MXPA97003622A - Una nueva forma solida fisicamente estable en unafluoroquinolona - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un compuesto que comprende la forma de cristal deácido [S-[R*,S*)]-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-8-m etoxi-7-[3-[1-(metilamino)etil]-1-pirrolidinil]-4- oxo-3-quinoloncarboxílico, que tiene la fórmula que se muestra a continuación, y que tiene un rango en la presentación de la fusión, como estádeterminada por la Calorimetría de Exploración Diferencial (DSC), entre las temperaturas de 190§C y 202§C.

Description

UNA NUEVA FORMA SOLIDA FÍSICAMENTE ESTABLE DE UNA FLUOROQUINOLONA ANTECEDENTES DEL INVENTO Campo de la Invención La presente invención, se refiere al campo de las quinolonas antibióticas, en particular, una nueva forma de cristal de una fluoroquinolona llamada, ácido (S-(R*,S*)]- l-ciclopropil-6-fluoro- l ,4-dihidro-8-metoxi-7- [3- [ l -(metilamino)etil]- l -pirrolidinil] -4-0X0-3-quinolincarboxílico. Descripción de la Información La Patente WO93/ 15070 (Chugai), describe una nueva forma de quinolona cristalina. Se considera que esta forma es "estable en contra de la humedad". La Patente JO 1242582 (Hokuriku), describe una nueva forma de quinolona cristalina. El documento ES2006099 (Investchemi) , La preparación de un dihidrato del antibiótico ciprofloxacin de quinolona. En la publicación de B. Sustar, N. Bukovec, y P. Bukovec, J. Therm. Anal. 40, "Polymorphism and Stability of Norfloxacina, ácido l -Etil-6-fluoro- l ,4-dihidro-4-oxo-7-( l-piperazinil)-3-quinoloncarboxilico", pags. 475 a 481 ( 1993). Se describe un estudio sobre el descubrimiento de un polimorfo más estable de una analogía estructural de la norfloxacina. En la publicación de A.V., Katdare; J.A. Ryan; J.F. Bavitz, Mikrochim y Asociados. "Characterization of hydrates of norfloxacin", Acta, ( 1986) Vol. 3(1 -2) , pags. 1 a la 12. Son discutidas tres formas hidratadas de norfloxacina, el dihidrato tiene la mayor estabilidad a temperatura ambiente. La Patente Estadounidense 4,521 ,4321 , emitida el 4 de Junio de 1985, describe las formas 1 y 2 del clorhidrato de ranitidina. Antecedentes de la Invención Las estructuras del tipo de la quinolona, son conocidas por sus propiedades antibacterianas, y algunos antibióticos de quinolona (por ejemplo, norfloxacina y ciprofoxacina) , se encuentran en el mercado. Las propiedades físicas de la quinolona comercial son muy importantes. Una quinolona con excelentes propiedades antibióticas, pero que tiene una vida en el almacén de solo un día, que sería inútil. Una quinolona con excelentes propiedades antibióticas, pero que no se disuelve en un solvente usual, la cual podría ser igualmente inútil. Las quinolonas, cuando son purificadas, pueden formar cristales o formas similares a los cristales que pueden tener formas y propiedades físicas distintas. Los sólidos, incluyendo los farmacéuticos, a menudo tienen más de una forma de cristal y ésto es conocido como polimorfismo. El polimorfismo ocurre, cuando un compuesto cristaliza en una multiplicidad de fases sólidas, que difieren en sus cristales empacados. Numerosos ejemplos son citados en las referencias estandard de las propiedades del estado sólido de los farmacéuticos, publicados por S.R. Byrn, en el artículo "Solid-State Chemistry", por Academic Press de Nueva York, ( 1982); la publicación de M. , Kuhnert-Brandstatter, en el artículo "Thermomiscrocopy In The Analysis of Pharmaceuticals", por Pergamon Press, Nueva York, ( 1971 ) y J. Pharm. Sci. , 58, 91 1 ( 1969) . Byrn manifiesta que, en general los polimorfos exhiben diferentes características físicas, incluyendo la solubilidad y la estabilidad física y química. Debido a las diferencias en el empaque molecular, los polimorfos pueden diferir en las maneras en que influyen en la liberación del medicamento, en la estabilidad del estado-sólido, y en la fabricación farmacéutica. La estabilidad relativa y las interconversiones de los polimorfos son particularmente importantes para la selección de un medicamento que se adquiere en el mercado. Un polimorfo adecuado, puede depender de la emisión de la estabilidad física. Por ejemplo, la selección de un medicamento adquirido en el mercado, puede depender de la disponibilidad y selección de un polimorfo adecuado, que tenga las características deseadas, tales como una excelente estabilidad física. La eficacia de una dosis en forma sólida, no deberá ser limitada por las transformaciones polimorfas durante la vida en el almacén del producto. Es importante notar que, no hay métodos seguros para predecir las estructuras de cristal observables de un medicamento determinado , o predecir la existencia de polimorfos con propiedades físicas deseables. La presente invención describe, una nueva forma de una quinolona que tiene propiedades físicas altamente deseables para el desarrollo farmacéutico.

SUMARIO DEL INVENTO La presente invención comprende un compuesto que contiene la forma de cristal del ácido [S-(R*, S*)]- l -ciclopropil-6-fluoro- l ,4-dihidro-8-metoxi-7-[3-[ l -(metilamino)etil- l -pirrolidinil]-4- oxo-3-quinolicarboxílico, al que nos referimos como "la quinolona", que tiene la fórmula siguielnte, y que tiene un rango de presentación de la fusión, de entre 190 y 202° C, o de entre 195 y 201 ° C, o de entare 198 y 201 ° C, determinado por Calorimetría de Exploración Diferencial (DSC) , dependiendo de la pureza o como se muestra en la FIGURA 5, o que tiene el patrón de Difracción de Rayos X, que se describe en la Tabla III o que tiene el patrón de Difracción de Rayos X como se muestra en la FIGURA 4. La presente invención, también comprende una composición farmacéutica, la cual incluye esta misma forma de cristal de la quinolona.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es el patrón de polvo de la difracción de rayos X (XRD) , de la Forma 1. La Figura 2 es la absorción de la humedad de la quinolona de la Forma 1 , probada por medio de medidas gravimétricas en una atmósfera controlada. La Figura 3 es el patrón de polvo de la Difracción de rayos X (XRD) , de la Forma II .

La Figura 4 es el patrón de polvo de la Difracción de rayos X (XRD), de la Forma III. La Figura 5 es el perfil DSC de la quinolona, de la Forma III. La Figura 6 es la absorción de la humedad de la quinolona de la Forma III, probada por medio de medidas gravimétricas en una atmósfera controlada. La Figura 7 es el patrón único del polvo XRD del solvado de metanol. La Figura 8 son perfiles DSC de la quinolona de la Forma I. La Figura 9 (A) muestra perfiles del flujo de calor para las Formas I y III. La Figura 9 (B) muestra perfiles del flujo de calor para las Formas I y III. La Figura 10 muestra perfiles DSC de la quinolona, de la Forma I.

Descripción Adicional del Invento Definiciones v Métodos Se describeln varios métodos estandard. Las definiciones y explicaciones siguientes, son para los términos como son usados a través de todo este, documento, incluyendo ambos la descripción y las reivindicaciones. Microscopio Óptico El medicamento es examinado con un estereomicroscopio Wild M5, desde 6X hasta 50X de magnificación. Las muestras médicas son montadas secas, o en una variedad de medio líquido seleccionado, tal como aceite mineral, aceite de silicona, Cargille MeltMount y agua. El tamaño de la partícula habitual y cristalinizada, es examinado con un microscopio polarizado claro Nikon Optihot, o en un microscopio de luz polarizada Olympus BHSP, desde 40X hasta 600X de magnificación. Micoroscopio Térmico Un microscopio compuesto de luz polarizada, Nikon POH-2, con un objetivo en una magnificación de 10X es empleado para observar las muestras secas montadas entre el portaobjetos de vidrio del microscopio y una cubierta del portaobjetos No. 1 1 /2. Las muestras son calentadas desde la temperatura ambiente, hasta una temperatura de 250°C en un microhorno Mettler FP-80, controlado por un micoroprocesador Mettler Fp-8. Los rangos de calentamiento pueden variar desde 5°C hasta 20°C por minuto. Los experimentos de la etapa de calentamiento, pueden ser filmados en cinta de video (cinta Sony T 120-HG y PM VHS) con una Cámara de Video de Color Hitachi VK-C350 y una Video Grabadora Panasonic Ag-6200. Difracción de Rayos X del Polvo (XRD) : El difractómetro de rayos X Rigaku DMAX -A, es empleado para la adquisición del patrón del polvo XRD. El instrumento es, operado con la radiación copper K-L3 a 1.5406 Á. Los principales parámetros instrumentales son programados de la siguiente manera: 40 KV voltage, 30mÁ corriente, apertura del rayo de luz de 1° y apertura del detector (recepción de apertura) de 0.30°. Los patrones son examinados en un rango de dos ángulos theta de 3° a 4°, con un índice de exploración de dos ángulos theta de 1 .5° por minuto (tamaño del paso de 0.05° y tiempo de conteo en 2 segundos por paso) . Las muestras son molidas hasta obtener polvos finos y empacadas en una charola de aluminio. Calorimetría de Exploración Diferencial La calorimetría de exploración diferencial (DSC) es usada para monitorear los cambios de la entalpia, como una función de la temperatura durante un incremento lineal en la temperatura. Puede ser usado un DSC interfasado DuPont 910 para una computadora TA Instruments TA2100. El índice de exploración es de 5°C por minuto, y el instrumento es operado con nitrógeno seco purgado de 50-80 ce por minuto. Las muestras son encapsuladas en vasijas con muestras de aluminio herméticamente selladas, con una presión en un rango de aproximadamente 2 barras. En algunos experimentos, las tapas de las vasijas, son perforadas para permitir el paso de la humedad y de otros componentes volátiles. Debido a que las muestras calorimétricas, son ocasionalmente afectadas por el residuo de humedad, algunas veces las muestras son estudiadas con diferentes actividades iniciales de agua. Las muestras son pesadas en vasijas taradas de DSC, y durante algunos días, se permiten las vasijas abiertas para equilibrar, en cámaras de humedad relativa constante de 25 ± 1 °C. Estas cámaras son preparadas a partir de soluciones de sal saturada a 53% de HR y 75% de HR. Al final de periodo de la calibración, las cámaras son abiertas, y las tapas son puestas sobre las muestras para prevenir una re-calibración con la atmósfera ambiente. Las muestras son removidas de las cámaras, y las vasijas son cerradas plegándolas rápidamente.

Gravimetría Dinámica de Absorción de la Humedad La humedad dinámica tomada, es estudiada en un sistema de microbalanza de atmósfera controlada a 25 °C.

Aproximadamente diez mg. de la muestra son equilibradas en una balanza, durante aproximadamente 2 horas a 25% de HR. La humedad relativa que rodea a la muestra, es aumentada con incrementos del 3% de HR, hasta aproximadamente 92% de RH, hasta un punto tal, que la HR es disminuida en un 3% de los pasos, para una HR final de aproximadamente 2.5%. En cada una de las humedades relativas, se permite que la muestra se equilibre hasta que la masa es estable dentro de 0.0005 mg. en un período de diez minutos. Se supone que la masa seca corresponde a la masa de la muestra, antes del período de equilibración inicial. Una balanza de atmósfera controlada es un sistema de balanza descrito por M.S. , Bergren en Int. J. Pharm. ( 1994) , Vol.103, pags. 103 a 1 14. Microhigrostato ( Un pequeño recipiente de vidrio, que tiene un volumen de aproximadamente 0.5 mi, dentro del cual está una solución de sal saturada. Si la sal es cloruro de sodio, por ejemplo, la humedad relativa que está dentro del recipiente será mantenida al 75%.

Cuando un microhigrostato es puesto dentro de otro recipiente, la sal se disolverá o se cristalizará de tal manera, que la humedad dentro del recipiente más grande, será equilibrada a la humedad del microhigrostato. Condiciones de la Prueba HPLC Un cromatógrafo líquido Hewlett-Packard 1090, equipado con un control ChemStation, es usado para determinar la pureza química. La separación del compuesto probado, con los compuestos relacionados se lleva a cabo, usando un empaque de 3 mieras YMC ODS-AQ 3, en una columna de 4.6 x 100 mm, a la temperatura ambiente. La fase móvil, consiste de 75% de ( 100 mM ácido fosfórico, 46 mM de hidróxido de tetrabutilamonio con pH3) : 25% de (metanol, tetrahidrofurano, acetonitrilo en proporciones volumétricas de 837/93/ 70) . La fase móvil es bombeada en una proporción de 0.7 mi por minuto. La detección se lleva a cabo, por medio del monitoreo de la absorbencia UV en 298 nm. El volumen de inyección es de 10 µl. Las muestras del medicamento a granel, son preparadas disolviendo el material en una fase móvil a una concentración final de aproximadamente 0.25 a 0.5 mg/ ml. Para los experimentos de solubilidad, alícuotas de 100 mcl, de soluciones de acetato de etilo, son derretidas y colocadas directamente dentro de los viales de muestreo de HPLC. Un chorro suave de gas nitrógeno es usado para evaporar el solvente en los viales que contienen de la muestra. Previo al análisis, los sólidos son reconstituidos con 0.05 mi de una fase móvil de HPLC. Solubilidad Las solubilidades son medidas en acetato de etilo. De cinco a diez miligramos del medicamento a granel, son colocados dentro de un vial de inyección automática color ámbar, y se le agregadan 3.0 mi de acetato de etilo. Los viales s son tapados y agitados en intervalos hasta de 24 horas a temperatura ambiente, usando un agitador de acción manual Burrell modelo BB. Después de la centrifugación, las alícuotas son tomadas de la superficie. La muestra final es tomada de una solución en reposo, la cual no ha sido agitada durante 24 horas . Calorimetría Isotérmica Los experimentos de calorimetría Isotérmica (ITC) , son conducidos usando un microcalorímetro fabricado por ThermoMetric (ver la publicación de J. , Suurkuusk, , Wadso, en Chem. Ser. ( 1982) , Vol 20, pags. 155 a 163) . El software versión 2. 1 de The Digitam (R) fabricado por Termometric, es usado para que los datos aparezcan en la pantalla e integrar el total del calor obtenido de las muestras. El flujo de calor es monitoreado en función del tiempo en temperaturas de 60°C y a 40°C. Ambas ámpulas de laboratorio, la de vidrio y la de acero inoxidable son usadas para soportar la muestras sólidas y el material de referencia (arena de cuarzo). Antes de registrar los datos, las muestras son equilabradas térmicamente durante un período en el rango de desde 15 minutos (ámpulas de laboratorio de vidrio) , hasta 1 hora ( ámpulas de acero inoxidable).. El peso de las muestras está dentro del rango de desde 75 hasta 300 mg. Las muestras en las ámpulas de laboratorio de vidrio, son equilibradas por medio del método isopiestico al 53% y 75% de HR, en cámaras que contienen soluciones saturadas de cloruro de sodio o tetrahidrato de nitrato de calcio. Las ámpulas de laboratorio son cubiertas inmediatamente después de remover las muestras. Otras muestras son equilibradas, usando "microhigrostatos" que contienen pequeñas cantidades de soluciones de sal saturada, las cuales son selladas dentro de las ámpulas de laboratorio. Esta disposición, proporciona una humedad relativa casi constante en la forma de conversión del cristal procesado.

Entalpias de la Solución Las entalpias de la solución son determinadas en 50 mL de 0.1 M HCl a la temperatura de 25.0 ± 0.05 °C. Las muestras (0.10 -0. 1 1 g) , son pesadas en ámpulas de laboratorio de vidrio blando esféricos de 2 mi, y secadas durante la noche en un disecador evacuado sobre P2?5> Las ámpulas de laboratorio son removidas, cubiertas, pesadas y selladas por medio de flama. Las entalpias de la solución son medidas en un calorímetro de solución de isoperibol Tronac model 458. La exactitud de la calorimetría de este instrumento está dentro del 1%, basada en la calibración con aminometano tris(hidroximetil) (TRIS) en 0. 1 N de HCl. Queda entendido que en el caso de que los términos y definiciones estandard adicionales no sean proporcionados en la presente descripción, estos se considerarán como los generalmente aceptados por los expertos en el arte. Todas las temperaturas son en grados Centígrados. HR es Humedad Relativa. HPLC es Cromatografía Líquida de Alta Resolución. Cuando se usa un par de solventes, las proporciones délos solventes usados son de volumen/volumen (v/v). Cuando es usada la solubilidad de un sólido en un solvente, la proporción del sólido y el solvente es de peso/volumen (p/v).

COMPUESTOS DE LA PRESENTE INVENCIÓN El ácido [S-(R*,S*)]- l -ciclopropil-6-fluoro- l ,4-dihidro-8-metoxi-7-[3-[ l -(metilamino)etil]- l -pirrolidinil]-4-oxo-3-quinoloncarboxílico, es un miembro de la familia de los antibióticos de quinolona. Su estructura molecular, es mostrada por cualquiera de las formulas siguientes, (está indicada la orientación estereoquímica) Para propósitos de esta descripción, al compuesto representado por las fórmulas anteriores nos referiremos como, "el compuesto quinolona". Los estudios acerca del compuesto quinolona, han revelado tres formas polimórficas de anhídridos, las Formas I, II y III, así como una forma de solvato de metanol, la Forma MS. Sólo una forma, la Forma III, es estable para la transformación, las otras dos formas de anhídridos, las Formas I y II, y la forma de Solvato de metanol, la Forma MS, pasan por fases de transformación bajo una variedad de condiciones. Preparación de la Forma III El material de la forma III, puede ser preparado disolviendo la quinolona en metanol caliente y destilándolo lentamente, desplazando el metanol con un solvente no polar, que tiene un punto de ebullición más alto. La quinolona deberá ser escasamente soluble, sólo en el solvente que está desplazando al metanol. Los diferentes solventes que pueden ser usados para este propósito, son acetato de etilo, acetato de butilo, tolueno, heptano, etc. En un ejemplo la Forma III es obtenida disolviendo 2.7 g de la Forma I, en 50 mi de metanol caliente, y aclarándola por medio de filtración en un embudo de vidrio. La solución aclarada de color amarillo, es destilada para remover aproximadamente 25 mi de metanol, y son agregados lentamente 50 mi de acetato de etilo, durante la destilación continua del metanol. Después de la destilación de los otros 40 mi de solvente, son agregados otros 50 mi de acetato de etilo, y destilados continuamente hasta que el recipiente alcanza la tempertura de 74°C. El precipitado blanco descolorido es filtrado caliente en un embudo de vidrio, lavado con 2 x 25 mi de acetato de etilo, y secados en un horno de vacío, para obtener 2.0 g de la Forma III. El Solvato de Metanol, es conocido también, como la Forma MS, y como el metanolato. . Las forma más estable, la Forma III, no puede ser cristalizada directamente a partir de metanol. Nosotros llegamos a la conclusión de la existencia de un solvato de metanol, cuando fracasamos al cristalizar la forma más estable, la Forma II, a partir de metanol. La forma de solvato de metanol, es producida cuando un compuesto de quinolona, es aislado usando metanol, en la forma de un solvente en el paso de cristalización. Después de tener cuidado al evitar la desolvación, aislamos el solvato de metanol. El solvato de metanol es preparado, disolviendo el compuesto de quinolona en metanol (200 mg de la quinolona, la Forma I, en aproximadamente 8 mi de metanol que trabaja bien, y luego sellando la suspensión en un frasco de vidrio, y calentándolo con un baño de vapor para lograr la disolución completa. Se permite que la muestra se enfrie durante la noche, y los cristales son recolectados por medio de filtración al vacío a la mañana siguiente. La forma de solvato de metanol, La Forma MS, o el metonolato, tiene una influencia sutil en la apariencia y características de la Forma I. Las formas de metanolato son obtenidas fácilmente, y esto hace imposible el crecimiento del anhidrato estable, la Forma III, en metanol. Los desolvatos de metanolato, producen la Forma I, bajo condiciones tan sutiles, que el solvato no es retenido normalmente en los cristales producidos. El metanolato es descubierto, sólo después de que se aprende que la Forma III, no puede crecer a partir del metanol. De esta manera, la Forma I es obtenida por medio de un procedimiento de aislamiento sintético relativamente simple, sin embargo, es el producto de un proceso de desolvación de estado sólido que produce un polimorfo higroscópico susceptible de transformación física. Otro método de aislamiento es el uso de acetato de etilo como solvente en el paso de cristalización. El uso del acetato de etilo en el paso final de la reacción produce la Forma III, cuando se usa acetato de etilo no se produce solvato alguno. La Forma III sólida producida posee una combinación única de mayor estabilidad e higroscopicidad disminuida, de este modo, se produjo un tipo de cristal de quinolona sorprendente, muy útil e inesperado, que nunca antes de había creado o descrito. Formas I. II. v III. Si la Forma I es calentada lentamente, bajo las condiciones apropiadas, se produce la Forma II, a una temperatura en el rango de desde 140°C hasta 151 °C, la cual, con calentamiento adicional bajo las condiciones apropiadas, produce la Forma III en un rango de fusión/recristalización de desde una temperatura de 166°C hasta una temperatura de 171 °C. Microscópicamente, la Forma II parece convertise en la muestra de la Forma I, por medio del crecimiento a partir de las semillas de cristal presente. En las muestras de la Forma I, donde la actividad del agua inicial es de por lo menos el 53% de HR, la conversión directa de la Forma I a la Forma III, ocurre sin la formación de la Forma II. La conversión es observada a temperaturas tan bajas como 40°C en el microcalorímetro. El índice de conversiones aumenta dramáticamente, para las muestras inicialmente equilibradas al 75% de HR a temperatura ambiente. Estas muestras se convierten completamente en la Forma III en menos de un día, a una temperatura de 60°C . La muestras secas de la Forma I, se convierten en las Formas II y III, a través de una secuencia de fusiones y recristalizaciones. Es posible para transformar directamente el compuesto de quinolona, a partir de la Forma I en la Forma III sin ninguna aparición de la Forma II . Las muestras de la Forma I, selladas y humidificadas, se transforman directamente en la Forma III, por medio de un proceso de estado sóliido mediado por la humedad. La Forma III es estable para la transformación, pero las otras dos formas, la Forma I y II, pasan por fases de transformación bajo una variedad de condiciones. La Forma III es la forma preferida para las preparaciones farmacéuticas. La Forma III, puede ser aislada directamente en la forma de un sólido, por medio de recristalización a partir del acetato de etilo caliente. No obstante, el material producido de la Forma III no es contaminado con las otras fases sólidas. La Forma III, está recomendada para las preparaciones farmacéuticas, debido a que es la forma del compuesto de quinolona más estable encontrada hasta la fecha, y es menos higroscópica que la Forma I. La Forma I es un energético, polimorfo de baja fusión , relacionada con la Forma III de cristal más estable. La Forma III, crece directamente a partir de que la solución es más baja en energía libre de Gibbs, por aproximadamente 7.7 kJ / moles, y más baja en entalpia por aproximadamente 8.8 kJ/moles, que la Forma I. La diferencia en higroscopía de las dos formas es dramática. Arriba del 80% de HR, la Forma I absorbe suficiente humedad para transformarse irreversiblemente en un monohidrato aparente, mientras que la Forma III absorbe menos del 0.5% de humedad, a través del rango completo de HR. La Forma III es más estable que la Forma I, pero también es menos soluble que la Forma I. La Forma I, es aproximadamente 20 veces más soluble que la Forma III en acetato de etilo a temperatura ambiente.

CARACTERIZACIONES DE LAS DIFERENTES FORMAS Forma I La Forma I es aislada en la forma de un polvo fino blanco descolorido. Microscópicamente, el material es cristalino, (esto es, que exhibe una o más de las siguientes propiedades: ángulos interfaciales regulares, planos divididos, o birrefringencia), pero las partículas son asimétricas y ocurren en sólidos agregados de masa compacta y en capas en forma de aguja. Los agregados más grandes parecen oscuros al transmitir la iluminación, debido a que la luz dispersada origina cristales mal alineados y capas múltiples. Normalmente, se observa una extinción paralela incompleta, en luz polarizada cruzada. Dos índices de refractarios son medidos: nmjn = 1.563 y nmax = 1.591. La pureza de una muestra del material de la Forma I es del 99.2%, basada en el análisis de los componentes menores, incluyendo agua, impurezas relacionadas con los medicamentos (HPLC), y residuo en la ignición. Las impurezas totales de HPLC, son determinadas con el método descrito en el párrafo de Pruebas de HPLC anterior. Se obtiene un valor del 0.20% por área, cuando es asumido un factor de respuesta relativa del 1.0 para las impurezas individuales. Un patrón de polvo de difracción de los rayos X (XRD) de la Forma I, es mostrado en la FIGURA I. Los picos estrechos y de poco fondo del perfil de difracción, indican que el material es altamente cristalino. El patrón de difracción no cambia después de que la Forma I es expuesta al 75% de humedad relativa a la temperatura ambiente durante 5 días. El perfil de la absorción de humedad de la Forma I, se muestra en la FIGURA 2. La muestra es moderadamente higroscópica a la humedad relativa ambiente: la humedad alcanzada es desde el 1% hasta el 70% de HR. Sólo arriba del 80% de HR, la absorción de humedad aumenta significativamente. La humedad en la muestra, alcanzó un máximo de aproximadamente 7.5-7.7% w/w del 90% al 92% de HR. Conforme disminuye la HR, el contenido de humedad gotea aproximadamente del 4.9% al 80% de HR. El contenido de humedad disminuyó gradualmente hasta la HR intermedia, en aproximadamente del 4.3% al 10% de HR. El máximo estable de humedad en el perfil de desabsorción, es cercano al contenido de agua del 4.46% del monohidrato ideal. Descripción detallada de la FIGURA 2. La FIGURA 2, muestra la absorción de la humadad de la quinolona de la Forma I, por medio de medidas gravimétricas en una atmósfera controlada. La ordenada, representa el cambio relativo de masa para la medida más baja de la masa. La abscisa es la humedad relativa. Los círculos representan los puntos registrados, después de aumentos consecutivos en la humedad relativa y los cuadros fueron registrados después de las disminuciones en la humedad relativa. La línea horizontal en medio del trazo, corresponde al contenido de agua en el monohidrato de quinolona hipotético. Forma II Para obtener la Forma II para los análisis de rayos X, calentamos una muestra de la Forma I hasta la tempertura de 150°C a 5°C/minuto en un horno TGA. El material resultante es moderadamente cristalino con un patrón XRD distinto, mostrado en la FIGURA 3. El perfil XRD del material calentado, consiste en las características de la Forma II, en 20 ángulos cerca de 17.4 con unas características menores, y 10 atribuidos a la Forma I. Forma III El material de la Forma III puede ser preparado, disolviendo la quinolona en metanol caliente y destilado lentamente, desplazando el metanol con un solvente no polar, teniendo un punto de ebullición más alto. La quinolona debe ser sólo escasamente soluble en el solvente que desplaza al metanol. Los diferentes solventes que pueden ser usados para este propósito son, acetato d$ etilo, acetato de butilo, tolueno, heptano, etc. En un ejemplo, la Forma III es obtenida, disolviendo 2.7 g de la Forma I en 50 mi de metanol caliente y aclarándolo por medio de filtración a través de un embudo de vidrio. La solución aclarada de color amarillo es destilada para remover aproximadamente 25 mi del metanol y son agregados lentamente 50 mi de acetato de etilo durante la destilación continua del metanol. Después de la destilación de los otros 40 mi del solvente, son agregados otros 50 mi de acetato de etilo, y se destila continuamente hasta que el recipiente alcanza una temperatura de 74°C. El precipitado es filtrado caliente en un embudo de vidrio, lavado con 2 x 25 mi de acetato de etilo, y secado sobre un horno de vacío para producir 2.0 g de la Forma III. Los cristales de la Forma III, crecen a partir del acetato de etilo, como se describe anteriormente, apareciendo en la forma de un polvo blanco descolorido. La potencia del análisis HPLC es de 98.2% para este material, en relación con el material de la Forma I, empleada como un estandard. La TGA, mostró que la pequeña materia volátil (incluyendo aproximadamente 0.1% de agua por medio de KF) está presente en las muestras de la Forma III; se observó una pérdida de masa menor del 0.3%, hasta el punto de fusión (datos no mostrados) . El examen microscópico reveló, listones cristalinos y placas alargadas de tamaños pequeños, generalmente menores de 20 µm. Los agregados más grandes también están presentes. La extinción paralela completa, es observada en luz polarizada cruzada. Tres índices de refractaarios principales son medidos, na = 1.527, n? = 1.70 y n? = 1.8. La birrefringencia es, por lo tanto = 0.27. Los XRD y DSC, confirmaron el carácter distintivo de esta muestra y establecieron la ausencia de cantidades mensurables en las otras fases. El patrón de polvo mostrado en la FIGURA 4, refleja la naturaleza cristalina más alta de la muestra. Las características de los picos de las Formas I y II están ausentes. El perfil DSC de la Forma III se muestra en la FIGURA 5. Debido a las diferencias instrumentales y cambios en las muestras puras, la presentación del punto de fusión, puede cambiar los valores dentro del rango de desde 190°C hasta 202°C. Si el compuesto es razonablemente puro, se espera que el rango será de desde 195°C hasta 202°C. Hablando generalmente, las impurezas comprimen el punto de fusión debajo del rango de fusión normal. La fusión para esta muestra particular de la Forma III , fué observada en una temperatura presentada de 198.7 °C. La entalpia de la fusión es aproximadamente de 150 J/g. La ausencia de transiciones a bajas temperaturas, confirmaron la ausencia de las Formas I y II y de otras formas potenciales. Descripción detallada de la FIGURA 5. El perfil DSC de la quinolona, de la Forma III. La ordenada es flujo de calor, en unidades de Watts/gramo, y la abscisa es la temperatura en unidades de °C. El índice de calentamiento es de 5°C por minuto. La Forma III, absorbe menos humedad que la Forma I de todas las humedades relativas. El equilibrio del perfil de la absorción de la humedad para la Forma III, es mostrada en la FIGURA 6. Hay muy poca histeresis entre los perfiles de absorción y desabsorción, y la muestra exhibida, no es evidencia de recristalización y/o Formación de hidrato. Descripción detallada de la FIGURA 6. La FIGURA 6, muestra la absorción de la humedad de la quinolona, de la Forma III, por medio de medidas gravimétricas en una atmósfera controlada. La ordenada representa el cambio relativo de la masa a la medida mas baja de la masa. La abscisa es humedad relativa. Los círculos representan los puntos registrados después de aumentos consecutivos en la humedad relativa y los cuadrados fueron registrados después de las disminuciones de la humedad relativa. La línea horizontal enmedio del trazo, corresponde al contenido de agua en un monohidrato de quinolona. El Solvato de Metanol El único patrón de polvo XRD de esta muestra, es mostrado en la parte alta de la FIGURA 7. Este solvato de metanol, puede ser desolvatado por medio del calentamiento al vacío a una temperatura de 70°C durante 5 horas para producir la Forma I. El eje Y de la FIGURA 7 es intensidad , y el eje X es, los dos ángulos theta. Transiciones de las Diferentes Formas La termomicroscopía y DSC, descubrieron una secuencia de trasformaciones térmicas, comenzando a partir de la Forma I y procediendo a través de dos transiciones adicionales de fase sólida, previas a la fusión final. El perfil DSC de la Forma I, se muestra en la FIGURA 8. Las fusiones endotérmicas y exotérmicas en una temperatura de 140°C a 150°C y en una temperatura de 165°C a 180°C, representan eventos combinados de fusión /recristalización*.

La fusión endotérmica final a la temperatura de 200°C, es seguida por una amplia descomposición exotérmica de la fusión. Estas asignaciones, son confirmadas por medio de observaciones termomicroscópicas de la Forma I en índices de calentamiento en una temperatura de 5 y 10°C por minuto. Las designaciones de la Forma de cristal, están basados en la secuencia de las transformaciones termomicroscópicas. La fusión/recristalización a la temperatura de 143°C a 151 °C, es asignada a la Forma I - transformación a la Forma II, y la segunda fusión/recristalización a una temperatura desde 166°C hasta 171 °C, es asignada a la tranformación de la Forma II en la Forma III. La fusión de la Forma III, se presenta en una temperatura de entre 190°C y 202°C, la fusión de las muestras puras, entre una temperatura de 195°C y 202°C, la de las muestras más puras se presenta en una temperatura de entre 195°C y 201 °C, y las de las muestras más puras de todas se presenta en una temperatura de entre 198°C y 201 °C. Las observaciones termomicroscópicas, proporcionaron la evidencia de que ambas, la Forma II y la Forma III, parecieron a partir de las semillas de cristal presentes en la fusión de la Forma I. El crecimiento de la Forma II, es relativamente rápido comparado con el crecimiento de la Forma III. Descripción detallada de la FIGURA 8. La FIGURA 8, muestra los perfiles DSC de la quinolona, de la Forma I. La ordenada es el flujo de calor en unidades de watts/gramo, y la abscisa es la tempertura en unidades de °C. El índice de calentamiento es de 5°C por minuto, (a.) La muestra está encapsulada en una vasija DSC estandard. (b.) La muestra está encapsulada en una vasija DSC herméticamente sellada. Para la comparación, los perfiles son neutralizados, junto con el eje de la ordenada. El ITC, reveló que la Forma I convertida a la Forma III en temperaturas tan bajas como de 40°C. Nuestros primeros resultados de ITC, obtenidos a la temperatura de 60°C, sugirieron que el índice de conversión en esta temperatura, es sensible al agua. Por consiguiente, estudiamos la transformación de las muestras después de la equilibración al 51% y al 75% HR. Los perfiles de flujo de calor para estas muestras son mostradas en la FIGURA 9 (a) . Los índices de conversión de la Forma I a la Forma III, difieren significativamente entre estas dos muestras; El índice es más bajo en HR del 51% , que en una HR del 75%, por aproximadamente dos ordenes de magnitud.

Ambos el XRD y el DSC, confirmaron que la muestra de alta humedad se ha convertido completamente en la Forma III. El análisis HPLC del producto de reacción, confirmó que los perfiles ITC a la temperatura de 60°C, contenían contribuciones insignificantes a partir de la descomposición química. Los cambios en la entalpia, para la transformación microcalorimétrica es obtenida por medio de la integración del flujo de calor, durante el tiempo requerido para convertir la muestra. El promedio de los tres resultados obtenidos a la temperatura de 60°C, es de 18.3 J/g, o 7.4kJ/ mol. La muestra de baja humedad que se ilustra en la FIGURA 9 (a) , tuvo una cambio en la entalpia integrada de aproximadamente 10 J/g, después de 80 horas. Los resultados de XRD, confirmaron que la muestra es una mezcla de las Formas I y p. Los datos a la temperatura de 40°C, están mostrados en la FIGURA 9 (b). La característica exotérmica inicial, es igual, debido a la absorción de la humedad que tiene el medicamento, disminuida por ambos, el calor de la vaporización de la mezcla a partir del microhigrostato, así como, la cristalización de una pequeña cantidad de NaCl. La exotérmia más amplia, comienza en aproximadamente 6 horas, y termina en aproximadamente 5 horas , que es la suma del calor de transición de la Forma I a la Forma III, y al calor de desabsorción del agua de los cristales producidos. Como el contenido de humedad de los cristales recuperados de la Forma III es del 0,61%, y el contenido de agua inicial de la muestra de la Forma I, es del 0.54%, existe una pequeño intercambio de calor en el perfil general, debido a que la humedad es tomada y liberada. De este modo, integramos el perfil completo, como se muestra en la FIGURA 9 (b) , para calcular aproximadamente el calor de la conversión de la Forma de cristal. Nuestro resultado es expresado como = 20.4 J/g o = 8.2kJ/mol; la desigualdad es el resultado de nuestra inhabilidad para integrar el perfil de flujo de calor inicial, en la forma de la muestra equilibrada, y nuestra falta de conocimiento de la semilla de cristales de la concentración inicial de la Forma II y Forma III. Una explicación detallada de la FIGURA 9, es la siguiente. El trazo "(a)", muestra el flujo de calor sobre el eje Y , en unidades de microwatts por gramo, en la forma de una función del tiempo en horas sobre el eje x. El trazo (a) , es registrado para una muestra de la Forma I, equilibrada al 75% de humedad relativa antes de sellar el envase de la muestra y exponerlos a condiciones de 60°C de temperatura en el calorímetro. El trazo (b), es registrado para una muestra de la Forma I a una temperatura de 60°C, pero al 75% de humedad relativa "microhigrostato", es puesta en el envase de la muestra, sólo antes de que se registren los datos. La conversión del trazo (a) , es retardada debido al hecho de que el agua debe ser transportada del microhigrostato a la Forma I de cristales, durante el experimento. El trazo (c), es registrado a partir de la muestra de la Forma I a la temperatura de 60°C, pero la muestra es equilibrada al 53% de humedad relativa, antes de que el envase de la muestra sea sellado. El trazo "(b)", muestra un flujo de calor sobrae el eje y, en unidades de microwatts por gramo en la forma de una función del tiempo en horas sobre el eje x. Este trazo resulta, a partir de colocar un 75% de la humedad relativa de microhigrostato, en el envase de la muestra justo antes de que se registren los datos. La muestra es expuesta a condiciones de 40°C en el calorímetro; el flujo de calor resulta en la forma del material de la Forma I que se convierte en la Forma III. Resulta interesante, que nunca observamos la Forma II en el microcalorímetro , como un producto de la transformación de la Forma II. Aparentemente, la presencia de una humedad absorbida, proporciona una ruta directa de baja temperatura para la conversión a la Forma III, sin promover el crecimiento de la Forma II. La Forma I no se convirtió en la Forma III, bajo condiciones secas, aún después de ser mayores de 7 días a la temperatura de 40°C/ 50% de HR, o después de 5 días a la temperatura de 60°C. Esa humedad que influyó en la conversión de las fases, es también ilustrada por los resultados de tres exploraciones DSC en la FIGURA 10. La exploración (a) , representa la muestra equilibrada al 53% de HR, y sellada un una vasija DSC perforada. Esta exploración, muestra una secuencia de transiciones comparables a aquellas mostradas en la FIGURA 8. En contraste, las exploraciones (b) y (c) , representan muestras encapsuladas en vasijas herméticamente selladas de DSC, donde la humedad es retenida a través del explorador DSC. En la exploración (b) , donde el medicamento es equilibrado al 53% de HR, la muestra fusionada y recristalizada en un rango de temperatura de desde 140°C a 150°C, y finalmente fusionadas como la Forma III a la temperatura de 200°C. Un cambio muy pequeño en el rango de desde una temperatura de 165°C hasta 175°C, es observado en la segunda transformación. A partir de que la exploración (a) , reveló que la conversión de la Forma II a la Forma III es exotérmica, nosotros concluímos que la transformación a la temperatura de desde 140°C a 150°C hace probable una transformación directa de la Forma I a la Forma III: Cuando el medicamento es equilibrado al 75% de HR [La exploración (c)], la única transformación visible previa a la fusión de la Forma III, es una pequeña exotermia a la temperatura aproximadamente de 130°C. Nosotros especulamos que esa humedad suficiente, está presente en la muestra para generar una rápida conversión de la Forma I en la Forma III en la región de la pre-fusión para la Forma I. El trazo DSC no proporciona evidencia de que ninguna Forma II, es formada en esta muestra. Descripción detallada de la FIGURA 10. La FIGURA 10, muestra los perfiles DSC de la quinolona, de la Forma I. La ordenada es flujo de calor en unidades de watts/ gramo y la abscisa es temperatura en unidades de °C. El índice de calentamiento fué de 5°C por minuto, (a.) La muestra fué equilibrada al 53% de HR, y encapsulada en una vasija standard de DSC. (b.) La muestra fué equilibrada al 53% de HR y encapsulada en una vasija de DSC, herméticamente sellada, (c.) La muestra fué equilibrada al 75% de HR y encapsulada en una vasija de DSC, herméticamente sellada. Para la comparación los perfiles fueron neutralizados junto con el eje de la ordenada. Las solubilidades de las Forma I y III , fueron determinadas en acetato de etilo a temperatura ambiente; los datos de solubilidad para cada forma, fueron simultáneamente reunidos para asegurar que cada solubilidad de la forma, fuera medida bajo condiciones idénticas. El acetato de etilo, fué empleado en la forma de un solvente aprótico, produciendo las solubilidades de la quinolona equilibradas justamen te ; el acetato de etilo fué usado para evaluar la diferencia en la energía libre de las formas polimórficas de un medicamento antinociceptivo, tal como lo descrito por K. Raghavan y Asociados, en J. Pharm. Biomed. Anal. Volumen 12 (6) , pags. de la 777 a la 785 ( 1994) . Los resultados son obtenidos en la TABLA S, que se encuentra más adelante. Bajo la suposición de que las solubilidades en la TABLA S sean consistentes con el límite de solución diluida, nosotros podemos usar la siguiente expresión para calcular la diferencia en los Gibbs de energía libre, entre la Forma I y la Forma III: AOh -?r in »?f ( i) dónde "sx" es la solubilidad de la Forma x, en una solución suficientemente diluida, R es el gas constante, y T es la temperatura absoluta. Usando los datos en la Tabla 1 , nosotros encontramos que los Gibbs de energía libre de la Forma III, son más bajos que los de la Forma I por 7.7 - 0.2 kJ/ mole. La diferencia en las solubilidades es completamente significativa, siendo mayor de la energía de la Forma I que 20 veces más soluble que la energía de la Forma III más estable. Esta diferencia y la diferencia notada en la demostración higroscópica, señalan que las dos formas poseen una diferencia total de propiedades. Una ventaja particular de la Forma III en este aspecto, estabilidad física en el almacenamiento por un tiempo largo, que se puede predecir. La Forma I, tiene un riesgo diferente, esto es que pueden cambiar las formas, causando posiblemente el empastamiento de las suspensiones o una pobre disolución de las formas de dosificación sólida. Estas diferencias, demuestran las ventajas obvias de usar la Forma III, en la forma de un médicamente antibiótico.

TABLA S. La solubilidad de la quinolona, de las Formas I y III, en acetato de etilo a la temperatura de 20°C.

Concentración en mg/ml Tiempo (horas) Forma I Forma III 1 2.89, 2.78 0.06, 0.09 2 2. 18, 2.99 0. 1 1 , 0. 1 1 4.5 3.01 , 3. 1 1 0. 12 , 0. 12 18 3.02, 3.08 0. 14, 0. 14 24 3.24, 3.32 0. 15, 0.15 67.5 < * * i ! f . 4fc H" 0. 14, 0. 14 Los ejemplos siguientes tienen la intención de ser ilustrativos, y no de limitar de manera alguna , la presente invención.

EJEMPLOS Preparación de la Forma I . La quinolona (295 g) , es disuelta en 4 litros de metanol , bajo reflujo y aclarado por filtración a través de un embudo de vidrio. Se permite que el filtrado se enfrie a la temperatura ambiente durante 1 hora , y luego enfriado a la temperatura de 0°C durante 1 hora. Los sólidos formados son recolectad os en un embudo de vidrio, y secados en un horno de vacío a la temperatura de 50°C a un peso constante , para producir 94 g de la Forma I cristalina. Este material es caracterizado extensivamente . Preparación de la Forma III . La Forma III , es obtenida disolviendo 2.7 g de la Forma I en 50 mi de metanol calien te , y aclarándolo a través de un embudo de vidrio . La solución aclarada de color amarillo, es destilada para remover aproximadamente 25 mi de metanol y son agregados lentamente 50 m i de acetato de etilo , durante la destilación continua del metanol. Después del destilamiento de otros 40 mi de solvente, son agregados otros 50 mi de acetato de etilo , y se destilan continuamente hasta que la temperatura del recipiente haya alcanzado los 74°C . El precipitado blanco descolorido , es filtrado caliente en un embudo de cristal , lavado con 2 x 25 mi de acetato de etilo , y secado en un horno de vacío para producir 2.0 g de la Forma III . Preparación del Solvato de Metanol , la Forma MS . El solvato de metanol es preparado, disolviendo 200 mg de la quinolona de la Forma I en aproximadamente 8 mi de metanol. La suspensión es sellada en un frasco de vidrio y calentada en un baño de vapor para lograr la disolución completa. Se permite que la muestra se enfrie durante la noche y los cristales son recolectados por medio de filtración al vacío a la mañana siguiente. Para prevenir la desolvación espontánea en ausencia del vapor de metanol, la entrada del embudo de recolección, es conectado a un tubo que pasa aire a través de un frasco burbujeador que contienen un 50/ 50 v/v de mezcla de metanol/butanol. El butanol es agregado a esta mezcla, para reducir la actividad del vapor de metanol. Son recolectados aproximadamente 100 mg de los cristales. Los patrones XRD de la quinolona, de las Formas I, II, III y MS son proporcionados en las tablas I, II, III a IV que se encuentran abajo. Para estas tablas * es el pico de difracción de las charolas de aluminio de la muestra, # indica la intensidad relativa para cada pico, que es determinada por medio de la proporcionalidad de su intensidad y el pico más fuerte en un ángulo de 17.40 grados como 100.

TABLA I. Características de los picos de Difracción XRD de la Forma I. Dos Ángulos theta Espaciamiento D- Intensidad Relativa # (grados) (Angstrom) (arbitraria) 38.40* 2.342 19 38.20 2.354 19 24.35 3.652 54 22.75 3.906 16 21.70 4.092 46 21.45 4.139 61 19.45 4.560 27 18.90 4.692 21 18.05 4.911 18 17.40 5.093 100 15.25 5.805 23 12.05 7.339 15 11.95 7.400 15 10.65 8.300 80 10.35 8.540 56 9.65 9.158 68 TABLA II Características de los picos de Difracción de la Forma II.

Dos Ángulos theta Espaciamiento D- Intensidad Relativa # (grados) (Angstrom) (arbitraria) 38.40* 2.342 23 38. 15 2.357 4 1 27.55 3.235 22 25.50 3.490 100 23.50 3.783 73 22.35 3.975 28 21.75 4.083 25 21 .35 4. 158 23 20. 15 4.403 4 1 18.70 4.741 24 17.45 5.078 19 16.00 5.535 15 15.50 5.712 17 14.70 6.021 27 14.35 6. 167 16 9.30 9.502 71 8.75 10.098 52 TABLA III. Características de los picos de Difracción XRD de la Forma III.

Dos Ángulos theta Espaciamiento D- Intensidad Relativa * (grados) (Angstrom) (arbitraria) 38.40* 2.342 7 38.20 2.354 6 35.25 2.544 6 33.65 2.661 7 29.85 2.991 6 28.15 3. 167 1 1 26.35 3.380 6 25.90 3.437 7 23.95 3.713 8 23.40 3.799 10 23. 10 3.847 28 22.45 3.957 13 21.50 4. 130 100 19.75 4.492 9 18.65 4.754 12 17.80 4.979 14 14.40 6. 146 8 13.90 6.366 20 9.80 9.0181 61 TABLA IV. Características de los picos de Difracción XRD de la Forma MS.

Dos Ángulos theta Espaciamiento D- Intensidad Relativa * (grados) (Angstrom) (arbitraria) 38.40 2.342 20 38. 10 2.360 37 28.75 3. 103 16 27.95 3. 190 28 27.45 3.247 15 26.55 3.355 28 26.45 3.367 25 24.70 3.602 15 23.60 3.767 32 22.60 3.931 35 22.45 3.957 31 2 1.05 4.2 17 13 19.85 4.469 16 19.50 4.549 70 17.85 4.965 30 17.40 5.093 63 14.25 6.2 10 12 12.85 6.884 1 1 8.70 10. 156 100

Claims (8)

1. R E I V I N D I C A C I O N E S 1. Un compuesto que comprende la forma de cristal de ácido
2. (S-(R*,S*)]- l-ciclopropil-6-fluoro- l ,4-dihidro-8-metoxi-7-[3-[l-(metilamino)etil]- l -pirrolidinil]-4-oxo-3-quinoloncarboxilico, que tiene la fórmula que se muestra a continuación, y que tiene un rango en la presentación de la fusión, como está determinada por la Calorimetría de Exploración Diferencial (DSC), entre las temperturas de 190°C y 202°C. 2. El compuesto tal y como se describe en la Reivindicación I, caracterizado además porque tiene un rango en la presentación de la fusión, determinado por la Calorimetría de Exploración Diferencial (DSC) , entre las temperaturas de 195°C y 201 °C.
3. 3. El compuesto tal y como se describe en la Reivindicación 2, caracterizado además porte tiene un rango en la presentación de la fusión, determinada por la Calorimetría de Exploración Diferencial (DSC) entre las temperturas de 198°C y 201°C.
4. 4. El compuesto tal y como se describe en la Reivindicación 2 , caracterizado además porque tiene un perfil DSC, tal como se muestra en la FIGURA 5.
5. 5. Un compuesto que contiene la forma de cristal de ácido [S- (R*,S*)]- l -ciclopropil-6-fluoro- l ,4-dihidro-8-metoxi-7-[3-[ l-(metilamino)etil]- 1 -pirrolidinil]-4-oxo-3-quinoloncarboxílico, que tiene la fórmula que se muestra a continuación, y que tiene un patrón de Difracción de Rayos X, que se describe en la TABLA III.
6. 6. El compuesto tal y como se describe en la Reivindicación 5, caracterizado además porque tiene un rango en la presentación de la fusión, determinado por la Calorimetría de Exploración Diferencial (DSC) , entre las temperaturas de 190ßC y 202°C.
7. 7. El compuesto tal y como se describe en la Reivindicación 6, caracterizado además porque tiene un patrón de Difracción de Rayos X que se muestra en la FIGURA 4.
8. 8. Una composición farmacéutica, la cual contiene la forma de cristal de quinolona de la Reivindicación 5. EXTRACTO DEL INVENTO Se describen las nuevas formas de cristal de la fluoroquinoíona, del ácido [S-(R*,S*)]- l -ciclopropil-6-fluoro- l ,4-dihidro-8-metoxi-7-[3~[ l -(metilamino)etil]- l -pirrolidinil]-4-oxo-3-quinolonacarboxilica. Las formas son caracterizadas por medio de una forma de solvato de metanol, y tres formas de anhídridos polimorfos, de las cuales, la Forma III exhibe la más importante estabilidad y disminución de la higroscopicidad.