MXPA96001515A - Derivados de cromona - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula I:en donde el anillo A estáinsustituidoómonosustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, nitro,ótrifluorometilo y el anillo B estáinsustituido o sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, tioalquilo inferior, halógeno, nitro, ciano y trifluorometilo o una sal del mismo.

Description

DERIVADOS DE CROMONA La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I : en donde el anillo A está insustituido ó sustituido, y el anillo B está insustituido ó sustituido. Estos compuestos tienen valiosas propiedades farmacológicas y son particularmente efectivos como antagonistas de neuroquinina 1 y antagonistas de sustancia P. La invención se refiere en particular a los compuestos de la fórmula I en donde el anillo A está insustituido ó monosustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, nitro, ó trifluorometilo, y el anillo B está insustituido ó sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo inferior, hidr?xi, alcoxi inferior, tioalquilo inferior, halógeno, nitro, ciano, y trifluorometilo, así como a sales de los mismos, a procesos para la preparación de estos compuestos, a composiciones farmacéuticas que comprenden a estos compuestos, al uso de estos compuestos para el tratamiento terapéutico del cuerpo humano ó animal ó para la preparación de composiciones farmacéuticas. Ya que los compuestos de esta invención contienen cuando menos dos átomos de carbono ópticamente activos, de acuerdo con lo mismo pueden estar presentes en la forma de estereoisómeros, mezclas de estereoisómeros, así como en la forma de los diaestereoisómeros (sustancialmente) puros. La invención también abarca los estereoisómeros correspondientes. Los compuestos de la fórmula I de preferencia están en la forma diaestereoisomérica, como está representada en la fórmula la: Si no se definen de otra manera, los términos generales utilizados anteriormente en la presente y posteriormente en la presente, tienen los siguientes significados.

El término "inferior" significa que los grupos y compuestos correspondientes contienen cada uno de 1 hasta e incluyendo 7, de preferencia de 1 hasta e incluyendo 4 átomos de carbono . Alquilo inferior es típicamente metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario, ó un radical de pentilo, hexilo, ó heptilo correspondiente. Se prefiere alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Alcoxi inferior es típicamente metoxi, etoxi, propiloxi normal, isopropiloxi, butiloxi normal, isobutiloxi, butiloxi secundario, butiloxi terciario, ó un radical de pentiloxi, hexiloxi ó heptiloxi correspondiente. Se prefiere alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. Halógeno es típicamente flúor, cloro, ó bromo, pero también puede ser yodo. Se prefiere cloro. Los compuestos de la fórmula I pueden estar en la forma de sales, de preferencia en la forma de sales farmacéuticamente aceptables. Se pueden formar sales de adición de ácido con el centro básico del anillo de piperidina. Los componentes ácidos adecuados pueden ser, por ejemplo, ácidos inorgánicos fuertes, típicamente ácidos minerales, por ejemplo, ácido sulfúrico, ácidos fosfóricos, por ejemplo, ácido ortofosfórico, ácidos halohídricos, por ejemplo, ácido clorhídrico, ó ácidos carboxílicos orgánicos fuertes, típicamente ácidos alcano inferior-carboxílicos que pueden estar sustituidos, por ejemplo, por halógeno, tales como ácido acético ó ácido trifluoroacético . ácidos dicarboxllicos que pueden estar insaturados, por ejemplo, ácidos oxálico, malónico, succinico. maleico. fu árico. ftálico. ó tereftálico. ácidos hidroxicarboxí lieos, por ejemplo, ácido ascórbico, glicólico, láctico, málico, tartárico, ó cítrico, aminoácidos, por ejemplo, ácido aspártico ó glutamlnica. ó ácido benzoico, ó ácidos sulfónicos orgánicos, típicamente ácidos alcano inferior-sulfónicos que pueden estar sustituidos, por ejemplo, por halógeno, típicamente ácido metanosulfónico . ó ácidos arilsulfónicos que pueden estar sustituidos, por ejemplo, por alquilo inferior, típicamente ácido p-toluenosulfónico. También se incluyen sales que no sean adecuadas para uso terapéutico, pero que se pueden utilizar, por ejemplo, para aislar ó purificar a los compuestos libres de la fórmula I ó sus sales farmacéuticamente aceptables. Solamente se utilizan sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables para la aplicación terapéutica, y por consiguiente, san las preferidas. Los compuestos de la fórmula I - incluyendo sus sales farmacéuticamente aceptables que posteriormente en la presente siempre quedarán incluidas - tienen propiedades farmacológicas valiosas. Actúan en particular como antagonistas de neuroquipina 1 (antagonistas NQ1), y de acuerdo con lo mismo, son capaces de prevenir los síntomas que son causados, entre otras cosas, por la liberación cíe la sustancia P. El tracto respiratorio tiene nervios sensoriales que contienen un número de neuropéptidos . en particular taquiquininas y PRGC (= péptidos relacionados con el gen de calcitonina) . La activación de los nervios sensoriales da como resultado una liberación local de neuropéptidos adentro del pulmón. Se liberan principalmente sustancia P y la neuroquinipa A, que disparan una reacción inflamatoria aguda llamada inflamación neurogénica. Esta reacción inflamatoria procede principalmente por medio de la activación del receptor de neuroquinina 1. e incluye en particular vasodilatación . fugas icrovasculares . aglomeración de leucocitos inflamatorios y secreción excesiva de moco. Estos efectos de la sustancia P son síntomas típicos de asma. El efecto farmacológico de los compuestos de la fórmula I se basa en particular en la antagonización del receptor de neuraquipina 1. Los compuestos de la fórmula I también son capaces de inhibir la inflamación neurogénica. así como la bronco-constricción inducida por taquiquinina . El efecto conveniente de los compuestos de la fórmula I se puede demostrar mediante diferentes métodos de prueba in vi tro ó in vi vo. Por ejemplo, en la prueba de broncoespasma de neuroquinina 1 en vivo sobre conejillos de indias que tienen valores ED50. son efectivas las dosis orales de aproximadamente 0.03 miligramos/kilogramo, administrándose las sustancias de prueba 2.4. o 24 horas antes de la administración intravenosa de 3.0 micragramas/ki 1 agramo [Sar9. Met i 02) 11 ] -sust an i a P [= Sar SP] . El trato con SarSP induce un incremento de la presión intratraqueal en el conej illo de indias . Los compuestos de esta invención se distinguen por una actividad oral extremadamente buena, así como por una duración desusadamente larga de eficacia. Como antagonistas de los receptores de neuroquinina 1, los compuestos de la fórmula I son terapéuticamente útiles en la prevención, tratamiento, ó diagnóstico de un número de enfermedades, por ejemplo: enfermedades del tracto respiratorio superior e inferior, tales como asma bronquial, asma alérgica, asma no alérgica, hipersensibilidad alérgica, y condiciones de hipersecreción, por ejemplo, bronquitis crónica y fibrosis cística,- fibrosis del pulmón de variada etiología; enfermedades de la circulación pulmonar y bronquial, tales como hipertensión pulmonar, angiogénesis, metástasis,- enfermedad del tracto gastrointestinal, tales como enfermedad de Crohn, enfermedad de Hirsprung, diarrea, condiciones de mala absorción, condiciones inflamatorias; alteraciones afectivas, traumáticas, ó inflamatorias del sistema nervioso central y periférico, tales como depresiones, ansiedades, migraña, y otras formas de dolor craneal, apoplegías, emesis,- enfermedades de los vasos sanguíneos, por ejemplo, los vasos craneales; enfermedades relacionadas con la microcirculación en diversos tejidos tales como la piel y los ojos; enfermedades de los sistemas inmunes y del sistema reticulohistiocitario, por ejemplo, en los tejidos esplénico y linfático; condiciones de dolor y otras enfermedades que involucran la actividad de neuroquininas, taquiquininas, u otras sustancias relacionadas en su patogénesis, patología y etiología. La sustancia P es un updecapéptido que se presenta en forma natural de la familia de taquiquinina. Se produce en el organismo del mamífero, y actúa farmacológicamente como un neuropéptido. La sustancia P tiene una parte importante en una variedad de enfermedades, por ejemplo, en condiciones de dolor. en migraña, y en algunos desórdenes del sistema nervioso central. tales como estados en ansiedad. emesis. esquizofr nia. y depresiones, asi como en ciertos desórdenes motores, tales como en la enfermedad de Parkinsan. pero también en las enfermedades inflamatorias, tales como artritis reumatoide. iritis y conjuntivitis, en enfermedades de los órganos respiratorios. tales como en asma y bronquitis crónica, en enfermedades del tracto gastrointestinal. tales como colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn y en hipertensión. Se hacen muchos esfuerzos para avanzar en el desarrollo en el campo de los antagonistas de la sustancia P, y para encontrar, por ejemplo, antagonistas de sustancia P adecuados que tengan u*n espectro más amplio de actividad, así como una mejor actividad y una mejor biodispanibil idad , y también una mejor estabilidad química y cristalipidac . Extensas pruebas farmacológicas han demostrado que los compuestos novedosos y las sales de los mismos aptagopi r-?n la sustancia P hasta un grado particularmente preferido. per lo consiguiente son particularmente adecuados para el tratamiento de los síntomas causados por la sustancia P. Los efectos antagonizaptes de la sustancia P se pueden detectar, por ejemplo, como se muestra posteriormente en la presente, mediante el empleo de métodos de prueba conocidos por el experto. Estos efectos se encuentran in vi tro, asi como en in vi vo. En el ensayo de radiorreceptor de acuerdo con H. Bittiger, Ciba Foundation Symposium 91 (1982) 196-199, los compuestos de la fórmula I, por ejemplo, inhiben el enlace de H de la sustancia P con la retina bovina hasta un grado inesperadamente alto, con valores de IC50 de aproximadamente 5 nM. La formación de fosfoinositol en las células de astrocítoma humanas inducida por la sustancia P, por ejemplo, también se antagopiza in vi tro. dando como resultados valores IC™ de aproximadamente 1 nM. Un modelo de prueba adecuado para la detección de esta inhibición es. por ejemplo, el de C.M. Lee y colaboradores, descrito en J. Neurochem. 59 (1992) 406-414. La administración i.c.v. de éster metílico de sustancia P en roedores gerbos, da como resultado un comportamiento anormal. Este efecto se puede ¿inhibir con la administración peroral de compuestos de la fórmula I en vivo. El método de prueba empleado es el proceso de A. Vassout y colaboradores, que se presento en el congreso "Substance P and Related Peptides: Cellular and Molecular Physiology" en Worchester , Mass 1990. Ahí se demostraron valores de ED5C de aproximadamente 0.1 miligramos/kilogramo oral. Estos datos establecen la excelente propiedad de los compuestos de la fórmula I para el tratamiento de desórdenes del sistema nervioso central. En comparación con los antagonistas de neuroquinina 1 ó de sustancia P conocidos hasta ahora, los compuestos novedosos tienen una actividad notablemente más alta, y también una estabilidad química sustancialmente más alta, por ejemplo, al oxigeno, una mejor cristalinidad. así como una mejor biodisponibilidad oral. De acuerdo con lo anterior. los antagonistas de sustancia P de la fórmula I proporcionados por esta invención, son excelentemente adecuados para el tratamiento terapéutico de los síntomas patológicos indicados anteriormente. La invención se refiere en particular a los compuestos de la fórmula I, en donde el anillo A está insustituido ó moposustituido por halógeno, y el anillo B está ipsustituido ó sustituido por 1 a 2 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, tioalquilo inferior, halógeno, nitro, y ciano, así como a sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La invención se refiere primariamente a los compuestos de la fórmula I en donde el anillo A está insustituido ó monosustituido por cloro, y el anillo B está insustituido ó sustituido por 1 a 2 sustituyertes seleccionados a partir del grupo que consiste en hidroxi. alcoxi inferior, cloro, y bromo. así como a sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La invención se refiere en particular a los compuestos de la fórmula I en donde el anillo A está insustituido ó monosustituido por cloro, y el anillo B está insustituido ó monosustituido por cloro ó flúor, así como a sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los subgrupos de un grupo de compuestos de la fórmula I que se deben realzar de cada uno son: (a) compuestos de la fórmula I, en donde el anillo A está insustituido ó sustituido en la posición 4 por cloro; (b) compuestos de la fórmula I, en donde el anillo A está sustituido en la posición 4 por cloro,- (c) compuestos de la fórmula I, en donde el anillo B está monosustituido por cloro ó flúor; (d) compuestos de la fórmula I, en donde el anillo B está insustituido. La invención se refiere en particular a los compuestos específicos descritos en los Ejemplos, y sales, en particular sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los compuestos de la fórmula I se pueden preparar de una manera conocida por sí misma, típicamente mediante la reacción de: a) un compuesto de la fórmula lia: en donde los anillos A y B son como se definen para la fórmula I, con un compuesto de la fórmula IIb: en donde Q, es hidroxi , que puede estar eterificado, por ejemplo, hidroxi , alcoxi inferior, ó fenoxi insustituido ó sustituido, ó hidroxi esterificado reactivo, por ejemplo, halógeno, de preferencia cloro, ó un radical de la fórmula: ó una sal del mismo, ó mediante la reacción de b) un compuesto de la fórmula Illa en donde el anillo A es como se define para la fórmula I, con un compuesto de la fórmula IIIb: en donde el anillo B es como se define para la fórmula I, y Q, es hidroxi que puede estar eterificado, por ejemplo, hidroxi, alcoxi inferior, ó fenoxi insustituido ó sustituido, ó hidroxi esterificado reactivo, por ejemplo halógeno, de preferencia cloro, ó un radical de la fórmula: o una sal del mismo: y si se desea, convertir un compuesto de la fórmula I en otro compuesto de la fórmula I, y/ó si se desea, convertir una sal obtenida en el compuesto libre ó en otra sal, y/o. si se desea, convertir un compuesto libre de la fórmula I obtenido que tenga propiedades formadoras de sal en una sal, y/o, si se desea, separar una mezcla de estereoisómeros y diaestereoisómeros obtenida en los estereoisómeros y diaestereoisómeros individuales. Las sales de los materiales de partida que tiene cuando menos un centro básico, por ejemplo, las de la fórmula lia ó Illa, son las sales de adición de ácido correspondientes, mientras que las sales de los materiales de partida que contienen un grupo ácido, por ejemplo, las de la fórmula I Ib ó 11 Ib . son sales con bases. En la siguiente descripción detallada de los procesos, los anillos A y B tienen cada uno el significado indicado para la fórmula I, a menos que se indique de otra manera. Las reacciones descritas en las variantes anteriores en la presente y posteriores en la presente, se realizan de una manera conocida por si misma, típicamente en ausencia de. ó usual epte en la presencia de un solvente ó diluyente adecuado, ó de una mezcla de los mismos, y. dependiendo de los requerimientos, con enfriamiento, a la temperatura ambiente, ó con calentamiento, típicamente en la escala de temperatura de aproximadamente -80° C a la temperatura de ebullición del medio de reacción, de preferencia de aproximadamente -10° C a aproximadamente +200° C, y si se requiere, en un recipiente cerrado, bajo presión, en una atmósfera de gas inerte y/ó bajo condiciones anhidras.

Variantes del Proceso a) y b) : La condensación para la preparación del enlace de amida respectivo se puede realizar de una manera conocida por sí misma, por ejemplo, como se describe en los trabajos normales, tales como "Houben-Weyl . Methoden der organischen Chemie", § edición, volumen 15/11. Georg Thie e Verlag, Stuttgart 1974, "The Peptides" (ed. E. Gross y J. Meienhofer) , volúmenes 1 y 2, Academic Press, Londres y Nueva York, 1979/1980, ó M. Bodanszky. "Principies of Peptide Synthesis", Springer-verlag , Berlín 1984. La condensación se puede realizar en la presencia de uno de los agentes de condensación acostumbrados. Los agentes de condensación acostumbrados son típicamente carbo-diimidas, por ejemplo, carbodi-imida dietílica, carbodi-imida dipropllica, carbodi-imida N-etil- '-(3-dimet ilaminopropí lica) , ó de preferencia, carbodi-imida diciclohexí 1 ica, y también compuestos de carbonilo adecuados, típicamente di-imidazol carbonilico. compuestos de 1.2-oxazolio , típicamente 3'-sulfanato de 2-etil-5-fenil-1.2-oxazol io y perclorato de 2-butilo terciario-5-met i lisoxazol io . ó un compuesto de amins acllico adecuado. típicamente 1 ,2-dihidroquinolina 2-etoxi-l-etoxicarbonll ica. y también derivados de ácido fosfórico activados, típicamente azida d i f e n i 1 f os f or í 1 i c a , cianuro d i e t i 1 f os f or 11 i c o , fosfDramidocloridato fenil-N-fenilico , cloruro de ácido bis(2-oxo-3-oxazolidinil) fosfipico, ó hexafluorofosfato de 1-benzotriazoliloxitris (dimeti lamino.) fosfopio. Si se desea, se agrega una base orgánica tal como una amina trialquilica inferior que contenga radicales voluminosos, por ejemplo, amina etildi-isopropllica, ó una base heterocíclica, típicamente piridina, aminapiri dina 4-dimetllica, ó de preferencia, morfalina N-metílica. La condensación de un haluro de acilo. por ejemplo, con una amina correspondiente, también se puede realizar en la presencia de una base adecuada sin la adición de un componente de acoplamiento adecuado. La condensación de preferencia se realiza en un solvente ó mezcla de solvente inerte polar aprótico. de preferencia anhidro, típicamente en una carboxamida, por ejemplo, formamida ó for amida dimetílica, en un hidrocarburo halogenado, por ejemplo, cloruro de metilepo, tetracloruro de carbono, ó cloruro de benceno, en una cetona, por ejemplo, acetona, en un éter cíclico, por ejemplo, tetrahidrofurano. en un éster. por ejemplo. acetato de etilo. o en un nitrilo, por ejemplo, acetonitrilo, ó en mezclas de los mismos, a una temperatura baja ó elevada, típicamente en una escala de temperatura de aproximadamente -40° C a aproximadamente +100° C. de preferencia de aproximadamente -10° C a aproximadamente +50° C. y opcionalmente. bajo una atmósfera de gas inerte, por ejemplo, bajo nitrógeno. Los derivados de ácidos reactivos también se pueden formar en el sitio. Los materiales de partida de las fórmulas I Ib y 11 Ib son conocidos ó se pueden preparar de una manera conocida por si misma. Los compuestos de la fórmula Illa se pueden preparar de una manera conocida por sí misma, empezando, por ejemplo, a partir de un compuesto de la fórmula lile: en donde Q^ es, por ejemplo, alquilo inferior ó fepilalquilo inferior. Este compuesto es N-alquilado, típicamente mediante la reacción con alcoxi inferior-halometano , tal como etoxiclorometano , en la presencia de una base. El compuesto resultante de la fórmula (Illd): en donde Q^ es, por ejemplo, alquilo inferior, se trata con un nitrilo, típicamente acetonitrilo, en la presencia de un ácido fuerte, típicamente ácido clorosulfónico. En el compuesto resultante de la fórmula lile: el grupo -C(=*0)-0Glj se remueve mediante su tratamiento con un ácido fuerte, típicamente ácido bramhídrico. Para la preparación de un compuesto enantioméricamente puro, el grupo amina secundario en un compuesto de la fórmula Illf : que se puede obtener de esta manera, se acila con un compuesto ópticamente activo, típicamente un ácido cc-hidroxicarboxílico 0-acilado correspondiente ó un derivado reactivo del mismo, por ejemplo, cloruro 0-acetil- (+) mandélica , y la mezcla diaesteresisomérica así obtenida se separa de una manera conocida por sí misma, por ejemplo, mediante cromatografía. Se obtiene un compuesto de la fórmula Illg: después de remover los dos grupos N-acilo, típicamente mediante hidrólisis acida, por ejemplo, con ácido clorhídrico. El grupo 4-amino de los compuestos de la fórmula Illg se protege temporalmente de una manera conocida por sí misma, típicamente mediante la reacción con benzaldehído. Luego se introduce el grupo 3, 5-bistrifluorometilbenzoílo, por ejemplo, como se describe para la variante del proceso a) , mediante el acoplamiento con un compuesto de la fórmula IIb, y entonces se remueve el grupo protector, típicamente mediante el tratamiento con un ácido, tal como ácido clorhídrico, dando como resultado un compuesto correspondiente de la fórmula Illa. Los compuestos de la fórmula lia se pueden preparar de una manera conocida por sí misma, típicamente empezando a partir de un compuesto de la fórmula Illg y acoplándolo, como se describe, por ejemplo, para la variante del proceso b) , con un compuesto de la fórmula 11Ib en la presencia de un reactivo de acoplamiento, y de esta manera se introduce el grupo acilo correspondiente. De esta manera se obtiene el compuesto correspondiente de la formula lia. Las sales obtenidas se puede convertir de una manera conocida por si misma en los compuestos libres, típicamente mediante su tratamiento con una base, por ejemplo, con un hidróxido de metal alcalino, un carbonato de metal, ó un carbonato ácido de metal, ó amoniaco, ó con otra base formadora de sal mencionada al principio, ó con un ácido, típicamente con un ácido mineral, tal como cloruro de hidrógeno, ó como otro ácido formador de sal mencionado al principio. Las sales obtenidas se pueden convertir de una manera conocida por sí misma en otras sales; en el caso de las sales de adición de ácido, típicamente mediante el tratamiento con una sal de metal adecuada, por ejemplo, sal de sodio, de bario, ó de plata, de otro ácido en un solvente adecuado en donde sea insoluble una sal inorgánica resultante, y de esta manera se elimine del equilibrio de la reacción, y en el caso de sales de bases, mediante la generación del ácido libre y formación de sal repetida. Los compuestos de la fórmula I, "incluyendo sus sales, también se pueden obtener en la forma de hidratos, ó también pueden incluir al solvente utilizado para la cristalización. Debido a la estrecha relación entre los compuestos novedosos en la forma libre y en la forma de sus sales, las referencias hechas a través de tada esta descripción a los compuestos libres y sus sales, también se aplicarán por analogía a las sales correspondientes ó a los compuestos libres. Debido a las diferencias fisicoquímicas de sus componentes, las mezclas de diaestereoisómeros y racematos obtenidas se pueden separar en los diaestereoisómeros y racematos puros de una manera conocida, típicamente mediante cromatografía y/ó cristalización fraccionaria. Los racematas resultantes se pueden separar adicionalmente en los antipodas ópticos mediante métodos conocidos, típicamente mediante recristal izacióp a partir de un solvente ópticamente activo, utilizando microorganismos, ó haciendo reaccionar la mezcla diaestereoisomérica ó racemato resultante con un compuesto auxiliar ópticamente activo, por ejemplo, dependiendo de los grupos ácidos, básicos. ó funciopal ente modificables presentes en los compuestos de la fórmula I, con un ácido ópticamente activo, una base, ó con un alcohol ópticamente activo, en mezclas de sales diaestereoisoméricas y derivados funcionales tales como esteres, y se separan en los diaestereoisómeros a partir de los cuales se puede liberar el enantiómero deseado respectivo de la manera usual respectiva. Las bases, los ácidos, y los alcoholes adecuados para el propósito, son típicamente bases alcaloides ópticamente activas, tales como estricnina, cinconina ó brucina. ó amina D- ó L-(l-fen?l ) etílica, 3-pi?ecol ina , efedrina, anfetamina y bases similares que se pueden obtener mediante síntesis, ácidos carboxilicos ó sulfónicos ópticamente activos tales como ácidos quinicos ó ácido D- ó L-tartárico, ácido D- ó L-di-o-toluiltartárico, ácido D- ó L-málico, ácido D- ó L-mandélico, ó ácido D- ó L-capforsulfónico, ó alcoholes ópticamente activos, por ejemplo, borpeol ó D- ó L-(l-fenil)etanol . La invención también se refiere a las modalidades del proceso en las cuales un compuesto que se puede obtener como intermediario en cualquier etapa del proceso se utiliza como el material de partida, y se realizan los pasos restantes, ó se utiliza un material de partida en la forma de una sal ó de preferencia, se forma bajo las condiciones de la reacción. La invención también se refiere a los materiales de partida novedosos que se han desarrollado especialmente para la preparación de los compuestos novedosos, especialmente aquellos que dan como resultado los compuestos de la fórmula I descritos al principio como particularmente preferidos, a los procesos para su preparación, y al uso de los mismos como intermediarios. Los compuestos novedosos de la fórmula I se pueden utilizar, por ejemplo, en la forma de composiciones farmacéuticas que contengan una cantidad terapéuticamente efectiva del ingrediente activo, si es apropiado junto con vehículos inorgánicos u orgánicos, sólidos; ó líquidos, farmacéuticamente aceptables, adecuados para administración enteral, por ejemplo, oral, ó parepteral . De acuerdo con lo anterior, se utilizan tabletas ó cápsulas de gelatina que contengan al ingrediente activo junto con diluyentes, típicamente lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/ó lubricantes, por ejemplo, tierra diatomácea, talco, ácido esteárico ó sales del mismo, tales como estearato de magnesio ó estearato de calcio y/ó glicol de polietileno. Las tabletas también pueden contener aglutinantes, típicamente silicato de magnesio-aluminio, almidones, típicamente almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de' arroz, ó almidón de arrurruz, gelatina, tragacanto, celulosa metílica, celulosa carboximetílica de sodio, y/ó pirrolidona polivinílica, y si se desea, desintegradores, típicamente almidones, ágar, ácido algínico ó una sal del mismo, por ejemplo, alginato de sodio, y/ó mezclas efervescentes, ó absorbentes, colorantes, saborizantes, y edulcorantes. Los compuestos novedosos de la fórmula I también se pueden utilizar en la forma de composiciones para administración parenteral ó soluciones de infusión. Estas soluciones son de preferencia soluciones ó suspensiones acuosas isotónicas que, por ejemplo, en el caso de composiciones liofilizadas que contengan al ingrediente activo por sí mismo ó junto con un vehículo, tal como manitol, se pueden preparar antes de usarse. Las composiciones farmacéuticas se pueden esterilizar y/ó pueden contener excipientes, típicamente conservadores, estabilizantes, agentes humectantes, y/ó emulsificantes, solubilizantes, sales para regular la presión osmótica, y/ó reguladores del pH. Las composiciones farmacéuticas así obtenidas que, si se desea, contienen otras sustancias farmacológicamente activas, se preparan de una manera conocida por sí misma mediante métodos convencionales de mezcla, granulación, recubrimiento con azúcar, solución, ó liofilización, y contienen de aproximadamente el 0.1 por ciento al 100 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el 50 por ciento de liofilizado para aproximadamente el 100 por ciento de ingrediente activo. La invención también se refiere al uso de los compuestos de la fórmula I, de preferencia en la forma de composiciones farmacéuticas. La dosificación puede depender de una variedad de factores, tales como el modo de aplicación, la especie, la edad, y/ó el estado individual. En el caso de administración oral, las dosis diarias están en la escala de aproximadamente 0.25 a aproximadamente 10 miligramos/kilogramo, y para los animales de sangre caliente que pesen aproximadamente 70 kilogramos, de preferencia están en la escala de aproximadamente 20 miligramos a aproximadamente 500 miligramos. La invención se ilustra mediante los siguientes Ejemplos, en donde las temperaturas se dan en grados Celsius, y las presiones en mbar. EM-DC = espectroscopia de masas por desorción de campo.

Ejemplo 1: 4-oxo-4H~l-benzopiran-2-carboxamida (2R . S) -N- í 1-(3, 5-bistrif luorometi lbenzoil) -2- (4-clorobenc il) ?iperidin-4-ilical . 3.77 mililitros de amina trietilica y 2.35 gramos de cloruro de ácido 4-axo-4H-l-bepzopiran-2-carboxilico (obtenido a partir del ácido carboxllico correspondiente, suministrado, por ejemplo, por Sigma, mediante la reacción con cloruro de tionilo), se agregan a una solución de 4.36 gramos de piperidina (2R,4S)-4-amino-l-(3.5-bistrifluorometilbepzoil) -2- (4-clorobencí lica) en 200 mililitros de cloruro de metileno. y la mezcla se agita durante 4 horas a 20° C. La mezcla de reacción se lava con ácido clorhídrico acuoso 1N, y luego con salmuera y agua, se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra por evaporación. La espuma obtenida se cristaliza a partir de éter butilo terciario-metí lico/hexano/cloruro de metileno, dando el compuesto del título en la forma de cristales incoloros, p.f. 211-212"C. [a]D20=3.7±2.6 (c=0.382, metanol).

El compuesto de partida se puede preparar como sigue: a) Ester metílico de ácido N-f 1- (4-clorobencil)but-3-enill-N-etoximetilcarbámico: Una suspensión de 10.0 gramos de hidruro de sodio (80 por ciento en aceite mineral. 333 milimoles) en tetrahidrofurano [THFj anhidro, se pone a reflujo bajo argón. Se agrega por goteo una solución de 60.5 gramos (238 milimoles) de éster metílico de ácido [1- (4-clorobencil)but-3-enil] carbámico [McCarty FJ y colaboradores, J. Med. Chem. 1968, 11(3), 534] en 50 mililitros de tetrahidrofurano anhidro durante 1 hora. Luego la mezcla se pone a reflujo durante 2 horas hasta que cesa el desprendimiento de gas. La mezcla se enfría a 0°C y se agrega por goteo éter clorometiletílico, de tal manera que la temperatura de la reacción no se eleva arriba de 5°C. Entonces la mezcla se calienta lentamente a 25°C y se agita durante 12 horas. Se destruye cuidadosamente el exceso de hidruro de sodio con 1 mililitro de agua antes de que se agregue más agua. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con éter butilo terciario-metílico. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio y concentran por evaporación. El producto crudo de destila a 0.1 mbar, y tiene una escala de ebullición de 120°C a 125°C. OC : acetato de etilo/hexano (1:6) R = 0.34, FD-MS: M+=311 (313) . b) Ester metílico de ácido (2R*,4S*) -4-acetilamino-2- (4-clorobencil)piperidin-l-carboxílico; Se agregan 20.6 gramos (308 milimoles) de ácido clorosul ónico a 500 mililitros de acetonitrilo a -40°C. Se agrega por goteo a esta mezcla una solución de 48.0 gramos (154 milimoles) de éster metílico de ácido N- [1- (4-clorobencil)but-3-enil] -N-etoximetilcarbámico en 50 mililitros de acetonitrilo, de tal manera que la temperatura de la reacción no se eleve arriba de -10°C. Entonces la mezcla de reacción se agita durante 20 minutos a -15°C antes de agregar 370 mililitros de una solución de hidróxido de sodio 2N y 100 mililitros de una solución al 10 por ciento de carbonato ácido de sodio acuoso. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae dos veces con tolueno. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio. El producto crudo se cristaliza a partir de tolueno, dando el compuesto del título en la forma de cristales blancos. P.f.: 169-170°C. DC: cloruro de metileno/metanol/amoníaco concentrado (90:9:1) Rf= 0.42, FD-MS: +=325. c) Acetamida (2R.4S)N- T2- (4-clorobencil)pjperidin-4-ílical ; Se agregan 51.8 mililitros de bromuro de hidrógeno al 33 por ciento en ácido acético a éster metílico de ácido (2R*,4S*) -4-acetilamino-2- (4-clorobencil)piperidin-l-carboxílico (30.0 gramos, 92.3 milimoles). Después de 16 horas, se agregan 200 mililitros de agua a la mezcla, la cual entonces se lava 2 veces con tolueno. La fase acuosa se basifica y se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se secan sobre potasio y se concentran por evaporación sobre un evaporador giratorio. El compuesto del título se cristaliza como clorhidrato a partir de etanol/acetato de etilo. P.f. 288-289°C DC: cloruro de metileno/metanol/amoníaco concentrado (90:9:1) Rf=0.17, FD-MS: (M+l)+=267. d) Ester 2-f4-acetilamino-2-(4-clorobencil)piperi in-l-ill-2-oxo-l-feniletilico de ácido (2'S.2R.4S) acético: Se agrega clorhidrato de acetamida N- [2-(4-clorobencil) piperidin-4-llica] racémico (20.5 gramos, 67.6 milimoles) a 0°C, con una vigorosa agitación, a 34 mililitros de una solución de hidróxido de sodio 2N, 150 mililitros de una solución al 10 por ciento de carbonato ácido de sodio acuoso, y 50 mililitros de cloruro de metileno. Se agrega por goteo cloruro de ácido S (+)-0-acetilmandélico [Pracejus G, Ann., 1959, 622, 10] (14.9 gramos. 70 milimoles) durante 1 hora. Luego la mezcla se agita durante 1 hora a +4°C. Las fases se separan y la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación sobre un evaporador giratorio. Después de cristalizarse dos veces a partir de cloruro de metileno/éter butilo terciaria-meti lico . se aisla el compuesto del titulo como un diaestereoisómero puro. P.f.: 209-211°C. DC: cloruro de metileno/isopropapol (9:1) R= 0.65, FD-MS: M+= 443. [alfa] = +77.5 grados (c=l , cloruro de metileno). Los licores madre contienen principalmente el diaestereoisómero no cristalino acetamida (2 ' S , 2S.4R) N- [2-(4-c lorobe'nci 1) - 1- ( ace tox ifenil ace til ) pi per idi p-4-í 1 ica ] . DC: cloruro de metileno/isoprapanol (9:1) Rf= 0.70. e) Piper id ina (2R, S ) -4- amino-1- (3 ,5-b is tr if luoro-metilbenzoil -2-(4--clorobencllica) : Se pone a reflujo éster 2- [4-acetila ino-2- (4-clorobenci 1) ?iperidin-1-íl ] -2-oxo- 1-feniletílico de ácido (2 'S, 2R,4S) acético (37.4 gramos, 84.5 milimoles) durante 2 días en 370 mililitros de ácido clorhídrico 6N. Después de enfriarse, la mezcla se basifica con hidróxido de sodio sólido, y se extrae con cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre carbonato de potasio y se concentran por evaporación sobre un evaporador giratorio. El residuo, el cual consiste en piperidin-4-amina (2R, 4S) -2- (4-clorobencílica) casi pura (19.0 gramos, 84.5 milimoles, 100 por ciento), se recupera en 8.5 mililitros (84.5 milimoles) de benzaldehído, y se concentra dos veces con 150 mililitros de tolueno sobre un evaporador giratorio. El residuo aceitoso se recupera en 180 mililitros de cloruro de metileno y 15.3 mililitros (110 milimoles) de amina trietílica, y se enfría a 10°C. Se agrega por goteo cloruro de bistrifluorometilbenzoílo (25.7 gramos, 92.9 milimoles) durante 15 minutos, y luego la mezcla se agita durante 1 hora a 25°C. Se agregan 250 mililitros de ácido clorhídrico 1N a la mezcla de reacción, y se remueve el cloruro de metileno bajo presión reducida sobre un evaporador giratorio. Se agregan hexano y etanol hasta que se obtienen dos fases homogéneas. La fase orgánica se remueve y la mezcla se lava con hexano hasta que se remueve completamente el benzaldehído. La mezcla se basifica con hidróxido de sodio sólido, y se extrae repetidamente con hidróxido de sodio. Las fases orgánicas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran sobre un evaporador giratorio. La cristalización a partir de éter butilo terciario-metílico/hexano, da el compuesto del titulo en la forma de cristales blancos. P.f.: 79-81°C. DC: cloruro de metileno/metapol/amoníaco concentrado (90:9:1) Rf=0.21. FD-MS: (M+l)+=465. [alfa]D= -12.7 grados (c=l, cloruro de metileno).

También se pueden preparar los siguientes compuestos de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1. La preparación del material de partida correspondiente, piperidina (2R, 4S) -4-amino-l- (3, 5-bistrifluorometilbepzoil)-2-bencílica, se describe en la Patente Europea Número A-532,456, Ejemplo 38f: Ejemplo 1/1: 4-oxo-4H-l-benzapiran-2-carboxamida (2R,4S)-N-[1-(3, 5-bistrifluorometilbenzoil)-2-bencilpiperidip-4-llica] , p.f. 107-108°C. [a]D20=18.3±2.6 (c=0.388, metanol) .

Ejemplo 1/2: 7-cloro-4-oxo-4H-l-benzopirap-2-carboxamida (2R.4S)-N-[l-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)-2-bencilpiperidin-4-llica] , p.f. 224-226°C, [a (c=*0.40. metanol) Ejemplo 1/3: 7-metoxi-4-oxo-4H-l-benza?iran-2-carboxamida (2R,4S)-N-[1- (3.5-bistrif luorometi Ibenzoi 1 ) -2-bencilpiper idin-4-ilica] , p.f. 190-192°C, [s]D20=25.7±2.3 (c=0.44. metanol) .

Ejemplo 1/4: 7-tiometil-4-oxo-4H-l-benzopiran-2-carboxa ida (2R,4S) -N- [1- (3, 5-bistrif luorometilbenzoil) -2-bencilpiperidin-4-ílica] .

Ejemplo 1/5: 6-metoxi-4-oxo-4H-l-benzopiran-2-carboxamida (2R,4S) -N- [1- (3, 5-bistrif luorometilbenzoil) -2-bencilpiperidin-4-ílica] . •g-j tn ift 1/6; 6-cloro-4-oxo-4H-l-benzopiran-2-carboxamida (2R,4S) -N- [1- (3, 5-bistrif luorometilbenzoil) -2-bencilpiperidin-4-ílica] .

Ejemplo 1/7; 6 -bromo -4 -oxo-4H-l-benzopiran-2 -carboxamida (2R,4S) -N- [1- (3, 5-bistrif luorometilbenzoil) -2-bencilpiperidin-4-ílica] .

Ejemplo 1/8; 6 - flúor o- 4 -oxo-4H- 1-benzopiran- 2 -carboxamida (2R,4S) -N- [1- (3, 5-bistrif luorometilbenzoil) -2-bencilpiperidin-4-ílica] .

Ejemplo 1/9; 6 -metil-4 -oxo-4H- l-benzopiran-2 -carboxamida (2R,4S) -N- [1- (3, 5-bistrif luorometilbenzoil) -2-bencilpiperidin-4-ílica] .

Ejemplo 1/10; 6-ciano-4 -oxo-4H- 1- benzopiran-2 -carboxamida (2R, 4S) -N- [1- (3, 5-bistrif luorometilbenzoil) -2-bencilpiperidin-4- ílica] .

Ejemplo 1/11; 6 -nitro-4-oxo-4H-l-benzopiran- 2 -carboxamida (2R, 4S) -N- [1- (3, 5-bistrif luorometilbenzoil) -2-bencilpiperidin-4-ílica] . gJ*?mP 'r- 1/12; 7-f luoro- 4- oxo-4H- 1-benzopi ran -2 -carboxamida (2R,4S) -N- [1- (3, 5-bistrif luorometilbenzoil) -2-bencilpiperidin-4-ílica] .

Ejemplo 1/13: 7 -bromo- 4 -oxo-4H- 1 -benzopiran- 2 - carboxamida (2R,4S) -N- [1- (3, 5-bistrif luorometilbenzoil) -2-bencilpiperidin-4-ílica] .

Ejemplo 1/14: 7-metil-4 -oxo-4H- 1 -benzopiran- 2 - carboxamida (2R, 4S) -N- [1- (3, 5-bistrif luorometilbenzoil) -2-bencilpiperidin-4-ílica] .

Ejemplo 1/15; 7 -ni tro -4 -oxo-4H- 1 •- benzopiran- 2 - carboxamida (2R,4S) -N- [1- (3, 5-bistrif luorometilbenzoil) -2-bencilpiperidin-4-ílica] .

Ejemplo 1/16; 6, 7-dimetoxi-4-oxo-4H-l-benzopiran-2-carboxamida (2R,4S) -N- [1- (3, 5-bistrif luorometilbenzoil) -2-bencilpiperidin-4-ílica] .

Ejemplo 2: 7-hi droxi- -o o-4H-l-benzopiran-2-carboxamida (2R.4S)-N-Í1- (3.5-bistrifluorometilbenzoil -2-bencilpiperidin-4- llical . Una solución de 0.127 gramos de piperidipa (2R,4S)-4-" amino-l-(3.5-bistrifluorometilbenzoil)-2-bencí lica en 3.1 mililitros de cloruro de metileno, se recupera en 0.038 gramos de amipopiridina 4-dimetilica, 0.059 gramos de clorhidrato de carbodi-imida N- (3-dimetilamipapropil)-N ' -etílica, y 0.064 gramos de ácido 7-hidroxi-4-oxo-4H-l-benzopiran-2-carboxí lico en 2 mililitros de cloruro de metileno/forma ida dimetllica (1:1), y se agita durante 24 horas a 20° C . La mezcla de reacción se concentra por evaporación, y el residuo se pasa por cromatografía sobre gel de sílice con cloruro de metileno y cloruro de metileno/metanol (19:1), dando los compuestos del titulo en la forma de un polvo amarillo pálido que tiene un p.f. de 224-225°C; [a]D20=23.3±3.5 (c=0.288, metanol).

También se puede preparar el siguiente compuesto de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 2: * Ejemplo 2/1: 6-bromo-7-hid oxi~4-oxo-4H~l-benzopiran-2- carboxamida ( 2R, S) -N- [1- ( , 5-b ist r if luo rometi lbenzo il) -2- bencilpiperidin-4-ilicaJ . P.f. 173-174°C.

Ejemplo 3: También se pueden preparar los siguientes compuestos de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1, empezando a partir de piperidina (2R, 4S) -4-amino-l-(3, 5-bistrif luorometilbenzoil) -2- (4-clorobencílica) [Ejemplo le)] : Ejemplo 3/1: 7 -cloro- 4 -oxo-4H-l- benzopiran- 2 -carboxamida (2R,4S) -N- [l- (3,5 -bistrif luorometilbenzoil ) -2 - ( 4 -clorobencil)piperidin-4-ílica] . P.f. 218-220°C, [a]D20=31.5±2.0 (c=0.50, metanol).

Ejemplo 3/2: 7 -metoxi -4 -oxo-4H-l -benzopiran- 2 -carboxamida (2R,4S) -N- [1- (3, 5-bistrifluorometilbenzoil) -2- (4 -clorobencil )piperidin-4- ílica] . P.f. 198-200°C, [a]D20=29.7±2.2 (c=0.45, metanol).

Ejemplo 3/3: 7- tiometil -4 -oxo-4H-l -benzopiran- 2 -carboxamida (2R, 4S) -N- [1- (3, 5-bistrifl orometilbenzoil) -2- (4 -clorobencil)piperidin-4-ílica] . P.f. 137-140°C, [a]D20=20.8±2.8 (c=0.355, metanol) .

Ejemplo 3/4: 6-metoxi-4-oxo-4H-l -benzopiran- 2 -carboxamida (2R,4S) -N- [1- (3,5-bistrifluorometilbenzoil) -2- (4 -clorobencil)piperidin-4-ílica] .

Ejemplo 3/5: 6- cloro-4 -oxo-4H- 1- benzopiran- 2 -carboxamida (2R, 4S) -N- [ l- (3 , 5-bistrif luorometilbenzoil) -2- (4-clorobencil)piperidin-4-llica] .

Ejemplo 3/6: 6-bromo-4-oxo-4H-l-benzopiran-2-carboxamida (2R, 4S) -N- [ l- (3 , 5-bistrif luorometi lbenzail ) -2- (4-clorobepcil)piperidin-4-í lica] .

Ejemplo 3/7: 6-fluoro-4-oxo-4H-l-benzapiran-2-carboxamida (2R, 4S) -N- [ l- (3 , 5-bistri f luorometi lbenzoil ) -2- (4-clorobepcil)piperidin-4-ílica] . P.f. 215-218°C; Rf (acetato de eti la/hexapo, 4:1) = 0.58. El cloruro de ácido llamado cloruro de ácido 6-f luoro-4-oxo-4H-l-benzopiran-2-carboxilico requerido como el material de partida, se describe, entre otros, en Chemical Abstracts: 96:52132w u 88:106066 y tiene el CAS Reg. No. 65843-87-0.

Ejemplo 3/8: 6-metil-4-oxo-4H-l-benzopiran-2-carboxamida (2R.4S) -N- [ l- (3 , 5-bistrif luorometi lbenzoil ) -2- (4-clorobepcil)piperidin-4-llica] . P.f. 240-241°C; Rf (acetato de etilo/hexano, 4:1) = 0.65.

Ejemplo 3/9: 6-ciana-4-oxo-4H-l-benzopirap-2-carboxamida (2R.4S) -N- [ l~ (3 , 5-bistri f lusrometi lbepzoil ) -2- (4-clorobepcil)piperidin-4-llica] .

Ejemplo 3/10: 6 -ni tro- 4 -oxo- 4 H-l -benzopiran- 2 -carboxamida (2R,4S) -N- [1- (3,5-bistrifluorometilbenzoil) -2- (4 -clorobencil)piperidin-4-ílica] .

Ejemplo 3/11; 7-f luoro-4-oxo-4H-l-benzopiran-2-carboxamida (2R.4S) -N- [l- (3,5-bistrifluorometilbenzoil) -2- (4 -clorobencil)piperidin-4-ílica] . g fttt?pi > ?/??t 7 -bromo-4- oxo- 4H-1 -benzopiran- 2 -carboxamida (2R,4S) -N- [1- (3,5-bistrifluorometilbenzoil) -2- (4 -clorobencil)piperidin-4-ílica] . •g g-m ift 3/13; 7 -metil -4- oxo- 4H-1 -benzopiran- 2 -carboxamida (2R,4S) -N- [1- (3,5-bistrifluorometilbenzoil) -2- (4 -clorobencil)piperidin-4-ílica] .

Ejemplo 3/14; 7 -nitro-4- oxo -4H-1 -benzopiran- 2 -carboxamida (2R,4S) -N- [l- (3,5 - b i s t r i f 1 uo r ome t i 1 ben z o i 1 ) -2 - (4 -clorobencil)piperidin-4- ílica] . g mpio 3/15: 6, 7-dimetoxi-4-oxo-4H-l-benzopiran-2-carboxamida (2R,4S) -N- [1- (3, 5-bistrifluorometilbenzoil) -2- (4 -clorobencil)piperidin-4-ílica] .

Ejemplo 4: Se pueden preparar tabletas que contienen 50 miligramos de ingrediente activo cada una, como sigue: Composición (10,000 tabletas) ingrediente activo 500.0 gramos lactosa 500.0 gramos almidón de papa 352.0 gramos gelatina 8.0 gramos talco 60.0 gramos estearato de magnesio 10.0 gramos dióxido de silicio (altamente disperso) 20.0 gramos etanol c.s.

El ingrediente activo se mezcla con la lactosa y 292 gramos de almidón de papa, y la mezcla se humedece entonces con una solución etanólica de la gelatina, y se granula a través de un tamiz. Después de secarse, se mezcla el resto del almidón de papa, el estearato de magnesio, el talco, y el dióxido de silicio, y la mezcla se comprime para obtener tabletas que pesan 145.0 miligramos cada una, y que tienen un contenido de ingrediente activo de 50.0 iligramcs. Si se desea, las tabletas pueden tener muescas divisaras para permitir un ajuste más fino de la dosis.

Ejemplo 5: Se pueden preparar tabletas recubiertas con película que contienen 100 miligramos de ingrediente activo cada una, como sigue: Composición (para 1,000 tabletas recubiertas con película) ingrediente activo 100.0 gramos lactosa 100.0 gramos almidón de maíz 70.0 gramos talco 8.5 gramos estearato de calcio 1.5 gramos celulosa hidroxipropilmetllica 2.36 gramos "shellac" (goma laca) 0.64 gramos agua c.s. cloruro de metileno ' c.s.

El ingrediente activo, la lactosa, y 40 gramos del almidón de maíz, se mezclan y se humedecen con una pasta preparada a partir de 15 gramos de almidón de maíz y agua (con calentamiento), y se granula. El granulado se seca, y se agregan el resto del almidón de maíz, el talco, y el estearato de calcio, y se mezclan con el granulado. La mezcla se comprime para obtener tabletas (peso: 280 miligramos), las cuales entonces se recubren con una solución de la celulosa hidroxipropilmetllica y el shellac (goma laca) en cloruro de metileno. El peso final de la tableta recubierta con película es de 283 miligramos.

Ejemplo 6: Se pueden preparar cápsulas de gelatina llenadas en seco que contienen 100 miligramos del ingrediente activo, por ejemplo, como sigue: Composición (para 1,000 cápsulas) ingrediente activo 100.0 gramos lactosa 250.0 gramos celulosa microcristalipa 30.0 gramos sulfato laurílico de sodio 2.0 gramos estearato de magnesio 8.0 gramos Se agrega el sulfato laurílico de sodio tamizando a través de un tamiz que tiene un tamaño de malla de 0.2 milímetros, al ingrediente activo liofilizado. Ambos componentes se mezclan íntimamente. Subsecuentemente se agrega la lactosa, tamizada primero a través de un tamiz que tiene un tamaño de malla de 0.6 milímetros, y luego se agrega la celulosa microcristalina ta izanda a través de un tamiz que tiene un tamaño de malla de 0.9 milímetros. La mezcla nuevamente se combina intimamente durante 10 minutos. Se agrega el estearato de magnesio al final tamizando a través de un tamiz que tiene un tamaño de malla de 0.8 milímetros. Después de una mezclado adicional de 3 minutos, se rellenan 390 miligramos de la formulación así obtenida en cada una de las cápsulas de gelatina llenadas en seco de tamaño 0.

Ejemplo 7: Una suspensión para inhalación que contiene propelepte, la cual contiene el 0.1 por ciento en peso de ingrediente activo: Composición % en peso ingrediente activo, micronizado 0.1 triolato de sorbitan 0.5 propelente A (triclorotrifluoroetano) 4.4 propelente B (diclorofluorometano y 15.0 1 ,2-diclorotetrafluoroetano) 80.0 Utilizando uno de los ho ogeneizadores convencionales, el ingrediente activo se suspende, excluyendo la humedad, con la adición del triolato de sorbitan en el triclorotrifluoroetano , y la suspensión se introduce entonces en un recipiente de aerosol equipado con una válvula dosificadora. El recipiente se cierra y se llena bajo presión con el propelente B.

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula I en donde el anillo A está insustituido ó monosustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, nitro, ó trifluorometilo, y el anillo B está insustituido ó sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, tioalquilo inferior, halógeno, nitro, ciano, y trifluorometilo, ó una sal del mismo.

2. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el anillo A está insustituido ó monosustituido por halógeno, y el anillo B está insustituido ó sustituido por 1 a 2 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, tioalquilo inferior, halógeno, nitro, y ciano, ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el anillo A está insustituido ó monosustituido por cloro, y el anillo B está insustituido ó sustituido por 1 a 2 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi inferior, cloro, y bromo, ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el anillo A está insustituido ó monosustituido por cloro, y el anillo B está insustituido ó monosustituido por cloro ó flúor, ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el compuesto de la fórmula I está en la forma diaestereoisomérica representada en la forma la:

6. 4-oxo-4H-l-benzopiran-2-carboxamida (2R,4S) -N- [l-(3, 5-bistrifluorometilbenzoil) -2- (4-clorobencil)piperidin-4-ílica] de acuerdo con la reivindicación 1, ó una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

7. 4-oxo-4H-l-benzopiran-2-carboxamida (2R, 4S) -N- [l- (3, 5-bistrifluorometilbenzoil) -2-bencilpiperidin-4-ílica] de acuerdo con la reivindicación 1, ó una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

8. 6-fluoro-4-oxo-4H-l-benzopirán-2 -carboxamida (2R,4S) -N- [1- (3,5-bistrifluorometilbenzoil) -2- (4 -clorobencil)piperidin-4-ílica] de acuerdo con la reivindicación 1, ó una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para utilizarse en un proceso para el tratamiento terapéutico del cuerpo animal ó humano.

11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para utilizarse en el tratamiento de enfermedades que responden a una antagonización del receptor de neuroquinina 1.

12. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de una composición farmacéutica.

13. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades que responden a una antagonización del receptor de neuroquinina 1.

14. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, el cual comprende : a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula lia: en donde los anillos A y B son como se definen para la fórmula I, con un compuesto de la fórmula Ilb: en donde Q, es hidroxi, que puede estar eterificado, por ejemplo, hidroxi, alcoxi inferior, ó fenoxi insustituido ó sustituido, ó hidroxi esterificado reactivo, por ejemplo, halógeno, de preferencia cloro, ó un radical de la fórmula: ó una sal del mismo; ó b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula Illa: en donde el anillo A es como se define para la fórmula I, con un compuesto de la fórmula IIIb: en donde el anillo B es como se define para la fórmula I, y Q, es hidroxi que puede estar eterificado, por ejemplo, hidroxi, alcoxi inferior, ó fenoxi insustituido ó sustituido, ó hidroxi esterificado reactivo, por ejemplo halógeno, de preferencia cloro, ó un radical de la fórmula: o una sal del mismo; y si se desea, convertir un compuesto de la fórmula I en otro compuesto de la fórmula I, y/ó si se desea, convertir una sal obtenida en el compuesto libre ó en otra sal, y/ó, si se desea, convertir un compuesto libre de la fórmula I obtenido que tenga propiedades formadoras de sal en una sal, y/ó, si se desea, se parar una mezcla de estereoisómeros y diaestereoisómeros obtenida en los - estereoisómeros y diaestereoisómeros individuales .