MXPA06005768A - Moduladores del receptor del andrógeno - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una nueva clase de 5-ciano-2-amino piridinas y a su uso como moduladores del receptor de andrógeno, otro aspecto de la invención se refiere a un nuevo modelo animal para encontrar compuestos capaces de aliviar la alopecia androgénica.

Description

MODULADORES DEL RECEPTOR DEL ANDROGENO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una nueva clase de derivados de piridina y a su uso como moduladores de andrógenos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La alopecia, o calvicie, es un problema habitual que las ciencias médicas aún no han curado. No se conoce el mecanismo fisiológico por el que ocurre la caída del cabello. Sin embargo, se sabe que el crecimiento del cabello está alterado en individuos que padecen alopecia. Los folículos pilosos experimentan ciclos de actividad que implican periodos de crecimiento, reposo y caída. El cuero cabelludo humano típicamente contiene de 100,000 a 350,000 fibras o hebras de cabello, que experimentan metamorfosis en tres etapas distintas: (a) durante la fase de crecimiento (anágena), el folículo (es decir, la raíz del cabello), penetra profundamente en la dermis, dividiéndose rápidamente las células del folículo y diferenciándose en el proceso de síntesis de queratina, el componente predominante del cabello. En seres humanos que no padecen calvicie, esta fase de crecimiento dura de uno a cinco años; (b) la fase de transición (catágena) está marcada por el cese de ia mitosis y dura de dos a varias semanas; y (c) la fase de descanso (telógena) en la que el cabello se retiene en el cuero cabelludo durante hasta 12 semanas, hasta que es desplazado por el nuevo crecimiento folicular del cuero cabelludo que hay debajo. En seres humanos, este ciclo de crecimiento no está sincronizado. Un individuo tendrá miles de folículos en cada una de estas tres fases. Sin embargo, la mayoría de los folículos pilosos estará en la fase anágena. En adultos jóvenes sanos, la proporción de fase anágena a telógena puede ser tan alta como 9 a 1. En individuos con alopecia, esta proporción se puede reducir tanto como 2:1. La alopecia androgenética surge de la activación de una sensibilidad heredada a las hormonas androgénicas en circulación. Es el tipo más habitual de alopecia. Afecta tanto a hombres (50%) como a mujeres (30%), fundamentalmente de origen caucásico. Se experimentan cambios graduales en el diámetro y la longitud de la hebra de cabello con el tiempo y con el aumento de la edad. El cabello terminal se convierte gradualmente en un cabello velloso incoloro, corto y ralo. Como consecuencia, los hombres entre los 20 y los 30 años, y las mujeres de 30 a 40 años empiezan a observar que su cabello se hace más fino y más corto. En los varones, la mayor parte de la caída del cabello ocurre en la zona frontal y en la coronilla de la cabeza. Las mujeres experimentan un adelgazamiento del cabello en todo el cuero cabelludo. Como se ha analizado anteriormente, la proporción de fase anágena a telógena se reduce significativamente, dando como resultado un menor crecimiento del cabello. El minoxidilo, una sustancia de apertura de los canales de potasio, promueve el crecimiento del cabello. El minoxidilo está disponible en el mercado en Estados Unidos con la marca comercial, Rogaine®. Aunque el mecanismo exacto de acción de minoxidilo es desconocido, su impacto sobre el ciclo de crecimiento del cabello está bien documentado. El minoxidilo promueve el crecimiento del folículo piloso y aumenta el periodo de tiempo durante el que el folículo piloso está en la fase anágena (es decir, aumenta la proporción de fase anágena a telógena). Aunque minoxidilo promueve el crecimiento del cabello, la eficacia cosmética de este crecimiento puede variar ampliamente. Por ejemplo, Roenigk informó sobre los resultados de un ensayo clínico que implicaba a 83 varones que usaron una solución tópica de minoxidilo al 3% durante un periodo de 19 meses. El crecimiento del cabello ocurrió en un 55% de los sujetos. Sin embargo, sólo el 20% de los sujetos consideró que el crecimiento era cosméticamente relevante. (Clin. Res. 33, N° 4, 914A, 1985). Tosti informó sobre el recrecimiento cosméticamente aceptable en el 18.1% de sus sujetos (Dermatológica, 173, N° 3, 136-138, 1986). Por lo tanto, existe la necesidad en la técnica de compuestos que tienen la capacidad de producir mayores tasas de crecimiento del cabello cosméticamente aceptable en pacientes con alopecia.

BREVE DESCRIPCIÓN PE LA INVENCIÓN De acuerdo con la presente invención, se ha descubierto una nueva clase de 2-amino-5-cianopiridinas. Estos compuestos y sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden representarse por la siguiente fórmula: en la que: a) R1 representa halógeno, alquilo de (C-?-C2), sustituido con uno o más halógenos, o alcoxi de (CrC2), sustituido con uno o más halógenos, b) R2 representa hidrógeno o halógeno, c) cada uno de X1 y X2 representa de manera independiente i) alquilo de (C1-C-12), sustituido opcionalmente, ii) alquenilo de (C2-Ci2), sustituido opcionalmente, iii) alquinilo de (C2-C12), sustituido opcionalmente, iv) cicloalquilo de (C3-C10), sustituido opcionalmente, v) cicloalquil de (C3-C?0)-alquilo de (CrC6), donde cada uno de dichos restos alquilo y cicloalquilo puede estar sustituido opcionalmente, vi) arilo de (Ce-Cío), sustituido opcionalmente, vii) aril de (C6-C?o)-alquilo de (C?-C6), donde cada uno de dichos restos alquilo y arilo puede estar sustituido opcionalmente, viii) -(CH2)q-CH2-ZH, donde Z es S u O y q es un número entero de 1 a 11 , ix) -(CH2)n-Y-(CH2)p-CH3, donde Y es O o S, n es un número entero de 1 a 4, y p es un número entero de 1 a 4; x) -[CH2]m-C(0)R3, donde m es un número entero seleccionado de 1 a 8, y R3 representa hidrógeno, alquilo de (C1-C12), arilo de (Ce-Cío) o aril de (C6-C?0)-alqu¡Io de (CrC6), donde cada uno de dichos restos alquilo y arilo puede estar sustituido opcionalmente, xi) -[CH2]m-C(0)-0-R4, donde m es como se ha definido anteriormente y R4 representa hidrógeno, alquilo de (C1-C12), arilo de (Ce-Cío), o aril de (C6-C?0)-alquilo de (CrC6), donde dichos restos alquilo y arilo pueden estar sustituidos opcionalmente, x¡¡) -[CH2]m-C(0)-NR5R6 donde m es como se ha definido anteriormente y cada uno de R5 y R6 representa de manera independiente, alquilo de (C1-C12), arilo de (C6-C?0), o aril (C6-C 0)-alquilo de (CrC6), donde dichos restos alquilo y arilo pueden estar sustituidos opcionalmente, xiii) heteroarilo, sustituido opcionalmente, xiv) heteroaril-alquilo de (C Cd), donde cada uno de dichos restos heteroarilo y alquilo puede estar sustituido opcionalmente, xv) heterociclilo, sustituido opcionalmente, o xvi) heterociclil-alquilo de (CrC6), donde cada uno de dichos restos alquilo y heterociclilo puede estar sustituido. Los compuestos de Fórmula I son moduladores de los receptores de andrógenos. Los compuestos tienen afinidad por el receptor de andrógenos y provocarán un efecto biológico uniéndose al receptor.

Típicamente, los compuestos actuarán como antagonistas, pero en modalidades seleccionadas, actuarán como agonistas parciales, agonistas totales o moduladores selectivos de tejidos. Como moduladores de los receptores de andrógenos, los compuestos pueden usarse para tratar, o aliviar, afecciones asociadas con la activación inapropiada del receptor de andrógenos. Los ejemplos de dichas afecciones incluyen, aunque sin limitación, acné, secreción sebácea excesiva, alopecia androgénica, cánceres dependientes de hormonas tales como cáncer de próstata e hirsutismo. Los compuestos que son agonistas parciales, o agonistas totales, pueden usarse para tratar la osteoporosis, hipogonadismo, o para estimular el aumento de masa muscular, especialmente en enfermedades con consunción. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen al menos uno de los compuestos de Fórmula I, en una cantidad eficaz para modular la activación del receptor de andrógenos. En otra modalidad, la invención se refiere a un artículo de fabricación que contiene un compuesto de Fórmula I envasado para distribución al por menor, junto con instrucciones que aconsejan al consumidor sobre cómo usar el compuesto para aliviar una afección asociada con la activación inapropiada del receptor de andrógenos. Una modalidad más se refiere al uso de un compuesto de Fórmula I como agente de diagnóstico para detectar la activación inapropiada del receptor de andrógenos. En otra modalidad, los compuestos de Fórmula I se usan por vía tópica para inducir y/o estimular el crecimiento del cabello y/o para hacer más lenta la caída del cabello. Los compuestos también pueden usarse por vía tópica en el tratamiento de exceso de secreción de sebo y/o del acné. En una modalidad más, los compuestos pueden usarse en ganado tal como vacas, cerdos, pollos, peces, etc. Los compuestos aumentarán la tasa de crecimiento y mejorarán la relación de carne magra a grasa en los animales, y mejorarán ia eficacia de la alimentación.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los títulos de este documento sólo se utilizan para facilitar su revisión por el lector. No deben considerarse en ningún caso como limitación de la invención o de las reivindicaciones.

Definiciones y Ejemplos Como se usa a lo largo de esta solicitud, incluyendo las reivindicaciones, los siguientes términos tienen los significados que se definen a continuación, a menos que se indique específicamente otra cosa. El plural y el singular deben tratarse de forma indistinta, a menos que haya indicación numérica: a. "alquilo de CrC12" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de uno a 12 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, hexilo, octilo, decilo, etc. Dicho grupo alquilo puede estar sustituido opcionalmente, en cuyo caso hasta 3 átomos de hidrógeno se reemplazan por un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por halógeno, hidroxi y trifluorometilo. b. "alquilo de C1-C4" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, etc. Dicho grupo alquilo puede estar sustituido opcionalmente, en cuyo caso hasta 3 átomos de hidrógeno se reemplazan por un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por halógeno, hidroxi y trifluorometilo. c. "alquilo de C Cß" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, pentilo, etc. Dicho grupo alquilo puede estar sustituido opcionalmente, en cuyo caso hasta 3 átomos de hidrógeno se reemplazan por un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por halógeno, hidroxi y trifiuorometilo. d. "halógeno" se refiere a un átomo de cloro, flúor o bromo. e. "alquilo de C1-C2 sustituido con uno o más átomos de halógeno" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal que contiene 1 ó 2 átomos de carbono, es decir, metilo o etilo, donde al menos un átomo de hidrógeno se reemplaza con un halógeno. Los ejemplos incluyen clorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, etc. f. "alcoxi de d-Ce" se refiere a un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, tales como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, pentoxi, etc. g. "alquenilo de C2-C?2" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de 2 a 12 átomos de carbono y 1 o más dobles enlaces carbono-carbono. Los ejemplos de radicales alquenilo incluyen etenilo, propenilo, 1 ,4-butadienilo, 1-hexenilo, 1 ,3- octadienilo y similares. Dicho grupo alquenilo puede estar sustituido opcionalmente, en cuyo caso hasta 3 átomos de hidrógeno se reemplazan con un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por halógeno, hidroxi y trifluorometilo. h. "alquinilo de C2-C12" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de 2 a 12 átomos de carbono y 1 o más triples enlaces carbono-carbono. Los ejemplos de radicales alquinilo incluyen etinilo, propinilo, butinilo, octinilo y similares. Dicho grupo alqulnilo puede estar sustituido opcionalmente, en cuyo caso hasta 3 átomos de hidrógeno se reemplazan con un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por halógeno, hidroxi y trifluorometilo. i. "arilo de (Ce-Cío)" se refiere a un hidrocarburo aromático cíclico que contiene de 6 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo y bifenilo. Dicho resto arilo puede estar sustituido opcionalmente con hasta 4 sustituyentes distintos de hidrógeno, seleccionándose cada sustituyente de manera independiente entre el grupo compuesto por halógeno, nitriio, hidroxi, alquilo de (C?-C6), alcoxi de (C Cß), alquilo de (C1-C2) sustituido con uno o más halógenos, alcoxi de (C1-C2) sustituido con uno o más halógenos, SR7, y NR7R8. Cada uno de R7 y R8 representa de manera independiente alquilo de C Cß o hidrógeno. Estos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y pueden estar localizados en cualquier posición del anillo que sea químicamente permisible. j. "alcoxi de (C1-C2) sustituido con uno o más átomos de halógeno" se refiere a un grupo alcoxi de cadena lineal que contiene 1 ó 2 átomos de carbono, es decir, metoxi o etoxi en el que al menos un átomo de hidrógeno se reemplaza con un halógeno. k. "heteroátomo" incluye oxígeno, nitrógeno y azufre. I. "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático que tiene uno o más heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Más específicamente, se refiere a un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 , 2 ó 3 átomos de nitrógeno; 1 átomo de oxígeno; 1 átomo de azufre; 1 átomo de nitrógeno y 1 átomo de azufre; 1 átomo de nitrógeno y 1 átomo de oxígeno; 2 átomos de nitrógeno y 1 átomo de oxígeno; o 2 átomos de nitrógeno y 1 átomo de azufre. El anillo de 5 miembros tiene 2 dobles enlaces y el anillo de 6 miembros tiene 3 dobles enlaces. El término heteroarilo también incluye grupos bicíclicos en los que el anillo heteroarilo está condensado a un anillo de benceno, un anillo de heterocíclico, un anillo de cicloalquilo, u otro anillo de heteroarilo. Los ejemplos de dichos sistemas de anillos de heteroarilo incluyen, pero sin limitación, pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, indolilo, tiazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, purinilo, quinolinilo e isoquinolinilo. m. "heteroarilo sustituido opcionalmente" se refiere a un resto heteroarilo como se ha definido inmediatamente antes, en el que hasta 2 átomos de carbono del resto heteroarilo pueden estar sustituidos con un sustituyente, seleccionándose cada sustituyente de manera independiente entre el grupo compuesto por halógeno, nitrilo, hidroxi, alquilo de (C?-C6), alcoxi de (C?-C6), alquilo de (CrC2) sustituido con uno o más halógenos, alcoxi de (CrC2) sustituido con uno o más halógenos, SR7, y NR7R8. n. "heterociclilo" o "anillo heterocíclico" se refiere a cualquier anillo de 3 ó 4 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre; o un anillo de 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 miembros que contiene 1 , 2 ó 3 átomos de nitrógeno; 1 átomo de oxígeno; 1 átomo de azufre; 1 átomo de nitrógeno y 1 átomo de azufre; 1 átomo de nitrógeno y 1 átomo de oxígeno; 2 átomos de oxígeno en posiciones no adyacentes; 1 átomo de oxígeno y 1 átomo de azufre en posiciones no adyacentes; o 2 átomos de azufre en posiciones no adyacentes. El anillo de 5 miembros tiene 0 ó 1 dobles enlaces, los anillos de 6 y 7 miembros tienen de 0 a 2 dobles enlaces; y los anillos de 8, 9 ó 10 miembros pueden tener 0, 1, 2 ó 3 dobles enlaces. El término "heterocíclico" también incluye grupos bicíclicos en los que cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriores está condensado a un anillo de benceno, un anillo ciclohexano o un anillo ciclopentano u otro anillo heterocíclico (por ejemplo indolilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrahidroquinolilo, benzofurilo, dihidrobenzofurilo o benzotienilo y similares). Los heterociclilos incluyen: pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, piperazinilo, azepano, azocano, morfolinilo y quinolinilo. o. "heterociclilo sustituido opcionalmente" se refiere a un resto heterocíclico como se ha definido inmediatamente antes, en el que hasta 2 átomos de carbono del resto heterociclilo pueden estar sustituidos con un sustituyente, seleccionándose cada sustituyente de manera independiente entre el grupo compuesto por halógeno, nitrilo, hidroxi, alquilo de (CrC6), alcoxi de (C C6), alquilo de (C1-C2) sustituido con uno o más halógenos, alcoxi de (C1-C2) sustituido con 1 o más halógenos, SR7 y NR7R8. p. "cicloalquilo de C3-C10" se refiere a un radical alquilo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente saturado, en el que cada resto cíclico tiene de 3 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos de radicales cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclooctilo y similares. Dicho grupo cicloalquilo puede estar sustituido opcionalmente, en cuyo caso hasta 3 átomos de hidrógeno se reemplazan con un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por halógeno, nitrilo, hidroxi, alquilo de (C Cß), alcoxi de (CrC6), alquilo de (C1-C2) sustituido con uno o más halógenos, alcoxi de (C C2) sustituido con uno o más halógenos, SR7 y NR7R8. q. "andrógeno" se refiere a testosterona y sus precursores y metabolitos, y andrógenos 5-alfa reducidos, incluyendo aunque sin limitación dihidrotestosterona. El término andrógeno se refiere a andrógenos de los testículos, glándula adrenal, y ovarios, así como todas las formas naturales, sintéticas y sustituidas o modificadas de andrógenos. r. "sales farmacéuticamente aceptables" pretende indicar "sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables" o "sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables" dependiendo de la estructura real del compuesto. s. "sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables" pretende aplicarse a cualquier sal de adición de ácidos orgánicos o inorgánicos, no tóxica, de los compuestos básicos representados por la Fórmula I o cualquiera de sus intermedios. Los ácidos inorgánicos ilustrativos que forman sales adecuadas incluyen ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico y sales acidas de metales tales como ortofosfato monoácido sódico y sulfato ácido potásico. Los ácidos orgánicos ilustrativos que forman sales adecuadas incluyen los ácidos mono-, di- y tricarboxílicos. Son ilustrativos de dichos ácidos, por ejemplo, ácido acético, glicólico, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maleico, hidroximaleico, benzoico, hidroxi-benzoico, fenilacético, cinámico, salicílico, 2-fenoxibenzoico, p-toluensulfónico y ácidos sulfónicos tales como ácido metansulfónico y ácido 2-hidroxietansulfónico. Dichas sales pueden existir en forma hidratada o sustancialmente anhidra. En general, las sales de adición de ácidos de estos compuestos son solubles en agua y en diversos disolventes orgánicos hidrófilos, y que en comparación con sus formas de base libre, en general demuestran puntos de fusión superiores. t. "sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables" pretende aplicarse a cualquier sal de adición de bases orgánicas o inorgánicas no tóxica de los compuestos representados por la Fórmula I, o cualquiera de sus intermedios. Las bases ilustrativas que forman sales adecuadas incluyen hidróxidos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos tales como hidróxidos de sodio, potasio, calcio, magnesio o bario; amoniaco, y aminas orgánicas alifáticas, alicíclicas o aromáticas tales como metilamina, dimetilamina, trimetilamina y picolina. u. "profármaco" se refiere a compuestos que se transforman rápidamente in vivo, produciendo el compuesto precursor de las fórmulas anteriores, por ejemplo, por hidrólisis en sangre. Se proporciona un análisis minucioso en T. Higuchi y V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 de la A. C. S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, Asociación Farmacéutica Americana (American Pharmaceutical Association) y Pergamon Press, 1987, ambos incorporados en este documento como referencia, v. "compuesto de Fórmula I", "compuestos de la invención" y "compuestos" se usan de forma indistinta a lo largo de la solicitud y deberían tratarse como sinónimos. w. "paciente" se refiere a animales de sangre caliente tales como, por ejemplo, cobayos, ratones, ratas, jerbos, gatos, conejos, perros, monos, chimpancés y seres humanos. x. "tratar" se refiere a la capacidad de los compuestos para mitigar, aliviar o hacer más lenta la progresión de la enfermedad del paciente (o afección) o cualquier daño tisular asociado con la enfermedad. y. "ganado" se refiere a animales adecuados para el consumo de carne por los seres humanos. Los ejemplos incluyen cerdos, vacas, pollos, peces, pavos, conejos, etc. z. "sales" pretende hacer referencia a sales farmacéuticamente aceptables y a sales adecuadas para uso en procedimientos industriales, tales como la preparación del compuesto. Ciertos compuestos de fórmula (I) existirán en forma de isómeros ópticos. Se entiende que cualquier referencia en esta solicitud a uno de los compuestos representados por la Fórmula I abarca un isómero óptico específico o una mezcla de isómeros ópticos (a menos que se excluya expresamente). Los isómeros ópticos específicos pueden separarse y recuperarse por técnicas conocidas en el campo tales como cromatografía en fases estacionarias quirales o resolución por medio de la formación de sales quirales y la posterior separación por cristalización selectiva. Como alternativa, la utilización de un isómero óptico específico como material de partida producirá el isómero correspondiente como producto final.

Además, los compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los fines de la presente invención. Todos los compuestos de Fórmula I contienen un anillo de piridina. Para ejemplificar adicionalmente la invención, a continuación se muestra el sistema de numeración para este anillo y su patrón de sustitución: Todos los compuestos de esta invención contienen un anillo de piridina que está sustituido con al menos 3 sustituyentes. Como se ha representado anteriormente, la posición 5 está sustituida con un grupo ciano. La posición 2 está sustituida con una amina terciaria (es decir, ninguno de X1 y X2 puede ser hidrógeno). Finalmente, el anillo de piridina debe estar sustituido además en la posición 3 ó 4 con un halógeno, haloalquilo o haloalcoxi, como se ha definido para R . Típicamente, R1 será trifluorometilo y se localizará en la posición 4 del anillo de piridina. Las modalidades más específicas de la invención se refieren a compuestos de Fórmula I en la que: i) R1 es -CF3 y está localizado en la posición 4 del anillo de piridina, R2 es H, cada uno de X1 y X2 es alquilo de (C1-C12), ii) R1 es -CF3 y está localizado en la posición 4 del anillo de piridina, R2 es H, cada uno de X1 y X2 es alquilo de (C C4), iii) R1 es -CF3 y está localizado en la posición 4 del anillo de piridina, R2 es H, X1 es alquilo de (C1-C4) y X2 es aril (C6-C?0)-alquilo de iv) R1 es -CF3 y está localizado en la posición 4 del anillo de piridina, R2 es H, X1 es (alquilo de C1-C4) y X2 es fenil-alquilo de (C?-C6), v) R1 es -CF3 y está localizado en la posición 4 del anillo de piridina, R2 es H, X1 es (alquilo de C1-C4) y X2 es cicloalquil (C3-C?0)-alquilo de (C C6), y vi) R1 es -CF3 y está localizado en la posición 4 del anillo de piridina, R2 es Cl y está localizado en la posición 5 del anillo de piridina, cada uno de X1 y X2 es (alquilo de C1-C4). Los ejemplos más específicos del compuesto abarcado por la Fórmula I incluyen: i) ( )-(+)-6-[Metil-(1 -fenil-etil)-amino]-4-trifluorometil-nicotinonitrilo, ii) ( ?)-(+)-2-Cloro-6-[metiI-(1-fenil-etil)-amino]-4-trifluorometil-nicotinonitrilo, iii) 6-[metil-(1-fenil-etil)-amino]-4-trifluorometil-nicotinonitrilo, iv) 6-[metil-(1-fenil-etil)-amino]-4-trifluorometoxi-nicotinonitrilo, v) 6-[metil-(1 -(4-fluorofenil)-etil)-amino]-4-trifluorometil-nicotinonitrilo, vi) 6-[metil-(1-(3-hidroxifenil)-etil)-amino]-4-trifluorometil-nicotinonitrilo, vii) 6-[butil-(1-(3-hidroxifenil)-etil)-amino]-4-trifluorometoxi-nicotinonitrilo, viii) 6-dipropilamino-4-trifluorometil-nicotinonitrilo, ix) 2-cloro-6-dimetilamino-4-trifluorometil-nicotinonitrilo, x) 6-(hexil-octil-amino)-4-tr¡fluorometil-nicotinonitr¡lo, xi) 6-(sec-butil-met¡l-amino)-4-trifluorometil-nicotinonitrilo, xii) 6-[butil-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-trifluorometil-nicotinonitrilo, xiii) 6-(but¡l-metil-amino)-4-trifluorometil-nicotinonitrilo, xiv) 6-(bencil-metil-amino)-4-trifluorometil-nicotinonitrilo, xv) 6-(ciclohexil-propil-amino)-4-trifluorometil-nicotinonitrilo, xvi) 6-(ciclopropilmetil-propil-amino)-4-trifluorometil-nicotinonitrilo, xvii) 6-(sec-butil-metil-amino)-2-cloro-4-trifluorometil-nicotino nitrilo, xviii) 6-D¡propilamino-2-cloro-4-trifluorometil-nicotinonitrilo, xix) 6-(propil-metil-amino)-2-cloro-4-trifluorometil-nicotinonitrilo, xx) 6-(butil-metil-amino)-2-cloro-4-trifluorometil-nicotinonitr¡lo.

Síntesis Los compuestos de Fórmula I pueden prepararse usando procedimientos análogos a los conocidos en la técnica para la preparación de aminas. Para una descripción más detallada, se recomienda la revisión por el lector de Journal of Medicinal Chemistry, 1983, 26, 538-544. El esquema de reacción I mostrado a continuación proporciona una visión de conjunto general: ESQUEMA DE REACCIÓN I Como se representa en el Esquema I, los materiales de partida son una piridina como se representa por la estructura 1 y una amina como se representa por la estructura 2. La piridina como se representa por la estructura 1 está sustituida con un cloro en la posición 2, un ciano en la posición 5 y un halógeno en la posición 6. R1 debería representar el mismo sustituyente que el deseado en el producto final. Tales compuestos están disponibles a partir de fuentes comerciales o, como alternativa, pueden prepararse como es conocido en la técnica. En la amina secundaria representada por la estructura 2, X1 y X2 deberían representar los mismos sustituyentes que los deseados en el producto final. Tales compuestos están disponibles a partir de fuentes comerciales o pueden prepararse como se conoce en la técnica. Como se ha mostrado anteriormente, se ponen en contacto cantidades aproximadamente equimolares de la amina de estructura 2 y la piridina de estructura 1 en presencia de una base débil, tal como K2C03, en un disolvente aprótico tal como dimetilformamida. Los reactivos se calientan a una temperatura de al menos 70°C y la reacción se deja continuar hasta que se termina. El producto deseado de Fórmula I' puede recuperarse por extracción, evaporación, u otras técnicas conocidas en la técnica. Si se desea, el compuesto puede purificarse adicionalmente por cromatografía instantánea, u otras técnicas adecuadas conocidas en la técnica. Si R2 representa un halógeno, entonces la síntesis ha terminado. Si R2 representa hidrógeno, es necesario someter la estructura de Fórmula I' a una reacción de deshalogenación, como se representa. La deshalogenación se realiza poniendo en contacto el compuesto de Fórmula I" con un catalizador de paladio en presencia de hidrógeno y una base débil, tal como trietilamina. La reducción típicamente se realiza en un disolvente inerte, tal como tetrahidrofurano, a presiones elevadas, como es conocido en la técnica. En Journal of Medicinal Chemistry, 1987, 30, 2270-2277 puede encontrarse una descripción más detallada de tales reducciones. El producto deseado de Fórmula I después puede purificarse por cromatografía u otras técnicas conocidas en la técnica.

Usos médicos y cosméticos Los compuestos de Fórmula I son moduladores de los receptores de andrógenos. Pueden usarse para aliviar afecciones asociadas con la activación inapropiada del receptor de andrógenos. Los compuestos que actúan como antagonistas de andrógenos pueden usarse para tratar, o aliviar, cánceres dependientes de hormonas tales como carcinomas de próstata, hiperplasia benigna de la próstata, acné, hirsutismo, exceso de sebo, alopecia, hipertricosis, pubertad precoz, prostamegalia, virilización y síndrome de ovario poliquístico. Los compuestos que actúan como agonistas parciales o agonistas totales pueden usarse para tratar, o aliviar, el hipogonadismo en varones, disfunción sexual masculina (impotencia, esterilidad dispermatogénica masculina), diferenciación sexual anormal (hermafroditismo masculino), pubertad retrasada en varones, infertilidad masculina, anemia aplásica, anemia hemolítíca, anemia de células falciformes, púrpura trombocitopénica idiopática, mielofibrosis, anemia renal, enfermedades con consunción (enfermedad postoperatoria, tumor maligno, traumatismo enfermedad renal crónica, quemaduras o inducida por SIDA), alivio del dolor en carcinoma terminal de genitales femeninos, cáncer de mama inoperable, mastopatía, endometriosis, disfunción sexual femenina, osteoporosis, curación de heridas y reparación del tejido muscular.

Para presentar las propiedades terapéuticas descritas anteriormente, es necesario administrar los compuestos en una cantidad suficiente para modular la activación del receptor de andrógenos. Esta cantidad puede variar dependiendo de la enfermedad/afección particular que se está tratando, la gravedad de la enfermedad/afección del paciente, el paciente, el compuesto particular que se está administrando, la vía de administración y la presencia de otros estados de enfermedad subyacentes en el paciente, etc. Cuando se administran sistémicamente, los compuestos típicamente presentan su efecto en un intervalo de dosificación de aproximadamente 0.1 mg/kg/día a aproximadamente 100 mg/kg/día para cualquiera de las enfermedades o afecciones listadas anteriormente. La administración diaria repetida puede ser deseable y variará de acuerdo con las condiciones indicadas anteriormente. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse mediante diversas vías. Son eficaces si se administran por vía oral. Los compuestos también pueden administrarse por vía parenteral (es decir, por vía subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal o intratecal), rectal, o tópica. En una modalidad típica, los compuestos se administran por vía tópica. La administración tópica es especialmente apropiada para hirsutismo, alopecia, acné y exceso de sebo. La dosis variará, aunque como guía general, el compuesto estará presente en un portador dermatológicamente aceptable en una cantidad del 0.001 a 50% peso/peso, y más típicamente del 0.1 al 10% peso/peso. La preparación dermatológica se aplicará al área afectada de 1 a 4 veces al día. "Dermatológicamente aceptable" se refiere a un portador que puede aplicarse a la piel o al cabello y que permitirá que el fármaco se difunda al sitio de acción. Más específicamente se refiere al sitio en el que desea la modulación de la activación de un receptor de andrógenos. En una modalidad adicional, los compuestos se usan por vía tópica para aliviar la alopecia, especialmente alopecia androgénica. Los andrógenos tienen un gran efecto tanto sobre el crecimiento del cabello como en la caída del cabello. En la mayor parte de sitios del cuerpo, tales como la barba y la piel púbica, los andrógenos estimulan el crecimiento del vello prolongando la fase de crecimiento del ciclo capilar (anágena) y aumentando el tamaño folicular. El crecimiento del cabello en el cuero cabelludo no necesita andrógenos, aunque paradójicamente, los andrógenos son necesarios para la calvicie en el cuero cabelludo en individuos predispuestos genéticamente (alopecia androgénica) en la que hay una disminución progresiva en la duración de la fase anágena y en el tamaño del folículo piloso. La alopecia androgénica es habitual también en mujeres donde normalmente se presenta como una caída de cabello difusa en lugar de mostrar el patrón observado en hombres. Aunque los compuestos se usarán más típicamente para aliviar la alopecia androgénica, la invención no se limita a esta afección específica. Los compuestos pueden usarse para aliviar cualquier tipo de alopecia. Los ejemplos de alopecia no androgénica incluyen alopecia areata, alopecia debida a radioterapia o quimioterapia, alopecia cicatricial, alopecia relacionada con tensión, etc. Como se usa en esta solicitud, "alopecia" se refiere a la caída del cabello parcial o completa en el cuero cabelludo. Los compuestos típicamente se usarán para aliviar la alopecia androgénica. Esta afección afecta tanto a hombres como a mujeres. En los varones, la pérdida de cabello empieza en las áreas frontales laterales o sobre la coronilla. En el caso de las mujeres, típicamente está asociada con un adelgazamiento del cabello en las regiones frontal y parietal. Es rara la pérdida total del cabello en mujeres. De esta manera, los compuestos pueden aplicarse por vía tópica al cuero cabelludo y al cabello para prevenir o aliviar la calvicie. Además, el compuesto puede aplicarse por vía tópica para inducir o promover el crecimiento del cabello en el cuero cabelludo. En una modalidad adicional de la invención, un compuesto de Formula I se aplica por vía tópica para prevenir el crecimiento del vello en áreas en las que no se desea el crecimiento del vello. Uno de estos usos será el alivio del hirsutismo. El hirsutismo es un crecimiento excesivo del vello en áreas que típicamente no deben tener vello (por ejemplo el rostro de una mujer). Dicho crecimiento inapropiado del vello ocurre más habitualmente en mujeres y frecuentemente se observa durante la menopausia. La administración tópica de los compuestos aliviará este estado conduciendo a una reducción, o eliminación de este crecimiento del vello inapropiado o indeseado.

Los compuestos pueden usarse también por vía tópica para disminuir la producción de sebo. El sebo está compuesto por triglicéridos, esteres de cera, ácidos grasos, esteres de esteral y escualeno. El sebo se produce en células acinares de las glándulas sebáceas y se acumula a medida que estas células maduran. En la maduración, las células acinares se lisan, liberando el sebo al conducto lumenal de manera que puede depositar sobre la superficie de la piel. En algunos individuos, una cantidad excesiva de sebo se secreta sobre la piel. Esto puede tener numerosas consecuencias negativas. Puede empeorar el acné ya que el sebo es la fuente alimentaria principal de Propionbacterium acnés, el agente causante del acné. Provoca que la piel tenga una apariencia grasa, típicamente considerada cosméticamente no atractiva. La formación de sebo está regulada por factores de crecimiento y diversas hormonas incluyendo andrógenos. El mecanismo celular y molecular por el que los andrógenos ejercen su influencia sobre las glándulas sebáceas no se ha aclarado completamente. Sin embargo, la experiencia clínica documenta el impacto que los andrógenos tienen sobre la producción de sebo. La producción de sebo se aumenta significativamente durante la pubertad, cuando los niveles de andrógenos son los mayores posibles. Se ha demostrado que los antiandrógenos, tales como finasteride, disminuyen la secreción de sebo. Para información adicional sobre la producción de sebo y el papel de los andrógenos en el metabolismo de la piel, véase Moshell et al, Progress in Dermatology, vol 37, N° 4, Diciembre 2003. Por lo tanto, los compuestos de Fórmula I inhiben la secreción de sebo y de esta manera reducen la cantidad de sebo sobre la superficie de la piel. Los compuestos pueden usarse para tratar diversas enfermedades dérmicas tales como acné o dermatitis seborreica. Además de tratar enfermedades relacionadas con el exceso de producción sebácea, los compuestos pueden usarse también para conseguir un efecto cosmético. Algunos consumidores creen que están aquejados de glándulas sebáceas sobreactivas. Sienten que su piel es aceitosa y por lo tanto poco atractiva. Estos individuos pueden utilizar los compuestos de Fórmula I para disminuir la cantidad de sebo sobre su piel. La disminución de la secreción de sebo aliviará la piel grasienta en individuos que padecen dichas afecciones. En una modalidad adicional, aquellos compuestos que actúan como agonistas parciales o agonistas totales pueden usarse para tratar o aliviar la osteoporosis. La osteoporosis se caracteriza por la pérdida de hueso, resultante de un desequilibrio entre la resorción ósea (destrucción) y la formación ósea, que comienza en la cuarta década y continúa durante el resto de la vida a una velocidad de aproximadamente un 1-4% por año (Eastell, Treatment of postmenopausal osteoporosis, New Enq. J. Med. 338: 736, 1998). En Estados Unidos, actualmente hay aproximadamente 20 millones de personas con fracturas detectables de las vértebras debidas a osteoporosis.

Además, aproximadamente 250,000 fracturas de cadera al año se deben a osteoporosis, relacionada con un 12%-20% de tasa de mortalidad en los primeros dos años, mientras que un 30% de los pacientes necesitan asistencia a domicilio después de la fractura y muchos nunca pueden dejar de estar encamados. En mujeres posmenopáusicas, la deficiencia de estrógenos conduce al aumento de la resorción ósea dando como resultado la pérdida ósea en las vértebras de aproximadamente un 5% por año, inmediatamente después de la menopausia. Por lo tanto, el tratamiento/prevención de primera línea de esta afección es la inhibición de la resorción ósea por bisfosfonatos, estrógenos, moduladores del receptor de estrógeno selectivos (SERM) y calcitonina. Sin embargo, los inhibidores de la resorción ósea no son suficientes para restaurar la masa ósea para pacientes que ya han perdido una cantidad significativa de hueso. El aumento en BMD espinal obtenido por tratamiento con bisfosfonato puede alcanzar el 11 % después de 7 años de tratamiento con alendronato. Además, como la tasa de renovación de hueso difiere de un sitio a otro; siendo mayor en el hueso trabecular de vértebras que en el córtex de huesos largos, los inhibidores de resorción ósea son menos eficaces en el aumento de BMD de cadera y en la prevención de fractura de cadera. Por lo tanto, los agentes osteoanabólicos, que aumentan la formación ósea cortical/perióstea y la masa ósea de huesos largos, se dirigirán hacia una necesidad no satisfecha en el tratamiento de osteoporosis especialmente para pacientes con alto riesgo de fracturas de cadera.

Numerosos estudios demuestran que los andrógenos son osteoanabólicos en hombres y mujeres. Se ha demostrado que los esferoides anabólicos, tales como decanoato de nandrolona o estanozolol, aumentan la masa ósea en mujeres posmenopáusicas. Los efectos beneficiosos de andrógenos sobre el hueso en osteoporosis posmenopáusica están bien documentados en estudios recientes que usan administración combinada de testosterona y estrógenos (Hofbauer, et al., Androgen effects on bone metabolism: recent progress and controversies, Eur. J. Endocrinol. 140, 271- 286, 1999). Por lo tanto los compuestos de Fórmula I que presentan actividad agonista o agonista parcial pueden usarse para tratar o aliviar la osteoporosis incluyendo osteoporosis primaria tal como osteoporosis senil, posmenopáusica y juvenil, así como osteoporosis secundaria tal como osteoporosis debida a hipertiroidismo o síndrome de Cushing (debido a tratamiento con corticosteroides), acromegalia, hipogonadismo, disosteogénesis e hipofosfatasemia. Otras indicaciones relacionadas con hueso que pueden corregirse con el tratamiento con agonistas de andrógenos incluyen fractura osteoporótica, pérdida de hueso idiopática en niños, pérdida ósea alveolar, pérdida ósea mandibular, fractura de huesos, osteotomía, periodontitis o crecimiento prostético hacia el interior. Los compuestos que actúan como agonistas o agonistas parciales pueden usarse también para estimular la masa muscular en pacientes que padecen enfermedades debilitantes tales como SIDA, caquexia por cáncer, quemaduras, enfermedad renal, etc. Los pacientes que padecen traumatismo, úlcera de decúbito, edad, etc. pueden beneficiarse también de los efectos anabólicos de los andrógenos.

Coadministración En otra modalidad de la invención, los compuestos de Fórmula I pueden coadministrarse con otros compuestos para potenciar adicionalmente su actividad, o para minimizar los efectos secundarios potenciales. Por ejemplo, se sabe que las sustancias que abren los canales de potasio, tales como minoxidilo, estimulan el crecimiento del cabello e inducen la fase anágena. Los ejemplos de otras sustancias que abren los canales de potasio incluyen (3S,4r?)-3,4-dihidro-4-(2,3-dihidro-2-metil-3-oxopiridazin-6-il)oxi-3-hidroxi-6-(3-hidroxifenil)sulfonil-2,2,3-trimetil-2 -/-benzo[b]pirano, diaxózido, y P1075 que lo está desarrollando Leo Pharmaceuticals. Dichos compuestos pueden coadministrarse con los compuestos de Fórmula I para aliviar la alopecia. Se sabe que la hormona tiroidea también estimula el crecimiento del cabello. También se ha demostrado que las sustituciones con hormona tiroidea sintética (es decir, tiromiméticos) estimulan el crecimiento del cabello. Dichos tiromiméticos se han descrito en la bibliografía anteriormente. La atención del lector se dirige a la Solicitud de Patente Europea N° 1262177, cuyo contenido se incorpora a este documento como referencia, para un análisis de dichos compuestos y su uso para aliviar la alopecia. Un compuesto particular de interés es la 2-{4-[3-(4-Fluorobencil)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dimetil- fenil}-2H-[1.2.4]triazina-3,5-diona. Dichos compuestos pueden coadministrarse con los compuestos de Fórmula I para aliviar la alopecia. Los antiandrógenos pueden funcionar por numerosos mecanismos diferentes. Por ejemplo, algunos compuestos bloquean la conversión de testosterona a 5- -dihidrotestosterona, que es responsable del efecto biológico en muchos tejidos. Los inhibidores de 5-Alfa-reductasa tales como finasteride, se ha demostrado que estimulan el crecimiento del cabello y que disminuyen la producción sebácea. Finasteride está disponible en el mercado en Merck con el nombre comercial Propecia®. Los ejemplos de otros inhibidores de 5-a-reductasa incluyen dutasteride (Glaxo Smithkiine). Dichos compuestos pueden coadministrarse con los compuestos de Fórmula I para aliviar la alopecia y/o para disminuir la producción sebácea. Se ha demostrado también que los inhibidores de proteína cinasa C estimulan el crecimiento del cabello y que inducen la fase anágena. Se ha demostrado que la calfostina C, que es un inhibidor selectivo de proteína cinasa C, induce la fase anágena. Se ha demostrado también que otros inhibidores selectivos de proteína cinasa C tales como hexadecilfosfocolina, cloruro de palmitoil-DL-carnitina, y sulfato de polímixina B inducen la fase anágena [Skin Pharmacol Appl Skin Physiol 2000 Mayo-Agosto; 13 (3-4): 133-42]. Cualquier inhibidor de proteína cinasa C puede coadministrarse con un compuesto de Fórmula I para aliviar la alopecia. Las inmunofilinas son una familia de proteínas citoplasmáticas. Sus ligandos incluyen ciclosporina y FK506. Se derivan de hongos y se desarrollaron en primer lugar por sus potentes propiedades ¡nmunosupresoras. Las ciclosporinas se unen a las proteínas, ciclofilinas, mientras que FK506 se une a la proteína de unión a FK (FKBP). Se ha demostrado que todos estos compuestos estimulan el crecimiento del cabello y que inducen la fase anágena. Cualquiera de estos ligandos de inmunofilina puede coadmínistrarse con un compuesto de Fórmula I para aliviar la alopecia. Los inhibidores de acil CoA colesterol acil transferasa (ACAT) se evaluaron inicialmente para el tratamiento de colesterol en suero elevado. Posteriormente se descubrió que estos compuestos disminuían la producción sebácea (Patente de Estados Unidos N° 6,133,326). Cualquiera de los inhibidores de ACAT puede coadministrarse con un compuesto de Fórmula I para disminuir la producción de sebo, aliviar la piel grasa, etc. Los antibióticos tales como tetraciclina y clindamicina se han usado para aliviar el acné. El antibiótico erradica el microorganismo, Propionbacterium acnés, conduciendo a una reducción del acné del paciente.

Los compuestos de Fórmula I pueden coadministrarse con cualquier antibiótico adecuado para el tratamiento del acné. Se ha demostrado que los retinoides tales como isotretinoína, disminuyen la producción de sebo y se usan para tratar el acné. Estos retinoides pueden coadministrarse con un compuesto de Fórmula I para disminuir la producción de sebo y/o tratar el acné.

Tanto los estrógenos como la progesterona han demostrado disminuir la producción de sebo. Estos compuestos o cualquier agonista sintético de dichos compuestos, puede coadministrarse con un compuesto de Fórmula I para disminuir la producción de sebo. Como se usa en esta solicitud, coadministrado se refiere a la administración de un compuesto de Fórmula I con un segundo medicamento, típicamente que tiene un mecanismo de acción diferente, usando un régimen de dosificación que promueve el resultado deseado. Esto puede referirse a dosificación simultánea, dosificación en momentos diferentes durante un único día o incluso dosificación en días diferentes. Los compuestos pueden administrarse por separado o pueden combinarse en una única formulación. Las técnicas de preparación de dichas formulaciones se describen a continuación.

Formulaciones Si se desea, los compuestos pueden administrarse directamente sin ningún portador. Sin embargo, para facilitar la administración, típicamente se formulan en portadores farmacéuticos. Igualmente, más típicamente se formularán en portadores dermatológicos o cosméticos. En esta solicitud los términos "portador dermatológico" y "portador cosmético" se usan de manera indistinta. Se refieren a formulaciones diseñadas para administración directamente a la piel o al cabello.

Las composiciones farmacéuticas y cosméticas pueden fabricarse utilizando tecnologías conocidas en la técnica. Típicamente, una cantidad eficaz del compuesto se mezclará con un portador farmacéuticamente/cosméticamente aceptable. Para la administración oral, los compuestos pueden formularse en preparaciones sólidas o líquidas tales como cápsulas, pildoras, tabletas, pastillas, masas fundidas, polvos, suspensiones o emulsiones. Las formas de dosificación unitaria sólidas pueden ser cápsulas del tipo de gelatina habitual que contienen por ejemplo, tensioactivos, lubricantes y cargas inertes tales como lactosa, sacarosa y almidón de maíz o pueden ser preparaciones de liberación sostenida. En otra modalidad, los compuestos de Fórmula I pueden dar lugar a tabletas con bases para tabletas convencionales tales como lactosa, sacarosa y almidón de maíz en combinación con aglutinantes tales como goma arábiga, almidón de maíz o gelatina, agentes disgregantes tales como almidón de papa o ácido algínico y un lubricante tal como ácido esteárico o estearato de magnesio. Las preparaciones líquidas se preparan disolviendo el ingrediente activo en un disolvente farmacéuticamente aceptable acuoso o no acuoso que puede contener también agentes de suspensión, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes y agentes conservantes como se sabe en la técnica. Para administración parenteral, los compuestos pueden disolverse en un portador farmacéutico fisiológicamente aceptable y administrarse en forma de solución o suspensión. Son ejemplos de portadores farmacéuticos adecuados agua, solución salina, soluciones de dextrosa, soluciones de fructosa, etanol o aceites de origen animal, vegetal o sintético. El portador farmacéutico puede contener también conservadores, amortiguadores, etc., que se conocen en la técnica. Cuando los compuestos se administran por vía intratecal, pueden disolverse también en el fluido cerebroespinal como se sabe en la técnica. Los compuestos de esta invención típicamente se administrarán por vía tópica. Como se usa en este documento, tópico se refiere a aplicación de los compuestos (y portador opcional) directamente a la piel y/o cabello. La composición tópica de acuerdo con la presente invención puede estar en la forma de soluciones, lociones, bálsamos, cremas, pomadas, liposomas, pulverizadores, geles, espumas, barras o cualquier otra formulación utilizada habitualmente en dermatología. Por lo tanto, una modalidad más se refiere a composiciones cosméticas o farmacéuticas, en particular a composiciones dermatológicas que comprenden al menos uno de los compuestos correspondientes a la Fórmula I anterior. Dichas composiciones dermatológicas contendrán del 0.001 % al 10% peso/peso de los compuestos mezclados con un portador dermatológicamente aceptable y más típicamente del 0.1 al 5% peso/peso de los compuestos. Dichas composiciones típicamente se aplicarán de 1 a 4 veces al día. La atención del lector se dirige a Remington's Pharmaceutical Science, 17a Edición, Mack Publishing Co., Easton, PA para un análisis de cómo preparar dichas formulaciones. Las composiciones de acuerdo con la invención pueden estar compuestas también por preparaciones sólidas que constituyen jabones o barras limpiadoras. Estas composiciones se preparan de acuerdo con los procedimientos habituales. Los compuestos pueden usarse también para el cabello en forma de soluciones acuosas, alcohólicas o acuosas/alcohólicas, o en la forma de cremas, geles, emulsiones o espumas o como alternativa en la forma de composiciones en aerosol que comprenden también un propulsor a presión. Las composiciones de acuerdo con la invención pueden ser también una composición para el cuidado del cabello, y en particular un champú, una loción fijadora para el cabello, una loción de tratamiento, una crema o gel para dar estilo al cabello, una composición de tinte, una loción o gel para prevenir la caída de cabello, etc. Las cantidades de los diversos constituyentes en las composiciones dermatológicas de acuerdo con la invención son las usadas convencionalmente en los campos considerados. Los productos medicinales y cosméticos que contienen los compuestos de la invención típicamente se envasarán para distribución al por menor (es decir, un artículo de fabricación). Dichos artículos se etiquetarán y se envasarán de una manera para instruir al paciente sobre como usar el producto. Dichas instrucciones incluirán la afección que se puede tratar, la duración del tratamiento, el esquema de dosificación, etc.

Los compuestos de Fórmula I pueden mezclarse también con un portador inerte y utilizarse en ensayos de laboratorio para determinar la concentración de los compuestos en el suero, orina, etc., del paciente como se sabe en la técnica. Los compuestos pueden usarse también como herramienta de investigación.

Uso en Ganado Además de los usos terapéuticos y cosméticos descritos anteriormente, los compuestos pueden usarse para promover el crecimiento de animales, especialmente ganado. Los compuestos aumentarán la velocidad a la que los animales ganan peso, aumentando la cantidad magra de la carne resultante y mejorando la eficacia de utilización de alimentos. Esto puede conseguirse administrando una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I a un animal que recibe la nutrición adecuada para que soporte el crecimiento (es decir, suficientes calorías, aminoácidos, vitaminas, minerales, grasas esenciales, etc.). Para simplificar la administración, el compuesto se mezcla típicamente con piensos animales o se prepara en forma de una premezcla de pienso para animal, concentrado o suplemento que puede mezclarse con los piensos para animales. De manera independiente del procedimiento seleccionado, el compuesto típicamente estará presente en niveles de aproximadamente 0.05 a 500 ppm en la alimentación.

Las premezclas de pienso para animales, suplementos o concentrados pueden prepararse mezclando en una base en peso aproximadamente del 0.5 al 50% de un compuesto con aproximadamente del 50 al 99.5% de un diluyente comestible. Los diluyentes adecuados para usar en la fabricación de suplementos para piensos de animales, concentrados y premezclas incluyen los siguientes: harina de maíz, harina de soja, harina de huesos, harina de alfalfa, harina de aceite de semilla de algodón, urea, melaza y otros materiales similares. El uso de diluyentes en suplementos alimentarios, concentrados y premezclas mejora la uniformidad de la distribución del ingrediente activo en el pienso acabado. Los piensos para cerdos, vacas, ovejas, peces y cabras típicamente contienen de aproximadamente 0.05 a 400 gramos de ingrediente activo por tonelada de pienso. Para aves de corral y animales domésticos el pienso varía de aproximadamente 0.05 a 400 gramos por tonelada de pienso. Aunque la invención se ha descrito con relación con modalidades específicas de la misma, se entenderá que pueden realizarse modificaciones adicionales y que esta solicitud pretende cubrir cualquier variación, uso o adaptación de la invención siguiendo, en general, los principios de la invención e incluyendo dichas desviaciones respecto a la presente descripción como propios de la práctica habitual o conocida dentro de la técnica de la invención. Los siguientes ejemplos y datos biológicos se presentan para ilustrar adicionalmente la invención. Esta descripción no debería entenderse como limitante de la invención de ninguna manera.

Modelo Animal para Alopecia Androqenética Como se ha descrito anteriormente, la alopecia es un problema al que la ciencia médica ha dedicado recursos considerables. Como con cualquier proceso de enfermedad, se han desarrollado modelos animales para permitir a los científicos investigar compuestos para su eficacia relativa potencial. Aquellos compuestos que muestran la mayor eficacia en estos modelos animales se consideran para estudios adicionales en seres humanos. Hasta la fecha se han desarrollado dos modelos animales diferentes para el crecimiento del cabello. El primero es el ensayo de conversión telógena, que usa ratones C3H/HeN hembra. El segundo modelo usa macacos rabones, que son monos que padecen alopecia androgénica. El ensayo de conversión telógena mide el potencial de un compuesto para convertir la etapa de descanso del ciclo de crecimiento capilar ("telógena") en la etapa activa del ciclo de crecimiento capilar ("anágena") en ratones. Este ensayo aprovecha el hecho de que el pelaje (es decir, pelo) de ratones C3H/HeN de 7 semanas de edad está en la fase telógena. Esta fase continúa hasta aproximadamente los 75 días de edad. En este ensayo, las áreas seleccionadas de los ratones se afeitan, se ponen en contacto con un agente de ensayo, o un control, y se mide la diferencia en la velocidad de crecimiento del pelo (es decir, inducción de la fase anágena). La primera señal de anágena es el oscurecimiento del color de la piel a medida que los melanocitos de los folículos comienzan a sintetizar melanina, en la preparación para la producción de los pelos pigmentados. Este modelo tiene numerosas ventajas. Esto incluye la fácil disponibilidad de los ratones CH3HeN hembra, la capacidad de investigar grandes números de compuestos rápidamente y la facilidad de alojar y manejar tales animales. La principal desventaja de este modelo es su carencia de dependencia androgénica. Aunque se desconoce la causa exacta de la calvicie humana, se ha documentado bien que los andrógenos inducen una regresión de los folículos capilares en el cuero cabelludo. Este cambio regresivo postadolescente es una causa fundamental del patrón de calvicie masculina (es decir, "alopecia androgénica"). Este fenómeno aparece en hombres y mujeres que han heredado el rasgo genético de la alopecia, como se ha mencionado previamente. Para una discusión más detallada de los efectos de los andrógenos sobre el cuero cabelludo humano, la atención de los lectores se dirige a Trueb, RM, Molecular Mechanisms of Androgenic Alopecia, Exp. Gerontology, 2002, 27: 981-990. Los investigadores buscaron otros animales cuyo crecimiento capilar fuera similar al de los humanos. Esto condujo a los investigadores a los macacos rabones. Estos primates también padecen alopecia androgénica. Esencialmente todos los macacos postadolescentes, de ambos sexos, muestran el desarrollo de la calvicie. Como el desarrollo de la calvicie de patrón masculino en humanos, los andrógenos son un factor de desencadenamiento indispensable en la calvicie de los macacos. El adelgazamiento de los capilares del cuero cabelludo frontal comienza a aparecer alrededor de la misma edad (4 años) cuando los niveles en suero de testosterona comienzan a elevarse drásticamente en los animales macho. Aunque la elevación de la testosterona en hembras es aproximadamente un décimo del nivel de los machos, no hay diferencia en la incidencia y la edad del comienzo de la calvicie entre los macacos rabones macho y hembra. La aplicación tópica de antiandrógenos ha invertido esta calvicie en animales de ambos sexos (Pan, H J y col., Evaluación de RU58841 como antiandrógeno en células PC3 de próstata y un agente antialopecia tópico en el cuero cabelludo calvo de macacos rabones. Endocrine 1998; 9: 39-43). Aunque este modelo es una mejora significativa sobre el ensayo de conversión telógena como un modelo para la calvicie humana, tiene varios inconvenientes prácticos. Los macacos son caros, relativamente poco frecuentes, requieren mucha mano de obra para su mantenimiento y requieren largos periodos de limpieza entre los ensayos. De esta manera, el macaco no es un modelo práctico para investigar un gran número de compuestos. Se ha descubierto que los ratones C3H/HeN macho pueden usarse en el ensayo de conversión telógena, cuando se evalúan compuestos de ensayo antiandrógeno. De esta manera, el modelo se refiere a una modificación del ensayo de conversión telógena existente. Se utilizan ratones C3H/HeN macho de aproximadamente 7 semanas de edad. Estos animales también están uniformemente en la fase telógena, igual que sus equivalentes hembra. Sin embargo, una vez que se afeitan, los andrógenos inherentemente presentes en estos ratones macho inhiben la conversión de los folículos capilares a la fase anágena. Un antiandrógeno bloqueará este efecto androgénico y los folículos se convertirán en la fase anágena, de igual forma que sus equivalentes hembra. Aunque ia invención se ha descrito en relación con modalidades específicas de la misma, se entenderá que pueden realizarse modificaciones adicionales y que esta solicitud pretende cubrir cualquier variación, uso o adaptación de la invención siguiendo, en general, los principios de la invención e incluyendo dichas desviaciones respecto a la presente descripción como propias de la práctica habitual o conocida dentro de la técnica de la invención. Los siguientes ejemplos y datos biológicos se presentan para ilustrar adicionalmente la invención. Esta descripción no debería entenderse como limitante de la invención de ninguna manera.

EJEMPLO 1 (/?H+)-6-rMetil-(1-fenil-etll)-amino1-4-trifluorometil-nicotinonitrilo Etapa A) Aminación H I) Los materiales de partida, 2,6-dicloro-4-trifluorometil- nicotinonitrilo (5.0 g, 21 mmoles) y (ft)-(+)-N,alfa-dimetil bencilamina (2.6 g, 19 mmoles) se disolvieron en 85 mi de DMF seca, después se suspendió K C03 (5.0 g) en la mezcla, la reacción se agitó a 91 °C durante 1 h y se comprobó por EM. Una vez completada la reacción, el K2CO3 se retiró por filtración, el disolvente se retiró obteniéndose un líquido aceitoso, el cual al someterlo a condiciones de vacío durante toda una noche dio lugar a un sólido ligeramente amarillo como producto bruto. El producto bruto se lavó con hexano caliente produciendo un producto puro (6.16 g, 96.16%). EM: 340.1 (M+1 para C16H13CIN3F3). CLEM: Columna C-18 (25% de H20/75% de CH3CN), Tiempo de retención: 1.99 min. Pureza: 99,1 %, Etapa B: Deshaloqenación Se disolvieron 6.16 g del producto de la Etapa A en 90 mi de THF, después se añadieron a las 0.0 horas 10 mi de trietilamina y 1.0 g de catalizador Pd al 10%/C. La reacción se realizó a alta presión (gas hidrógeno) durante 0.1 h. El catalizador se retiró por filtración. El producto bruto se purificó por columna usando hexano:acetato de etilo = 5:1 como eluyente produciendo (R)-(+)-6-[metil-(1-fenil-etil)-amino]-4-trifluorometil-nicotinonitrilo, en forma de cristales blancos (5.20 g). EM: 306.1 (M+1 para C?6Hi N3F3), CLEM: Columna C-18 (25% de H20/75% de CH3CN), Tiempo de retención: 1.74 min. Pureza: 99,8%, P.F = 47.2-47.7°C.

EJEMPLOS 2-12 Los compuestos descritos en el Cuadro 1 se prepararon usando el procedimiento general del Ejemplo 1 pero sustituyendo por los materiales de partida relevantes. La cromatografía se realizó en un recolector de fracciones Foxy 200, usando una columna de gel de sílice preparada previamente Biotage Silicon Gel, hexano: acetato de etilo = 5:1 como disolvente de elusión. El espectro de masas del Cuadro 1 se registró con un espectrómetro de CL/EM HP 1100-MSD usando 50% de CH3CN:50% de H20 como el disolvente.

CUADRO 1 Ejemplo Estructura Nombre TR Pico Base 6-[Metil-(1-fenil- 1.75 EM: 306.1 (M + 1 etil)-amino]-4- para C16H14N3F3) trifluorometil- nicotinonitrilo 6-Dipropilamino- 3.42 EM: 272.1 (M + 4-trifluorometil- 1 para nicotinonitrilo C13H16N3F3) 6-(sec-Butil-metil- 3.56 EM: 258.1 (M + 1 amino)-4- para C12H14N3F3) trifluorometil- nicotinonitrilo 6-[Butil-(2- EM: 290.1 (M + 1 hidroxi-etil)- para amino]-4- C13H16N3F3O) trifluorometil- nicotinonitrilo 6-(Butil-metil- 1.55 EM: 258.1 (M + 1 amino)-4- para C12H14N3F3) trifluorometil- nicotinonitrilo 6-(Bencil-metil- 1.40 EM: 292.1 (M + 1 amino)-4- para C15H12N3F3) trifluorometil- nicotinonitrilo Ejemplo Estructura Nombre TR Pico Base 6-(Ciclohexil- 2.95 EM: 312.5 (M + 1 propil-amino)-4- para C16H2oN3F3) trifluorometil- nicotinonitrilo ) 9 6-(sec-Butil-metil- 4.21 EM: 292.1 (M+1 amino)-2-cloro-4- para trifluorometil- C12H13CIN3F3) nicotinonitrilo 6-Dipropilamino- 4.51 EM: 306.1 (M p 2-cloro-4- 1 para trifluorometil- C13H15CIN3F3) 11 nicotinonitrilo 2-Cloro-6-(metil- 1.83 EM: 278.0 (M + propil-amino)-4- 1 para trifluorometil- C 1H 1CIN3F3) 12 nicotinonitrilo EJEMPLO 13 Los compuestos de Fórmula I tienen afinidad por el receptor de andrógenos. Esta afinidad se ha demostrado para los compuestos seleccionados usando el receptor humano. La descripción mostrada a continuación describe cómo se realizó el ensayo. El análisis de unión competitivo se realizó sobre extractos de hAR generados de baculovirus/Sf9 en presencia o ausencia de diferentes concentraciones de agente de ensayo y una concentración fija de 3H- dihidrotestosterona (3H-DHT) como indicador. Este procedimiento de ensayo de unión es una modificación de un protocolo descrito previamente (Liao S. y col., J. Steroid Biochem. 20: 11-7, 1984). En resumen, se incuban concentraciones que disminuyen progresivamente de compuestos en presencia de extracto de hAR (Chang y col., P.N.A.S. Vol. 89, pp. 5546-5950, 1992), hidroxi la patita y 3H-DHT 1 nM durante una hora a 4°C. Posteriormente, las reacciones de unión se lavan tres veces para retirar completamente el exceso de 3H-DHT sin unir. Los niveles de 3H-DHT unido a hAR se determinan en presencia de los compuestos (= es decir, unión competitiva) y se comparan con los niveles de unión cuando no está presente el competidor (= es decir, unión máxima). La afinidad de unión del compuesto por hAR se expresa como la concentración del compuesto a la que se inhibe la mitad de la unión máxima. El Cuadro II que se muestra a continuación proporciona los resultados que se obtuvieron para los compuestos seleccionados (los datos presentados son la media de ensayos individuales repetidos como se muestra a continuación).

A - media de dos ensayos B - media de tres ensayos C - media de diez ensayos D - media de cuatro ensayos EJEMPLO 14 La capacidad de los compuestos de antagonizar los efectos de los andrógenos sobre el receptor de andrógenos se determinó en un ensayo de células completas como se describe inmediatamente a continuación.

Procedimiento experimental para ensayo de células antagonistas de AR Línea celular Clona 54-19 de MDA-MB453-MMTV. Esta línea celular es una línea de células transfectada estable con las células MDA-MB453 de fondo (una línea celular de tumor de mama humano que expresa el receptor de andrógenos). Primero se clonó un promotor mínimo de MMTV que contiene ARE delante de un gen reportero de la luciferasa de luciérnaga. Después se clonó la cascada en el vector de transfección pUV120puro. Se usó el procedimiento de electroporación para transfectar células MDA-MB-453. Se seleccionó la línea celular estable resistente a puromicina.

Medios de cultivo celular y reactivos: Medio de cultivo DMEM (alto contenido en glucosa, Gibco # de cat: 11960-044), FBS al 10%, y L-glutamina al 1 % Medio de siembra en placa: DMEM (sin rojo de fenol), suero HyClone tratado con carbón vegetal al 10%, L-glutamina al 1%.

Medio de ensayo DMEM (sin rojo de fenol), suero HyClone tratado con carbón vegetal al 1 %, L-glutamina al 1 %, y penicilina/estreptomicina al 1 % Amortiguador de luciferasa 3X: Beta-mercaptoetanol al 2%, ATP al 0.6%, luciferina al 0.0135% en amortiguador de lisis celular.

Procedimiento de ensayo 1. Las células se mantienen en medio de cultivo, dividiendo las células cuando alcanzan una confluencia del 80-90%. 2. Para los compuestos de ensayo, se siembran 10,000 células por pocilio en una placa de cultivo de 96 pocilios opaca en 100 µl/pocillo de medio de siembra en placa, se cultivan durante una noche a 37°C en un incubador de cultivo celular. 3. Se retira cuidadosamente el medio de siembra en placa, después se añaden 80 µl/pocillo de medio de ensayo precalentado, se añaden 10 µl/pocillo de compuesto de ensayo (a la concentración final de 1000 nM, 200 nM, 40 nM, 8 nM, 1.6 nM, y 0.32 nM) y se incuba a 37°C durante 30 minutos. 4. Se añaden 10 µl/pocillo de DHT recién preparado (concentración final de 100 pM) a cada pocilio, se incuba a 37°C durante 17 horas (durante una noche). 5. Se añaden 50 µl/pocillo de amortiguador de luciferasa 3X, se incuba a temperatura ambiente durante 5 minutos, después se cuenta en un luminómetro. La inducción en veces sobre la medida de fondo por DHT 100 pM en ausencia de compuestos de ensayo se normaliza como el 100% y los resultados experimentales se expresan como un porcentaje de inhibición por los compuestos de ensayo. Los resultados se describen a continuación en el Cuadro III. Los resultados se presentan como la media de múltiples ensayos como se describe a continuación (la cantidad de ensayos se indica en el pie del cuadro). N.D. indica que el compuesto no se ensayó.

A - media de 2 ensayos B - media de 3 ensayos C - media de 4 ensayos D - media de 5 ensayos EJEMPLO 15 El compuesto descrito en el Ejemplo I se sometió a otro ensayo utilizando el ensayo de conversión telógena modificado, descrito anteriormente. El ensayo se realizó de la siguiente manera. Se usaron para el estudio ratones C3H/HeN macho, de 6 a 7 semanas de edad (Charles River Laboratories, Raleigh, NC). El cabello se recortó de la región dorsal de los ratones antes del inicio del estudio. Sólo los ratones con piel rosa, una indicación visual de la fase telógena, se seleccionaron para la inclusión en el estudio. El compuesto de ensayo se disolvió en un portador que constaba de propilenglicol (30%) y etanol (70%) para conseguir una concentración del 3% peso/volumen. Se aplicó tópicamente a la región dorsal recortada de los ratones en un grupo de ensayo (7-10 ratones) en un volumen de 20 µl/cm2. Un segundo grupo de animales recibió únicamente el portador para servir como control. Los tratamientos se aplicaron dos veces al día durante 4 semanas. El área de tratamiento se observó y graduó cada dos días para las señales de crecimiento capilar. La respuesta de crecimiento capilar se cuantificó registrando, para cada animal, el día en el que dichas señales de crecimiento capilar aparecieron por primera vez sobre el área tratada. La primera señal de anágena fue el oscurecimiento del color de la piel según los melanocitos de los folículos comenzaban a sintetizar melanina en la preparación para la producción de pelos pigmentados. Los ratones se observaron durante 35 días o más. El porcentaje de ratones que mostraba señales de crecimiento capilar tanto en el grupo de tratamiento como en el grupo de control se representa gráficamente a continuación en la Figura I. El compuesto del Ejemplo 1 produjo un crecimiento de cabello sustancial mediante la estimulación de la inducción de la fase anágena en los animales de ensayo.

Claims (14)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de fórmula: y las sales, hidratos, y profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que: a) R1 representa halógeno, alquilo de (C1-C2), sustituido con uno o más halógenos, o alcoxi de (CrC2), sustituido con uno o más halógenos, b) R2 representa hidrógeno o halógeno, c) cada uno de X1 y X2 representa de manera independiente : i) alquilo de (C1-C12), sustituido opcionalmente, ¡i) alquenilo de (C2-C12), sustituido opcionalmente, ¡ii) alquinilo de (C2-C12), sustituido opcionalmente, iv) cicloalquilo de (C3-C10), sustituido opcionalmente, v) cicloalquil de (C3-C10)-alquilo de (C C6), donde cada uno de dichos restos alquilo y cicloalquilo puede estar sustituido opcionalmente, vi) arilo de (Cedo), sustituido opcionalmente, vii) aril de (C6-do)-alquilo de (d-C6), donde tanto el resto alquilo como el resto arilo pueden estar sustituidos opcionalmente, viii) -(CH2)q-CH2-ZH, donde Z es S u O y q es un número entero de 1 a 11 , ix) -(CH2)n-Y-(CH2)p-CH3, donde Y es O o S, n es un número entero de 1 a 4, y p es un número entero de 1 a 4; x) -[CH2]m-C(0)R3, donde m es un número entero seleccionado de 1 a 8, y R3 representa hidrógeno, alquilo de (C1-C12), arilo de (C6-d0) o aríl de (C6-C?0)-alquilo de (C C6), donde tanto el resto alquilo como el resto arilo pueden estar sustituidos opcionalmente, xi) -[CH2]m-C(0)-0-R4, donde m es como se ha definido anteriormente y R4 representa hidrógeno, alquilo de (C1-C12), arilo de (C6-C?o), o aril de (Ce-C?o)-alquilo de (d-Cß), donde dichos restos alquilo y arilo pueden estar sustituidos opcionalmente, xii) -[CH2]m-C(0)-NR5R6 donde m es como se ha definido anteriormente y cada uno de R5 y R6 representa de manera independiente, alquilo de (C1-C12), arilo de (C6-C?0), o aril de (C6-C?o)-alquilo de (d-Ce), donde cada uno de dichos restos alquilo y arilo puede estar sustituido opcionalmente, xvii) heteroarilo, sustituido opcionalmente, xviii) heteroaril-alquilo de (C Cß), donde cada uno de dichos restos heteroarilo y alquilo puede estar sustituido opcionalmente, xix) heterociclilo, sustituido opcionalmente, o xx) heterociclil-alquilo de (C Cß), donde cada uno de dichos restos alquilo y heterociclilo puede estar sustituido opcionalmente.

2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 representa trifluorometilo.

3.- El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado además porque el trifluorometilo está localizado en la posición 4 del anillo de piridina.

4.- El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque R2 es hidrógeno.

5.- El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque X1 es alquilo de (C1-C12) y X2 es aril de (C6-C10)-alquilo de (C C6).

6.- El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque cada uno de X1 y X2 es alquilo de (C1-C12).

7.- El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque X1 es alquilo de (C1-C12) y X2 es cicloalquil de (C3-C?o)-alquilo de (CrC6).

8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona entre el grupo compuesto por: ( ?)-(+)-6-[Met¡l-(1-fenil-etil)-amino]-4-trifluoromet¡l-nicotinonitrilo, (R)-(+)-2- Cloro-6-[metil-(1 -fen¡l-etil)-amino]-4-trifluorometil-nicotinonitrilo, 6-[metil-(1 -fenil-etil)-amino]-4-trifluorometil-nicotinonitrilo, 6-[metil-(1-fenil-etil)-amino]-4-trifluorometoxi-nicotinonitrilo, 6-[metil-(1 -(4-fluorofenil)-etil)-amino]-4-trifluorometil-nicotinonítrilo, 6-[metil-(1-(3-hidroxifenil)-etil)-amino]-4-trifluorometil-nicotinonitrilo, 6-[butil-(1-(3-hidroxifenil)-etil)-amino]-4-trifluorometoxi-nicotinonitrilo, 6-dipropilamino-4-trifluorometil-nícotinonitrilo, 2-cloro-6-dimetilamino-4-trifluorometil-nicotinonitrilo, 6-(hexil-octil-amino)-4-trifluorometil-nicotinonitrilo, 6-(sec-butil-metil-amino)-4-trifluorometil-nlcotínonitrilo, 6-[but¡l-(2-hidroxi-etil)-amino3-4-trifluorometil-nicotinonitr¡lo, 6- (butil-metil-amino)-4-trifluorometil-nicotinonitrilo, 6-(bencil-metil-amino)-4-trífluorometil-nicotinonitrilo, 6-(ciclohexil-propil-amino)-4-trifluorometil- nicotinonitrilo, 6-(ciclopropilmetil-propil-amino)-4-trifluoromet¡l-nicotinonitrilo, 6- (sec-butil-metil-amino)-2-cloro-4-trifluorometil-nicotinonitrilo, 6-Dipropilamino-2- cloro-4-trifluorometil-nicotinonitrilo, 6-(propil-metil-amino)-2-cloro-4- trifluorometil-nicotinonitrilo, y 6-(butil-metil-amino)-2-cloro-4-trifluorometil- nicotinonitrilo.

9.- El uso de un compuesto como el que se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 en la fabricación de un medicamento.

10.- El uso de un compuesto como el que se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 en la fabricación de un medicamento para inhibir la activación del receptor de andrógenos.

11.- Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto como el que se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 mezclado con 1 o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

12.- Una formulación farmacéutica tópica caracterizada porque comprende un compuesto como el que se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 mezclado con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para aplicación dérmica.

13.- Un artículo de fabricación caracterizado porque comprende un compuesto como el que se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, envasado para distribución al por menor, que recomienda al consumidor cómo utilizar el compuesto para aliviar una afección seleccionada entre el grupo constituido por acné, alopecia, y piel grasa.

14.- El uso de un compuesto como el que se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en la fabricación de un medicamento para aliviar una afección seleccionada entre el grupo compuesto por cánceres dependientes de hormonas, hiperplasia benigna de la próstata, acné, hirsutismo, exceso de sebo, alopecia, síndrome premenstrual, cáncer de pulmón, pubertad precoz, osteoporosis, hipogonadismo, disminución de la masa muscular relacionada con la edad, y anemia.