoxi-2-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)-bencensulfonil]-1 , 2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 2-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)-bencensulfonil]-7-fenil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 8-bromo-7-metoxi-2-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)-bencensulfonil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 5,6-dicloro-2-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1 -il)-bencensulfonil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 5,8-dimetoxi-2-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)-bencensulfonil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 6-yodo-1 -[4-metox¡-3-(4-metilpiperazin-1 -il)bencensulfonil]-5-metiltio-2,3-dihidro-1 H-indol, ?/-(3,4-diclorofenil)-4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1 -il)-bencensulfonamida, ?/-(3-yodofenil)-4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)-bencensulfonamida, 6,7,8-trimetoxi-2-[4-metoxi-3-(4-metoxi-3-(4-metilp¡perazin-1-¡l)-bencensulfon¡l]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 2-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1 -il)-bencensulfonil]-6-piridin-3-il-2,3-dihidro-1 H-indol, 2-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1 -il)-bencensulfonil]-5-piridin-3-il-2,3-dih¡dro-1 H-indol, 1 -[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)-bencensulfonil]-1 ,2,3,5-tetrahidropirrolo[2,3-/jindol, 1 -(4-metoxi-3-piperazin-1 -ilbencensulfonil)-7-trifluorometil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina, ?/-(3-bromofenil)-4-metoxi-3-piperazin-1 -ilbencensulfonamida, ?/-(2-fluorofenil)-4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)bencensulfonamida, ?/-(2-trifluorometoxifenil)-4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)- bencensulfonamida, A/-(2-bromo-4-metilfenil)-4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1 -il)-bencensulfonamida, ?/-(4-yodofenil)-4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1 -il) bencensulfonamida, ?/-(9,10-dioxo-9,10-dihidroantracen-1-il)-4-metoxi-3-(4- metilpiperazin-1 -il)- bencensulfonamida, V-(2-Hidroximetilfenil)-4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1 -il)- bencensulfonamida, 4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1 -il)-?/-(2-metilsulfanilfenil)- bencensulfonamida, 4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1 -\\)-N-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-bencensulfonamida, ?/-(2-etilfenil)-4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1 -iljbencensulfonamida, 4-metoxi-N-(2-metilfenil)-3-(4-metilpiperazin-1 -il) bencensulfonamida, ?/-(3,4-dimetilfenil)-4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1 -il)- bencensulfonamida, 4-metoxi-?/-(2-metoxi-6-metilfenil)-3-(4-metilpiperazin-1 -il)- bencensulfonamida, ?/-(3-fluoro-5-piridin-3-ilfenil)-4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1 -il)- bencensulfonamida, 8-cloro-2-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)bencensulfonil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, ?/-(2-cloro-4-fluorofenil)-4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1 -il)- bencensulfonamida, N-(2-trifluorometilfenil)-4-metox¡-3-(4-metilpiperazin-1 -il)- bencensulfonamida, 4-metoxi-3-(4-metilp¡peraz¡n-1-il)-?/-qu¡nol¡n-7-¡lbencensulfonamida, ?/-(4-bromofenil)-4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)bencensulfonamida, ?/-(3-bromo-4-metilfenil)-4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)- bencensulfonamida, ?/-(3-bromo-2-metilfenil)-4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1 -il)- bencensulfonamida, 4-metoxi-N-(2-metoxidibenzofuran-3-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-bencensulfonamida, ?/-(4-ciclohexilfen¡l)-4-metoxi-3-(4-metilp¡perazin-1-il)-bencensulfonamída, ?/-(2-yodofenil)-4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-¡l)bencensulfonamida, ?/-(2-cloro-4-yodofenil)-4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1 -il)-bencensulfonamida, /V-(2-bromo-4-fluorofenil)-4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)-bencensulfonamida, ?/-[4-(4-clorofenil)tiazol-2-il]-4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)-bencensulfonamida, 4-metoxi-?/-(3-metilfenil)-3-(4- metilpiperazin-1-il)bencensulfonamida, ?/-(3-etilfenil)-4-metox¡-3-(4- metilpiperazin-1-il)bencensulfonamida, ?/-(3-cloro-4-bromofenil)-4-metoxi-3-(4- metilpiperazin-1-il)-bencensulfonamida, A/-(2-acetilfenil)-4-metoxi-3-(4- metilpiperazin-1 -il)bencensulfonamida, 4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1 -il)-?/-(4- 5 fenilaminofenil)-bencensulfonamida, 4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1 -il)-?/-(4- pentiloxifenil)-bencensulfonamida, 4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)-?/-(4- vinilfenil)bencensulfonamida, 4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1 -il)-A/-(2-pirrol-1 - ilfenil)-bencensulfonamida, 4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)-?/-[4-(4- nitrofenilsulfanil)fenil]bencensulfonamida, 4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)-?/- 10 (3-oxazol-5-ilfenil)-bencensulfonamida, ?/-(4-bromo-3-trifluorometilfenil)-4- metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)-bencensulfonamida, 4-metoxi-?/-(2,3- dimetilfenil)-3-(4-metilpiperaz¡n-1-il)-bencensulfonamida, ?/-(4-cloro-3- trifluorometilfenil)-4-metoxi-3-(4-metilp¡perazin-1-il)-bencensulfonamida, 1-[4- metoxi-3-(4-metilp¡perazin-1-il)bencensulfonil]-5-trifluorometil-2,3-dihidro-1H- 15 indol, 7-bromo-2-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)bencensulfonil]-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolina, 5,8-dicloro-2-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1- il)bencensulfonil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 5,7-dicloro-1 -[4-metoxi-3-(4- metilpiperazin-1 -il)bencensulfonil]-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina, 1 -[4-metox¡-3-(4- metilpiperazin-1 -il)bencensulfonil]-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina, 1 -[4-metox¡-3-(4- 20 metilpiperazin-1-il)bencensulfonil]-6-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina, 6-fluoro- 1 -[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1 -il)bencensulfonil]-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina, clorhidrato de 5-cloro-2-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1 -il)bencensulfonil]-2,3- -^^^to» Mf?ftiwrfia dihidro-1 H-isoindol, clorhidrato de ?/-(2-isopropilfenil)-4-metoxi-3-piperazin-1 -ilbencensulfonamida, ?/-(4-cloronaftalen-1 -il)-4-metoxi-3-piperazin-1 -ilbencensulfonamida, 4-metoxi-?/-naftalen-1 -il-3-piperazin-1 -ilbencensulfonamida, ?/-(3-cloro-2-metilfenil)-4-metoxi-3-piperazin-1-ilbencensulfonamida, ?/-indan-5-il-4-metoxi-3-piperazin-1 -ilbencensulfonamida, ?/-(2-fluorofenil)-4-metoxi-3-piperazin-1 -ilbencensulfonamida, 4-metoxi-?/-(2-metilsulfanilfenil)-3-piperazin-1 -ilbencensulfonamida, 4-metoxi-3-piperazin-1 -il-?/-(2-trifluorometilfenil)bencensulfonamida, 4-metoxi-?/-(2-metilfenil)-3-piperazin-1 -ilbencensulfonamida, /V-(2-etilfenil)-4-metoxi-3-piperazin-1-ilbencensulfonamida, 4-metoxi-3-piperazin-1-il-?/-(3-trifluorometilfenil)bencensulfonamida, ?/-(3,4-dimetilfenil)-4-metoxi-3-piperazin- 1 -ilbencensulfonamida, ?/-(2-bromofenil)-4-metoxi-3-piperazin-1-ilbencensulfonamida, ?/-(3,4-diclorofenil)-4-metoxi-3-piperazin-1-ilbencensulfonamida, ?/-(3-yodofenil)-4-metoxi-3-piperazin-1-¡Ibencensulfonamida, ?/-(3,5-diclorofenil)-4-metoxi-3-piperazin-1-ilbencensulfonamida, ?/-(3-clorofenil)-4-metoxi-3-piperazin-1-ilbencensulfonamida, ?/-(2-cloro-3-fluoro-4-metilfenil)-4-metoxi-3-piperazin-1 -ilbencensulfonamida, ?/-(4-cloro-3-metilfenil)-4-metoxi-3-piperazin-1-ilbencensulfonamida, ?/-benzo[1 ,3]dioxol-5-il-4-metoxi-3-piperazin-1 -ilbencensulfonamida, ?/-(2-bromo-4-metilfenil)-4-metox¡-3-piperazin-1-ilbencensulfonamida, ?/-(2,5-dibromofenil)-4-metoxi-3-piperazin-1-ilbencensulfonamida, ?/-(2,5-diclorofenil)-4-metoxi-3-piperazin-1-ilbencensulfonamida, ?/-(2-cloro-4-metilfenil)-4-metoxi-3-piperazin-1- ilbencensulfonamida, ?/-(4-bromofenil)-4-metoxi-3-piperazin-1-ilbencensulfonamida, A/-(2-isopropenilfenil)-4-metoxi-3-piperazin-1-ilbencensulfonamida, 4-metoxi-?/-(2-metil-5-nitrofenil)-3-piperazin-1-ilbencensulfonamida, ?/-(4-yodofenil)-4-metoxi-3-piperazin-1-ilbencensulfonamida, /-(4-fer-butilfenil)-4-metoxi-3-piperazin-1-ilbencensulfonamida, ?/-(4-isopropilfenil)-4-metoxi-3-piperazin-1-ilbencensulfonamida, ?/-(4-hexilfenil)-4-metoxi-3-piperazin-1-ilbencensulfonamida, ?/-(2,4-dibromonaftalen-1 -il)-4-metoxi-3-piperazin-1 -ilbencensulfonamida, 4-metoxi-?/-(4-metoxibifenil-3-il)-3-piperazin-1-ilbencensulfonamida, ?/-(3-fluoro-5-pirid¡n-3-ilfenil)-4-metoxi-3-piperazin-1-¡l-bencensulfonamida, ?/-bifenil-2-il-4-metoxi-3-piperazin-1 -ilbencensulfonamida, ?/-(2-bencilfenil)-4-metoxi-3-piperazin-1 -ilbencensulfonamida, A/-(2-Propilfenil)-4-metoxi-3-piperazin-1 -ilbencensulfonamida, ?/-(2-sec-butilfenil)-4-metoxi-3-piperazin-1 -ilbencensulfonamida, ?/-(2-rer-Butilfenil)-4-metoxi-3-piperazin-1 -ilbencensulfonamida, ?/-(2-butilfenil)-4-metoxi-3-piperazin-1 -ilbencensulfonamida, A/-(5-yodo-2-metilfenil)-4-metoxi-3-piperaz¡n-1 -ilbencensulfonamida, clorhidrato de 6-cloro-1-(4-metoxi-3-piperazin-1-ilbencensulfonil)-5-metil-2,3-dihidro-1 H-indol, 6-yodo-1-(4-metoxi-3-piperazin-1-ilbencensulfonil)-5-metilsulfanil-2,3-dihidro-1 H-indol, 6-bromo-1 -(4-metoxi-3-piperazin-1-ilbencensulfonil)-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina, 8-cloro-2-(4-metoxi-3-piperazin-1 -ilbencensulfonil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 1 -(4-metox¡-3-piperaz¡n-1-ilbencensulfonil)-5-metil-6-trifluoromet¡l-2,3-d¡hidro-1 H-indol, clorhidrato de 5,8-dimetoxi-2-(4-metoxi-3-piperazin-1-ilbencensulfonil)-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolina, clorhidrato de 5,8-dicloro-2-(4-metoxi-3-piperazin-1-ilbencensulfonil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, ?/-(3-yodo-4-metilfenil)-4-metoxi-3-piperazin-1 -il-bencensulfonamida, 5,7-dicloro-1 -(4-metoxi-3-piperazin-1 -ilbencensulfonil)-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina, ?/-(2-cloro-3,5-difluorofenil)-4-metoxi-3-piperazin-1 -ilbencensulfonamida, ?/-(4-cloro-2-trifluorometoxifenil)-4-metoxi-3-piperazin-1 -ilbencensulfonamida, ?/-(2,4,5-triclorofenil)-4-metoxi-3-piperazin-1 -ilbencensulfonamida, ?/-(5-cloro-2-metoxífenil)-4-metoxi-3-piperazin-1-ilbencensulfonamida, ?/-(4-cloro-2-trifluorometilfenil)-4-metoxi-3-piperazin-1 -ilbencenosufonamida, ?/-(3,5-dibromofenil)-4-metoxi-3-piperazin-1 -ilbencensulfonamida, ?/-(3-bromo-2,5-diclorofenil)-4-metoxi-3-piperazin-1 -ilbencensulfonamida, ?/-(2,3,5-triclorofenil)-4-metoxi-3-piperazin-1-ilbencensulfonamida, ?/-(5-bromo-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-4-metoxi-3-piperazin-1-ilbencensulfonamida, ?/-(2-bromo-3,5-diclorofenil)-4-metox¡-3-piperazin-1 -ilbencensulfonamida, ?/-(3-bromo-5,6-diclorofenil)-4-metoxi-3-piperazin-1 -ilbencensulfonamida, ?/-(2,5-dibromo-3-fluorofenil)-4-metox¡-3-piperazin-1-ilbencensulfonamida, ?/-(2,5-dibromo-3-clorofenil)-4-metoxi-3-piperazin-1 -ilbencensulfonamida, ?/-(2,3,5-tribromofenil)-4-metoxi-3-piperazin-1 -ilbencensulfonamida, 6-yodo-1-(4-metoxi-3-piperazin-1-ilbencensulfonil)-2,3-dihidro-1 H-indol, 5-yodo-1 -(4-metoxi-3-piperazin-1 -ilbencensulfonil)-2,3-dihidro-1 H-indol, 7-bromo-1-(4-metoxi-3-piperazin-1-ilbencensulfonil)-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
7.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para usarse en terapia.
8.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
9.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el cual comprende la copulación de un compuesto de la fórmula (II): ( l l ) en donde R1, R2, n, P, y A son como se definió en la fórmula (I), o derivados protegidos del mismo con un compuesto de la fórmula (lll): ( l l l ) en donde B, R , R* y R° son como se definió en la fórmula (I), o derivados protegidos del mismo y L es un grupo saliente y opcionalmente después: • remover cualquier grupo protector, • formar una sal farmacéuticamente aceptable.
10.- El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de ansiedad y/o depresión.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9714530.4 | 1997-07-11 | ||
| GB9724530.2 | 1997-11-19 |
Publications (1)
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