JP2002533451A - ニューロキニンアンタゴニストとしての置換オキシムおよびヒドラゾン - Google Patents

ニューロキニンアンタゴニストとしての置換オキシムおよびヒドラゾン

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Abstract

(57)【要約】 構造式（Ｉ）に表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、ここでａは０〜３であり；ｂ、ｄおよびｅは０〜２であり；Ｒは所定の基であり；Ａは必要に応じて置換されたオキシムまたはヒドラゾンであり；ｄは０ではなくそしてＸは所定の結合であるか；あるいはｄは０であり、そしてＸは所定の結合であり；Ｔは所定の基であり；Ｑは所定の基であり；Ｒ6a、Ｒ7a、Ｒ8aおよびＲ9aはＨまたはアルキルであり；Ｚは、ヘテロシクロ基またはヘテロシクロアルキル基により置換された窒素含有ヘテロシクロ基であり；上記の化合物および上記の化合物を含む薬学的組成物を用いる、喘息、咳、気管支痙攣、うつ病、嘔吐、炎症性疾患および胃腸障害のような疾患への治療方法が開示される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の背景） 本発明は、タキキニンレセプターのアンタゴニストとして、特に神経ペプチド
ニューロキニン−１レセプター（ＮＫ1）および／またはニューロキニン−２レ
セプター（ＮＫ2）および／またはニューロキニン−３レセプター（ＮＫ3）のア
ンタゴニストとして有用である置換されたオキシムおよびヒドラゾンの属に関す
る。
【０００２】 ニューロキニンレセプターは、哺乳動物の神経系および循環器系および末梢組
織に見出され、従ってそれらは種々の生物学的プロセスに含まれる。ニューロキ
ニンレセプターアンタゴニストは、哺乳動物の種々の疾患状態（例えば、喘息、
咳、気管支痙攣、関節炎のような炎症性疾患、片頭痛および癲癇のような中枢神
経系状態、痛覚、うつ病、ならびにクローン病のような種々の胃腸障害）の治療
または予防に有用であることが結果として期待される。
【０００３】 特に、ＮＫ1レセプターは微小血管漏れおよび粘液分泌を含むことが報告され
てきており、そしてＮＫ2レセプターは平滑筋収縮に関与している。このことは
、ＮＫ1およびＮＫ2レセプターアンタゴニストを、喘息の治療および予防に特に
有用にする。
【０００４】 置換オキシムおよびヒドラゾンであるＮＫ1およびＮＫ2レセプターアンタゴニ
ストは、以前に米国特許第５，６９６，２６７号、米国特許第５，６８８，９６
０号および米国特許第５，７８９，４２２号に開示された。
【０００５】 （発明の要旨） 本発明の化合物は式Ｉ：
【０００６】
【化６】 に表されるか、またはその薬学的に受容可能な塩であり、ここで； ａは０、１、２または３であり； ｂとｄは独立して０、１または２であり； ＲはＨ、Ｃ1-6アルキル、−ＯＲ6または−Ｆであり； Ａは＝Ｎ−ＯＲ1または＝Ｎ−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ3）であり； ｄが０でない場合、Ｘは結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＲ9−、−Ｓ（Ｏ
）e−、−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ6−
、−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ6−、−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ6）
−、−Ｎ（Ｒ6）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−また
は−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）ＮＲ7であり； そして ｄが０の場合、Ｘは結合または−ＮＲ6−であり； ＴはＨ、Ｒ4−アリール、Ｒ4−ヘテロシクロアルキルまたはＲ4−ヘテロアリ
ールであり； ＱはＲ5−フェニル、Ｒ5−ナフチルまたはＲ5−ヘテロアリールであり； Ｒ1はＨ、Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ（Ｒ6）（Ｒ7））n−Ｇ、−Ｇ2、−（Ｃ（Ｒ 6 ）（Ｒ7））ｐ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ13）（Ｒ14））n−Ｇまたは−（Ｃ（Ｒ6）（Ｒ7
））p−Ｍ−（Ｒ4−ヘテロアリール）であり； Ｒ2およびＲ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ（Ｒ6）（Ｒ7））n−Ｇ、−Ｇ2
および−Ｓ（Ｏ）eＲ13からなる群から独立して選択されるか；または、Ｒ2およ
びＲ3は、これらが結合している窒素と共に５−６員環を形成し、ここで０、１
または２の環員は−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ（Ｒ19）−からなる群から選択され
； Ｒ4およびＲ5は、Ｈ、ハロゲノ、−ＯＲ6、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ6、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ
（Ｒ6）（Ｒ7）、−Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、Ｃ1-6アルキル、−ＣＦ3、−Ｃ2Ｆ5、−
ＣＯＲ6、−ＣＯ2Ｒ6、−ＣＯＮ（Ｒ6）（Ｒ7）、−Ｓ（Ｏ）eＲ13、−ＣＮ、−
ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−ＮＲ6ＣＯ2Ｒ16、−ＮＲ6ＣＯＲ7、−ＮＲ8ＣＯＮ（
Ｒ6）（Ｒ7）、ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ6）Ｓ（Ｏ）2Ｒ13または−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ6）
（Ｒ7）からなる群から独立して選択される独立した１〜３の置換基であり；ま
たは、隣接したＲ4置換基もしくは隣接したＲ5置換基は−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−基を
形成し得； Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ13およびＲ14はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2−Ｃ6ヒドロキシア
ルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｒ15−フェニルおよびＲ15−
ベンジルからなる群から独立して選択され； Ｒ9はＲ6および−ＯＲ6からなる群から独立して選択され； あるいはＲ6およびＲ7、またはＲ7およびＲ9はこれらが結合している窒素と共
に５−６員環を形成し、ここで０、１または２の環員は−Ｏ−、−Ｓ−および−
Ｎ（Ｒ19）−からなる群から選択され； Ｒ6a、Ｒ7a、Ｒ8a、Ｒ9a、Ｒ10およびＲ10aはＨおよびＣ1-6アルキルからなる
群から独立して選択され； Ｒ15は、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アル
キルチオ、ハロゲノ、−ＣＦ3、−Ｃ2Ｆ5、−ＣＯＲ10、−ＣＯ2Ｒ10、−Ｃ（Ｏ
）Ｎ（Ｒ10）2、−Ｓ（Ｏ）eＲ10a、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯＲ10、−Ｎ（Ｒ1 0 ）ＣＯＮ（Ｒ10）2および−ＮＯ2からなる群から独立して選択される１〜３の
置換基であり； Ｒ16はＣ1-6アルキル、Ｒ15−フェニルまたはＲ15−ベンジルであり； Ｒ19はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2または−ＣＯ2Ｒ10であ
り； ｎおよびｐは独立して１〜６であり； ＧはＨ、Ｒ4−アリール、Ｒ4−ヘテロシクロアルキル、Ｒ4−ヘテロアリール
、Ｒ4−シクロアルキル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＯＲ6、−Ｎ（Ｒ6 ）（Ｒ7）、−ＣＯＲ6、−ＣＯ2Ｒ6、−ＣＯＮ（Ｒ7）（Ｒ9）、−Ｓ（Ｏ）eＲ1 3 、−ＮＲ6ＣＯ2Ｒ16、−ＮＲ6ＣＯＲ7、−ＮＲ8ＣＯＮ（Ｒ6）（Ｒ7）、−Ｎ（
Ｒ6）Ｓ（Ｏ）2Ｒ13、−Ｎ（Ｒ6）Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ33）（Ｒ34）、−Ｓ（Ｏ）2
Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ6、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、−Ｃ（
＝ＮＯＲ8）Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、−Ｃ（＝ＮＲ25）Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、−Ｎ（Ｒ8 ）Ｃ（＝ＮＲ25）Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）ＯＲ7、およ
び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）−（Ｒ4−ヘテロアリール）からなる群から選択され、た
だし、ｎは１である場合、Ｇは−ＯＨまたは−Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）でなく； Ｍは二重結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ6）（ＯＲ7
）−、−Ｃ（Ｒ8）（Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7））−、−Ｃ（＝ＮＯＲ6）Ｎ（Ｒ7）−、
−Ｃ（Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7））＝ＮＯ−、−Ｃ（＝ＮＲ25）Ｎ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｏ
）Ｎ（Ｒ9）−、−Ｎ（Ｒ9）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ9）−、−Ｎ（Ｒ9 ）Ｃ（＝Ｓ）−および−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）−からなる群から選択され
、ただし、ｎは１である場合、ＧはＯＨまたは−ＮＨ（Ｒ6）でなく；そしてｐ
は２−６である場合、Ｍはまた、−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（＝ＮＲ25）Ｎ（Ｒ7）−または
−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）−であり得； Ｇ2はＲ4アリール、Ｒ4ヘテロシクロアルキル、Ｒ4−ヘテロアリール、Ｒ4−
シクロアルキル、−ＣＯＲ6、−ＣＯ2Ｒ16、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）また
は−ＣＯＮ（Ｒ6）（Ｒ7）であり； ｅは０、１または２であり、ただし、ｅが１または２の場合、Ｒ13およびＲ10 a はＨでなく； Ｒ25は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＣＮ、Ｒ15−フェニルまたはＲ15−ベンジ
ルであり； Ｚは、
【０００７】
【化７】 であり； ｇ、ｈおよびｊは独立して０−２であり； ｋは１−４であり； Ｘ1は−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ9−であり； Ｊは＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ9、＝ＮＣＮまたは＝ＮＯＲ1であり； Ｊ1およびＪ2は、２つのハロゲン原子、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ9および＝ＮＯＲ1か
らなる群から独立して選択され； Ｒ26、Ｒ27およびＲ29は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ（Ｒ6）（Ｒ7））ｎ−
Ｇ、−Ｇ2、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ（Ｒ8）（Ｒ9））n−Ｇおよび−Ｓ（Ｏ）eＲ13か
らなる群から独立して選択され； Ｒ28はＨ、−（Ｃ（Ｒ6）（Ｒ7））t−Ｇまたは−ＣＯＮ（Ｒ6）（Ｒ7）であ
り； ｔは０、１、２または３であり、ただし、ｊが０の場合、ｔは１、２または３
であり； Ｒ30は、Ｈ、ハロゲノ、−ＯＲ6、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ6、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）
（Ｒ7）、−Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、Ｃ1-6アルキル、−ＣＦ3、−Ｃ2Ｆ5、−ＣＯＲ6 、−ＣＯ2Ｒ6、−ＣＯＮ（Ｒ6）（Ｒ7）、−Ｓ（Ｏ）eＲ13、−ＣＮ、−ＯＣＦ3 、−ＮＲ6ＣＯ2Ｒ16、−ＮＲ6ＣＯＲ7、−ＮＲ8ＣＯＮ（Ｒ6）（Ｒ7）、ＮＯ2、
−Ｎ（Ｒ6）Ｓ（Ｏ）2Ｒ13または−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）からなる群から
から独立して選択される１〜３の置換基であるか；または隣接するＲ30置換基は
−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−基を形成し得； Ｒ31は、ＨおよびＣ1−Ｃ6アルキルからなる群から独立して選択され； Ｒ32は、Ｈ、−ＯＨおよびＣ1−Ｃ6アルコキシからなる群から独立して選択さ
れ；そして Ｒ33およびＲ34はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｒ15フェニルおよびＲ15ベンジルか
らなる群から独立して選択される。
【０００８】 好ましいのは、Ｘが−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、結合、−ＮＲ6−、−Ｓ（Ｏ）e−
、−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ6または−Ｃ（＝ＮＯＲ1）−であ
る式Ｉの化合物である。より好ましいのは、Ｘが−Ｏ−、−ＮＲ6−、−Ｎ（Ｒ6 ）Ｃ（Ｏ）−または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ6である式Ｉの化合物である。さらに好ま
しい定義は：Ｘが−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ6）−の場合、ｂは１または２であり；
Ｘが−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）−の場合、ｂは０であり；そしてｄは１または２であ
る。Ｔは好ましくは、Ｒ4−アリールであり、Ｒ4−フェニルはより好ましい。ま
た好ましいのは、Ｒ6a、Ｒ7a、Ｒ8aおよびＲ9aは独立して水素、ヒドロキシアル
キルまたはアルコキシアルキルである化合物であり、水素はより好ましい。特に
好ましいのは、Ｒ8aおよびＲ9aは各々水素であり、ｄおよびｂは各々１であり、
Ｘは−Ｏ−、−ＮＲ6−、−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）−または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ6であ
り、ＴはＲ4−アリールそしてＲ4はＣ1-6アルキル、ハロゲノ、−ＣＦ3およびＣ 1-6 アルコキシから選択される２つの置換基である化合物である。
【０００９】 また好ましいのは、Ｒが水素である式Ｉの化合物である。Ｑは好ましくはＲ5
−フェニルであり；特に好ましいＱについての定義は、Ｒ5は２つのハロゲノ置
換基である、Ｒ5−フェニルである。
【００１０】 好ましいのは、Ａが＝Ｎ−ＯＲ1である式Ｉの化合物である。Ｒ1は好ましくは
Ｈ、アルキル、−（ＣＨ2）n−Ｇ、−（ＣＨ2）ｐ−Ｍ−（ＣＨ2）n−Ｇまたは
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）であり、ここでＭは−Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ 9 ）−そしてＧは−ＣＯ2Ｒ6、−ＯＲ6、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）（Ｒ9）、−Ｃ（＝
ＮＯＲ8）Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）（Ｒ4−ヘテロアリール）ま
たはＲ4−ヘテロアリールである。Ａが＝Ｎ−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ3）の場合、Ｒ2およ
びＲ3は独立して好ましくはＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ（Ｒ6）（Ｒ7））n−
ＧまたはＧ2である。
【００１１】 好ましいＺの定義は、
【００１２】
【化８】 である。 変数ｇおよびｈは好ましくは各々１であり；Ｊは好ましくは＝Ｏであり；ｊは好
ましくは０であり；ｋは好ましくは１または２であり；そしてＲ28は好ましくは
Ｈである。
【００１３】 より好ましいＺの定義は、
【００１４】
【化９】 であり、ここでｋは好ましくは１または２である。
【００１５】 本発明はまた、例えば慢性肺疾患、気管支炎、肺炎、喘息、アレルギー、咳、
気管支痙攣のような呼吸疾患；関節炎および乾癬のような炎症性疾患；アトピー
性皮膚炎および接触皮膚炎のような皮膚障害；網膜炎、眼性高血圧および白内障
などの眼科学的な（ｏｐｈｔｈａｍａｌｏｇｉｃａｌ）障害；アルコール依存症
およびストレス関連障害などの嗜癖；不安、片頭痛、癲癇、痛覚、嘔吐、うつ病
、精神病、精神***症、アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連痴呆およびＴｏｗｎｅ
病のような中枢神経系状態；クローン病および大腸炎のような胃腸障害；膀胱障
害；アテローム硬化症；線維化障害；ならびに肥満の治療における式Ｉの化合物
の使用に関連する。
【００１６】 別の局面において、本発明は薬学的に受容可能なキャリア中に式Ｉの化合物を
含む薬学的組成物に関連する。本発明は、また、上記に列挙された哺乳動物の疾
患状態の治療における、上記の薬学的組成物の使用に関連する。
【００１７】 （詳細な説明） 本明細書中で使用する場合、「アルキル」とは、直鎖状または分枝状のアルキ
ル鎖をいう。「低級アルキル」とは、１〜６個の炭素原子のアルキル鎖をいい、
そして同様に、低級アルコキシとは、１〜６個の炭素原子のアルコキシ鎖をいう
。
【００１８】 「シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を有する環式アルキル基を意味す
る。
【００１９】 「アリール」は、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、
インダニル、アントラセニルまたはフルオレニルを意味する。
【００２０】 「ハロゲノ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードの原子をいう。
【００２１】 「ヘテロシクロアルキル」とは、−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ（Ｒ19）−からな
る群より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、残りの環員が炭素で
ある、４〜６員の飽和した環をいう。ヘテロシクロアルキル環の例としては、テ
トラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホ
リニルおよびピペラジニルがある。Ｒ4−ヘテロシクロアルキルとは、このよう
な基であって、置換可能な環炭素原子がＲ4置換基を有するものをいう。
【００２２】 「ヘテロアリール」とは、−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ＝からなる群より独立し
て選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、ただし、環が隣接する酸素および／
または硫黄原子を含まない、５〜１０員の単一またはベンゼン縮合した芳香環を
いう。単環のヘテロアリール基の例は、ピリジル、イソオキサゾリル、オキサジ
アゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラ
ゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニ
ルおよびトリアゾリルである。ベンゼン縮合へテロアリール基の例は、インドリ
ル、キノリニル、チアナフテニルおよびベンゾフラザニルである。窒素含有へテ
ロアリール基のＮ−オキシドもまた含まれる。全ての位置異性体は考慮される（
例えば、１−ピリジル、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４‐ピリジル）。Ｒ 4 −ヘテロアリールとは、このような基であって、置換可能な環炭素原子がＲ4置
換基を有するものをいう。
【００２３】 ここで、窒素原子上のＲ2およびＲ3、またはＲ6およびＲ7置換基は、環を形成
し、さらなるヘテロ原子が存在する場合、この環は、隣接酸素および／または硫
黄原子、あるいは３つの隣接へテロ原子を含まない。そのようにして形成される
典型的な環は、モルホリニル、ピペラジニルおよびピペリジニルである。
【００２４】 上記の定義において、例えば、変数Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ30
、Ｒ31およびＲ32は、置換基の群より独立して選択される上記のものであり、本
発明者らは、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ30、Ｒ31およびＲ32は独立
して選択されるが、また、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ30、Ｒ31また
はＲ32の変数が、１つの分子中で１つより多く存在する場合、これらの存在は独
立して選択される（例えば、Ｒが−ＯＲ6であってＲ6が水素である場合、Ｘは、
−Ｎ（Ｒ6）−であってＲ6はエチルであり得る）。同様に、Ｒ4およびＲ5は、置
換基の群より独立して選択され得、そしてここで、１つより多くのＲ4およびＲ5 が存在する場合、この置換基は独立して選択され；当業者は、置換基（単数また
は複数）の大きさや性質が、存在し得る置換基数に影響することを認識する。
【００２５】 式Ｉの化合物は、少なくとも１つの不斉炭素原子を有し得、そして全ての異性
体（ジアステレオマー、エナンチオマーおよび回転異性体、ならびにオキシム、
ヒドラゾンおよびオレフィン基のＥおよびＺ異性体）は、本発明の一部分である
ように意図される。本発明は、純粋な形態と混合物の両方においてｄおよびｌ異
性体を含み、ラセミ混合物を含む。異性体は、光学的に純粋かまたは光学的にエ
ンリッチな出発物質を反応させるか、あるいは式Ｉの化合物の異性体を分離する
ことによって、従来技術を使用して調製され得る。
【００２６】 当業者は、式Ｉのいくつかの化合物について、１つの異性体が他の異性体より
も高い薬理活性を示すことを理解する。
【００２７】 本発明の化合物は、有機酸および無機酸と薬学的に受容可能な塩を形成し得る
、少なくとも１つのアミノ基を有する。塩の形成に適切な酸の例は、塩酸、硫酸
、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマ
ル酸、酒石酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸なら
びに当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸である。塩は遊離塩基形態を十分
な量の所望の酸と接触させて、塩を生成することによって調製される。遊離塩基
形態は、塩を、炭酸水素ナトリウム希薄水溶液のような適切な希薄塩基水溶液で
処理することによって再生され得る。遊離塩基形態は特定の物理特性、例えば極
性溶媒への溶解度において、そのそれぞれの塩形態といくぶん異なるが、この塩
は、本発明の目的に関して、それ以外はそのそれぞれの遊離塩基形態と等価であ
る。
【００２８】 本発明の特定の化合物（例えば、カルボキシル基を有する化合物）は酸性であ
る。これらの化合物は、無機および有機塩基を用いて、薬学的に受容可能な塩を
形成する。このような塩の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニ
ウム、金および銀の塩である。また、薬学的に受容可能なアミン、例えば、アン
モニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンな
どによって形成される塩も含まれる。
【００２９】 式Ｉの化合物は、当業者に周知の方法（例えば、本明細書中に参考として援用
される米国特許第５，６９６，２６７号に開示の手順）を使用して調製され得る
。当業者は、他の手順が容認可能であり得、そしてこの手順は、式Ｉの範囲内の
他の化合物の調製のために適切に変更され得ることを認識する。
【００３０】 定義された式Ｉの化合物は、好ましくは、米国特許第５，６９６，２６７号に
開示のように、以下の反応スキームに示されるように調製される。この反応スキ
ームにおいて、変数は上記の定義の通りである：
【００３１】
【化１０】 工程１において、式４７Ａの化合物（Ｑは上記で定義した通りである）は、Ｔ
ＨＦまたはＤＭＥのような不活性有機溶媒中で、リチウムジイソプロピルアミド
（ＬＤＡ）、ＫＨＭＤＳまたはＫＨのような塩基と反応して、ジアニオンを生成
する。式４６Ａ、４６Ｂまたは４６Ｃの酸クロリド、エステルまたはアミドが添
加されて、式４８のケトンを与える。好ましい反応温度は、−７８℃〜３０℃の
範囲である。
【００３２】 あるいは、式４８の化合物は、式４６の化合物、好ましくは４６Ｃの化合物と
、Ｍｔ（例えば、リチウムまたはＭｇＨａｌ、ここで、「Ｈａｌ」はハロゲン）
が金属である式ＱＣＨ2Ｍｔの金属化された種との反応によって生成され得る。
金属化された種ＱＣＨ2Ｍｔは、式ＱＣＨ2Ｈａｌの化合物をＭｇで処理するよう
な従来の手順によってか、または、ＱＣＨ3を有機リチウム塩基で処理すること
によって生成され得る。
【００３３】
【化１１】 工程２において、Ｒが水素ではない化合物に関して、ケトン４８は、ＴＨＦの
ような不活性有機溶媒中で、ＬＤＡまたはＫＨのような適切な塩基と反応される
。Ｒがアルキルまたはヒドロキシアルキルである化合物に関して、化合物Ｒ−Ｒ 17" （ここで、Ｒ17"はＢｒ、Ｉまたはトリフレートのような脱離基である）が添
加される。ＲがＯＨである化合物に関して、ジメチルジオキシランまたはデービ
ス（Ｄａｖｉｓ）試薬のような適切な酸化剤が添加される。好ましい反応温度は
、−７８℃〜５０℃の範囲である。ＲがＨである本発明の化合物に関して、ケト
ン４８は工程３で直接使用される。
【００３４】
【化１２】 工程３において、ケトン４９は、ＴＨＦのような溶媒中で、ＬＤＡのような塩
基と反応され、次いで式５０のオレフィン（ここで、Ｒ17"は、上記で定義した
通りである）が添加され、付加物５１を与える。好ましい反応温度は、−７８℃
〜６０℃の範囲である。
【００３５】
【化１３】 工程４において、ケトン５１は、ＨＡ’（ここで、Ａ’はＮＨ−ＯＲ1である
）と、ピリジンまたはエタノールのような有機溶媒中で、２５℃〜１５０℃の温
度で反応され、式５２の化合物を与える。
【００３６】
【化１４】 工程５において、式５２の化合物は、オゾン分解によって酸化され、式５３の
アルデヒドを与える。適切な有機溶媒には、ＥｔＯＡｃ、ＣＨ3ＯＨ、エタノー
ル、ＣＨ2Ｃｌ2などが挙げられる。好ましい反応温度は、−７８℃〜０℃である
。
【００３７】
【化１５】 工程６において、式５３のアルデヒドは、式Ｚ−Ｈの化合物（ここで、Ｚは上
記で定義した通りである）と反応される。この反応は、好ましくは適切な置換ア
ミン（例えば、ＨＣｌまたはマレイン酸塩のような酸塩として、またはその遊離
塩基として）およびＮａＢＨ3ＣＮまたはナトリウムトリアセトキシボロヒドリ
ドのようなヒドリド供給源を用いて、適切な溶媒中（例えば、ＮａＢＨ3ＣＮに
ついてはＣＨ3ＯＨ、ＣＨ3ＣＨ2ＯＨまたはＣＦ3ＣＨ2ＯＨ、あるいはトリアセ
トキシボロヒドリドについてはＴＨＦ、１，２−ジクロロエタン、ＣＨ3ＣＮま
たはＣＦ3ＣＨ2ＯＨ）で、３Ａのシーブを用いて行われ、所望の生成物を得る。
任意の適切な温度が用いられ、好ましい温度は０℃〜２５℃の間である。
【００３８】 あるいは、式Ｉの化合物は、以下の反応スキームによって、５１から調製され
得、ここで、変数は、引用された米国特許についての定義のとおりである：
【００３９】
【化１６】 化合物５１は、上記の工程５に記載される条件と同様の条件下で、式５４の化
合物に酸化される。式５４のアルデヒドは、工程６に記載の様式と同様の様式で
式Ｚ−Ｈの化合物と反応され、次いで、生じたケトンは、上記の工程４に記載さ
れたように式ＨＡ’の化合物と反応され、式Ｉの化合物を得る。
【００４０】 出発物の「ＺＨ」基は、公知であるか、または当該分野で公知の手順によって
作製される。例えば、以下の調製３〜１２を参照のこと。
【００４１】 上記のプロセスに含まれない反応性基は、反応の間に、反応後に標準的な手順
によって除去し得る従来の保護基を用いて保護され得る。以下の表１に、いくつ
かの典型的な保護基を示す：
【００４２】
【表２】 本発明によって記載される化合物から薬学的組成物を調製することに関して、
不活性で、薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得
る。固体形態調製物には、粉末、錠剤、分散可能な顆粒、カプセル、カシェ剤お
よび坐剤が挙げられる。粉末および錠剤は、約５〜約９５パーセントの活性成分
から構成され得る。適切な固体キャリアは、当該分野で公知であり、例えば、炭
酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースであ
る。錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセルは、経口投与に適切な固体投薬形態と
して使用され得る。薬学的に受容可能なキャリアおよび種々の組成物の製造方法
の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕ
ｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版，（１９９０），Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌ
ｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａにおいて見出
され得る。
【００４３】 液体形態調製物には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。例として、非
経口注射に関しては水または水−プロピレングリコール溶液、あるいは経口溶液
、懸濁液および乳濁液に関しては甘味料および乳白剤の添加が言及され得る。液
体形態調製物はまた、鼻腔内投与のための溶液も含む。
【００４４】 吸入に適切なエアロゾル調製物には、溶液および粉末形態の固体が挙げられ得
、これらは、不活性圧縮ガス（例えば、窒素）のような薬学的に受容可能なキャ
リアと組み合わされ得る。
【００４５】 使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれかのための液体形態調製物に
、変換されるように意図される固体形態調製物もまた含まれる。このような液体
形態には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。
【００４６】 本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。経皮的組成物は、クリ
ーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形態をとり得、そして、
この目的に関して当該分野で慣習的であるような、マトリックスまたはリザーバ
ー型の経皮パッチにおいて含まれ得る。
【００４７】 好ましくは、この化合物は経口的に投与される。
【００４８】 好ましくは、この薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態にお
いて、この調製物は、適切な量の活性成分（例えば、所望の目的に到達するため
の有効量）を含む適切なサイズの単位用量に細分される。
【００４９】 ぜん息、咳、気管支痙攣、炎症性疾患、偏頭痛、侵害受容、うつ病、嘔吐およ
び胃腸障害を処置するための調製物の単位用量における活性成分の量は、約１ｍ
ｇ〜約１５００ｍｇ、好ましくは約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、より好ましくは約
２０ｍｇ〜約２００ｍｇで、個々の適用に従って変化または調節され得る。
【００５０】 使用される実際の投薬量は、患者の要求および処置される状態の重症度に依存
して変化され得る。個々の状況に適切な投薬レジメンの決定は、当該分野の技術
の範囲内である。簡便のために、毎日の投薬量の合計は分割され得、日中に必要
に応じて一部ずつ投与され得る。
【００５１】 本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の、投与の量および
頻度は、患者の年齢、状態および大きさ、ならびに処置される症状の重症度のよ
うな要因を考慮する主治医の判断に従って調節される。経口投与に関する推奨さ
れる典型的な毎日の投薬レジメンは、約１ｍｇ／日〜約１５００ｍｇ／日の範囲
の、２〜４分割の用量であり得る。
【００５２】 以下は、出発物質および式Ｉの化合物の調製の例である。本明細書中で使用す
る場合、Ｍｅはメチルであり、Ｂｕはブチルであり、Ｂｒはブロモであり、Ａｃ
はアセチルであり、Ｅｔはエチルであり、そしてＰｈはフェニルである。
【００５３】
【化１７】 工程１：ＣＨ3ＯＨ（５ｍＬ）中の１−ベンジル−４−アミノピペリジン（２５
ｇ、０．１３ｍｏｌ）の溶液を、アクリロニトリル（９．６ｍＬ、０．１５ｍｏ
ｌ）で２３℃で処理する。２２時間攪拌し、そして濃縮して粗生成物を得る。 工程２：工程１の生成物（３１．９ｇ、０．１３ｍｏｌ）をＣＨ3ＯＨ（１Ｌ）
に溶解し、塩化コバルト（ＩＩ）（３４ｇ、０．２６ｍｏｌ）を添加し、続いて
ＮａＢＨ4（５０ｇ、０．１３ｍｏｌ）を、いくつかの小さな部分に分けて、４
５分かけて０℃で添加する。得られた懸濁液を１．５時間攪拌し、３ＮのＨＣｌ
を用いて、色が桃色になるまで慎重に酸性化する。この水溶液をエーテル（Ｅｔ 2 Ｏ）（１Ｌ）で抽出し、ＮａＯＨを１０℃でｐＨ＝１２になるまで添加する。
得られた懸濁液をＥｔ2Ｏ（１Ｌ）、次いでＣＨ2Ｃｌ2（２×１Ｌ）で抽出する
。固体物質を除去するために水層を濾過し、そしてＣＨ2Ｃｌ2（３×１Ｌ）でさ
らに抽出する。合わせた有機層を濃縮し、２３．６ｇの所望の生成物を得る。 工程３：工程２の生成物（１０．０ｇ、０．４１ｍｏｌ）を無水テトラヒドロフ
ラン（ＴＨＦ）（７０ｍＬ）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（１３．２ｇ
、０．８１ｍｏｌ）で処理し、そして６０℃まで１４時間加熱する。この混合物
を濃縮し、そしてシリカプラグを通して、ＣＨ2Ｃｌ2およびＣＨ3ＯＨ（ＮＨ3で
飽和）を９４：６の割合で用いて濾過し、８．６ｇの表題生成物を得る。
【００５４】
【化１８】 工程１：ＣＨＣｌ3（３０ｍＬ）中の４−アミノ−Ｎ−ベンジルピペリジン（２
０．４ｍＬ、０．１０ｍｏｌ）の溶液を、無水フタリド（１０．０ｇ、０．０６
８ｍｏｌ）で処理し、この混合物を７０℃で１８時間還流するために加熱する。
水およびＣＨ2Ｃｌ2を添加し、層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2（２×４０ｍＬ）
で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮し、そして９９：１の割合
のＣＨ2Ｃｌ2およびＣＨ3ＯＨ（ＮＨ3で飽和）で溶出するカラムクロマトグラフ
ィーを用いてこの混合物を精製して、６．９ｇの所望の生成物を得る。 工程２：工程１の生成物を酢酸（ＨＯＡｃ）（１０ｍＬ）に溶解し、粉末亜鉛（
１．２８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、還流のために１２０℃で１２時間加熱す
る。この混合物を冷却した後、ＮａＨＣＯ3（飽和）溶液をｐＨ＝１０までゆっ
くり添加し、層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2（２×４０ｍＬ）で抽出し、合わせ
た有機層をブラインで洗浄し、この混合物を濃縮し、そして２％のトリエチルア
ミン（ＴＥＡ）を含むＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）で溶出するカラムクロマ
トグラフィーによって精製して、０．５０ｇの生成物を得る。
【００５５】
【化１９】 ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の４−アミノ−Ｎ−ベンジルピペリジン（１．
０ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）および２−アセチル安息香酸（１．０ｇ、６．１０ｍ
ｍｏｌ）の溶液を、ＮａＢＨ3ＣＮ（０．３７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）で処理し、
そして２３℃で２４時間攪拌する。この混合物を、８０℃まで、さらに２４時間
加熱する。水（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加し、セライトを
通して濾過し、濾液の層を分離し、そして有機層を濃縮する。２％のＴＥＡを含
むＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：２）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより
精製して、０．８６ｇの生成物を得る。
【００５６】
【化２０】 調製４、工程１の生成物（０．７６ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（６
ｍＬ）に溶解し、そしてＣＨ3ＭｇＢｒ（３Ｍ、２ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を０℃で
添加する。この混合物を加温し、２３℃で３時間攪拌する。０℃で、水およびＣ
Ｈ2Ｃｌ2でクエンチし、層を分離し、そして水層をＣＨ2Ｃｌ2（２×４０ｍＬ）
で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして濃縮して０．６８ｇの生
成物を得る。
【００５７】
【化２１】 当該分野で公知の手順を使用して、３，４−ジクロロ−フェニル酢酸の溶液を
Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−サルコシンメチルエステルで処理し、２−ブロモ−エタノール
を、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリドで別々に処理する。第１工程の生成物を
ＮａＨと反応させ、そして第２工程の生成物およびＮａＩを添加する。得られた
生成物をＯ−メトキシアミン ＨＣｌで処理し、続いて、ＣＨ2Ｃｌ2中でＨＣｌ
を使用して脱保護する。ＨＰＬＣを用いるキラル分離によって、キラルな物質が
得られる。
【００５８】
【化２２】 工程１：ＣＨ2Ｃｌ2（３００ｍＬ）中のｔ−ブチル−ｎ−（２−アミノエチル）
カルバメート（１８．６ｇ、１１６ｍｍｏｌ）および１−ベンジル−４−ピペリ
ドン（２０ｇ、１０６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＯＡｃ（４．１ｇ、６８ｍｍｏｌ
）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２５ｇ、１１８ｍｍｏｌ）で
、０℃で処理し、さらに１５時間、２３℃で攪拌する。ＮａＨＣＯ3（飽和）（
１５０ｍＬ）を添加し、そしてＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせ
た有機層をブラインで洗浄し、そして濃縮して３５．５ｇの生成物を得る。 工程２：工程１の生成物（７ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（６．３７ｇ、
６３ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）に溶解し、クロロアセチルクロリド
（２．８５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を添加し、そして２３℃で２時間攪拌する。Ｎａ
ＨＣＯ3溶液（１５０ｍＬ）を添加し、ＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍＬ×２）で抽出し
、合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして濃縮する。９７：３の割合のＣＨ 2 Ｃｌ2およびＣＨ3ＯＨ（ＮＨ3で飽和）で溶出するカラムクロマトグラフィーを
用いて精製して、５．３ｇの生成物を得る。 工程３：トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を含むＣＨ2Ｃｌ2に、工程２の生成物（
５．３ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を溶解し、そして２３℃で１時間攪拌する。減圧
下で溶媒を除去し、そしてｐＨ＝１０までＣＨ2Ｃｌ2およびＮａＯＨ（１Ｍ）で
希釈する。ＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブライン
で洗浄し、そして濃縮して３．３ｇの表題化合物を得る。
【００５９】
【化２３】 工程１：調製８の工程１と同様の手順を用いて、ｔ−ブチル−ｎ−（２−アミノ
エチル）カルバメートおよびＨＯＡｃの代わりにグリシンメチルエステル塩酸塩
を使用する。 工程２：実施例７Ａの工程１と同様のアミド化手順を用いて、工程１の生成物を
、Ｂｏｃ−グリシンで処理する。 工程３：調製８の工程３と同様の手順を用いて、工程２の生成物を、トリフルオ
ロ酢酸で処理し、表題化合物を得る。
【００６０】
【化２４】 工程１：４−ベンジル−ピペリドン（１１．４８ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）をＥｔ
ＯＨ（６０ｍＬ）に溶解し、３−アミノプロパノール（８．２９ｇ、１１０．４
ｍｍｏｌ）で処理し、９０分間攪拌する。０℃まで冷却し、ジオキサン中のＨＣ
ｌ（１４ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）、続いてＮａＢＨ3ＣＮ（７．８ｇ、１２４ｎｍ
ｏｌ）を添加する。この混合物を２３℃まで加温し、そしてさらに２０時間攪拌
する。水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を分離し、そしてこの水層
をｐＨ＞１０まで塩基性化する。有機層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出
し、合わせた有機層をブラインで洗浄して濃縮する。９４：６の割合のＣＨ2Ｃ
ｌ2およびＣＨ3ＯＨ（ＮＨ3で飽和）で溶出するカラムクロマトグラフィーによ
り精製し、７．５ｇの生成物を得る。 工程２：調製３、工程３と同様の手順を用いて、工程１の生成物を処理し、６．
６ｇの表題化合物を得る。
【００６１】
【化２５】 メカニカルスターラー装置を備え、１，２ジクロロエタン（４００ｍＬ）を充
填した５Ｌの三口フラスコに、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリドン（２０ｇ、１００ｍｍｏ
ｌ、１当量）、続いて３−アミノ−１−プロパノール（９．２１ｍＬ、１２０ｍ
ｍｏｌ、１．２当量）を添加し、そして３０分間攪拌する。Ｎａ（ＯＡｃ）3Ｂ
Ｈ（２５．４ｇ、１２０ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、そして４時間攪拌す
る。反応物を０℃まで冷却し、そして３００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を添
加する。ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート（３０．２５ｇ、１５０ｍｍｏｌ
、１．５当量）を添加し、９０分間攪拌し、そして−２０℃で１４時間で保管す
る。０℃まで加温し、反応の完了をＴＬＣで確認する。ＮａＢｒ（３００ｍＬの
飽和ＮａＨＣＯ3水溶液中に、１１．３ｇ、１１０ｍｍｏｌ、１．１当量（５分
間超音波処理する））の溶液を調製し、そして反応容器に添加する。ＴＥＭＰＯ
（１５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加する。激しく攪拌しながら、５００ｍＬの添
加漏斗を用いて、３００ｍＬの市販用漂白剤（約０．７Ｍ、２２０ｍｍｏｌ、２
．２当量）を添加する。ＴＬＣが示すように反応が完了していない場合、完了す
るまで漂白剤を一部づつ（２５ｍＬ）添加する。ＴＬＣが反応の完了を示す場合
、飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液（３００ｍＬ）を添加し、分液漏斗に移す。有機層を
単離し、そして水層をＣＨ2Ｃｌ2（２×１Ｌ）で抽出する。有機層を合わせ、そ
して飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１Ｌ）で洗浄する。最後の水性洗浄液を１ＬのＣ
Ｈ2Ｃｌ2で逆抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして濃縮して６５ｇの粗生成物を
得る。８００ｇのシリカを用い、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配溶出（２：１−−
＞１：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、３６．５ｇ
（８７％）の所望のアルデヒドを得る。
【００６２】 （調製１２Ａ〜１２Ｏ）
【００６３】
【化２６】
【００６４】
【表３】 （調製１２Ａ） （工程１）：４−ニトロフェニルクロロホルメートの代わりにフェニルクロロ
ホルメートを用い、調製１１と同様の手順を用いて、対応するフェニルカルバメ
ートアルデヒドを調製する。
【００６５】 （工程２）：工程１の生成物（５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、ＮＨ2ＣＨ3（ＴＨ
Ｆ中７．３ｍＬの２Ｍ）の、２，２，２−トリフルオロエタノール（１５０ｍＬ
）中の溶液を３０分間攪拌し、次いで４．６７ｇのＮａ（ＯＡｃ）3ＢＨを加え
、そして１８時間攪拌する。フリットを通して濾過し、ＥｔＯＡｃでリンスし、
濾液を飽和ＮａＨＣＯ3、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そし
て減圧下で濃縮する。粗生成物をＤＭＦ（１００ｍＬ）中に溶解し、そして１０
０℃まで１時間加熱する。減圧下でＤＭＦを除去し、そしてＥｔＯＡｃ／ＣＨ3
ＯＨ（９：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２．
４６ｇの所望のｂｏｃ−ピペリジンを得る。
【００６６】 （工程３）：工程２の生成物を、３０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）に０℃で
溶解し、そして５０ｍＬのＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ）で処理し、そしてＴＬＣ
により出発物質が残存しなくなるまで攪拌する。減圧下で濃縮し、そして得られ
るＨＣｌ塩を、ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ（ＮＨ3で飽和）で溶出するシリカゲル充
填物を通して濾過し、所望のピペリジン遊離塩基を得る。
【００６７】 （調製１２Ｂ） ＮＨ2ＣＨ3をイソプロピルアミンに代えて調製１２Ａと同様の手順を用いて、
工程２において１００℃まで１時間加熱する代わりに、１２５℃まで６〜８時間
加熱する。
【００６８】 （調製１２Ｃ〜１２Ｈ） （工程１）：工程１においてフェニルカルバメートを調製１１の生成物に代え
、そして適切なアミンを用いて、調製１２Ａの手順と同様の手順を用い、対応す
るＢｏｃ−ピペリジンを調製した。不溶性アミン（調製１２Ｄ）については、工
程２における共溶媒としての２，２，２トリフルオロエタノールに、１〜２０％
Ｅｔ3Ｎを加えた。工程２において、立体障害のあるアミン（調製１２Ｈ）は、
環化を起こすためにＤＭＦ中での持続した加熱（１２０℃、４〜５日）を必要と
し得る。より立体障害の少ないアミンについては、環化は自然に起こり得、そし
てＤＭＦ中での加熱を必要としなくてもよい。
【００６９】 （工程２）：調製１２Ａ、工程３と同様の手順を用いて脱保護する。
【００７０】 （調製１２Ｉ〜１２Ｌ） 調製１２Ｅ〜１２Ｈ、工程１で得られた所望のＢｏｃ保護ピペリジンのＣＨ2
Ｃｌ2中の溶液（０．０５〜０．２５ｍｍｏｌ）を、１．５〜５当量のｍＣＰＢ
Ａで処理し、そして２〜１８時間攪拌する。減圧下で濃縮し、そしてシリカゲル
クロマトグラフィーにより精製する。Ｂｏｃ基を調製１２Ａ、工程３の手順と同
様の手順を用いて脱保護し、適切なピペリジンを得る。
【００７１】 （調製１２Ｍ） 適切なアミンをグリシンアミドに代えて調製１２Ｃ〜Ｈ、工程１および２と同
様の手順を用い、得られるグリシンアミド置換尿素／ピペリジン遊離塩基を調製
する。
【００７２】 （調製１２Ｎ） （工程１）：調製１２Ａ、工程１（６．２ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の生成物の
ピリジン（１００ｍＬ）中の溶液を、ＮＨ2ＯＨ（１．７２ｇ，２４．７ｍｍｏ
ｌ）で処理し、そして６０℃まで２．５時間加熱する。冷却し、そして減圧下で
濃縮し、そしてＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ（ＮＨ3）で溶出するシリカゲルクロマト
グラフィーにより精製し、５．９ｇ（８８％）のオキシムを白色粉末として得る
。
【００７３】 （工程２）：工程１の生成物（５．７ｇ、１５ｍｍｏｌ）の、１７０ｍＬのＣ
Ｈ3ＯＨ中の溶液を、微量のメチルオレンジ指示薬、次いでＮａＣＮＢＨ3（１．
０３ｇ）で処理する。１Ｍ ＨＣｌ／ＣＨ3ＯＨを、混合物がオレンジ色のまま
になるまで（約２３ｍＬ）加える。４００ｍＬのＥｔＯＡｃおよび７５ｍＬの飽
和ＮａＨＣＯ3でクエンチする。得られた乳濁液をセライトを通して濾過し、そ
してＥｔＯＡｃで洗浄する。有機層を７５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3、次いでブラ
インで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、３．８２ｇ（
６７％）のヒドロキシルアミンを無色ガラス状物として得る。
【００７４】 （工程３）：工程２の生成物を５０ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして１００℃ま
で４時間加熱する。減圧下で濃縮し、そしてＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ（ＮＨ3）を
用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、３．０ｇ（９９％）のヒド
ロキシル尿素を得る。
【００７５】 （工程４）：調製１２Ａ、工程３と同様の手順でＢｏｃ基を脱保護し、所望の
ピペリジンを得る。
【００７６】 （調製１２Ｏ） （工程１）：調製１２Ａ、工程１の生成物（３．０ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）の
１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の溶液を、アミノモルホリン（１．３７
ｍＬ、１４．２５ｍｍｏｌ）およびＮａ（ＯＡｃ）3ＢＨ（３．０ｇ）で処理す
る。反応混合物をフリットを通して濾過し、そして減圧下で濃縮することによっ
て、得られるヒドラゾンを単離する。
【００７７】 （工程２）：工程１の生成物の、５０ｍＬのＴＨＦ中の溶液を、１当量のトシ
ック酸（ｔｏｓｉｃ ａｃｉｄ）、次いでＮａＣＮＢＨ3（２当量）で処理する
。飽和ＮａＨＣＯ3でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を飽和
ＮａＨＣＯ3、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、そして減圧下
で濃縮する。２％Ｅｔ3Ｎを含む、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：１）で溶出する
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１．５ｇの所望のヒドラゾンを得
る。
【００７８】 （工程３）：工程２の生成物を５０ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして１２０℃ま
で３時間加熱する。減圧下で濃縮し、そしてＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ（ＮＨ3）で
溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２５５ｍｇ（１０％、２
工程）のアミノモルホリノ尿素を得る。
【００７９】 （工程４）：調製１２Ａ、工程３と同様の手順でＢｏｃ基を脱保護し、所望の
ピペリジンを得る。
【００８０】 （調製１２Ｐ） （工程１）：メチルアミンをアミノアセトニトリルに代えて、調製１２Ａ、工
程２と同様の手順を用いる。この生成物を、ＣＨ3ＯＨに溶解し、ラネーＮｉを
加え、そして得られる混合物を、５０ｐｓｉのＨ2圧で３時間、Ｐａｒｒシェー
カーで振盪する。この混合物をセライトを通して濾過し、そして濃縮して所望の
生成物を得る。
【００８１】 （工程２）：工程１の生成物（０．１７ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2 中に溶解し、そしてメチルイソシアネート（０．０３５ｍｌ、０．５７ｍｍｏｌ
）で、２３℃で３時間処理する。水およびＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、層を分離し、そ
して水層をＣＨ2Ｃｌ2（２×４０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで
洗浄し、そして濃縮する。ＣＨ2Ｃｌ2およびＣＨ3ＯＨ（アンモニアで飽和）を
９８：２の比率で用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．６８ｇの
生成物を得る。
【００８２】 （工程３）：調製１２Ａ、工程３と同様の手順を用い、所望の生成物を得る。
【００８３】 （調製１２Ｑ〜１２Ｔ） メチルイソシアネートを適切なイソシアネートまたは塩化物に代えて、調製１
２Ｂと同様の手順を用いる。
【００８４】 （調製１２Ｕ） （工程１）：調製１２Ｐ、工程１の生成物をジオキサンに溶解し、スルファミ
ドで処理し、１００℃で８時間還流し、そして濃縮して粗生成物を得る。
【００８５】 （工程２）：調製１２Ａ、工程３と同様の手順を用いて、所望の生成物を得る
。
【００８６】 （実施例１）
【００８７】
【化２７】 （工程１：） 調製３の生成物（１１．３ｇ、０．０４２ｍｏｌ）を無水ジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）（３０ｍＬ）中に溶解し、これをリチウムビス（ト
リメチルシリル）アミド（１Ｍ、５０ｍＬ、０．０５０ｍｏｌ）を用いて０℃で
処理し、この反応混合物を２３℃まで４０分間にわたり加温する。ｔ−ブチルブ
ロモアセテート（１３．５ｍＬ、０．０８４ｍｏｌ）を添加し、そして１８時間
攪拌する。水でクエンチし、そして酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で希釈し、有機層
を分離し、９８：２の割合のＣＨ2Ｃｌ2およびＣＨ3ＯＨ（ＮＨ3で飽和）を用い
て溶出するカラムクロマトグラフィーにより、この混合物を濃縮および精製して
、１２．１ｇの生成物を得る。
【００８８】 （工程２：） ＣＨ3ＯＨ（２００ｍＬ）中の工程１の生成物（１２．１ｇ、
０．０３２ｍｏｌ）の溶液にＨＣｌを０℃で１５分間吹きかけ（ｂｕｂｂｌｅ）
、そして得られた溶液を６０℃で２時間加熱する。冷却後、反応混合物を１０％
ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、そしてｐＨ＝１０になるまでＮａＨＣ
Ｏ3溶液（飽和）を添加する。有機層を分離し、そしてＣＨ2Ｃｌ2（２×１０ｍ
Ｌ）で水層をさらに抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして濃縮し
て、１２．３ｇの生成物を得る。
【００８９】 （工程３Ａ：） 工程２の生成物（１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）をＣＨ3ＯＨ（１
０ｍｌ）に溶解し、炭素担持Ｐｄ（ＯＨ）2（１５０ｍｇ）を添加し、そして反
応混合物を、５０ｐｓｉのＨ2圧力で３時間Ｐａｒｒ振盪機で振盪する。この混
合物をセライトを通して濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得る。この生成物
および調製１からのアルデヒド（１．５ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ
エタノール（１０ｍＬ）中に再溶解し、３Åのモレキュラーシーブ（０．３ｇ）
およびＮａＢＨ3ＣＮ（０．３７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）で処理し、そして２時間
攪拌する。水（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加し、この混合物
をセライトを通して濾過し、濾液の層を分離し、水溶液をＥｔＯＡｃ（２×４０
ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を濃縮する。９８：２の割合のＣＨ2Ｃ
ｌ2およびＣＨ3ＯＨ（ＮＨ3で飽和）を用いて溶出するカラムクロマトグラフィ
ーにより精製し、０．８９ｇの所望の生成物を得る。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、Ｍ＋Ｈ + ）：計算値：７１４．１７８４、実測値：７１４．１７９１。
【００９０】 （工程３Ｂ：） あるいは、光学的に活性な材料を調製するために、工程３Ａ
と同様の様式で、調製１からのアルデヒドの代わりに調製２からのアルデヒド、
トリフルオロエタノールの代わりにジクロロエタン、およびＮａＢＨ3ＣＮの代
わりにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて、進行する。ＨＲＭＳ（
ＦＡＢ、Ｍ＋Ｈ+）計算値：７１４．１７８４、実測値：７１４．１７７９。
【００９１】 （実施例２）
【００９２】
【化２８】 （工程１：） 調製１２Ｃ−Ｈ（工程１および２）と同様の手順を用い、そし
て適切なアミンの代わりにセリンメチルエステル・ＨＣｌを用いて、得られるセ
リンメチルエステル置換された、尿素／ピペリジン遊離塩基を調製する。
【００９３】 （工程２：） １，２ジクロロエタン（２０ｍＬ）および５ｍＬのＣＦ3ＣＨ2 ＯＨ中の工程１の生成物（３．６８ｍｍｏｌ）を、調製２（１．２３ｇ、２．４
５ｍｍｏｌ）および３Å ＭＳ（１．５ｇ）で処理する。３０分間撹拌し、次い
でＮａ（ＯＡｃ）3ＢＨ（９４３ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして１〜
５時間攪拌する。セライトを通して濾過し、そしてＥｔＯＡｃを用いてセライト
パッドを洗浄する。分液漏斗に移し、そして飽和ＮａＨＣＯ3（２×５０ｍＬ）
で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて有機層を乾燥させ、
そして減圧下で濃縮する。クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＮＥｔ3）により
精製して、１．３ｇの所望の生成物を得る。
【００９４】 （実施例３）
【００９５】
【化２９】 セリンメチルエステル・ＨＣｌの代わりにチロシンエチルエステル・ＨＣｌを
用いて、実施例２と同様の手順を用い、生成物を得る。
【００９６】 （実施例４）
【００９７】
【化３０】 （実施例４Ａ：） 実施例１の工程３Ａの生成物（０．５０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をＣＨ3ＯＨ
（６ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の水溶液（０．２
５ｍＬ）を添加し、そして４時間攪拌する。当量のＨＣｌ（水中１０％）を添加
し、混合物をＣＨ2Ｃｌ2中の１５％ＣＨ3ＯＨで抽出する（５×３０ｍＬ）。合
わせた有機層を濃縮し、そしてＣＨ2Ｃｌ2中の１５％ＣＨ3ＯＨを用いるカラム
クロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物０．３６ｇを得る。
【００９８】 （実施例４Ｂ：） 実施例４Ａの生成物（６０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイ
ミダゾール（２８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）に溶解し、
そしてピロリジン（２２ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を０℃で添加する。２３℃で
１２時間攪拌した後、水（２０ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）を添加し、
層を分離し、ＣＨ2Ｃｌ2（２×２０ｍＬ）で水層を抽出し、合わせた有機層をブ
ラインで洗浄し、濃縮し、そしてＣＨ2Ｃｌ2およびＣＨ3ＯＨ（９８：２）（Ｎ
Ｈ3含有）を用いて溶出するカラムクロマトグラフィーによりこの混合物を精製
し、４７ｍｇの生成物を得る。
【００９９】 （実施例４Ｃ〜４Ｊ：） 実施例４Ａの生成物と適切なアミンとを反応させることによって、実施例４Ｂ
と類似の手順に従って化合物を調製する。
【０１００】 （実施例４Ｋ：） 実施例４Ａの生成物（２００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、１，３−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（８７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および４−ジ
メチル−アミノピリジン（ＤＭＡＰ）（５３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をＣＨ2
Ｃｌ2（２ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＨ（２５ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を０℃で
添加する。２３℃で１２時間攪拌した後、水（２０ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（２
０ｍＬ）を添加し、層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2（２×２０ｍＬ）で抽出し、
合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＣＨ2Ｃｌ2およびＣＨ3ＯＨ（９７：３）
（ＮＨ3含有）を用いて溶出するカラムクロマトグラフィーにより、この混合物
を濃縮および精製して、１６５ｍｇの生成物を得る。
【０１０１】 （実施例４Ｌ〜４Ｒ：） 実施例４Ａの生成物と適切なアルコールとを反応させることによって、目的化
合物を、実施例４Ｋと類似の手順に従って調製する。
【０１０２】 （実施例４Ｓ〜４Ｔ） 実施例４Ｋと類似の手順を用い、ＤＣＣ、ＤＭＡＰおよびＥｔＯＨの代わりに
ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィンクロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ
）、Ｅｔ3Ｎおよび適切なチオールを用いて、化合物を調製する。
【０１０３】 （実施例４Ｖ：） ｔ−ブチルブロモアセテートの代わりにメチル３−ブロモプロピオネートを用
いて、実施例１、工程１と類似の手順を使用し、次いで、実施例１、工程３と類
似の手順を用いて脱ベンジル化および還元的アミノ化を行う。
【０１０４】 （実施例４Ｗ：） 実施例４Ｙの生成物を、実施例４Ａの手順と同様の加水分解手順を用いて処理
する。
【０１０５】 （実施例４Ｘ：） 実施例４Ｗの生成物を、ピロリジンの代わりに（ＣＨ3）2ＮＨを用いて、実施
例４Ｂと同様のアミド化手順を用いて処理する。
【０１０６】 （実施例４Ｙ：） １）調製１１の生成物（１９ｇ、４４ｍｍｏｌ）およびエタノールアミン（４
ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１２０ｍＬ）中に溶解し、そして３０
分間攪拌する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４ｇ、６６ｍｍｏｌ
）で処理し、そして１４時間攪拌する。ＮａＨＣＯ3（飽和）（１５０ｍＬ）を
添加し、ＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブラインで
洗浄し、そして濃縮して、８．７５ｇの生成物を得る。
【０１０７】 ２）工程１の生成物を実施例１、工程３Ａと類似の手順により処理して、生成
物を得る。
【０１０８】 （実施例４Ｚ：） 実施例４Ｙの生成物（１３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）
中に溶解し、ＮａＨ（１６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、そして１５
分間攪拌する。ＣＨ3Ｉ（１９ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、この混
合物を２３℃まで加温し、そして２時間攪拌する。反応を０℃で水（１０ｍＬ）
を用いてクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈する。層を分離し、
ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）を用いて水溶液を抽出し、そして合わせた有機層を
濃縮する。５％ Ｅｔ3Ｎを含有するＥｔＯＡｃおよびＣＨ3ＯＨ（９９：１）を
用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して、１０３ｍｇの生成物を得る。
【０１０９】 （実施例４ＺＺ：） 実施例４Ｙの生成物を、ＣＨ3Ｉの代わりにベンジルブロミドを用いて、実施
例４Ｚと類似の手順を用いて処理する。
【０１１０】 （実施例５）
【０１１１】
【化３１】 （実施例５Ａ〜５Ｃ） 実施例１、工程３と類似の手順により、調製４、５および６の生成物をそれぞ
れ用いて、化合物を調製する。
【０１１２】 （実施例６）
【０１１３】
【化３２】 （実施例６Ａ） 実施例４Ａと同様の手順により、実施例１、工程３Ａの生成物の代りに実施例
１、工程３Ｂの生成物を使用して、この化合物を合成した。
【０１１４】 （実施例６Ｂ〜６Ｇ） 実施例６Ａの生成物を、カルボニルジイミダゾールの代りに１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）および１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を使用する、実施例４Ｂと同様のアミド化手順
を使用して、適切なアミンで処理した。
【０１１５】 （実施例６Ｈ〜６Ｊ） 調製１の生成物の代りに調製２からの光学的に純粋な生成物を使用することを
除いて、実施例４Ｋ、４Ｙおよび４Ｗと同様の手順により、これらの化合物を調
製した。
【０１１６】 （実施例６Ｋ） 実施例６Ｈの生成物（０．１２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２ｍ
Ｌ）に溶解して、そしてＣＨ3ＭｇＢｒ（３Ｍ、０．２ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）
を０℃で添加した。この混合物を昇温して、そして２３℃で３時間攪拌した。０
℃で水およびＣＨ2Ｃｌ2を添加し、二層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2（２×４０
ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄して、そして濃縮した。ＣＨ 2 Ｃｌ2およびＣＨ3ＯＨ（９９：１〜９５：５）で溶出するカラムクロマトグラ
フィーにより精製し、０．０５ｇの生成物を得た。
【０１１７】 （実施例６Ｌ） （工程１）：Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリドンの代りにＮ−ベンジルピペリドンを用い
て、そしてＴＥＭＰＯ酸化の代りに標準Ｓｗｅｒｎ酸化を用いて、調製１１にお
ける手順を使用した。
【０１１８】 （工程２）：工程１の生成物（６．８３ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）およびα，α
−ジメチルグリシンメチルエステル塩酸塩（２．８６ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を
トリフルオロエタノール（３２ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（６３ｍＬ）中に溶解し
、ＮａＳＯ4（２．８ｇ）を添加して、そして３０分間攪拌した。この混合物を
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムで処理して、そしてさらに４時間攪拌し
た。固体を濾別し、濃縮して粗生成物を得た。ＥｔＯＡｃおよびＣＨ3ＯＨ（９
９：１〜９５：５）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、７．６
５ｇの生成物を得た。
【０１１９】 （工程３）：工程２の生成物（１．５４ｇ、３ｍｍｏｌ）をトルエン（１４０
ｍＬ）中に溶解し、そして封管中１２０℃で４０時間加熱した。冷却して溶媒を
除去し、ＥｔＯＡｃおよびＣＨ2Ｃｌ2に再溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ、ブラインで
洗浄して、そして濃縮して０．９７ｇの生成物を得た。
【０１２０】 （工程４）：工程３の生成物を、調製３、工程３と同様の手順を使用して処理
し、生成物を得た。
【０１２１】 （実施例６Ｍ） （工程１）：実施例６Ｌの工程３の生成物を、実施例６Ａと同様であるが、７
０℃で２４時間還流する加水分解手順を用いて処理した。
【０１２２】 （工程２）：工程１の生成物を、実施例１、工程３と同様の手順を使用して処
理し、生成物を得た。
【０１２３】 （実施例６Ｎ） 実施例６Ｍの生成物を、実施例４Ｅと同様のアミド化手順で処理し、生成物を
得た。
【０１２４】 （実施例６Ｏ） （工程１）：調製３、工程３の生成物（２．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）をＣＨ3
ＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、そしてＰｄ（ＯＨ）2（Ｃに基づいて２０％、５０
％Ｈ2Ｏ）で処理し、続いてＨ2（４０ｐｓｉ）で処理した。Ｐａｒｒ振盪器で１
７時間振盪した後、セライトを通して濾過し、そして濃縮して所望のピペリジン
（１．３３ｇ、７．３３ｍｍｏｌ、９８％）を得た。
【０１２５】 （工程２）：１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）中の工程１の生成物（２．
１３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を、調製２（１．４２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）および３
ÅＭＳ（２ｇ）で処理した。３０分間攪拌し、次いでＮａ（ＯＡｃ）3ＢＨ（９
４３ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして１〜５時間攪拌した。セライトを
通して濾過し、そしてセライトパッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。分液漏斗に移し
、飽和ＮａＨＣＯ3（２×５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、そして有機層をＮａ2 ＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／
ＮＥｔ3からＥｔＯＡｃ／ＮＥｔ3／ＣＨ3ＯＨの勾配）により精製し、８１０ｍ
ｇの所望の生成物を得た。
【０１２６】 （実施例６Ｐ〜６ＡＡ、６ＦＦ、６ＩＩ、および６ＬＬ〜６ＲＲ） 調製１２Ａ〜１２Ｌ、１２Ｍ、１２Ｎ、および１２Ｏ〜１２Ｕからの適切なピ
ペリジンならびに調製２からのアルデヒドを、実施例６Ｏ、工程２と同様の手順
で使用し、表題化合物を得た。
【０１２７】 （実施例６ＢＢ） 実施例２の生成物を、実施例４Ａと同様の手順で使用して、対応するカルボン
酸化合物を得た。
【０１２８】 （実施例６ＣＣ） 実施例４Ａと同様の手順で、ＮａＯＨの代りにＬｉＯＨを用い、そしてＣＨ3
ＯＨの代りに水性ＤＭＥを用いて、実施例３の生成物を使用して、対応するカル
ボン酸表題化合物を得た。
【０１２９】 （実施例６ＤＤおよび６ＥＥ） 出発カルボン酸として実施例６ＢＢおよび実施例６ＣＣを用いて、ＤＭＡＰの
かわりにＨＯＢＴを使用して、そしてアミンとしてＴＨＦ中のＮＨ3を使用して
、実施例４Ｋと同様の手順を使用し、実施例６ＤＤおよび６ＥＥをそれぞれ得た
。
【０１３０】 （実施例６ＧＧ） （工程１）：ベンゼン（５ｍＬ）中の乾燥ＮＨ4Ｃｌ（５８ｍｇ）の懸濁液を
０℃に冷却し、そしてトルエン中の２Ｍトリメチルアルミニウム５２５μＬで処
理した。２３℃に昇温し、そして１時間攪拌した。２５０ｍｇの実施例６ＦＦを
添加して、そしてこの混合物を２．５時間加熱還流した。冷却し、そして減圧下
で溶媒を除去し、そして生じたニトリルを、溶離液としてＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3Ｏ
Ｈ（ＮＨ3）（９５：５）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製
し、１４０ｍｇ（５７％）のニトリルを得た。
【０１３１】 （工程２）：乾燥ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のＮＨ2ＯＨ（１５２ｍｇ、２．２１
ｍｍｏｌ）および１Ｎ ＫＯＨ／ＣＨ3ＯＨ（１．７６ｍＬ）の混合物を、１５
分間超音波処理した。３ÅＭＳを含む乾燥ＥｔＯＨ（７ｍＬ）中の工程１の生成
物（３００ｍｇ）の溶液に、この懸濁液を添加し、そして２時間加熱還流した。
飽和ＮａＨＣＯ3でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、フリット
を通して濾過し、そして減圧下で濃縮した。ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ（ＮＨ3）（
９７：３→９５：５）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、
表題化合物を得た。
【０１３２】 （実施例６ＨＨ） ＣＨ3ＯＨ（５ｍＬ）中の実施例６ＧＧ、工程１の生成物（３００ｍｇ）の溶
液を、４７ｍｇのＮａＯＣＨ3で処理し、そして２３℃で１８時間攪拌した。乾
燥ＮＨ4Ｃｌを添加し、そして４時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、そして
ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ（ＮＨ3）（９５：５→８０：１０）を使用するシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより精製し、２６２ｍｇ（８６％）の表題化合物を得た
。
【０１３３】 （実施例６ＪＪ） ３ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の実施例６ＩＩ（２５０ｍｇ、０．３８ｍｏｌ）および
４６μＬ（０．５７ｍｍｏｌ）のピリジンの溶液を、メチルイソシアネート（３
３．５μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）で処理し、そして３時間攪拌した。減圧下で溶
媒を除去し、そしてＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ（ＮＨ3）（９５：５）を使用するシ
リカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２２６ｍｇ（８３％）の表題化合物
を得た。
【０１３４】 （実施例６ＫＫ） （工程１）：乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の実施例６ＩＩ（５００ｍｇ、０．７
６ｍｏｌ）の溶液を、０℃でＮａＨ（４６ｍｇ、６０％）で処理し、そして３０
分間攪拌した。メチルブロモアセテート（８６μＬ、０．９１４ｍｍｏｌ）を添
加し、３０分間攪拌し、そして３ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3でクエンチした。Ｅｔ
ＯＡＣで抽出し、フリットを通して濾過し、飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄
し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ（
ＮＨ3）（９７：３）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、
４４０ｍｇ（７９％）のメチルエステルを得た。
【０１３５】 （工程２）：工程１の生成物（３８９ｍｇ）の溶液を、ＮＨ3で飽和されたＣ
Ｈ3ＯＨ（２０ｍＬ）で処理し、そして２時間超音波処理した。減圧下で濃縮し
た。ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ（ＮＨ3）（９５：５）を使用するシリカゲルクロマ
トグラフィーにより精製し、３００ｍｇ（７９％）の表題化合物を得た。
【０１３６】 （実施例７）
【０１３７】
【化３３】 （実施例７Ａ） （工程１）：調製７の生成物（１．０ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（．３
８ｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．２４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）をＣ
Ｈ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中に溶解し、０℃で３，５−ジメチル安息香酸（０．３ｇ、
２．００ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（．７ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を添加した
。２３℃で１２時間攪拌した後、水（２０ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）
を添加し、二層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせ
た有機相をブラインで洗浄し、濃縮し、そして混合物を、ＮＨ3を含むＣＨ2Ｃｌ 2 およびＣＨ3ＯＨ（９８：２）を使用するカラムクロマトグラフィーで精製し、
０．２２ｇの生成物を得た。
【０１３８】 （工程２）：工程１の生成物（０．２２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ
（２ｍＬ）中に溶解し、この溶液をテトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ
、０．３ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）で０℃で処理した。この混合物を３０分かけ
て２３℃まで昇温させ、そしてさらに１時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）
および水（５０ｍＬ）で希釈し、水相をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出し、
そして合わせた有機層を濃縮した。ＥｔＯＡｃおよびヘキサン（１：１）を使用
するカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．１５ｇの生成物を得た。
【０１３９】 （工程３）：工程２の生成物（１４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ
（３ｍＬ）に溶解し、３ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3水溶液中のＮａＢｒ（３３ｍｇ
、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液を調製して、そして反応容器に添加した。ＴＥＭＰ
Ｏ（１ｍｇ）を添加した。激しく攪拌しながら、１ｍＬの市販の漂白剤（約０．
７Ｍ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液（３ｍＬ）を添加
し、有機層を単離し、そして水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を合わせて、
飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、そして濃縮して１４０ｍｇのアルデヒドを生
成物として得た。
【０１４０】 （工程４）：実施例１、工程３に記載される手順と同様の手順を使用して調製
３の生成物を水素化した。生じた脱保護生成物を、実施例１、工程３に記載され
る手順と同様の手順で、工程３からのアルデヒドと反応させ、表題化合物を得た
。
【０１４１】 （実施例７Ｂ〜７Ｆ） 実施例７Ａと同様の手順により、適切なアリール酸を使用して、化合物を調製
した。
【０１４２】 （実施例８）
【０１４３】
【化３４】 （実施例８Ａ） （工程１）：ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中の調製８の生成物（２４０ｍｇ、０．８
８ｍｍｏｌ）を、２−（トリメチルシリル）エチル４−ニトロフェニルカーボネ
ート（３５０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）で処理し、そして１４時間攪拌した。水
およびＣＨ2Ｃｌ2を添加し、そして水層をＣＨ2Ｃｌ2（２×２０ｍＬ）で抽出し
、合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮して、そしてこの混合物を、ＮＨ3
を含むＣＨ2Ｃｌ2およびＣＨ3ＯＨ（９８：２）を使用するカラムクロマトグラ
フィーで精製し、１４９ｍｇの生成物を得た。
【０１４４】 （工程２）：工程１の生成物を、実施例１の工程３Ａと同様の手順を使用して
処理した。あるいは、光学的に純粋な生成物のために、実施例１の工程３Ｂと同
様の手順を使用した。
【０１４５】 （工程３）：ＴＨＦ（２ｍＬ）中の工程２の生成物（１９０ｍｇ、０．２４ｍ
ｍｏｌ）を、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ、０．５ｍＬ、０．５
０ｍｍｏｌ）で処理し、そして３時間攪拌した。水およびＣＨ2Ｃｌ2を添加し、
そして水層をＣＨ2Ｃｌ2（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン
で洗浄し、濃縮し、そしてこの混合物を、ＮＨ3を含むＣＨ2Ｃｌ2およびＣＨ3Ｏ
Ｈ（９５：５）を使用するカラムクロマトグラフィーで精製し、１１９ｍｇの表
題生成物を得た。
【０１４６】 （実施例８Ｂ） （工程１）：ＴＨＦ（３ｍＬ）中の調製８の生成物（３２０ｍｇ、１．１７ｍ
ｍｏｌ）を、０℃で１５分間ＮａＨ（鉱油中６０％、５６ｍｇ、１．４１ｍｍｏ
ｌ）で処理し、そしてＣＨ3Ｉ（８８ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加した。２
時間攪拌した後、水およびＣＨ2Ｃｌ2でクエンチし、水層をＣＨ2Ｃｌ2（２×２
０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮してそしてこの混
合物をＮＨ3を含むＣＨ2Ｃｌ2およびＣＨ3ＯＨ（９５：５）を使用するカラムク
ロマトグラフィーで精製し、１８０ｍｇの生成物を得た。
【０１４７】 （工程２）：工程１の生成物を、実施例１の工程３Ｂと同様の手順を使用して
処理して、表題化合物を得た。
【０１４８】 （実施例８Ｃ） （工程１）：ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中の調製８の生成物（２５０ｍｇ、０．９
２ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ3Ｎおよび塩化アセチル（９０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）
で処理して、そして２時間攪拌した。水およびＣＨ2Ｃｌ2を添加し、水層をＣＨ 2 Ｃｌ2（２×２０ｍＬ）で抽出して、合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮
して、そしてこの混合物をＮＨ3を含むＣＨ2Ｃｌ2およびＣＨ3ＯＨ（９５：５）
を使用するカラムクロマトグラフィーで精製し、２３０ｍｇの生成物を得た。
【０１４９】 （工程２）：工程１の生成物を、実施例１の工程３と同様の手順を使用して処
理し、表題化合物を得た。
【０１５０】 （実施例８Ｄ〜Ｆおよび８Ｋ） 実施例８Ｃに記載される手順と同様の手順により、適切なハロゲン化アシル、
イソシアネートまたは塩化スルホニルを使用して、所望の化合物を調製した。
【０１５１】 （実施例８Ｇおよび８Ｈ） 実施例８Ｂに記載される手順と同様の手順により、適切なハロゲン化アルキル
を使用して所望の化合物を調製した。
【０１５２】 （実施例８Ｉおよび８Ｊ） ＮＨ4ＯＨおよびＮＨ4Ｃｌの混合物を、実施例８Ｇおよび８Ｈの生成物と共に
ＣＨ3ＯＨ中で４８時間攪拌することにより、標的化合物を調製した。
【０１５３】 （実施例８Ｌ） １，４−ジオキサン（３９ｍＬ）中の調製８の生成物（２５０ｍｇ、０．９２
ｍｍｏｌ）を、スルファミド（０．６ｇ、６．３ｍｍｏｌ）で処理して、そして
８０℃で２４時間還流した。濃縮してそしてこの混合物を、ＮＨ3を含むＣＨ2Ｃ
ｌ2およびＣＨ3ＯＨ（９５：５）を使用するカラムクロマトグラフィーで精製し
、１５０ｍｇの表題生成物を得た。
【０１５４】 （実施例９）
【０１５５】
【化３５】 （実施例９Ａ） 調製９の生成物を、実施例１の工程３Ａと同様の手順を用いて処理する。ある
いは、実施例１、工程３Ｂと同様の手順を用いて、光学的に純粋な化合物を調製
する。
【０１５６】 （実施例９Ｂ） 調製９の生成物を、実施例８Ｂと同様の手順を用いて処理し、目的の化合物を
得る。
【０１５７】 （実施例９Ｃ） 調製９の生成物を、実施例８Ｈと同様の手順を用いて処理し、表題化合物を得
る。
【０１５８】 （実施例９Ｄ） 実施例９Ｃの生成物を、実施例４Ａに記載される手順と同様の手順を用いて加
水分解する。
【０１５９】 （実施例９Ｅ〜９Ｇ） 実施例９Ｄの生成物を、適切なアミンを用い、実施例６Ｇに記載される手順と
同様の手順を用いてアシル化する。
【０１６０】 （実施例１０）
【０１６１】
【化３６】 （実施例１０Ａ） グリシンメチルエステルの代わりにＬ−Ｎ−Ｂｏｃ−アスパラギン酸メチルエ
ステルを用い、調製９と同様の手順により表題化合物を調製する。
【０１６２】 （実施例１０Ｂ〜１０Ｉ） 実施例９Ｄ〜９Ｇに記載された手順と同様の標準的な加水分解手順およびアシ
ル化手順により、所望の化合物を調製する。
【０１６３】 （実施例１１）
【０１６４】
【化３７】 （実施例１１Ａ〜１１Ｄ） Ｌ−Ｎ−Ｂｏｃ−アスパラギン酸メチルエステルの代わりにＤ−Ｎ−Ｂｏｃ−
アスパラギン酸ベンジルエステルを用い、実施例１０と同様の手順により所望の
化合物を調製する。
【０１６５】 （実施例１２）
【０１６６】
【化３８】 （実施例１２Ａ） （工程１）：調製８、工程１の生成物（２．７ｇ、８．１ｍｍｏｌ）をＣＨ2
Ｃｌ2（４０ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（４０ｍＬ、１６０
ｍｍｏｌ）で処理し、そして２時間攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物
を得る。この生成物をＴＨＦ（４５ｍＬ）に再溶解し、カルボニルジイミダゾー
ル（２．２６ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）で処理し、そして２４時間還流する。溶媒
を減圧下で除去し、そしてＣＨ2Ｃｌ2およびＮａＨＣＯ3で希釈する。有機層を
分離し、濃縮し、そしてこの混合物を、ＮＨ3を含むＣＨ2Ｃｌ2およびＣＨ3ＯＨ
（９６：４）を用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、１．８ｇの生成物を
得る。
【０１６７】 （工程２）：工程１の生成物を、実施例１、工程３と同様の手順により処理し
、生成物を得る。
【０１６８】 （実施例１２Ｂ） （工程１）：３−アミノ−１−プロパノールの代わりに２−アミノ−エタノー
ルを用い、調製１１に記載される手順を用いて生成物を得る。
【０１６９】 （工程２）：工程１の生成物を、メチルアミンの代わりにグリシンエチルエス
テルを用い、調製１２Ａと同様の手順により処理する。
【０１７０】 （工程３）：工程２の生成物を、実施例１、工程３と同様の手順により、水素
添加の代わりに酸による脱保護（ＣＨ2Ｃｌ2中のＨＣｌ）を用いて処理する。
【０１７１】 （実施例１２Ｃ） 実施例１２Ｂの生成物を、実施例４Ａと同様の様式で加水分解し、所望の生成
物を得る。
【０１７２】 （実施例１２Ｄおよび９Ｅ） 実施例１２Ｃの生成物を、実施例４Ｅに記載される手順と同様のアミド化手順
により処理し、表題化合物を得る。
【０１７３】 （実施例１２Ｆ） （工程１）：３−アミノ−１−プロパノールの代わりに２−アミノエタノール
を用い、調製１１の手順を用いる。
【０１７４】 （工程２）：工程１の生成物を、実施例６Ｌ、工程２〜４と同様の手順を用い
て処理し、表題化合物を得る。
【０１７５】 （実施例１２Ｇ〜１２Ｈ） 実施例１２Ｆの生成物を、実施例６Ｍおよび６Ｎと同様の手順を用いて処理し
、表題化合物を得る。
【０１７６】 （実施例１２Ｉ） 実施例１２Ｆ、工程１の生成物を、実施例６Ｐと同様の手順を用いて処理し、
表題化合物を得る。
【０１７７】 （実施例１３）
【０１７８】
【化３９】 （実施例１３Ａ） 調製１０の生成物を、実施例１、工程３と同様の手順を用いて処理し、表題化
合物を得る。
【０１７９】 （実施例１３Ｂ） 実施例１３Ａの生成物を、調製１２Ｉ〜１２Ｌに記載される手順と同様の手順
を用いて処理し、表題化合物を得る。
【０１８０】 （実施例１４）
【０１８１】
【化４０】 （実施例１４Ａ） （工程１）：０℃の乾燥ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の３，５−ジクロロ−Ｎ−［３
−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［ヒドロキシイミノ］−６−メチル−５
−ヘプテニル］−Ｎ−メチルベンズアミド（４．２ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を、Ｋ
ＨＭＤＳ（０．５Ｍ、トルエン、１９ｍＬ）を用いて内温を＜５℃までに保ちな
がら処理する。３０分間の攪拌後、ブロモアセトニトリル（６５５μＬ、９．４
ｍｍｏｌ）を加え、そして１０分間攪拌する。この混合物を、ＥｔＯＡｃ（１５
０ｍＬ）／飽和ＮａＨＣＯ3（７５ｍＬ）に注ぐ。水層を抽出し、合わせた有機
層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で濃縮する。ヘキサ
ン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、３．８
３ｇ（８５％）のニトリルを無色の泡状物として得る。
【０１８２】 （工程２）：工程１からのオレフィン（３．８３ｇ）の溶液（乾燥ＣＨ2Ｃｌ2 （５０ｍＬ）中）を−７８℃まで冷却し、そしてオゾンで７分間処理する。この
溶液を、ジメチルスルフィド（５．３ｍＬ、７２．６ｍｍｏｌ、１０当量）で処
理する。この溶液を２３℃まで昇温させ、そして２．５時間攪拌する。この溶液
をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）で希釈し、そして１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ4で洗浄する。有
機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で濃縮してアルデ
ヒドを得る。
【０１８３】 （工程３）：工程２の生成物を、実施例６ＦＦと同様の手順を用いて処理する
。
【０１８４】 （工程４）：工程３の生成物を、実施例６ＧＧの手順と同様の手順を用いて処
理し、対応するヒドロキシアミジンを得る。
【０１８５】 （実施例１４Ｂ） 実施例１４Ａを、実施例１４Ａ、工程１の手順と同様の手順を用い、ＫＨＭＤ
Ｓの代わりにＬＨＭＤＳを用い、かつＣＨ3Ｉをアルキル化剤として用いて処理
し、表題化合物を得る。
【０１８６】 （実施例１４Ｃ） 実施例１４Ａの生成物を、実施例１４Ａの工程１、次いで工程４の手順と同様
の手順を用いて処理し、所望の化合物を得る。
【０１８７】 （実施例１５）
【０１８８】
【化４１】 （実施例１５Ａ） 実施例６Ｏ、工程１の生成物を、工程３の還元的アミノ化におけるピペリジン
として用いて、実施例１４Ａの手順と同様の手順を用いる。工程４まで進めて、
表題化合物を得る。
【０１８９】 （実施例１５Ｂ） ブロモアセトニトリルの代わりにブロモ酢酸メチルを用いて、実施例６Ａのた
めの手順と同様の手順を用いる。実施例６Ｏ、工程１の生成物を用いる還元的ア
ミノ化まで進めて、メチルエステルを得る。得られたメチルエステルを、ＮＨ3
を飽和させたＣＨ3ＯＨとともに１８時間攪拌する。減圧下で濃縮し、そしてシ
リカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得る。
【０１９０】 （実施例１６）
【０１９１】
【化４２】 実施例１４Ａ、工程３の生成物を、実施例６ＧＧの手順と同様の手順を用いて
処理し、表題化合物を得る。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、ｍ／ｅ）：計算値：７７２．２
０６３；実測値：７７２．２０５９。
【０１９２】 （実施例１７）
【０１９３】
【化４３】 （工程１）：調製１２Ｃ〜１２Ｈと同様の手順および適切なアミンの代わりに
グリシンメチルエステルを用いて、対応する環状尿素／Ｂｏｃピペリジンを調製
する。
【０１９４】 （工程２）：実施例４Ａと同様の手順を用いて、メチルエステルをカルボン酸
に加水分解する。
【０１９５】 （工程３）：実施例４Ｂと同様の手順を用いて対応するピロリジンアミドを調
製する。
【０１９６】 （工程４）：調製１２Ａ、工程３と同様の手順を用いてＢｏｃ基を脱保護し、
そして得られたピペリジンの遊離塩基を単離する。
【０１９７】 （工程５）：実施例１４Ａ、工程３および工程４と同様の手順で工程４の生成
物を用い、表題化合物を調製する。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、Ｍ＋Ｈ+）：計算値：８
１１．２４２４；実測値：８１１．２４４１。
【０１９８】 （実施例１８）
【０１９９】
【化４４】 （実施例１８Ａ） ４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）−ピペリジンおよび調製２の生
成物を、実施例２、工程２の手順を用いて処理し、表題化合物を得る。
【０２００】 （実施例１８Ｂ〜１８Ｄ） 実施例１８Ａの生成物を、実施例９Ｂ、９Ｃおよび９Ｄにおける手順を用いて
処理し、表題化合物を得る。
【０２０１】 （実施例１９）
【０２０２】
【化４５】 （実施例１９Ａ） （工程１）：Ｂｏｃ−４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）−ピペリ
ジン（３．０ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）を、トルエン（７５ｍｌ）中のＮａＯＨ（
１．１４ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（２．６１ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）
およびｎＢｕＮＨＳＯ4（０．３０５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の予熱した混合物で
３０分間処理し、２−ブロモメトキシエタン（１．３３ｍｌ、１４．２ｍｍｏｌ
）を加え、そして８０℃でさらに１時間加熱した。冷却しながら、この混合物を
水およびＥｔＯＡｃで処理し、１０％クエン酸を用いてｐＨを７に調整する。Ｅ
ｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で濃縮して粗生
成物を得る。
【０２０３】 （工程２）：工程１の生成物のＢｏｃ基を、調製１２Ａ、工程３と同様の手順
を用いて脱保護する。この生成物を、対応する光学的に純粋なアルデヒド（調製
１のように調製する）を用い、実施例１、工程３Ｂと同様の手順を用いて処理し
、所望の生成物を得る。
【０２０４】 （実施例１９Ｂ） 対応するアルデヒド（調製１のように調製する）を用い、実施例１８Ｃの手順
と同様の手順を用いて生成物を得る。この生成物（０．５ｇ、０．６５５ｍｍｏ
ｌ）を、２−メトキシエチルアミン（１０ｍｌ）に溶解し、そして６０℃で２４
時間加熱する。冷却しながら、この混合物を水およびＥｔＯＡｃで処理する。Ｅ
ｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で濃縮して粗生
成物を得る。ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ勾配溶出（９９：１〜９７：３）を用いて
溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、０．２７７ｇの所望の生
成物を得る。
【０２０５】 式Ｉの化合物は、ＮＫ1および／またはＮＫ2および／またはＮＫ3レセプター
のアンタゴニストであることが見出されており、従ってこのレセプターの活性に
起因するかまたはこのレセプターの活性により悪化する状態の処置において有用
である。
【０２０６】 式Ｉの化合物の、インビトロおよびインビボでの活性は、当該分野において公
知の種々の手順（例えば、ＮＫ1アゴニストであるサブスタンスＰの活性を阻害
するそれらの能力についての試験、単離されたハムスター気管ＮＫ2のアッセイ
、サブスタンスＰ誘導性の気道微小血管漏出に対するＮＫ1アンタゴニストの効
果の試験、モルモットにおけるインビボでのＮＫ2活性の測定、ＮＫＡに起因す
る気管支収縮の測定、およびニューロキニンレセプター結合アッセイ）により決
定され得る。ＮＫ3活性は、文献（例えば、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ．，４８（１９９５）、７１１〜７１６頁）に記載される手順と同様の手
順に従って決定される。ＮＫ1活性およびＮＫ2活性を決定するための代表的な手
順は、本明細書中に参考として援用される、米国特許第５，６９６，２６７号に
記載される。
【０２０７】 ニューロキニンアゴニスト活性の％阻害は、最大特異的結合（ＭＳＢ）のパー
センテージと１００％との間の差である。ＭＳＢのパーセントは、以下の等式：
【０２０８】
【数１】 により定義され、ここで「ｄｐｍ」は１分間当たりの崩壊である。
【０２０９】 式Ｉの化合物は、様々な程度でＮＫ1、ＮＫ2および／またはＮＫ3アンタゴニ
スト活性を提示する（例えば、ある化合物は、強力なＮＫ1アンタゴニスト活性
を有するが、より弱いＮＫ2およびＮＫ3アンタゴニスト活性を有し、一方、他の
化合物は強力なＮＫ2アンタゴニストであるが、より弱いＮＫ1およびＮＫ3アン
タゴニストである）ことが認識される。ほぼ等しい効力を有する化合物が好まし
いが、臨床的に適切である場合、等しくないＮＫ1／ＮＫ2／ＮＫ3アンタゴニス
ト活性を有する化合物を使用することもまた、本発明の範囲内である。
【０２１０】 当該分野において公知の試験手順を用い、好ましい式Ｉの化合物および／また
は代表的な式Ｉの化合物について、以下のデータ（％阻害またはＫｉ）が得られ
た：
【０２１１】
【表４】 本発明の化合物は、一定の範囲の活性を示す：１μＭの投薬量での％阻害は、
約０％〜約１００％のＮＫ1阻害および／または約０％〜約１００％のＮＫ2阻害
の範囲である。ＮＫ1レセプターに対してＫｉ≦２０ｎＭを有する化合物が好ま
しい。ＮＫ2レセプターに対してＫｉ≦２０ｎＭを有する化合物もまた好ましい
。好ましい化合物の別の群は、ＮＫ1レセプターおよびＮＫ2レセプターの各々に
対してＫｉ≦２０ｎＭを有する化合物である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/5377 Ａ６１Ｋ 31/5377 31/541 31/541 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 3/04 3/04 9/10 １０１ 9/10 １０１ 11/00 11/00 11/06 11/06 11/08 11/08 13/10 13/10 17/00 17/00 19/02 19/02 25/00 １０１ 25/00 １０１ 25/06 25/06 25/08 25/08 25/24 25/24 27/02 27/02 29/00 29/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 405/14 405/14 413/04 413/04 417/14 417/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ， ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (71)出願人 2000 Ｇａｌｌｏｐｉｎｇ Ｈｉｌｌ Ｒ ｏａｄ， Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ， Ｎｅ ｗ Ｊｅｒｓｅｙ 07033−0530， Ｕ． Ｓ．Ａ (72)発明者 シー， ネン−ヤン アメリカ合衆国 ニュージャージー 07006， ノース コールドウェル， メ イプル ドライブ １ (72)発明者 ワン， ダソン アメリカ合衆国 ニュージャージー 07083， ユニオン， アパートメント ３， セイビット プレイス 941 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB02 BB04 BB08 BB09 CC10 CC23 CC26 CC29 CC34 CC47 CC54 CC62 CC67 CC75 CC78 CC81 DD02 DD07 DD10 DD12 DD29 4C086 AA01 AA02 AA03 BC21 BC38 BC39 BC42 BC50 BC62 BC72 BC73 BC82 BC85 BC88 GA02 GA07 GA08 GA09 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA06 ZA08 ZA12 ZA33 ZA45 ZA59 ZA61 ZA62 ZA66 ZA70 ZA81 ZA89 ZA96 ZB11 ZC42

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の構造式： 【化１】 に表される化合物であるかまたはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで； ａは０、１、２または３であり； ｂおよびｄは独立して０、１または２であり； ＲはＨ、Ｃ1-6アルキル、−ＯＲ6または−Ｆであり； Ａは＝Ｎ−ＯＲ1または＝Ｎ−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ3）であり； ｄが０でない場合、Ｘは結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＲ9−、−Ｓ（Ｏ
    ）e−、−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ6−
    、−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ6−、−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ6）
    −、−Ｎ（Ｒ6）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−また
    は−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）ＮＲ7−であり； そして ｄが０の場合、Ｘは結合または−ＮＲ6−であり； ＴはＨ、Ｒ4−アリール、Ｒ4−ヘテロシクロアルキルまたはＲ4−ヘテロアリ
    ールであり； ＱはＲ5−フェニル、Ｒ5−ナフチルまたはＲ5−ヘテロアリールであり； Ｒ1はＨ、Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ（Ｒ6）（Ｒ7））n−Ｇ、−Ｇ2、−（Ｃ（Ｒ 6 ）（Ｒ7））ｐ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ13）（Ｒ14））n−Ｇまたは−（Ｃ（Ｒ6）（Ｒ7
    ））p−Ｍ−（Ｒ4−ヘテロアリール）であり； Ｒ2およびＲ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ（Ｒ6）（Ｒ7））n−Ｇ、−Ｇ2
    および−Ｓ（Ｏ）eＲ13からなる群から独立して選択されるか；または、Ｒ2およ
    びＲ3は、これらが結合している窒素と共に５〜６員環を形成し、ここで０、１
    または２の環員は−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ（Ｒ19）−からなる群から選択され
    ； Ｒ4およびＲ5は、Ｈ、ハロゲノ、−ＯＲ6、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ6、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ
    （Ｒ6）（Ｒ7）、−Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、Ｃ1-6アルキル、−ＣＦ3、−Ｃ2Ｆ5、−
    ＣＯＲ6、−ＣＯ2Ｒ6、−ＣＯＮ（Ｒ6）（Ｒ7）、−Ｓ（Ｏ）eＲ13、−ＣＮ、−
    ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−ＮＲ6ＣＯ2Ｒ16、−ＮＲ6ＣＯＲ7、−ＮＲ8ＣＯＮ（
    Ｒ6）（Ｒ7）、ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ6）Ｓ（Ｏ）2Ｒ13または−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ6）
    （Ｒ7）からなる群から独立して選択される独立した１〜３の置換基であるか；
    または、隣接したＲ4置換基もしくは隣接したＲ5置換基は−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−基
    を形成し得； Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ13およびＲ14はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2−Ｃ6ヒドロキシア
    ルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｒ15−フェニルおよびＲ15−
    ベンジルからなる群から独立して選択され； Ｒ9はＲ6および−ＯＲ6からなる群から独立して選択され、 あるいはＲ6およびＲ7、またはＲ7およびＲ9はこれらが結合している窒素と共
    に５〜６員環を形成し、ここで０、１または２の環員は−Ｏ−、−Ｓ−および−
    Ｎ（Ｒ19）−からなる群から選択され； Ｒ6a、Ｒ7a、Ｒ8a、Ｒ9a、Ｒ10およびＲ10aはＨおよびＣ1-6アルキルからなる
    群から独立して選択され； Ｒ15は、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アル
    キルチオ、ハロゲノ、−ＣＦ3、−Ｃ2Ｆ5、−ＣＯＲ10、−ＣＯ2Ｒ10、−Ｃ（Ｏ
    ）Ｎ（Ｒ10）2、−Ｓ（Ｏ）eＲ10a、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯＲ10、−Ｎ（Ｒ1 0 ）ＣＯＮ（Ｒ10）2および−ＮＯ2からなる群から独立して選択される１〜３の
    置換基であり； Ｒ16はＣ1-6アルキル、Ｒ15−フェニルまたはＲ15−ベンジルであり； Ｒ19はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2または−ＣＯ2Ｒ10であ
    り； ｎおよびｐは独立して１〜６であり； ＧはＨ、Ｒ4−アリール、Ｒ4−ヘテロ−シクロアルキル、Ｒ4−ヘテロアリー
    ル、Ｒ4−シクロアルキル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＯＲ6、−Ｎ（
    Ｒ6）（Ｒ7）、−ＣＯＲ6、−ＣＯ2Ｒ6、−ＣＯＮ（Ｒ7）（Ｒ9）、−Ｓ（Ｏ）e Ｒ13、−ＮＲ6ＣＯ2Ｒ16、−ＮＲ6ＣＯＲ7、−ＮＲ8ＣＯＮ（Ｒ6）（Ｒ7）、−
    Ｎ（Ｒ6）Ｓ（Ｏ）2Ｒ13、−Ｎ（Ｒ6）Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ33）（Ｒ34）、−Ｓ（Ｏ
    ）2Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ6、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、−Ｃ
    （＝ＮＯＲ8）Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、−Ｃ（＝ＮＲ25）Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、−Ｎ（
    Ｒ8）Ｃ（＝ＮＲ25）Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）ＯＲ7お
    よび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）−（Ｒ4−ヘテロアリール）からなる群から選択され、
    ただし、ｎは１であり、Ｇは−ＯＨまたは−Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）でない場合であり
    ； Ｍは二重結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ6）（ＯＲ7
    ）−、−Ｃ（Ｒ8）（Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7））−、−Ｃ（＝ＮＯＲ6）Ｎ（Ｒ7）−、
    −Ｃ（Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7））＝ＮＯ−、−Ｃ（＝ＮＲ25）Ｎ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｏ
    ）Ｎ（Ｒ9）−、−Ｎ（Ｒ9）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ9）−、−Ｎ（Ｒ9 ）Ｃ（＝Ｓ）−および−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）−からなる群から選択され
    、ただし、ｎは１であり、ＧはＯＨまたは−ＮＨ（Ｒ6）でない場合；そしてｐ
    は２−６である場合、Ｍはまた、−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（＝ＮＲ25）Ｎ（Ｒ7）−または
    −ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）−であり得； Ｇ2はＲ4−アリール、Ｒ4−ヘテロシクロアルキル、Ｒ4−ヘテロアリール、Ｒ 4 −シクロアルキル、−ＣＯＲ6、−ＣＯ2Ｒ16、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）ま
    たは−ＣＯＮ（Ｒ6）（Ｒ7）であり； ｅは０、１または２であり、ただし、ｅは１または２の場合、Ｒ13およびＲ10 a はＨでなく； Ｒ25は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＣＮ、Ｒ15−フェニルまたはＲ15−ベンジ
    ルであり； Ｚは、 【化２】 【化３】 であり； ｇ、ｈおよびｊは独立して０〜２であり； ｋは１〜４であり； Ｘ1は−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ9−であり； Ｊは＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ9、＝ＮＣＮまたは＝ＮＯＲ1であり； Ｊ1およびＪ2は、２つのハロゲン原子、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ9および＝ＮＯＲ1か
    らなる群から独立して選択され； Ｒ26、Ｒ27およびＲ29は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ（Ｒ6）（Ｒ7））ｎ−
    Ｇ、−Ｇ2−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ（Ｒ8）（Ｒ9））n−Ｇおよび−Ｓ（Ｏ）eＲ13
    からなる群から独立して選択され； Ｒ28はＨ、−（Ｃ（Ｒ6）（Ｒ7））t−Ｇまたは−ＣＯＮ（Ｒ6）（Ｒ7）であ
    り； ｔは０、１、２または３であり、ただし、ｊは０、ｔは１、２または３の場合
    であり； Ｒ30は、Ｈ、ハロゲノ、−ＯＲ6、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ6、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）
    （Ｒ7）、−Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）、−Ｃ1-6アルキル、−ＣＦ3、−Ｃ2Ｆ5、−ＣＯ
    Ｒ6、−ＣＯ2Ｒ6、−ＣＯＮ（Ｒ6）（Ｒ7）、−Ｓ（Ｏ）eＲ13、−ＣＮ、−ＯＣ
    Ｆ3、−ＮＲ6ＣＯ2Ｒ16、−ＮＲ6ＣＯＲ7、−ＮＲ8ＣＯＮ（Ｒ6）（Ｒ7）、ＮＯ 2 、−Ｎ（Ｒ6）Ｓ（Ｏ）2Ｒ13または−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）からなる群か
    らから独立して選択される１〜３の置換基であるか；または隣接するＲ30置換基
    は−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−基を形成し得； Ｒ31は、ＨおよびＣ1−Ｃ6アルキルからなる群から独立して選択され； Ｒ32は、Ｈ、ＯＨおよびＣ1−Ｃ6アルコキシからなる群から独立して選択され
    ；そして Ｒ33およびＲ34はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｒ15フェニルおよびＲ15ベンジルか
    らなる群から独立して選択される、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  2. 【請求項２】 ｄは０でなく、そしてＸは−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、結合、−
    ＮＲ9−、−Ｓ（Ｏ）e−、−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6または−Ｏ
    Ｃ（Ｏ）ＮＲ6−であり；ＴはＲ4−アリールまたはＲ4−ヘテロアリールであり
    ；ＱはＲ5−フェニルであり；Ｚは 【化４】 であり；ｇおよびｈは各々１であり；Ｊは＝Ｏであり；ｊは０であり；ｋは１ま
    たは２であり；そしてＲ28はＨである、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 以下の式： 【化５】 で表される化合物の群から選択される、請求項１に記載の化合物であって、 ここでＺ、Ｒ1およびＴは以下の表： 【表１】 に定義される、化合物。
  4. 【請求項４】 有効量の請求項１に記載の化合物および薬学的に受容可能な
    キャリアを含む、薬学的組成物。
  5. 【請求項５】 呼吸疾患、炎症性疾患、皮膚障害、眼科学的（ｏｐｈｔｈａ
    ｍａｌｏｇｉｃａｌ）障害、嗜癖、中枢神経系状態、胃腸障害、膀胱障害、アテ
    ローム硬化症、線維化障害および肥満の治療薬の調製のための、請求項１に記載
    の化合物の使用。
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