MXPA06014054A - Compuestos quimicos y composiciones farmaceuticas que los contienen para el tratamiento de trastornos inflamatorios. - Google Patents

Compuestos quimicos y composiciones farmaceuticas que los contienen para el tratamiento de trastornos inflamatorios.

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Neng-Yang Shih
Joseph A Kozlowski
M Arshad Siddiqui
Chaoyang Dai
Lianyun Zhao
Zhaoning Zhu
Pauline C Ting
Shing-Chun Wong
Zhuyan Guo
Peter Orth
Robert D Mazzola
Tin Yau Chan
Henry A Vaccaro
Kittrick Brian Mc
Brian J Lavey
Guowei Zhou
Kristin E Rosner
Gerald W Shipps Jr
David B Belanger
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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de Formula (I): (ver formula (I)), o una sal aceptable para uso farmaceutico, solvato o isomero de los mismos, que puede ser util para el tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por MMPs, ADAMs, TACE, TNF-a o una combinacion de los mismos.

Description

COMPUESTOS QUÍMICOS Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS INFLAMATORIOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos funcionales derivados del ácido tartárico que pueden inhibir las maloproteinasas de matriz (MMPS), una desintegrina y metaloproteasas (ADAMs) y/o a la enzima convertidora del factor de necrosis tumoral alfa (TACE), y al hacerlo evitan la liberación del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y a métodos de tratamiento que utilizan tales compuestos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La osteoartritis y la artritis reumatoidea (OA y RA, respectivamente) son enfermedades destructivas del cartílago articular caracterizadas por la erosión localizada de la superficie del cartílago. Los descubrimientos han demostrado que el cartílago articular de las cabezas femorales de pacientes con OA, por ejemplo, poseían una incorporación reducida de sulfato radiomarcado respecto de los controles, sugiriendo que debe existir un nivel aumentado de degradación del cartílago en OA (Mankin et al. J. Bone Joint Surg. 52A (1970) 424-434). Existen cuatro clases de enzimas degradantes de proteínas en células de mamíferos: serina-, cisteína-, aspártico- y metaloproteasas. La evidencia disponible sustenta la idea de que son las metaloproteasas las responsables de la degradación de la matriz extracelular del cartílago articular en OA y RA. Se han encontrado actividades aumentadas de colagenasas y estromelisina en el cartílago de OA y la actividad se correlaciona con la gravedad de la lesión (Mankin et al. Arthritis Rheum. 21 , 1978, 761-766, Woessner et al. Arthritis Rheum. 26, 1983, 63-68 y Ibid. 27, 1984, 305-312). Además, se identificó la agrecanasa (una metaloproteasa identificada recientemente) que produce el producto de ruptura específico de los proteoglicanos, que se encuentra en pacientes que padecen RA y OA (Lohmander L. S. et al. Arthritis Rheum. 36, 1993, 1214-22). Las metaloproteasas (MPs) se han implicado como enzimas clave en la destrucción de cartílagos y huesos de mamíferos. Se puede esperar que la patogénesis de tales enfermedades se pueda modificar de manera beneficiosa mediante la administración de inhibidores de MP (ver Wahl et al. Ann. Rep. Med. Chem. 25, 175-184, AP, San Diego, 1990). Las MMPs son una familia de más de 20 enzimas diferentes que están involucradas en una variedad de procesos biológicos importantes en la ruptura sin control del tejido conectivo, incluyendo proteoglicanos y colágeno, conduciendo a la resorción de la matriz extracelular. Esta es una característica de muchas condiciones patológicas, tales como AR y AO, úlcera de córnea, epidérmica o gástrica; metástasis o invasión tumoral; enfermedad pehodontal y enfermedad ósea. Comúnmente, estas enzimas catabólicas se regulan de manera ajustada a nivel de sus síntesis al igual que a nivel de su actividad extracelular a través de la acción de inhibidores específicos, tales como alfa-2-macroglobulinas y TIMPs (inhibidor tisular de MPs), que forman complejos inactivos con las MMP. El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) es una citoquina asociada a la célula que se procesa a partir de una forma precursora de 26 kDa dando una forma activa de 17 kd. Ver Black R.A. "Tumor necrosis factor-alpha converting enzyme" Int J Biochem Cell Biol. 2002 Jan;34(1 ):1-5 y Moss ML, White JM, Lambert MH, Andrews RC. "TACE and other ADAM proteases as targets for drug discovery" Drug Discov Today. 2001 Apr 1 ;6(8):417-426, cada uno de los cuales se incorpora a la presente a modo de referencia. Se ha demostrado que el TNF-a desempeña un rol central en respuestas inmunes e inflamatorias. La sobre-expresión o expresión inadecuada de TNF-a es una característica distintiva de una cantidad de enfermedades, incluyendo AR, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, psoriasis y sepsis. La inhibición de la producción de TNF-a ha demostrado ser beneficiosa en muchos modelos preclínicos de enfermedad inflamatoria, convirtiendo a la inhibición de la producción o señalización de TNF-a en un blanco atractivo para el desarrollo de fármacos anti-inflamatorios novedosos.
El TNF-a es un mediador primario, en seres humanos y animales, de inflamación, fiebre y respuestas de fase aguda, similares a aquellas observadas durante la infección aguda o shock. Se demostró que el exceso de TNF-a puede ser letal. El bloqueo de los efectos del TNF-a con anticuerpos específicos puede ser beneficioso en una diversidad de afecciones, incluyendo enfermedades autoinmunes tales como AR (Feldman et al, Lancet, (1994) 344, 1105), diabetes mellitus insulino-no dependiente (Lohmander L. S. et al., Arthritis Rheum. 36 (1993) 1214-22) y Enfermedad de Crohn (Macdonald T. et al., Clin. Exp. Immunol. 81 (1990) 301 ). Los compuestos que inhiben la producción de TNF-a son, por lo tanto, de importancia terapéutica para el tratamiento de trastornos inflamatorios. Recientemente, se ha demostrado que las metaloproteasas, tales como TACE, son capaces de convertir TNF-a de su forma inactiva a la activa (Gearing et al Nature, 1994, 370, 555). Debido a que se ha observado la producción en exceso de TNF-a en varias enfermedades también caracterizadas por la degradación del tejido mediada por MMP, los compuestos que inhiben la producción de MMPs y TNF-a también pueden tener una ventaja particular en enfermedades en las que están involucrados ambos mecanismos. Un enfoque para inhibir los efectos perjudiciales del TNF-a es inhibir la enzima TACE antes de que pueda procesar al TNF-a a su forma soluble. TACE es un miembro de la familia ADAM de proteínas de membrana del tipo I y media la difusión de ectodominio de varias proteínas de señalización y adhesión con anclaje a membrana. TACE se ha tornado cada vez más importante en el estudio de varias enfermedades, incluyendo enfermedades inflamatorias, debido a su papel en la escisión del TNF-a de su secuencia en "tallo" y por lo tanto en la liberación de la forma soluble de la proteína TNF-a (Black R.A. Int J Biochem Cell Biol. 2002 34,1-5). Existen varias patentes que revelan inhibidores de MMP basados en hidroxamatos, carboxilatos y/o lactamas. US 6.677.355 y US 6.534.491 (B2) describen compuestos que son derivados del ácido hidroxámico e inhibidores de MMP. US 6.495.565 revela derivados de lactamas que son potenciales inhibidores de maloproteasas de matriz y/o TNF-a. Existe la necesidad en la técnica de inhibidores de MMPs, ADAMs, TACE y TNF-a, que pueden ser útiles como compuestos antiinflamatorios y terapias protectoras del cartílago. La inhibición de TNF-a, TACE y/u otras MMPs puede evitar la degradación del cartílago mediante estas enzimas, aliviando de esa manera los estados patológicos de OA y RA al igual que muchas otras enfermedades autoinmunes.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En sus muchas realizaciones, la presente invención provee una clase novedosa de compuestos inhibidores de TACE, de la producción de TNF-a, MMPs, ADAMs o cualquier combinación de las mismas, métodos para preparar tales compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de tales compuestos y métodos de tratamiento, prevención, inhibición o alivio de una o más enfermedades relacionadas con TACE, TNF-a, MMPs, ADAMs o cualquier combinación de las mismas usando tales compuestos o composiciones farmacéuticas. En una realización, la presente solicitud revela un compuesto, o sales aceptables para uso farmacéutico o solvatos de dicho compuesto, teniendo dicho compuesto la estructura general que se muestra en la fórmula (I): Fórmula (I) o una sal aceptable para uso farmacéutico o solvato de la misma, donde: A se selecciona del grupo que consiste en: , y -C02R ; d es 0 a 4; J se selecciona del grupo que consiste en: O, S, y NR5; E se selecciona del grupo que consiste en: O, S y NR5; T es O o S; R1 y R2 son iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroaralquilo y heteroarilo; o de manera alternativa R y R2, tomados junto con el N al cual R1 y R2 se muestran unidos, representan un anillo heterocíclico de 4-8 miembros que posee 1-3 heteroátomos incluyendo dicho N, estando dicho anillo heterocíclico fusionado opcionalmente con arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo, donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroaralquilo, heteroarilo y anillo heterocíclico de 4-8 miembros puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente del grupo de restos R70 que se indican más adelante; R10 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, y fluoroalquilo; R20 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, y fluoroalquilo; R30 es H o alquilo, o de manera alternativa R30 y R40 tomados junto con el N al cual R40 se muestra unido en la Fórmula I, se unen para formar un anillo heterocíclico de 4-7 miembros, donde dicho anillo heterocíclico es no sustituido o sustituido de manera independiente opcionalmente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente del grupo de restos R70 que se indican más adelante; R40 es H o alquilo; R50 es H o alquilo; W es -(CR132)n-, donde n es 0 a 5 o un enlace covalente, o de manera alternativa dos grupos R13 se pueden fusionar para formar un cicloalquilo de 3-8 miembros, donde dicho cicloalquilo de 3-8 miembros puede ser no sustituido u sustituido opcionalmente de manera independiente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente del grupo de restos R6 siguiente X está ausente o presente, y si se encuentra presente X se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo, donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente del grupo de restos R70 que se indican más adelante; Y está ausente o presente, y si se encuentra presente Y se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente, -[C(R6)2]n- donde n es 1 a 2, -O-, -S-, -NR1-, -SOv- donde v es 1 a 2, -SOn(CR62)p- donde n es 1 o 2 y p es 1 a 4, -0(CR62)q- o -(CR62)qO- donde q es 1 a 4, -N(R7)S(0)n- o -S(0)nN(R7)- donde n es 1 o 2, y -N(R7)C(0)- o -C(0)N(R7)-; Z se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo, dicho cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo duendo fusionados opcionalmente con arilo, heterociclilo, heteroarilo o cicloalquilo; donde cada uno de dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente del grupo de restos R70 que se indican más adelante; R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, y alquilarilo; cada R6 es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -SR1 5, -S(0)qR1 5 donde q es 1 a 2, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, alcoxilo, hidroxi, nitro, ciano, amino, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo, y alcoxicarbonilo; cada R7 es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, alquilcarbonilo, y alcoxicarbonilo, donde cada uno de arilo, heteroarilo y heterociclilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente del grupo de restos R70 abajo; R13 es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OH, -OR14, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, alquenilo, alquinilo, alquilarilo, alquilamino, y alquilcarbonilo; 14 R es alquilo; cada R70 es un sustituyente para H donde se indicó y es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -CN, -CF3, -OCF3, -OR1 5, -C(0)R1 5, -C(0)OR1 5, -C(0)N(R15)(R16), -SR1 5, -S(0)qN(R1 5)(R16) donde q es 1 a 2, -C(=NOR 5)R16, -N(R15)(R16), -alquil-N(R1 )(R16), -N(R1 5)C(0)R16, -CH2-N(R 5)C(0)R 6, -N(R1 5)S(0)R1 6, -N(R 5)S(0)2R16, -CH2-N(R 5)S(0)2R1 6, -N(R1 7)S(0)2N(R16)(R1 5), N(R1 7)S(0)N(R 6)(R1 5), -N(R1 7)C(0)N(R16)(R1 5), -CH2- N(R17)C(0)N(R16)(R15), -N(R15)C(O)OR16, -CH2-N(R )C(0)OR 16, y - S(0)qR1 5 donde q es 1 a 2; y donde cada uno de alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alquenilo y alquinilo son no sustituidos o sustituidos de manera independiente por 1 a 5 grupos seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, halo, -CF3, -CN, -OR1 5, - N(R1 5)(R16), -C(0)OR1 5, -C(0)N(R1 5)(R16) y -N(R1 5)S(0)R16; 15 16 17 cada R , R y R se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo, o de manera alternativa R15 y R16 tomados juntos con el N al cual estos se muestran unidos, se unen para formar un anillo heterocíclico de 4-8 miembros, donde dicho cicloalquilo de 4-8 miembros puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente del grupo de abajo restos R75; cada R75 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alquenilo y alquinilo, y donde cada uno del alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alquenilo y alquinilo son no sustituidos o sustituidos de manera independiente por 1 a 5 grupos seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, halo, -CF3, -CN, -OR19, -N(R19)2, -C(0)OR19, -C(0)N(R19)2, y -N(R19)S(0)R19; y cada R19 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo. Los compuestos de Fórmula I pueden ser útiles como inhibidores y pueden ser útiles para el tratamiento y prevención de enfermedades relacionadas con TACE, TNF-a, MMPs, ADAMs o cualquier combinación de las mismas.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En sus varias realizaciones, la presente invención provee una clase novedosa de inhibidores de TACE, de la producción de TNF-a, MMPs, ADAMs o cualquier combinación de las mismos, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos, métodos para preparar formulaciones farmacéuticas que comprenden uno o más de tales compuestos y métodos para el tratamiento, prevención o alivio de uno o más de los síntomas de la inflamación. En una realización, la presente invención proporciona compuestos que se representan mediante la Fórmula estructural (I) anterior o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o isómero de los mismos, donde los diversos restos son según se describió anteriormente. En una realización, R1 y R2 son iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroaralquilo, y heteroarilo; o de manera alternativa R1 y R2, tomados juntos con el N al cual R1 y R2 se muestran unidos, representan un anillo heterocíclico de 4-8 miembros que posee 1-3 heteroátomos incluyendo dicho N, estando dicho anillo heterocíclico fusionado opcionalmente con arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo, donde cada uno de dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroaralquilo, heteroarilo y anillo heterocíclico de 4-8 miembros puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente del grupo de R70. En una realización, R1 y R2 son iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en H, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroaralquilo, y heteroarilo; o de manera alternativa R1 y R2, tomados juntos con el N al cual R1 y R2 se muestran unidos, representan un anillo heterocíclico de 4-8 miembros que posee 1-3 heteroátomos incluyendo dicho N, tal anillo heterocíclico siento fusionado opcionalmente con arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo, donde cada uno de dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroaralquilo, heteroarilo y anillo heterocíclico de 4-8 miembros puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente del grupo de R70 En una realización, A se selecciona del grupo que consiste en: donde R1 y R2, tomados juntos con el N al cual R1 y R2 se muestran unidos, representan un anillo heterocíclico de 4-8 miembros que posee 1-3 heteroátomos incluyendo dicho N, estando dicho anillo heterocíclico sustituido opcionalmente por R70, o fusionado opcionalmente con arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo, donde dicho anillo heterocíclico de 4-8 miembros puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente del grupo de restos R70. En otra realización, A es donde R1 y R2 son iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroaralquilo, y heteroarilo; donde dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroaralalquilo y heteroarilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente del grupo de restos R70. En otra realización, A es donde R1 y R2 son iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroaralquilo, y heteroarilo; donde dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroaralalquilo y heteroarilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente del grupo de restos R70. En otra realización, A es donde R1 y R2 son iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en H, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroaralquilo y heteroarilo; donde dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroaralalquilo y heteroarilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente del grupo de restos R70. En otra realización, En otra realización, A es donde a es de 0 a 4 y x es de 0 a 4, En otra realización, A es donde cada x es de manera independiente 0 a 4, En otra realización, A se selecciona del grupo que consiste en: donde R1 y R2, tomados junto con el N al cual R1 y R2 se muestran unidos, representan un anillo heterocíclico de 3-8 miembros que posee 1-3 heteroátomos incluyendo dicho N, estando dicho anillo heterocíclico sustituido opcionalmente con R70, o fusionado opcionalmente con arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo, donde dicho anillo heterocíclico de 3-8 miembros puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente del grupo de restos R70; donde se forma un anillo a partir de -NR1R2 y dicho anillo es donde cada R9 es un sustituyente para H donde se indicó y puede ser igual o diferente, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en -OH, -OR14, -C(0)OR1 5, -C(0)N(R15)(R16), alquilo, arilo, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y heterociclilo, donde dicho alquilo, arilo, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y heterociclilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente del grupo de restos R70; R11 y R12 tomados junto con el carbono al cual cada R1 y R12 se muestran unidos son heteroarilo fusionado o cicloalquilo fusionado, donde cada heteroarilo fusionado y cicloalquilo fusionado puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente del grupo de restos R70; y x es de 0 a 4, y cuando x es mayor que 1 , cada resto R9 puede ser igual o diferente, seleccionándose cada resto independientemente del grupo de restos R9, En otra realización, A se selecciona del grupo que consiste en: donde R1 y R2, tomados junto con el N al cual R1 y R2 se muestran unidos, representan un anillo heterocíclico de 3-8 miembros que posee 1-3 heteroátomos incluyendo dicho N, estando dicho anillo heterocíclico sustituido opcionalmente por R70, o fusionado opcionalmente con arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo, donde dicho anillo heterocíclico de 3-8 miembros puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente del grupo de restos R70; donde se forma un anillo a partir de -NR 1RD2 y dicho anillo es donde cada R9 es un sustituyente para H donde se indicó y puede ser igual o diferente, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en -OH, -OR14, -C(0)OR1 5, -C(0)N(R1 5)(R16), alquilo, arilo, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y heterociclilo, donde dicho alquilo, arilo, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y heterociclilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente del grupo de restos R70; x es de 0 a 4, y cuando x es mayor que 1 , cada resto R9 puede ser igual o diferente, seleccionándose cada resto independientemente del grupo de restos R9; y G se selecciona del grupo que consiste en CH2, NR7, O, S, o SO2, En otra realización, A se selecciona del grupo que consiste en: donde R y R2, tomados junto con el N al cual R1 y R2 se muestran unidos, representan un anillo heterocíclico de 3-8 miembros que posee 1-3 heteroátomos incluyendo dicho N, estando dicho anillo heterocíclico sustituido opcionalmente con R70, o fusionado opcionalmente con arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclílo, donde dicho anillo heterocíclico de 3-8 miembros puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente del grupo de restos R70; un anillo se forma de -NR1R2 y dicho anillo se selecciona del grupo que consiste en donde x es de 0 a 4, y cuando x es mayor que 1 , cada resto R70 puede ser igual o diferente, seleccionándose cada resto independientemente del grupo de restos R70; y cada R18 es igual o diferente y es independientemente H o alquilo. En otra realización, A se selecciona del grupo que consiste en: donde R1 y R2, tomados junto con el N al cual R1 y R2 se muestran unidos, representan un anillo heterocíclico de 3-8 miembros que posee 1-3 heteroátomos incluyendo dicho N, estando dicho anillo heterocíclico sustituido opcionalmente por R70, o fusionado opcionalmente con arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo, donde dicho anillo heterocíclico de 3-8 miembros puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente del grupo de restos R70; un anillo se forma a partir de -NR1R2 y dicho anillo se selecciona del grupo que consiste en donde x es de 0 a 4, y cuando x es mayor que 1 , cada resto R70 puede ser igual o diferente, seleccionándose cada resto independientemente del grupo de restos R70, En otra realización, A se selecciona del grupo que consiste en: donde R1 y R2, tomados junto con el N al cual R1 y R2 se muestran unidos, representan un anillo heterocíclico de 3-8 miembros que posee 1-3 heteroátomos incluyendo dicho N, estando dicho anillo heterocíclico sustituido opcionalmente por R70, o fusionado opcionalmente con arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo, donde dicho anillo heterocíclico de 3-8 miembros puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente del grupo de restos R70; un anillo se forma a partir de -NR1R2 y dicho anillo es donde cada R9 es un sustituyente para H donde se indicó y puede ser igual o diferente, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en -OH, -OR14, -C(0)OR15, -C(0)N(R15)(R16), alquilo, arilo, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y heterociclilo, donde dicho alquilo, arilo, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y heterociclilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente del grupo de restos R70; y x es de O a 4, y cuando x es mayor que 1 , cada resto R9 puede ser igual o diferente, seleccionándose cada resto independientemente del grupo de restos R9, En otra realización, J es O. En otra realización, E es O. En otra realización, R 0 es H o alquilo. En otra realización, R20, R30, R40, y R50 son todos iguales y son H. En otra realización, R6 es H o alquilo. En otra realización, R6 es H. En otra realización, R13 es H o alquilo. En otra realización, R13 es H o -CH3? En otra realización, A se selecciona del grupo que consiste en donde R1 y R2, tomados junto con el N al cual R1 y R2 se muestran unidos, representan un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que posee 1-3 heteroátomos incluyendo dicho N, estando dicho anillo heterocíclico sustituido opcionalmente por R70, donde R70 es arilo. En otra realización, Y es un enlace covalente o -[C(R6)2]n- donde n es de 1 a 2, -CH2-.
En otra realización, Y se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente, -CH2-, -C(H)(OH)-, -C(O)- y -O-. En otra realización, Y es un enlace covalente o -CH2-. En otra realización, Y es un enlace covalente. En otra realización, W es -(CR132)n-, donde n es 0-5, En otra realización, W es -(CR132)n-, donde n es 1-5 y cada R13 es H o alquilo. En otra realización, W se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, -C(H)(CH3)-, -C(CH3)2- y -CH2CH2-. En otra realización, W es -CH2-. En otra realización, W es -C(H)(CH3)-. En otra realización, X se selecciona del grupo que consiste en alquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo. En otra realización, X es arilo. En otra realización, X es heteroarilo. En otra realización, X se selecciona del grupo que consiste en fenilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piridinilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo y pirazolilo. En otra realización, X se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piridinilo y piperidinilo. En otra realización, X se selecciona del grupo que consiste en donde x es de 0 a 4, y donde x es mayor que 1 , cada resto R70 puede ser igual o diferente, seleccionándose cada resto independientemente del grupo de restos R70, En los restos que se muestran arriba para X, X es el resto comprendido por < < y W e Y se muestran solamente para indicar cuál es el extremo de X que está unido a W y cuál a Y. Se producen descripciones similares a lo largo de esta solicitud con connotaciones similares. En otra realización X se selecciona del grupo que consiste en donde x es de 0 a 4, y cuando x es mayor que 1 , cada resto R70 puede ser igual o diferente, seleccionándose cada resto independientemente del grupo de restos R70, En otra realización, Z se selecciona del grupo que consiste en H, arilo y heteroarilo. En otra realización, Z se selecciona del grupo que consiste en H, fenilo, indolilo, benzoimidazolilo, pirazolilo, tienilo, piridinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, pirazinilo, triazolilo, tetrazolilo y tetrazinilo, donde dicho fenilo, indolilo, benzimidazolilo, pirazolilo, tienilo, piridinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, pirazinilo, triazolilo, tetrazolilo y tetrazinilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto de manera independiente del grupo que consiste en restos R70, En otra realización, Z se selecciona del grupo que consiste en donde x es de 0 a 4, y cuando x es mayor que 1 , cada resto R70 puede ser igual o diferente, seleccionándose cada resto independientemente del grupo de restos R70' En otra realización, Z es fenilo. En otra realización, Z es un fenilo sustituido por al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en ciano, alcoxi, halógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxi, arilo, heteroarilo, ariloxi, amino y tetrazol. En otra realización, Z es tienilo. En otra realización, Z es un tienilo sustituido por al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en ciano, alcoxi, halógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxi, arilo, heteroarilo, ariloxi, amino y tetrazol. En otra realización, Z es pirazolilo. En otra realización, Z es un pirazolilo sustituido por al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en ciano, alcoxi, halógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxi, arilo, heteroarilo, ariloxi, amino y tetrazol. En otra realización, Z es piridinilo. En otra realización, Z es a piridinilo sustituido por al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en ciano, alcoxi, halógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxi, arilo, heteroarilo, ariloxi, amino y tetrazol. En otra realización, Z es imidazolilo. En otra realización, Z es un imidazolilo sustituido por al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en ciano, alcoxi, halógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxi, arilo, heteroarilo, ariloxi, amino y tetrazol. En otra realización, A se selecciona del grupo que consiste en: donde R1 y R2, tomados junto con el N al cual R1 y R2 se muestran unidos, representan un anillo heterocíclico de 4-8 miembros que posee 1-3 heteroátomos incluyendo dicho N, estando dicho anillo heterocíclico sustituido opcionalmente por uno o más R70, o fusionado opcionalmente con arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo, donde dicho anillo heterocíclico de 4-8 miembros puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente del grupo de restos R70; E, J y T son iguales y son O; R10 es h o alquilo; R20, R30, R40, y R50 son iguales y son H; W es -(CR132)n-, donde n es 0 a 5; X se selecciona del grupo que consiste en arilo, heteroarilo y heterociclilo; Y se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente, -[C(R6)2]n- donde n es 1 a 2, -O-, -S-, y -NR1-; y Z se selecciona del grupo que consiste en En otra realización, A es: Dondeel-NR1R2de es donde cada R9 es un sustituyente para H donde se indicó y puede ser igual o diferente, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en -OH, -OR14, -C(0)OR15, -C(0)N(R 5)(R16), alquilo, arilo, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y heterociclilo, donde dicho alquilo, arilo, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y heterociclilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente del grupo de restos R70; y x es de 0 a 4, y cuando x es mayor que 1 , cada resto R9 puede ser igual o diferente, seleccionándose cada resto independientemente del grupo de restos R9; E, J y T son iguales y son O; R10 es h o alquilo; R20, R30, R40, y R50 son iguales y son H; W es -(CR132)n-,donde n es 0 a 5; X se selecciona del grupo que consiste en arilo, heteroarilo y heterociclilo; Y se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente, -[C(R6)2]n- donde n es 1 a 2, -O-, - S-, y -NR1-; y Z se selecciona del grupo que consiste en *" ° ' * i" RS ' p70. 1 ' V -W a En otra realización, A es: donde R1 y R2, tomados junto con el N al cual R1 y R2 se muestran unidos, representan un anillo heterocíclico de 4-8 miembros que posee 1-3 heteroátomos incluyendo dicho N, estando dicho anillo heterocíclico sustituido opcionalmente por uno o más R70, o fusionado opcionalmente con arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo, donde dicho anillo heterocíclico de 4-8 miembros puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente del grupo de restos R70; E, J y T son iguales y son O; R10 es h o alquilo; R20, R30, R40, y R50 son iguales y son H; W es -(CR132)n-,donde n es 0 a 5; X se selecciona del grupo que consiste en arilo, heteroarilo y heterociclilo; Y se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente, -[C(R6)2]n- donde n es 1 a 2, -O-, -S-, y -NR1-; y Z se selecciona del grupo que consiste en En otra realización, A se selecciona del grupo que consiste en: donde R1 y R2, tomados junto con el N al cual R1 y R2 se muestran unidos, representan un anillo heterocíclico de 3-8 miembros que posee 1-3 heteroátomos incluyendo dicho N, estando dicho anillo heterociclico sustituido opcionalmente por uno o más R70, o fusionado opcionalmente con arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo, donde dicho anillo heterocíclico de 3-8 miembros puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente del grupo de restos R70; donde E, J y T son iguales y son O; R10 es h o alquilo; R20, R30, R40, y R50 son iguales y son H; W es -(CR62)n-, donde n es 0 a 5; X se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piperidinilo, piridinilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo y pirazolilo; Y es -[C(R6)2]n- donde n es 1 a 2; y Z se selecciona del grupo que consiste en En otra realización, A es: donde R1 y R2, tomados junto con el N al cual R1 y R2 se muestran unidos, representan un anillo heterocíclico de 3-8 miembros que posee 1-3 heteroátomos incluyendo dicho N, estando dicho anillo heterocíclico sustituido opcionalmente por uno o más R70, o fusionado opcionalmente con arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo, donde dicho anillo heterocíclico de 3-8 miembros puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente del grupo de restos R70; donde E, J y T son iguales y son O; R10 es h o alquilo; R20, R30, R40, y R50 son iguales y son H; W es -(CR62)n-, donde n es 0 a 5; X se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piperidinilo, piridinilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo y pirazolilo; Y es -[C(R6)2]n- donde n es 1 a 2; y Z se selecciona del grupo que consiste en En otra realización, A se selecciona del grupo que consiste en: donde R1 y R2, tomados junto con el N al cual R1 y R2 se muestran unidos, representan un anillo heterocíclico de 3-8 miembros que posee 1-3 heteroátomos incluyendo dicho N, estando dicho anillo heterocíclico sustituido opcionalmente por uno o más R70, o fusionado opcionalmente con arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo, donde dicho anillo heterocíclico de 3-8 miembros puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente del grupo de restos R70; E, J y T son iguales y son O; R10 es h o alquilo; R20, R30, R40, y R50 son iguales y son H; W es -(CR62)n-, donde n s 0 a 5; X se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piperidinílo, piridinilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo y pirazolilo; Y se selecciona del grupo que consiste en O-, -S-, y -NR1-; y Z se selecciona del grupo que consiste en En otra realización, A es donde R1 y R2, tomados juntos con el N al cual R1 y R2 se muestran unidos, representan un anillo heterocíclico de 3 -8 miembros que posee 1-3 heteroátomos incluyendo dicho N, estando dicho anillo heterocíclico sustituido opcionalmente por uno o más R70, o fusionado opcionalmente con arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo, donde dicho anillo heterocíclico de 3-8 miembros puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente del grupo de restos R70; donde E, J y T son iguales y son O; R10 es h o alquilo; R20, R30, R40, y R50 son iguales y son H; W es -(CR62)n-, donde n es 0 a 5; X se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piperidinilo, piridinilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo y pirazolilo; Y se selecciona del grupo que consiste en O-, -S-, y -NR1-; y Z se selecciona del grupo que consiste en En otra realización, A se selecciona del grupo que consiste en: donde R1 y R2, tomados junto con el N al cual R1 y R2 se muestran unidos, representan un anillo heterocíclico de 3-8 miembros que posee 1-3 heteroátomos incluyendo dicho N, estando dicho anillo heterocíclico sustituido opcionalmente por uno o más R70, o fusionado opcionalmente con arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo, donde dicho anillo heterocíclico de 3-8 miembros puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o más restos que pueden ser ¡guales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente del grupo de restos R70; donde E, J y T son iguales y son O; R10 es h o alquilo; R20, R30, R40, y R50 son iguales y son H; W es -(CR132)n- donde n es 1 o 2; X se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piperidinilo, piridinilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo y pirazolilo; Y es un enlace covalente y Z se selecciona del grupo que consiste en En otra realización, A es donde R1 y R2, tomados junto con el N al cual R1 y R2 se muestran unidos, representan un anillo heterocíclico de 3-8 miembros que posee 1-3 heteroátomos incluyendo dicho N, estando dicho anillo heterocíclico sustituido opcionalmente por uno o más R70, o fusionado opcionalmente con arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo, donde dicho anillo heterocíclico de 3-8 miembros puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o más restos que pueden ser ¡guales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente del grupo de restos R70; donde E, J y T son ¡guales y son O; R10 es H o alquilo; R20, R30, R40, y R50 son ¡guales y son H; W es -(CR132)n- donde n es 1 o 2; X se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piperidinilo, piridinilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo y pirazolilo; Y es un enlace covalente y Z se selecciona del grupo que consiste en En otra realización, X se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piperidinilo, piridinilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, y pirazolilo. En otra realización, X se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piperidinilo, tienilo, y piridinilo e Y se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente, -[C(R6)2]n- donde n es 1 a 2 y -O-. En otra realización, X es fenilo e Y se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente, -CH2- y -O-.
En otra realización, X es piperidinilo, Y es un enlace covalente, y Z es arilo o heteroarilo que posee dos sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto de manera independiente del grupo que consiste en ciano, alcoxi, halógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxi, arilo, heteroarilo, ariloxi y amino. En otra realización, W se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, -C(H)CH3-, -C(CH3)2- e Y es un enlace covalente. En otra realización, W es -CH2- e Y es -CH2-. En otra realización, Z se selecciona del grupo que consiste en Otra realización de la invención revela los compuestos que se muestran en el cuadro 1 más adelante. Según se emplean anteriormente, y a lo largo de la presente revelación, se entenderá que los siguientes términos, salvo que se indique lo contrario, poseen los siguientes significados: "Paciente" incluye tanto seres humanos como animales. "Mamíferos" significa seres humanos y otros animales mamíferos. "Alquilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que puede ser recto o ramificado y que comprende alrededor de 1 a alrededor de 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen alrededor de 1 a alrededor de 12 átomos de carbono en la cadena. Grupos alquilo de mayor preferencia contienen alrededor de 1 a alrededor de 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferiores tales como metilo, etilo o propilo, se encuentran unidos a una cadena lineal de alquilo. "Alquilo inferior" significa un grupo que posee alrededor de 1 a alrededor de 6 átomos de carbono en la cadena que pueden ser rectos o ramificados. El término "alquilo sustituido" significa que el grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, cada sustituyente siendo seleccionado de manera independiente del grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), NH(cicloalquilo), -N(alquilo)2, carboxi y -C(0)0-alquilo. Ejemplos no limitativos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y t-butilo. El término "fluoroalquilo" significa un grupo alquilo en el cual alquilo es según se describió anteriormente donde uno o más hidrógenos se reemplazan con átomos de fluoruro. "Alquenilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que puede ser recto o ramificado y comprende alrededor de 2 a alrededor de 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos poseen alrededor de 2 a alrededor de 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente alrededor de 2 a alrededor de 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tal como metilo, etilo o propilo, se encuentran unidos a una cadena lineal de alquenilo. "Alquenilo inferior" significa alrededor de 2 a alrededor de 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. Ejemplos no limitativos de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo y decenilo. "Alquinilo" significa un grupo alifático hidrocarbonado que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono que puede ser recto o ramificado y que comrpende alrededor de 2 a alrededor de 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos poseen alrededor de 2 a alrededor de 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente alrededor de 2 a alrededor de 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos de alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, se encuentran unidos a una cadena alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" significa alrededor de 2 a alrededor de 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. Ejemplos no limitativos de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo y 3-metilbutinilo. El término "alquinilo sustituido " significa que el grupo alquinilo puede estar sustituido por uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, cada sustituyente siendo seleccionado de manera independiente del grupo que consiste en alquilo, arilo y cicloalquilo. "Arilo" significa un sistema anular monocíclico o multicíclico aromático que comprende alrededor de 6 a alrededor de 14 átomos de carbono, preferentemente alrededor de 6 a alrededor de 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema anular" que pueden ser iguales o diferentes, y son según se definió en la presente. Ejemplos no limitativos de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo. "Heteroarilo" significa un sistema anular monocíclico o multicíclico aromático que comprende alrededor de 5 a alrededor de 14 átomos anulares, preferentemente alrededor de 5 a alrededor de 10 átomos anulares, en los cuales uno o más de los átomos anulares es un elemento que no es el carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre, solos o en combinación. Los heteroarilos preferidos contienen de alrededor de 5 a alrededor de 6 átomos anulares. El "heteroarilo" se puede sustituir opcionalmente por uno o más "sustituyentes del sistema anular" que pueden ser iguales o diferentes, y son según se definió en la presente. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de la raíz significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente, se encuentra presente como un átomo anular. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo se puede oxidar opcionalmente para el N-óxido correspondiente. Ejemplos no limitativos de heteroarilos adecuados ¡ncluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pyrimidinilo, piridone (including N-substituted piridones), isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, oxindolilo, imidazo[1 ,2-ajpiridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, benzoimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1 ,2,4-triazinilo, benzotiazolilo y similares. El término "heteroarilo" También se refiere a restos heteroarilo parcialmente saturados tales como, por ejemplo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinolilo y similares. "Aralquilo" o "arilalquilo" significa un grupo aril-alquilo- en el cual el arilo y alquilo son según se describió anteriormente. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo. El enlace al resto progenitor es a través del alquilo. "Alquilarilo" significa un grupo alquil-arilo- en el cual el alquilo y arilo son según se describió anteriormente. Alquilarnos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior preferido. Un ejemplo no limitativo de un grupo alquilarilo adecuado es tolilo. El enlace al resto progenitor es a través del arilo. "Cicloalquilo" significa un sistema anular mono cíclico o multicíclico no aromático que comprende alrededor de 3 a alrededor de 10 átomos de carbono, preferentemente alrededor de 5 a alrededor de 10 átomos de carbono. Los anillos cicloalquilo preferidos contienen alrededor de 5 a alrededor de 7 átomos anulares. El cicloalquilo se puede sustituir opcionalmente por uno o más "sustituyentes del sistema anular" que pueden ser iguales o diferentes, y son según se definió anteriormente. Ejemplos no limitativos de cicloalquilos monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo y similares. Ejemplos no limitativos de cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen 1-decalinilo, norbornilo, adamantilo y similares, al igual que especies parcialmente saturadas tales como, por ejemplo, indanilo, tetrahidronaftilo y similares. "Halógeno" significa flúor, cloro, bromo, o yodo. Se prefieren flúor, cloro y bromo. "Sustituyente del sistema anular" significa un sustituyente unido a un sistema anular aromático o no aromático que, por ejemplo, reemplaza un hidrógeno disponible en el sistema anular. Sustituyentes del sistema anular pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, C(=NH)-NH(alquilo), Y?Y2N-, Y^N-alquil-, Y^NCÍO)-, Y1Y2NSO2- y -S02NY1Y2, donde Y-, e Y2 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, y aralquilo.
"Sustituyente del sistema anular" también puede significar un resto simple que reemplaza simultáneamente dos hidrógenos disponibles sobre dos átomos de carbono adyacentes (un H sobre cada carbono) en un sistema anular. Ejemplos de dicho resto son metilendioxi, etilendioxi, -C(CH3)2- y similares que forman restos tales como, por ejemplo: "Heterociclilo" significa un sistema anular monocíclico o multicíclico no aromático que comprende alrededor de 3 a alrededor de 10 átomos anulares, preferentemente alrededor de 5 a alrededor de 10 átomos anulares, en los cuales uno o más de los átomos en el sistema anular es un elemento que no es carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solos o en combinación. No se encuentran átomos adyacentes de oxígeno y/o azufre en el sistema anular. Heterociclillos preferidos contienen alrededor de 5 a alrededor de 6 átomos anulares. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de la raíz del heterociclilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente se encuentra presente como un átomo anular.
Cualquier -NH en un anillo heterociclilo puede existir protegido, tales como por ejemplo, un grupo -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) y similares; tales protecciones también son consideradas parte de la presente invención. El heterociclilo se puede sustituir opcionalmente por uno o más "sustituyentes del sistema anular" que pueden ser iguales o diferentes, y son según se definió en la presente. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo se puede oxidar opcionalmente al N-óxido correspondiente, S-óxido o S,S-dióxido. Ejemplos no limitativos de anillos monocíclicos heterociclilos incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1 ,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, lactama, lactona y similares. Se debe observar que en sistemas anulares que contienen heteroátomos de la presente invención, no se encuentran grupos hidroxilo sobre átomos de carbono adyacentes a un N, O o S, al igual que no hay grupos N o S sobre el carbono adyacente a otro heteroátomo. Por lo tanto, por ejemplo, en el anillo: H no hay -OH unidos directamente a los carbonos marcados 2 y 5, También se debe observar que formas tautoméricas tales como, por ejemplo, los restos: son considerados equivalentes en ciertas realizaciones de la presente invención. "Alquinilalquilo" significa un grupo alquinil-alquil- en el cual el alquinilo y el alquilo son según se describió anteriormente. Alquinilalquilos preferidos contienen un alquinilo inferior y un grupo alquilo inferior. El enlace al resto progenitor es a través del alquilo. Ejemplos no limitativos de grupos alquinilalquilo adecuados incluyen propargilmetilo. "Heteroaralquilo" significa un grupo heteroaril-alquil- en el cual el heteroarilo y alquilo son según se describió anteriormente. Los heteroaralquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos aralquilo adecuados incluyen piridilmetilo y quinolin-3-ilmetilo. El enlace al resto progenitor es a través del alquilo. "Hidroxialquilo" significa un grupo HO-alquil-en el cual el alquilo es según se definió anteriormente. Los hidroxialquilos preferidos contienen alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos hidroxialquilo adecuados incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo. "Acilo" significa un grupo H-C(O)-, alquil-C(O)- o cicloalquil-C(O)- , en el cual los diversos grupos son según se describió anteriormente. El enlace al reto progenitor es a través del carbonilo. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos acilo adecuados incluyen formilo, acetilo y propanoílo. "Aroílo" significa un grupo aril-C(O)- en el cual el grupo arilo es según se describió previamente. El enlace al resto progenitor es a través del carbonilo. Ejemplos no limitativos de grupos adecuados incluyen benzoílo y 1-naftoílo. "Alcoxi" significa un grupo alquil-O- n el cual el grupo alquilo es según se describió previamente. Ejemplos no limitativos de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y n-butoxi. El enlace al resto progenitor es a través del oxígeno de éter. "Ariloxi" significa un grupo aril-O- en el cual el grupo arilo es según se describió previamente. Ejemplos no limitativos de grupos ariloxi adecuados incluyen fenoxi y naftoxi. El enlace al resto progenitor es a través del oxígeno de éter. "Aralquiloxi" significa un grupo aralquil-O- en el cual el grupo aralquilo es según se describió previamente. Ejemplos no limitativos de grupos aralquiloxi adecuados incluyen benciloxi y 1- o 2-naftalenmetoxi. El enlace al resto progenitor es a través del oxígeno de éter. "Alquiltio" significa un grupo alquil-S- en el cual el grupo alquilo es según se describió previamente. Ejemplos no limitativos de gruidos alquiltio adecuados incluyen metiltio y etiltio. El enlace al resto progenitor es a través del azufre. "Ariltio" significa un grupo aril-S- en el cual el grupo arilo es según se describió previamente. Ejemplos no limitativos de grupos ariltio adecuados incluyen feniltio y naftilotio. El enlace al resto progenitor es a través del azufre. "Aralquiltio" significa un grupo aralquil-S- en el cual el grupo aralquilo es según se describió previamente. Un ejemplo no limitativo de un grupo aralquiltio adecuado es benciltio. El enlace al resto progenitor es a través del azufre.
"Alcoxicarbonilo" significa un grupo alquil-O-CO-. Ejemplos no limitativos de grupos alcoxicarbonilo adecuados incluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. El enlace al resto progenitor es a través del carbonilo. "Ariloxicarbonilo" significa un grupo aril-O-C(O)-. Ejemplos no limitativos de de grupos ariloxicarbonilo adecuados incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. El enlace al resto progenitor es a través del carbonilo. "Aralcoxicarbonilo" significa un grupo aralquil-O-C(O)-. Un ejemplo no limitativo de un grupo aralcoxicarbonilo adecuado es benciloxicarbonilo. El enlace al resto progenitor es a través del carbonilo. "Alquilsulfonilo" significa un grupo alquil-S(02)-. Los grupos preferidos son aquellos en los cuales el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace al resto progenitor es a través del sulfonilo. "Ariisulfonilo" significa un grupo aril-S(02)-. El enlace al resto progenitor es a través del sulfonilo. El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos sobre el átomo designado se reemplaza con una selección del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo designado en circunstancias existentes, y que la sustitución produzca un compuesto estable. Las combinaciones de los sustituyentes y/o variables se permiten solamente si tales combinaciones producen compuestos estables. Mediante "compuesto estable" o "estructura estable" se significa un compuesto que es lo suficientemente robusto para sobrevivir el aislamiento en un nivel útil de pureza de una mezcla de reacción y la formulación en un agente terapéutico eficaz. El término "opcionalmente sustituido" significa la sustitución opcional con los grupos, radicales o restos especificados. El término "aislado" o "en forma aislada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto después de que se aisla de un proceso sintético o fuente natural o combinación de los mismos. El término "purificado" o "en forma purificada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto después de que se obtuvo de un proceso de purificación o procesos descriptos en la presente o conocidos para un experto en la técnica, en pureza suficiente para que se pueda caracterizar mediante las técnicas analíticas estándar que se describen en la presente o conocidas para el experto en la técnica. Se debe observar también que se asume que cualquier carbono, al igual que heteroátomo, con valencias no completas en el texto, esquemas, ejemplos y cuadros anexos en la presente, posee la cantidad suficiente de átomos(s) de hidrógeno para cubrir dichas valencias. Cuando un grupo funcional en un compuesto se denomina "protegido", esto significa que el grupo se encuentra en forma modificada para producir las reacciones secundarias deseadas en el lugar protegido cuando el compuesto se somete a la reacción. Aquellas personas con experiencia en la técnica reconocerán los grupos protectores adecuados, al igual que mediante referencia a libros de texto estándar, tales como, por ejemplo, T. W. Greene et al, Protective Groups in organic Synthesis (1991 ), Wiley, New York. Cuando cualquier variable (por ej., arilo, heterociclo, R2, etc.) aparece más de una vez en cualquier constituyente o en la Fórmula I, su definición en cada caso es independiente de su definición en cualquier otro caso. Según se emplea en la presente, el término "composición" pretende comprender un producto que comprende los componentes especificados en las cantidades especificadas, al igual que cualquier producto que resulta, directa o indirectamente, de la combinación de los componentes especificados en las cantidades especificadas. Los pro-fármacos y solvatos de los compuestos de la invención también se contemplan en la presente. El término pro-fármaco, según se emplea en la presente, denota un compuesto que es un precursor del fármaco, al administrarlo a un sujeto, sufre una conversión química mediante procesos metabólicos o químicos para producir un compuesto de fórmula I o una sal o solvato de los mismos. Se provee una discusión de pro-fármacos en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) H de la Serie del A. C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, ambas se incorporan a la presente a modo de referencia a los mismos.
"Solvato" significa una asociación física de un compuesto de la presente invención con una o más moléculas del solvente. Esta asociación física comprende diversos grados de enlaces iónicos y covalentes, incluyendo uniones puente de hidrógeno. En ciertas instancias, el solvato será capaz de aislamiento, por ejemplo cuando uno o más moléculas del solvente se incorporan en la marca de cristal del sólido cristalino. "Solvato" abarca tanto fase de solvatos de fase de la solución e aislables. Ejemplos no limitativos de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y similares. "Hidrato" es un solvato donde la molécula del solvente es H20. "Cantidad efectiva " o "cantidad terapéuticamente efectiva" se usa para describir una cantidad de compuesto o una composición de la presente invención efectiva para la inhibición de las CDK y, de esa manera, produce el efecto terapéutico, de alivio, inhibidor o preventivo deseado. Los compuestos de Fórmula I pueden formar sales que también se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Se entiende que la referencia a un compuesto de fórmula I en la presente incluye las sales del mismo, salvo que se especifique lo contrario. El término "sal(es)", según se emplea en la presente, denota sales de ácidos que se forman con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, al igual que sales de bases formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de fórmula I contiene tanto un resto básico, tal como, pero sin limitación,, una piridina o imidazol, como un resto ácido, tal como, pero sin limitación, un ácido carboxílico, se pueden formar zwitteriones ("sales internas") y se incluyen dentro del término "sal(es)" según se emplea en la presente. Se prefieren las sales aceptables para uso farmacéutico (es decir, no tóxicas, aceptables para uso fisiológico), aunque también son útiles otras sales. Las sales de los compuestos de Fórmula I se pueden formar, por ejemplo, mediante hacer reaccionar un compuesto de fórmula I con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el cual la sal precipita o en un medio acuoso seguido de liofilización. Sales acidas de adición incluyen, acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencensulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, fumaratos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, lactatos, maleatos, metansulfonatos, naftalensulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartratos, tiocianatos, toluensulfonatos (también conocidos como tosilatos) y similares. De manera adicional, se discuten ácidos que en general se consideran adecuados para la formación de sales útiles para uso farmacéutico a partir de compuestos farmacéuticos básicos, por ejemplo, por P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection aand Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1 ) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; y in The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website). Estas revelaciones se incorporan a la presente a modo de referencia a los mismos.
Las sales de bases que sirven de ejemplo incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, tales como sodio, litio, y sales de potasio, sales de metales alcalino-térreos tal como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas, (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como diciclohexilaminas, t-butil aminas, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Se pueden cuaternizar grupos básicos que contienen nitrógeno con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ej. sulfatos de dimetilo, dietilo y dibutilo), haluros de cadena larga (por ej. cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo y estearilo,), haluros de aralquilo (por ej. bromuros de bencilo y fenetilo), y otros. Se pretende que la totalidad de dichas sales ácidos y sales de base sean sales aceptables para uso farmacéutico dentro del alcance de la invención y todas las sales de ácidos y de bases son consideradas equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para los fines de la presente invención. Los compuestos de Fórmula I, sales solvatos y pro-fármacos de los mismos, pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, como una amida o imino éter). La totalidad de tales formas tautoméricas se consideran en la presente como parte de la presente invención. Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluyendo los de las sales, solvatos y pro-fármacos de los compuestos tal igual que las sales y solvatos de los pro-fármacos), tales como aquellos que pueden existir debido a carbonos asimétricos en varios sustituyentes, incluyendo formas enantioméricas (que pueden existir aún en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméticas, atropoisómeros y formas diastereoméricas, se consideran dentro del alcance de la presente invención, al igual que los isómeros de posición (tales como, por ejemplo, 4-piridilo y 3-piridilo). Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden encontrarse, por ejemplo, sustancialmente libres de otros isómeros, o se pueden mezclar, por ejemplo, como racematos o con todos los demás, u otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden poseer la configuración S o R, según lo definido por las Recomendaciones de lUPAC 1974. Se pretende que el uso de los términos "sal", "solvato", "pro-fármaco" y similares, se aplique igualmente a la sal, solvato y pro-fármaco de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros posiciónales, racematos o pro-fármacos de los compuestos de la invención. Se pretende que las formas polimórficas de los compuestos de Fórmula I y de las sales, solvatos y pro-fármacos de los compuestos de Fórmula I, se incluyan en la presente invención. Los compuestos de acuerdo con la invención poseen propiedades farmacológicas; en especial, los compuestos de Fórmula I pueden ser inhibidores de la actividad de TACE, TNF-a, ADAM y/o MMP.
En un aspecto, la invención provee una composición farmacéutica que comprende como un componente activo al menos un compuesto de fórmula 1. En otro aspecto, la invención provee una composición farmacéutica de fórmula 1 que adicionalmente comprende al menos un vehículo aceptable para uso farmacéutico. En otro aspecto, la invención provee un método para el tratamiento de trastornos asociados con TACE, TNF-a, MMPs, ADAMs o cualquier combinación de las mismas, comprendiendo tal tratamiento administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una composición farmacéutica que comprende cantidades terapéuticamente efectivas de al menos un compuesto de fórmula 1. En otro aspecto, la invención provee un uso de un compuesto de fórmula 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos asociados con TACE, TNF-a, MMPs, ADAMs o cualquier combinación de las mismas. Los compuestos de Fórmula I pueden poseer actividad antiinflamatoria y/o actividad inmunomoduladora y pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades que incluyen pero sin limitarse a las mismas, shock séptico, shock hemodinámico, síndrome séptico, lesión de reperfusión pos isquémica, malaria, infección micobacteriana, meningitis, psoriasis, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedades fibróticas, caquexia, rechazo a injerto, cánceres tales como linfoma de células T cutáneo, enfermedades relacionadas con angiogénesis, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias de la piel, enfermedades inflamatorias del intestino, tales como enfermedad de Crohn y colitis, OA y RA, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica, enfermedad de Still en adultos, ureítis, granulomatosis de Wegener, enfermedad de Behcehe, síndrome de Sjogren, sarcoidosis, polimiositis, dermatomiositis, esclerosis múltiple, ciática, síndrome de dolor regional complejo, lesión por radiación, lesión alveolar hiperóxica, enfermedad periodontal, VIH, diabetes mellitus no-insulino dependiente, lupus eritematoso sistémico, glaucoma, sarcoidosis, fibrosis pulmonar idiopática, displasia broncopulmonar, enfermedad retinal, escleroderma, osteoporosis, isquemia renal, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, isquemia cerebral, nefritis, hepatitis, glomerulonefritis, aveolitis fibrosa criptogénica, psoriasis, rechazo a transplante, dermatitis atópica, vasculitis, alergia, rinitis alérgica estacional, obstrucción reversible de las vías aéreas, síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos, asma, enfermedad obstructiva pulmonar crónica (COPD) y/o bronquitis. Se considera que un compuesto de la presente invención puede ser útil en el tratamiento de una o más de las enfermedades enumeradas. En otro aspecto, la invención provee un método para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos asociados con TACE, TNF-a, MMPs, ADAMs o cualquier combinación de las mismas, comprendiendo tal método poner en contacto íntimo al menos un compuesto de fórmula 1 y al menos un vehículo aceptable para uso farmacéutico.
En otro aspecto, la invención provee un compuesto de fórmula (I) que exhibe la actividad inhibidora de TACE, TNF-a, MMPs, ADAMs o cualquier combinación de las mismas, incluyendo enantiómeros, estereoisómeros y tautómeros de dicho compuesto y sales aceptables para uso farmacéutico o solvatos de dicho compuesto, seleccionándose tal compuesto de los compuestos de las estructuras enumeradas a continuación: O OH ?VAO lA/ ~'\> a o En una realización preferida, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: Los compuestos preferidos anteriores poseen valores de K¡ para TACE menores de 20nM.
En una realización más preferida, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: Los compuestos de mayor preferencia anteriores poseen valores de K¡ para TACE menores de 5 nM. En otro aspecto, la invención provee una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos asociados con TACE, TNF-s, MMP, ADAM o cualquier combinación de las mismas en un sujeto, que comprende administrar al sujeto que necesita tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula 1 o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o isómero del mismo. En otro aspecto, la invención provee un compuesto de fórmula 1 en forma purificada. En otro aspecto, la invención provee un método para tratar una afección o enfermedad mediada por TACE, MMPs, TNF-a, agrecanasa (tal como agrecanasa 1 o agrecanasa 2), o cualquier combinación de las mismas en un sujeto, que comprende: administrar al sujeto que necesita tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula 1 o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o isómero del mismo. En otro aspecto, la invención provee un método para tratar una afección o enfermedad seleccionada del grupo que consiste en artritis reumatoidea, osteoartritis, periodontitis, gingivitis, úlcera de córnea, crecimiento de tumor sólido e invasión de tumor por parte de metástasis secundarias, glaucoma neovascular, enfermedad intestinal inflamatoria, esclerosis múltiple y psoriasis en un sujeto, que comprende: administrar al sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula 1 o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o isómero del mismo. En otro aspecto, la invención provee un método para tratar una afección o enfermedad seleccionada del grupo que consiste en fiebre, afecciones cardiovasculares, hemorragia, coagulación, caquexia, anorexia, alcoholismo, respuesta de fase aguda, infección aguda, shock, reacción injerto versus huésped, enfermedad autoinmune e infección por VIH en un sujeto, que comprende administrar al sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula 1 o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o isómero del mismo. En otro aspecto, la invención provee un método para tratar una afección o enfermedad seleccionada del grupo que consiste en shock séptico, shock hemodinámico, síndrome séptico, lesión de reperfusión pos isquémica, malaria, infección micobacteriana, meningitis, psoriasis, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedades fibróticas, caquexia, rechazo a injerto, cánceres tales como linfoma de células T cutáneas, enfermedades relacionadas con angiogénesis, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias de la piel, enfermedades intestinales inflamatorias tales como enfermedad de Crohn y colitis, osteoartritis y artritis reumatoidea, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica, enfermedad de Still en adultos, ureítis, granulomatosis de Wegener, enfermedad de Behcehe, síndrome de Sjogren, sarcoidosis, polimiositis, dermatomiositis, esclerosis múltiple, ciática, síndrome de dolor regional complejo, lesión por radiación, lesión alveolar hiperóxíca, enfermedad periodontal, VIH, diabetes mellitus no-insulíno dependiente, lupus eritematoso sistémíco, glaucoma, sarcoidosis, fibrosis pulmonar idiopática, displasia broncopulmonar, enfermedad retinal, escleroderma, osteoporosis, isquemia renal, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, isquemia cerebral, nefritis, hepatitis, glomerulonefritis, aveolitis fibrosa criptogénica, psoriasis, rechazo a transplante, dermatitis atópica, vasculitis, alergia, rinitis alérgica estacional, obstrucción reversible de vías aéreas, síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y bronquitis en un sujeto, que comprende administrar al sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula 1 o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o isómero del mismo. En otro aspecto, la invención provee un método para el tratamiento de una afección o enfermedad asociada con COPD, que comprende: administrar al sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la reivindicación 1 o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o isómero del mismo. En otro aspecto, la invención provee un método para el tratamiento de una afección o enfermedad asociada con artritis reumatoidea, que comprende: administrar al sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula 1 o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o isómero del mismo. En otro aspecto, la invención provee un método para el tratamiento de una afección o enfermedad asociada con Enfermedad de Crohn, que comprende: administrar al sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula 1 o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o isómero del mismo.
En otro aspecto, la invención provee un método para el tratamiento de una afección o enfermedad asociada con psoriasis, que comprende: administrar al sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula 1 o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o isómero del mismo. En otro aspecto, la invención provee un método para el tratamiento de una afección o enfermedad asociada con espondilitis anquilosante, que comprende: administrar al sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula 1 o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o isómero del mismo. En otro aspecto, la invención provee un método para el tratamiento de una afección o enfermedad asociada con ciática, que comprende: administrar al sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula 1 o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o isómero del mismo. En otro aspecto, la invención provee un método para el tratamiento de una afección o enfermedad asociada con síndrome de dolor regional complejo, que comprende: administrar al sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula 1 o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o isómero del mismo.
En otro aspecto, la invención provee un método para el tratamiento de una afección o enfermedad asociada con artritis psoriásica, que comprende: administrar al sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula 1 o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o isómero del mismo. En otro aspecto, la invención provee un método para el tratamiento de una afección o enfermedad asociada con esclerosis múltiple, que comprende: administrar al sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula 1 o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o isómero del mismo, en combinación con un compuesto seleccionado del grupo que consiste en Avonex®, Betaseron, Copaxone u otros compuestos indicados para el tratamiento de la esclerosis múltiple. Adicionalmente, un compuesto de la presente invención se puede co- administrar o usar en combinación con fármacos antí-reumáticos que modifican la enfermedad (DMARDS) tal como metotrexato, azatioprina, leflunomida, pencilinamina, sales de oro, micofenolato mofetil, ciclofosfamida y otros fármacos similares. También se pueden co-administrar con o usar en combinación con NSAIDS tales como piroxicam, naproxeno, indometacina, ibuprofeno y similares; inhibidores selectivos de COX-2 tales como Vioxx® y Celebrex®; inmunosupresores tales como esteroides, ciclosporina, Tacrolimus, rapamícina y similares; modificadores de respuesta biológica (BRMs) tales como Enbrel®, Remicade®, antagonistas de IL-1 , anti-CD40, anti-CD28, IL-10, moléculas anti-adhesión y similares; y otros agentes antiinflamatorios tales como inhibidores de quinasa p38, inhibidores de PDE4, otros inhibidores de TACE químicamente diferentes, antagonistas de receptores de quimíocinas, Talidomida y otros inhibidores micromoleculares de la producción de citoquinas pro-inflamatorias. También, un compuesto de la presente invención se puede coadministrar o usar en combinación con un antagonista de H1 para el tratamiento de la rinitis alérgica estacional y/o asma. Antagonistas de H1 adecuados pueden ser, por ejemplo, Claritin®, Clarinex®, Allegra®, o Zyrtec®. En otro aspecto, la invención provee un método para tratar una afección o enfermedad mediada por TACE, MMPs, TNF-a, agrecanasa, o cualquier combinación de las mismas, en un sujeto, que comprende: administrar al sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula 1 o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o isómero del mismo en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un medicamento seleccionado del grupo que consiste en fármacos antireumáticos modificadores de la enfermedad (DMARDS), NSAIDs, inhibidores de COX-2, inhibidores de COX-1 , inmunosupresores, modificadores de respuesta biológica (BRMs), agentes anti-inflamatorios y antagonistas de H1. En otro aspecto, la invención provee un método para tratar una afección o enfermedad seleccionada del grupo que consiste en artritis reumatoidea, osteoartritis, periodontitis, gingivitis, úlcera de córnea, crecimiento de tumores sólidos e invasión tumoral por parte de metástasis secundarias, neovascular glaucoma, enfermedad intestinal inflamatoria, esclerosis múltiple y psoriasis en un sujeto, que comprende: administrar al sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la reivindicación 1 o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o isómero del mismo en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un medicamento seleccionado del grupo que consiste en DMARDS, NSAIDs, inhibidores de COX-2, inhibidores de COX-1 , inmunosupresores, BRMs, agentes anti-inflamatorios y antagonistas de H1. En otro aspecto, la invención provee un método para tratar una afección o enfermedad seleccionada del grupo que consiste en shock séptico, shock hemodinámico, síndrome séptico, lesión de reperfusión pos isquémica, malaria, infección micobacteriana, meningitis, psoriasis, insuficiencia cardíaca congestivo, enfermedades fibrosas, caquexia, rechazo a injerto, cánceres tal como linfoma de células T cutáneas, enfermedades relacionadas con la angiogénesis, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias de la piel, enfermedades intestinales inflamatorias tales como enfermedad de Crohn y colitis, osteoartritis y artritis reumatoidea, espondilitis anquilosante, artritis psoriásíca, enfermedad de Still en adultos, ureítis, granulomatosis de Wegener, enfermedad de Behcehe, síndrome de Sjogren, sarcoídosis, polomiositis, dermatomiositis, esclerosis múltiple, ciática, síndrome de dolor regional complejo, lesión por radiación, lesión hiperóxica alveolar, enfermedad periodontal, VIH, diabetes mellitus no-insulino dependiente, lupus eritematosa sistémica, glaucoma, sarcoidosis, fibrosis pulmonar idíopática, displasia broncopulmonar, enfermedad retinal, escleroderma, osteoporosis, isquemia renal, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, isquemia cerebral, nefritis, hepatitis, glomerulonefritis, aveolitis fibrosante criptogénica, psoriasis, rechazo a injerto, dermatitis atópíca, vasculitis, alergia, rinitis alérgica estacional, obstrucción reversible de vías respiratorias, síndrome de deficiencia respiratoria de adultos, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y bronquitis en un sujeto, que comprende administrar al sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la reivindicación 1 o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o isómero del mismo en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un medicamento seleccionado del grupo que consiste en DMARDS, NSAIDs, inhibidores de COX-2, inhibidores de COX-1 , inmunosupresores, BRMs, agentes anti-inflamatorios y antagonistas de H1. En otro aspecto, la invención provee un método para tratar la AR que comprende administrar un compuesto de fórmula I en combinación con un compuesto seleccionado de la clase que consiste en un inhibidor de COX-2, por ejemplo Celebrex® or Vioxx®; un inhibidor de COX-1 , por ejemplo Feldene®; un inmunosupresor, por ejemplo metotrexato o ciclosporina; un esteroide, por ej. ß-metasona; y un compuesto anti-TNF-a, por ej. Enbrel® or Remicade®; un inhibidor de PDE IV, u otras clase de compuestos indicados para el tratamiento de la AR. En otro aspecto, la invención provee un método para tratar esclerosis múltiple que comprende administrar un compuesto de fórmula I en combinación con un compuesto seleccionado del grupo que consiste en Avonex®, Betaseron, Copaxone u otros compuestos indicados para el tratamiento de la esclerosis múltiple. La actividad de TACE se determina mediante un ensayo cinético que mide el grado de incremento de intensidad fluorescente generada por la ruptura catalizada por TACE de un sustrato peptídico desactivado internamente (SPDL-3). Se usa en el ensayo el dominio catalítico purificado de TACE humano recombinante (rhTACEc, Residuo 215 a 477 con dos mutaciones (S266A y N452Q) y una cola de 6xHis). Se purifica a partir del sistema de expresión de baculovirus/células Hi5 usando cromatografía de afinidad. El sustrato SPDL-3 es un péptido desactivado internamente (MCA-Pro-Leu-Ala-Gln-Ala-Val-Arg-Ser-Ser-Ser-Dpa-Arg-NH2), con su secuencia derivada del sitio de ruptura de pro-TNFa. MCA es (7-metoxicumarin-4-il)acetílo. Dpa es N-3-(2,4-dinitrofenil)-L-2,3-diaminopropionilo. Una mezcla de ensayo de 50 µl contiene HEPES 20 mM, pH 7.3, CaCI25 mM, ZnCI2 100 µM, 2% de DMSO, 0.04% de metilcelulosa, SPDL-3 30 µM, rhTACEc 70 pM y un compuesto de prueba. RhTACEc se pre-incuba con el compuesto de prueba durante 90 min. a 25°C. La reacción se inicia por adición del sustrato. La intensidad fluorescente (excitación a 320 nm, emisión a 405 nm) se midió cada 45 segundos durante 30 min. usando un fluoroespectrómetro (GEMINI XS, Molecular Devices). La velocidad de reacción enzimática se muestra como unidades por Segundo. El efecto de un compuesto de prueba se muestra como % de actividad de TACE en ausencia del compuesto. Las actividades inhibidoras de TACE para compuestos representativos se muestran en el siguiente cuadro. Los valores de K¡ mayores de 1000 nM (1 µM) se denominan de clase D. Los valores de K¡ entre 100 nM (0.1 µM) y 1000 nM (1 µM) se denominan de clase C. Los valores de K¡ entre 20 nM (0.02 µM) y 100 nM (0.1 µM) se denominan de clase B. Los valores de K¡ menores de 20 nM (0.02 µM) se denominan de clase A. 31 En el siguiente cuadro se enumeran Ejemplos representativos de compuestos de la invención con sus respectivos valores de K, Las composiciones farmacéuticas que contienen el componente activo se pueden encontrar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo como comprimidos, pastillas, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos dispersables o granulos, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes y elíxires. Las composiciones destinadas a uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes para proveer preparaciones elegantes y gustosas para uso farmacéutico. Los comprimidos contienen el componente activo en mezcla con excipientes aceptables para uso farmacéutico no tóxicos que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y desintegrantes, por ejemplo almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos puede no estar recubiertos o pueden estar cubiertos mediante técnicas conocidas para demorar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionando de esa manera una acción prolongada durante un período más largo. Por ejemplo, se puede emplear un material de demora de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. También pueden estar recubiertos mediante la técnica descripta en las Patentes Estadounidenses Nos. 4,256,108; 4,166,452; y 4,265,874 para formar comprimidos terapéuticos osmóticos para la liberación controlada. Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar como cápsulas duras de gelatina donde los componentes activos se mezclan con un diluyente inerte sólido, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o cápsulas blandas de gelatina donde en componente activo se mezcla con agua o un medio de aceite, por ejemplo, aceite de maní, parafina líquida o aceite de oliva. Las suspensiones acuosas contienen el material activo en mezcla con excipientes adecuados par ala fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes en suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, alginato de sodio, polivinil-pirrolidona, goma tragacanto y goma acacia; agentes dispersantes o humectantes pueden ser fosfátidos de origen natural, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación del óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilen-oxicetanol, o productos de condensación del óxido de etileno con esteres parciales que derivan de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilen sorbitol, o productos de condensación del óxido de etileno con esteres parciales que derivan de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de polietilén sorbitano. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa, sacarina o aspartamo. Las suspensiones aceitosas también se pueden formular mediante la suspensión del componente activo en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de araquis, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abeja, parafina dura o alcohol cetilo. Se pueden agregar agentes edulcorantes tales como aquellos expuestos anteriormente, y agentes saborizantes para proporcionar una preparación oral gustosa. Estas composiciones se pueden preservar mediante la adición de un anti-oxidante tal como ácido ascórbico. Los polvos y granulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el componente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservantes. Se ejemplifican agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión mediante aquellos ya mencionados anteriormente. También se pueden encontrar presentes excipientes adicionales, por ejemplo agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden encontrarse en forma de una emulsión de aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de oliva o aceite de araquis, o un aceite mineral, por ejemplo, parafina líquida o mezclas de estas. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser fosfátidos de origen natural, por ejemplo, granos de soja, lecitina, y esteres o esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitano y productos de condensación de dichos esteres parciales con óxido de etileno, por ej. monooleato de polioxietilén sorbitano. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes o saborizantes. Se pueden formular jaleas y elíxires con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un emoliente, un conservante y agentes saborizantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas se pueden encontrar en forma de suspensión estéril inyectable acuosa u oleaginosa. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida usando aquellos agentes dispersantes o humectantes adecuados que se mencionaron anteriormente. La preparación estéril inyectable también puede ser una solución o suspensión estéril inyectable en un diluyente o solvente no tóxico aceptable para uso parenteral, por ej. una solución en 1 ,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden usar se encuentran agua, solución de Rínger y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos estériles se emplean de manera convencional como un solvente o medio de suspensión. Con este fin, se puede emplear cualquier aceite fijo suave incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, se pueden usar ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de inyectables. Los compuestos de la invención también se pueden administrar en forma de supositorios para administración rectal del fármaco. Las composiciones se pueden preparar mediante la mezcla del fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido en temperaturas comunes pero líquido a temperatura rectal y que, por lo tanto, se fusionará en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales son manteca de cacao y glicoles de polietileno. Para el uso tópico, se emplean cremas, ungüentos, jaleas, soluciones o suspensiones, etc. que contienen el compuesto de la invención, (a los fines de la presente invención, la aplicación tópica incluirá enjuagues bucales y gárgaras). Los compuestos para la presente invención se pueden administrar de forma intranasal mediante el uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o mediante rutas transdérmicas, usando aquellas formas de parches de piel transdérmica conocidos para aquellos de experiencia común en la técnica. Para ser administrados en forma de un sistema de entrega transdérmica, la administración de dosificación será, obviamente, continua en lugar de intermitente a través del régimen de dosificación. Los compuestos de la presente invención también se pueden entregar como un supositorio empleando bases tales como manteca de cacao, gelatina glicerinada, aceites vegetales hidrogenados, mezclas de polietilenglicoles de diversos pesos moleculares y esteres de ácidos grasos de polietilenglicol. El régimen de dosificación usando los compuestos de la presente invención se selecciona de acuerdo con una diversidad de factores incluyendo tipo, especie, peso, sexo y condición médica del paciente; la severidad de la condición a tratar; la vía de administración; la función renal y hepática del paciente; y el compuesto particular del mismo empleado. Un médico o veterinario de experiencia ordinaria en la técnica puede determinar fácilmente y prescribir la cantidad efectiva del fármaco que se requiere para prevenir, contrarrestar, detener o invertir el progreso de la condición. La precisión óptima en el logro de I concentración del fármaco dentro del rango que provee eficacia sin toxicidad requiere un régimen basado en la cinética de la disponibilidad del fármaco para sitios blanco. Esto comprende una consideración de la distribución, equilibrio y eliminación de un fármaco. Preferentemente, las dosis del compuesto de fórmula I útil en el método de la presente invención oscilan de 0.01 a 1000 mg por día. Más preferentemente, las dosificaciones oscilan de 0.1 a 1000 mg/día. Más preferentemente, las dosificaciones oscilan de 0.1 a 500 mg/día. Para la administración oral, las composiciones se proveen preferentemente en forma de comprimidos que contienen de 0.01 a 1000 miligramos del componente activo, en especial 0.01 , 0.05, 0.1 , 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100 y 500 miligramos del componente activo para la regulación sintomática de la dosificación para el paciente a tratar. Se provee comúnmente una cantidad efectiva del fármaco a un nivel de dosificación de alrededor de 0.0002 mg/kg a alrededor de 50 mg/kg de peso corporal por día. El rango es más en especial de alrededor de 0.001 mg/kg a 1 mg/kg de peso corporal por día. De manera ventajosa, el agente activo de la presente invención se puede administrar en una dosis diaria simple, o la dosificación diaria total se puede administrar en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. La cantidad de componente activo que se pueden combinar con los materiales de vehículo para producir formas de dosificación simples variarán dependiendo del huésped tratado u del modo particular de administración. Se entenderá, no obstante, que el nivel de dosis específico para cualquier paciente en particular dependerá de una variedad de factores incluyendo edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, vía de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos y la gravedad de la enfermedad particular que se somete a terapia. Los compuestos de la invención se pueden producir mediante procesos conocidos para aquellos con experiencia en la técnica y según se muestra en los siguientes esquemas de reacción y en las preparaciones y ejemplos que se describen a continuación.
EJEMPLOS Se usan las siguientes abreviaturas en los procedimientos y esquemas: ACN Acetonitrilo AcOH Acido acético ADDP 1 , 1-(Azodicarbonil)dipiperidina Anh. Anhidro Aq acuoso BOC ter-butoxicarbonilo °C grados Celsius CBZCI cloroformiato de bencilo CDI Carbodiimida DBU 1 ,8-Díazabiciclo[5.4.0]undec-7-? DCC Diciciohexilcarbodiimida DCM diclorometano DEAD azodicarboxilato de dietilo (DHQ)2PHAL diéter de Hidroquinina 1 ,4-ftalazindiilo DIAD Diisopropilazodicarboxilato DIEA Diisopropíletílamina DMA N,N-Dimetilacetamida DMAP 4-Dimetílaminopiridina DME Dimetoxietano DMF Dimetilformamida DMFDMA N,N-Dimetilformamida dimetilacetal DMPU 1 ,3-Dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1 h)-pirimidinona DMSO Dimetiisulfóxido EDC clorhidrato de 1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida El Ionización de Electrones Eq Equivalentes EtOAc Acetato de etilo EtOH Etanol 9 gramos h. horas 1H protón HATU Hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-0-(7-azabenzotriazol-1 -il)uronío Hex hexanos HOBt 1 -Hidroxibenzotriazol HPLC Cromatografía líquida de alta presión LAH Hidruro de litio y aluminio LDA Litio diisopropilamída M Molar mCPBA ácido mefa-cloroperoxibenzoico Me Metilo MeCN Acetonitrilo MeOH Metanol min Minutos mg Miligramos MHz Megahertz ml Mililitro MS Espectroscopia de masa NMM N-Metilmorfolina NMP 1-metil-2-pirrolidona ON Hasta el día siguiente Pd('Bu3P)2 Bis-(tr¡-ter-but¡lfosfina)paladio Pd(TPP) Tetrakis-(trifenilfosfina)paladio Pd(Oac)2 Acetato de Paladio(ll) PdCI2(TPP)2 Cloruro de Bis-(trifenilfosfina)paladio(ll) PdCI2(ddppf) dicloruro de dicloro[1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(ii) Pd2(dba)3 Tris(d¡benc¡ll¡denacetona)dipaladio(0) PyBrOP hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonío Pyr Piridina TA Temperatura ambiente Si02 Cromatografía de gel de sílice 60 sgc Cromatografíade gel de sílice 60 tBOC ter-butoxicarbonilo TACE enzima de conversión de TNF-alfa TEA Trietilamina TFA Ácido trifluoroacético THF Tetrahidrofurano TLC Cromatografía en capa delgada TPP Trifenílfosfina tR Tiempo de retención Los espectros de RMN se adquirieron en un Espectrómetro Mercuryplus 400 MHz RMN (Varian), usando CDCI3 o DMSO-d6 como solventes. Los datos de LC-MS se obtuvieron usando un Agilent 1 100 Serie LC/MSD (cuadripolar, API-ES (Electroaspersión de Interfaz de Presión Atmosférica) con un voltaje capilar configurado para 3500 V y funcionando en modo positivo. Los tiempos de retención de HPLC analítico reportado (LC/MS) se obtuvieron usando una columna C18 de fase reversa (150 x 4.6 mm) con un gradiente de 5 o 10 minutos de 0.1 % de ácido trifluoroacético en agua para acetonitrilo:agua 95:5 con un caudal de flujo de 3 ml/min. La purificación mediante cromatografía de fase reversa se logró usando una columna C18 de fase reversa con un gradiente de 0.1 % de ácido trifluoroacético en agua para 95:5 acetonithlo:agua con un caudal de flujo de 20 ml/min. Las muestras se recolectaron usando un UV (Gilson, 254 nm) o señal de espectro de masa (Agilent 1100 Serie LC/MSD modelo SL). Se logró una cromatografía en gel de sílice de fase normal en un instrumento Biotage usando un sistema Quad UV (P/N 07052) usando columnas KP-SIL 32-63 um, 60Á con cartuchos flash 12+M o 25+M.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden producir mediante procesos conocidos para aquellos con experiencia en la técnica y según se muestra en los siguientes esquemas de reacción y en las preparaciones y ejemplos descriptos a continuación. No se debe considerar que estas preparaciones y ejemplos limitan el alcance de la invención de la revelación. Rutas de mecanismos alternativos y estructuras análogas pueden ser evidentes para aquellos con experiencia en la técnica. Algunos de los compuestos preparados mediante estos procesos se enumeran en el cuadro 1. Todos los tipos de formas isoméricas de los compuestos son considerados dentro del alcance de la presente invención.
EJEMPLO 1 Síntesis General de inhibidores derivados de tartrato Existen dos rutas generales para la síntesis de diamidas de tartrato a partir de aminas. El primero (Ejemplo 1 ) usa un intermediario monoácido/monoéster protegido por acetonida preparado a partir del dimetil éster de acetonida disponible comercialmente usando un procedimiento de la literatura (J. Am. Chem. Soc. 1978, 700, 4865-4872). En general, de los Ejemplos generales 1 o 2 se podrían usar indistintamente, aunque se descubrió que el Ejemplo 2 es de mayor preferencia para compuestos que contuvieran grupos funcionales que fueran inestables con respecto a las condiciones acidas de desprotección (tal como 113).
Una vapedad de reactivos de acoplamiento de enlace de amida fueron aceptables, incluyendo HATU, CDI, EDC, DCC/HOBt, PyBrOP, CDI soportado en polímero con HOBt, carbodiimida sostenida en polímero, y EDC soportada en polímero (PS-EDC) con HOBt. Estos reactivos de acoplamiento se podrían usar con una variedad de bases, incluyendo trietilamina (TEA), diisopropiletilamína (DIEA), N-metil morfolina, piridina, dimetilaminopíridina (DMAP) e imídazol. En algunos casos, las aminas en exceso en los pasos de acoplamiento de péptidos se eliminaron usando extracción líquido/líquido o resinas secuestrantes políméricas tales como las de isocianato soportada en polímero (PS-NCO) y/o ácido tósico soportada en polímero (MP-TsOH). Los ácidos sin reaccionar se podrían eliminar usando resina de carbonato MP o resinas de polímeros que contienen grupos funcionales básicos tales como trisamina (es decir, PS-trisamina), amberlita o morfolina. Los acoplamientos de péptidos se llevaron a cabo en una diversidad de solventes, incluyendo DMF, THF, dioxano, acetonitrilo, NMP y DCM. Estos solventes también se pueden combinar en varias proporciones para optimizar las condiciones de la reacción. Una ruta menos preferida pero viable usando intermediarios de éster de pentafluorofenilo (PFP) también se pueden usar para preparar mono- o diamidas; los solventes preferidos para este enfoque deberían incluir THF. Se pueden encontrar estrategias generales de acoplamiento de péptidos, incluyendo enfoques basados en PFP, en Bodanszky & Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, second edition, Springer-Verlag, 1994.
La ruptura (saponificación) del metil éster del intermediario se podría lograr en una vapedad de condiciones conocidas; incluyendo: un leve exceso (1.1-3 equivalentes) de una base, KOH en metanol, LiOH en THF/agua, LiOH en metanol/agua, y NaOH/THF/MeOH/agua. La eliminación del grupo protector acetonida se podría producir usando una variedad de condiciones acidas, incluyendo combinaciones de TFA:agua (tal como 80:20).
Parte A: Se agregó un monometil éster del ácido 2,2-dimetil-[1 ,3]dioxolan-4R.5R-dicarboxílico (1) (Musich, J.A.; Rapoport, H.; J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 4865-4872) (500 mg, 2.45 mmol) en DMF (5 ml) 2-tíofenetilamina (316 µl, 2.70 mmol), DIEA (0.94 ml, 5.4 mmol) y HATU (989 mg, 2.60 mmol). La mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente y el DMF se eliminó in vacuo. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con agua, solución de bicarbonato saturado, HCl 0.1 N, y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 10% de EtOAc/DCM) dio 2 como un aceite (491 mg, 64%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.17 (dd, 1 H , J = 1.2, 5.2 Hz), 6.95 (dd, 1 H, J = 2.1 , 5.2 Hz), 6.84 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 6.66 (bs, 1 H, NH), 4.72 (ABq, 2H, J = 13.2 Hz), 3.84 (s, 3H), 3.65 (m, 1 H), 3.57 (m, 1 H), 3.09 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 1.47 (s, 3H), 1.40 (s, 3H); HPLC-MS tR = 1.63 min (UV254 nm); Masa calculada para la fórmula C14H19N05S 313.1 , LCMS observada m/z 314.2 (M+H).
Parte B: A 2 (869 mg, 2.77 mmol) en THF (10 ml) se agregó LiOH 1.0 M (3 ml, 3 mmol) y la reacción se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y el THF se eliminó in vacuo. La capa acuosa básica se extrajo con éter dietilo y el enjuague de éter se desechó. La capa acuosa se acidó con HCl 1.0 N y se extrajo con dietil éter. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para dar 3 como un sólido amarillo (443 mg, 53%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.21 (dd, 1 H, J = 1.2, 5.2 Hz), 6.97 (dd, 1 H, J = 3.6, 5.2 Hz), 6.90 (bs, 1 H, NH), 6.86 (d, 1 H, J = 3.2 Hz), 4.48 (ABq, 2H, J = 9.2 Hz), 3.76 (m, 1 H), 3.60 (m, 1 H), 3.15 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.41 (s, 3H); HPLC-MS tR = 1.34 min (UV254 nm); Masa calculada para la fórmula C13H17N05S 299.1 , LCMS observada m/z 300.1 (M+H).
Parte C: A 3 (150 mg, 0.5 mmol) en DMF (2 ml) se agregó 2-(4-fluoro-fenil)-pirrolidina racémica (99 mg, 0.6 mmol), DIEA (261 µl, 1.5 mmol), y HATU (228 mg, 0.6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. El DMF se eliminó in vacuo y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaOH 0.1 N, HCl 0.1 N, agua, y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 10% a 50% de EtOAc/DCM) dio un aceite (220 mg, 99%). Los diastereómeros se resolvieron (según se describió en Ejemplo 18) mediante HPLC de fase reversa para dar el isómero deseado 4 (78 mg, 35%) después de la liofilización. HPLC-MS tR = 1.93 min (UV254 nm); Masa calculada para la fórmula C23H27FN20 S 446.2, LCMS observada m/z 447.3 (M+H).
Parte D: Se disolvió Compuesto 4 (78 mg, 0.17 mmol) en TFA:agua 90:10 (5 ml) y se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se desactivó con 1 :1 ACN:agua (10 ml) y se concentró. El residuo se redisolvió en 1 :1 ACN:agua (10 ml) y se concentró. La liofilización dio 5 como sólido blanco (62 mg, 87%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) mezcla de rotámeros d 7.16- 6.8 (m, 8H), 5.23-5.11 (m, 1 H), 4.85 (m, 1 H), 4.40-4.15 (m, 1 H), 3.90-3.48 (m, 6H), 3.00 (m, 2H), 2.33 (m, 1 H), 2.05-1.83 (m, 3H); HPLC-MS tR = 1.50 min (UV254 nm); Masa calculada para la fórmula C20H23FN2O4S 406.1 , LCMS observada m/z 407.2 (M+H). El siguiente cuadro contiene compuestos sintetizados usando los procedimientos anteriores.
EJEMPLO 2 Vía del anhídrido para inhibidores con estructura de diamida de tartrato Una segunda via general para compuestos con grupo diamída partiendo de un intermediario anhidro se delinea a continuación en el Ejemplo 2. El anhídrido (+)-diacetil -L-tartárico (48) es un artículo comercial y reacciona fácilmente con una variedad de aminas para generar un intermediario monoácído/monoamida. El solvente prefepdo para la apertura del anillo es DCM; aunque DMF, THF o dioxano también pueden ser compatibles. El siguiente paso de acoplamiento de péptidos procede en una variedad de condiciones estándar provistas por el ejemplo 1. Los grupos acetato se pueden eliminar usando una variedad de condiciones incluyendo hidrazina/metanol, NaOMe en metanol, amoníaco/metanol, hidróxido de litio/THF/agua (saponificación), carbonato de potasio en metanol, o carbonato de MP. En algunas ocasiones, el conjunto de condiciones preferidas para la síntesis paralela es usar el carbonato de MP. También se observó que uno o ambos grupos protectores de acetato se pueden escindir durante transformaciones sintéticas relacionadas con nucleófilos, reactivos básicos, calentamiento en solventes próticos o exposición a reactivos organometálicos.
EJEMPLO 2A Parte A: A 48 (26 mg, 0.1 mmol) en DMF (1 ml) se agregó 2.4-difluorofenilpiperazina (20 mg, 0.1 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1.5 horas. A la mezcla bruta se agregó 2-tiofenetilamina (14 µl, 0.12 mmol), DIEA (38 µl, 0.22 mmol) y HATU (42 mg, 0.11 mmol). La reacción se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaOH 0.1 N, HCl 0.1 N, y salmuera; se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron in vacuo para dar 49 como un aceite (49 mg, 94%). HPLC-MS tR = 2.10 min (UV25 nm); masa calculada para la fórmula C2 H27F2N306S 523.2, LCMS observada m/z 524.4 (M+H); pureza > 95% (ELSD).
Parte B: A 49 (49 mg, 0.09 mmol) en MeOH (2 ml) se agregó hidrazina anhidra (5 µl, 0.16 mmol). La mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se secó en freezer para dar 50 como un polvo blanco (40 mg, 100%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.17 (d, 1 H, J = 5.2 Hz), 6.96 (m, 2H), 6.85 (m, 4H), 4.87 (s, 1 H), 4.24 (s, 1 H), 3.90 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.60 (m, 4H), 3.08 (m, 4H); HPLC-MS tR = 1.85 min (UV254 n ); masa calculada para la fórmula C20H23F2N3O4S 439.1 , LCMS observada m/z 440.2 (M+H).
EJEMPLO 2B Parte A: A 48 (26 mg, 0.1 mmol) en DMF (1 ml) se agregó N-metil-(1 f?-fenil-etil)-amina (15 µl, 0.1 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. A la mezcla bruta se agregó 2-tiofenetilamina (47 µl, 0.4 mmol), HOBt (27 mg, 0.2 mmol), Resina carbodiimida de PS (312 mg, 0.4 mmol). A la mezcla de reacción se agregó resina PS-TsOH (0.6 mmol) y resina de carbonato de MP (0.4 mmol). La reacción se asentó hasta el día siguiente, se filtró y se concentró. Compuesto 51 se usó sin purificación adicional. HPLC-MS tR = 1.82 min (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C23H28N206S 460.2, LCMS observada m/z 461.1 (M+H).
Parte B: A 51 en MeOH (2 ml) se agregó hídrazina anhidra (5 µl, 0.16 mmol). La mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, se purificó mediante HPLC prep. de fase reversa y se secó en freezer para dar 52 como un polvo blanco (6.7 mg, 18% overall). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) rotómero principal d 7.40- 7.25 (m, 6H), 7.16 (d, 1 H, J = 4.8 Hz), 6.95 (app. t, 1 H, J = 4.8 Hz), 6.87 (bs, 1 H, NH), 5.96 (q, 1 H, J = 7.2 Hz), 4.91 (d, 1 H, J = 1.2 Hz), 4.22 (d, 1 H, J = 1.2 Hz), 3.60 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.56 (d, 3H, J = 5.7Hz); HPLC-MS tR = 3.80 min (UV25 nm , 10 min); masa calculada para la fórmula C19H24N204S 376.2, LCMS observada m/z 377.2 (M+H).
EJEMPLO 2C Se preparó el compuesto 53 de acuerdo con el procedimiento descripto por D. Miller et al (J. Med. Chem. 1999, 42, 2287).
Partes A & B: Se preparó el compuesto 55 usando procedimientos similares a aquellos descriptos en el Ejemplo 14, Partes D & E.
Datos para 54: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.51-7.25 (m, 6H), 6.22 (s, 1 H), 5.75-5.67 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 5.28-4.61 (m, 4H), 3.69-3.40 (m, 2H), 2.74 (s, 1 H), 2.24 (s, 3H), 2.18 (s, 3H). Datos para 55: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.54-7.26 (m, 6H), 6.24 (s, 1 H), 5.22-5.02 (m, 2H), 4.94-4.82 (m, 3H) 4.42 (s, 1 H), 3.72-3.50 (m, 2H), 2.92-2.76 (m, 2H) MS (El) m/z M+H Obs. 377.1 EJEMPLO 2D Método A -K' 48 106 107 108 Método A, Paso 1 : Se preparó Compuesto 106 (R1 = R2 = CH2Ph) de 48 siguiendo el procedimiento descripto en el Ejemplo 4A, Parte C.
Método A. Paso 2: A una solución de THF/MeCN (1 :1 , 0.5 ml) de resina de EDC de poliestireno (57 mg, 3 eq) en un cartucho fritado de 6 ml se agregó una solución de THF/MeCN (1 :1 ) de 106 (0.028 mmol), una solución de THF de HOBT (0.3 ml, 1.5 eq) y una solución de THF/MeCN 1 M (1 :1 ) de 2-furanetilamina (0.056 ml, 2 eq). El cartucho se tapó y se dejó agitar a 25°C durante 20 h. Se agregó resina de poliestireno isocianato (57 mg, 3 eq) y poliestireno trisamina (39 mg, 6 eq) seguidos por 0.5 ml de THF y la mezcla se agitó durante 6 h. La suspensión se filtró y el filtrado se concentró para dar 107 (R1 = R2 = CH2Ph, R3 = CH2CH2(C4H40).
Método A. Paso 3: Se trató Compuesto 107 con una solución 2N de NH3 en MeOH (3 ml) durante 1.5 h. El solvente se removió entonces in vacuo para dar 108 (R1 = R2 = CH2Ph, R3 = CH2CH2(C4H40).
EJEMPLO 2D CUADRO A Método B B5 B6 Método B, Paso 1 : Se preparó Compuesto B2 (R1 = CH2Ph, R2 = CH3) a partir de 48 siguiendo el procedimiento descripto en el Ejemplo 4A Parte C.
Método B, Paso 2: A una solución de DMF (40 ml) de B2 (2.0 g, 5.93 mmol), HOBT (880 mg, 6.52 mmol), y N-Boc-1 ,3-propilendiamina (1.14 g, 6.52 mmol) se agregó EDCI (1.48 g, 7.61 mmol) a 25 °C bajo N2. Después de agitar durante 20 h, 1 N HCl se agregó, los productos se extrajeron con acetato de etilo (3X), se combinaron, luego se lavaron con NaHC03 sat., agua (3x), y se secaron sobre MgS04, Los productos luego se filtraron y se concentró in vacuo para dar B3 (R1 = CH2Ph, R2 = CH3, n = 3).
Método B, Paso 3: A una solución de MeCN (30 ml) de B3 (1.18 g, 2.4 mmol) a 25°C se agregó 20 ml de una solución 4N de HCl en dioxano. La solución se tapó y se agitó 25 °C durante 2.5 h. El solvente se removió entonces in vacuo. El producto se disolvió entonces en 45 ml de THF/MeCN/DMF (4:4:1 ) y se agregó resina de poliestireno NEt2 (4.5 g, 14.4 mmol). Después de agitar durante 1.5 h, la solución se filtró y la resina se lavó con THF:MeCN (1 :1 ). El filtrados se diluyeron entonces a 120 ml con THF/MeCN adicional (1 :1 ) y B4 (R1 = CH2Ph, R2 = CH3, n = 3) se usó en la preparación de la siguiente biblioteca: Método B, Paso 4: Se agregó resina EDC de poliestireno (30mg, 0.045 mmol) a 96 pocilios de una placa de microtitulación de pocilios profundos seguida de solución madre de MeCN/THF/DMF (6:6:1 ) (1 ml) de B4 (0.015 mmol) y HOBT (0.0225 mmol). Luego, se agregaron soluciones madre 1 M de cada uno de los ácidos individuales (R1-96COOH) (0.023 ml, 0.021 mmol) a los pocilios, que luego se selló y se agitó a 25 °C durante 20h. Las soluciones se filtraron a través de una frita de polipropileno en una 2da. placa de microtitulación que contiene resina de poliestíreno isocianato (3 equivalentes, 0.045 mmol) y resina de poliestíreno trisamína (6 equivalentes, 0.09 mmol). Una vez lavada la placa superior con MeCN (0.5 ml), se retiró la placa, se selló la placa de microtitulación inferior y se agitó a 25 °C durante 16h. Luego, las soluciones se filtraron a través de una frita de polipropileno en una placa de recolección de 96 pocilios. Las pocilios de la placa superior se lavaron entonces con MeCN (0.5 ml), y la placa se removió. Luego, las soluciones resultantes en la recolección se transfirieron a viales y los solventes se eliminaron in vacuo mediante SpeedVac para dar amidas B5.
Método B, Paso 5: Se prepararon compuestos B6 a partir de B5 siguiendo el procedimiento descripto en Método A, Paso 3 (ver arriba).
EJEMPLO 2D CUADRO B Método C H 157 Método C, Paso 1 : Se preparó Compuesto 153 (R1R2N = 4-fenilpiperazina) a partir de 48 siguiendo el procedimiento descripto en Método B, Paso 1 (ver arriba).
Método C. Paso 2: Se preparó Compuesto 154 (R1R2N = 4-fenilpíperazina, n = 3) a partir de 153 siguiendo el procedimiento descripto en Método B, Paso 2 (ver arriba).
Método C, Paso 3: Se preparó el compuesto 155 (R1R2N = 4-fenilpiperazina, n = 3) a partir de 154 siguiendo el procedimiento descripto en Método B, Paso 3 (ver arriba) y se usó en la preparación de la siguiente biblioteca: Método C, Paso 4: Se agregó resina de políestireno DIEA (30mg, 0.045 mmol) a 72-pocillos de una placa de microtitulación de polipropileno de pocilio profundo seguida de una solución madre de MeCN/THF/DMF (6:6:1 ) (1 ml) de 155 (0.015 mmol). Luego, se agregaron soluciones madre 1 M de cada uno de los cloruros de sulfonilo individuales (R1-72S02CI) (0.023 ml, 0.021 mmol) a los pocilios, que luego se sellaron y se agitaron a 25 °C durante 20h. Las soluciones se filtraron a través de una frita de polipropileno en una segunda placa de microtitulación que contenía resina de poliestireno isocíanato (3 equivalentes, 0.045 mmol) y resina de poliestireno trisamina (6 equivalentes, 0.09 mmol). Una vez lavada la placa superior con MeCN (0.5 ml), se retiró la placa, la placa de microtítulación inferior se selló y se agitó a 25 °C durante 16h. Luego, las soluciones se filtraron a través de una frita de polipropileno en una placa de recolección de 96 pocilios. Los pocilios de la placa superior se lavaron luego con MeCN (0.5 ml), y se retiró la placa. Luego, las soluciones resultantes en la placa de recolección se transfirieron a viales y los solventes se eliminaron in vacuo mediante un SpeedVac para dar las sulfonamidas 156.
Método C, Paso 5: Se prepararon compuestos 157 a partir de 156 siguiendo el procedimiento descripto en Método A, Paso 3 (ver arriba).
EJEMPLO 2D CUADRO C Estos compuestos se prepararon usando el Método A: EJEMPLO 2D CUADRO D Estos compuestos se prepararon usando el Método A: EJEMPLO 2D CUADRO E EJEMPLO 3 Compuestos con heteroaril biarilo Un precursor del compuesto se puede preparar de manera que se facilite la síntesis de análogos directos. Ejemplos de esquemas para la síntesis de biarilos se enumeran a continuación. Se sabe que los haluros de arilo y "pseudo haluros" (es decir, triflatos) reaccionan con ácidos borónicos en una gama de condiciones establecidas (Top. Curr. Chem. 2002, 219, 12-49). Se conocen una diversidad de bases para esta reacción en la literatura, incluyendo carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, t-butóxido de potasio, t-butóxido de sodio, TEA, DIEA, fluoruro de potasio, y fosfato de potasio. Para la mayoría de las aplicaciones se prefirió el fosfato de potasio y dio producciones aceptables y quimioselectividad. También se usó una cantidad de solventes en la literatura para las reacciones de Suzuki, incluyendo THF, díoxano, NMP, DMF, DME, DMA, tolueno y agua. En general, descubrimos que los solventes preferidos son THF o dioxano. Los solventes también se pueden mezclar en varias porciones para mejorar la reactividad y/o quimioselectividad. Las fuentes de paladio para esta reacción también son numerosas, incluyendo Pd(TPP)4, Pd(OAc)2, PdCI2(TPP)2, PdCI2(dppf), Pd2(dba)3. En general, se descubrió que PdCI2(dppf) es una fuente preferida de paladio.
EJEMPLO 3A Parte A: A una solución helada en metanol (100 ml) de 4-bromo-tiofen-2-carbaldehído (183) (90%, 11.1 g, 58.1 mmol, 1.00 equív) se agregó borohidruro de sodio en porciones (2.20 g, 58.1 mmol, 1.00 equiv) durante aproximadamente 10 minutos. El baño de enfriamiento se retiró y la solución de reacción se dejó reposar 30 min. La reacción se desactivó a ta mediante la adición de acetona (hasta que cesó la evolución del gas), se concentró, y se dividió entre acetato de etilo y HCl 0.1 N. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (sulfato de sodio), se filtró y luego se concentró para dar 184 como un aceite naranja (10.5 g, 95%) que se usó sin purificación adicional. H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.18 (s, 1 H), 6.93 (s, 1 H), 4.81 (s, 2H).
Parte B: A 184 (4.38 g, 22.7 mmol) en tolueno (25 ml) se agregó tribromuro de fósforo (2.36 ml, 25 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un baño de aceite 90 °C durante 15 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción se vertió sobre hielo y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con agua (2x), solución saturada de bicarbonato de sodio (1x) y solución de cloruro de sodio saturado, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar 185 as un aceite marrón claro (5.51 g, 95%). El material se usó sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.21 (s, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 4.66 (s, 2H).
Parte C: A 185 (5.51 g, 21.5 mmol) en DMF (20 ml) se agregó ftalimida (3.80 g, 25.8 mmol) y carbonato de cesio (7.72 g, 23.7 mmol). La mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con solución de cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar un sólido marrón. La recristalización a partir de ~30 % de acetato de etilo/hexanos dio 186 como un sólido durazno (6.38 g, 2 gotas, 92%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.86 (m, 2H), 7.72 (m, 2H), 7.11 (s, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 4.97 (s, 2H). HPLC-MS tR = 2.02 min (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C13H8BrN02S 321.0, LCMS observada m/z 322.0 (M+H).
Parte D: Una suspensión de 186 (5.76 g, 17.8 mmol) e hidrato de hidrazina (3.5 ml, 72 mmol) en etanol (50 ml) se calentó a reflujo. La suspensión se aclaró al calentarla antes que se formase una precipitado espeso. La mezcla de reacción se calentó durante 1 hora y se enfrió. El precipitado blanco se quebró mediante la adición de etanol (50 ml) y la sonicación de la mezcla. El precipitado se eliminó mediante filtración y los sólidos se lavaron cuidadosamente con etanol y acetato de etilo. El filtrado se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en acetato de etilo y agua. Las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con solución de cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 187 como un aceite naranja amarronado (2.66 g, 78%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.10 (s, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 4.04 (s, 2H). HPLC-MS tR = 0.58 min (UV254 nm); Masa calculada para la fórmula CsHßBrNS 190.9, LCMS observada m/z 192.0(M+H).
Parte E: Siguiendo el procedimiento descripto en el Ejemplo 1 parte A: a 188 (preparado según se describió en Ejemplo 4 Parte C de anhídrido (+)-diacetíl-L-tartárico (48) y 2-clorofenilpiperazína) (916 mg, 2.22 mmol) en DMF (5 ml) se agregó 187 (502 mg, 2.61 mmol), DIEA (850 µl, 4.88 mmol) y HATU (928 mg, 2.44 mmol). La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 20% a 50% de EtOAc/DCM) dio 189 como una espuma blancuzca (652 mg, 50%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.37 (dd, 1 H, J = 1.2, 7.6 Hz), 7.25 (dt, 1 H, J = 1.2, 7.6 Hz), 7.14 (d, 1 H, J = 1.2 Hz), 7.03 (m, 2H), 6.92 (d, 1 H, J = 1.2 Hz), 6.74 (m, 1 H, NH), 5.92 (d, 1 H, J = 3.6 Hz), 5.70 (d, 1 H, J = 4.0 Hz), 4.73 (dd, 1 H, J = 6.4, 15.2 Hz), 4.50 (dd, 1 H, J = 5.6, 15.6 Hz), 3.83 (m, 3H), 3.65 (m, 1 H), 3.20 - 3.00 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.11 (s, 3H); Masa calculada para la fórmula C23H25BrCIN306S 585.0, LCMS observada m/z 586.1 (M+H).
Parte F: A 189 (59 mg, 0.1 mmol), se agregó ácido fenil borónico (13 mg, 0.11 mmol), fosfato de potasio (42 mg, 0.2 mmol), y PdCI2(dppf) (4 mg, 0.005 mmol) dioxano (2 ml). La mezcla de reacción se saturó con argón y se calentó a 80 °C hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación medíante cromatografía en columna (Si02, 20% de EtOAc/DCM) dio 190 como una espuma blancuzca (36 mg, 58%, 94% pureza). HPLC-MS tR = 5.61 min (UV254 nm, 10 min.); masa calculada para la fórmula C29H3oCIN306S 583.2, LCMS observada m/z 584.2 (M+H).
Parte G: A 190 (36 mg, 0.062 mmol) en metanol se agregó metóxido de sodio 0.5 M en metanol (6 µl, 0.003 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1.5 horas a temperatura ambiente, se desactivó con HCl 0.1 N y se concentró. La purificación mediante LC prep. de fase reversa dio 191 como un sólido blanco (3.2 mg, 10%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.55 (dd, 2H, J = 1.2, 8.4 Hz), 7.40 a 7.20 (m, 9H), 7.09 (m, 1 H, NH), 4.91 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 4.70 (m, 2H), 4.33 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 4.00 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.20 (m, 4H); HPLC-MS tR = 1.94 min (UV25 nm); Masa calculada para la fórmula C25H26CIN304S 499.1 , LCMS observada m/z 500.2 (M+H).
EJEMPLO 3B 3-Piridil-Biarilo Parte A: A 193 (preparado según se describió en Ejemplo 1 ) (1.5 g, 4.24 mmol) en DMF (10 ml) se agregó 194 (0.725 g, 5.09 mmol) y HATU (1 .94 g, 5.09 mmol). La mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (S¡02, 80% de acetato de etilo/hexanos) dio 195 como un aceite incoloro (1.73 g, 86%). HPLC-MS tR = 1.92 y 1.97 mín (UV254 nm); Masa calculada para la fórmula C23H25CI2N304 477.1 , LCMS observada m/z 478.1 (M+H).
Parte B: Paso 1 : A ácido fenil borónico (10 mg, 0.084 mmol), fosfato de potasio (36 mg, 0.168 mmol) y PdCI2(dppf) (3.1 mg, 10 mol%) bajo argón en un vial de 4-ml se agregó 195 (20 mg, 0.042 mmol) en dioxano (0.5 ml). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró. HPLC-MS tR = 2.01 min (UV254 nm); Masa calculada para la fórmula C29H30CIN3O 519.2, LCMS observada m/z 520.2 (M+H). Paso 2: El material bruto del Paso 1 se disolvió en TFA:agua 80:20 (1 ml) a 0 °C y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se desactivó con agua:acetonítrilo 1 :1 (2 ml) y se concentró. La purificación mediante LC prep. de fase reversa dio 196 como un sólido después de la liofilización. HPLC-MS tR = 3.54 min (UV254 nm, 10 min); Masa calculada para la fórmula C26H26CIN30 479.2, LCMS observada m/z 480.2 (M+H).
EJEMPLO 3C 2-Piridil-Biarilo Parte A: A 5-bromo-piridin-2-carbonitrilo (209) (1.0 g, 5.46 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a -78°C se agregó hídruro de litio aluminio (1.0 M, 13.66 ml, 13.66 mmol). La reacción se agitó durante 2 horas a -78°C. La mezcla se desactivó a -78 °C con THF:agua 10:1. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se agitó con hidróxido de sodio 1.0 N durante 10 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con hidróxido de sodio 1.0 N y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 210 como un aceite (600 mg). El material se usó sin purificación adicional.
Parte B: A 193 (1.13 g, 3.2 mmol) en DMF (10 ml) se agregó 210 (0.600 g, 3.2 mmol) y HATU (1.34 g, 3.52 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 211 como un aceite (380 mg). HPLC-MS tR = 2.00 y 2.05 min (UV254 nm); Masa calculada para la fórmula C23H25BrCIN304 521.1 , LCMS observada m/z 522.1 (M+H).
Parte C: Paso 1 : A 2-cloroácido fenil borónico (24 mg, 0.152 mmol), fosfato de potasio (65 mg, 0.306 mmol) y PdCI2(dppf) (3.1 mg, 5 mol%) bajo argón en un vial de 4 ml se agregó 211 (40 mg, 0.076 mmol) en dioxano (0.5 ml). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró. Paso 2: El material bruto del Paso 1 se disolvió en 80:20 TFA:agua (1 ml) a 0 °C y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se desactivó con agua:acetonitrilo 1 :1 (2 ml) y se concentró. La purificación mediante LC prep. de fase reversa dio 212 como un sólido después de la liofilización. HPLC-MS tR = 4.10 y 4.13 min (UV254 nm, 10 min); Masa calculada para la fórmula C26H25CI2N30 513.2, LCMS observada m/z 514.2 (M+H). Los siguientes compuestos se prepararon usando los procedimientos anteriores EJEMPLO 4 Compuestos con grupo tiofen-bencilo Los acoplamientos del tipo Negishi mediados por PD fueron una vía eficiente para generar un conjunto de compuestos relevantes para esta serie donde Ar era un anillo de fenilo. Mientras que se conoce un rango de fuentes de paladio, descubrimos que se prefirió Pd(P'Bu3)2. La reacción se puede correr en una diversidad de sistemas de solventes, incluyendo, dioxano, THF, o DMA. Un método preferido utilizó el solvente del reactivo de cinc, que se encontraba disponible de típicamente como una solución madre de THF. La eliminación del grupo t-BOC se puede completar usando una variedad de condiciones acidas incluyendo TFA/agua, HCl en metanol, y HCl en dioxano; la totalidad de las cuales procedió igualmente bien con la mayoría de los sustratos de la reacción. Las reacciones se concentraron típicamente y se secaron por congelamiento para dar sales de HCl o TFA. Las reacciones de Negishi procedieron de manera comparable, y en muchos casos, mejor, cuando la amina estaba protegida por una ftalamída. El grupo protector de ftalamida se podría eliminar por medio de calentar etanol que contiene hidrato de hidrazina.
EJEMPLO 4A Parte A: A 186 (3.47 g, 10.8 mmol) y bis-(tri-ter-butil-fosfina) paladio (0.28 g, 0.54 mmol) en una matraz bajo argón se agregó cloruro de 2-clorobencil cinc (0.5 M en THF, 54 ml, 27 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (200 ml) y se lavó con solución de cloruro de sodio saturado (100 ml), solución de bicarbonato (100 ml) y salmuera (100 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 20% de EtOAc/Hex) dio 228 como un sólido blanco (3.59 g, 91%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.85 (dd, 2H, J = 3.2, 5.6 Hz), 7.71 (dd, 2H, J = 3.2, 5.6 Hz), 7.36 (m, 1 H), 7.17 (m, 3H), 6.99 (d, 1 H, J = 1.0 Hz), 6.78 (d, 1 H, J = 1.0 Hz), 4.95 (s, 2H), 4.00 (s, 2H).
Parte B: A 228 (3.55 g, 9.72 mmol) suspendido en etanol (35 ml) se agregó monohídrato de hidrazina (1.9 ml, 38.9 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. Después del enfriamiento, los sólidos se eliminaron mediante filtración y se lavaron con etanol (100 ml) y acetato de etilo (50 ml). El filtrado se concentró y el residuo se disolvió en acetato de etilo (150 ml) y agua (100 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 229 como un aceite amarillo (2.54 g, 99%).
Parte C: A 48 (2.16 mg, 10.0 mmol) en DCM (10 ml) se agregó isoindolina (1.13 ml, 10.0 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se eliminó ¡n vacuo y el residuo se dividió entre acetato de etilo y HCl 1.0 N. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 230 como un sólido oscuro (3.35 g, 100%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 13.63 (bs, 1 H), 7.38 -7.28 (m, 4H), 5.01 (d, 1 H, J = 13.2 Hz), 4.93 (d, 1 H, J = 14.0 Hz), 4.71 (d, 1 H, J = 16.4 Hz), 4.56 (d, 1 H, J = 15.6 Hz), 2.12 (s, 3H), 2.07 (s, 3H); HPLC-MS tR = 1.10 min (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C?6H 7N07 335.1 , LCMS observada m/z 336.1 (M+H).
Parte D: A 230 (18 mg, 0.053 mmol) en NMP (2 ml) se agregó 229 (19 mg, 0.08 mmol), DIEA (26 µl, 0.148 mmol) y HATU (30 mg, 0.08 mmol). La mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con NaOH 0.1 N, HCl 0.1 N y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 231.
Parte E: A 231 (118 mg, 0.216 mmol) en metanol (3 ml) y DCM (3 ml) se agregó Resina de carbonato de MP (2.54 mmol/g, 85 mg). La reacción se agitó durante 3 horas, se filtró y se concentró para dar 232 como un sólido blanco (94 mg, 92%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.34 (t, 1 H, J = 2.0 Hz) 7.79 (dd 1 H, J = 0.8, 8.0 Hz), 7.64 (dt, 1 H, J =1.6, 8.0 Hz), 7.47 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.40 (dt, 1 H, J = 0.8, 7.6 Hz), 7.35 - 7.27 (m, 4H), 6.97 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 6.81 (d, 1 H, J = 1.2 Hz), 5.67 (d, 1 H, J = 6.4 Hz), 5.05 (d, 1 H, J = 12.8 Hz), 4.97 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.90 (d, 1 H, J = 13.2 Hz), 4.75 (d, 1 H, J = 13.2 Hz), 4.60 (m, 2H), 4.36 (m, 2H, J = 6.4, 15.2 Hz) 4.24 (dd, 1 H, J = 3.2, 6.8 Hz); HPLC-MS tR = 1.85 (UV254 „m); masa calculada para la fórmula C24H23CIN204S 470.1 , LCMS observada m/z 471.1.
EJEMPLO 4B Parte A: A 233 (4.00 g, 13.7 mmol) y bis-(tri-íer-butil-fosfina) paladio (0.28 g, 0.54 mmol) en una matraz bajo argón se agregó cloruro de 2-clorobencil cinc (0.5 M en THF, 69 ml, 34.5 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (200 ml) y se lavó con solución de cloruro de sodio saturado (100 ml), solución de bicarbonato (100 ml) y salmuera (100 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 15% de EtOAc/Hex) dio 234 como un sólido blanco (4.5 g, 95%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.36 (d, 1 H J =3.6 Hz), 7.25 - 7.18 (m, 4H), 6.74 (s, 1 H), 6.64 (d, 1 H, J = 3.6 Hz), 4.40 (d, 2H, J = 5.2 Hz), 4.22 (s, 2H).
Parte B: A 234 (450 mg, 1.34 mmol) se agregó HCl 4M en dioxano (1.5 ml) y la reacción se agitó durante 30 minutos. El dioxano se eliminó ¡n vacuo. El residuo se disolvió en THF (10 ml) y se agregaron DIEA (500 µl, 2.68 mmol) y 48 (275 mg, 1.27 mmol). La reacción se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (60 ml) y se lavó con HCl 1.0 N. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 235 como una espuma amarilla (505 mg, 90%).
Parte C: A 235 (40 mg, 0.09 mmol) en DMF (2 ml) se agregaron DIEA (50 µl, 0.29 mmol), isoindolina (14 mg, 0.12 mmol), y HATU (45 mg, 0.12 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 6 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (30 ml) y se lavó con NaOH 0.1 N, HCl 0.1 N y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El producto bruto se disolvió en metanol (3 ml) y carbonato de potasio (100 mg) in agua (1 ml) se agregó. Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación mediante LC prep. de fase reversa dio 236 como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.29 (t, 1 H, J = 6.4 Hz) 7.42 (dd, 1 H, J = 1.6, 7.8 Hz), 7.37 - 7.23 (m, 7H), 6.74 (d, 1 H, J = 3.6 Hz), 6.65 (d, 1 H, J = 3.2 Hz), 5.66 (d, 1 H, J = 5.6 Hz), 5.04 (d, 1 H, J = 14.8 Hz), 4.97 (bs, 1 H), 4.89 (d, 1 H, J = 15.2 Hz), 4.75 (d, 1 H, J = 16.4 Hz), 4.60 (m, 2H), 4.38 (dd, 1 H, J = 6.4, 15.2 Hz), 4.23 (bs, 1 H), 4.15 (s, 2H); HPLC-MS tR = 4.92 min (UV254 nm, 10 min); masa calculada para la fórmula C24H23CIN204S 470.1 , LCMS observada m/z 471.1.
EJEMPLO 4C Tiofen-Bencilo Parte C Se preparó el compuesto 237 de acuerdo con el procedimiento descripto por A. J. Hutchison et al (Patente europea 0323807 A2, Dic. 7, 1989) Partes A: Se preparó el compuesto 238 mediante procedimientos similares a aquellos descriptos en el Ejemplo 5 Parte A.
Partes B-E: Se preparó Compuesto 242 medíante procedimientos similares a aquellos descriptos en el Ejemplo 4B Partes A a C. HPLC-MS tR = 2.05 min (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C27H28CIFN204S 530.1 , LCMS observada m/z 531.1 (M+H). Los siguientes compuestos se prepararon mediante procedimientos descriptos en el Ejemplo 4A - 4C.
EJEMPLO 5 Parte A: A una solución de 187 (2.68 g, 14.0 mmol) y piridina (2.26 ml, 28 mmol) en diclorometano (25 ml) se agregó dicarbonato de di-ter-butilo (3.21 g, 14.7 mmol). La mezcla se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua (25 ml) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con HCl 1.0 N (20 ml), agua (20 ml), y solución de cloruro de sodio saturado (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, DCM) dio 305 como un sólido naranja claro (3.64 g, 89%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.11 (s, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 4.01 (bs, 1 H), 4.44 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 1.48 (s, 9H).
Parte B: A n-butil litio (2.5 M, 0.31 ml, 0.78 mmol) en THF (2 ml) a -78 °C bajo argón se agregó 305 (100 mg, 0.34 mmol) en THF (1.5 ml) gota a gota.
La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a -78 °C. Luego, se agregó carbaldehído de 2-tiofeno (60 µl, 0.68 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a -78 °C. La mezcla de reacción se desactivó con solución de cloruro de sodio saturado y se calentó hasta temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (10 ml) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera. Se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 20% de EtOAc/hexano) dio 306 (47 mg, 42%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.28 (m, 1 H), 7.16 (s, 1 H) 6.95 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.05 (s, 1 H). 4.88 (bs, 1 H), 4.43 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 2.43 (bs, 1 H), 1.48 (s, 9H).
Parte C: A 306 (47 mg, 0.14 mmol) en DCM (2 ml) se agregó trietilsilano (0.2 ml). La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se agregó TFA (0.2 ml). La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó hasta el día siguiente. Los solventes se eliminaron in vacuo y 307 se usó sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.20 (m, 2H), 7.09 (s, 1 H) 6.90 (m, 1 H), 6.86 (m, 1 H), 4.26(s, 2H), 4.15 (s, 2H).
Parte D: A 230 (19 mg, 0.06 mmol) en DMF (2 ml) se agregó 307 (18 mg, 0.06 mmol), DIEA (29 µl, 0.17 mmol) y HATU (28 mg, 0.07 mmol). La mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con sodio solución de bicarbonato y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. Se usó Compuesto 308 sin purificación adicional. HPLC-MS tR = 1.91 min (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C26H26N206S2 526.1 , LCMS observada m/z 269.9 (M+H).
Parte E: Se mezclaron Compuesto 308 y carbonato de potasio (20 mg) en metanol (2.5 ml) y agua (0.5 ml) y se agitaron durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación mediante LC prep. de fase reversa dio 309 como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.33 (t, 1 H, J = 5.6 Hz), 7.30 (m, 5H), 7.03 (s, 1 H), 6.92 (s, 1H), 6.67 (s, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 5.04 (d, 1H, J = 14.0 Hz), 4.90 (d, 1H, J = 14.0 Hz), 4.75 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 4.60 (m, 2H), 4.41 (dd, 1 H, J = 6.8, 14.8 Hz), 4.33 (dd, 1 H, J = 5.6, 14.4 Hz), 4.25 (s, 1 H), 4.04 (s, 2H); HPLC-MS tR = 4.45 min (UV254 nm, 10 min); masa calculada para la fórmula C22H22N204S2 442.1 , LCMS observada m/z 443.0 (M+H). Los siguientes compuestos se prepararon usando los procedimientos descriptos anteriormente. La Parte C no produjo la deshidratación para compuestos como 314 y 317.
EJEMPLO 6 EJEMPLO 6A Parte A: Se agitó una mezcla de 2-(aminometil)tiofeno (319) (1.57 g, 13.8 mmol), ftalato de monometilo (2.75 g, 15.3 mmol), EDC (3.26 g, 16.6 mmol), HOBt (2.79 g, 20.7 mmol) y trietilamina (5 ml, 27.6 mmol) en DCM (40 ml) durante 12 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl 1.0 N, solución de bicarbonato y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La recristalización de la mezcla a partir del acetato de etilo/hexanos dio 320 como un sólido (2.20 g, 67%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.85 (m, 2H), 7.71 (m, 2H), 7.21 (m, 1 H), 7.15 (m, 1 H), 6.94 (m, 1 H), 5.03 (s, 2H).
Parte B: (Feigel, M., Lugert, G., Heichert, C; Liebigs Ann. Chem. 1987, 367) A paraformaldehído (250 mg) en HCl (conc., 5 ml) se agregó cloruro de zinc 0.5 M en THF (1.7 ml, 0.85 mmol). A esta mezcla se agregó 320 (235 mg, 0.85 mmol) en porciones y luego dioxano (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 45 minutos. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con agua (50 ml) y acetato de etilo (50 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La recristalización a partir de acetato de etilo / hexano dio 321 como un sólido (190 mg, 78%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.86 (dd, 2H, J = 3.2, 5.6 Hz), 7.72 (dd, 2H, J = 3.2, 5.6 Hz), 6.98 (d, 1 H, J = 3.6 Hz), 6.90 (d, 1 H, J = 3.6 Hz), 4.98 (s, 2H), 4.72 (s, 2H).
Parte C: Se agitaron una mezcla 321 (190 mg, 0.65 mmol), 2-metilbenzoimidazol (112 mg, 0.85 mmol), yoduro de sodio (catalítico) y carbonato de cesio (275 mg, 0.85 mmol) en DMF (6 ml) hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con sodio solución de bicarbonato y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La recristalización a partir de acetato de etilo / hexano dio 322 (65 mg) y 322 contaminado con 2-metilbenzoimidazol (120 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.83 (dd, 2H, J = 3.2, 5.6 Hz), 7.70 (dd, 2H, J = 3.2, 5.6 Hz), 7.68 (m, 1 H), 7.29 (m, 1 H), 7.23 (m, 2H), 6.95 (d, 1 H, J = 3.6 Hz), 6.70 (d, 1 H, J = 3.6 Hz), 5.36 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 2.64 (s, 3H); HPLC-MS ÍR = 1.14 min (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C22H17N302S 387.1 , LCMS observada m/z 388.1 (M+H).
Parte D: Se reflujaron el compuesto 322 (90 mg, 0.23 mmol) e hidrato de hidrazina (50 µl, 0.93 mmol) en etanol (10 ml) y DCM (5 ml) durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró. El filtrado se concentró y el producto bruto se usó sin purificación adicional.
Parte E: A 230 (83 mg, 0.24 mmol) en DMF (5 ml) se agregó 323 (82 mg, 0.32 mmol), DIEA (300 µl, 1.6 mmol) y HATU (135 mg, 0.36 mmol). La mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con sodio solución de bicarbonato y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El Compuesto 324 se usó sin purificación adicional. HPLC-MS tR = 1.13 min (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C30H30N4O6S 574.2, LCMS observada m/z 575.1 (M+H).
Parte F: Se mezclaron Compuesto 324 (-120 mg, 0.21 mmol) y carbonato de potasio (100 mg) en metanol (5 ml) y agua (1 ml). Después de 5 minutos, un sólido se precipitó y la reacción se agitó durante 30 minutos. El sólido se recolectó mediante filtración. La purificación mediante LC prep. de fase reversa dio 325 como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.35 (t, 1 H, J = 6.0 Hz), 7.93 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.73 (d, 1 H, J = 6.8 Hz), 7.48 (m, 2H), 7.33 (m, 1 H), 7.27 (m, 3H), 7.08 (d, 1 H, J = 3.6 Hz), 6.82 (d, 1 H, J = 3.6 Hz), 5.80 (s, 2H), 5.02 (d, 1 H, J = 14.4 Hz), 4.86 (d, 1 H, J = 15.2 Hz), 4.74 (d, 1 H, J = 16.8 Hz), 4.58 (d, 1 H, J = 16.4 Hz), 4.57 (s, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.22 (s, 1 H), 2.84 (s, 3H); HPLC-MS tR = 2.74 min (UV254 nm, 10 min); masa calculada para la fórmula C26H26N404S 490.2, LCMS observada m/z 491.2 (M+H).
EJEMPLO 6B Parte A: A n-butil litio (2.5 M, 0.91 ml, 2.28 mmol) en THF (5 ml) a -78°C bajo argón se agregó 305 (300 mg, 1.03 mmol) en THF (5 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a -78°C. Luego, se agregó dimetil formamida (151 mg, 2.06 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a -78 °C. La mezcla de reacción se desactivó con solución de cloruro de amonio saturado y se calentó hasta temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (10 ml) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera. Se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se disolvió en metanol y se agregó borohidruro de sodio (156 mg, 4.12 mmol). La mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCl 0.1 N, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (S¡02, 25% EtOAc/hexano) dio 326 (147 mg, 58%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.10 (s, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 4.63 (s, 2H), 4.45 (d, 2H, J = 4.7 Hz), 1.48 (s, 9H).
Parte B: A 326 (30 mg, 0.12 mmol) en THF (2 ml) se agregó benzímidazol (19 mg, 0.16 mmol), trifenilfosfina (42 mg, 0.16 mmol) y DIAD (32 mg, 0.16 mmol). La mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano (2 ml) y se agregó TFA (0.5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos y se concentró. El residuo se disolvió en dietil éter y se lavó dos veces con agua. La capa acuosa combinada se hizo DIEA básico y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar 327 como una lámina (41 mg). El material se usó sin purificación adicional.
Parte C: A 230 (20 mg, 0.06 mmol) en DMF (2 ml) se agregó 327 (19 mg, 0.08 mmol), DIEA (31 µl, 0.18 mmol), DMAP (1 mg) y HATU (30 mg, 0.08 mmol). La mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaOH 0.1 N, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El compuesto 328 se usó sin purificación adicional. Masa calculada para la fórmula C2gH28N406S 560.2. LCMS observada m/z 561.2 (M+H).
Parte D: Se mezclaron compuesto 328 y carbonato de potasio (20 mg) en metanol (2.5 ml) y agua (0.5 ml) y se agitaron durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación mediante LC prep de fase reversa dio 329 como un sólido blanco (8 mg). HPLC-MS ÍR = 2.77 mín (UV25 n , 10 min); masa calculada para la fórmula C25H2 N40 S 476.2. LCMS observada m/z 477.1 (M+H).
EJEMPLO 6C Parte A: Se disolvió N-(Hidroximetil)ftalamida (1.0 g, 5.6 mmol) en ácido tríflico 1 % en ácido trifluoroacético (10 ml) a 0°C. A esta mezcla se agregó 330 (0.52 ml, 5.6 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente lentamente y se agitó hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se vertió en ice agua (100 ml) y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 30% EtOAc/Hex) dio 331 (619 mg, 41 %). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) D 9.85 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 7.86 (m, 2H), 7.81 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 7.76 (s, 1 H), 7.73 (m, 2H), 4.87 (s, 2H).
Parte B: Se disolvió compuesto 331 (315 mg, 1.16 mmol) en cloruro de metileno:metanol 1 :1 (10 ml) y se enfrió en un baño de hielo. A esta solución se agregó borohidruro de sodio (11 mg, 0.29 mmol) y la reacción se agitó durante 30 minutos. Se agregó borohidruro de sodio adicional (3 mg, 0.08 mmol) y la reacción se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con solución de cloruro de amonio saturado, agua y salmuera. La mezcla de reacción se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 332 como un sólido blanco (310 mg, 98%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) D 7.83 (m, 2H), 7.79 (m, 2H), 7.24 (s, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 4.76 (s, 2H), 4.65 (s, 2H).
Parte C: Se agitó una mezcla de 332 (97 mg, 0.36 mmol) y tribromuro de fósforo (34 µl, 0.39 mmol) en DCM (5 ml) durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en ice agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de bicarbonato de sodio y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para dar 333 como un sólido blanco (104 mg, 87%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) D 7.85 (dd, 2H, J = 2.8, 5.2 Hz), 7.72 (dd, 2H, J = 2.8, 5.2 Hz), 7.32 (s, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 4.77 (s, 2H), 4.66 (s, 2H).
Parte D: Se agitó una mezcla de 333 (450 mg, 1.34 mmol), 2-metil-benzimidazol (355 mg, 2.69 mmol) y carbonato de cesio (875 mg, 2.69 mmol) en DMF (5 ml) hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La recristalización a partir de acetato de etilo / hexanos dio 334 como un sólido blanco (252 mg, 49%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) D 7.84 (dd, 2H, J = 2.8, 5.2 Hz), 7.72 (dd, 2H, J = 2.8, 5.2 Hz), 7.68 (m, 1 H), 7.23 (m, 3H), 7.19 (s, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 5.38 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 2.66 (s, 3H).
Parte E: Se reflujo una mezcla de 334 (225 mg, 0.58 mmol) e hidrato de hidrazina (113 µl, 2.32 mmol) in etanol (4 ml) durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar a 335 como sólido amarillo (148 mg, 99%).
Parte F: A 230 (12 mg, 0.036 mmol) en DMF (2 ml) se agregó 335 (12 mg, 0.045 mmol), DIEA (18 µl, 0.11 mmol) y HATU (17 mg, 0.045 mmol). La mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Compuesto 336 se usó sin purificación adicional. HPLC-MS tR = 1.22 min (UV25 nm); masa calculada para la fórmula C30H30N4O6S 574.2. LCMS observada m/z 575.0 (M+H).
Parte G: Se mezclaron compuesto 336 y carbonato de potasio (20 mg) en metanol (1.5 ml) y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación mediante LC preparativa de fase reversa dio 337 como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) D 8.23 (t, 1 H, J = 6.4 Hz), 7.89 (m, 1 H), 7.70 (m, 1 H), 7.44 (m, 2H), 7.33 (m, 1 H), 7.27 (m, 3H), 7.20 (s, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 5.80 (s, 2H), 5.04 (d, 1 H, J = 13.2 Hz), 4.88 (d, 1 H, J = 15.2 Hz), 4.73 (m, 2H), 4.60 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 2.83 (s, 3H); HPLC-MS tR = 2.04 min (UV254 nm, 10 min); masa calculada para la fórmula C26H26N 04S 490.2. LCMS observada m/z 491.1 (M+H). Los siguientes compuestos se prepararon usando los procedimientos descriptos en el Ejemplo 6A a 6C.
EJEMPLO 7 Parte A: A 232 (26 mg, 0.056 mmol) en tolueno (5 ml) se agregó óxido de dibutiltino (20 mg, 0.08 mmol). La mezcla se calentó durante 3 horas a reflujo con una trampa Dean Stark. La mezcla se concentró. El residuo se disolvió en NMP (3 ml) y se trató con fluoruro de sodio (8.5 mg, 0.056 mmol) y yodometano (14 µl, 0.224 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación mediante HPLC prep dio 350 (3.4 mg, 13%). HPLC-MS tR = 5.26 min (UV254 nm, 10 min.); masa calculada para la fórmula C25H25CIN204S 484.1. LCMS observada m/z 485.0 (M+H).
EJEMPLO 8 H30CNH Parte F 362 Parte A: A BOC-glicina (353) (25.0 g, 0.143 mol) disuelta en THF seco (100 ml) y enfriada a -20 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó Base de Hunig (23.1 g, 31.1 ml, 0.357 mol) luego isobutilcloroformato (21.4 g, 20.4 ml, 0.157 mol). Se agitó a -20 °C durante 60 minutos. Se agregó metíl éster de serina (354) (24.4 g, 0.157 mol) luego Base de Hunig (23.1 g, 31 .1 ml, 0.357 mol). La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente, se calentó durante 18 h y se concentró. El residuo se dividió entre NaOH 0.5 N (300 ml) CH2CI2, Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2? La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (eluyente: MeOH 1 %-CH2CI2 a 3% de MeOH-CH2CI2) para dar 20.5 g (52%) del producto 355 como un sólido amarillo. MS m/e: 277 (M+H). Para n=2: MS m/e: 291 (M+H) Parte B: Al compuesto 355 (4.55g, 16.5 mmol) disuelto en CH2CI2 (200 ml) y enfriado a -50 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó trifluoruro de díetoaminoazufre (3.19 g, 2.4 ml, 19.8 mmol) gota a gota medíante jeringa. Se agitó a -50 °C durante 2 h, se agregó carbonato de potasio (3.88 g, 28.1 mmol), y se calentó lentamente hasta temperatura ambiente durante 2 h. Se agregó NaOH 0.2 N (100 ml) y capas separadas. Se extrajo la capa acuosa con CH2CI2, se secaron los extractos combinados (MgS04), se filtró, y se concentró. Se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (eluyente: MeOH 2 % -CH2CI2 a 4% MeOH-CH2CI2) para dar 3.06 g (72%) del producto 356 como un sólido amarillo. MS m/e: 259 (M+H). Para n=2: MS m/e: 273 (M+H) Parte C: Al compuesto 356 (6.10 g, 23.6 mmol) disuelto en CH2CI2 (250 ml) y se enfrió a 0 °C se agregó DBU (12.59 g, 12.4 ml, 82.7 mmol) y bromotriclorometano (16.40 g, 8.1 ml, 82.7 mmol). Se calentó lentamente hasta temperatura ambiente durante 2 h y se agitó durante 16 h. Se agregó NaOH 0.1 N (200 ml) y capas separadas. Se extrajo la capa acuosa con CH2CI2, se secaron los extractos combinados (MgS04), se filtró y se concentró. Se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (eluyente: 2% de MeOH-CH2CI2 a 3% de MeOH-CH2CI2) para dar 4.27 g (71 %) del producto 357 como un aceite anaranjado. MS m/e: 257 (M+H). Para n=2: MS m/e: 271 (M+H) Parte D: Al compuesto 357 (4.25 g, 16.6 mmol) disuelto en Et20 (100 ml) se agregó borohidruro de litio (1.44 g, 66.3 mmol) y MeOH (2.13 g, 2.7 ml, 66.3 mmol). Se reflujo durante 3 h, se enfrió hasta temperatura ambiente, y se concentró. Se agregó agua (100 ml), se extrajo con CH2CI2, se secaron los extractos combinados (MgS04), se filtró y se concentró. Se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (eluyente: 5% MeOH-CH2CI2 a 10% MeOH-CH2CI2) para dar 2.43 g (64%) del producto 358 como un sólido amarillo. MS m/e: 229 (M+H). Para n=2: MS m/e: 243 (M+H) Parte E: Al compuesto 358 (1.41 g, 6.18 mmol) disuelto en CH2CI2 (35 ml) y se enfrió a -25 °C se agregó gota a gota trietilamina (1.25 g, 1.7 ml, 12.4 mmol) luego cloruro de mesílo (0.85 g, 0.57 ml, 7.41 mmol). Se calentó a 0 °C lentamente durante 60 minutos. Se agregó agua (50 ml), se extrajo con CH2CI2, se secaron los extractos combinados (MgS0 ), se filtraron, y se concentraron para dar 1.89 g (100%) del producto 359 como un sólido amarillo. MS m/e: 251 (M+2-tBu). Para n=2: MS m/e: 265 (M+2-tBu) Parte F: Se suspendió cianuro de cobre (1.66 g, 18.5 mmol) en THF seco (70 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno y se enfrió a -25 °C. Se agregó bromuro de fenil magnesio (3.0 M en Et20, 12.3 ml, 37.0 mmol) gota a gota mediante jeringa de manera que la temperatura interna < -20 °C. Se agitó a -20 °C durante 30 minutos luego a 0 °C durante 30 minutos. Se calentó a 15 °C , luego la temperatura interna se reenfrió a -25 °C. Se agregó compuesto 359 (1.89 g, 6.18 mmol) disuelto en THF seco (20 ml) gota a gota mediante jeringa. Se agitó a -25 °C de temperatura interna durante 2 h luego a 0 °C durante 16 h. Se concentró, se agregó NH4OH 2 N (100 ml), se extrajo con CH2CI2, se secaron los extractos combinados (MgS0 ), se filtró y se concentró. Se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (eluyente: 5% EtOAc-hexano a EtOAc-hexano 20%) para dar 0.82 g (46%) del producto 360A como un sólido amarillo. MS m/e: 289 (M+H). Los siguientes intermediarios se prepararon de acuerdo con el procedimiento anterior: Parte G: Al compuesto 360A (1.00 g, 3.47 mmol) disuelto en 1 :1 CH2CI2:MeOH (30 ml) se agregó HCl 4 N en dioxano (7.8 ml, 31.2 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, luego se concentró para dar 0.78 g (100%) del producto 361A (sal clorhidrato) como un sólido amarillo. MS m/e: 189 (M+H). Los siguientes intermediarios se prepararon de acuerdo con el procedimiento anterior: Parte H: (JFL 80324-023) Se combinó el compuesto 361 A (0.20 g, 0.677 mmol), compuesto 362 (0.30 g, 0.812 mmol), HATU (0.51 g, 1.35 mmol), y tríetílamina (0.21 g, 0.28 ml, 2.03 mmol) en DMF seco (8 ml). Se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se concentró, se agregó NaOH 0.5 N (15 ml), se extrajo con CH2CI2, se secaron los extractos combinados (MgS04), se filtraron y se concentraron. Se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (eluyente: 3% de MeOH-CH2CI2) para dar 0.25 g (70%) del producto 363 como un aceite beige. MS m/e: 534 (M+H). Los siguientes intermediarios se prepararon de acuerdo con el procedimiento anterior: Parte I: Al compuesto 363 (0.24 g, 0.450 mmol) disuelto en MeOH (10 ml) se agregó NaOMe 0.5 M en MeOH (0.09 ml, 0.045 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante 60 minutos. Se agregó HCl 4 N en dioxano (0.11 ml, 0.450 mmol) y se concentró para dar 0.20 g (100%) del producto 364 como una espuma marrón. MS m/e: 450 (M+H). Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el Ejemplo 8: EJEMPLO 9 Inhibidores con grupo tiazol-bencilo EJEMPLO 9A ESQUEMA 1 " I Part D Parte D Parte A: A HCl de glicínamida 385 (60.0 g, 0.543 mol) suspendido en MeOH (1000 ml) y enfriado a 0°C se agregó trietilamina (109.9 g, 151.4 ml, 1.09 mol) y anhídrido tBOC (148.0 g, 0.678 mol) en porciones. Se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 24 h. Se concentró, se agregó NaOH 1 N (600 ml), se extrajo con CH2CI2, se secaron los extractos combinados (MgS04), se filtró y se concentró para dar 53.0 g (56%) del producto 396 como un sólido blanco. MS m/e: 175 (M+H). Para n=2: MS m/e: 189 (M+H) Parte B: Al compuesto 386 (21.63 g, 0.124 mol) disuelto en THF (400 ml) se agregó Reactivo de Lawesson (30.13 g, 0.074 mol). Se agitó a temperatura ambiente durante 16 h luego se concentró. Se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (eluyente: 3% de MeOH-CH2CI2) luego se re purificó medíante cromatografía de gel de sílice (eluyente: 2% MeOH-CH2CI2) para dar 23.59 g (100%) del producto 387 como un sólido verde claro. MS m/e: 135 (M+2-tBu). Para n=2: MS m/e: 149 (M+2-tBu) Parte C: Al compuesto 387 (6.00 g, 31.5 mmol) dísuelto en CH2CI2 (150 ml) se agregó etil bromopiruvato (6.76 g, 4.4 ml, 34.7 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante 5 h, luego se concentró. Se agregó 3 tamices A (6 g) y EtOH (150 ml) y se reflujo durante 16 h. Se filtró y se concentró para dar una espuma oscura. Se disolvió la espuma en CH2CI2:EtOH 1 :1 (100 ml) y se agregó trietílamina (6.40 g, 8.8 ml, 63.1 mmol) y anhídrido tBOC (7.60 g, 34.7 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante 5 h luego se concentró.
Se agregó NaOH 0.25 N (100 ml), se extrajo con CH2CI2, se secaron los extractos combinados (MgS0 ), se filtraron y se concentraron. Se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (eluyente: 10% de EtOAc-CH2CI2 a 30% de EtOAc-CH2CI2) para dar 6.00 g (67%) del producto 388 como un aceite marrón. MS m/e: 287 (M+H). Para n=2: MS m/e: 301 (M+H) Parte D: Al compuesto 388 (4.70 g, 16.4 mmol) dísuelto en Et20 (140 ml) se agregó borohidruro de litio (1.43 g, 65.7 mmol) y MeOH (2.10 g, 2.7 ml, 65.7 mmol). Se reflujo durante 16 h, se enfrió hasta temperatura ambiente, y se concentró. Se agregó agua (100 ml), se extrajo con CH2CI2, se secaron los extractos combinados (MgS04), se filtraron y se concentraron. Se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (eluyente: 2% de MeOH-CH2CI2 a 5% de MeOH-CH2CI2) para dar 3.70 g (92%) del producto 389 como un sólido amarillo. MS m/e: 245 (M+H). Para n=2: MS m/e: 259 (M+H) Parte E: Al compuesto 389 (5.30 g, 21.7 mmol) disuelto en CH2CI2 (130 ml) y se enfrió a -25 °C se agregó trietilamina (4.40 g, 6.0 ml, 43.4 mmol) luego cloruro de mesilo (3.00 g, 2.0 ml, 26.0 mmol) gota a gota. Se calentó hasta 0 °C lentamente durante 60 minutos. Se agregó agua (100 ml), se extrajo con CH2CI2, se secaron los extractos combinados (MgS0 ), se filtraron y se concentraron para dar 7.00 g (100%) del producto 390 como un sólido amarillo. MS m/e: 223 (M+2-tBOC). Para n=2: MS m/e: 237 (M+2-tBOC) Parte F: Al compuesto 390 (0.60 g, 1.86 mmol) disuelto en DMF seco (25 ml) se agregó 4-hidroxipiridina (0.22 g, 2.30 mmol) y carbonato de cesio (1.20 g, 3.72 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante 16 h luego se concentró. Se agregó agua (25 ml), se extrajo con CH2CI2, se secaron los extractos combinados (MgS0 ), se filtraron y se concentraron. Se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (eluyente: 10% de MeOH con NH3-CH2CI2) para dar 0.40 g (68%) del producto 391A como un aceite incoloro. MS m/e: 322 (M+H). Los siguientes intermediarios se prepararon de acuerdo con el procedimiento anterior: Parte G: Se suspendió cianuro de cobre (1.65 g, 18.4 mmol) en THF seco (70 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno y se enfrió a -25°C. Se agregó bromuro de fenil magnesio (3.0 M in Et20, 12.3 ml, 37.0 mmol) gota a gota medíante jeringa de manera que la temperatura interna < -20°C. Se agitó a -20°C durante 30 minutos luego a 0°C durante 30 minutos. Se calentó hasta 15°C de temperatura interna, luego se reenfrió a -25°C. Se agregó compuesto 390 (1.98 g, 6.14 mmol) disuelto en THF seco (20 ml) gota a gota mediante jeringa. Se agitó a -25°C de temperatura interna durante 2 h luego a 0°C durante 16 h. Se concentró, se agregó NH OH 2 N (100 ml), se extrajo con CH2CI2, se secaron los extractos combinados (MgS0 ), se filtraron y se concentraron. Se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (eluyente: 5% de EtOAc-hexano a 20% de EtOAc-hexano) para dar 1.14 g (66%) del producto 392A como un sólido amarillo. MS m/e: 305 (M+H). Los siguientes intermediarios se prepararon de acuerdo con el procedimiento anterior: Parte H: Al compuesto 392A (0.30 g, 0.986 mmol) dísuelto en CH2CI2:MeOH 1 :1 (10 ml) se agregó HCl 4 N en dioxano (2.4 ml, 9.86 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante 16 h luego se concentró para dar 0.23 g (100%) del producto 393A (sal del clorhidrato) como una espuma beíge. MS m/e: 205 (M+H). Los siguientes intermediarios se prepararon de acuerdo con el procedimiento anterior: Parte I: Se combinó el compuesto 393A (100 mg, 0.416 mmol), compuesto 362 (181 mg, 0.499 mmol), HATU (316 mg, 0.832 mmol), y tríetilamína (126 mg, 0.17 ml, 1.25 mmol) en DMF seco (6 ml). Se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se concentró, se agregó NaOH 0.5 N (15 ml), se extrajo con CH2CI2, se secaron los extractos combinados (MgS04), se filtraron y se concentraron. Se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (eluyente: 3% MeOH-CH2CI2) para dar 120 mg (52%) del producto 394A como un aceite incoloro. MS m/e: 550 (M+H). Los siguientes intermediarios se prepararon de acuerdo con el procedimiento anterior: Parte J: Al compuesto 394A (0.12 g, 0.218 mmol) disuelto en MeOH (6 ml) se agregó NaOMe 0.5 M en MeOH (0.044 ml, 0.0218 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante 60 minutos. Se agregó 4 N HCl en dioxano (0.055 ml, 0.218 mmol) y se concentró para dar 0.10 g (100%) del producto 395 como una espuma amarillo claro. MS m/e: 466 (M+H). Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el procedimiento anterior: EJEMPLO 9B ESQUEMA 1 ^%Part--A Jso^N parte B ^ Parte C w SJ^? - s^* s^Y™ - s^w m 45 «i «s Referencia para el compuesto 449: K. C. Nicolaou, N. P. King, M. R. V. Finlay, Y. He, F. Roschangar, D. Vourloumis, H. Vallberg, F. Sarabia, S. Ninkovic, D. Hepworth; Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 665-697.
Parte A: Al compuesto 449 (4.86 g, 25.0 mmol) disuelto en CH2CI2 (200 ml) y se enfrió a -30 °C se agregó trietilamina (5.07 g, 7.0 ml, 50.1 mmol) y luego, cloruro de mesilo (3.44 g, 2.3 ml, 30.1 mmol) gota a gota mediante jeringa. Se calentó lentamente hasta 0 °C durante 60 minutos. Se agregó agua (200 ml), se extrajo con CH2CI2, se secaron los extractos combinados (MgS04), se filtraron y se concentraron para dar 6.80 g (100%) del producto 450 como un aceite anaranjado. MS m/e: 272 (M+H).
Parte B: Al compuesto 450 (6.80 g, 25.0 mmol) disuelto en DMF (100 ml) se agregó azida de sodio (3.25 g, 50.0 mmol) y se calentó a 80 °C durante 2 h. Se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. Se agregó agua (200 ml), se extrajo con CH2CI2, se secaron los extractos combinados (MgS0 ), se filtraron y se concentraron. Se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (eluyente: 5% de EtOAc-hexano a 10% de EtOAc-hexano) para dar 4.18 g (76%) del producto 451 como un aceite anaranjado. MS m/e: 219 (M+H).
Parte C: Al compuesto 451 (4.18 g, 19.1 mmol) disuelto en 10:1 de THF:agua en volumen (150 ml) se agregó trifenilfosfina (20.0 g, 76.3 mmol) y se reflujo durante 2 h. Se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. Se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (eluyente: 3% MeOH con NH3-CH2CI2) para dar 6.18 g del producto 452 (con óxido de trifenilfosfina) como un sólido amarillo. 100% de rendimiento del producto 452 sería de 3.68 g. MS m/e: 194 (M+H).
Parte D: Al compuesto 452 (3.68 g, 19.1 mmol) disuelto en CH2CI2 (100 ml) se agregó anhídrido tBOC (5.21 g, 23.9 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante 2 h luego se concentró. Se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (eluyente: 3% MeOH-CH2CI2) para dar 3.97 g (71 %) del producto 453 como un sólido amarillo. MS m/e: 293 (M+H).
Parte E: Al compuesto 453 (1.07 g, 3.65 mmol) disuelto en THF seco (10 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó cloruro de 2-clorobencilzinc (0.5 M en THF, 14.6 ml, 7.30 mmol) y bis(tri-t-butilfosfina)paladio (0.14 g, 0.274 mmol). Se calentó a 60 °C durante 2 h.
Se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. Se agregó 0.2 N HCl (30 ml), se extrajo con CH2CI2, se secaron los extractos combinados (MgS0 ), se filtraron y se concentraron. Se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (eluyente: 5% de EtOAc-hexano a 15% de EtOAc-hexano) para dar 0.61 g (49%) del producto 454 como un sólido amarillo. MS m/e: 339 (M+H).
ESQUEMA 2 Parte F: Al compuesto 389 (2.00 g, 8.18 mmol) disuelto en MeOH (40 ml) se agregó HCl 4 N en dioxano (20.5 ml, 81.8 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se concentró para dar 1.48 g (100%) del producto 455 como un sólido blanco. MS m/e: 145 (M+H).
Parte G: Al compuesto 455 (1.48 g, 8.18 mmol) suspendido en CH2CI2 (50 ml) se agregó trietilamina (2.48 g, 3.4 ml, 24.5 mmol) y se enfrió a 0 °C. Se agregó CBZCI (1.54 g, 1.3 ml, 9.00 mmol) disuelto en CH2CI2 (10 ml) gota a gota mediante un embudo de adición. Se agitó a 0°C durante 30 minutos luego a temperatura ambiente durante 2 h. Se agregó NaOH 0.2 N (100 ml), se extrajo con CH2CI2, se secaron los extractos combinados (MgS0 ), se filtraron y se concentraron. Se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (eluyente: 5% MeOH-CH2CI2 a 10% MeOH-CH2CI2) para dar 1.41 g (62%) del producto 456 como un sólido blanco. MS m/e: 279 (M+H).
Parte H: Al compuesto 456 (1.40 g, 5.03 mmol) dísuelto en CH2CI2 (40 ml) y se enfrió a -30 °C se agregó trietilamína (1.02 g, 1.4 ml, 10.1 mmol) y luego, cloruro de mesilo (0.69 g, 0.47 ml, 6.04 mmol) gota a gota mediante jeringa. Se calentó lentamente hasta 0 °C durante 60 minutos. Se agregó agua (50 ml), se extrajo con CH2CI2, se secaron los extractos combinados (MgS04), se filtraron y se concentraron para dar 1.79 g (100%) del producto 457 como un sólido amarillo. MS m/e: 357 (M+H).
Parte I: A bromuro de 2-(1.3-dioxan-2-il)fenilmagnesío (0.25 M en THF, 100 ml, 25.0 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno y se enfrió a -25°C de temperatura interna se agregó cianuro de cobre (1.12 g, 12.5 mmol). Se agitó a -25°C durante 1 h luego a 0°C durante 1 h. Se calentó hasta 15 °C de temperatura interna luego se reenfrió a -25°C. Se agregó compuesto 457 (1.78 g, 4.99 mmol) disuelto en THF seco (15 ml) gota a gota mediante jeringa. Se agitó a -25°C temperatura interna durante 1 h luego a 0°C durante 16 h. Se concentró, se agregó NH4OH 2 N (100 ml) y CH2CI2 (100 ml), y se filtró a través de Celite. Se separaron las capas del filtrado, se extrajeron con CH2CI2, se secaron los extractos combinados (MgS0 ), se filtraron y se concentraron. Se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (eluyente: 10% de EtOAc-hexano a 40% de EtOAc-hexano) para dar 1.35 g (64%) del producto 458 como un sólido blanco. MS m/e: 425 (M+H).
Parte J: Al compuesto 458 (1.34 g, 3.16 mmol) disuelto en CH2CI2 (10 ml) se agregó agua (2 ml) y TFA (8 ml). Se agitó a temperatura ambiente durante 5 h luego se concentró. Se agregó NaOH 1 N (50 ml), se extrajo con CH2CI2, se secaron los extractos combinados (MgS04), se filtraron y se concentraron. Se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (eluyente: 20% de EtOAc-CH2CI2 a 30% de EtOAc-CH2CI2) para dar 1.05 g (91 %) del producto 459 como un sólido amarillo. MS m/e: 367 (M+H).
Parte K: Al compuesto 459 (0.74 g, 2.02 mmol) disuelto en CH2CI2 (20 ml) se agregó dimetilamina (2 M en THF, 2.0 ml, 4.04 mmol), tamices 3A (0.60 g), ácido acético glacial (0.12 g, 0.12 ml, 2.02 mmol), luego triacetoxiborohidruro de sodio (0.64 g, 3.03 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se agregó NaOH 0.5 N (25 ml), se extrajo con CH2CI2, se secaron los extractos combinados (MgS04), se filtraron y se concentraron. Se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (eluyente: MeOH 5% con NH3-CH2CI2 a MeOH 15% con NH3-CH2CI2) para dar 0.65 g (81 %) del producto 460 como un sólido amarillo. MS m/e: 396 (M+H).
Parte L: Al compuesto 460 (0.64 g, 1.62 mmol) disuelto en MeOH (5 ml) se agregó THF (2 ml) y NaOH 6.25 N (5 ml). Se reflujo durante 3 h. Se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. Se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (eluyente: 10% de MeOH con NH3-CH2CI2 a 15% de MeOH con NH3-CH2CI2) para dar 0.31 g (74%) del producto 461 como un aceite anaranjado.
MS m/e: 262 (M+H). Compuestos seleccionados preparados usando los procedimientos del ejemplo 9B se ejemplificaron en el cuadro precedente.
EJEMPLO 10 2-Heteroaril pirrolidinas & derivados EJEMPLO 10A 467 «¡B Parte A A D-1-N-Boc-prolinamida (462) (2.5 g, 11.7 mmol) en THF (15 ml) se agregó Reactivo de Lawesson (2.36 g, 5.8 mmol) en porciones a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 3.5 horas bajo atmósfera de argón. Los solventes se eliminaron in vacuo. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02) 5% de MeOH/DCM) dio 463 como un sólido amarillo claro (2.5 g, 93%).
Parte B: Una mezcla de 463 (500 mg, 2.15 mmol) y carbonato hidrogenado de potasio (1.74 g, 17.35 mmol) en DME (12 ml) se agitó durante 10 minutos. Se agregó gota a gota bromopiruvato de etilo (0.81 ml, 6.45 mmol) mediante una jeringa a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y una mezcla de anhídrido trifluoroacético (1.21 ml, 8.6 mmol) y 2.6-lutidína (2.12 ml, 18.3 mmol) se agregó gota a gota mediante jeringa durante 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0 °C. Los solventes se eliminaron in vacuo. El residuo se disolvió en cloroformo, se lavó con HCl 1.0 N, solución de bicarbonato y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 30% EtOAc/hexano) dio 464 como un sólido amarillo claro (520 mg, 74%). HPLC-MS tR = 1.88 min (UV254 nm); Masa calculada para la fórmula C-? H22N20 S 326.1. LCMS observada m/z 327.1 (M+H).
Parte C: A 464 (486 mg, 1.49 mmol) en dioxano (1 ml) se agregó 4 N HCl en dioxano (1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y se concentró. HPLC-MS tR = 0.60 min (UV25 nm); Masa calculada para la fórmula C?0H? N2O2S 226.1. LCMS observada m/z 227.1 (M+H).
Parte D: A 48 (216 mg, 1.0 mmol) en THF (2 ml) se agregó material de 229 (238 mg, 1 mmol). La mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y se secó en freezer para dar un polvo blanco (410 mg, 90%). HPLC-MS tR = 1.74 min (UV25 nm); Masa calculada para la fórmula C20H20CINO7S 453.0. LCMS observada m/z 454.0 (M+H).
Parte E: A 465 (26 mg, 0.1 mmol) en DMF (0.5 ml) se agregó DIEA (35 µl, 0.2 mmol), 466 (54 mg, 0.12 mmol) en DMF (1 ml) y luego HATU (57 mg, 0.15 mmol). La mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con NaOH 0.1 N, HCl 0.1 N y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Compuesto 467 se usó sin purificación adicional. HPLC-MS tR = 2.06 min (UV254 nm); Masa calculada para la fórmula C30H32CIN3O8S2 661.1. LCMS observada m/z 662.0 (M+H).
Parte F: A 467 en metanol (1 ml) se agregó 7.0 M de amoníaco en metanol (1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y se concentró. La purificación mediante LC prep de fase reversa dio 468 como un polvo blanco (2 mg). HPLC-MS tR = 5.04 min (UV254 nrtl? 10 min); Masa calculada para la fórmula C26H28CIN306S2 577.1. LCMS observada m/z 578.0 (M+H).
EJEMPLO 10B: Parte A: Una solución de LDA se formó medíante la adición de n-butil litio 1.6 M (34 ml, 54.5 mmol) a diisopropílamina (8.47 ml, 60 mmol) en THF (20 ml) a -78°C. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 20 minutos y se calentó hasta 0°C gradualmente. La solución de LDA se agregó gota a gota a una mezcla de metil éster de N-Boc-D-prolina (469) (2.5 g, 10.9 mmol) y cloroyodometano (3.17 ml, 43.6 mmol) en THF (20 ml) a - 78°C mediante una cánula durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 30 minutos. Una solución de ácido acético (15 ml) en THF (15 ml) se agregó lentamente durante 20 minutos a -78°C. La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos y luego se calentó hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, solución de bicarbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 20% de EtOAc/hexano) dio 470 como un sólido marrón claro (2.0 g, 74%). HPLC-MS tR = 1.80 mín (UV254 nm); Masa calculada para la fórmula CnH18CIN03 247.1. LCMS observada m/z 248.1 (M+H).
Parte B: Una mezcla de 470 (250 mg, 1.0 mmol) y tiourea (152 mg, 2 mmol) se agitaron durante 72 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución de bicarbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (S¡02, 80% de EtOAc/hexano) dio 471 como un sólido blanco (201 mg, 75%). HPLC-MS tR = 0.67 min (UV254 nm); Masa calculada para la fórmula d2H?9N302S 269.1. LCMS observada m/z 270.1 (M+H).
Parte C: A 471 (201 mg, 0.75 mmol) en dioxano (1 ml) se agregó 4 N HCl en dioxano (1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y se concentró.
Parte D: Una mezcla de 466 (45 mg, 0.1 mmol), 472 (29 mg, 0.12 mmol), DIEA (50 µl, 0.28 mmol) y HATU (57 mg, 0.15 mmol) en DMF (2 ml) se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con NaOH 0.1 N, HCl 0.1 N y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se disolvió en metanol (1 ml) y se agregó amoníaco 7.0 M en metanol (1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y se concentró. La purificación mediante LC preparativa de fase reversa dio 473 como un polvo blanco. HPLC-MS tR = 1.42 mín (UV254 nm); Masa calculada para la fórmula C23H25CIN 0 S2 520.1. LCMS observada m/z 521.1 (M+H).
EJEMPLO 10C Parte A: A ácido 1-bencíl-pirrolidina-2-carboxílico (474) (Belokon, Y. N. at al; Tetrahedron Asymmetry 1998, 9, 4249-4252) en CH2CI2 (20 ml) se agregó 2,2-dimetoxi-etilamina (614 mg, 5.84 mmol), EDCI (1.12 g, 5.84 mmol), HOBT (658 mg, 4.87 mmol), y NMM (1.08 ml, 9.8 mmol). La mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente a 25°C. Se agregó solución acuosa saturada de NaHC03 (50 ml). La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (50 ml x3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2S0 , y se concentraron mediante evaporador de rotación para dar ácido 1-bencil-pirrolidin-2-carboxílíco (2,2-dimetoxi-etil)-amida como un aceite amarillo. A ácido 1-bencil-pirrolidin-2-carboxílico (2,2-dimetoxi-etil)-amida se agregó ácido acético (10 ml) y acetato de amonio (11 g). La mezcla de reacción se calentó hasta 140°C hasta el día siguiente. Una vez que se enfrió, se vertió en 100 ml de agua congelada con agitación. Se agregó NaHC03 sólido en porciones pequeñas con agitación para regular el pH de la solución a 8-9, La solución acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml x2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró con evaporador por rotación. El compuesto 475 (110 mg) se aisló mediante cromatografía de S¡02 (CH2CI2/MeOH/NH3: 40:1 :0.1 a 20:1 :0.1 ). MS: m/z 228.3 [M+H]+.
Parte B: 5-Pirrolidina-2-il-1 /-/-imidazol: A 475 (110 mg) en 10 ml de EtOH se agregó Pd/C (10%, 50 mg). La mezcla de reacción se hidrogenó bajo hidrógeno [3.45 x 105 Pa (50 psi)] durante 24 horas. El sólido se filtró y la solución se evaporó mediante evaporador rotativo para dar 5-pirrolidin-2-il-1 /-/-imidazol (476) (67 mg). MS m/z 138.2 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d ppm: 6.95 (s, 2H), 4.35 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 3.00 (m, 2H), 2.22-2.03 (m, 2H), 1.85 (m, 3H). Los siguientes compuestos se prepararon mediante procedimientos descriptos en el ejemplo 11. Las 2-(piridíl)-pirrolidinas son aminas comerciales (entradas 495-497). El amino-tiazol de 471 se funcionalizó adicíonalmente medíante química de acilación para dar 500- 501.
EJEMPLO 11 2-Fenil pirrolidinas & derivados EJEMPLO 11A Parte A: A 1 (925 mg, 4.53 mmol) en DMF (5 ml) se agregó 2-(3-bromofenil)-pirrolidina (503) (preparado mediante el método de Sorgí, K.L.; Maryanoff, C. A.; McComsey, D. F.; Graden, D. W.; Maryanoff, B. E.; J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 3567) (1.12 g, 4.95 mmol), DIEA (1.75 ml, 10.0 mmol) y HATU (1.88 g, 4.95 mmol). La mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. El DMF se eliminó in vacuo y el residuo se dividió entre acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de bicarbonato de sodio, HCl 1.0 N y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 10 - 20% EtOAc/DCM) dio 504 (1.22 g, 65%). HPLC-MS tR = 2.00 min (UV254 nm); masa calculada para la fórmula Ci8H22BrN05 411.1. LCMS observada m/z 412.2 (M+H).
Parte B: Al ter-butil éster del ácido piperazin-1 -carboxílico (279 mg, 1.5 mmol), fosfato de potasio (530 mg, 2.5 mmol), Pd2(dba)3 (23 mg, 0.025 mmol) y 2-(díciclohexilfosfino)bífenil (35 mg, 0.1 mmol) bajo atmósfera de argón se agregó el material de la Parte A (414 mg, 1 .0 mmol). La mezcla de reacción se evacuó y se saturó con argón. La mezcla se calentó hasta el día siguiente a 90 °C. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de Celite y se concentró para dar una mezcla de metil éster 505A y ácido 505B como una lámina anaranjada (679 mg). El material se usó sin purificación adicional. 505A: HPLC-MS tR = 2.08 & 2.14 min (éster, UV254 nm); masa calculada para la fórmula C27H39N307 517.3. LCMS observada m/z 518.0 (M+H). 505B: HPLC-MS tR = 1.83 & 1.91 min (ácido, UV254 nm); masa calculada para la fórmula C26H37N30 503.3. LCMS observada m/z 504.1 (M+H). Parte C: A la mezcla de 505A y 505B (-1 mmol) en THF (4 ml) y agua (1 ml) se agregó hidróxido de litio 1.0 M (1.2 ml, 1.2 mmol). La mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y el THF se eliminó in vacuo. La capa acuosa se lavó con dietil éter (3 x 10 ml), se acidó con HCl 1.0 N y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las capas de acetato de etilo combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación mediante LC prep de fase reversa dio el isómero deseado 506 (107 mg, 96% de pureza). HPLC-MS tR = 1.83 min (UV254 „m); masa calculada para la fórmula C26H37N307 503.3. LCMS observada m/z 504.1 (M+H).
Parte D: A 506 (107 mg, 0.21 mmol) en DMF (5 ml) se agregó 229 (55 mg, 0.23 mmol), DIEA (80 µl, 0.46 mmol) y HATU (87 mg, 0.23 mmol). La mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. El DMF se eliminó in vacuo y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. Las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con NaOH 0.1 N, HCl 0.1 N, y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 50% EtOAc/hexano) dio 507 (98 mg, 64%). HPLC-MS tR = 2.49 min (UV25 „m); masa calculada para la fórmula C38H47CIN406S 722.2. LCMS observada m/z 723.1 (M+H).
Parte E: A 507 (98 mg, 0.14 mmol) se agregó TFA:agua 80:20 (4 ml) y la mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La reacción se desactivó con 1 :1 acetonitrilo:agua (10 ml) y se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con solución de bicarbonato de sodio. A la capa acuosa se agregó cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se disolvió en acetonitrilo (2 ml) y HCl 1.0 N (0.3 ml) y se concentró. El material se liofilizó para dar 508 como la sal del HCl como un polvo blanco (75 mg, 86%). HPLC-MS tR = 1.27 min (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C30H35CIN4O S 582.2. LCMS observada m/z 583.2 (M+H).
Ejemplo 11B 503 S0 Slfl Sil D 513 SLl Parte A A una solución del compuesto 503 (5.0 g, 22.1 mmol) en CH2CI2 seco (80 ml) se agregó di-ter-butil carbonato (5.55 g, 25.4 mmol).
La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se eliminó mediante evaporador rotatorio. El producto se aisló mediante cromatografía del gel de sílice (Hexano/EtOAc 5:1 a 3:1 ) para dar el compuesto 509 (5.7 g, 79%).
Parte B En un matraz de doble boca se cargó el compuesto 509 (1.0 g, 3.06 mmol), MeOH (8 ml), trietilamina (6 ml), DMF (6 ml), y Pd(PPh3) 2CI2. Se unió al matraz un condensador con una válvula de 3 vías sobre la parte superior. Un balón y un tanque de monóxido de carbono se unieron a la válvula de tres vías. El balón se llenó con CO y se saturó el sistema dos veces. Luego, el balón se llenó con CO y se conectó al sistema del matraz. El matraz se calentó in un baño de aceite de 80°C durante 36 horas. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, se agregaron agua (50 ml) y EtOAc (100 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con agua (50 ml) dos veces y salmuera, se secó sobre Na2S04, se concentró con evaporador por rotación, el producto se aisló con cromatografía del gel de sílice (Hexano/EtOAc 10:1 a 5:1 ) para dar el compuesto 510 (610 mg, 65%).
Parte C El compuesto 510 (384 mg, 1.26 mmol) se disolvió en dioxano/agua (3:1 , 4 ml) y se agregó LiOH (100 mg. 2.38 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante cuatro horas. Se agregó solución saturada de NH4CI (20 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (25 ml) dos veces. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0 , se concentraron mediante evaporador rotatorio, y se secaron en vacío para dar el compuesto 511 (368 mg, 100%).
Parte E El compuesto 511 (76 mg, 0.26 mmol) se disolvió en CH2CI2 seco (1.5 ml). Se agregaron N-metil piperazina (0.035 ml, 0.31 mmol), EDCI (75 mg, 0.39 mmol), HOBT (43 mg, 0.31 mmol), y NMM (0.086 ml, 0.78 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregó solución saturada de NaHC03 (5 ml) y CH2CI2 (5 ml) y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (5 ml) dos veces. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S04, se concentraron mediante evaporador rotatorio. El producto se aisló mediante cromatografía del gel de sílice para dar el compuesto 512 (90 mg, 92%).
Parte F El compuesto 512 (90 mg, 0.24 mmol) se disolvió en MeOH (1 ml) y se agregó HCl (4M en dioxano, 0.25 ml, 1 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante hasta el día siguiente. El solvente se eliminó mediante evaporador rotatorio para dar el compuesto 513 (83 mg, 100%).
EJEMPLO 11C Parte G: El compuesto 510 (3.68 g, 12.0 mmol) se disolvió en THF seco (60 ml), y se agregó borohidruro de litio (0.78 g, 36.2 mmol). La solución se calentó a reflujo durante 16 h luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Se agregó MeOH (4 ml), y el solvente se eliminó mediante evaporador rotatorio. Se agregó agua (75 ml), y la solución acuosa se extrajo con CH2CI2 (75 ml) tres veces. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. El producto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (eluyente: 5% de MeOH-CH2CI2 a 10% de MeOH-CH2CI2) para dar 3.28 g (98%) de compuesto 514, MS (m/e para M+1 ): 278.
Parte H: Se disolvió cloruro de oxalilo (1.87 g, 1.3 ml, 14.7 mmol) en CH2CI2 seco (35 ml) y se enfrió a -78° C bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó gota a gota DMSO (2.30 g, 2.1 ml, 29.5 mmol) disuelto en CH2CI2 seco (5 ml) mediante un embudo de adición. La solución se agitó a -78° C durante 15 minutos luego se agregó el compuesto 514 (3.27 g, 11.8 mmol) disuelto en CH2CI2 (15 ml). La mezcla de reacción se agitó a -78° C durante 60 minutos, luego se agregó trietilamina (3.58 g, 4.9 ml, 35.4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78° C durante 15 minutos luego se calentó a 0o C. Se agregó agua (75 ml), y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (75 ml) dos veces. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. El producto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (eluyente: 5% de EtOAc-CH2CI2 a 10% de EtOAc-CH2CI2) para dar 2.94 g (90%) del producto 515, MS (m/e para M+1 ): 276.
Parte I: El compuesto 515 (0.50 g, 1.82 mmol) se disolvió en CH2CI2 (10 ml), y tamices 3A (0.50 g), dimetilamina en THF (2 M, 1.8 ml, 3.64 mmol), glacial ácido acético (0.109 g, 1.82 mmol), y tríacetoxiborohídruro de sodio (0.579 g, 2.73 mmol) se agregaron. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Se agregó NaOH 1 N (25 ml), y la solución acuosa se extrajo con CH2CI2 (25 ml) cuatro veces. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. El producto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (eluyente: 5% de MeOH-CH2CI2 a 15% de MeOH-CH2CI2) para dar 0.396 g (72%) del producto 516, MS (m/e para M+1 ): 305. También se prepararon los siguientes intermediarios.
Parte J: Los siguientes compuestos se prepararon usando el procedimiento descripto en el ejemplo 11 B Parte F.
Los siguientes compuestos se prepararon usando los procedimientos descriptos en el ejemplo 11.
EJEMPLO 12 Acoplamientos Aril-Arilo de Suzuki EJEMPLO 12A ESQUEMA 1 Preparación de biarilos (método preferido) O 54* El compuesto 543 se preparó mediante los procedimientos descriptos en el ejemplo 1.
Parte A: A una solución de 543 (1.01 g, 3.17 mmol) y 4-bromobencialamina (0.71 g, 3.83 mmol) en CH2CI2 (10 ml) enfriada a 0 °C se agregó DIEA (1.10 ml, 6.31 mmol) seguido por PyBrOP (1.10 g, 3.43 mmol). La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. El líquido se concentró, y el aceite espeso se capturó en EtOAc. La capa orgánica se lavó con KHS0 0.5 N (1x), sat. NaHC03 (1x), se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (eluyendo del 0% al 100% EtOAc/hexanos) para dar 544 (1.27 g, 2.61 mmol, 82% de rendimiento) como un aceite color tostado. MS m/e: 487.1 (M+H).
Parte B: Una solución de 544 (0.105 g, 0.215 mmol), ácido 2-cianofenil borónico (0.032 g, 0.215 mmol), y Pd(dppf)CI2 (0.016 g, 0.021 mmol) en CH3CN (1 ml) y K2C03 1 N (1 ml) se calentó en un microondas SmithCreator (recipiente de 2-5 ml, 150 °C durante 10 minutos). La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (eluyendo de 0% a 100 % EtOAc/hexanos) para dar 545 (0.062 g, 0.12 mmol, 56% de rendimiento) como un aceite color tostado. MS m/e: 510.1 (M+H).
Parte C: Una solución de 545 (0.049 g, 0.096 mmol) en una mezcla 70% de TFA/20% de CH2CI2/10% de H20 se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró, y el residuo se purificó mediante HPLC de fase reversa (eluyendo 5:95 a 95:5 CH3CN/H20 (0.1 % de HC02H)) para proporcionar 546 (0.023 g, 0.049 mmol, 51 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS m/e: 470.1 (M+H).
EJEMPLO 12B Parte A: Una solución de 2-bromobenzoato de etilo (548) (0.25 g, 1.1 mmol), ácido (4-aminometílfenil)borónico (547) (0.20 g, 1.1 mmol), y Pd(dppf)CI2 (0.040 g, 0.055 mmol) en CH3CN (1 ml) y 1 N K2C03 (1 ml) se calentó en un microondas SmithCreator (recipiente de 2-5 ml, 100°C durante 5 minutos). La reacción se diluyó con H20 y EtOAc. La capa orgánica se eliminó, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x). Los orgánicos combinados se secaron (Na2S0 ), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó medíante cromatografía de gel de sílice (eluyendo de 0% a 20% CH2CI2/MeOH) para dar 549 (0.14 g, 0.55 mmol, 50 % de rendimiento) como un aceite marrón. MS m/e: 256.1 (M+H).
Parte B: A una solución de 549 (0.21 g, 0.82 mmol) y 543 (0.19 g, 0.59 mmol) en CH2CI2 (5 ml) enfriada a 0°C se agregó DIEA seguida de PyBrOP. La reacción se agitó durante 20 horas calentando gradualmente hasta temperatura ambiente. La mezcla se concentró, y el aceite marrón se capturó en EtOAc. La fase orgánica se lavó con KHS04 0.5 N (1x), sat. NaHC03 (1x), se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (eluyendo de 0% a 100% de EtOAc/hexanos) para dar 550 (0.29 g, 0.51 mmol, 87% de rendimiento) como un aceite marrón. MS m/e: 557.1 (M+H).
Parte C: A una solución de 550 (0.26 g, 0.47 mmol) en una mezcla de THF (2 ml)/MeOH (2 ml)/H20 (1 ml) se agregó LiOH*H20 (0.052 g, 1.24 mmol) en una porción sólida. La reacción se agitó hasta el día siguiente y luego se acidó para pH - 3 con HCl 1 N. Después de la dilución con EtOAc, la capa orgánica se eliminó, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x). Los orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC de fase reversa (eluyendo de 10:90 a 100:0 CH3CN/H20 (0.1 % de HC02H) para dar 551 (0.22 g, 0.38 mmol, 88 % de rendimiento). MS m/e: 529.1 (M+H).
Parte D: A una solución de 551 (55 mg, 0.104 mmol) in CH2CI2 (1 ml) se agregó HOBt unido a poliestireno (109 mg, 0.095 mmol), DIC (0.067 ml, 0.427 mmol), y DMAP (7 mg, 0.057 mmol) y se agitó hasta el día siguiente. La mezcla se filtró, luego se lavó con DMF (3 x 3 ml), CH2CI2 (3 x 3 ml), DMF (3 x 3 ml), y THF (3 x 3 ml). La resina se secó en vacío hasta el día siguiente. Al ácido unido a la resina (82 mg, 0.034 mmol) se agregó 3-clorobencilamína (8.33 µl, 0.068 mmol) en CH2CI2 (1 ml) y la mezcla se agitó hasta el día siguiente. A la mezcla se agregó resina de isocianato unida a poliestireno (70 mg, 0.102 mmol) y se agitó durante 5 horas. Se filtró el producto deseado y se lavó el filtrado con CH2CI2 (3 x 3 ml) y THF (3 x 3 ml). Se concentraron las porciones orgánicas in vacuo para dar 552 (14.6 mg, 0.022 mmol, 66 % de rendimiento). MS m/e: 652.2 (M+H).
Parte E: A 552 (14.6mg, 0.022 mmol) se agregaron 2 ml de una mezcla de TFA/CH2CI2/H20 (7/2/1 ) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se concentró in vacuo. La mezcla se purificó mediante HPLC de fase reversa para dar 553 (3.7 mg, 0.006 mmol, 27 % de rendimiento). MS m/e: 612.1 (M+H).
EJEMPLO 12C El compuesto 554 se preparó mediante el procedimiento del ejemplo 4 parte C. HPLC-MS tR = 1.39 min (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C? H16CIN05 397.1. LCMS observada m/z 398.1 (M+H).
Parte A: A 554 (355 mg, 0.89 mmol) en DMF (5 ml) se agregó clorhidrato de 2-fluoro-4-bromobencilamina (257 mg, 1.07 mmol), DIEA (530 ul, 3.03 mmol) y HATU (407 mg, 1.07 mmol). La reacción se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaOH 0.1 N, HCl 0.1 N, y salmuera; se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 80% acetato de etilo/hexanos) dio 555 como una espuma (320 mg, 62%). HPLC-MS tR = 2.03 min (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C25H25BrCIFN206 582.1. LCMS observada m/z 583.0 (M+H).
Parte B: A 555 (320 mg, 0.55 mmol) en MeOH (5 ml) se agregó hidrazina anhídrida (28 µl, 0.88 mmol). La mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se liofilizó para dar 556 como un polvo blanco (275 mg, 100%).
HPLC-MS tR = 1.81 min (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C2?H2-|BrCIFN204 498.0. LCMS observada m/z 499.0 (M+H).
Parte C: Se agregó el compuesto 556 (46 mg, 0.092 mmol) en dioxano (1 ml) a una solución de ácido 2-metoxifenil borónico (22 mg, 0.14 mmol), fosfato de potasio (42 mg, 0.2 mmol), y PdCI2(dppf) (4 mg, 0.005 mmol) bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción se calentó hasta 80 °C hasta el día siguiente. Después de enfriar la mezcla se filtró a través de Celite y el lecho se enjuagó con acetato de etilo. El filtrado se concentró. La purificación mediante LC prep de fase reversa dio 557 como un sólido blanco (26 mg) después de la liofilización. HPLC-MS tR = 1.97 min (UV25 nm); masa calculada para la fórmula C28H28CIFN205 526.2. LCMS observada m/z 527.0 (M+H).
EJEMPLO 12D (558) (1.0 g, 4.5 mmol), di-ter-butil carbonato (1.48 g, 6.8 mmol) y DIEA (2.4 ml, 13.8 mmol) en cloroformo (40 ml) hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con HCl 1.0 N, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 20% acetato de etilo/hexano) dio una mezcla de 559 (1.17 g, 91 %). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.44 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.15 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.85 (bs, 1 H), 4.27 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 1.48 (s, 9H).
Parte B: Se calentó una mezcla de 559 (100 mg, 0.35 mmol), 560 (107 mg, 0.52 mmol) fosfato de potasio (223 mg, 1.05 mmol) y PdCI2(dppf) (14 mg, 0.018 mmol) en díoxano (5 ml) bajo atmósfera de argón hasta 80 °C hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró a través de Celite. El lecho de Celite se lavó con acetato de etilo. El filtrado se lavó con bicarbonato de sodio saturado, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 20% de acetato de etilo/hexano) dio 561 levemente impuro (146 mg). HPLC-MS tR = 2.35 min (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C?9H20F3NO3 367.1. LCMS observada m/z 390.1 (M+Na).
Parte C: Se agitó el compuesto 561 (129 mg, 0.35 mmol) en DCM:TFA 3:1 (4 ml) durante 1 hora. El residuo se disolvió en DCM (5 ml) y se concentró. El residuo se disolvió en dietil éter (20 ml) y se trató con HCl 1.0 M en dietil éter (2 ml). El sólido blanco resultante se recolectó mediante filtración y se lavó con dietil éter para dar 562 (90 mg, 85% 2 pasos). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.3 (bs, 3H), 7.50 (m, 8H), 4.09 (s, 2H).
Parte D: Se preparó el compuesto 563 usando procedimientos similares a aquellos descriptos en el ejemplo 11 A. Compuesto 564 se preparó a partir de 562 y 563 usando procedimientos similares a aquellos descriptos en el ejemplo 1 parte A.
HPLC-MS tR = 2.49 min (UV25 nm); masa calculada para la fórmula C3-?H30CIF3N2O5 602.2. LCMS observada m/z 603.2 (M+H).
Parte E: Se preparó el compuesto 565 usando los procedimientos descriptos en el ejemplo 1 parte B. HPLC-MS tR = 2.16 mín (UV25 nm); masa calculada para la fórmula C28H26CIF3N205 562.2. LCMS observada m/z 563.0 (M+H).
EJEMPLO 12E Parte A: A 2-bromo-5-fluoro-fenol (566) (2.28 g, 11.94 mmol) en DMF (15 ml) se agregó yodoetano (1.16 ml, 14.32 mmol) y carbonato de cesio (4.28 g, 13.13 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 72 horas. La mezcla se filtró y el DMF se eliminó in vacuo. El residuo se dividió en acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 567 (1.76 g, 67%) como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.46 (dd, 1 H, J = 6.3, 8.8 Hz), 6.62 (dd, 1 H, J = 2.7, 10.5 Hz), 6.57 (m, 1 H, J = 2.7), 4.08 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 1.50 (t, 3H, J = 7.0 Hz).
Parte B: Se preparó compuesto 569 (607 mg, 58%) a partir de 567 y 568 (preparado mediante los procedimientos de Maku, S. et. al. (J. Comb. Chem. 2003, 5, 379)) usando los procedimientos descriptos en el ejemplo 12D parte B. HPLC-MS tR = 2.13 mín (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C?7H15F4N02 341.1. LCMS observada m/z 342.1 (M+H).
Parte C: A 569 (607 mg, 1.78 mmol) en metanol ( 6 ml) se agregó 10% carbonato de potasio en metanokagua 2:1 (20 ml). Para obtener una solución clara se agregó agua adicional (5 ml). La mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. El metanol se eliminó in vacuo. El residuo se dividió entre agua y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se disolvió en dietil éter (20 ml) y se trató con HCl 1.0 M en dietil éter (5 ml). El sólido blanco resultante se recolectó mediante filtración y se lavó con dietil éter para dar 570 (377 mg, 75%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.27 (bs, 3H), 7.49 (m, 4H), 7.29 (dd, 1 H, J = 6.9, 8.3 Hz), 7.00 (dd, 1 h J = 2.5, 11.4 Hz), 6.83 (dt, 1 H, J = 2.8, 8.6, 10.8Hz) 4.05 (m, 4H), 1.27 (t, 3H, J = 6.5 Hz).
Parte D: Se preparó compuesto 571 usando procedimientos descriptos en el ejemplo 12E Parte D. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 20% de acetato de etilo/hexano) dio 571 (104 mg, 95%). HPLC-MS tR = 2.40 min (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C32H3 CIFN205 580.2. LCMS observada m/z 581.2 (M+H).
Parte E: Se preparó compuesto 572 usando los procedimientos descriptos en el ejemplo 12D parte E. HPLC-MS tR = 2.06 min (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C29H30CIFN2O5 540.2. LCMS observada m/z 541.2 (M+H).
EJEMPLO 12F: Parte A: A una mezcla de 2-propil fenol (573) (0,5 ml, 3,63 mmol) y DIEA (0,950 ml, 5,45 mmol) en DCM (20 ml) a 0°C se agregó anhídrido tríflico (0,734 ml, 4,36 mmol) en DCM (10 ml) mediante un embudo de adición. La mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos. La mezcla se vertió en agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturada y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 5% acetato de etilo/hexano) dio 574 (916 mg, 100%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,30 (m, 2H), 7,26 ( , 2H), 2,70 (m, 2H), 1 ,68 (m, 2H), 1 ,00 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Parte B: Se preparó el compuesto 575 (288 mg, 89%) usando los procedimientos descriptos en el Ejemplo 12D Parte B y una temperatura de reacción de 100 °C. HPLC-MS tR = 2,30 mín (UV25 nm); masa calculada para la fórmula C?8H18F3NO 321 ,1. LCMS observada m/z 322,2 (M+H).
Parte C: Se preparó el compuesto 576 (203 mg, 86%) usando el procedimiento descripto en el Ejemplo 12E Parte C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8,27 (bs, 3H), 7,52 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,32 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,31 (m, 2H), 7,22 (m, 1 H), 7,10 (d, 1 H, J = 7,1 Hz), 4,08 (s, 2H,) 2.54 (m, 2H), 1 ,44 (m, 2H), 0,75 (t, 3H, J = 7,7 Hz).
Parte D: Se preparó el compuesto 577 (62 mg, 92%) de acuerdo con el procedimiento descripto en el Ejemplo 12D Parte D. HPLC-MS t = 2.55 min (UV25 nm); masa calculada para la fórmula C33H37CIN204 560,2. LCMS observada m/z 561 ,2 (M+H).
Parte E: Se preparó el compuesto 578 (53 mg, 93%) de acuerdo con el procedimiento descripto en el Ejemplo 12D Parte E. HPLC-MS tR = 2,21 min (UV25 nm); masa calculada para la fórmula C3oH33CIN20 520,2. LCMS observada m/z 521 ,2 (M+H).
EJEMPLO 12G Parte A: Se calentó una mezcla de 4-bromo-3-fluoro-tolueno (579) (2,0 ml, 15,8 mmol), N-bromosuccinimida (3,38 g, 19,0 mmol) y benzoilperóxido (48 mg, 0,2 mmol) en tetracloruro de carbono (50 ml) hasta reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró. El filtrado se lavó con agua (2x), solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar una mezcla de 580 y producto dibromado (4,02 g). El material se usó sin purificación adicional. H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,52 (dd, 1 H, J = 6,6, 7,6 Hz), 7,17 (dd, 1 H, J = 2,0, 8,9 Hz), 7,11 (dd, 1H, J = 2,0, 8,2 Hz), 4,42 (s, 2H).
Parte B: Una mezcla de 580 (4,02 g, 15,0 mmol), ftalamida (2,65 g, 18 mmol) y carbonato de cesio (5,38 g, 16,5 mmol) en DMF (30 ml) se agitó durante 72 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3X) y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La recristalización a partir de 30% acetato de etilo/hexanos dio 581 levemente impuro (3,28 g) como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,86 (m, 2H), 7,74 (m, 2H), 7,49 (dd, 1 H, J = 7,3, 8,4 Hz), 7,20 (dd, 1 H, J = 1 ,9, 9,3 Hz), 7,06 (dd, 1 H, J = 2,0, 7,9 Hz), 4,80 (s, 2H).
Parte C: Se calentó una mezcla de 581 (1 ,00 g, 3,0 mmol) y monohidrato de hídrazina (580 ul, 12,0 mmol) in etanol (25 ml) hasta reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se filtró. El precipitado se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró y el residuo se disolvió en agua y acetato de etilo. Las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 582 (375 mg) como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,48 (t, 1 H, J = 8,5 Hz), 7,12 (dd, 1 H, J = 2,2, 9,5 Hz), 6,99 (dd, 1 H, J = 1 ,6, 8,2 Hz), 3,86 (s, 2H).
Parte D: Se preparó el compuesto 583 usando procedimientos similares a aquellos descriptos en el Ejemplo 12C Parte A. HPLC-MS tR = 1 ,82 min (UV25 nm); masa calculada para la fórmula C23H22BrFN206 520,0. LCMS observada m/z 521 ,0 (M+H).
Parte E: Se preparó el compuesto 584 usando los procedimientos descriptos en el Ejemplo 12C Parte B. HPLC-MS tR = 1 ,81 min (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C19H-?8BrFN20 436,0. LCMS observada m/z 437,0 (M+H).
Parte F: Se preparó el compuesto 585 usando procedimientos similares a aquellos descriptos en el Ejemplo 12C Parte O HPLC-MS tR = 4,12 min (UV254 nm. 10 min); masa calculada para la fórmula C26H22FN304 459,2. LCMS observada m/z 460,1 (M+H). La siguiente tabla contiene compuestos preparados usando los procedimientos descriptos en el Ejemplo 12 A-G.
EJEMPLO 13 Se preparó el compuesto 631 mediante los procedimientos descriptos en el Ejemplo 11 A.
Parte A. A una solución de 631 (0,46 g) y 632 (1 ,2 eq) en 10 ml DMF a 0°C se agregó HATU (1 ,5 eq) y HOBt (1 ,5 eq). La reacción se agitó a t.a. hasta el día siguiente antes de la eliminación del solvente in vacuo y el residuo se cromatografió usando acetato de etilo in Hexano (0 - 100 %) para dar 0,46 gramos del producto deseado 633.
Parte B A una solución de 0,46 g de 633 en 10 ml de DCM se agregó reactivo Dess-Martin (1 ,1 eq) y la reacción se agitó a t.a. durante 30 mín antes de tratarla con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y tiosulfato de sodio 7:1 (p/p). La capa acuosa se extrajo con DCM (2X) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhídrido. Después de la remoción del solvente, el producto bruto de reacción se disolvió en 2 ml de piridina. A la solución se agregó 1 ,5 eq de clorhidrato de hidroxilamína y la solución se calentó hasta reflujo durante 30 min antes de la eliminación del solvente in vacuo y el residuo se cromatografió usando acetato de etilo in Hexano (0 - 100 %) para dar 0,4 gramos del producto 634.
Parte C A un matraz que contenía 634 (0,42 g) en DMF anhidro a 0 °C se agregó NBS (1 eq) y se permitió que la solución se caliente hasta t.a. hasta el día siguiente antes del agregado de otro equivalente de NBS y la solución se calentó hasta el día siguiente. La mezcla de reacción final se vertió sobre hielo y se extrajo con DCM. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio. Después de la remoción del solvente, el residuo se sometió a cromatografía usando acetato de etilo en hexano (0 - 100 %) para dar 0,38 gramos del producto deseado. A una solución de 0,035 gramos del compuesto anterior en 2 ml de DCM se agregó vinilacetato (2 eq) y DIEA (3,5 eq) y la solución se agitó a t.a. hasta el día siguiente. Después de la remoción del solvente, el residuo se sometió a cromatografía usando acetato de etilo en hexano (0 - 100 %) para dar 20 mg del producto que se trató con 50% de TFA en DCM durante 2h. Antes de purificarlo usando un sistema de HPLC RP para dar 10 mg del producto deseado 635. Los siguientes compuestos se generaron usando procedimientos similares.
EJEMPLO 14 Parte A: Un matraz Schlenck se secó con llama bajo flujo de N2, se tapó con un septum, y se permitió que se enfríe a ta. Se agregó ftalamída (640) (4,13 g, 28,1 mmol) seguida por THF anhídrido (100 ml). Una vez disuelta la ftalamida, la matraz se colocó en un baño de agua helada y se permitió que se enfrié durante 20 mín. Una solución de 1 M de 3-fluorobromuro de fenil magnesio en THF (25 ml) se agregó haciendo que se forme un precipitado. Se agregó DMPU (5 ml), haciendo que la mezcla de reacción se torne clara nuevamente. Se agregó 3-fluorobromuro adicional de fenil magnesio (35 ml) durante 10 min. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 3,5 h, luego se desactivó con buffer de fosfato de sodio 1 ,0 M pH 6,5. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, luego se secó con MgS04. La evaporación del solvente dio un sólido blanco (7,4 g). Este material se trituró en CH2CI2/hexanos para dar 4,0 g de 641 puro, MS (El) m/z Obs. M+H 244,0 Parte B: Un matraz Schlenck se secó con flama bajo flujo de N2, se tapó con un septum, y se dejó que se enfríe a ta. Se agregó LiAIH (1 ,26 g, 33,2 mmol) y AICI3 (1 ,47 g, 11 ,0 mmol) al matraz, seguidos por THF anhídrido. El matraz se colocó inmediatamente en un baño de agua helada y se permitió que se enfríe con agitación. Se agregó compuesto 641 al matraz en porciones. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h, durante este tiempo se calentó hasta 15°C. La reacción se re-enfrió a 0CC y agua (3 ml) se agregó. Se agregó hidróxído de sodio acuoso 3,0 N (6 ml) seguido por agua (9 ml). La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite que se enjuagó con EtOAc. El filtrado resultante se concentró hasta secarse dando un sólido verde. El producto bruto se purificó parcialmente mediante sgc usando una gradiente 40%-50% de EtOAc/hexanos, seguido por 98% de EtOAc/2% de Et3N. Las fracciones que contienen el producto impuro deseado ase combinaron para dar un aceite azul. Este material se disolvió en CH2CI2 (6 ml). Se agregó TFA (4 ml) y trietil silano (2 ml) y la mezcla de reacción se dejó en agitación hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se concentró para dar un aceite verde. Este material se purificó mediante sgc flash usando hexanos:EtOAc2:1 , seguido por 98% de EtOAc/2% de Et3N como la fase móvil. El compuesto 642 se aisló como un sólido amarillo (0,56 g). MS (El) m/z Obs M+H 214,2.
Parte C: Se disolvió el compuesto 642 (0,56 g, 2,6 mmol) en CH2CI2 (8 ml). se agregó trietil amina (1 ml) seguida por anhídrido (+)-diacetil-(L)-tartárico (0,65 g, 3,00 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a ta hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se concentró hasta que se secó y se purificó mediante sgc usando 2%-5% de MeoH/ CH2CI2 de fase móvil con 1 % de ácido acético se agregó al mismo. Después de la evaporación del solvente y de la remoción azeotópica del ácido acético con heptano, se obtuvo compuesto 643 como un sólido blanco (0,33 g). MS (El) m/z Obs M+H 430,1.
Parte D: Se agregó el compuesto 643 (92 mg, 0,214 mmol), HOBT (36 mg, 0,26 mmol), DMF(1 ,5 ml), 2-tiofeno etílamina (44 mg, 0,34 mmol), y N-metilmorfolina (50 µL) a un matraz. Se agregó EDC y la mezcla de reacción se dejó en agitación hasta el día siguiente a ta. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHC03 acuoso, ácido cítrico, agua, y salmuera. La capa orgánica se secó con MgS0 y se concentró para dar un aceite marrón. El producto bruto se purificó mediante sgc flash usando una gradiente 10%-80% de EtOAc/Hexanos.
Se aislaron dos compuestos diaestereoméricos -644 Diastereómero A (0,02 g) MS (El) m/z Obs M+H 539,06 y 645 Diastereómero B (0,03 g) MS (El) m/z Obs M+H 539,03.
Parte E: Se disolvió el compuesto 645 en amoníaco metanólico 2 M y se agitó a ta durante 30 m. La reacción se purificó hasta que se secó. El producto bruto se purificó mediante TLC prep sobre placas de sílice usando 1 :1 EtOAc: Hexanos como la fase móvil. 646B: MS (El) m/z Obs M+H 455,1.
EJEMPLO 15 Parte A: Se disolvió el compuesto 650 (8,36 g, 73,9 mmol) y carbamato de ter-butilo (25,96 g, 222 mmol) en acetonitrilo (300 ml) y se agregó ácido trifluoroacético. La reacción se agitó hasta el día siguiente a ta bajo N2, luego se concentró. La mezcla resultante se disolvió en EtOAc y se lavó con agua. La capa orgánica se secó con Na2S04 y se concentró hasta que se secó. El producto bruto se purificó mediante sgc flash usando 1 :3 EtOAc: Hexanos como la fase móvil para dar 30,27 g del producto 651 , 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,78 (s, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 6,38-6,30 (m, 1 H), 1 ,51 (s, 18H) MS (El) m/z Obs M+H 330,1.
Parte B: Se disolvió el compuesto 651 (30,27 g, 91 ,89 mmol) en 2-propanol (1500 ml) y se agregó borohidruro de sodio (17,0 g, 46 mmol). La mezcla de reacción se reflujo durante 3 h, luego se concentró sobre el rotovap. El material resultante se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, y se secó con Na2S0 , Se evaporaron los solventes y el producto bruto se purificó mediante sgc flash usando 1 :2 EtOAc: Hexanos como la fase móvil para dar 11 ,58 g de 652, Producción = 73% en los pasos uno y dos. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,78 (s, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 5,35 (s, 1 H), 4,69 (s, 2H), 1 ,53 (s, 9H); MS (El) MS (El) m/z Obs M+H 215,0.
Parte C: Se disolvió el compuesto 652 (0,30 g, 1 ,40 mmol) en 5 ml de THF anhídrido (5 ml). El matraz se tapó con un septum, colocado bajo una cobertura de N2, y se enfrió en un baño de hielo seco/2-propanol. Se agregó una solución de LDA (1 ,71 ml, 1 ,8 M) mediante jeringa y la mezcla de reacción se agitó durante 0,5 h. Se agregó una solución de benzaldehído de 4-metoxi (0,21 g, 1 ,54 mmol) en 5 ml de THF anhídrido mediante jeringa. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h. El baño de hielo se eliminó y la reacción se dejó en agitación hasta el día siguiente a ta. Se agregó agua y la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc. Las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua y se secó con Na2S0 , El solvente se evaporó y el producto bruto se purificó mediante sgc flash usando 1 :1 EtOAc: Hexanos para dar 0,28 g of 653, H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,42 (s, 1 H), 7,37-7,32 (m, 2H), 6,89-6,94 (m, 2H), 6,02 (s, 1 H), 5,38 (amplio s, 1 H), 4,55 (s, 2H), 3,86 (s, 3H) 3,28 (s, 1 H), 1 ,49 (s, 9H).
Parte D: Se disolvió el compuesto 653 (0,28 g, 0,80 mmol) en trietilsílano (2 ml) y TFA (0,6 ml). La mezcla de reacción se reflujo durante 3 h luego se permitió que se enfríe a ta y se agitó hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se concentró. Metanol se agregó y la mezcla de reacción se concentró. Se agregaron hidróxido de litio (10 ml, 1 ,0 M ac) y dioxano (10 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h luego se concentró parcialmente. Se agregó EtOAc y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua y se secó con Na2S04, La mezcla de reacción se concentró para dar 0,23 g del compuesto 654, 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d 7,44 (s, 1 H), 7,19 (d, J=9 Hz, 2 H), 6,89 (d, J=9 Hz, 2H), 4,16 (s, 2H), 4,11 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 1 ,77 (s amplio, 2H).
Partes E y F: Se transformó el compuesto 654 en el compuesto 655 usando procedimientos descriptos en el Ejemplo 2, Datos sobre 655: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,41-7,26 (m, 5H), 7,22-7,14 (M, 4H), 6,89-6,81 (m, 2H), 5,50-5,17 (m, 1 H), 4,98-4,54 (m, 4H), 4,53-4,31 (m, 2H), 4,06-3,98 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,47-2,27 (m, 1 H), 2,12-1 ,75 (m, 1 H). MS (El) m/z Obs M+H 496,1.
EJEMPLO 16 Tioamidas EJEMPLO 16A Parte A: A una solución del compuesto 193 (200 mg, 0,54 mmol) en THF (5 ml) se agregó reactivo de Lawesson de (203 mg, 0,5 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente bajo argón a temperatura ambiente, y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado, salmuera, se secó sobre Na2S0 , y se concentró. La cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/hexano, 20:80) dio compuesto 665, masa calculada para la fórmula C?8H22CIN04S 383,1. LCMS observada m/z 384,1 (M+H).
Parte B: Al compuesto 665 en MeOH (5 ml) se agregó K2C03 (50 mg) en polvo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y el solvente se eliminó in vacuo. El residuo se disolvió en agua y se acidó con HCl 1 N. Se extrajo con EtOAc, las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl 1 N, salmuera, se secaron sobre Na2S0 , y se concentraron para dar el compuesto 666 como un aceite (45 mg). Masa calculada para la fórmula C-? H20CINO S 369,1. LCMS observada m/z 370,1 (M+H).
Parte D: Al compuesto 666 (10 mg, 0,027 mmol) en DMF (0,5 ml) se agregó 229 (11 mg, 0,041 mmol) y HATU (20,5 mg, 0,054 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, y se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con HCl 1 N, NaHC03 saturado y salmuera. Se secó sobre Na2S04, y se concentró, dando el compuesto 667 como un aceite. Masa calculada para la fórmula C29H30CI2N2O3S2 588,1. LCMS observada m/z 589,1 (M+H).
Parte E: Se disolvió el compuesto 667 en 0,5 ml de TFA/H20 (80:20) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se desactivó con ACN/H20 (50:50) y se concentró in vacuo. La purificación mediante LC prep de fase reversa dio el compuesto 668 como un sólido blanco. HPLC-MS tR = 6,97 min (UV254 nrt1? 10 mín), Masa calculada para la fórmula C26H26CI2N203S2 548,1. LCMS observada m/z 549,1 (M+H). EJEMPLO 16B Parte A: A 1 (204 mg, 1 mmol) en DMF (2 ml) se agregó 229 (320 mmol, 1 ,2 mmol) y HATU (570 mg, 1 ,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente, y se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con HCl 1 N, NaHC03 saturado, y salmuera. Se secó sobre Na2S04, y se concentró, dando 669 como un aceite levemente amarillo (280 mg, 66%).
Parte B: A una solución de 669 (280 mg, 0,54 mmol) en THF (5 ml) se agregó reactivo de Lawesson (202 mg, 0,5 mmol) en porciones de. La mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente bajo argón a temperatura ambiente, y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado, salmuera, se secó sobre Na2S0 , y se concentró. La cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/hexano, 20:80) dio compuesto 670. Masa calculada para la fórmula C20H22CINO4S 439,1. LCMS observada m/z 440,1 (M+H).
Parte C: A 670 en MeOH (5 ml) se agregó K2C03 en polvo (50 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y el solvente se eliminó in vacuo. El residuo se disolvió en agua y se acidó con HCl 1 N. It se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl 1 N, salmuera, se secó sobre Na2S0 , y se concentró para dar el compuesto 671 como un aceite (80 mg). Masa calculada para la fórmula C?7H20CINO4S 425,1. LCMS observada m/z 426,1 (M+H).
Parte D: Al compuesto 671 (10 mg, 0,027 mmol) en DMF (0,5 ml) se agregó 2-(3-clorofenil)pirrolidina racémica (6,5 mg, 0,035 mmol) y HATU (17,5 mg, 0,046 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, y se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con HCl 1 N, saturado NaHC03, y salmuera. Se secó sobre Na2S04, y se concentró, dando compuesto 672 como un aceite.
Masa calculada para la fórmula C29H30CI2N2O3S2 588,1. LCMS observada m/z 589,1 (M+H).
Parte E: Se disolvió el compuesto 672 en 0,5 ml de TFA/H20 (80:20) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se desactivó con ACN/H20 (50:50) y se concentró in vacuo. La purificación mediante LC prep de fase reversa dio compuesto 673 como un sólido blanco. HPLC-MS tR = 7,04 min (UV25 nm, 10 min), Masa calculada para la fórmula C26H26CI2N203S2 548,1. LCMS observada m/z 549,1 (M+H). Los siguientes compuestos se prepararon mediante los métodos descriptos anteriormente. Se sustituyó el reactivo de Lawesson por el reactivo de Belleau.
EJEMPLO 17 Se preparó el compuesto 675 según se describió en el Ejemplo 4A Parte C.
Parte A: A 675 (1 ,34 g, 3,38 mmol) en DMF (20 ml) se agregó 4-hidroxibencilamina (0,5 g, 4,06 mmol), DIEA (0,71 ml, 4,06 mmol) y HATU (1 ,54 g, 4,06 mmol). La mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 80% EtOAc/hexano) dio 676 (1 ,41 g, 83%). HPLC-MS tR = 1 ,56 min (UV25 nm); Masa calculada para la fórmula C25H28FN307 501 ,2. LCMS observada m/z 502,1 (M+H).
Parte B: A una mezcla de 676 (50 mg, 0,1 mmol), trifenilfosfina (79 mg, 0,3 mmol), 3-hexin-1-ol (33 µl, 0,3 mmol) en THF (0,5 ml) a 0°C se agregó DEAD (47 µl, 0,3 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 20% de EtOAc/hexano a 100% de EtOAc) dio 677 (9 mg, 15%). HPLC-MS tR = 2,09 min (UV254 nm); Masa calculada para la fórmula C3?H36FN307 581 ,3. LCMS observada m/z 582,2 (M+H).
Parte C: A 677 (9 mg, 0,02 mmol) en metanol (0,5 ml) se agregó hidrazina anhidra (2 µl, 0,04 mmol). La mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. Los solventes se eliminaron in vacuo y el material se secó en freezer para dar 678 como un polvo blanco (2 mg). HPLC-MS tR = 1 ,89 min (UV254 nm); Masa calculada para la fórmula C2 H32FN305 497,2. LCMS observada m/z 498,2 (M+H).
EJEMPLO 17B Parte A: Se preparó compuesto el 680 a partir de los compuestos 230 & 679 usando procedimientos descpptos en el Ejemplo 17A Parte A. HPLC-MS tR = 1 ,37 min (UV25 nm); Masa calculada para la fórmula C24H26N207 454,2. LCMS observada m/z 455,2 (M+H).
Parte B: Una mezcla de 680 (49 mg, 0,11 mmol), 681 (14 ul, 0,14 mmol) y carbonato de cesio (46 mg, 0,14 mmol) en DMF (2 ml) se agitó 24 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 682 (33 mg). El material se usó sin purificación adicional. HPLC-MS t = 1 ,91 min (UV254 nm); Masa calculada para la fórmula C28H32N207 508,2. LCMS observada m/z 509,2 (M+H).
Parte C: Al compuesto 682 (33 mg, 0,06 mmol) en metanol (2 ml) se agregó amoníaco 7,0 M en metanol (2 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y se concentró. La purificación mediante HPLC prep. de fase reversa dio 683 (8 mg). HPLC-MS tR = 4,28 min (UV254 nm, 10 min); Masa calculada para la fórmula C24H28N205 424,2. LCMS observada m/z 425,2 (M+H). Los siguientes compuestos se prepararon usando procedimientos descriptos en el Ejemplo 17A & 17B.
EJEMPLO 17C Paso A1 : A resina de MB-CHO pre-hinchada (5,0 g, 1 ,0 mmol/g) en 40 ml de DCE se agregó 4-hidroxibencilamina (1 ,5 eq) y triacetoxiborohidruro (2 eq) y la mezcla se agitó hasta el día siguiente antes de drenar la solución y la resina se lavó con ciclos de MeOH, DCM y THF 5 para dar la resina 692 después del secado in vacuo hasta el día siguiente.
Paso A2: A una resina pre- inflamada 692 (150 mg, 1 mmol/g) en THF anhídrido se agregó bencilalcohol (5 eq) y PPh3 (7 eq) en 1 ,5 ml de THF y ADDP (5 eq) en 0,5 ml de DCM. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. La solución de la reacción se drenó y la resina se lavó con 5 ciclos de MeOH, DCM y THF y se secó in vaccuo antes de embeberla en NMP seguida por la adición de 1 ,5 mide solución NMP 1 M de compuesto 48. La mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente antes de drenar la solución y la resina se lavó con 5 ciclos de MeOH, DCM y THF y se secó in vacuo para dar la resina 694.
Paso B: La resina 694 se hinchó previamente en DCM, antes de agregar sal clorhídrica de 1-fenílpiperazina (695)(6 eq) seguida por la adición de PyBrop (3 eq) y DIEA (9 eq) en 3 ml de DCM. La solución de la reacción se agitó hasta el día siguiente antes de que se drenara y la resina se lavó con 5 cíelos de MeOH, DCM y THF antes de que se trate con 10% de hidrazina en metanol durante 2h. Luego, la resina se lavó adicionalmente con 5 ciclos de MeOH, DCM y THF seguido por la separación usando 50% de TFA en DCM. La solución de separación se evaporó y el residuo se purificó con un sistema RP-HPLC para dar 5 mg del producto deseado 696.
Los siguientes compuestos se generaron mediante el uso métodos similares.
EJEMPLO 17D Paso A. A la resina 692 ( 2,6 g, 1 mmol/g), hinchada previamente en NMP se agregó 48 (5 eq) y la mezcla se agitó durante 48 h. Antes de drenar la solución y la resina se lavó con 5 ciclos de MeOH, DCM y THF y se secó in vacuo. Luego, la resina se embebió en DCM anhídrido (25 ml) antes de agregar 769 (6 eq, sal de HCl) y DIEA (9 eq) seguido por la adición de PyBrop. La reacción se agitó a t.a. hasta el día siguiente antes de drenar la solución y la resina se lavó con 5 ciclos de MeOH, DCM y THF y se secó in vacuo para dar resina 770 (0,9 mmol/g de carga).
Paso B. A una resina 770 hinchada previamente (0,095 g, 0,9 mmol/g) en DCM anhídrido se agregó Cu(OAc)2 anhídrido (3 eq), 771 (5 eq), tamices moleculares 4 A (tamaño de partícula de 5 micron, 100 mg) y DIEA (7eq) en 2 ml de DCM anhídrido. La reacción se agitó durante 48 h. antes de drenar la mezcla y la resina se lavó con 5 cíelos de H20, MeOH, DCM y THF antes de que se trate con 10% de hidrazina en metanol durante 2h. La resina se lavó luego adicionalmente con 5 ciclos de MeOH, DCM y THF seguido por la ruptura usando 50% de TFA en DCM. La solución de separación se evaporó y el residuo se purificó con un sistema RP-HPLC para dar 5 mg del producto deseado 772. Los siguientes compuestos se sintetizaron de manera similar.
EJEMPLO 18 EJEMPLO 18A Parte D O OM Parte A: Siguiendo el procedimiento descripto en el Ejemplo 1 Parte 1 (163 mg, 0,8 mmol), 2S-fenil-pirrolidina (798) (Burgess, L.E.; Meyers, A.I.; J. Org. Chem. 1991 , 56, 2294) (147 mg, 0,8 mmol), DIEA (560 µl, 3,2 mmol) y HATU (304 mg, 0,8 mmol) se mezclaron juntos en DMF (2 ml). La purificación mediante cromatografía en columna (S¡0 , 5%-20% EtOAc/DCM) dio 799 como un aceite (115 mg, 43%). HPLC-MS tR = 1 ,82 min (UV25 nm); Masa calculada para la fórmula C18H23N05 333,2. LCMS observada m/z 334,1 (M+H).
Parte B: Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 1 Parte B se saponificó el material de la Parte A. 800: HPLC-MS tR = 1 ,54 min (UV254 nm); Masa calculada para la fórmula C17H2?N05 319,1. LCMS observada m/z 320,2 (M+H).
Parte C: Se mezclaron juntos el compuesto 800, 2-tiofenetilamina (6 µl, 0,05 mmol), DIEA (18 µl, 0,103 mmol) y HATU (19 mg, 0,05 mmol) siguiendo el procedimiento descripto en el Ejemplo 1 Parte A. 801 : HPLC-MS ÍR = 2,01 min (UV254 nm); Masa calculada para la fórmula C23H28N204S 428,2. LCMS observada m/z 429,2 (M+H).
Parte D: Se disolvió el Compuesto 801 en 90:10 TFA:agua (2 ml) y se agitó durante 4 horas. La mezcla de reacción se desactivó con 1 :1 acetonitrilo:agua (4 ml) y se concentró. La purificación mediante LC prep de fase reversa dio 802 como un polvo blanco (9 mg, 50%, 2 steps). HPLC-MS tR = 1 ,54 min (UV254 nm); Masa calculada para la fórmula C20H24N2O4S 388,2. LCMS observada m/z 389,2 (M+H).
EJEMPLO 18B: Se mezclaron juntos el compuesto 2 (42 mg, 0,14 mmol), 2-fenil pirrolidina (22 mg, 0,15 mmol), DIEA (63 µl, 0,36 mmol) y HATU (61 mg, 0,16 mmol) siguiendo el procedimiento descripto en el Ejemplo 1 Parte A. El isómero deseado se separó mediante LC prep de fase reversa para dar 803 como un sólido blanco. HPLC-MS tR = 1 ,96 min (UV254 nm); Masa calculada para la fórmula C23H28N20 S 428,2. LCMS observada m/z 429,1 (M+H).
Parte B: Se desprotegió el compuesto 803 usando el procedimiento descripto en el Ejemplo 1 Parte D para dar 804 como un polvo blanco (5 mg, 19% 2 pasos). HPLC-MS tR = 1 ,50 min (UV25 „m); Masa calculada para la fórmula C20H2 N2O4S 388,2. LCMS observada m/z 389,2 (M+H).
EJEMPLO 19: Parte A: 2-Fenil piperidina A 5-clorovaleronitrilo (809) (1 ,23 ml, 11 mmol) y cloruro de trimetilsililo (4,32 ml, 34 mmol) en tolueno (50 ml) bajo argón a 0°C se agregó bromuro de fenilmagnesio (810) (3M en dietil éter, 3,67 ml, 1 1 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora. A la mezcla de reacción se agregó metanol (50 ml). Se agregó borohidruro de sodio (1 ,04 g, 27,5 mmol) en porciones. Una vez que cesó el burbujeo intenso, la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se agregó una solución de 50% de hidróxido de sodio (5 ml) a la mezcla y se agitó hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se filtró para eliminar el precipitado y los sólidos se lavaron con acetato de etilo. El filtrado se concentró in vacuo. La mezcla de reacción bruta se disolvió en acetato de etilo y agua. La capa acuosa poseía un pH de 9. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo para dar un aceite naranja. El producto se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, 20% de acetato de etilo/hexano a 20% de acetato de etilo hexano + 2% de trietilamina) para dar 811 como un aceite amarillo polar (927 mg, 52%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,4 -7,3 (m, 4H), 7,24 (m, 1 H), 3,60 (dd, 1 H, J = 2,4, 10,4 Hz), 3,21 (m, 1 H), 2,81 (dt, 1 H, J = 3,2, 10,8 Hz), 1 ,90 (m, 1 H), 1 ,81 (m, 1 H), 1 ,68 (m, 1 H), 1 ,56 (m, 3H); HPLC-MS tR = 0,73 min (MS); masa calculada para la fórmula CnH15N 161 ,1. LCMS observada m/z 162,1 (M+H).
Parte B: A 48 (108 mg, 0,5 mmol) en DCM (3 ml) se agregó 811 (80 mg, 0,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente antes de verterla en HCl 1 ,0 N y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron y se secaron en freezer para dar 812 como un sólido blanco (119 mg, 63%). Masa calculada para la fórmula C19H23N07 377,2. LCMS observada m/z 378,1 (M+H).
Parte C: Se preparó según se describió en el Ejemplo 1 Parte A usando 812 (19 mg, 0,05 mmol) para dar una espuma 813 (24 mg, 100%). Masa calculada para la fórmula C19H23N07 486,2. LCMS observada m/z 487,1 (M+H).
Parte D: Se desprotegió el compuesto 813 (24 mg, 0,05 mmol) usando el procedimiento descripto en el Ejemplo 2A Parte B. La purificación mediante LC prep. De fase reversa dio 814 como un polvo blanco (9 mg, 45%). HPLC-MS tR = 4,38 y 4,42 min (UV254 nm, 10 min); Masa calculada para la fórmula C2 H26N20 S 402,2. LCMS observada m/z 403,1 (M+H).
EJEMPLO 20 EJEMPLO 20A Parte A: A ácido 1 H-pirazol-3-carboxílico (816) (274 mg, 2,44 mmol) en DMF (10 ml) se agregó bromuro de 2-clorobencilo (698 µl, 5,38 mmol) y carbonato de cesio (1 ,67 g, 5,12 mmol). La mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. Los sólidos se eliminaron mediante filtración y el filtrado se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 20% a 30% de EtOAc/Hex) separó los regioisómeros para dar el 817A como un aceite (136 mg, 15%) y 817B como un sólido blanco (685 mg, 78%). 2-cloro-bencil éster del ácido 1-(2-cloro-bencil)-1 H-pirazol-5-carboxílico (817A): 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,61 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 7,37 (m, 3H), 7,31 - 7,11 (m, 4H), 7,02 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 6,53 (dd. 1 H, J = 2,0, 7,6 Hz), 5,91 (s, 2H), 5,39 (s, 2H). HPLC-MS tR = 2,40 min. (UV254 n ); masa calculada para la fórmula C18H14CI2N202 360,0, LCMS observada m/z 361 ,0 (M+H). 2-cloro-bencíl éster del ácido 1-(2-Cloro-bencil)-1 H-pirazol-3-carboxílico (817B): 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,51 (m, 1 H), 7,44 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 7,40 (m, 2H), 7,27 (m, 4H), 7,08 (dd, 1 H, J = 1 ,6, 7,6 Hz), 6,87 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 5,54 (s, 2H), 5,51 (s, 2H); HPLC-MS tR = 2,22 min. (UV254 nM); masa calculada para la fórmula C-?8H14CI2N202 360,0, LCMS observada m/z 361 ,0 (M+H).
Parte B: A 817B (685 mg, 1 ,90 mmol) en THF (10 ml) se agregó LiAIH 1 ,0 M (1 ,14 ml, 1 ,14 mmol) con enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La reacción se desactivó con agua (1 ml), NaOH 3 M (1 ml) y agua (3 ml). La capa orgánica se decantó y el precipitado se lavó con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 1 :1 DCM?tOAc) dio 818 como un aceite (350 mg, 83%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,42 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 7,39 (dd, 1 H, J = 2,4, 8,0 Hz), 7,25 (m, 2H), 7,02 (dd, 1 H, J = 1 ,6, 7,2 Hz), 6,30 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 5,43 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 2,5 (bs, 1 H, OH); HPLC-MS tR = 1 ,29 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula CnHnCIN20 222,1 , LCMS observada m/z 223,1 (M+H).
Parte C: A 818 (350 mg, 1 ,57 mmol) en tolueno (5 ml) se agregó tribromuro de fósforo (163 µl, 1 ,73 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo en un baño de aceite calentado previamente durante 15 minutos. La mezcla se enfrió, se vertió sobre hielo y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con solución de bicarbonato y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 819 como un sólido blanco (414 mg, 93%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,39 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,00 (dd, 1 H, J = 2,0, 7,2 Hz), 6,36 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 5,41 (s, 2H), 4,53 (s, 2H); HPLC-MS tR = 1 ,96 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula CnH 0BrCIN2 284,0, LCMS observada m/z 285,1 (M+H).
Parte D: A 819 (412 mg, 1 ,44 mmol) en DMF (5 ml) se agregó ftalamida (255 mg, 1 ,73 mmol) y carbonato de cesio (515 mg, 1 ,58 mmol). La mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. Los sólidos se eliminaron mediante filtración y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc y agua. Las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 5% de EtOAc/DCM) dio 820 como un sólido (418 mg, 82%). HPLC-MS tR = 1 ,96 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C19H1 CIN302 351 ,1 , LCMS observada m/z 352,2 (M+H).
Parte E: A 820 (418 mg, 1 ,19 mmol) en etanol (20 ml) se agregó monohidrato de hidracina (231 µl, 4,75 mmol) y la reacción se calentó hasta reflujo durante 3 horas. La mezcla se enfrió y se diluyó con 50% de EtOAc/hexanos (40 ml). Los sólidos se eliminaron mediante filtración y se lavaron cuidadosamente con 50% de EtOAc/hexanos (30 ml). El filtrado se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 821 como un semi-sólido (205 mg, 78%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,39 (m, 1 H), 7,38 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 7,23 (m, 2H), 6,92 (dd, 1 H, J = 2,0, 7,2 Hz), 6,22 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 5,39 (s, 2H), 3,91 (s, 2H); HPLC-MS tR = 0,91 min. (UV25 nm); masa calculada para la fórmula CnH12CIN3 221 ,07, LCMS observada m/z 222,1 (M+H).
Parte F: A 821 (49 mg, 0,22 mmol) en DMF (2 ml) se agregó 230 (67 mg, 0,2 mmol), DIEA (77 µl, 0,44 mmol) y HATU (84 mg, 0,22 mmol). La mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente. El DMF se eliminó en vacuo y el residuo se disolvió en EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato, HCl 0,1 N, y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 80% de EtOAc/Hex) dio 822 como un sólido (70 mg, 65%). HPLC-MS tR = 1 ,80 mín. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C27H27CIN406 538,2, LCMS observada m/z 539,2 (M+H).
Parte G: Se agitó una mezcla de 822 (70 mg, 0,13 mmol) y carbonato de potasio (90 mg, 0,65 mmol) en MeOH (2 ml) 1 hora. La reacción se diluyó con EtOAc y se vertió en solución de salmuera. Se agregó sal adicional y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 823 como un sólido blanco (45 mg, 76%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8,05 (t, 1 H, J = 6,0 Hz), 7,70 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 7,46 (dd, 1 H, J = 2,0, 8,0 Hz), 7,36 - 7,27 (m, 6H), 6,94 (dd, 1 H, J = 2,0, 7,6 Hz), 6,20 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 5,68 (d, 1 H, J = 6,8 Hz), 5,35 (s, 2H), 5,06 (d, 1 H, J = 14,4 Hz), 5,03 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 4,91 (d, 1 H, J = 14,4 Hz), 4,76 (d, 1 H, J = 15,6 Hz), 4,62 (dd, 1 H, J = 2,8, 7,6 Hz), 4,61 (d, 1 H, J = 14,8 Hz), 4,26 (m, 3H); HPLC-MS tR = 1 ,55 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C23H23CIN 0 454,1 , LCMS observada m/z 455,2 (M+H).
EJEMPLO 20B Espaciador Pirazolico Parte A: A la amida de Weinreb 824 (preparada usando el método de De Luca, L; Giacomelli, G.; Taddei, M. J. Org. Chem. 2001 , 66, 2534) (200 mg, 0,85 mmol) en THF (15 ml) se agregó (trimetilsilil)acetilida de litio (4,3 ml, 2,14 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora luego se diluyó con EtOAc (50 ml). La mezcla se lavó con HCl 0,1 N (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 20% de EtOAc/Hex) dio 825 (91 mg, 54%).
Parte B: Se agitaron una mezcla de 825 (71 mg, 0,33 mmol), diclorhidrato de (2-cloro-fenil)-hidracina (89 mg, 0,39 mmol) y carbonato de potasio (200 mg, 1 ,64 mmol) en metanol (5 ml) a reflujo durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con EtOAc (50 ml) y agua (50 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 20% de EtOAc/Hex) dio 826 (50 mg, 15%). HPLC-MS tR = 2,10 min. (ELSD); masa calculada para la fórmula C?7H22CIN302 335,1 , LCMS observada m/z 336,2 (M+H).
Parte C: Se disolvió el compuesto 826 (45 mg, 0,13 mmol) en 25% de TFA/DCM (4 ml) y se agitó durante 30 minutos. Los solventes se eliminaron en vacuo y el material se usó sin purificación adicional. El residuo se disolvió en DMF (5 ml) y se agregaron 230 (25 mg, 0,07 mmol), DIEA (300 µl, 1 ,68 mmol) y HATU (32 mg, 0,09 mmol). La mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente. El DMF se eliminó en vacuo y el residuo se disolvió en EtOAc y agua. La capa orgánica se separó y se lavó con NaOH 0,1 N, HCl 0,1 N y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El Compuesto 827 se usó sin purificación adicional.
Parte D: Se disolvió el compuesto 827 (-25 mg, 0,05 mmol) en metanol (5 ml) y se agregó una solución sobre carbonato de potasio (50 mg) en agua (1 ml). La reacción se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación mediante LC prep. de fase reversa dio 828 como un polvo blanco (15 mg, 65%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7,81 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 7,70 (d, 1 H, J = 1 ,6 Hz), 7,47 (dd, 1 H, J = 1 ,6, 7,6 Hz), 7,35 - 7,26 (m, 6H), 6,89 (dd, 1 H, J = 1 ,6, 7,2 Hz), 6,29 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 5,38 (s, 2H), 5,04 (d, 1 H, J = 15,2 Hz), 4,97 (m, 2H), 4,90 (d, 1 H, J = 14,0 Hz), 4,76 (d, 1 H, J = 16,4 Hz), 4,61 (m, 2H), 4,27 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 1 ,39 (d, 3H, J = 6,8 Hz); HPLC-MS tR = 4,25 min. (UV25 nm, 10 min); masa calculada para la fórmula C24H25CIN404 468,2, LCMS observada m/z 469,1 (M+H).
EJEMPLO 21 : A-METIL BENCIL AMINAS EJEMPLO 21A: Parte A: Se agitó una mezcla de 1 R-(4-bromo-fenil)-etilamina (837) (0,18 ml, 1 ,25 mmol), 230 (349 mg, 1 ,0 mmol), DIEA (357 µl, 2,0 mmol) y HATU (456 mg, 1 ,2 mmol) en NMP (10 ml) hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato, HCl 0,1 N, y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. 838: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8,72 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 7,49 (dd, 2H, J = 2,0, 6,8 Hz), 7,37 - 7,25 (m, 6H), 5,56 (ABq, 2H, J = 6,8 Hz), 4,99 (d, 1 H. J = 13,2 Hz), 4,89 (m, 2H), 4,70 (d, 1 H, J = 16,0 Hz), 4,51 (d, 1 H, J = 16,4 Hz), 2,09 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1 ,32 (d, 3H, J = 7,2 Hz).
Parte B: A 838 (135 mg, 0,26 mmol), PdCI2(dppf) (22 mg, 0,03 mmol), fosfato de potasio (166 mg, 0,78 mmol) en dioxano (5 ml) bajo atmósfera de argón se agregó bencil-9-BBN (0,5 M en THF, 1 ,3 ml, 0,65 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 60 °C hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y el lecho se enjuagó con acetato de etilo. El filtrado se concentró. El producto bruto se disolvió en metanol (5 ml) y se agregó carbonato de potasio (4 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, se filtró y se concentró para dar 839 como un sólido (50 mg, 42%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7,97 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 7,34 - 7,10 (m, 13H), 5,03 (d, 1 H. J = 14,4 Hz), 4,90 (m, 2H), 4,72 (d, 1 H, J = 16,8 Hz), 4,58 (m, 2H), 4,20 (d, 1 H, J = 3,2 Hz), 3,87 (s, 2H), 1 ,37 (d, 3H, J = 7,2 Hz); HPLC-MS tR = 1 ,89 min. (UV254nm); masa calculada para la fórmula C2 H28N204 444,2, LCMS observada m/z 445,1 (M+H).
EJEMPLO 21 B: Parte A: Se agregaron CH2CI2 (300 ml) y anhídrido trifluoroacético (100 g, 0,476 mol) a un matraz de 3 bocas de 2 litros. El matraz estaba equipado con un tubo de secado y se enfrió en un baño de agua helada. Se agregó una solución de (R)-a-metilbencilamina (840) (53,72 g, 0,443 mol) disuelta en 100 ml de CH2CI2 durante 40 min. El baño de hielo se eliminó y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió con un baño de agua helada y se agregó ácido metansulfóníco (110 ml, 1 ,69 mol). Se agregó dibromodimetilhidantoina (65 g, 0,227 mol) en porciones durante 1 hr 15 min. La mezcla de reacción se dejó en agitación hasta el día siguiente luego se vertió en una solución preparada a partir de 60 ml de NaHS03 1 M y 500 ml de hielo y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con 100 ml de CH2CI2. La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, luego se secó con MgS0 . El solvente se evaporó para dar un sólido blanco. Este material se recristalizó a partir de Et20/hexanos para dar el compuesto 841, MS (El) m/z M+H Obs 297,16.
Parte B: Se disolvió el compuesto 841 (8,09 g, 27,3 mmol) en 40 ml de dioxano, 10 ml de metanol, y 40 ml de LiOH acuoso 1 M. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2,5 h bajo N2. Se agregaron anhídrido Boc (7,45 g, 34,1 mmol) y EtOAc (25 ml) y la mezcla de reacción se agitó a ta bajo N2 durante 1 ,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y salmuera. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con ácido cítrico, agua, y salmuera, luego se secó con MgS0 . Los solventes se evaporaron y el producto bruto se purificó mediante sgc flash usando un gradiente de 5%-10% de EtOAc/hexanos como la fase móvil. Se obtuvo sólido blanco 842 (7,95 g) como producto. MS (El) m/z M+Na Obs 324,01.
Parte C: Se suspendieron el compuesto 842 (1 ,11 g, 3,69) y ácido 4-piridin borónico (0,55 g, 4,48 mmol) en 1 -propanol (8 ml) y se agitó durante 25 min. a 40 °C. Se agregaron acetato de paladio (II) (55 mg, 0,24 mmol) y agua (4 ml), seguidos por carbonato de sodio (0,47 g, 4,43 mmol) y trifenil fosfina (197 mg 0,75 mmol). La mezcla de reacción se agitó bajo N2 a 80 °C durante 21 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta ta y se diluyó con EtOAc y NaHC03 0,5 M. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgS0 , se filtró y se concentró para dar un sólido anaranjado. El producto bruto se purificó mediante sgc usando 30% de EtOAc/hexanos, seguido por 30% de EtOAc/hexanos con 2% de agregado de diisopropiletilamina, seguido por 40% de EtOAc/hexanos como la fase móvil. Sólido blanco 843 se obtuvo como producto (0,71 g). MS (El) m/z M+H Obs 299,10.
Parte D: Se suspendió el compuesto 843 (0,70, 2,3 mmol) en 22 ml de HCl 4 M en dioxano y 8 ml de CH2CI2. La mezcla de reacción se agitó bajo N2 a ta durante 6 h, luego se concentró para dar sólido blanco 844 (0,70 g). MS (El) m/z M+H Obs 199,09.
Partes E & F: Se preparó el Compuesto 846 usando procedimientos similares a aquellos descriptos en el Ejemplo 14, Pasos E&F. MS (El) m/z M+H Obs 460,1.
EJEMPLO 21C Parte A: Un matraz Schlenck de 500 ml equipado con una barra agitadora se secó con flama bajo flujo de N2, cubierta con un septum, y se permitió que se enfríe hasta ta. Se agregó una solución de n-butil litio en hexanos (55 ml, 2,5 Molar, 137,4 mmol) medíante jeringa. El matraz se enfrió en un baño de hielo seco /2-propanol. Se agregó tetrametiletilen diamina (TMEDA-19,0 g, 167 mmol). Se disolvió el compuesto 842 (20 g, 66,8 mmol) en THF anhídrido (200 ml) y se agregó a la mezcla de reacción durante 30 min. mediante un embudo de adición. La mezcla de reacción se agitó a -78 C durante 15 min. Se agregó trietil borato (21 ,4 ml, 176 mmol) como una solución en 40 ml de THF anhídrido. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se desactivó a -78 °C con HCl 1 ,0 M ac. Para un pH de 2, luego se dejó calentar hasta ta. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó con MgS0 y se concentró hasta que se secó. El producto bruto se purificó medíante sgc usando 5:95 MeOH:CH2CI2 como la fase móvil. Se obtuvo sólido blanco 848 como producto (3,8 gramos). Datos para 848: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7,56 (d, J = 8Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8Hz, 2H), 4,58-4,64 (m, 1 H), 1 ,41-1 ,36 (m, 12H).
Parte B: Se agregaron compuesto 848 (300 mg, 1 ,13 mmol), 3-bromo-2-cianotiofeno (192 mg, 1 ,02 mmol), acetonitrilo (4 ml), dicloruro de dícloro[1 , 1'-bis(dífenilfosf¡no) ferroceno] paladio(ll) (Strem, 171 mg, 0,23 mmol), y 1 ,25 ml de K2C03 1 M ac. a un tubo de microondas equipado con una barra de agitación. N2 se burbujeó a través de la solución y se recubrió el tubo. La mezcla de reacción se irradió a 150 °C durante 5 min. en un horno microondas Personal Chemistry "Companion". El material resultante se filtró a través de Celite que se lavó con EtOAc. El filtrado se dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con agua y se trató con Na2S0 y carbono activado Darco. La mezcla se filtró y se concentró hasta que se secó. El producto bruto se purificó mediante sgc usando 60:40 hexanos: EtOAc como la fase móvil. Se obtuvo Compuesto 849 como un aceite amarillo (224 mg) que se cristalizó en reposo, m/z Obs. M+Na 350,93.
Parte C: Se disolvió compuesto 849 (224 mg, 0,682 mmol) en 2,8 ml de CH2CI2 y 1 ,2 ml de ácido trifluoroacético. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 horas, luego se concentró hasta que se secó. El producto bruto se purificó mediante sgc usando CH2CI2 :MeOH (NH3) 9:1 como fase móvil para dar 110 mg de 850 como un aceite, m/z Obs. M+H 229,10 Partes D y E: Se prepararon los compuestos 851 y 852 mediante procedimientos similares a aquellos descriptos en el Ejemplo 14, Partes D y E. Datos para 851 : m/z Obs. M+H 574,05, Datos para 852: m/z Obs. M+Na 511 ,91.
EJEMPLO 21D: 8S5 El compuesto 853 se sintetizó usando los procedimientos descriptos en el Ejemplo 1.
Parte A: Se disolvió Compuesto 853 (25 mg, 0,050 mmol) en THF (1 ml) y PdP(t-Bu3)2 (5 mg, 0,0097 mmol) se agregó bajo una atmósfera de argón. Se agregó bromuro de 6-Metoxi-2-pirídilcinc (0,5 M en THF, 0,2 ml) y la reacción se agitó a 50 °C hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se filtró sobre un lecho de Celite y luego se evaporó bajo presión reducida. La purificación mediante LC prep. de fase reversa dio un sólido blancuzco 854 (10 mg, 38%) después de la liofilización. HPLC-MS tR = 6,138 min. (UV254 nrt1, 10 min); masa calculada para la fórmula C31H34CIN305 563,2, LCMS observada m/z 564,1 (M+H). Parte B: Se disolvió el compuesto 854 (10 mg, 0,0188 mmol) en MeOH (0,3 ml) y TFA (4 ml) y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El solvente se eliminó para dar el producto bruto 855 (9,36 mg, 95%). HPLC-MS tR = 5,098 min. (UV25 n , 10 min); masa calculada para la fórmula C28H30CIN3O5 523,1 , LCMS observada m/z 524,1 (M+H).
EJEMPLO 21E: 866 857 Se sintetizó el compuesto 856 usando los procedimientos Suzuki descriptos en el Ejemplo 12.
Parte A: Se disolvió el compuesto 856 (160 mg, 0,30 mmol) en acetonitrilo (5 ml) y se agregó yoduro de sodio (140 mg, 1 ,0 mmol) seguido por trimetilsililcloruro (105 mg, 1 ,0 mmol). Se agregó agua (0,1 ml) y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 4 horas. La reacción se desactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de bicarbonato y salmuera; se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La purificación mediante LC prep. de fase reversa dio un sólido blancuzco 857 (86 mg, 56%) después de la liofilización. HPLC-MS tR = 3,72 min. (UV254 nm, 10 min); masa calculada para la fórmula C27H28CIN305 509,1 , LCMS observada m/z 510,1 (M+H). La siguiente tabla contiene compuestos preparados usando los procedimientos descriptos en el Ejemplo 21 A-E.
EJEMPLO 22 Parte A: A 305 (100 mg, 0,34 mmol) en THF (2 ml) a -90 °C bajo argón se agregó n-butil litio (1 ,6 M, 0,140 ml, 0,22 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a -90 °C. Luego se agregó lentamente disulfuro difenilo (90 mg, 0,4 mmol) en THF (1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a -90 °C. La mezcla de reacción se desactivó con solución de cloruro de amonio saturado y se calentó hasta temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (10 ml) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera. Se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 5% de EtOAc/hexano) dio 881 (19 mg, Parte B A 881 (66 mg, 0.2 mmol) se agregó HCl 4N en dioxano (1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. Los solventes se eliminaron en vacuo y el producto bruto se usó sin purificación adicional. HPLC-MS ÍR = 1.12 min. (UV25 nm); masa calculada para la fórmula CnHnNS2 221.0, LCMS observada m/z 222.1 (M+H).
Parte C A 563 (56 mg, 0.16 mmol) en DMF (2 ml) se agregó 882 (66 mg, 0.26 mmol), DIEA (82 µl, 0.46 mmol) y HATU (78 mg, 0.24 mmol). La mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de bicarbonato de sodio y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. Se usó el compuesto 883 (43 mg, 48%) sin purificación adicional. HPLC-MS tR = 2.40 min. (UV25 nm); masa calculada para la fórmula C28H29CIN204S2 556.1 , LCMS observada m/z 557.0 (M+H).
Parte D Se disolvió el Compuesto 883 (25 mg, 0.04 mmol) en TFA:agua 80:20 (1 ml) y se agitó durante 1.5 horas. La reacción se desactivó con 1 :1 agua:acetonitrilo (1 ml) y los solventes se eliminaron en vacuo. La purificación mediante LC prep. de fase reversa dio 884 como un sólido blanco (5 mg, 22%). HPLC-MS Í = 2.04 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C25H25CIN20 S2 516.1 , LCMS observada m/z 517.1 (M+H).
EJEMPLO 23 Parte A Se agitó una mezcla de 1 ,1 '-dibromo-p-xileno (885) (528 mg, 2.0 mmol), ftalamida (294 mg, 2.0 mmol) y carbonato de cesio (717 mg, 2.2 mmol) en DMF (5 ml) durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en DCM y se lavó con solución de bicarbonato y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La recristalización a partir de 75% de EtOAc/hexanos eliminó el producto dialquilado. La mezcla madre se concentró y el producto monoalquílado 886 se aisló medíante cromatografía en columna (Si02, 50% DCM/Hex) como un sólido blanco (110 mg, 16%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.84 (d, 2H, J = 2.4 Hz), 7.72 (d, 2H, J = 2.4 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.34 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 4.84 (s, 2H), 4.46 (s, 2H).
Parte B Se agitó una mezcla de 886 (110 mg, 0.33 mmol), 2-metil benzoimidazol (44 mg, 0.33 mmol) y carbonato de cesio (114 mg, 0.35 mmol) en DMF (5 ml) hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y se concentró. El residuo se dividió entre solución de bicarbonato y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 887 como un sólido blancuzco (120 mg, 95%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.82 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.37 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.25 - 7.18 (m, 4H), 7.00 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 5.30 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 2.57 (s, 3H).
Parte C Se calentó una mezcla de 887 (120 mg, 0.31 mmol) e hidrato de hidracina (61 µl, 1.26 mmol) en etanol (10 ml) hasta reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con solución de bicarbonato. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 888 como un aceite amarillo (31 mg, 40%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.72 (dd, 1 H, J = 1.2, 8.4 Hz), 7.51 (dd, 1 H, J = 3.2, 6.4 Hz), 7.26 - 7.17 (m, 4H), 7.01 (d, 2H, J = 8 Hz), 5.30 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.60 (s, 2H), 2.57 (s, 3H).
Parte D Una mezcla de 888 (31 mg, 0.12 mmol), 554 (40 mg, 0.1 mmol), DIEA (38 µl, 0.22 mmol) y HATU (46 mg, 0.12 mmol) en DMF (2 ml) se agitó hasta el día siguiente. El DMF se eliminó en vacuo. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con solución de bicarbonato y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 889 as a film (61 mg, 96%). HPLC-MS ÍR = 1.38 min. (UV25 nm); masa calculada para la fórmula C34H35CIN406 630.2, LCMS observada m/z 631.2 (M+H).
Parte E A 889 (61 mg, 0.097 mmol) en metanol (2 ml) se agregó hidracina anhídrida (5 µl, 0.16 mmol). La mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente, se concentró, se purificó mediante LC prep. de fase reversa y se trató con HCl para dar 890 como una sal de HCl (19 mg, 33%).
HPLC-MS tR = 3.42 min. (UV25 n , 10 min); masa calculada para la fórmula C30H31CIN4O4 546.2, LCMS observada m/z 547.2 (M+H).
EJEMPLO 24 Enlaces de alquino EJEMPLO 24A Parte A A 193 (200 mg, 0.57 mmol) en DCM (5 ml) se agregó propargil amina (62 mg, 1.13 mmol), DIEA (396 µl, 1.71 mmol), DMAP (7 mg, 0.06 mmol) y EDC (140 mg, 0.74 mmol). La mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 60% de acetato de etilo/hexanos) dio 892 como un aceite (136 mg, 62%). HPLC-MS tR = 1.76 y 1.83 min. (UV25 nm); Masa calculada para la fórmula C20H23CIN2O4 390.1 , LCMS observada m/z 391.1 (M+H).
Parte B A 892 (20 mg, 0.05 mmol) en DMF(1 ml) se agregó 4-cloro-yodobenceno (24 mg, 0.10 mmol), yoduro de cobre (I) (1 mg, 0.005 mmol), PdCI2(Ph3P)2 (1.8 mg, 0.003 mmol) y trietilamína (1 ml). La mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente a 50 °C bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con HCl 0.1 N, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El material se usó sin purificación adicional. 893: HPLC-MS tR = 2.28 y 2.32 min. (UV254 nm); Masa calculada para la fórmula C26H26CI2N204 500.1 , LCMS observada m/z 501.1 (M+H).
Parte C Se disolvió Compuesto 893 en 4:1 TFA.agua (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La reacción se desactivó con 1 :1 agua:acetonitrilo (2 ml) y se concentró. La purificación mediante LC prep. de fase reversa dio 894 como un sólido (2 mg).
HPLC-MS tR = 5.02 min. (UV254 nm, 10 min); Masa calculada para la fórmula C23H22CI2N204 460.1 , LCMS observada m/z 461.2 (M+H).
EJEMPLO 24 B Se obtuvo el compuesto 895 mediante procedimientos descriptos en el Ejemplo 2A Parte A usando isoindolina para abrir el anhídrido (+)-diacetil-L-tartárico y propargil amina en el procedimiento de acoplamiento.
Parte A Se disolvieron Compuesto 895 (138 mg, 0.371 mmol), p-bromofluorobenceno (244 mg, 1.39 mmol), y diclorobis(trifenilfosfina) paladio (II) (26 mg, 0.037 mmol) en 1.5 ml de CH3CN y 1.5 ml de Et3N. La mezcla de reacción se calentó en un tubo sellado bajo N2 a 80 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta ta. Se agregaron EOAc y buffer de fosfato de sodio 1.0 M de pH 7,0. Las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua y se secó con MgS0 , El solvente se evaporó y el producto bruto se purificó mediante sgc usando 3:1 EtOAc:hexanos como la fase móvil para dar 20 mg del compuesto 896, MS (El) m/z Obs M+H 467.19.
Parte B Se disolvió Compuesto 896 (20 mg, 0.043 mmol) en 3 ml de amoníaco metanólico 2 M. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró hasta que se secó. El producto bruto se purificó mediante TLC prep. sobre placas de sílice usando CH2CI2 :MeOH 97:3 como la fase móvil para dar 12 mg de 897, MS (El) m/z Obs M+H 383.2.
EJEMPLO 25 Biarilos unidos por N EJEMPLO 25A Parte A A 193 (42 mg, 0.12 mmol) en DMF (2 ml) se agregó 4-pirazol-1-il-bencilamina (25 mg, 0.14 mmol), DIEA (50 µl, 0.29 mmol) y HATU (53 mg, 0.13 mmol). La mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaOH 0.1 N y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El material bruto se usó sin purificación adicional. 904: HPLC-MS tR = 1.97 y 2.03 min. (UV254 nm); Masa calculada para la fórmula C2 H29CIN 04 508.2, LCMS observada m/z 509.2 (M+H).
Parte B Se disolvió Compuesto 904 en TFA:agua 4:1 (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se desactivó mediante el agregado de 1 :1 acetonitrilo:agua (4 ml) y los solventes se eliminaron en vacuo. La purificación mediante LC prep. de fase reversa dio 905 como un sólido blanco (33 mg). HPLC-MS tR = 4.16 min. (UV254 nm, 10 min); Masa calculada para la fórmula C2 H25CIN404 468.2, LCMS observada m/z 469.2 (M+H).
EJEMPLO 25B Parte A Se agitó una mezcla de clorhidrato de 4-bromobencil amina (558) (2.0 g, 9.0 mmol), monometil ftalato (1.94 g, 10.8 mmol), EDC (2.07 g, 10.8 mmol), HOBt (1.82 g, 13.5 mmol) y trietilamina (3.8 ml, 27.0 mmol) en DCM (50 ml) hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con HCl 1 ,0 N, agua, solución de bicarbonato y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La recristalización de la mezcla del acetato de etilo dio 906 como un sólido (1.72 g, 61 %). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.83 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.42 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 4.79 (s, 2H).
HPLC-MS tR = 2.05 min. (UV25 nm); Masa calculada para la fórmula C?5H10BrNO2 315.0, LCMS observada m/z 316.0 (M+H).
Parte B Se agitaron una mezcla de 906 (100 mg, 0.32 mmol), pirrolidina (34 mg, 0.48 mmol), fosfato de potasio (171 mg, 0.80 mmol), Pd2(dba)3 (8 mg, 0.008 mmol) y 2-(diciclohexilfosfino)bifenil (11 mg, 0.032 mmol) en dioxano (3 ml) bajo atmósfera de argón a 90 °C hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró. El residuo amarillo se purificó mediante cromatografía en columna (S¡02, 5% de EtOAc/DCM) para dar 907 (82 mg, 84%). HPLC-MS tR = 2.13 min. (UV254nm); Masa calculada para la fórmula C19H?8N202 306.1 , LCMS observada m/z 307.2 (M+H).
Parte C A 907 (82 mg, 0.268 mmol) en etanoLDCM 1 :1 (4 ml) se agregó monohidrato de hidracina (52 µl, 1.07 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo hasta el día siguiente. El precipitado se eliminó mediante filtración y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 908 como un sólido blanco (23 mg, 49%). HPLC-MS tR = 0.86 min. (UV254nm); Masa calculada para la fórmula CnH?6N2 176.1 , LCMS observada m/z 177.1 (M+H).
Parte D Se agitó una mezcla de 554 (30 mg, 0.076 mmol), 908 (17.3 mg, 0.098 mmol), DIEA (40 µl, 0.226 mmol), DMAP (1 mg) y HATU (37 mg, 0.098 mmol) en DMF (1 ml) hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaOH 0.1 N, agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El compuesto 909 se usó sin purificación adicional.
Parte E A 909 en metanokagua 3:1 (2 ml) se agregó carbonato de potasio (20 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación mediante LC prep. de fase reversa dio 910 como un sólido (2 mg). HPLC-MS ÍR = 3.57 min. (UV254 nm 10 min); Masa calculada para la fórmula C25H30CIN3O 471.2, LCMS observada m/z 472.2 (M+H).
EJEMPLO 25C 56 Se preparó Compuesto 568 de acuerdo con el procedimiento de Maku, S et. al. (J. Comb. Chem. 2003, 5, 379) Parte A Se agitó una mezcla del compuesto 568 (740 mg, 3 mmol), 3-metilpirazol (123 mg, 1.5 mmol), acetato de cobre (II) (409 mg, 2.25 mmol), piridina (0.25 ml), 3 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a temperatura ambiente expuesto a aire durante 60 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de Celite y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (S?02, 30% de acetato de etilo/hexanos a 50% de acetato de etilo/ hexano) dio el producto como un sólido blanco impuro (450 mg). La purificación adicional mediante cromatografía en columna (Si02, diclorometano a 5% de acetato de etilo/diclorometano) dio 911 como un sólido (295 mg, 70% de Pureza). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) d 8.97 (bs, 1 H, NH), 8.16 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 7.76 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.27 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 4.55 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 2.28 (s, 3H); HPLC-MS tR = 1.62 min. (UV25 nm); Masa calculada para la fórmula C?3H12F3N30 283.1 , LCMS observada m/z 284.2 (M+H).
Parte B A 911 (165 mg, 0.43 mmol) en metanol: agua 1 :1 (2 ml) se agregó 10% de carbonato de potasio en metanol: agua 2:1 (7 ml). La mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 912 como un sólido blanco (69 mg, 86%). HPLC-MS tR = 0.75 min. (UV254 nm); Masa calculada para la fórmula CnH?3N3 187.1 , LCMS observada m/z 188.1 (M+H).
Parte C A 193 (65 mg, 0.18 mmol) en DMF (2 ml) se agregó 912 (38 mg, 0.2 mmol), DIEA (70 µl, 0.4 mmol) y HATU (76 mg, 0.21 mmol). La mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaOH 0.1 N y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. Se usó Compuesto 913 sin purificación adicional. HPLC-MS tR = 2.05 y 2.09 min. (UV25 nm); Masa calculada para la fórmula C28H31CIN404 522.2, LCMS observada m/z 523.2 (M+H).
Parte D Se disolvió Compuesto 913 en TFA:agua 4:1 (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se desactivó medíante el agregado de 1 :1 acetonitrilo:agua (4 ml) y los solventes se eliminaron en vacuo. La purificación mediante LC prep. de fase reversa dio 914 como un sólido blanco (35 mg). HPLC-MS tR = 4.31 min. (UV25 nm, 10 min); Masa calculada para la fórmula C25H27CIN404 482.1 , LCMS observada m/z 483.1 (M+H).
EJEMPLO 25D Parte A Se disolvieron Compuesto 841 (0.5 g, 1.69 mmol), pirazol (0.14 g, 2.05 mmol), Cul (0.064 g, 0.336 mmol), 1 ,10-fenantrolina (0.12 g, 0.66 mmol), y Cs2C03 (1.1 g, 3.37 mmol) en dimetilacetamida y se agitó durante 20 h a 140 °C bajo ?2. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta ta y se diluyó con EtOAc. La mezcla resultante se lavó con agua y se concentró hasta que se secó. El material resultante se purificó mediante sgc flash usando CH2CI2:MeOH: ?H4OH conc - (200:10:1 ) como la fase móvil para dar 0.30 g de 915, Datos para 915: 1H RM? (400 MHz, CDCI3) d 7.98 (s, 1 H), 7.80-7.74 (m, 3H), 7.48 (d, 2H), 6.55 (s, 1 H), 5.23 (m, 1 H), 1.68 (d, J=4 Hz, 2H). MS (El) de m/z Obs. M+H 283.97.
Parte B Se disolvió Compuesto 915 (0.20 g, 0.67 mmol) en 10 ml de MeOH. Se agregó LiOH acuoso (10 ml/ 1.0 M). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 4 h. La solución se concentró parcialmente en vacuo para eliminar el MeOH. El material resultante se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, se secó con Na2S0 , se filtró y se concentró para dar 0.14 g de 916, Datos para 916: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.94 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.68 (d, J= 9 Hz, 2H), 7.47 (d, J= 9 Hz, 2H), 4.26-4.13 (m, 1 H), 1.44 (d, J= 7 Hz, 3H).
Partes C y D Se prepararon Compuestos 917 y 918 mediante procedimientos similares a aquellos descriptos en el Ejemplo 14 - Partes D y E. Datos para 917: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.98-7.62 (m, 4H), 7.46-7.13 (m, 8H), 6.68-6.47 (m, 2H), 5.86-5.41 (m, 2H), 5.24-5.10 (m, 2H), 4.05-3.48 (m, 2H), 2.22-1.79 (m, 10H), 1.58-1.55 (m, 2H). Datos para 918: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.96 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.75-7.59 (m, 2H), 7.48-6.95 (m, 8H), 6.52 (s, 1 H), 5.32-5.13 (m, 2H), 4.97-4.05 (m, 2H), 3.99-3.68 (m, 3H), 2.46-1.80 (m, 4H), 1.62-1.51 (m, 3H); MS (EI) m/z Obs. M+H 449.1.
EJEMPLO 26 Compuestos con estructura de aril-heteroaril biarilo EJEMPLO 26A Parte A A 193 (42 mg, 0.12 mmol) en DMF (2 ml) se agregó 4-[1 ,2,3]tiadiazol-4-il-bencilamina (25 mg, 0.13 mmol), DIEA (45 µl, 0.26 mmol) y HATU (50 mg, 0.13 mmol). La mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaOH 0.1 N y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El material bruto se usó sin purificación adicional. 953: Masa calculada para la fórmula C26H27CIN404S 526.1 , LCMS observada m/z 527,1 (M+H).
Parte B Se disolvió Compuesto 953 en TFA:agua 4:1 (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se desactivó mediante el agregado de acetonitrilo:agua 1 :1 (4 ml) y los solventes se eliminaron en vacuo. La purificación mediante LC prep. de fase reversa dio 954 como un sólido blanco (21 mg). HPLC-MS tR = 4.21 min. (UV254 nm, 10 min); Masa calculada para la fórmula C23H23CIN404S 486.1 , LCMS observada m/z 487.1 (M+H).
EJEMPLO 26B Enlace biarilo de C-C Parte A Al metil éster del ácido 4-aminometil-benzo?co (955) (2 g, 9.92 mmol) en diclorometano (25 ml) se agregó Boc anhidro (2.27 g, 10.4 mmol) y tpetilamina (2.76 ml, 19.84 mmol). La mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 956 como un sólido blanco (2. ,40 g, 91 %). HPLC-MS tR = 1.76 min (UV254nm); Masa calculada para la fórmula d H19N04 265.1 , LCMS observada m/z 288.2 (M+Na).
Parte B Se sintetizó Compuesto 957 (257 mg, 80%) siguiendo el procedimiento descripto en el Ejemplo 10B Parte A. HPLC-MS tR = 1.77 min. (UV254nm); Masa calculada para la fórmula C14H 8CIN03 283.1 , LCMS observada m/z 306.1 (M+Na).
Parte C A 957 (49 mg, 0.17 mmol) en DMF (2 ml) se agregó tioformamida (21 mg, 0.35 mmol) y piridina (50 µl). La mezcla de reacción se agitó durante 72 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con hidróxido de sodio 0.1 N, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 25% de acetato de etilo/hexanos) dio 958 (25 mg, 50%). HPLC-MS tR = 1.80 min. (UV254nm); Masa calculada para la fórmula C?5H18N202S 290.1 , LCMS observada m/z 291.1 (M+H).
Parte D Se agitó Compuesto 958 (25 mg, 0.084 mmol) en diclorometano (2 ml) y TFA (1 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. Los solventes se eliminaron en vacuo para dar 959 como un aceite (26 mg). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 9.07 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 8.03 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.96 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 4.16 (s, 2H).
Parte E A 193 (23 mg, 0.065 mmol) en DMF (2 ml) se agregó 959 (26 mg, 0.084 mmol), DIEA (34 µl, 0.20 mmol) y HATU (32 mg, 0.084 mmol). La mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaOH 0.1 N y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El material bruto se usó sin purificación adicional. 960: HPLC-MS tR = 2.00 y 2.05 min. (UV254 nm); Masa calculada para la fórmula C27H28CIN30 S 525.2, LCMS observada m/z 526.1 (M+H).
Parte F Se disolvió Compuesto 960 en TFA:agua 4:1 (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se desactivó medíante el agregado de 1 :1 acetonitrilo:agua (4 ml) y los solventes se eliminaron en vacuo. La purificación mediante LC prep. de fase reversa dio 961 como un sólido blanco (14 mg). HPLC-MS tR = 4.17 min.
(UV25 nm, 10 mín); Masa calculada para la fórmula C24H24CIN304S 485.1 , LCMS observada m/z 486.1 (M+H).
EJEMPLO 26C Enlace biarilo de C-C Parte A Al ácido 4-(ter-butoxicarbonilamino-metil)-benzo¡co (962) (500 mg, 1.99 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) en un baño de hielo se agregó DIEA (347 µl, 1.99 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos y se agregó cloroformoato de etilo (190 µl, 1.99 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos adicionales y se agregó amoníaco en díoxano (0.5 M, 4.18 ml, 2.09 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. El solvente se eliminó en vacuo y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se saturó con cloruro de sodio cloruro y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para dar 963 como un sólido blanco (540 mg), que contenía un poco de anhídrido mezclado como una impureza. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 67.81 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.21 (bs, 1 H, NH), 4.28 (s, 2H), 1.47 (s, 9H).
Parte B A 963 (500 mg, 2.0 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se agregó Reactivo de Lawesson (485 mg, 1.2 mmol). La mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. El solvente se eliminó en vacuo y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La mezcla se lavó con hidróxido de sodio 0.1 N, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró par un residuo amarillo. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 40% de acetato de etilo/hexanos) dio 964 como un sólido amarillo pálido (432 mg, 81 %). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.84 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.32 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.36 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 1.48 (s, 9H).
Parte C A 964 (70 mg, 0.263 mmol) en DMF (2 ml) se agregó cloroacetaldehído (50% en agua, 41 mg, 0.526 mmol). La reacción se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. Se agregó un adicional de 2 equivalentes de cloroacetaldehído y la reacción se agitó durante 24 horas. La reacción aún no se había completado, entonces la mezcla se calentó hasta 50 °C durante 2 días. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con hidróxido de sodio 0.1 N, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 25% de acetato de etilo/hexanos) dio 965 (31 mg). HPLC-MS tR = 1.84 min. (UV25 nm); Masa calculada para la fórmula C?5H18N202S 290.1 , LCMS observada m/z 291.1 (M+H).
Parte D Se agitó Compuesto 965 (31 mg, 0.106 mmol) en diclorometano (2 ml) y TFA (1 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. Los solventes se eliminaron en vacuo para dar 966 como un aceite (60 mg). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.03 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.90 (d, 1 H, J = 3.2 Hz), 7.65 (d, 1 H, J = 3.6 Hz), 7.56 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.18 (s, 2H).
Parte E A 193 (29 mg, 0.082 mmol) en DMF (2 ml) se agregó 966 (32 mg, 0.106 mmol), DIEA (43 µl, 0.25 mmol) y HATU (40 mg, 0.106 mmol). La mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaOH 0.1 N y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El material bruto se usó sin purificación adicional. 967: HPLC-MS tR = 2.03 y 2.08 min. (UV254 nm); Masa calculada para la fórmula C27H28CIN304S 525.2, LCMS observada m/z 526.1 (M+H).
Parte F Se disolvió Compuesto 967 en TFA:agua 4:1 (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se desactivó mediante el agregado de acetonitrilo:agua 1 :1 (4 ml) y los solventes se eliminaron en vacuo. La purificación mediante LC prep. de fase reversa dio 968 como un sólido blanco (15 mg). HPLC-MS tR = 4.21 min. (UV254 n , 10 min); Masa calculada para la fórmula C24H2 CIN304S 485.1 , LCMS observada m/z 486.1 (M+H).
EJEMPLO 27 Compuestos con grupo piperidin-arilo EJEMPLO 27A Piperidin-arilo 97& SÍ79 -^30 Parte A Paso 1 : Se agitó Una mezcla de ter-butil éster del ácido piperidin-4-ilmetil-carbámico (977) (2.5 g, 11.66 mmol), 2-fluoro-3-cianobenceno (1.55 g, 12.8 mmol) y DIEA (3 ml, 17.5 mmol) en NMP (5 ml) bajo atmósfera de argón hasta el día siguiente a 120 °C. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 25% de acetato de etilo/hexanos) dio un sólido blanco (3.1 g). Paso 2: Al material del Paso 1 (2 g) en diclorometano (5 ml) a 0 °C se agregó TFA (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se desactivó con acetonitrilo y se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con solución de carbonato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 978 como un aceite que se solidificó para un sólido ceroso (920 mg). HPLC-MS tR = 0.63 min. (UV254 nm); Masa calculada para la fórmula C-?3H17N3 215.1 , LCMS observada m/z 216.2 (M+H).
Parte B A 978 (120 mg, 0.55 mmol) en DMF (2 ml) se agregó 230 (167 mg, 0.5 mmol), DIEA (0.21 ml, 1.2 mmol) y HATU (211 mg, 0.55 mmol). La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El material se usó sin purificación adicional.
Parte C A 979 en metanol (4 ml) se agregó amoníaco 7.0 N en metanol (2 ml) agregado. La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y se concentró. La purificación mediante LC prep. de fase reversa dio 980 como un polvo blanco (80 mg) en la liofilización. HPLC-MS tR = 4.03 min. (UV25 nm); Masa calculada para la fórmula C25H28N 04 448.2, LCMS observada m/z 449.2 (M+H).
EJEMPLO 27B Piperidin-arilo Parte A Se agitó una mezcla de 977 (200 mg, 0.93 mmol), 3-yodotiofeno (981 ) (294 mg, 1.4 mmol), yoduro de cobre(l) (36 mg, 0.19 mmol), prolina (43 mg, 0.37 mmol) y carbonato de potasio (258 mg, 1.87 mmol) en DMSO (1.5 ml) hasta el día siguiente a 80 °C en un 4 ml vial. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (3X) y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 25% de acetato de etilo/hexanos) dio 982 (94 mg, 34%).
Parte B Se disolvió Compuesto 982 (42 mg, 0.14 mmol) en DCM (2 ml) y TFA (1 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora y se concentró para dar 983 en rendimiento cuantitativo. HPLC-MS tR = 0.35 min. (UV25 n ); Masa calculada para la fórmula C?0H16N2S 196.1 , LCMS observada m/z 197.2 (M+H).
Parte C Se preparó Compuesto 984 de acuerdo con el procedimiento descripto en el Ejemplo 27A Parte B. HPLC-MS tR = 1.36 min. (UV25 nm); Masa calculada para la fórmula C26H3?N306S 513.2, LCMS observada m/z 514.2 (M+H).
Parte D Se preparó Compuesto 985 de acuerdo con el método descripto en el Ejemplo 25 Parte E. HPLC-MS tR = 2.85 min. (UV254nm, 10 min ); Masa calculada para la fórmula C22H27N304S 429.2, LCMS observada m/z 430.1 (M+H).
EJEMPLO 27C Parte C qfw Nr NC yU 987 388 993 994 Parte A Se disolvió Compuesto 986 (1.13 g, 7 23 mmol) en N-metilpirrolidinona (4 ml) y se agregó 2-fluorobenzonitrilo (0.90 g, 7.5 mmol) seguido por DIEA (2 5 ml, 14.4 mmol). La reacción se agitó a 120 °C hasta el día siguiente. La mezcla de reacción enfriada se desactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de bicarbonato y salmuera; se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en columna (S¡02, 25% de acetato de etilo/hexanos) dio un sólido blanco 987 (1.5 g, 81 %).
HPLC-MS tR = 1.95 (UV25 nm); masa calculada para la fórmula C15H 8N202 258.14, LCMS observada m/z 259.1 (M+H).
Parte B Se disolvió diisopropilamina (0.330 ml, 2.32 mmol) en THF (20 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Una solución de n-Buli (2.5M en hexanos, 1 ml) se agregó gota a gota y se agitó durante 15 minutos. La mezcla de reacción se enfrió entonces hasta -78 °C y se agregó gota a gota una solución de compuesto 987 (400 mg, 1.6 mmol) en THF (10 ml). Se continuó la agitación a esta temperatura durante 30 minutos antes de agregar gota a gota una solución de yodometano (450 mg, 3.2 mmol) en THF (10 ml). La reacción se agitó durante 30 minutos a esta temperatura y luego 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se desactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de bicarbonato y salmuera; se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para dar el producto 988 que se usó sin purificación adicional. HPLC-MS tR = 2.10 (UV254nm); masa calculada para la fórmula C?6H20N2O2 272.15, LCMS observada m/z 273.2 (M+H).
Parte C Se disolvió Compuesto 988 en THF (20 ml) y se agregó borohidruro de litio (60 mg, 2.6 mmol). La mezcla de reacción se reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción enfriada se desactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de bicarbonato y salmuera; se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 50% de acetato de etilo/hexanos) dio un sólido blanco 989 (300 mg). HPLC-MS tR = 1.57 (UV25 nm); masa calculada para la fórmula C14H?8N20 230.1 , LCMS observada m/z 231.3 (M+H).
Parte D Se disolvió Compuesto 989 (300 mg, 1.3 mmol) en tolueno (5 ml) y se agregó tribromuro de fósforo (0.06 ml, 0.52 mmol). La reacción se agitó a reflujo durante 3 horas. La reacción enfriada se desactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de bicarbonato y salmuera; se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para dar el producto 990 que se usó sin purificación adicional.
Parte E Se disolvió Compuesto 990 en DMF (10 ml) y se agregaron carbonato de cesio (850 mg, 2.6 mmol) y ftalamida (190 mg, 1.3 mmol) y se agitó hasta el día siguiente. La reacción se desactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de bicarbonato y salmuera; se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 25% de acetato de etilo/hexanos) dio un sólido blanco 991 (90 mg). HPLC-MS tR = 2.14 min. (UV25 n ); masa calculada para la fórmula C22H2-|N302 359.1 , LCMS observada m/z 360.1.
Parte F Se disolvió Compuesto 991 (90 mg, 0.25 mmol) en etanol (3 ml) y se agregó hidrato de hidracina (0.5 ml). La reacción se agitó durante 3 horas y se filtraron los sólidos. El solvente se evaporó para dar el producto deseado 992 que se usó sin purificación adicional.
Parte G Se disolvió Compuesto 992 en DMF (5 ml) y se agregaron compuesto 230 (84 mg, 0.25 mmol) y HATU (114 mg, 0.30 mmol) y se agitó hasta el día siguiente. La reacción se desactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de bicarbonato y salmuera; se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, acetato de etilo) dio una espuma blanca 993 (100 mg). HPLC-MS tR = 1.99 min. (UV254 n ); masa calculada para la fórmula C3oH34N Oß 546.2, LCMS observada m/z 547.2.
Parte H Se disolvió Compuesto 993 (100 mg, 0.182 mmol) en metanol (5 ml) y se agregó carbonato de potasio (100 mg) y se agitó durante 30 minutos. La reacción se desactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de bicarbonato y salmuera; se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La purificación mediante LC prep. de fase reversa dio un sólido blanco 994 (7 mg, 8%) después de la liofilización. HPLC-MS tR = 4.32 min. (UV254 nm, 10 min); masa calculada para la fórmula C26H30N O4 462.23, LCMS observada m/z 463.1 (M+H). El siguiente cuadro contiene compuestos que se prepararon usando los procedimientos descriptos en el Ejemplo 27 A-C. Los compuestos tales como 1002 se prepararon a partir del precursor de cloropiridilo usando los procedimientos descriptos en el Ejemplo 27A Parte A.
EJEMPLO 28 Fenil pirrolidinas alquiladas Parte A Se disolvió 2-fenil pirrolidina (1041 ) (3.14 g, 21.4 mmol) en THF (40 ml). Se agregó NaOH acuoso (12 ml, 25%), seguido por Boc anhidro. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 70 h. Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con buffer de fosfato de sodio 1.0 M de pH=7.0 y salmuera, luego se secó con MgS0 . La evaporación de los solventes dio un aceite amarillo que se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, hexanos:EtOAc 9:1 ) para dar 5.1 g de un aceite claro como producto 1042, MS (El) m/z M+Na Obs 270.08.
Parte B Un matraz Schlenck de 100 ml se equipó con una barra para revolver, se secó con flama bajo flujo de N2, se cubrió con un septum, y se permitió que se enfriara hasta ta. Se agregó Compuesto 1042 (0.50 g, 2.02 mmol) y el matraz se recubrió. Se agregó THF anhidro (8.5 ml) mediante jeringa y el matraz se enfrió en un baño de hielo seco/2-propanol. Se agregó sec butil litio (1.6 ml, 2.34 mmol) mediante jeringa. La mezcla de reacción se dejó en agitación a -78 °C durante 30 m. Se agregó yodoetano (180 µl, 2.25 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 hrs. Se agregó yodoetano adicional (80 µl, 1.0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos. La mezcla de reacción se desactivó con buffer de fosfato de sodio 1.0 M de pH 7.0 y se diluyó con EtOAc. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, luego se secó con MgS0 y se concentró para un aceite claro. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, 0%-20% de EtOAc/hexanos) para dar 0.12 g del compuesto 1043, MS (El) m/z M+Na Obs 298.15.
Parte C Se disolvió Compuesto 1043 (0.12 g, 0.43 mmol) en 10 ml de HCl 4 M en dioxano. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2.25 h. La mezcla de reacción se concentró hasta que se secó dando sólido blanco 1044 (112 mg). MS (El) m/z Obs M+H 176.12.
Parte D Se disolvieron Compuesto 1044 (104 mg, 0.49 mmol) y 1 (0.120 g, 0.588 mmol) en CH2CI2 (2 ml). Se agregó diísopropil etilamina (200 µl, 1.12 mmol), seguido por PyBrop (249 mg, 0.78 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación hasta el día siguiente a ta bajo N2. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 luego se lavó con buffer de fosfato de sodio 1.0 m de pH 7.0, NaHC03 ac. y salmuera. La capa orgánica se secó con MgS04 y se concentró para un aceite claro. El producto bruto purificado se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, 0%-40% de EtOAc/hexanos) para dar 0.16 g del compuesto 1045, MS (El) m/z Obs M+H 362.08.
Parte E Se disolvió Compuesto 1045 (0.15 g, 0.42 mmol) en dioxano (1.6 ml) y agua (0.4 ml). Se agregó hidróxido de litio (19 mg, 0.45 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h 15 m. La solución se concentró para dar 1046 como un aceite claro. MS (El) m/z Obs. M+H 348.09.
Parte F Se disolvieron Compuesto 1046 (69 mg, 0.19 mmol) y 845 (51 mg, 0.22 mmol) en DMF (1 ml) y diísopropilamina (100 µl, 0.58 mmol). Se agregó PyBrop (108 mg, 0.338 mmol) y la reacción se agitó hasta el día siguiente a ta. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con buffer de fosfato de sodio 1.0 M de pH 8.0 y salmuera. La capa orgánica se secó con MgS04 y se concentró para un aceite amarillo. El producto bruto se purificó mediante TLC prep. sobre placas de sílice usando 95:5 CH2CI2:MeOH como la fase móvil. Se obtuvo Compuesto 1047 como un aceite claro (74 mg). MS (El) m/z Obs M+H 528.20.
Parte G Se disolvió Compuesto 1047 (74 mg, 0.14 mmol) en 5 ml de solución de ácido trifluoroacético:agua 9:1. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 3 h 10 m, luego se concentró hasta que se secó. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, 0%-7% de MeOH/ CH2CI2) para dar 26 mg del compuesto 863, MS (El) m/z Obs M+H 488.1. Se preparó el compuesto 1048A,B a partir de Boc-prolina OMe usando los procedimientos de alquilación anteriores y el anillo tiazol se construyó según se describe en el Ejemplo 10A.
EJEMPLO 29 EJEMPLO 29A Parte A Se calentó una mezcla de 2-amino-bencenotiol (1049) (247 ul, 2 31 mmol) y 48 (500 mg, 2.31 mmol) en benceno a reflujo hasta el día siguiente con un sifón simple. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró. La mezcla se recristalizó a partir de 30% de acetato de etilo/hexanos para dar 1050 (267 mg) como un polvo marrón. HPLC-MS ÍR = 1.35 mín. (UV2 4 nm); masa calculada para la fórmula C14H13N06S 323.1 , LCMS observada m/z 324.1 (M+H).
Parte B Se preparó Compuesto 1051 a partir del compuesto 1050 (32 mg, 0.1 mmol) usando la estrategia de acoplamiento HATU estándar descripta en el Ejemplo 2 Parte A. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 10% de acetato de etilo/diclorometano) dio el producto as un sólido anaranjado (27 mg). HPLC-MS tR = 1.78 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C20H20N2O5S2 432.1 , LCMS observada m/z 433.0 (M+H).
Parte C Se preparó Compuesto 1052 siguiendo el procedimiento descripto en el Ejemplo 2 Parte B. HPLC-MS tR = 1.39 min. (UV25 nm); masa calculada para la fórmula C16H?6N203S2 348.1 , LCMS observada m/z 349.0 (M+H).
EJEMPLO 29B Parte A A hidruro de sodio (95%, 115 mg, 4.55 mmol) en DME (10 ml) bajo argón se agregó gota a gota trietilfosfonacetato. En unos pocos minutos la mezcla de reacción se aclaró. Después de 1 hora, se agregó el aldehido 1055 (400 ul, 4.55 mmol). Después de 15 minutos se agregaron agua y dietil éter a la mezcla de reacción. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con dietil éter. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 1056 como un aceite anaranjado (666 mg, 80%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.92 (d, 1 H, J = 3.2 Hz), 7.79 (d, 1 H, J = 16.0 Hz), 7.43 (d, 1 H, J = 3.2 Hz), 6.71 (d, 1 H, J = 16.0 Hz), 4.29 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 1.36 (t, 3H, J = 7.5 Hz).
Parte B A éster 1056 (84 mg, 0.46 mmol) en THF (2 ml) se agregó solución de hídróxido de litio 1.0 M (0.5 ml, 0.5 mmol). La mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se acidó con solución de HCl 1.0 N y se extrajo con acetato de etilo. Cloruro de sodio se agregó a la capa acuosa durante las extracciones. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 1057 as a film (65 mg, 92%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.97 (d, 1 H, J = 3.0 Hz), 7.89 (d, 1 H, J = 15.7 Hz), 7.49 (d, 1 H, J = 3.0 Hz), 6.75 (d, 1 H, J = 15.7 Hz).
Parte C Se preparó Compuesto 1058 a partir de compuesto 1057 (32 mg, 0.21 mmol) usando la estrategia de acoplamiento HATU estándar descripta en el Ejemplo 2 Parte A. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 50% de acetato de etilo/hexano) dio el producto as a film (35 mg, 63%). HPLC-MS tR = 1.35 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C-,2H12N2OS2 264.0, LCMS observada m/z 265.1 (M+H).
Parte D Se preparó Compuesto 1059 usando un procedimiento de dihidroxilación modificado Sharpless {Chem. Rev. 1994, 94, 2483). Se cargó una matraz con (DHQ)2PHAL (10 mg, 10 mol %), K3Fe(CN)6 (128 mg, 0.39 mmol), carbonato de potasio (54 mg, 0.39 mmol), metano sulfonamida (24 mg, 0.26 mmol) y tetróxido de potasio y osmio dihidrato (1 mg, 2 mol%). A los sólidos se agregó alqueno 4 (35 mg, 0.13 mmol) en ter-butanol:agua (1 :1 , 2.5 ml). La mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se agregó metabisulfito de sodio (38 mg, 0.2 mmol). La mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con solución de hidróxido de potasio 2.0 N y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 80% de acetato de etilo/hexano) dio el producto como un sólido blanco después de la liofilización (5 mg, 13%). HPLC-MS tR = 1.00 min. (UV25 nm); masa calculada para la fórmula C12H14N203S2 298.0, LCMS observada m/z 299.0 (M+H).
EJEMPLO 29C: H'J Parte A Se preparó Compuesto 1062 siguiendo los procedimientos descriptos en el Ejemplo 1 HPLC-MS tR = 1.69 min. (UV254 nm), masa calculada para la fórmula C?8H28N206S 400.2, LCMS observada m/z 401.2 (M+H).
Parte B Se calentaron Compuesto 1062 (198 mg, 0.69 mmol) y acetato de amonio (1.9 g, 24.7 mmol) en ácido acético (6 ml) hasta el día siguiente a 110°C La mezcla de reacción se concentró. El residuo se suspendió en DCM y los sólidos se eliminaron mediante filtración. El filtrado se concentró para dar una mezcla de producto protegido de acetonida y 1063. El residuo se trató con 80% de TFA:agua (2 ml) y se agitó hasta el día siguiente. Los solventes se eliminaron. La purificación mediante HPLC prep. dio 1063 (11 mg, 4%) como una sal de TFA. HPLC-MS tR = 0.79 min. (UV25 nm); masa calculada para la fórmula C13H17N303S 295.1 , LCMS observada m/z 296.1 (M+H).
EJEMPLO 29D HO 1064 1065 Parte C Parte A Se preparó Compuesto 1064 siguiendo los procedimientos descriptos en el Ejemplo 1. HPLC-MS tR = 1.77 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C2?H24N205S 416.14, LCMS observada m/z 417.1 (M+H).
Parte B Se calentaron Compuesto 1064 (216 mg, 0.52 mmol) y acetato de amonio (2 g, 25.9 mmol) en ácido acético (6 ml) hasta el día siguiente a 110 °C. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se suspendió en DCM y los sólidos se eliminaron mediante filtración. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía de fase reversa (Gilson) para dar 1065 (80 mg, 30%) como una sal de TFA (80% de Pureza). HPLC-MS tR = 1.38 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C21H23N303S 397.1 , LCMS observada m/z 398.2 (M+H).
Parte C Se agitó una mezcla del compuesto 1065 (63 mg, 0.127 mmol), yodometano (10 µl, 0.16 mmol) y carbonato de cesio (206 mg, 0.634 mmol) en DMF (6 ml) hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se suspendió en acetato de etilo y los sólidos se eliminaron mediante filtración. El filtrado se concentró para dar el producto bruto protegido de acetonida. El residuo se trató con 90% de TFA:agua (3 ml) y se agitó durante 3 h a 50 °C. Los solventes se eliminaron. La purificación mediante HPLC prep. dio 1066 (12 mg, 19%) como una sal de TFA. HPLC-MS tR = 2.87 min (10 min; UV254 nm); masa calculada para la fórmula d9H21N303S 371.1 , LCMS observada m/z 372.1 (M+H).
EJEMPLO 29E Parte A De acuerdo con una modificación de un procedimiento de Goker, H. et. al. (II Fármaco 1998, 53, 415-420) se calentó una mezcla de 1-fluoro-2-nitro-benceno (1067) (1.1 ml, 10.4 mmol) y bencilamína (2.35 ml, 21.5 mmol) en DMF (5 ml) hasta el día siguiente a 80 °C. La mezcla de reacción se concentró para dar un sólido anaranjado que se filtró, se lavó con agua y se secó para dar bencil-(2-nitro-fenil)-amina (1068) (2.5 g, 100%). 1H RMN d (400 MHz, CDCI3) 8.44 (b, 1 H, NH), 8.22-8.19 (dd, 1 H), 7.41-7.27 (m, 6H), 6.84-6.81 (dd, 1 H), 6.70-6.66 (m, 1 H), 4.58-4.57 (d, 2H).
Parte B A una solución de bencil-(2-nitro-fenil)-amina (1068) (2.5 g, 10.43 mmol) en etanol (150 ml) y agua (10 ml) se agregó acero (8.7 g, 155.7 mmol) seguido por 30 gotas de HCl concentrado, y la mezcla resultante se calentó hasta el día siguiente a reflujo. La mezcla de reacción se desactivó con agua, se diluyó con DCM y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar un residuo aceitoso marrón. La purificación adicional mediante cromatografía en columna (S¡02, 20 % de acetato de etilo/hexanos) dio N-bencil-benceno-1 ,2-diamina (1069) como un aceite amarillo oscuro (1.18 g, 57%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.41-7.24 (m, 5H), 6.82-6.67 (m, 4H), 4.32 (s, 2H), 3.56 (b, 3H, NH).
Parte C: Se preparó Compuesto 1070 siguiendo los procedimientos descriptos en el Ejemplo 29C Parte A. HPLC-MS tR = 2.13 min. (UV25 nm); masa calculada para la fórmula C26H29N30 S 479.2, LCMS observada m/z 480.1 (M+H).
Parte D Se calentó una mezcla del compuesto 1070 (75 mg, 0.156 mmol) y monohidrato del ácido p-toluensulfónico (30 mg, 0.156 mmol) en tolueno (3 ml) hasta el día siguiente a reflujo. La mezcla de reacción se concentró para un residuo identificado como el producto desprotegido de acetonida mediante LC-MS. La purificación adicional mediante cromatografía de fase reversa dio 1071 (40 mg, 48%) como una sal de TFA (95% de Pureza). HPLC-MS tR = 3.52 min. (10 min; UV2 4 nm); masa calculada para la fórmula C23H23N303S 421.1 , LCMS observada m/z 422.2 (M+H). Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante procedimientos descriptos en el Ejemplo 29C-E.
EJEMPLO 29F .- » Parte A - rí Parte B r- n Parte C f íl -^— \\ - C HO — •• " O " '-i 0 ^- ' CÜ^Et CO-.H 1074 1075 1076 1077 Parte D Parte A De acuerdo con un procedimiento de Hodges, J. C. et al (J. Org. Chem. 1991 , 56, 449-452) a una solución fría (-78 °C) de oxazol (1074) (1g, 14.4 mmol) en 45 ml de THF se agregó gota a gota nBuli (9 ml, 14.4 mmol, solución 1.6 M en hexano), y la solución resultante se agitó a -78 °C durante 25 min. Luego se agregó gota a gota DMF (1.12 ml, 14.4 mmol), seguido por THF (5 ml) y la mezcla resultante se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente, y se agitó hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se desactivó mediante el agregado de gel de sílice (3 g), se concentró, y la suspensión resultante se diluyó con DCM y se cargó en una columna de gel de sílice. La cromatografía flash (3% de acetato de etilo/DCM) dio oxazol-2-carbaldehído (1075) (165 mg, 12%) como un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.79 (s, 1 H), 7.9 (s, 1 H), 7.46 (s, 1 H).
Parte B Se preparó Compuesto 1076 a partir de compuesto 1075 (165 mg, 1.7 mmol) usando el procedimiento descripto en el Ejemplo 29B Parte A. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 20% de acetato de etilo/hexano) dio el producto como un sólido amarillo (107 mg, 34%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.69 (s, 1 H), 7.45 (d, 1 H, J = 16.0 Hz), 7.27 (s, 1 H), 6.74 (d, 1 H, J = 16.0 Hz), 4.29 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 1.36 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
Parte C Se preparó Compuesto 1077 a partir de compuesto 1076 (107 mg, 0.58 mmol) usando el procedimiento descripto en el Ejemplo 29B Parte B. El proceso dio el producto como un sólido amarillo pálido (77 mg, 85%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.9 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.27 (d, 1 H, J = 16.0 Hz), 6.62 (d, 1 H, J = 16.0 Hz).
Parte D Se preparó Compuesto 1078 a partir de compuesto 1077 (165 mg, 1.7 mmol) usando el procedimiento descripto en el Ejemplo 29B Parte C.
Después del proceso de acoplamiento estándar HATU, el residuo sólido se trituró con 1 :1 DCM/hexano, se filtró y se lavó con DCM/hexano 1 :1 para dar 1078 (123 mg, 70%) como un sólido amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.49 (t, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.69-7.66 (dd, 1 H), 7.49-7.44 (m, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.20-7.16 (dd, 1 H), 7.14 (d, 1 H, J = 16.0 Hz), 6.94 (d, 1 H, J = 16.0 Hz), 3.41-3.38 (d, 2H), 3.16 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 1.81-1.78 (d, 2H), 1.64-1.58 (m, 1 H), 1.40-1.30 (m, 2H). HPLC-MS tR = 1.63 min. (UV25 nm); masa calculada para la fórmula C19H19FN402 354.15, LCMS observada m/z 355.1 (M+H).
Parte E Se preparó Compuesto 1079 a partir de compuesto 1078 (118 mg, 0.33 mmol) usando el procedimiento descripto en el Ejemplo 29B Parte D.
La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 5% de MeOH/DCM) dio el producto como un sólido blanco (28 mg, 22%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.02 (s, 1 H), 7.88 (t, 1 H), 7.69-7.66 (dd, 1 H), 7.48-7.43 (m, 1 H), 7.20-7.16 (dd, H), 7.14 (s, 1 H), 5.83-5.81 (d, 1 H), 5.72-5.70 (d, 1 H), 4.93-4.90 (dd, 1 H), 4.23-4.21 (d of d, 1 H), 3.38-3.36 (d, 2H), 3.04 (t, 2H), 2.69 (t, 2H), 1.77-1.72 (d, 2H), 1.62-1.56 (m, 1 H), 1 .32-1.23 (m, 2H). 9F RMN (400 MHz, DMSO-d6) d -120 6 ppm. HPLC-MS Í = 3.32 min. (10 mm; UV254 nm); masa calculada para la fórmula C19H2?FN404 388.15, LCMS observada m/z 389.2 (M+H).
EJEMPLO 30 EJEMPLO 30A Parte B X Parte A XXp F ' PJ l'j -. Or — -»- N --._ - ^ I ""'.i - ),' 1(180 ° 108? Parte A Se agitó una mezcla de 2-(5-bromo-pentil)-isoindol-1 ,3-diona (1080) (2.0 g, 6.77 mmol), 2-trifluorometil-1 H-benzoimidazol (1 .2 g, 6.45 mmol) y carbonato de potasio (1.78 g, 12.9 mmol) en NMP (5 ml) hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua, y la capa orgánica resultante se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar un aceite. La purificación adicional mediante cromatografía en columna (Si02, 25% de acetato de etilo/hexanos) dio el compuesto 1082 como un aceite incoloro (1.88 g, 73%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.88-7.86 (d, 1 H), 7.85-7.83 (m, 2H), 7.73-7.71 (m, 2H), 7.49-7.34 (m, 3H), 4.31 (t, 2H), 3.72 (t, 2H), 1 .99-1.92 (m, 2H), 1.80-1.73 (m, 2H), 1.53-1.45 (m, 2H).
Parte B A una solución de compuesto 1082 (1.88 g, 4.68 mmol) en EtOH (50 ml) se agregó monohidrato de hidracina (0.45 ml, 9.36 mmol) y la mezcla resultante se calentó durante 3 h a 60 °C, durante ese tiempo se formó un precipitado blanco. La mezcla de reacción se filtró, se lavó con EtOH y el filtrado se concentró. El residuo se suspendió en éter, se agitó durante 10 min. a temperatura ambiente, se filtró y se lavó con éter, y el filtrado resultante se concentró para dar compuesto 1083 como un aceite (1.10 g, 87%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.90-7.88 (d, 1 H), 7.46-7.37 (m, 3H), 4.33 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.02-1.40 (m, 6H).
Parte C Se preparó Compuesto 1084 a partir de 1083 y 230 siguiendo los procedimientos descriptos en el Ejemplo 2.
Parte D Se preparó Compuesto 1085 siguiendo los procedimientos descriptos en el Ejemplo 2, HPLC-MS tR = 414 min (10 min, UV254 nm), masa calculada para la fórmula C25H2 F3N4045042, LCMS observada m/z 5051 (M+H) EJEMPLO 30B Parte A 1 ^ ._s^ ^?t Parte B p - -4 1087 ^"J 1088 1088 Parte C F3- F- „ _. r- ' . Parte F Ti » H r, J Parte E H2NS ^»^ ,N ^~í ^ N??rN / £" - V""^ o ^--- — J OAC o 1091 Xs 1092 Parte G Parte A De acuerdo con una modificación de un procedimiento de Lown, J W et al. (J. Org Chem 1982, 47, 2027-2033), se calentó una mezcla de 2- (2-am?no-et?lsulfan?l)-etanol (1086) (1.82, 15 mmol) y ftalamida (222 g, 15 mmol) en tolueno (35 ml) a reflujo hasta el día siguiente La mezcla de reacción se concentró para un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, 25% de acetato de etilo/DCM a 50% de acetato de etilo/DCM) para dar compuesto 1087 como un sólido blancuzco (2.98 g, 79%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 87.87-7.85 (m, 2H), 7.75-7.72 (m, 2H), 3.94 (t, 2H), 3.80 (t, 2H), 2.89-2.82 (m, 4H).
Parte B De acuerdo con una modificación de un procedimiento de Nair, S. A. et. al. (Synthesis 1995, 810-814), a una solución helada del compuesto 1087 (628 mg, 2.5 mmol) y tetrabromuro de carbono (1.04 g, 3.12 mmol) en DCM (25 ml) se agregó trifenilfosfina (920 mg, 3.5 mmol) en dos porciones durante 10 min. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, 30 % de acetato de etilo/hexanos) para dar compuesto 1088 como un sólido blanco (733 mg, 93%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) .57.88-7.86 (m, 2H), 7.75-7.73 (m, 2H), 3.92 (t, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.04 (t, 2H), 2.90 (t, 2H).
Parte C Se preparó Compuesto 1089 siguiendo los procedimientos descriptos en el Ejemplo 30A, Parte A. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) .87.89-7.87 (d, 1 H), 7.86-7.84 (m, 2H), 7.7 '4-7.72 (m, 2H), 7.58-7.56 (d, 1 H), 7.46 (t, 1 H), 7.38 (t, 1 H), 4.52 (t, 2H), 3.92 (t, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.89 (t, 2H); 19F RMN (400 MHz, CDCI3) .8-64.7 ppm.
Parte D A una solución de compuesto 1089 (250 mg, 0.6 mmol) en DCM (5 ml) se agregó ácido m-cloroperoxibenzoico (336 mg, 1.5 mmol) y la mezcla resultante se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar el compuesto 1090 (284 mg) como un sólido blanco que se usó sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) .87.92-7.90 (d, 1 H), 7.90-7.88 (m, 2H), 7.78-7.76 (m, 2H), 7.66-7.62 (d de t, 1 H), 7.54-7.51 (t de d, 1 H), 7.46-7.44 (t de d, 1 H), 4.89 (t, 2H), 4.20 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.46 (t, 2H); 19F RMN (400 MHz, CDCI3) d -62.5 ppm.
Parte E Se preparó Compuesto 1091 siguiendo los procedimientos descriptos en el Ejemplo 30A, Parte B. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) .87.91-7.89 (d, 1 H), 7.63-7.61 (d, 1 H), 7.51 -7.48 (t de d, 1 H), 7.44-7.40 (t de d, 1 H), 4.90 (t, 2H), 3.71 (t, 2H), 3.31 (t, 2H), 3.12 (t, 2H); 19F RMN (400 MHz, CDCI3) .8-62.5 ppm.
Parte F Se preparó Compuesto 1092 siguiendo los procedimientos descriptos en el Ejemplo 27A, Parte B, y se usó sin purificación adicional. HPLC-MS tR = 1.65 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C28H29F3N408S 638.17, LCMS observada m/z 639.1 (M+H).
Parte G Se preparó Compuesto 1093 siguiendo los procedimientos descriptos en el Ejemplo 27A, Parte C. HPLC-MS tR = 3.57 min. (10 min; UV254 nm); masa calculada para la fórmula C24H25F3N406S 554.14, LCMS observada m/z 555.1 (M+H).
EJEMPLO 30C i J ParteA ,. ,-, 0H Parte B M.O .-. ^ HH Parte C ' ^ ' * X :' Y "• 1 > I O '-' 1094 1095 109S = , - F.t F Parte F \ "—i Parte G r _ Parte H ¡i - --. ru -V »- H '. , ' i' -? J _ _í - \ \> .,__ • 1100 1101 M Parte A De acuerdo con una modificación de un procedimiento de Brown, R F et. al. (J Am Chem. Soc.1955, 77, 1083-1089), se calentó una mezcla de anhídrido 3,3-dimetil glutárico (1094) (7.1 g, 50 mmol) y metanol (40 ml) hasta el día siguiente a reflujo. La mezcla de reacción se concentró para dar el compuesto 1095 como un aceite incoloro (8.46 g, 97%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 83.70 (s, 3H), 2.50 (s, 2H), 2.48 (s, 2H), 1.16 (s,6H).
Parte B A una solución helada del compuesto 1095 (8.46 g, 48.5 mmol) en DCM (30 ml) se agregó gota a gota cloruro de oxalilo (7 ml, 80 mmol), seguido por DMF (2 gotas) y la mezcla resultante se calentó durante 3.5 h a reflujo. La mezcla de reacción se concentró para dar el cloruro correspondiente del ácido (metil éster del ácido 4-clorocarbonil-3,3-dimetil-butírico) como un aceite marrón (7.89 g, 84%) que se usó sin purificación adicional en el paso siguiente. A una solución helada del amoníaco en 1 ,4-dioxano (30 ml de una solución que contiene 2.2 g de amoníaco disuelto en 100 ml de 1 ,4-dioxano, 38.8 mmol aprox) se agregó gota a gota una solución de metil éster del ácido 4-clorocarbonil-3,3-dimetil-butírico (3 g, 15.5 mmol) en 1 ,4-dioxano (3 ml) y una vez completada la adición, la suspensión blanca resultante se agitó 45 min. a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se filtró y se concentró para dar el compuesto 1096 como un aceite amarillo viscoso (2.62 g, 97%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8 3.71 (s, 3H), 2.43 (s, 2H), 2.31 (s, 2H), 1.14 (s, 6H).
Parte C A una solución helada del LAH (42 ml, 1 M sol en THF, 42 mmol) se agregó gota a gota una solución de compuesto 1096 (2.02 g, 11.6 mmol) en THF y la mezcla resultante se calentó hasta el día siguiente a reflujo. La mezcla de reacción se enfrió hasta O °C y se desactivó mediante la adición gota a gota de salmuera, cuando se formó un sólido similar a la pasta. Este sólido se trituró y se sónico varias veces con acetato de etilo, y los extractos orgánicos combinados se concentraron para dar el compuesto 1097 como un aceite (1.17 g, 76%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8 3.71 (t, 2H), 2.71 (t, 2H), 1.53 (t, 2H), 1.41 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
Parte D Se preparó Compuesto 1098 siguiendo los procedimientos descriptos en el Ejemplo 30B, Parte A. HPLC-MS tR = 1.88 min. (UV25 nm); masa calculada para la fórmula C?5H19N03 261.14, LCMS observada m/z 262.0 (M+H).
Parte E Se preparó Compuesto 1099 siguiendo los procedimientos descriptos en el Ejemplo 30B, Parte B. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d. 7.84-7.82 (m, 2H), 7.71-7.69 (m, 2H), 3.70-3.66 (m, 2H), 3.47-3.42 (m, 2H), 1.97-1.92 (m, 2H), 1.61-1.57 (m, 2H), 1.03 (s, 6H).
Parte F Se preparó Compuesto 1100 siguiendo los procedimientos descriptos en el Ejemplo 30B, Parte C. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d. 7.89-7.87 (d, 1 H), 7.86-7.84 (m, 2H), 7.73-7.71 (m, 2H), 7.5-7.57 (d, 1 H), 7.47-7.43 (t de d, 1 H), 7.39-7.35 (t de d, 1 H), 4.46-4.41 (m, 2H), 3.79-3.75 (m, 2H), 1.89-1.85 (m, 2H), 1.74-1.69 (m, 2H), 1.18 (s, 6H); 19F RMN (400 MHz, CDCI3) .d-62.7 ppm.
Parte G Se preparó Compuesto 1101 siguiendo los procedimientos descriptos en el Ejemplo 30B, Parte E. HPLC-MS ÍR = 1.13 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C15H20F3N3 299.16, LCMS observada m/z 300.1 (M+H).
Parte H Se preparó Compuesto 1102 siguiendo los procedimientos descriptos en el Ejemplo 27A, Parte B, y se usó sin purificación adicional. HPLC-MS tR = 2.0 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C3?H35F3N406 616.25, LCMS observada m/z 617.2 (M+H).
Parte I Se preparó Compuesto 1103 siguiendo los procedimientos descriptos en el Ejemplo 27A, Parte C.
HPLC-MS tR = 4.52 min. (10 min, UV254 nm); masa calculada para la fórmula C27H31F3N404 532.23, LCMS observada m/z 533.2 (M+H). Los siguientes compuestos se sintetizaron usando procedimientos descriptos en el Ejemplo 30 A-C.
EJEMPLO 31 1120 1121 Parte A Se disolvió Compuesto 1115 (790 mg, 7.5 mmol) en THF (10 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó 2-metilfenilisocianato (500 mg, 3.75 mmol) en porciones y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se desactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución HCl 1 N, solución de bicarbonato y salmuera; se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 50% de acetato de etilo/hexanos) dio un sólido blanco 1116 (1.02 g, 56%). HPLC-MS tR = 0.95 (UV25 nm); masa calculada para la fórmula C12H18N203 238.1 , LCMS observada m/z 239.2 (M+H).
Parte B Se disolvió Compuesto 1116 (1.02 g, 4.2 mmol) en THF (25 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó T-butóxido de potasio (1.5 g, 13.2 mmol) en porciones y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos. Se agregó gota a gota una solución de cloruro de p-toluensulfonilo (1.91 g, 10.8 mmol) en THF (5 ml) y la reacción se agitó 30 minutos a 0°C y 30 minutos a temperatura ambiente. La reacción se desactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución HCl 1 N, solución de bicarbonato y salmuera; se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 50% de acetato de etilo/hexanos) dio un sólido blanco 1117 (0.750 g, 48%). HPLC-MS tR = 1.87 min. (UV254 pm); masa calculada para la fórmula C?9H22N20 S 374.1 , LCMS observada m/z 375.1 (M+H).
Parte C Se disolvió Compuesto 1117 (750 mg, 2.0 mmol) en DMF (10 ml) y se agregaron ftalamida (441 mg, 3.0 mmol) y carbonato de cesio (1.95 g, 6.0 mmol) y se agitó hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se desactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución HCl 1 N, solución de bicarbonato y salmuera; se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo sólido se recristalizó a partir de acetato de etílo/hexanos para dar 1118 (500 mg, 72%) como un sólido blanco. HPLC-MS tR = 1.63 (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C20H19N3O3 349.1 , LCMS observada m/z 350.2 (M+H).
Parte D Se disolvió Compuesto 1118 (110 mg, 0.29 mmol) en etanol (3 ml) y se agregó hidrato de hidracina (0.10 ml). La reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Los sólidos se eliminaron mediante filtración y la solución se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en solución de NaOH 1 N y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera; se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para dar compuesto 1119 que se usó sin purificación adicional.
Parte E Se combinaron Compuesto 1119, 230 (97 mg, 0.29 mmol), DIEA (0.125 ml, 0.7 mmol) y HATU (133 mg, 0.348 mmol) en DMF (3 ml) y se agitó hasta el día siguiente. La reacción se desactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución HCl 1 N, solución de bicarbonato y salmuera; se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para dar compuesto 1120 que se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. HPLC-MS tR = 1.68 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C28H32N407 536.2, LCMS observada m/z 537.3(M+H).
Parte F Se disolvió Compuesto 1120 en metanol (5 ml) y se agregó carbonato de potasio (150 mg) y se agitó durante 30 minutos. La reacción se desactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución HCl 1 N, solución de bicarbonato y salmuera; se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La purificación mediante LC prep. de fase reversa dio 1121 como un sólido blanco (16 mg) después de la liofilización. HPLC-MS tR = 3.48 min. (UV25 pm, 10 min); masa calculada para la fórmula C24H28N 05 452.2, LCMS observada m/z 453.1 (M+H).
EJEMPLO 32 Bt Parte A Se disolvió Compuesto 1124 (360 mg, 2 00 mmol) en dietiléter (10 ml) y se enfrió a -70 °C Se agregó isopropóxido de titanio (624 mg, 2 2 mmol) y se agitó durante 10 minutos Se agregó cloruro de Etilmagnesio (1 M en THF, 4 ml, 4 mmol) gota a gota y la reacción se agitó otros 10 minutos a esta temperatura antes de calentar hasta temperatura ambiente y se agitó un adicional de 30 minutos se agregó trifluoroeterato de boro (864 mg, 4 mmol) y la solución se agitó durante 2 horas. La reacción se desactivó con HCl 1 N y se lavó con dietiléter. La capa acuosa se hizo básica mediante la adición de solución de NaOH 1 N y luego se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera; se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para dar compuesto 1125 que se usó sin purificación adicional.
Parte B Se disolvió Compuesto 1125 en DMF (5 mi) y compuesto 230 (50 mg, 0.140 mmol) y HATU (69 mg, 0.182 mmol) se agregaron y se agitó hasta el día siguiente. La reacción se desactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl 1 N, solución de bicarbonato y salmuera; se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 50% de acetato de etilo/hexanos) dio un sólido blanco 1126 (60 mg, 81%). HPLC-MS tR = 1.928 (UV25 nm); masa calculada para la fórmula C25H25BrN2?6 528.0, LCMS observada m/z 529.1 (M+H).
Parte C Se disolvió Compuesto 1126 (60 mg, 0.1427 mmol) en MeOH (5 ml) y se agregó carbonato de potasio (100 mg) seguido por agitación durante 30 minutos. La reacción se desactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de bicarbonato y salmuera; se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La purificación mediante LC prep. de fase reversa dio un sólido blanco 1127 (10 mg, 15.8%) después de la liofilización. HPLC-MS tR = 4.192 min. (UV25 nm, 10 min); masa calculada para la fórmula C21H2?BrN20 444.0, LCMS observada m/z 445.1 (M+H).
Parte D Se disolvió Compuesto 1127 (7.6 mg, 0.017 mmol) en dioxano (2 ml) y Pd(dba)3 (3 mg), trifenilfosfina (4.4 mg, 0.017 mmol), fosfato de potasio (8 mg, 0.0377 mmol), y ácido 2-metilfenilboronico (4.3 mg, 0.034 mmol) se agregaron bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó hasta 90 °C hasta el día siguiente y luego se filtró sobre un lecho de Celite y se concentró. La purificación mediante LC prep. de fase reversa dio un sólido blanco 1128 (5 mg, 65%) después de la liofilización. HPLC-MS tR = 4.095 min. (UV254 nm, 10 min); masa calculada para la fórmula C28H28N204 456.2, LCMS observada m/z 457.3 (M+H).
EJEMPLO 33 Análogos Forzados EJEMPLO 33A Parte A A clorhidrato del metil éster del ácido 2-amino-3-tiofen-2-il-propiónico (1130) (120 mg, 0.54 mmol) en DMF (2 ml) se agregó 230 (150 mg, 0.45 mmol), DIEA (160 uM, 0.9 mmol) y HATU (205 mg, 0.54 mmol). La mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente, y se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con HCl 1 N, saturado NaHC03, y salmuera. Se secó sobre Na2S04, y se concentró, dando compuesto 1131.
Parte B Se disolvió Compuesto 1131 en 5 ml de MeOH, se agregó 10 ml de 10% de solución de K2C03 acuosa. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla de reacción se concentró en vacuo, y luego se acidó con HCl 1 N para PH 2. La solución luego se extrajo con EtOAc, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 , y se concentró, dando compuesto 1132 como un sólido blanco. Masa calculada para la fórmula Ci9H2oN206S 404.1 , LCMS observada m/z 405,0,0 (M+H).
Parte C Se agregó Compuesto 1132 (40 mg, 0.1 mmol) en 1 ml de DMF con Resina de PS carbodiimida (117 mg, 1.28 mmol/g de carga, 0.15 mmol) y dimetilaminopiridina (3 mg, 0.024 mmol). Después de agitar hasta el día siguiente a 50 °C, el sólido se filtró, y la solución se concentró en vacuo. La purificación mediante LC prep. de fase reversa dio compuesto 1133 como un sólido blanco. HPLC-MS tR = 3.59 min. (UV25 n , 10 min), Masa calculada para la fórmula C25H26CIN304S 386.1 , LCMS observada m/z 387.0 (M+H).
EJEMPLO 33B Parte B HO .
A-r " ° -^ Parte C 5 '? .! C Ü O C' ? C Oí 1 c ^ 'J 1137 1138 Parte A A 2-benc?lamino-etanol (1 135) (0.676 g, 4.5 mmol) en DMF (10 ml) se agregó 230 (1.0 g, 3 mmol), y HATU (1.71 g, 4.5 mmol). La mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente, y se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con HCl 1 N, NaHC03 saturado y salmuera. Se secó sobre Na2S0 , y se concentró, dando el compuesto 1136 (1.1 g, 80%). Masa calculada para la fórmula C25H28N207 468.2, LCMS observada m/z 469.1 (M+H).
Parte B Se agregó gota a gota Compuesto 1136 (468 mg, 1 mmol) y DIEA (261 ml, 1.5 mmol) en CH2CI2 (5 ml) con cloruro de mesilo (116 ml, 1.5 mmol) a 0 °C. Después de agitar a 0 °C durante 10 min, la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1.5 h, luego se concentró hasta que se secó. El residuo se extrajo con acetato de etilo, se lavó con HCl 1 N, saturado NaHC03, y salmuera. Se secó sobre Na2S04, y se concentró, dando 1137 (511 mg, 93%).
Parte C Se agregó Compuesto 1137 (389 mg, 0.71 mmol) en MeOH (20 ml) cn K2C03 sólido (323 mg, 2.34 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 hrs. Se concentró para eliminar el solvente, luego se disolvió en EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con HCl 1 N, saturado NaHC03, salmuera, y se concentró. La purificación mediante LC prep. de fase reversa dio 1138 como un sólido blanco. HPLC-MS tR = 3.89 min. (UV25 nm, 10 min), Masa calculada para la fórmula C21H22N20 366.16, LCMS observada m/z 367.1 (M+H).
EJEMPLO 33C O ,o )H Parte A O O *- J n >. r,' ~~ N B->c H Parte B " 4~~ 1139 i ,-., 1 14° 1141 H° Parte A Paso 1 : Se agregó (R)- Boc-prolinol (1139) (2.0 g, 9.94 mmol) en THF (5 ml) en NaH (0.437 g, 60% en mineral oil, 10.93 mmol) en 10 ml de THF a 0 oC. Después de agitar a 0 °C durante 10 min, se agregó bromuro de alilo (1.32 g, 10.93 mmol). Se dejó la mezcla de reacción agitación hasta el día siguiente a temperatura ambiente. Después de la filtración, la solución se concentró hasta que se secó, el residuo se capturó con EtOAc, se lavó con ácido cítrico 1 N, NaHC03 saturado, y salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró, dando un aceite incoloro (2.30 g, 96%).
Paso 2: Se agregó gota a gota el material anterior en CH2CI2 (10 ml) con 3 ml de TFA a 0 oC. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la solución se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con se concentró Na2C03, salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró, dando el compuesto 1140 como un aceite incoloro (1.06 g, 75% para 2 pasos).
Parte B Paso 1 : Al compuesto 1140 (500 mg, 3.54 mmol) en DMF (10 ml) se agregó 1 (867 mg, 4.25 mmol) DIEA (1.48 ml, 8.5 mmol) y HATU (1.616 g, 4,25 mmol) a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 h, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con ácido cítrico 1 N, NaHC03 saturado, y salmuera. Se secó sobre Na2S04, y se concentró. La purificación en columna (SÍO2, EtOAc/hexano 40:60) dio un aceite incoloro (650 mg, 57%). Paso 2: Se trató el material anterior con 5 ml de TFA/H20 (80:20) a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, Se concentró hasta que se secó. La purificación en columna (Si02, EtOAc/hexano 70:30) dio compuesto 1141 (500 mg, 88%) como un aceite incoloro.
Parte C Paso 1 : Al compuesto 1141 (250 mg, 0.87 mmol) en tolueno (20 ml) se agregó óxido de dibutiltino (217 mg, 0.87 mmol). La mezcla de reacción se reflujo durante 1 h, usando un dispositivo Dean-stark para la remoción azeotrópica de agua. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el solvente se deshizo hasta que se secó bajo presión reducida. El aceite resultante se secó en vacuo durante 2 h. Paso 2: Al aceite anterior se agregó CsF (198 mg, 1.30 mmol). La mezcla se colocó entonces in vacuo durante 2 h. se agregó Bromuro de alilo (220 mg, 1.83 mmol) en DMF (10 ml) a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente bajo argón durante 30 h, la mezcla de reacción se concentró, y luego se capturó con EtOAc. La solución se lavó con solución saturada de KF, y salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró. La capa orgánica se lavó con HCl 1 N, NaHC03 saturado, salmuera, y se concentró. La cromatografía en columna (Si02, EtOAc/hexano 60:40) dio compuesto 1142 como un aceite incoloro (130 mg, 45%). Masa calculada para la fórmula C?6H25N?6 327.17, LCMS observada m/z 328.1 (M+H).
Parte D Se agregó Compuesto 1142 (110 mg, 0.33 mmol) en diclorometano (200 ml) con catalizador de segunda generación de Grubbs' (Scholl, M.; Ding, S.; Lee, C.W.; Grubbs, R.H., Org. Lett, 1999, 1, 953-956,). Después de agitar a temperatura ambiente bajo argón durante 3.5 h, la solución se concentró bajo presión reducida. La cromatografía en columna (S¡02, EtOAc) dio 1143 como un sólido blanco (60 mg, 60%), Masa calculada para la fórmula d4H21N06 299.14, LCMS observada m/z 300.1 (M+H).
Parte E To 1143 (60 mg, 0.2 mmol) en EtOAc (10 ml) se agregó 10% de Pd/C (10 mg). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente bajo H2 durante 2 h, luego se concentró. La cromatografía en columna (Si02, EtOAc) dio 1144 como un sólido blanco (50 mg, 83%), Masa calculada para la fórmula C?4H23N06 301.15, LCMS observada m/z 302.1 (M+H).
Parte F Compuesto 1144 (20 mg, 0.067 mmol) en MeOH (2 ml) se mezcló con K2C03 sólido (20 mg, 0.14 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 h, la mezcla de reacción se concentró, y se capturó con EtOAc y agua. Se acidó con HCl 1 N. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 , y se concentró para dar 1145 como un sólido blanco (12 mg, 63%), Masa calculada para la fórmula C13H21N06 287.1 , LCMS observada m/z 288.1 (M+H).
Parte G Se agitó una mezcla de 1145 (12 mg, 0.042 mmol), 978 (13.5 mg, 0.063 mmol), DIEA (0.018 ml, 0.1 mmol) y HATU (24 mg, 0.063 mmol) en DMF (1 ml) hasta el día siguiente a temperatura ambiente, y luego se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con HCl 1 N, NaHC03 saturado, y salmuera. Se secó sobre Na2S04, y se concentró. La purificación mediante LC prep. de fase reversa dio 1146 como un sólido blanco. HPLC-MS tR = 4.22 min. (UV254 nm, 10 min), masa calculada para la fórmula C21H22N204 484.3, LCMS observada m/z 485.2 (M+H).
EJEMPLO 34 EJEMPLO 34a Parte A 0 Paso 1 : Se agitó una mezcla de 3-(aminometil)-1 -N-(ter- butoxicarbonyl)-pirrolidina (1147) ( 200 mg, 1.0 mmol), ftalato de monometilo (216 mg, 1.2 mmol), EDC (229 mg, 1.2 mmol), HOBt ( 162 mg, 1.2 mmol) y trietilamina (0.79 ml, 2.0 mmol) en DCM (4 ml) hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con HCl 0.1 N, agua, solución de bicarbonato de sodio saturado, agua, y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, 33% de EtOAc/hexano) para dar un sólido blanco (110 mg, 33%). HPLC-MS tR = 1.89 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C?8H22N204 330.2, LCMS observada m/z 353.2 (M+Na). Paso 2: Compuesto 1148 se preparó a partir del material del paso 1 siguiendo el procedimiento según se describe en el Ejemplo 27 Parte A paso 2.
Parte B Se preparó Compuesto 1149 siguiendo el procedimiento según se describe en el Ejemplo 27 Parte A paso 1 , HPLC-MS ÍR = 1.96 min. (UV25 nm); masa calculada para la fórmula C20H-? N3O2 331.1 , LCMS observada m/z 332.2 (M+H).
Parte C Se reflujaron Compuesto 1149 (0.33 mmol) e hidrato de hidracina (65 µl, 1.34 mmol) en etanol (3 ml) durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró. El filtrado se concentró y 1150 se usó sin purificación adicional.
Parte D y E Se prepararon Compuestos 1151 y 1152 siguiendo los procedimientos descriptos en el Ejemplo 5 Parte D y E. Datos para 1151 : HPLC-MS tR = 1.78 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C28H30N4O6 518.2, LCMS observada m/z 519.2 (M+H). Datos para 1152: HPLC-MS tR = 1.52 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C2 H26N40 434.2, LCMS observada m/z 435.2 (M+H).
EJEMPLO 34B í Parte A A una solución de 1-bencil-5-oxo-3-pirrolidinacarboxamida (1153) (50 mg, 0.23 mmol) en THF (1 ml) se agregó solución 1 M de hidruro de litio aluminio en THF (0.69 ml, 0.69 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 3 horas, se enfrió, se desactivó con solución de cloruro de sodio acuoso. Después de la adición de solución de hidróxido de sodio 1 N, la mezcla se diluyó con acetato de etilo, se agitó durante 20 minutos, y se filtró a través de un lecho de Celite. El filtrado se lavó con solución de hidróxido de sodio 1 N y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 1154 como un aceite (14 mg, 32%). HPLC-MS tR = 0.22 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C12H?8N2 190.2, LCMS observada m/z 191.2 (M+H).
Parte B y C Se prepararon Compuestos 1155 y 1156 siguiendo los procedimientos descriptos en el Ejemplo 5 Parte D y E. Datos para 1156: HPLC-MS tR = 0.91 min. (UV25 nm); masa calculada para la fórmula C24H29N30 423.2, LCMS observada m/z 424.1 (M+H).
EJEMPLO 35 EJEMPLO 35A Parte A y B y C Se prepararon Compuestos 1158, 1159 y 1160 siguiendo los procedimientos descriptos en el Ejemplo 27 Parte A, B y C Datos para 1158: HPLC-MS tR = 0.76 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula CnH13N3 187.1 , LCMS observada m/z 188.1 (M+H). Datos para 1159. HPLC-MS tR = 1.72 min (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C27H28N406 504.2, LCMS observada m/z 505.1 (M+H) Datos para 1160' HPLC-MS tR = 1.43 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C23H24N40 420.2, LCMS observada m/z 421.1 (M+H).
EJEMPLO 35B Parte A Paso 1 : Se agitó una mezcla de ter-butil éster del ácido azetidin-3-ilmetil-carbámíco (1157) (20 mg, 0.107 mmol), 4-cloro-1 -yodobenceno (38 4 mg, 0.161 mmol), cobre yoduro (4.0 mg, 0.021 mmol), L-prolina (4.8 mg, 0.042 mmol) y carbonato de potasio (29.6 mg, 0.214 mmol) en DMSO (2 ml) bajo atmósfera de argón a 80 °C hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. HPLC-MS ÍR = 2.13 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C15H2?CIN203 296.1 , LCMS observada m/z 297.2 (M+H). Paso 2: Compuesto 1161 se preparó a partir del material del paso 1 siguiendo el procedimiento según se describe en el Ejemplo 27 Parte A paso 2.
Parte B y C Se prepararon Compuestos 1162 y 1163 siguiendo los procedimientos descriptos en el Ejemplo 5 Parte D y E. Datos para 1162: HPLC-MS ÍR = 1.93 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C26H28CIN306 513.2, LCMS observada m/z 514.2 (M+H). Datos para 1163: HPLC-MS tR = 1.63 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C22H24CIN30 429.2, LCMS observada m/z 430.1 (M+H).
EJEMPLO 36: Se preparó Compuesto 1164 usando procedimientos descpptos en el Ejemplo 2, HPLC-MS tR = 1.88 min (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C21H23CIIN304 543.0, LCMS observada m/z 544.0 (M+H).
Parte A Se preparó Compuesto 1165 a partir de 1164 y ácido estipnil borónico usando las condiciones de acoplamiento descpptas en el Ejemplo 3 Parte F. HPLC-MS tR = 2.11 min. (UV25 nm); masa calculada para la fórmula C29H30CIN3O4 519.2, LCMS observada m/z 520 0 (M+H) Parte B Se agitó una mezcla de 1165 (10 mg, 0.02 mmol) y paladio sobre carbono (10 % en peso, 2 mg) en THF (2 ml) bajo hidrógeno (presión atmosférica) hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró. La purificación mediante LC prep. dio 1166 como un sólido blancuzco (5 mg).
HPLC-MS tR = 5.42 min. (UV254 nm, 10 min); masa calculada para la fórmula C29H32CIN304 521.2, LCMS observada m/z 522.2 (M+H).
EJEMPLO 37 Suzuki alquilo EJEMPLO 37A: Parte A: Se preparó Compuesto 1172 a partir de 189 usando los procedimientos descriptos en el Ejemplo 2A Parte B. HPLC-MS tR = 4.83 min. (UV25 nm, 10 min); masa calculada para la fórmula C19H21BrCIN304S 501.0, LCMS observada m/z 502.0 (M+H).
Parte B Se preparó Compuesto 1173 usando los procedimientos descriptos en el Ejemplo 36 Parte A. HPLC-MS tR = 5.37 min. (UV254 nm. 10 min); masa calculada para la fórmula C27H28CIN304S 525.2, LCMS observada m/z 526.2 (M+H).
EJEMPLO 37B Parte A Se preparó Compuesto 1174 a partir de 237 usando los procedimientos descriptos en el Ejemplo 2, HPLC-MS tR = 4.76 min. (UV25 nm. 10 min); Masa calculada para la fórmula C2oH23BrCIN304S 515.0, LCMS observada m/z 516.0 (M+H).
Parte B Se preparó Compuesto 1175 usando los procedimientos descriptos en el Ejemplo 36 Parte A. HPLC-MS tR = 2.29 min. (UV254 nm,); masa calculada para la fórmula C28H30CIN3O4S 539.2, LCMS observada m/z 540.2 (M+H).
EJEMPLO 37C Parte A Se preparó Compuesto 1176 usando procedimientos descriptos en el Ejemplo 36 Parte B. HPLC-MS tR = 5.50 min. (UV254 nm, 10 min); masa calculada para la fórmula C28H32CIN304S 541 .2, LCMS observada m/z 542.2 (M+H).
EJEMPLO 38 Análogos de Isoindolina Paso 1 A ácido 3-cloro-2-metilbenzoico 1189 (4.95 g, 0.0290 mol) disuelto en DMF (70 ml) se agregó carbonato de cesio (14.18 g, 0.0435 mol) y metil yoduro (5.35 g, 2.3 ml, 0.0377 mol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se concentró, y se agregó EtOAc (200 ml). La solución orgánica se lavó con agua (2 x 100 ml), se secó (MgS04), se filtró y se concentró para dar 4.43 g (83%) del producto 1190 como un aceite amarillo. MS para M-CI:149 Paso 2 Al compuesto 1190 (4 42 g, 0 0239 mol) disuelto en CCI4 (100 ml) se agregó n-bromosuccinimida (5 11 g, 0 287 mol) y peróxido de benzoilo (0 58 g, 0 00239 mol) La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h luego se enfrió hasta temperatura ambiente El sólido se elimino mediante filtración y se lavó con CH2CI2 El filtrado se concentro para dar 7 80 g del producto 1193 con succinimida como un aceite amarillo y mezcla sólida Paso 3 Se disolvió Compuesto 1193 (6.31 g, 0.0239 mol) en NH3 7 N en MeOH (50 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h luego se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. El residuo se suspendió en CH2CI2 (150 ml), y el sólido se eliminó mediante filtración y se lavó con CH2CI2, El filtrado se concentró, y el producto bruto se purificó mediante gel de sílice la cromatografía flash (eluyente: 5% MeOH-CH2CI2 a 10% de MeOH-CH2CI2) para dar 3.68 g (92%) del producto 1196 como un sólido blanco. MS para M+1 : 168, Paso 4 Al compuesto 1196 (1.00 g, 5.97 mmol) suspended en THF seco (15 ml) se agregó boro (1 M en THF, 14.9 ml, 14.0 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 h luego se enfrió hasta 0°C. Se agregaron cuidadosamente en porciones EtOH (15 ml) y carbonato de potasio (2 g). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h luego se enfrió hasta 0 °C, y (tBOC)20 (1.95 g, 8.95 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h luego se concentró. Se agregó Agua (30 ml), y la solución acuosa se extrajo con 3 x 30 ml de CH2CI2, Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante gel de sílice la cromatografía flash (eluyente: 5% de EtOAc- CH2CI2) para dar 0.56 g (37%) del producto 1199 como un aceite amarillo. MS para M+1-tBu: 198.
Se prepararon los siguientes intermediarios de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 11 B Parte F.
Los siguientes intermediarios se prepararon de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2 Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2 EJEMPLO 39 Hidrazinoamidas I. b- X— ,' i 1217 Parte A Se agregó gota a gota 1-fenil-pirazolidin-3-ona (1215)(1.0 g, 6.16 mmol) en 15 ml de THF a la mezcla de AICI3 (0.82 g, 6.16 mmol) y 12 ml de LiAIH 1 M (12 mmol) en THF a 0°C bajo argón. La mezcla de reacción se dejó entonces en agitación a temperatura ambiente durante 4 h Se desactivó con 10 ml de solución de NH4CI 1 N, se diluyó con EtOAc y 15% de solución acuosa de NaOH. Después de la filtración, la capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S0 , y se concentró. Cromatografía en columna (Si02, EtOAc/hexano, 20:80) dio 1216 como un aceite incoloro.
Parte B Se preparó Compuesto 1217 de acuerdo con el procedimiento descripto en el Ejemplo 2A Parte A de 1216 (15 mg, 0.1 mmol).
Parte C Se disolvió Compuesto 1217 en 1 ml de MeOH, se agregó 0.5 ml de NH3 7N en MeOH. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla de reacción se concentró en vacuo. La purificación mediante LC prep. de fase reversa dio compuesto 1218 como un sólido blanco. HPLC-MS tR = 5.09 mín (UV25 nm 10 min), Masa calculada para la fórmula C25H26CIN30 S 499.1 , LCMS observada m/z 500.0 (M+H).
EJEMPLO 40 Piperidin Sulfonamidas Parte A Parte B I IH I ! -S - O C! - S = 0 BocHN Bo. HN — I "~ H:'J — J. 977 1 1221199 12201 Parte A Se agregó lentamente cloruro de fenilsulfonilo (212 mg, 1.2 mmol) a una solución de 4-(Boc-aminometil)pipepdina (977) (214 mg, 1 mmol) en 1.0 ml de piridina a 0 aC. La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente hasta el día siguiente, y se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con ácido cítrico 1 N, NaHC03 saturado, y salmuera. Se secó sobre Na2S04, y se concentró, dando 1219 (320 mg, 90%). Masa calculada para la fórmula C-?7H26N204S 354.2, LCMS observada m/z 355.2 (M+H), 299.2 (M-55) Parte B A la solución de 1219 (200 mg, 0,54 mmol) en THF (5 ml) se agregó 2 ml de HCl 4 N en dioxano. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, y se concentró para dar 1220 (105 mg, 66 %).
Parte C A 1220 (105 mg, 0.36 mmol) en DMF (2 ml) se agregó 230 (100 mg, 0.3 mmol), DIEA (750 µl, 0.6 mmol) y HATU (137 mg, 0.36 mmol). La mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente, y se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con HCl 1 N, NaHC03 saturado, y salmuera. Se secó sobre Na2S0 , y se concentró, dando 1221.
Parte D Se disolvió Compuesto 1221 en 4 ml de MeOH, se agregó 2 ml de NH3 7N en MeOH. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla de reacción se concentró en vacuo. La purificación mediante LC prep. de fase reversa dio 1222 como un sólido blanco. HPLC-MS tR = 3.59 min. (UV25 nrtit 10 min), Masa calculada para la fórmula C24H29N306S 488.2, LCMS observada m/z 488.1 (M+H).
EJEMPLO 41 Análogos heterocíclicos de isoindolina EJEMPLO 41A Parte A Se preparó Compuesto 1225 (70% de rendimiento global) a partir de 1 de acuerdo con los procedimientos de Fukui, H. et. al. (Heterocycles 2002, 56, 257) Los siguientes análogos se prepararon de acuerdo con esta referencia: Parte B Se preparó Compuesto 1228 de acuerdo con procedimientos descriptos en el Ejemplo 27A. HPLC-MS tR = 0.95 min. (UV25 nm); masa calculada para la fórmula C13H16FN3 233.1 , LCMS observada m/z 234.2 (M+H). Compuesto 1229 se preparó de acuerdo con los procedimientos descriptos en el Ejemplo 2A Parte A. HPLC-MS tR = 1.57 min. (UV25 nM); masa calculada para la fórmula C27H31FN606 554.23, LCMS observada m/z 555.2 (M+H).
N -r Parte C Se sintetizó el compuesto 1036 usando el procedimiento que se encuentra en Ejemplo 2A, Parte B. La purificación mediante LC prep. de fase reversa dio un sólido blanco después de la liofilización. HPLC-MS tR = 3.39 min. (UV254 nM, 10 min); masa calculada para la fórmula C23H27FN604 470.21 , LCMS observada m/z 471.2 (M+H).
EJEMPLO 41 B 1035 Parte A Se disolvió Compuesto 1230 (2.18 g, 17.7 mmol) en cloruro de metileno (35 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó Trietilamina (5 ml, 35.4 mmol) seguido por cloruro de p-toluensulfonilo (3.35 g, 17.7 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente y luego se desactivó con agua y se extrajo con cloruro de metileno.
Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución HCl 1 N, solución de bicarbonato y salmuera; se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para dar el producto deseado 1231 (3.85 g), que se usó sin purificación adicional. HPLC-MS tR = 1.26 min. (UV254nm); masa calculada para la fórmula CnH15N03S 241.08, LCMS observada m/z 242.2 (M+H).
Parte B Se disolvió Compuesto 1231 (3.82 g, 15.78 mmol) en cloruro de metileno (100 ml) y clorocromato de piridinio (6.7 g, 31 mmol) se agregó seguido por tamices moleculares triturados (3.5 g). La reacción se agitó hasta el día siguiente y se agregó luego dietiléter (150 ml) y se continuó la agitación durante una hora adicional. Los sólidos se filtraron y el solvente se evaporó bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 50% de acetato de etilo/hexanos) dio un sólido blanco 1232 (3,20 g, 84%). HPLC-MS tR = 1.43 min. (UV254 nM); masa calculada para la fórmula CnH13N03S 239.06, LCMS observada m/z 240.1 (M+H).
Parte C Las reacciones se llevaron a cabo usando procedimientos de Heterocycles, Vol. 41 , No. 7, 1995.
Parte D La reacción se llevó a cabo usando el procedimiento que se encuentra en Ejemplo 2A, Parte A. 1234: HPLC-MS tR = 1.702 min. (UV254 nM); masa calculada para la fórmula C27H30FN5O6S 571.19, LCMS observada m/z 572.2 (M+H).
Parte E La reacción se llevó a cabo usando el procedimiento que se encuentra en Ejemplo 2A, Parte B. La purificación mediante LC prep. de fase reversa dio un sólido blanco después de la liofilización. 1035: HPLC-MS tR = 3.66 min. (UV25 nM, 10 min); masa calculada para la fórmula C23H26FN50 S 487.2, LCMS observada m/z 488.2 (M+H).
EJEMPLO 42 EJEMPLO 42a 0 N - \ ~n w y-ti HO,'- . b r -A H — - \ P? \ \ <> y- » J Parte D >--, H Parte E 0 0 '-' x _ u -' \ 1240 / \ 1241 1242 1243A.B Parte A A una solución de dimetil 2,3-O-?soprop?liden-L-tartrato 1237 (10.9 g, 50 mmol) en THF seco (150 ml) y DMPU (25 ml) se agregó metil yoduro (4.7 ml, 75.5 mmol). La mezcla de reacción se enfrió hasta -78 °C y se agregó una solución 1 M en THF de LiN(TMS)2 (55ml, 55 mmol) mediante un embudo de goteo en un período de 45 minutos a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción de THF se agitó a -78 °C durante 2 horas luego se calentó hasta -20 °C y se desactivó cuidadosamente con agua (20 ml). La mezcla de reacción se vertió en EtOAc (150 ml) y la capa orgánica se separó y se lavó con agua (1 x 50 ml) seguido por salmuera (1 x 50 ml). La capa orgánica se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (S¡02, 10% de Et20/hexano seguido por 15% de Et20/hexano) dio el compuesto deseado 1238 como aceite claro (9.7 g, 83%). LCMS m/z: 233.1 (M+H).
Parte B Se preparó una solución del buffer de pH 8 buffer por medio de la titulación de una solución de fosfato de sodio 0.1 M (300 ml) con HCl 1 M para un pH final de 8. A una mezcla del compuesto 1238 en solución del buffer de pH 8 se agregó esterasa (41 unidades/mg, 15 mg, 615 unidades). Se agregó lentamente NaOH ac. 1 N (6.5 ml) mediante jeringa durante un período de 3.5 horas a la mezcla de reacción para mantener el pH de la mezcla de reacción en el rango de 7.9-8.2. La mezcla de reacción se extrajo con Et20 (2 x 50 ml). La capa acuosa se acidó a pH 3 usando HCl 12N luego se extrajo con EtOAc (4 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS0 , se filtraron y se concentraron en vacuo para dar el compuesto deseado 1239 (1.36 g, 72%). LCMS m/z: 219.1 (M+H).
Parte C A una solución de compuesto 916 (0.1 g, 0.535 mmol) en DMF (1.5 ml) se agregó compuesto 1239 (0.092 g, 0.5 mmol), trietil amina (0,2 ml, 1.4 mmol) y HATU (0.365 g, 0.96 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas y luego se diluyó con CH2CI2 (5 ml) y se lavó con solución ac. NaOH 0.5N (3 ml). La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 30% de EtOAc/hexano seguido por 40% de EtOAc/hexano) dio el compuesto 1240 como una espuma blanca (0.162 g, 67%). LCMS m/z 388.1 (M+H).
Parte D A una solución de compuesto 1240 (0.175 g, 0.452 mmol) en THF (2 ml) y MeOH (2 ml) a 0 °C se agregó LiOH ac. 1.0 M (0.91 ml, 0.91 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se acidó con HCl ac. 1 N (0,95 ml) y se diluyó con salmuera (1 ,5 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se concentraron para dar compuesto 1241 como una espuma blanca (0.182 g, 100%). LCMS m/z: 374.1 (M+H).
Parte E A una solución de compuesto 1241 (0.179 g, 0.48 mmol) en DMF (3 ml) se agregó sal de cloruro de hidrógeno 2-fenilpirrolidina (0.092 g, 0.5 mmol), trietil amina (0.2 ml, 1.4 mmol) y HATU (0.365 g, 0.96 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 4.5 horas y luego se diluyó con EtOAc (10 ml) y se lavó con agua (1.5 ml) seguido por salmuera (1.5 ml). La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de placa prep. (Si02, 66% de EtOAc/hexano). Se aislaron dos compuestos diastereoméricos 1242. El Compuesto diastereomérico 1242A (0.067 g, 28%), LCMS m/z 503,1 (M+H) y el compuesto diastereomérico 1242B (0.095 g, 28%), LCMS m/z 503.1 (M+H).
Parte F A una solución de compuesto 1242A (0.06 g, 0.119 mmol) en CH2CI2 (1 ml) se agregó TFA (4 ml) seguido por agua (0.5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C de temperatura durante 3 horas y luego se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, 5% MeOH/CH2CI2) para dar 1243A (0.012 g, 22%), LCMS m/z 463.1 (M+H). A una solución de compuesto 1242B (0.088 g, 0.18 mmol) en CH2CI2 (1 ml) se agregó TFA (4 ml) seguido por agua (0.5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 23 °C de temperatura durante 18 horas y luego se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (S¡02, 5% MeOH/CH2CI2) para dar 1243B (0.05 g, 66%), LCMS m/z 463.1 (M+H).
EJEMPLO 42B H 1247A v 1247B Parte A A una solución de compuesto 1239 (200 mg, 0.917 mmol) y 2-fenilpirrolidina (177 mg, 0 96 mmol) en CH2CI2 (5 ml) a 23°C se agregó DIEA (0.35 ml, 2 01 mmol) seguido por PyBOP (0 367 g, 1.146 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (S?02, 20% de EtOAc/hexano seguido por 30% de EtOAc/hexano) para dar el compuesto deseado 1244 como un aceite (0.16 g, 50%). LCMS m/z- 348 1 (M+H) Parte B Se transformó Compuesto 1244 en el compuesto 1245 usando el procedimiento según se describe en el Ejemplo 42A Parte D. LCMS m/z: 374.1 (M+H).
Parte C Se transformó Compuesto 1245 en el compuesto 1246 usando el procedimiento según se describe en el Ejemplo 42A Parte E. LCMS m/z: 503.1 (M+H).
Parte D Se transformó Compuesto 1246 a 1247A y 1247B usando el procedimiento según se describe en el Ejemplo 42A Parte F. Se aislaron dos compuestos diastereoméricos 1247. El diastereómero 1247A (16% de producción), LCMS m/z: 463.1 (M+H) y el diastereómero 1247B (16% de producción), LCMS m/z: 463.1 (M+H).
EJEMPLO 43 EJEMPLO 43a Paso 1 Se preparó Compuesto 1248 de acuerdo con el procedimiento de la literatura: Shiao, M.-J.; Liu, K.-H.; Lín, P.-Y Hetereocycles 1993, 36, 3, 507, Se agitó una solución de 1248 (2.20 g, 9.10 mmol), NBS (1.81 g, 10.20 mmol), 1 ,1 '-azobis(ciclohexancarbonitrilo) (0.113 g, 0.46 mmol) en CCI4 (40 ml) a 75 °C durante 24 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y la mezcla se diluyó con CH2CI2 y Na2C03 sat. La capa orgánica se removió, y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (4x). Los orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. El producto bruto mixture se usó sin purificación adicional. Se agitó una solución de mezcla del producto bruto preparado anteriormente y azida de sodio (0.75 g, 11.5 mmol) en una mezcla del solvente de MeOH (15 ml)/DMF(15 ml)/DMSO (15 ml) a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se diluyó con H20 y EtOAc. La capa orgánica se eliminó, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (1x). Los orgánicos combinados se lavaron con H20 (3x), salmuera (1x), se secó (Na2S04), se filtraron y se concentraron. El aceite marrón resultante se purificó mediante cromatografía de gel de sílice para dar 1249 (1.2 g, 4.25 mmol, 47% de producción en dos pasos). MS m/e: 283,1 (M+H).
Paso 2 A una solución de 1249 (1.2 g, 4.2 mmol) en THF (20 ml) a temperatura ambiente se agregó PPh3 (1.1g, 4.2 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora en dicho momento se agregó H20 (2 ml). La mezcla resultante se agitó durante 24 horas. Después de la concentración, la mezcla se capturó en Et20 y HCl 0.25 N. La fase orgánica se eliminó, y la fase acuosa se tornó básica con Na2C03 sat. y se extrajo con EtOAc (4x). Los orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. El compuesto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice para dar 1250 (0.51 g, 47% de producción ). MS m/e: 257.1 (M+H).
Paso 3 Se preparó Compuesto 1251 con 1250 en de manera similar a lo enunciado anteriormente en el Ejemplo 12B.
Paso 4 Se preparó Compuesto 1252 en un diseño similar a 1251 según se expuso anteriormente en el Ejemplo 12B. MS m/e: 518.1 (M+H).
Paso 5 A una solución de 1251 (0.20 g, 0.36 mmol) en THF (2 ml)/MeOH (2 ml)/ H20 (2 ml) se agregó LiOH (0.050 g, 1.2 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La reacción se acidó a pH - 4 con HCl 1 N y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se eliminó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x). Los orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. El compuesto se usó sin purificación adicional. A la mezcla bruta del producto preparado anteriormente en CH2CI2 (2 ml) se agregó NMM (0.200 ml, 1.82 mmol), EDCI (0.100 g, 0.52 mmol), y HOBt (0.059 g, 0.38 mmol). Esta mezcla se agitó durante 10 minutos en dicho momento se agregó NH CI (0.100 g, 1.86 mmol). Después de 72 horas de agitación, la reacción se desactivó con H20 y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se eliminó, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x). Los orgánicos combinados se secaron (Na2S0 ), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice para dar 1253 (0.062 g, 61 % de producción en dos pasos). MS m/e: 529.1 (M+H).
Paso 6 A una solución de 1253 (0.050 g, 0.095 mmol) en CH2CI2 (2 ml) se enfrió hasta 0 °C se agregó DIEA (0.050 ml, 0.28 mmol) seguido por TFAA (0.030 ml, 0.22 mmol). La reacción se agitó a 0 °C durante 3 horas y luego se desactivó con NaOH 1 N. La capa orgánica se eliminó, y la fase acuosa se acidó con HCl 1 N a pH ~ 4. La fase acuosa luego se extrajo con EtOAc (3x). Los orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice para dar 1254 (0.042 g, 0.082 mmol, 88% de producción). MS m/e: 511.1 (M+H).
Paso 7 Se preparó Compuesto 1255 de un modo similar a partir de 1253 según se expuso anteriormente en el Ejemplo 12B. MS m/e: 489.1 (M+H).
Paso 8 Se preparó Compuesto 1256 de un modo similar a partir de 1254 según se expuso anteriormente en el Ejemplo 12A. MS m/e: 471.1 (M+H).
EJEMPLO 43B 1258 Paso 11 Paso 9: Una solución de clorhidrato del ácido amínometilfenil borónico (1257) (2.0 g, 10.7 mmol), 2,3-dibromotiofeno (2,7 g, 11 ,0 mmol), y Pd(dppf)CI2 (0.51 g, 0.69 mmol) en CH3CN (40 ml)/K2C03 1 M (40 ml) se agitó a 80 °C durante 3 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se eliminó, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x). Los orgánicos combinados se secaron (Na2S0 ), se filtraron y se concentraron. El aceite marrón se purificó mediante cromatografía de gel de sílice para dar 1258 (1.4 g, 5.3 mmol, 50% de producción) como un aceite marrón. MS m/e: 268.1 (M+H).
Paso 10 Se preparó Compuesto 1259 de un modo similar a partir de 1258 según se expuso anteriormente en el Ejemplo 12B. MS m/e: 569.1 (M+H).
Paso 11 Se calentó una solución de 1259 (0.059 g, 0.10 mmol), ácido piridin-4-yl borónico (0.017 g, 0.14 mmol), y Pd(dppf)CI2 (0.010 g, 0.014 mmol) en CH3CN (1 ml)/ K2C03 1 M (1 ml) en un microondas SmithCreator (recipiente de 2-5 ml, 150°C durante 5 minutos). El líquido se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice para dar 1260 (0.057 g, 0.10 mmol, 99% de producción). MS m/e: 568.1 (M+H).
Paso 12 Se preparó Compuesto 1261 de un modo similar a partir de 1260 según se expuso anteriormente en el Ejemplo 12A MS m/e: 528.1 (M+H).
EJEMPLO 44 pc Parte A Se agregó cloruro de isopropilmagnesio (2.0 M de solución en THF, 5 ml, 10 mmol) gota a gota a la solución de 2-yodo-5-bromopipd?na (1262) en THF (20 ml) a -40°C en un baño de acetonitrilo/hielo seco. Después de agitar durante 1 h a esta temperatura durante 1 h, se agregó lentamente acetaldehído (0.615 ml, 1 mmol) en 5 ml de THF. La mezcla de reacción se dejó en agitación a -40 °C durante 0.5 h, luego se desactivó con solución de NH4CI 1 N (5 ml), y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y agua. Se separó la capa orgánica, se lavó con NH CI 1 N, salmuera, se secó sobre Na2S0 , y se concentró, dando 1263 como un aceite incoloro (1.95 g, 97%). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz), d 8.58 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J = 8.6, 2 4 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 8.6Hz, 1 H), 4.87 (br q, J = 6.2 Hz, 1 H), 3.79 (br s, 1 H), 1.50 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
Masa calculada para la fórmula C7H8BrNO 200.98, LCMS observada m/z 202.0 (M+H).
Parte B Se agregó diisopropil azodicarboxilato (1.2 g, 6 mmol) en THF (5 ml) a una solución de 1263 (1.0 g, 5 mmol), ftalimida (0.88 g, 6 mmol) y trifenilfosfina (1.57 g, 6 mmol) en 20 ml de THF. Después de agitar hasta el día siguiente a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró hasta que se secó. Luego, se disolvió en 30 ml de etanol, se agregó con monohidrato de hidracina (5 ml), se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró el filtrado. El residuo se disolvió con acetato de etilo y HCl 1 N. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se desechó. La fase acuosa se agregó con NaOH 1 N a pH 12. Se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). El extracto del éster se combinó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 , y se concentró, dando 1264 (0.61 g, 61 %). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz), d 8.58 (s, 1 H), 7.75 (dd, J = 8.1 , 2.0 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.15 (q, J = 6.5 Hz, 1 H), 1.43 (d, J = 6.5 Hz, 3H). Masa calculada para la fórmula C7H9BrN2 199.99, LCMS observada m/z 201.0 (M+H).
Parte C A 1264 (400 mg, 2 mmol) en DMF (5 ml) se agregó 563 (707 mg, 2 mmol), y HATU (912 mg, 2.4 mmol). La mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente, y se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado, y salmuera. Se secó sobre Na2S0 , y se concentró, dando 1265 (600 mg, 56%). Masa calculada para la fórmula C24H27BrCIN304 535.09, LCMS observada m/z 534.1 (M+H).
Parte D Paso 1 : A 1265 (120 mg, 0.22 mmol) en 1 ml de dioxano, agregado con ácido 2-cianofenilboroníco (49 mg, 0.33 mmol), fosfato de potasio (142 mg, 0.66 mmol) y PdCI2(dppf) (7.2 mg, 0.0088 mmol, 4 mol%). La mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente a 80 °C bajo argón, luego se diluyó con EtOAc y agua, se lavó con NaHC03 saturado, salmuera, se secó sobre Na2S0 , y se concentró. Paso 2: El residuo anterior se disolvió en 0.5 ml de TFA/H20 (80:20) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se desactivó con ACN/H20 (50:50) y se concentró en vacuo. La purificación mediante LC prep. de fase reversa dio 1266 como un sólido blanco. HPLC-MS tR = 4.04 mín. (UV25 nm, 10 min), Masa calculada para la fórmula C28H27CIN404 518.17, LCMS observada m/z 519.1 (M+H).
EJEMPLO 45 Parte A Se disolvió Compuesto 1257 (1.00 g, 5.34 mmol) en THF (15 ml) y solución de bicarbonato de sodio saturado (20 ml). Se agregó Di-í-butildicarbonato (1.28 g, 5.88 mmol) y la solución se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se desactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de bicarbonato y salmuera; se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para dar un sólido blanco 1270 (560 mg, 42%). HPLC-MS tR = 1.34 (UV254n ); masa calculada para la fórmula C12H?8BN04 251.13, LCMS observada m/z 274.1 (M+Na).
Parte B Se disolvió Compuesto 1271 (2.0 g, 8.5 mmol) en í-butanol (25 ml) y se agregó t-butóxido de potasio (10g) y se agitó a reflujo durante 24 horas. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida y la reacción se desactivó con agua y se extrajo con cloroformo. La capa acuosa se acidó y se extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para dar un sólido amarillo 1272 (1.10 g, 74%). HPLC-MS tR = 0.76 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C5H4BrNO 172.95, LCMS observada m/z 174.0 (M+H).
Parte C Se preparó Compuesto 1273 de acuerdo con el procedimiento de LUÍ, H. et. al. (Tet. Lett. 1995, 36, 8917). Datos para 1273: HPLC-MS tR = 1.12 (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C7H8BrNO 200.98, LCMS observada m/z 202.0 (M+H).
Parte D Se disolvió Compuesto 1273 (50 mg, 0.247 mmol) en dioxano (5 ml) y se agregaron compuesto 1270 (93 mg, 0.370 mmol), fosfato de potasio (108 mg, 0.51 mmol), trifenilfosfina (10 mg), y Pd(dba)3 (5 mg) y se agitó a 90 °C hasta el día siguiente. La reacción se filtró a través de Celite y se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc) para dar el producto deseado 1274 como un sólido blanco (60 mg, 75%). HPLC-MS tR = 1.64 (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C19H24N203 328.18, LCMS observada m/z 329.2 (M+H).
Parte E Se disolvió Compuesto 1274 (60 mg, 0.183 mmol) en cloruro de metileno (4 ml) y se agregó TFA (1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y luego el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en DMF (5 ml) y se agregaron compuesto 563 (63.5 mg, 0.183 mmol), HATU (90.5 mg, .0.2379 mmol), y DIEA (0.5 ml) y se agitó hasta el día siguiente. La reacción se desactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución HCl 1 N, solución de bicarbonato y salmuera; se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna (EtOAc) dio compuesto 1275 como un sólido blanco (87 mg, 85%). HPLC-MS tR = 1 .81 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C3?H34CIN305 563.22, LCMS observada m/z 564.1 (M+H).
Parte F Se sintetizó Compuesto 1276 usando procedimientos similares al Ejemplo 1 , Parte D. HPLC-MS tR = 1 .48 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C28H30CIN3O5 523.19, LCMS observada m/z 524.2(M+H).
EJEMPLO 46 f S\ "\ y 0 OH X r N r k Y - N ? y - s v J uH ° 1260 Parte A Se preparó Compuesto 1277 a partir de 305 de acuerdo con los procedimientos descriptos en el Ejemplo 4A Parte A.
Parte B A 1277 (150 mg, 0.44 mmol) en THF (5 ml) se agregó litio hexametildisilazida (1.0 M, 0.66 ml, 0.66 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos. A la mezcla de reacción se agregó metil yoduro (0.034ml, 0.53 mmol. La mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con ácido cítrico 1.0 N, solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se disolvió en DCM (5 ml) y se trató con HCl 4N en dioxano (2 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente y se concentró. Se usó Compuesto 1278 sin purificación adicional.
Parte C y D Se obtuvo Compuesto 1280 de 1278 y 230 usando los procedimientos descriptos en el Ejemplo 4A Parte D y E. Datos para 1280: HPLC-MS tR = 5.05 min. (UV254 nm, 10 min); masa calculada para la fórmula LCMS observada m/z 485.0 (M+H).
EJEMPLO 47 Isoindolinas heterocíclicas F T Se preparó Compuesto 2000 de acuerdo con el procedimiento en Patente Estadounidense 5,371 ,090. Se preparó Compuesto 2001 usando procedimientos descriptos en el Ejemplo 2 y 27, HPLC-MS tR = min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C21 H24FN307 449.2; LCMS observada m/z 450.1 (M+H).
Parte A Se preparó Compuesto 2002 usando las condiciones de acoplamiento descriptas en el Ejemplo 2, HPLC-MS tR = 1.60 min. (UV25 n ); masa calculada para la fórmula C28H30FN5O6 551.2; LCMS observada m/z 552.1 (M+H).
Parte B Se disolvió Compuesto 2002 (50 mg) en metanol (2 ml). A esta solución se agregó amoníaco 7.0 M en metanol (2 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y se concentró. La purificación mediante LC prep.. y la conversión a sal del clorhidrato dio 2003 como un sólido blancuzco (32 mg). HPLC-MS tR = 1.35 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C24H26FN504 467.2; LCMS observada m/z 468.1 (M+H).
EJEMPLO 47B Se preparó Compuesto 2004 de acuerdo con el procedimiento en Patente Estadounidense 5,371 ,090. Se preparó Compuesto 2005 usando procedimientos descriptos en el Ejemplo 1 y 27.
Parte A Compuesto 2006 se preparó usando las condiciones de acoplamiento descriptas en el Ejemplo 1 , HPLC-MS tR = 1.40 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C27H30FN5O4 507.2; LCMS observada m/z 508.1 (M+H).
Parte B El compuesto 2006 (50 mg) se desprotegió usando procedimientos descriptos en el Ejemplo 1. La purificación mediante LC prep. y la conversión a una sal clorhídrica dio 2007 como un sólido blancuzco (32 mg). HPLC-MS tR = 1.09 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C24H26FN504 467.2, LCMS observada m/z 468.1 (M+H).
EJEMPLO 47C Parte A Se disolvió cloruro de sulfonilo 2008 (2.44 g, 9.8 mmol) en dioxano (40 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se hizo burbujear gas amoníaco gas en una mezcla de reacción durante 10 minutos. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró. El producto bruto se recristalizó a partir de acetato de etílo/hexanos para dar 2009 como un sólido blancuzco (1.74 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.09 (s, 2H), 6.74 (s, 1 H), 3.80 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.08 (s, 3H); HPLC-MS tR = 1.43 mín. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C10H15NO3S 229.1 , LCMS observada m/z 230.1 (M+H).
Parte B A hídruro de sodio (95%, 131 mg, 5.19 mmol) en DMF (10 ml) se agregó sulfonamida 2009 (596 mg, 2.6 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 70°C y se agitó durante 45 minutos. A esta mezcla se agregó 2.3-bis(clorometil)pirazina (2010) (Yoshiizumi, K. et. al. Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 433) (448 mg, 2.53 mmol) en DMF (3 ml). La mezcla de reacción se calentó a 70 °C hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió en agua. La capa acuosa se saló y se extrajo con cloroformo. Los orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 30% de acetato de etilo/hexanos) dio sulfonamida recuperado 2009 (218 mg) y 2011 (245 mg). HPLC-MS tR = 1.82 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C16H19N303S 333.1 ; LCMS observada m/z 334.1 (M+H).
Parte C Se agitó una mezcla de sulfonamida 2011 (245 mg, 0.73 mmol), ácido metansulfónico anhidro (3 ml) y tioanisol: ácido trifluoroacetico 1 :9 (3 ml) durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo y se trató con 50% de hidróxido de sodio (10 ml). La capa acuosa se saló y se extrajo con cloroformo. Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se disolvió en 1.0 M HCl (5 ml) y se extrajo con éter. La capa acuosa se liofilizó para dar 2012 (105 mg) as un sólido marrón. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.27 (s, NH), 8.58 (s 2H), 4.59 (m, 4H).
EJEMPLO 47D H, o?,.<. a e e 3016 Parte A Se preparó el compuesto 2014 de acuerdo con el procedimiento en Helv. Chim. Acta. 1986, 905-907.
Parte B Se agregó cloruro de acetilo (20 ml) gota a gota a metanol (130 ml) se enfrió en un baño de hielo. Esta solución se agregó entonces al compuesto 2014 (5.00 g, 31.8 mmol) y se agitó hasta el día siguiente a reflujo. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y NaOH 1 N. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para dar 2015 (5.0 g). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 3.72 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.77 (t, 2H), 2.5 (t, 2H), 1.32 (s, 6H). Parte C El compuesto 2015 (5.00 g, 24 mmol) se disolvió en THF (60 ml) y bicarbonato de sodio saturado (60 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó cloroformoato de metilo (2.93 g, 31.2 mmol) gota a gota y la reacción se agitó a temperatura ambiente hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con HCl 1 N, bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en columna (S¡02, 20% de acetato de etilo/hexanos) dio 2016 (5.5 g). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 3.72-3.68 (m, 9H), 3.65-3.6 (t, 2H), 2.66 (t, 2H), 1.5 (s, 6H).
Parte D El compuesto 2016 (1.66 g, 6.36 mmol) se disolvió en THF (20 ml) y se enfrió sobre un baño de hielo. Se agregó en porciones hidruro de potasio (35% en oil, 1.12 g, 9.54 mmol) y se continuó revolviendo durante 2 horas a temperatura ambiente. La reacción se desactivó lentamente con agua, se acidó a pH 3, y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron (1.5 g). Una porción del residuo (350 mg) se disolvió en MeOH (5 ml) y HCl 6N (5 ml) y se agitó a reflujo durante 3 horas y a temperatura ambiente hasta el día siguiente. El solvente se evaporó bajo presión reducida y se dividión entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para dar 2017 (150 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 3.72-3.55 (m, 5H), 2.5 (t, 2H), 1.4-1.25 (m, 6H).
Parte E De acuerdo con una modificación de un procedimiento de Fukui, H. et al. (Heterocycles 2002, 56, 257-264) una mezcla de cetona 2017 (200 mg, 1.17 mmol) y N,N-dimetilformamida dimetil acetal (3 ml) se calentó a 100 °C durante 2h, y luego se concentró para dar enamino-cetona 2018 (244 mg, 92%) como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.32-7.31 (m, 1 H), 4.54-4.51 (d, 2H), 3.78-3.22 (d, 3H), 3.12 (s, 6H), 1.48 (s, 3H), 1.40 (s, 3H).
Parte F De acuerdo con una modificación de un procedimiento de Fukui, H. et al. (Heterocycles 2002, 56, 257-264) se calentó a reflujo una mezcla de enamino-cetona 2018 (690 mg, 3.05 mmol) y acetato de formamidina (3.17 g, 30.5 mmol) en etanol (15 ml) durante 3 días, y luego se concentró. El residuo se dividió entre diclorometano y agua, y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se concentraron para dar un aceite que se sometió a cromatografía (Si02, 50%-80% de acetato de etilo/hexano) para dar pirimidina 2019 (334 mg, 53%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.15 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H, amplio), 4.76-4.71 (d, 2H), 3.84-3.77 (d, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.67 (s, 3H).
Parte G Se calentó una mezcla del compuesto 2019 (235 mg, 1.13 mmol), hidróxido de potasio en polvo (900 mg, 16 mmol) y monohidrato de hidracina (1.36 ml, 28 mmol) en etilén glicol (5 ml) a 100 °C hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se enfrió hasta ta, se vertió en salmuera y se extrajo varias veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se concentraron para dar el compuesto 2020 (121 mg, 72 %). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.06 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 4.24 (s, 2H), 1.47 (s, 6H). HPLC-MS tR = 0.2 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C8H11 N3 149.1 , LCMS observada m/z 150.1 (M+H).
EJEMPLO 47E H jl. Cíyul* . jL...tgH 207S 2027 Parte A A una mezcla de crotonato de metilo (2022) (2.0 g, 20 mmol) y clorhidrato de metil glicina (2021) (5.5 g, 44 mmol) en metanol (27 ml) se agregó trietilamina (6.4 ml, 46 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días y se filtró para eliminar el precipitado blanco. El filtrado se concentró y el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con solución de bicarbonato de sodio, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 2023 como un aceite amarillo claro (2.4 g, 64%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 3.74 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.46 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.14 (m, 1 H), 2.45 (m, 2H), 1.15 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
Parte B El compuesto 2023 (2.42 g, 13 mmol) se disolvió en THF (20 ml) y bicarbonato de sodio saturado (20 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó gota a gota cloroformíato de metilo (1.2 ml, 15 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con HCl 1 N, bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 2024 (2.9 g).
Parte C El compuesto 2024 (1.30 g, 5.26 mmol) se disolvió en THF (20 ml) y se enfrió sobre un baño de hielo. Se agregó en porciones Hidruro de potasio (35% en oil, 1.12 g, 9.54 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta el día siguiente. La reacción se desactivó lentamente con agua, se acidó a pH 3, y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 25% de acetato de etílo/hexano) dio un aceite (1.27 g). Este aceite (1.27 g) se disolvió en MeOH (5 ml) y HCl 6N (5 ml) y se agitó a reflujo hasta el día siguiente. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de bicarbonato de sodio, agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para dar 2025 (663 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 4.5 (bs, 1 H), 3.95 (m, 1 H), 3.78 (s, 3H), 3.70 (m, 1 H), 2.73 (m, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 1.28 (m, 3H).
Parte D El compuesto 2026 se preparó a partir del material de la parte C de acuerdo con los procedimientos descriptos en el Ejemplo 47D Parte E y Parte F. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.13 (s, 1 H), 8.61 (m, 1 H), 5.24 (m, 1 H), 4.88 - 4.64 (m, 2H), 3.82 (m, 3H), 1.59 (m, 3H).
Parte E Se calentó una mezcla del compuesto 2026 (300 mg, 1.45 mmol), hidróxido de potasio en polvo (600 mg, 10.7 mmol) y monohidrato de hídracina (1.0 ml, 21 mmol) en etilén glicol (5 ml) a 100 °C hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se enfrió hasta ta, se vertió en salmuera y se extrajo varias veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se concentró para dar el compuesto 2027 (105 mg, 54%).
EJEMPLO 47F Parte A A una solución de compuesto 2028 (0.29 g, 0.63 mmol) en CH2CI2 a 0 °C se agregó 70% m-CPBA (0.31 g, 1.26 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se diluyó con CH2CI2 (5 ml) y se lavó con una solución de agua (6 ml) y se concentró NH OH (0.5 ml). La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 x 10 ml) y 5% MeOH/CH2CI2 (2 x 5 ml). La capa orgánica se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 5% MeOH/CH2CI2) dio el producto deseado con algunas impurezas. Se disolvió el producto impuro en EtOAc (15 ml) y se lavó con NH OH 10% (5 ml). La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas (EtOAc y CH2CI2) se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto deseado 2029 (0.25 g, 92%).
Parte B El compuesto 2030 se obtuvo de compuesto 2029 usando el procedimiento de desprotección de TFA según se describe en el Ejemplo 1. Los siguientes compuestos se prepararon usando los procedimientos descriptos anteriormente.
EJEMPLO 48 Análogos heterocíclicos de tetrahidroisoquinolina EJEMPLO 48A EKJ , Pille A ?HC I 2058 f 2059 Parte A EL Compuesto 2059 se sintetizó de acuerdo con los procedimientos de la literatura. (Dow, R.L.; Schneider, S.R. J. Heterocyclic Chem. 2001 , 38, 535).
EJEMPLO 48B Z 6?l 206 1 Parte A Se sintetizó el Compuesto 2061 de acuerdo con los procedimientos de la Patente Estadounidense 5,037,834.
EJEMPLO 48C Parte A De acuerdo con una modificación de un procedimiento de Fukui, H. et al. (Heterocycles 2002, 56, 257-264) se calentó una mezcla de cetona 2062 (2.5 g, 12.5 mmol) y N,N-dimetilformamída dimetil acetal (21 ml) a 100 °C durante 2h. La mezcla se concentró para un residuo que se pasó a través de una columna corta de gel de sílice (metanol:trietilamina:diclorometano 9:1 :90) para dar enamino-cetona 2063 (3.1 , 97%) como un aceite marrón viscosol. HPLC-MS ÍR = 1.34 min. (UV25 nm); masa calculada para la fórmula C13H22N203 254.1 ; LCMS observada m/z 255.1 (M+H).
Parte B De acuerdo con una modificación de un procedimiento de Fukui, H. et al. (Heterocycles 2002, 56, 257-264) se calentó a reflujo una mezcla de enamíno-cetona 2063 (732 mg, 2.88 mmol) y monohidrato de hidracina (0.28 ml, 5.76 mmol) en etanol (8 ml) hasta el día siguiente, y luego se concentró. El residuo se dividió entre diclorometano y agua, y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se concentraron para dar un aceite que se sometió a cromatografía (Si02, 80% de acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto 2064 como un aceite (isómero principal, 300 mg, 46%). HPLC-MS tR = 1.39 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C11 H17N302 223.1 ; LCMS observada m/z 224.2 (M+H).
Parte C El Compuesto 2064 (300 mg, 1.34 mmol) se desprotegió de acuerdo con un procedimiento descripto por Fukui, H. et al. (Heterocycles 2002, 56, 257-264) para dar el compuesto 2065 (57 mg, 22 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.9 (s, 1 H, amplio), 9.4 (s, 1 H, amplio), 7.57 (s, 1 H), 4.19 (t, 2H), 3.30-3.26 (m, 2H), 2.78 (t, 2H). HPLC-MS tR = 0.2 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C6H9N3 123.1 ; LCMS observada m/z 124.2 (M+H).
EJEMPLO 48D Parte A Se calentó a reflujo una mezcla de cetona 2066 (4.0 g, 20 mmol), morfolina (7.5 ml, 85 mmol) y monohidrato del ácido p-toluensulfónico (160 mg, 0.84 mmol) en benceno (30 ml) durante 3 días usando una trampa Dean-Stark. La mezcla luego se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturado y se concentró para dar 2067 como un aceite amarillo (4.36 g, 65%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 4.58 (s, 1 H, amplio), 3.96-3.95 (m, 2H), 3.77-3.73 (m, 4H), 3.55 (t, 2H), 2.83-2.80 (m, 4H), 2.18 (t, 2H), 1.49 (s, 9H).
Parte B De acuerdo con una modificación de un procedimiento de Gündisch, D. et. al. (Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 1-9) se calentó una mezcla de enamina 2067 (2.27 g, 8.48 mmol) y 1.3.5-triazina (688 mg, 8.48 mmol) en 1.4-dioxano (10 ml) a 100 °C en un tubo sellado hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se concentró y se sometió a cromatografía (Si02, 50-65% de acetato de etilo/hexano) para dar pirimidina 2068 como un aceite amarillo (665 mg, 35%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.01 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 4.64 (s, 2H), 3.80 (t, 2H), 3.00 (t, 2H), 1.54 (s, 9H). HPLC-MS tR = 1.32 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C12H17N302 235.1 , LCMS observada m/z 236.1 (M+H).
Parte C Se desprotegió el Compuesto 2068 (100 mg) usando procedimientos descriptos en el Ejemplo 48C para dar amina 2069 como un sólido amarillo (68 mg, 78%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.67 (s, 2H, amplio), 9.01 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 4.33 (t, 2H), 3.50-3.45 (m, 2H), 3.09 (t, 2H). HPLC-MS tR = 0.18 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C7H9N3 135.1 ; LCMS observada m/z 136.2 (M+H).
EJEMPLO 48E NH H,N - 2070 Se preparó Compuesto 2070 a partir de metil vinil cetona en 6 pasos siguiendo procedimientos descriptos en la Patente Estadounidense 5,037,834/1991.
EJEMPLO 48F 2071 2072 El Compuesto 2072 se preparó a partir de 2-aminopirazina (2071 ) en 2 pasos siguiendo procedimientos descriptos por Sablayrolles, C. et. al. (J. Med. Chem. 1984, 27, 206-212) y Bonnet, P. A. et. al. (J. Chem. Res. Miniprint FR 1984, 2, 0468-0480).
Los siguientes compuestos se prepararon usando los procedimientos descriptos anteriormente.
EJEMPLO 49 EJEMPLO 49A 2085 7086 2077 2088 Parte A El Compuesto 2086 se preparó de acuerdo con el procedimiento en Org. Lett. 2002, 4, 24, 4353-4356, Parte B El Compuesto 2087 se preparó de acuerdo con el procedimiento en Org. Lett. 2002, 4, 24, 4353-4356, 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.05 (t, 2H), 5.1 (bs, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.4 (s, 9H), 1.3 (m, 2H).
Parte C El Compuesto 2087 (80 mg, 0.30 mmol) se disolvió en HCl 4 M en dioxano (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. La reacción se diluyó con dietil éter (5 ml) y el sólido resultante se filtró para dar 2088 como una sal de HCl (45 mg).
EJEMPLO 49B 2Ct:3 20» 2091 ^'-^ Parte A El Compuesto 2090 se preparó de acuerdo con el procedimiento en Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 5, 1197-1206.
Parte B El Compuesto 2091 se preparó de acuerdo con el procedimiento en Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 5, 1197-1206, H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.00 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 5.10 (bs, 1 H), 4.70 (bs, 1 H), 4.10 (m, 2H), 3.40 (bs, 1 H), 2.50 (s, 1 H), 2.40-2.30 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.25 (m, 3H).
Parte C El Compuesto 2091 (350 mg, 1.5 mmol) se disolvió en etilén glicol (4 ml) y se agregaron KOH (0.5 g) y monohidrato de hidracina (1 ml) y se agitó a 100 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se vertió en salmuera y se extrajo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para dar 2092 (150 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.00 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 4.30 (d, 1 H), 4.00 (t, 1 H), 3.20 (m, 1 H), 2.80 (m, 1 H), 2.20-2.10 (m, 2H), 2.00-1 .90 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 2H). Los siguientes compuestos se prepararon usando los procedimientos descriptos anteriormente.
EJEMPLO 50 Piperidin-aril compuestos EJEMPLO 50A Parte A Se agitó una mezcla de 2-bromo-5-fluorofenol (556) (0.11 1 ml, 1 mmol), 2.2,2-trifluoroetil trifluorometanosulfonato (2100) (279 mg, 1.2 mmol) y carbonato de cesio (358 mg, 1.1 mmol) en NMP (5 ml) a temperatura ambiente hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2x) y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, hexanos a 2% de acetato de etilo/hexanos) dio 2101 (232 mg) como un aceite. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.53 (m, 1 H), 6.70 (m, 2H), 4.40 (q, 2H, J = 8.0 Hz).
Parte B El Compuesto 2102 se preparó de acuerdo con los procedimientos en el Ejemplo 27B Parte A. HPLC-MS tR = 2.10 min. (UV25 nm); masa calculada para la fórmula C19H26F4N203 406.2; LCMS observada m/z 407.2 (M+H).
Parte C El Compuesto 2102 (8 mg, 0.02 mmol) se disolvió en DCM:TFA 3:1 (4 ml) y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. El solvente se eliminó en vacuo. El residuo se disolvió en éter y se trató con 1.0 M HCl en éter (1 ml). Los solventes se concentraron para dar 2103 como un sólido blanco (8 mg).
EJEMPLO 50B Parte A Una mezcla de 2-fluorofenol (2104) (1.0 ml, 10.7 mmol), etil yoduro (1.05 ml, 13 mmol) y carbonato de potasio (1.66 g, 12 mmol) en acetona (20 ml) se agitó a temperatura ambiente hasta el día siguiente. Se agregó etil yoduro adicional (0.24 ml, 3 mmol) a la reacción y la mezcla se agitó durante 24 horas. La mezcla se filtró y se concentró. El residuo se dividió entre agua y acetato de etilo. Las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 2105 (1.23 g) como un aceite. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.07 (m, 2H), 6.96 (m, 1 H), 6.87 (m, 1 H), 4.12 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 1.48 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
Parte B Al areno 2105 (1.23 g, 8.8 mmol) y TMEDA (1.32 ml, 8.8 mmol) en THF (20 ml) a -78 °C bajo argón se agregó s-Buli (1.4 M, 6.3 ml, 8.8 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a -78 °C. A la mezcla de reacción se agregó yoduro (2.23 g, 8.8 mmol) en THF (10 ml) a -78 °C. La reacción se agitó durante 10 minutos luego se calentó hasta 0 °C. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con dietil éter. Los orgánicos combinados se lavaron con agua (2x), 5% de sulfito de hidrógeno de sodio y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El producto bruto 2106 (1.70 g) como una mezcla de producto:material de partida 75:25 por 1H RMN. se usó sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.28 (m, 1 H), 6.94 (m, 1 H), 6.81 (m, 1 H), 4.11 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 1.47 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
Parte C El Compuesto 2107 se preparó de acuerdo con los procedimientos en el Ejemplo 27B Parte A. HPLC-MS tR = 2.15 min. (UV25 nm); masa calculada para la fórmula C19H29FN203 352.2; LCMS observada m/z 353.2 (M+H).
Parte D El Compuesto 2107 (276 mg, 0.78 mmol) se disolvió en DCM:TFA 3:1 (4 ml) y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. El solvente se eliminó en vacuo. El residuo se disolvió en éter y se trató con 1.0 M HCl en éter (1 ml). Los solventes se concentraron para dar 2108 como un sólido blanco (241 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.89 (bs, NH), 6.97 (m, 1 H), 6.75 (m, 1 H), 6.63 (m, 1 H), 4.04 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 3.33 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.70 (m, 1 H), 1.38 (m, 2H), 1.32 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
EJEMPLO 50C 2109 21 10 211 1 El Compuesto 2109 se preparó usando procedimientos descriptos en el Ejemplo 27, 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.00 - 6.80 (m, 4H), 4.64 (m, 1 H), 3.55 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.42 (m, 1 H).
Parte A Al Compuesto 2109 (100 mg, 0.32 mmol) y piridina (0.026 ml, 0.32 mmol) en DMF (2 ml) se agregó NBS (115 mg, 0.64 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se diluyó con acetato de etilo.
La mezcla se lavó con solución de carbonato de sodio, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 5% de acetato de etilo/hexano) dio 2110 como un sólido blanco (88 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.3 (m, 1 H), 7.0 (m, 2H), 4.65 (bs, 1H), 3.28 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.65 - 1.4 (m, 12 H)- Parte B A 2110 (21 mg, 0.055 mmol) en diclorometano (2 ml) a 0 °C se agregó TFA (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se desactivó con acetonitrilo y se concentró. El Compuesto 2111 se usó sin purificación adicional.
EJEMPLO 50D Parte A El Compuesto 2113 se preparó a partir de l-N-(f-butoxicarbonil)-4-ciano-piperidina (2112) de acuerdo con un procedimiento descripto en J. Org. Chem. 1992, 57, 4521-4527.
Parte B Paso 1 A 2113 (100 mg, 0.41 mmol) en THF (2 ml) se agregaron cloroformoato de bencilo (0.089 ml, 0.619 mmol) y carbonato de potasio (114 mg, 0.82 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta el día siguiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, 10% de acetato de etilo/hexano a 25% de acetato de etilo/hexano) para dar una aceite amarillo pálido (80 mg). HPLC-MS tR = 2.14 min. (UV254 nm); Masa calculada para C21 H32N204 376.5; LSMS observada m/z 399.2 (M+Na).
Paso 2 El material del paso 1 (80 mg) se agitó en HCl 4 N en 1.4-dioxano (2ml) durante 1 hora. El solvente se eliminó en vacío y 2114 se usó sin purificación adicional.
Parte C Una mezcla de 2114, 2.5-difluorobenzonitrilo (32.5 mg, 0.234 mmol) y DIEA (0.113 ml, 0.637 mmol) en NMP (2 ml) bajo atmósfera de argón se agitó hasta el día siguiente a 100°C. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 25% de acetato de etilo/hexano) dio 2115 como un aceite amarillo (26 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.3 - 7.2 (m, 6H), 7.2 (m, 1 H), 7.0 (m, 1 H), 5.05 (s, 2H), 4.7 (m, 1 H), 3.52 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.15 (m, 1 H), 1.8 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.32 (s, 6H).
Parte D Una mezcla de 2115 (26 mg) y 10% de Paladio sobre carbono (5 mg) en etanol (4 ml) bajo atmósfera de hidrógeno se agitó durante 3 horas. La mezcla se filtró a través de un lecho de Celíte y el filtrado se concentró para dar 2116 como un residuo amarillo (20 mg), que se usó sin purificación adicional.
EJEMPLO 50E Parte A Se agregó acetato de metil (trifenilfosforanilideno) (104.5 g, 0.31 mmol) a una solución de A/-Boc-p?per?d?nona (2066) (49.79 g, 0.25 mol) en tolueno (625 ml). La mezcla de reacción resultante se calentó hasta reflujo y se agitó durante 17 h. La mezcla de reacción luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró en vacío. El residuo resultante se pre-adsorbió luego sobre gel de sílice y se purificó mediante la elusión a través de un tapón de gel de sílice con 50% de acetato de etilo/hexanos, para dar éster no saturado 2117 (62.16 g, 0.243 mol) como un sólido blanco.
Parte B Se agregó Ter-butóxido de potasio (450 g, 0.41 mol) a una solución de yoduro de trimetiisulfoxonio (90.0 g, 0.41 mol) en DMSO (700 ml), en una porción. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El éster no saturado 2117 (59.64 g, 0.23 mol) se disolvió en DMSO (0.26 L) y se agregó a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 20 h a temperatura ambiente y luego se agregó a salmuera (1 L). Se agregó luego NH4CI acuoso saturado a la mezcla de reacción para regular el pH a aproximadamente 7. La mezcla de reacción se extrajo luego varias veces con éter, se combinaron los extractos de éter, se lavaron con agua y salmuera, se secaron con MgS04 anhidro, se filtraron y se concentraron en vacío para dar éster 2118 (53.5 g, 0.20 mol) como un aceite.
Parte C Se agregó una solución acuosa de LiOH (2N, 200 ml) a una solución del éster 2118 (53.5 g, 0.20 mol) en THF (200 ml). La mezcla luego se agitó a temperatura ambiente durante 17 h, se diluyó con agua (750 ml) y se lavó con éter. La fase de éter se desechó, y la fase acuosa se acidó a un pH de 3-4 con HCl 6N. la fase acuosa acida luego se extrajo con éter en varias oportunidades. Los lavados de éter se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron con MgS04 anhidro, se filtraron y se concentraron en vacío para dar carboxílico ácido 2119 (49.25 g, 0.19 mol) como un sólido blanco.
Parte D Se agregó Trietilamina (8.7 g, 0.086 mol) seguida por cloroformoato de etilo (9.4 g, 0.086 mol) a una solución de carboxílico ácido 2119 (20.0 g, 0.078 mol) en acetona (78 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 40 minutos. Luego se agregó azida de sodio ( 10.2 g, 0.15 mol) en agua (50 ml) a la mezcla. La mezcla luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. Más tarde, se agregó agua, y luego la mezcla se extrajo en varias oportunidades con CH2CI2? Los extractos orgánicos se combinaron y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró en vacío para dar un aceite. El aceite se tomó en tolueno (200 ml), se agregó cloruro de alilo (5.5 g, 0.094 mol), y la mezcla se calentó hasta reflujo y se agitó a reflujo durante 17 h. La mezcla de reacción luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se agregó EtOAc (250 ml). Luego, la mezcla se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró en vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (35% de acetato de etilo/hexanos) para dar el carbamato 2120 (24.4 g, 0.061 mol).
Parte E Se agregó una solución de HCI/Et20 (2 N, 50 ml) a una solución de el carbamato 2120 (24.4 g, 0.061 mol) en CH2CI2 (100 ml). La mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente y luego se concentró en vacío para dar 2121 como una espuma higroscópica (17.4 g, 0.052 mol).
EJEMPLO 50F , j ? '""-l U 1S ? ?oc?; C? • :P Í (0Hj(, í \ HN CMAP | C Hj OH CH-.0, Pute o ( '"?l 2126 P?t c E 127 Se preparó alcohol de partida (2122) (1a, 5a. 6a)-3-benc?l-6-hidroximet?l-3-azabiciclo[3.1 Ojhexano mediante métodos conocidos (i e , Bríghty, K. E; Castaldi, M. J Synlett, 1996, 1097).
Parte A Se disolvieron alcohol 2122 (11 g, 54 mmol) y trietilamina (38 ml, 27 mmol) en CH2CI2 (200 ml) y se enfrió a 0 °C. La solución fría se agitó, y se agregó gota a gota CH3S02CI (como una solución CH2CI2; 6 ml, 78 mmol, 25 ml CH2CI2), y se continuó revolviendo durante 3-4 h. La mezcla de reacción se lavó luego dos veces con 100 ml de agua y dos veces con 100 ml de salmuera. Las fases orgánica y acuosa se separaron, y la fase orgánica se secó, y se concentró para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (eluída con acetato de etílo:hexano 1 :6). Las fracciones apropiadas se recolectaron de la cromatografía en columna y se concentraron para dar cloro puro, Compuesto 2123 como un aceite (7 g, 59%).
Parte B El compuesto clorado 2123 se disolvió en DMF (100 ml) y se trató con NaN3 (10.3 g, 157 mmol), y la mezcla se agitó vigorosamente durante 36-48 h. La mezcla de reacción luego se diluyó con 100 ml agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron y se concentraron para dar azida pura 2124 (6.2 g, 87%).
Parte C Se disolvieron la azida 2124 (6.2 g, 27 mmol) y trifenilfosfina (15 g, 57 mmol) en 100 ml de THF, y luego se agregó agua (6 ml, 333 mmol). La mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 16-24 h. El solvente se eliminó y la amina bruta 2125 se obtuvo sin purificación adicional.
Parte D Se disolvieron la amina bruta 2125 y N, N-dimetilaminopiridina (0.66 g, 5.4 mmol) en CH2CI2 (100 ml). A esta solución se agregó di-ter-butildícarbonato (7 g, 33 mmol), en porciones, y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se lavó luego dos veces (50 ml) con agua y once con salmuera (50 ml). La fase orgánica se aisló y se secó, y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El producto bruto se sometió a cromatografía de gel de sílice usando 1 :3 acetato de etilo:hexano como el solvente eluyente.
Las fracciones eluidas se combinaron y se concentraron para dar 6.9 g de carbamato puro 2126 (84%).
Parte E El carbamato 2126 (1.9 g, 6.3 mmol) se disolvió en metanol (100 ml) y se mezcló con hidróxido de paladio (20%, 0.4 g). La mezcla se transfirió a una botella de Parr, que luego se cargó con hidrógeno (20 psi). La botella de Parr se agitó durante 10 h. El hidrógeno remanente se eliminó de la botella Parr en vacío, y la reacción se filtró a través de Celite. El filtrado luego se concentró para dar amina pura 2127 (1.4 g).
EJEMPLO 50G XX' ÜAJH't . SX""2 tBocfcO 20 % P,-n?H), rV^HB . í T HF / C H30H HN -. A, 21 ?B P ít, A X 21?9 HX --, «» ? C 2131 Y- y } Paite B \ ^_--' Se preparó N-benciltropinancarbonitrilo 2128 usando procedimientos conocidos (ver, por Ejemplo: Montzka, T. A.; Matiskella, J. D.; Partyka, R. A. Tetrahedron Letters 1974, 14, 1325; Lowe, J. A.; Drozda, S. E.; McLean, S.; Bryce, D. K.; Crawford, R.T.; Snider, R. M.;Tsuchíya, M. J. Med.
Chem. 1994, 37, 2831 ).
Parte A Se agregó LiAIH a THF seco (40 ml) y la mezcla se enfrió entonces hasta 0 °C. Luego se agregó carbonitrilo 2128 (0.9 g, 3.8 mmol, en a 10 ml THF solución) a la mezcla gota a gota. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 48 h, luego se enfrió de vuelta a 0 °C y se desactivó mediante la adición en secuencia de 1 ml de agua, 2 ml de NaOH ac. 0.5 N, y 1 ml de agua. La mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 2 h y luego se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró para dar 2129 puro como un aceite (0.9 g, 100%).
Parte B El producto bruto 2129 y trietilamina (TEA) (0.6 ml, 4.3 mmol) se disolvieron en CH2CI2 (50 ml). Se agregó di-ter-butildicarbonato (0.85 g, 3.9 mmol) a esta solución en porciones, y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se lavó luego dos veces con 50 ml de agua y una vez con 50 ml de salmuera. La fase orgánica se secó y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El producto bruto se sometió a cromatografía de gel de sílice usando 2.5% de amoníaco saturado metanol en CH2CI2 como el solvente eluyente. Las fracciones eluidas se combinaron y se concentró para dar 0.78 g del producto de carbamato puro 2130 (61 %).
Parte C El carbamato 2130 (0.8 g, 2.3 mmol) se disolvió en metanol (60 ml) y se trató con hidróxido de paladio (20%, 0.08 g). La mezcla se transfirió a una botella de Parr, que luego se cargó con hidrógeno (20 psi). La botella de Parr se agitó durante 10 h. El hidrógeno se eliminó de la botella de Parr en vacío, y la mezcla de reacción se filtró a través de Celíte. El filtrado luego se concentró para dar amina pura 2131 (0.6 g).
EJEMPLO 50H 2133 2134 Rßnev NIJEIOH conc M H40H C HjflHB., 2135 2136 2137 Parte A Se agregó isocianuro de tosilmetilo (TosMIC) (7.2 g, 37 mmol) a 3-metil-N-bencil piperidona (2132) (4.25 g, 20.93 mmol) en DME (150 ml) y se enfrió hasta 0 °C. Se agregaron alcohol Etilo (2.9 ml) y ter-butóxido de potasio (7 g, 62.4 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió en hielo y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS0 anhídrido y se concentró en vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (20% de acetato de etilo/hexano) para dar primero 2133 (trans isomer, 1.85 g, 41 %), y segudno 2134 (cis isómero, 1.05 g, 22%).
Parte B El intermediario trans 2133 (2.0 g, 9.34 mmol) se disolvió en alcohol etílico (50 ml) y Raney Nickel (wet, 5.0 g) se agregó bajo N2, seguido por la adición de hidróxido de amonio conc. (1.0 ml). La mezcla se sometió a atmósfera de H2 a 50 p.s.i. durante 16 horas con agitación vigorosa. La reacción se filtró a través de Celite bajo N2 y el filtrado se concentró en vacío para dar 1.8 g (88%) del intermediario 2135.
Parte C El intermediario 2135 (1.0 g, 4.6 mmol) se disolvió en alcohol metílico (35 ml). Se agregó gota a gota una solución de BOC-anhídrido (1.2 g, 5.5 mmol) en alcohol metílico (15 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante una hora, luego a temperatura ambiente durante una hora adicional. El solvente se eliminó en vacío para dar un producto bruto que se purificó medíante cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo como el solvente eluyente. Se recolectaron las fracciones relevantes y se concentró bajo presión reducida para dar 1.1 g (76%) del intermediario 2136.
Parte D El intermediario 2136 (0.5 g, 1.57 mmol) se disolvió en alcohol metílico (25 ml). Se agregó hidróxido de paladio (20 % en peso de Pd, 0.1 g) bajo N2, La mezcla resultante se expuso a atmósfera de H2 a 20 p.s.i. durante 16 horas con agitación vigorosa. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se lavó con alcohol metílico (1 X 25 ml). El filtrado se concentró en vacío para dar intermediario 2137 (0.38 g) como un aceite que se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. El intermediario 2138 se preparó usando métodos similares a los usados en la Parte B-D. Los siguientes compuestos se prepararon usando los procedimientos descriptos anteriormente.
EJEMPLO 51 EJEMPLO 51A Parte A N b: [ JH 2HBr 2160 2161 Parte A El Compuesto 2161 se sintetizó de acuerdo con los procedimientos de WO02060894A2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.58 (bs, NH), 8.89 (m, 2H), 7.57 (m, 1 H), 4.88 (m, 1 H), 3.80 (m, 2H), 2.06 (m, 4H).
EJEMPLO 51B Parte A El Compuesto 2163 se sintetizó a partir del Compuesto 2162 (preparado de acuerdo con los procedimientos de WO2004/052850) de acuerdo con los procedimientos de Hanessian et. a\.(Bioorg. Med. Chem Lett. 1998, 8, 2123 y las referencias en el mismo.) HPLC-MS tR = 1.90 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C13H21 N04 255.2, LCMS observada m/z 278.2 (M+Na).
Parte B El Compuesto 2164 se sintetizó de acuerdo con los procedimientos de Ejemplo 10B Parte A. HPLC-MS tR = 1.79 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C12H18CIN03 259.1 , LCMS observada m/z 282.1 (M+Na).
Parte C El Compuesto 2164 (190 mg) se ciclizó con N-metiltiourea en DMF (2 ml) para dar 2165 (81 mg) de acuerdo con los procedimientos de Ejemplo 10B Parte B. HPLC-MS tR = 1.27 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C14H21 N302S 295.1 , LCMS observada m/z 296.2 (M+H).
Parte D Al Compuesto 2165 (81 mg) en metanol (2 ml) se agregó 4.0 M HCl/dioxano (1 ml) con enfriamiento de baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó durante 1.5 horas y se concentró. El residuo se suspendió en DCM (5 ml) y se concentró para dar 2166 impuro. El material se usó sin purificación.
EJEMPLO 51C Parte A El Compuesto 2167 se sintetizó a partir del Compuesto 2162 (made de acuerdo con los procedimientos de WO2004/052850) de acuerdo con los procedimientos de Hanessian et. al. Bioorg. Med. Chem Lett. 1998, 8, 2123 y las referencias en el mismo. HPLC-MS tR = 1.83 min. (MS); masa calculada para la fórmula C13H21 N04 255.2, LCMS observada m/z 278.2 (M+Na).
Parte B El Compuesto 2168 se sintetizó de acuerdo con los procedimientos de Ejemplo 10B Parte A. HPLC-MS tR = 1.78 min. (MS); masa calculada para la fórmula C12H18CIN03 259.1 , LCMS observada m/z 282.1 (M+Na).
Parte C El Compuesto 2168 (117 mg) se ciclizó con N-metiltiourea en DMF (2 ml) para dar 2169 (35 mg) de acuerdo con los procedimientos de Ejemplo 10B Parte B. HPLC-MS tR = 1.16 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C14H21 N302S 295.1 , LCMS observada m/z 296.2 (M+H).
Parte D Al Compuesto 2169 (35 mg) en metanol (2 ml) se agregó HCl/dioxano 4.0 M (1 ml) con enfriamiento de baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó durante 1.5 horas y se concentró. El residuo se suspendió en DCM (5 ml) y se concentró para dar 2170 impuro. El material se usó sin purificación.
EJEMPLO 51 D Parte D 2171 2172 2173 2174 EtOjt N HMe » Hl..t<> ,— II Boc 0 Cl t ' " r_ N Parte E - * Parte F .^ — ' Parte G * Parte H •Y ^ .- *- ** < II Boc l.l i x - NB.>c b "B'? "~ fi " H "-- T FA " **' 2175 2"6 21" 2178 2179 Parte A A hidroxiprolina 2171 (1.52 g, 11.6 mmol) en metanol (25 ml) en un baño de hielo se agregó cloruro de tionilo (0.95 ml, 13 mmol). El baño de hielo se eliminó y la mezcla de reacción se calentó hasta reflujo hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró. El residuo se disolvió en metanol y se concentró. El residuo se disolvió en dietil éter y se concentró para dar 2172 de manera cuantitativa. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.25 (bs, 1 H), 8.95 (bs, 1 H), 4.50 (d, 1 H, J = 7.0 Hz), 4.36 (m, 1 H), 3.75 (s, 3H), 3.16 (m, 2H), 2.31 (m, 1 H), 2.13 (m, 1 H).
Parte B Al Compuesto 2172 (2.11 g, 11.6 mmol) en DCM (25 ml) se agregó DIEA (4.2 ml, 24 mmol) y una solución de BOC-anhídrido (3.03 g, 13, 9 mmol) en DCM (25 ml) con enfriamiento de baño de hielo. La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se lavó con agua, HCl 0.1 N, solución de bicarbonato y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, cargado con acetato de etilo y eluyó con 30% de acetato de etilo/hexano a acetato de etilo) dio 2173 (2.66 g) como un aceite. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d rotómeros 4.40-4.29 (m, 2H), 3.81 y 3.80 (s, 3H), 3.75 -3.64 (m, 1 H), 3.57-3.50 (m, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 2.11 (m, 1H), 1.48 y 1.44 (s, 9H).
Parte C Al Compuesto 2173 (2.66 g, 10.8 mmol) en DCM (50 ml) en un baño de hielo se agregó gota a gota trietil amina (1.66 ml, 11.9 mmol) y cloruro de metansulfonilo (1.09 ml, 14.1 mmol). La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se desactivó con hielo agua y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl 0.1 N y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 50% de acetato de etilo/hexanos) dio 2174 (3.36 g) como un aceite. HPLC-MS tR = 1.49 min. (ELSD); masa calculada para la fórmula C12H21N07S 323.1 , LCMS observada m/z 346.1 (M+Na).
Parte D A difenilseleníuro (1.97 g, 6.3 mmol) en etanol (20 ml) en un baño de hielo se agregó borohidruro de sodio (472 mg, 12.5 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos una vez que se detuvo el burbujeo. La solución anterior se agregó al Compuesto 2174 (3.36 g, 10, 4 mmol) en etanol (10 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 2 horas. La reacción se enfrió y los solventes removed en vacuo. El residuo se dividió entre agua (50 ml) y acetato de etilo (50 ml). Las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (S¡02, 5al to 20% de acetato de etilo/hexanos) dio 2175 (2.91 g) como un aceite. HPLC-MS tR = 2.32 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C18H25N04Se 399.1 , LCMS observada m/z 422.0 (M+Na).
Parte E A 2175 (481 mg, 1.21 mmol) en DCM (5 ml) en un baño de hielo se agregó gota a gota piridina (0.162 ml, 2.0 mmol) y 50% de peróxido de hidrógeno (0.161 ml, 2.63 mmol). El baño de hielo se eliminó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.25 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se lavó con HCl 0.1 N, solución de bicarbonato y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 2176 (272 mg) como un aceite amarillo. HPLC-MS tR = 1.81 mín. (MS); masa calculada para la fórmula C12H19N04 241.1 , LCMS observada m/z 264.1 (M+Na).
Parte F El Compuesto 2177 (123 mg) se preparó a partir de 2176 (202 mg, 0.84 mmol) de acuerdo con el procedimiento descripto en el Ejemplo 10B Parte B. HPLC-MS tR = 1.70 min. (MS); masa calculada para la fórmula C11 H16CIN03 245.1 , LCMS observada m/z 264.1 (M+Na).
Parte G El Compuesto 2178 (48 mg) se preparó según se describe en el Ejemplo 51 B Parte C del compuesto 2177 (123 mg, 0.5 mmol). HPLC-MS tR = 1.12 mín. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C13H19N302S 281.1 , LCMS observada m/z 282.1 (M+H).
Parte H Se agitaron una mezcla del compuesto 2178 (48 mg, 0.17 mmol), TFA (2 ml) y DCM (2 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. Los solventes se eliminaron y el residuo se disolvió en DCM (5 ml) y se concentró para dar 2179 (70 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.58 (bs, NH), 6.75 (s, 1 H), 6.26 (d, 1 H, J = 6.3 Hz), 5.92 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 5.77 (m, 1 H), 4.43 (d, 1 H, J =17.2 Hz), 4.28 (d, 1 H, J =17.2 Hz), 3.11 (s, 3H).
EJEMPLO 51E 2180 2181 2182 Parte A El Compuesto 2180 se preparó usando un procedimiento de modificación en J. Org. Chem. 1998, 63, 8, 2451-2455, El Compuesto 2180 (0.400 g, 2.72 mmol) se disolvió en THF (60 ml) y se enfrió en un baño de hielo seco/acetona. Una solución de metillitio (1.6 M en dietiléter, 18 ml) se agregó gota a gota y la solución se calentó hasta temperatura ambiente. La reacción se desactivó con salmuera después de 10 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos combinados se lavaron con HCl 1 N, bicarbonato de sodio saturado y agua, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en columna (S¡02, 50% de acetato de etilo/hexanos) dio 2181 (0.200 g). HPLC-MS tR = 1.126 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C10HnNO 161.1 , LCMS observada m/z 162 (M+H).
Parte B El Compuesto 2181 (0.200 g, 1.24 mmol) se disolvió en THF (10 ml) y se agregó gota a gota una solución de boro (2.5 M en THF, 3 ml) y la solución se agitó a reflujo hasta el día siguiente. La reacción se desactivó con una solución de hidróxido de sodio 1 M (2 ml) y metanol (2 ml) y se continuó el reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato de sodio saturado, agua, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para dar 2182 (65 mg). HPLC-MS tR = 0.595 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula doH-pN 147.1 , LCMS observada m/z 148 (M+H).
EJEMPLO 51 F Parte A El Compuesto 2184 se preparó usando un procedimiento de modificación en J. Med. Chem.. 1994, 37, 23, 3878-3881. El Compuesto 2183 (2.0 g, 12.9 mmol) se disolvió en cloruro de metileno y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó Trietilamina (3.61 ml, 26 mmol) seguida por la adición gota a gota de TMSOTf (2.81 ml, 15.5 mmol). La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Se agregó lentamente bicarbonato de sodio saturado para desactivar la reacción y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio. En una matraz se agregó TiCI4 (1 M en tolueno, 20 ml) a cloruro de metileno (80 ml) a -78 °C. Se agregó acetona (1.2 g, 22 mmol) y se agitó durante 2 minutos. El éter de silil enol del anterio se agregó y la reacción se agitó durante 4 horas. Después de calentar hasta temperatura ambiente, la reacción se desactivó con bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporó. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 33% de acetato de etilo/hexanos) dio 2184 (600 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.90 (d, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.40 (t, 1 H), 3.15 (s, 2H), 1.40 (s, 6H).
Parte B El Compuesto 2184 (600 mg, 2.84 mmol) se disolvió en cloruro de metileno (2 ml) y piridína (2 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó gota a gota TFAA (0.894 g, 4.26 mmol) y se agitó 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. Las capas orgánicas se lavaron con HCl 1 N, bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (5 ml) y se agregó DBU (0.5 ml) y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió entre cloruro de metileno y agua. Las capas orgánicas se lavaron con HCl 1 N, bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (S¡02, 10% de acetato de etilo/hexanos) dio 2185 (460 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.90 (d, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.40 (t, 1 H), 6.70 (m, 1 H), 2.20 (d, 3H), 2.05 (d, 3H).
Parte C El Compuesto 2185 (460 mg, 2.38 mmol) se disolvió en nitrometano (295 mg, 4.76 mmol) y benciltrímetilhídróxido de amonio (40% en peso en MeOH, 200 mg) y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La reacción se desactivó con ácido acético (1 ml) y se dividió entre dietil éter y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 2186 (550 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.90 (d, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.40 (t, 1 H), 4.70 (s, 2H), 3.10 (s, 2H), 1.30 (s, 6H).
Parte D El Compuesto 2187 se preparó de acuerdo con el procedimiento en Chem. Ber. 1958, 91, 1978-1980, 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.38 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.18 (m, 1 H), 4.30 (m, 1 H), 2.90-2.80 (dd, 2H), 2.00 (m, 1 H), 1.50 (m, 1 H), 1.15 (d, 6H).
EJEMPLO 51G Parte A El Compuesto 2186 (500 mg, 1.96 mmol) y cloruro de amonio (104 mg, 1.96 mmol) se disolvieron en THF (5 ml) y agua (5 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó Zn en polvo (637 mg, 9.8 mmol) en porciones y se agitó hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. Las capas orgánicas se lavaron con bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (10 ml) y se agregó m-CPBA (510 mg, 2.94 mmol) y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se dividió entre cloruro de metileno y agua. Las capas orgánicas se lavaron con bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para dar 2188 (300 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.80 (m, 1 H), 7.65 (m, 2H), 7.40-7.30 (m, 2H), 3.80 (t, 2H), 2.80 (t, 2H), 1.20 (s, 6H).
Parte B El Compuesto 2188 (300 mg, 1.35 mmol) se disolvió en THF (10 ml) y se agregó gota a gota MeMgBr (3M en THF, 5 ml). Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. Las capas orgánicas se lavaron con bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron para dar 2189 (280 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.53 (t, 1 H), 7.42 (m, 1 H), 7.30-7.20 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.15 (s, 3H).
Parte C El Compuesto 2189 (280 mg, 1.26 mmol) se disolvió en HCl 1 N (10 ml) y se agregó polvo de Zn (0.5 g). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. Las capas orgánicas se lavaron con bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para dar 2190 (110 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.53 (bs, 1 H), 7.38 (m, 1 H), 7.30-7.20 (m, 2H), 2.85 (m, 1 H), 2.75 (m, 1 H), 2.05 (m, 1 H), 1.85 (m, 1 H), 1 .50 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 0.95 (s, 3H).
EJEMPLO 51H . " J Part A Jr ""' PartP R _ 0M* Parte C ^P Parte D V" Parte E " " Q'- fc Q.-af Q.-a, — ¿ e» ,)H *191 2132 2133 2154 ?1B5 2196 Parte A El Compuesto 2191 (2.8 g, 11.2 mmol) se disolvió en tolueno (10 ml) y MeOH (10 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó gota a gota una solución de TMS diazometano en hexanos (2M, 8.4 ml) hasta que presisitió un color amarillo. La reacción se desactivó con ácido acético hasta que el color se aclaró y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con HCl 1 N, bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 2192 (3.1 g). El producto se usó sin purificación. Parte B Se disolvió diisopropilamina (3.9 ml, 28 mmol) en THF (20 ml) y se enfrió hasta -40 °C. Se agregó gota a gota una solución de n-Buli (2.5M en hexanos, 8.9 ml) y la reacción se agitó durante 30 minutos. El Compuesto 2192 (3.1 g, 11.2 mmol) disuelto en THF (10 ml) se agregó gota a gota a -78 °C y se agitó durante otros 30 minutos. Se agregó gota a gota yodometano (3.1 g, 22.4 mmol) y la reacción se agitó durante una hora adicional. La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se desactivó con salmuera y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para dar 2193 (2.5 g). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.40-7.20 (m, 5H), 5.20-5.00 (m, 2H), 3.70-3.40 (d, 3H), 3.70-3.60 (m, 2H), 2.20 (m, 1 H), 1.90 (m, 3H), 1.60 (d, 3H).
Parte C Se disolvió diisopropilamina (1.24 ml, 8.85 mmol) en THF (10 ml) y se enfrió hasta -40 °C. Se agregó gota a gota una solución de n-Buli (2.5M en hexanos, 3.5 ml) y la reacción se agitó durante 30 minutos. Esta solución se agregó gota a gota a una solución de compuesto 2193 (450 mg, 1.61 mmol) y cloroyodometano (1.12 g, 6.44 mmol) en THF (10 ml) a -78 °C. La reacción se agitó durante 30 minutos y luego se desactivó mediante la adición gota a gota de ácido acético (1 ml) en THF (5 ml). Después de revolver durante 10 minutos, la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. Las capas orgánicas se lavaron con bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en columna (S¡02, 25% de acetato de etilo/hexanos) dio 2194 (330 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.40-7.20 (m, 5H), 5.20-5.00 (m, 2H), 4.40-4.00 (m, 2H), 3.80-3.60 (m, 2H), 2.20 (m, 1 H), 2.00-1.8 (m, 3H), 1.60-1.40 (m, 3H).
Parte D El Compuesto 2194 (175 mg, 0.59 mmol) se disolvió en DMF (5 ml) y se agregó tiourea (91 mg, 1.2 mmol) y se agitó a temperatura ambiente hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. Las capas orgánicas se lavaron con bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 50% de acetato de etilo/hexanos) dio 2195 (115 mg). HPLC-MS tR = 1.17 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C16H?9N302S 317.1 , LCMS observada m/z 318.1 (M+H).
Parte E El Compuesto 2195 (115 mg, 0.36 mmol) se disolvió en 30% de HBr/AcOH (2 ml) y se agitó durante 2 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en agua y se lavó con dietil éter. La capa acuosa se liofilizó para dar 2196 as a di-HBr salt (100 mg).
EJEMPLO 511 2197 219B 2195 2200 2201 Parte A Se disolvieron El Compuesto 2197 (2.3 g, 10.6 mmol), 4-cloro-2.6-dimetoxitriazina (2.4 g, 13.9 mmol) y NMM (7.3 ml, 53 mmol) en THF (50 ml) y se agitó durante 1 hora. Se agregó clorhidrato de N,0-dimetilhidroxilamina (2.05 g, 21.2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. Las capas orgánicas se lavaron con HCl 1 N, bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 50% de acetato de etilo/hexanos) dio 2198 (2.0 g). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 4.70-4.60 (m, 1 H), 3.75 (m, 3H), 3.60-3.40 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 2.00-1.80 (m, 3H), 1.50-1.40 (m, 9H).
Parte B El Compuesto 2198 (550 mg, 2.13 mmol) se disolvió en THF (10 ml) y se agregó gota a gota una solución de litio (trimetilsilil)acetiluro (0.5 M en THF, 12 ml) y se agitó hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y HCl 1 N. La capa orgánica se lavó con HCl 1 N, bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 20% de acetato de etilo/hexanos) dio 2199 (370 mg). HPLC-MS tR = 1.69 min. (UV25 nm); masa calculada para la fórmula C?2H-?7N03 223.1 , LCMS observada m/z 168.1 (M-(t-butyl)).
Parte C Se disolvieron el Compuesto 2199 (350 mg, 1.56 mmol) y dietilamína (228 mg, 3.13 mmol) en EtOH (1.5 ml) y agua (1.5 ml) y se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. Las capas orgánicas se lavaron con bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se combinó con clorhidrato de metil guanidina (756 mg, 7.8 mmol) y carbonato de sodio (826 mg, 7.8 mmol) en EtOH (6 ml) y se reflujo durante 48 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 80% de acetato de etilo/hexanos) dio 2200 (210 mg). HPLC-MS tR = 1.26 mín. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula d H22N402 278.1 , LCMS observada m/z 279.1 (M+H).
Parte D El Compuesto 2200 (105 mg, 0.377 mmol) se disolvió en HCl 4 M en dioxano (2 ml) y metanol (0.5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. La mezcla de reacción se concentró y se trituró con dietil éter para dar 2201 (74 mg) como una sal de HCl. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.00 (bs, 1 H), 8.70 (bs, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 6.70 (d, 1 H), 4.60 (bs, 1 H), 3.40 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.40 (m, 1 H), 2.00-1.80 (m, 3H).
EJEMPLO 51 J Parte A El Compuesto 2203 se preparó de acuerdo un procedimiento descripto en J. Org. Chem. 1991 , 57, 7034-7038, Parte B Se agitó a reflujo una mezcla de 2203 (200 mg, 1.42 mmol) y polvo de cinc (278 mg, 4.25 mmol) en ácido clorhídrico concentrado (1.4 ml) y agua (5.8 ml) hasta el día siguiente. La mezcla se tornó básica con pellets de hidróxido de potasio, se decantó y la solución acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para dar 2204 como un sólido pegajoso amarillo (95 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 3.35 (m, 2H), 1.88 (s, 2H), 1 .66 (s, 6H), 1.30 (s, 6H).
EJEMPLO 51 K 2205 220B 2207 220T El Compuesto 2205 se preparó usando procedimientos descriptos en el Ejemplo 10B. Parte A A la solución de 2-metilaminotiazol 2205 (100 mg, 0.35 mmol) y DMAP (135 mg, 1.0 mmol) en THF (5 ml), se agregó Boc20 (218 mg, 1.0 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó hasta el día siguiente y luego se diluyó con acetato de etilo (30 ml). Los orgánicos se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo que se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, 20% de acetato de etilo/hexanos) dio el producto protegido 2206 (130 mg) como un semi aceite. HPLC-MS tR = 2.42 min. (UV254 np,); masa calculada para la fórmula C18H29N304S 383.2, LCMS observada m/z 384.1 (M+H).
Parte B La solución de tiazol 2206 (150 mg, 0.39 mmol) en THF (5 ml) se enfrió hasta -78°C, y se agregó lentamente n-Buli (2.5 M en hexano, 0.19 ml, 0.47 mmol). La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 30 min, y luego se agregó yodometano (0.1 ml, 1.55 mmol). La mezcla se agitó durante otros 30 min. seguido por la adición de solución de NH4CI saturado (15 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 10% de acetato de etilo/hexanos) dio tiazol recuperado 2206 (36 mg) y 2207 (100 mg). HPLC-MS tR = 2.51 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C19H31 N304S 397.2, LCMS observada m/z 398.2 (M+H).
Parte C A una solución de 5-metiltiazol 2207 (100 mg, 0.25 mmol) en dioxano (2 ml) se agregó HCl (4N en díoxano, 4 ml) seguido por agua (0.5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró. El residuo resultante 2208 (72 mg) se secó en vacío y se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
EJEMPLO 51 L \ J'JJBoc /JlBoc *• — J \J V— J ''V-- J 220E 2209 ? 2209 B 2210 Parte A A la solución del tíazol 2206 (190 mg, 0.5 mmol) en cloroformo (5 ml), se agregó NBS (107 mg, 0.6 mmol). La mezcla se calentó hasta 50 °C y se agitó durante 1 hora. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, 10% de acetato de etilo/hexanos) para dar 5-bromotiazol 2209A (221 mg). HPLC-MS tR = 2.65 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C18H28BrN304S 461.1 , LCMS observada m/z 462.1 (M+H).
Parte B Se saturó una mezcla de 5-bromotíazol 2209A (221 mg, 0.48 mmol), Zn(CN)2 (117 mg, 1.0 mmol), Pd2(dba)3 (45 mg, 0.05 mmol) y DPPF (55 mg, 0.1 mmol) en un balón de 25-ml con argón durante 3 min. Bajo argón, se agregó DMA (3 ml) y la matraz se selló bajo la atmósfera de argón. La mezcla se calentó hasta 85 °C y se agitó hasta el día siguiente. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, acetato de etilo (30 ml) se agregó una la mezcla de reacción diluida y la solución se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (S?02, 10% de acetato de etilo/hexanos) para dar 5-cíanotiazol 2209B (167 mg) as oil. HPLC-MS tR = 2.39 min. (UV25 nm); masa calculada para la fórmula C19H28N404S 408.2, LCMS observada m/z 409.2 (M+H).
Parte C El Compuesto 2210 (110 mg) se preparó a partir de 2209B (167 mg, 0.41 mmol) de acuerdo con el procedimiento descripto en el Ejemplo 51 K Parte C. HPLC-MS tR = 0.62 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C9H12N4S 208.1 , LCMS observada m/z 209.1 (M+H).
EJEMPLO 51M NBoc NBoc NBoc NH { ti. Parte A -f- N, Parte B 0 U i ? -,\ N Parte C O $ i X N -i n r i y-. . . Yn&oc /^NBoc ° / /x" ) -Boc O /X-. y \y \y 220B 2211 2212 2213 Parte A Se agregó lentamente una solución de n-Bul¡ (2.5 M en hexano, 0.24 ml, 0.6 mmol) a una solución de tiazol 2206 (190 mg, 0.5 mmol) en THF (5 ml) a -78 °C. La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 1 hora, y luego se agregó disulfuro de metilo (94 mg, 1.0 mmol). La mezcla se agitó durante otra hora, y luego calentó hasta temperatura ambiente lentamente. Luego se agregó solución de NH4CI saturado para desactivar la reacción. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna (S¡02, 10% de acetato de etilo/hexanos) para dar 5-metilsulfidetiazol 2211 (137 mg) y se recuperó tiazol 2206 (38 mg). HPLC-MS tR = 2.62 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C19H31 N304S2 429.2, LCMS observada m/z 430.1 (M+H).
Parte B Se agitó a temperatura ambiente una mezcla de sulfuro 2211 (137 mg, 0.32 mmol) y m-CPBA (-77%, 230 mg, 1.0 mmol) en diclorometano (10 ml) hasta el día siguiente. Se agregó acetato de etilo (80 ml) a la mezcla diluida y los orgánicos se lavaron con solución de bicarbonato de sodio saturado dos veces seguido por salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (S¡02, 20% de acetato de etilo/hexanos) dio 5-metilsulfonetíazol 2212 (141 mg). HPLC-MS tR = 2.62 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C19H31 N306S2 461.2, LCMS observada m/z 406.1 (M+H- f-Bu).
Parte C El Compuesto 2213 (110 mg) se preparó a partir de 2212 (141 mg, 0.30 mmol) de acuerdo con el procedimiento descripto en el Ejemplo 51 K Parte C. HPLC-MS tR = 0.63 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C9H15N302S2 261.1 , LCMS observada m/z 262.0 (M+H).
EJEMPLO 51 N 2214 Parte A 2215 Se preparó derivado de partida de pirrolina 2214 mediante métodos conocidos (Billet, M; Schoenfelder, A; KIotz, P.; Mann, A.. Tetrahedron Letters, 2002, 1453).
Parte A Se agregó gota a gota yoduro de trimetilsilílo (0.44 g, 2.24 mmol) a una solución de 2214 (0.47 g, 1.5 mmol; 20 ml CH2CI2) a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla se enfrió hasta 0 °C antes de desactivar con metanol (5 ml). El solvente se eliminó bajo presión reducida para dar amina bruta 2215, que se usó sin purificación adicional.
EJEMPLO 510 Parte A Se agregó gota a gota dimetil sulfuro de borano (2.0 M solución en tolueno, 1.45 ml, 2.9 mmol) a una solución de intermediario 2214 (0.65 g, 2 mmol) en THF (10 ml) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se desactivó con la adición gota a gota de agua (1.0 ml) y NaOH 3N (3.0 ml). La mezcla resultante se agitó durante 5 minutos y luego se enfrió hasta 0 °C antes de agregar 30% de H202 (6.0 ml) gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se trató con 5% de Na2S203 (25 ml) y se agitó durante media hora adicional. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml), y los orgánicos se lavaron con salmuera, se secó (Na2S04), se filtraron y se concentraron en vacío para dar un residuo bruto que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (1 :3 a 1 :2 acetato de etilo / hexano) para dar un primer intermediario 2217 (0.3 g, 44%) seguido por intermediario 2216 (0.2 g, 29%).
Parte B Se disolvió Intermediario 2216 (0.075 g, 0.22 mmol) en alcohol etílico (1.5 ml). Luego se agregó 1.4-ciclohexadieno (0.21 ml, 2.24 mmol), seguido por la adición de 10% de Pd/C bajo N2t La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 2 horas, se filtró a través de Celite y se concentró en vacío para dar intermediario 2218 (0.035 g, 80%). El Compuesto 2219 se preparó mediante el uso de métodos similares a aquellos descriptos en las Partes A-B para el intermediario 2218.
EJEMPLO 51 P Parte A 222° Parte A Se disolvió Intermediario 2214 (0.1 g, 0.3 mmol) en f-butanol (3 ml) y agua (3 ml). Se agregaron hexacianoferrato de potasio (0.31 g, 0.94 mmol) y carbonato de potasio (0.13 g, 0.94 mmol) y se agitó durante 15 minutos. A esta mezcla se agregó tetróxido de osmio (0.005 g, 0.02 mmol) y se agitó durante 16 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y los orgánicos se lavaron una vez con salmuera (10 ml), se secaron (Na2S0 ), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar intermediario 2220 (0.1 g, 91 %).
Parte B Se disolvió Diol 2220 (0.1 g, 0.28 mmol) en acetona (5 ml) y se agregó 2.2-dimetoxipropano (0.045 g, 0.43 mmol), seguido por la adición de una cantidad catalítica de ácido p-toluensulfónico (0.06 g, 0.03 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. El solvente se eliminó en vacío para dar un producto bruto que se purificó mediante cromatografía preparativa de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano (1/3) como el solvente eluyente para dar 2221 (0.075 g, 68%).
Parte C Se disolvió Intermediario 2221 (0.06 g, 0.15 mmol) en CH2CI2 (0.5 ml), seguido por la adición de yoduro de trimetilsililo (0.034 ml, 0.24 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a t.a. durante 2 horas. La reacción se desactivó con metanol (5 ml) y se agitó durante otras 2 horas. La mezcla de reacción se concentró para dar la amina bruta 2222, que se usó sin purificación adicional.
EJEMPLO 51 Q Parte D ' X H " OH o OMe 0^ a f •-, ?n Paarptee E b r--J-\ Parte F _" Parte G J __ ^NBoc ^ f BW NBoc ^ N?oc 2227 2228 2229 2230 Parte H Parte A El Compuesto 2223 (2.2 g, 13.9 mmol) se disolvió en cloruro de metileno (25 ml) y se agregaron trietilamina (3.9 ml, 27.8 mmol), DMAP (100 mg), y di-í-butildicarbonato (3.33 g, 15.3 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente y luego se diluyó con agua y cloruro de metileno. Las capas orgánicas se lavaron con HCl 1 N, bicarbonato de sodio saturado, agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en columna (S¡02, 33% de acetato de etilo/hexanos) dio el producto deseado (3.0 g). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 4.60 (m, 1 H), 4.20 (q, 2H), 2.70-2.60 (m, 1 H), 2.50 (m, 1 H), 2.40-2.30 (m, 1 H), 2.05 (m, 1 H), 1.50 (s, 9H), 1.20 (t, 3H).
Parte B El Compuesto 2162 (630 mg, 2.44 mmol) se agregó a r-butoxi-bis(dimetilamino)metano (2224) (0.705 ml, 3.42 mmol) y se agitó a 80 °C hasta el día siguiente. El reactivo de exceso se eliminó bajo presión reducida para dar 2225 que se usó sin purificación adicional (750 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.10 (m, 1 H), 4.50 (m, 1 H), 4.30-4.20 (m, 2H), 3.30 (m, 1 H), 3.00 (s, 6H), 2.80 (m, 1 H), 1.50 (s, 9H), 1.30 (m, 3H).
Parte C El Compuesto 2225 (750 mg, 2.4 mmol) se disolvió en acetato de etilo (12 ml) y se agregó 10% de Pd-C (200 mg) bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se colocó bajo atmósfera de hidrógeno y se agitó durante 96 horas a temperatura ambiente. La reacción se filtró y el solvente se evaporó. La purificación mediante cromatografía en columna (S¡02, 33% de acetato de etilo/hexanos) dio el producto deseado (350 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 4.50 (m, 1 H), 4.25 (q, 2H), 2.60 (m, 2H), 1.65 (m, 1 H), 1.50 (s, 9H), 1.32 (t, 3H), 1.28 (d, 3H).
Parte D El Compuesto 2226 (200 mg, 0.73 mmol) se disolvió en THF (2 ml) y sulfuro de dimetíl boro (2M en THF, 1.5 ml) se agregó. La mezcla de reacción se agitó durante 40 horas y luego se enfrió en un baño de hielo y se desactivó lentamente con metanol. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, 33% de acetato de etilo/hexanos) para dar el producto deseado (80 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 3.95 (m, 1 H), 3.75-3.50 (m, 3H), 2.75 (t, 1 H), 2.25 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.20 (m, 1 H), 1.00 (d, 3H).
Parte E El Compuesto 2227 (70 mg, 0.32 mmol) se disolvió en acetona (3 ml) y se agregó gota a gota reactivo Jones (1 ml). La mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente y luego se desactivó con metanol. La mezcla luego se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en bicarbonato de sodio saturado y se lavó con dietil éter. La capa acuosa se acidó a pH 2 y luego se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para dar el producto deseado (55 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 4.30-4.20 (m, 1 H), 3.80-3.70 (m, 1 H), 2.95 (m, 1 H), 2.50-2.30 (m, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 1.80-1.60 (m, 1 H), 1 .50 (d, 9H), 1.05 (m, 3H).
Parte F El Compuesto 2228 (370 mg, 1.62 mmol) se disolvió en tolueno (2 ml) y metanol (2 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Una solución de trimetilsilil diazometano (2M en hexanos, 1.5 ml) se agregó gota a gota. La solución se agitó durante 1 hora y luego se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con HCl 1 N, bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para dar el metil éster 2229 (310 mg).
Parte G En un matraz separado se disolvió diisopropilamina (1.0 ml) en THF (10 ml) y se enfrió hasta -78°C. Una solución de n-butyl litio (2.5 M en hexanos, 2.55 ml) se agregó gota a gota y se agitó durante 30 minutos. Esta solución se agregó gota a gota a una solución del metil éster 2229 (310 mg, 1.27 mmol) y cloroyodometano (0.9 g, 5.08 mmol) en THF (5 ml) a -78°C. Después de 30 minutos la reacción se desactivó gota a gota con ácido acético (1 ml) en THF (5 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 25% de acetato de etílo/hexanos) dio la cetona deseada alfa- cloro 2230 (150 mg).
Parte H Se disolvió la alpha-cloro cetona 2230 (150 mg, 0.575 mmol) en DMF (5 ml) y se agregó etil tiourea (134 mg, 1.15 mmol) y se agitó a 80 °C hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, acetato de etilo) dio el producto deseado 2231 (85 mg). HPLC-MS tR = 1 .35 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C-?5H25N302S 31 1 .1 , LCMS observada m/z 312.1 (M+H).
Parte El Compuesto 2231 (85 mg, 0.30 mmol) se disolvió en HCl 4M en dioxano (2ml) y metanol (0.5 ml) y se agitó durante 30 minutos. Los solventes se eliminaron para dar 2232 as a di-HCI salt (65 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.50 (bs, 1 H), 8.70 (bs, 1 H), 7.80 (bs, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 4.50 (m, 1 H), 3.30-3.20 (m, 2H), 2.75-2.65 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 1.70 (m, 1 H), 1 .15 (t, 3H), 1 .10 (d, 3H). Los siguientes compuestos se prepararon usando los procedimientos descriptos anteriormente.
EJEMPLO 52 EJEMPLO 52A Bf Parte A Se disolvieron pellets de sodio (1.0 g, 43 mmol) en etanol (35 ml). El Compuesto 2272 (1.4 g, 7.2 mmol) se agregó a la solución y la reacción se reflujo hasta el día siguiente. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para dar 2273 (1.3 g). El producto se usó sin purificación adicional. HPLC-MS tR = 1.92 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C7H8NOBr 201.0, LCMS observada m/z 202.1 (M+H).
Parte B El Compuesto 2273 (171 mg, 0.8592 mmol) se disolvió en tolueno (10 ml). Se agregaron el ácido borónico 1270 (409 mg, 1.69 mmol), Pd2(dba)3 (38 mg, 0.0423 mmol), S-PHOS (34 mg, 0.084 mmol), fosfato de potasio (358 mg, 1.69 mmol) a la solución y se agitó a reflujo hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró y se eliminó el tolueno bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para dar 2274 (190 mg). El material se usó sin purificación adicional. HPLC-MS tR = 2.21 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C?9H24N203 328.2, LCMS observada m/z 329.2 (M+H).
Parte C El Compuesto 2274 (190 mg, 0.584 mmol) se disolvió en cloruro de metileno (4 ml) y TFA (1 ml) y se agitó durante 30 minutos. Los solventes se eliminaron para dar 2275 como la sal de TFA (190 mg).
EJEMPLO 52B 2276 Parte A El Compuesto 559 (100 mg, 0.35 mmol) se disolvió en dioxano (5 ml). Luego se agregaron ácido borónico 2276 (113 mg, 0.52 mmol), Pd2(dba)3 (27 mg, 0.03 mmol), trifenilfosfina (13.7 mg, 0.052 mmol), fosfato de potasio (148 mg, 0.70 mmol) a la solución y se agitó a reflujo hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró y el tolueno se eliminó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en columna (S¡02, 25% de acetato de etilo/hexanos) dio 2277 (80 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.50 (d, 1 H), 7.45 (m, 2H), 7.30- 7.15 (m, 5H), 7.20-7.10 (m, 2H), 7.00-6.90 (m, 3H), 4.30 (d, 2H), 1.45 (s, 9H).
Parte B El Compuesto 2277 (80 mg, 0.21 mmol) se disolvió en HCl 4 M en dioxano (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. La reacción se diluyó con dietil éter (5 ml) y 2278 (60 mg) se recolectó mediante filtración.
EJEMPLO 52C Parte A Se disolvieron el Compuesto 2279 (500 mg, 3.08 mmol), carbonato de cesio (3.0 g, 9.25 mmol), y 2-bromofenol (527 mg, 3.08 mmol) en DMF (15 ml) y se agitó a 60 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. Las capas orgánicas se lavaron con bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 10% de acetato de etílo/hexanos) dio 2280 (400 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.50 (m, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 6.80 (t, 1 H), 3.90 (d, 2H), 2.40 (m, 1 H), 1.85 (m, 2H), 1.60-1.45 (m, 4H), 1.40 (m, 2H).
Parte B Se disolvieron el Compuesto 2280 (157 mg, 0.50 mmol), compuesto 568 (250 mg, 1.02 mmol), Pd2(dba)3 (9.1 mg, 0.01 mmol), S-PHOS (8.3 mg, 0.02 mmol), fluoruro de potasio (350 mg, 3.0 mmol) en dioxano (8 ml) y se agitó a reflujo hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró y el tolueno se eliminó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 10% de acetato de etilo/hexanos) dio 2281 (200 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.60 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 4.60 (d, 2H), 3.85 (d, 2H), 2.35 (m, 1 H), 1.80 (m, 2H), 1.60 (m, 4H), 1.30 (m, 2H).
Parte C El Compuesto 2281 (100 mg, 0.317 mmol) se disolvió en MeOH (5 ml) y se agregó una solución de carbonato de potasio saturado (1 ml) y la reacción se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. Las capas orgánicas se lavaron con bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron para dar 2282 (40 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.55 (d, 2H), 7.40 (m, 4H), 7.00 (m, 2H), 4.60 (d, 2H), 3.85 (d, 2H), 2.35 (m, 1 H), 1.80 (m, 2H), 1.60 (m, 4H), 1.35 (m, 2H).
EJEMPLO 52D 5B7 22B3 2284 Parte A Se disolvieron el Compuesto 567 (500 mg, 2.29 mmol), 4-cianofenilácido borónico (483 mg, 3.43 mmol), Pd2(dba)3 (70 mg, 0.08 mmol), trifenilfosfina (70 mg, 0.26 mmol), fosfato de potasio (970 mg, 4.58 mmol) en dioxano (15 ml) y se agitó a reflujo hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró y el dioxano se eliminó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 5% de acetato de etilo/hexanos) dio 2283 (240 mg). H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.70-7.58 (m, 4H), 7.27-7.23 (m, 1 H), 6.75-6.70 (m, 2H), 4.05 (q, 2H), 1.38 (t, 3H).
Parte B El Compuesto 2284 se preparó de acuerdo con el procedimiento en J. Org. Chem. 1992, 57, 4521-4527.
EJEMPLO 52E Parte A A una mezcla del compuesto 841 (2.96 g, 10 mmol), pirrol-2-carbonitrilo (1.1 g, 12 mmol) y 1.10-fenantrolina (1.17 g, 6.5 mmol) en DMA (10 ml) se agregó carbonato de cesio (6.52 g, 20 mmol) y Cul (0.42 g, 2.2 mmol) y la mezcla se calentó a 150 °C durante 18 horas. La mezcla se filtró y se enjuagó con EtOAc (100 ml). El filtrado se lavó con agua (2 x 10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre MgS0 y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 10% de EtOAc/hexano seguido por 20% de EtOAc/hexano) dio compuesto 2285 como un aceite (0.17 g, 5.7%).
Parte B Se agitó una mezcla del compuesto 2285 (0.17 g, 0.57 mmol) y LiOH ac. 1 M (1 ml, 1 mmol) en dioxano (3 ml) a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró y se agregó agua (2 ml) y se extrajo con CH2CI2 (2 x 10 ml). La capa orgánica se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (S¡02, 1 % MeOH/ CH2CI2 seguido por 5% MeOH/ CH2CI2) dio compuesto 2286 como un aceite (0.085 g, 71 %).
EJEMPLO 52F ^- . ^y^r .OM? ___>„,*„ ___. y., .y- OH ,0Me fart ? tocHir ? Parte B H,?r ^ - -- ?- 2287 22BB 2289 ParteC Parte F Parte A A una solución de compuesto 2287 (20.6 g, 136.4 mmol) en CH2CI2 (200 ml) se agregó trietilamina (27.5 g, 272.8 mmol) y la mezcla de reacción se enfrió hasta O °C, y (Boc)20 (32.7 g, 150 mmol) se agregó. La mezcla se agitó a O °C durante 10 minutos y luego se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La mezcla de reacción se lavó con NH4CI ac. sat. (100 ml) y se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (S¡02, 10% de EtOAc/hexano seguido por 15% de EtOAc/hexano) dio el Compuesto 2288 como sólido blanco (32.7 g, 95%).
Parte B A una solución de compuesto 2288 (3.95 g, 15.7 mmol) en CH2CI2 (200 ml) a -78 °C se agregó una solución de BBr3/CH2CI2 1 M (37 ml) gota a gota mediante un embudo de goteo durante 15 minutos. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 2 horas, luego se vertió cuidadosamente en MeOH (100 ml) y se concentró a un tostado un alquitrán marrón (3.6 g). La trituración con éter (3 x 20 ml) y la concentración dio compuesto 2289 como un alquitrán marrón que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Parte C El compuesto bruto 2289 se suspendió en CH2CI2 (100 ml) y se agregó trietilamina (8.8 ml, 63 mmol). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se agregó (Boc)20 (3.77 g, 17.3 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción luego se lavó con agua (100 ml), NaHC03 sat. (25 ml) y salmuera (10 ml). La capa orgánica se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (S¡02, 10% de EtOAc/hexano seguido por 15% de EtOAc/hexano y 20% de EtOAc/hexano) dio compuesto 2290 como un aceite (1.85 g, 62% en dos pasos).
Parte D A una solución de compuesto 2290 (0.45 g, 1.9 mmol) en CH2CI2 (10 ml) se agregó una solución de NBS (0.34 g, 1.9 mmol) en CH2CI2 (10 ml) mediante un embudo de goteo. Se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 horas y luego se lavó con 10% de H2S0 ac. (10 ml). La capa orgánica se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 100% de CH2CI2 seguido por 1 % de EtOAc/CH2CI2) dio compuesto 2291 (0.13 g, 21 %).
Parte E A una solución de compuesto 2291 (0.22 g, 0.7 mmol) en acetona (6 ml) se agregó K2C03 (0.288 g, 2.1 mmol) seguido por una solución de metíl yoduro (0.065 ml, 1.05 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se filtró y se concentró hasta que se secó. El residuo se disolvió en EtOAc (20 ml) y se lavó con agua (2 ml) seguido por salmuera (2 ml). La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para dar el compuesto 2292 (0.2 g, 86%).
Parte F El Compuesto 2293 se preparó siguiendo el procedimiento descripto en el Ejemplo 52E, Parte A.
Parte G El compuesto 2294 se preparó a partir de compuesto 2293 mediante la desprotección de TFA según se describe en el Ejemplo 1.
EJEMPLO 52G e ? ocHN 2292 2295 Parte A El Compuesto 2295 se preparó a partir de compuesto 2292 2293 mediante TFA según se describe en el Ejemplo 1.
EJEMPLOS 52H Parte A O u ^ ^ ^ r_ .OH X , . ^ OH p, „, r-, X - -^ - OH H'H X J X Fj fl lf í F,c H íl I Br 2269 2296 2297 Pa Parte A El Compuesto 2289 se transformó en el compuesto 2296 mediante el procedimiento descripto en el Ejemplo 52F Parte C y usando anhídrido trifluoroacético en lugar de Boc20.
Parte B.CD Los Compuestos 2297, 2298 y 2299 se prepararon siguiendo los procedimientos descriptos en el Ejemplo 52F, Parte D, E y F usando bromuro de bencilo y bromuro de ciclopropilo en lugar de yoduro de metilo.
Parte E El Compuesto 2300 se preparó a partir del compuesto 2299 siguiendo los procedimientos descriptos en el Ejemplo 52E, Parte B.
EJEMPLO 52I .
Parte A Se agitó una mezcla del compuesto 2299 (0.27 g, 0.69 mmol), Pd-C 10% (0.18 g) y EtOH (25 ml) bajo una atmósfera de hidrógeno a 3.45 x 105 Pa (55 psi) durante 18 horas. Se filtró a través de Celite y se enjuagó con CH2CI2 y se concentró para dar el compuesto deseado 2301 (0.21 g, 100%).
Parte B, C Los Compuestos 2302 y 2303 se prepararon siguiendo los procedimientos descriptos en el Ejemplo 52H, Parte C y E y usando 1-bromo-2-butino como el reactivo alquilante EJEMPLO 52J 2304 2305 Parte A Se agitó Una mezcla del compuesto 2304 (60 mg), 10% de Pd-C (30 mg) y MeOH (10 ml) a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno durante 18 horas. Se filtró y se enjuagó con CH2CI2 y se concentró para dar el producto deseado 2305 (50 mg).
EJEMPLO 52K 2306 2307 Parte A El Compuesto 2307 se preparó a partir de compuesto 2306 siguiendo el procedimiento descripto en el Ejemplo 52F, Parte B.
EJEMPLO 52L 2307 2300 Parte A A una mezcla de 2307 (0.065 g, 0.18 mmol) en acetona (10 ml) se agregó K2C03 (0.082 g, 0.59 mmol) seguido por bromuro de bencilo (0.022 ml, 0.19 mmol) y la mezcla de reacción se reflujo durante 18 horas. Se agregó DMF (0.5 ml) a la mezcla de reacción y se calentó a 70 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y EtOAc (5 ml) se agregó, luego se lavó con agua (2 x 1 ml) seguido por salmuera (1 ml). La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 5% MeOH (NH3)/CH2CI2) dio 2308 (0.019 g, 23%).
EJEMPLO 52M Parte D Parte F Parte A A una solución de 5-bromopicolina (20 g, 116 mmol) en cloroformo (100 ml) a 0 °C se agregó en porciones mCPBA 77% (28.7 g, 128 mmol) durante 20 min. La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente hasta el día siguiente, después de ese tiempo el sólido se filtró, el filtrado se lavó con saturado Na2C03, se secó sobre Na2S0 , y se concentró para dar 2309 (17.83 g, 82%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.39 (s, 1 H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 2.47 (s, 3H).
Parte B El Compuesto 2309 (15 g, 80 mmol) se enfrió hasta 0 °C, y se agregó anhídrido trifluoroacético (35 ml, 250 mmol) lentamente bajo argón. La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 30 min, luego a 55 °C durante 30 min. después se enfrió hasta 0 °C en un baño de hielo. Se agregó solución acuoso de NaHC03 (10%, 150 ml) lentamente con cuidado. Una vez completada la adición, la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 6 h. La solución se extrajo con diclorometano, se secó sobre Na2S04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en columna sobre gel de sílice (EtOAc/hexano 50:50), dando el producto 2310 como un sólido blanco (9.2 g, 61 %). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.61 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J = 7.9, 2.4 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1 H), 4.73 (s, 2H), 3.37 (br s, 1 H).
Parte C A una solución de 2310 (9.0 g, 47.86 mmol) en tolueno (40 ml) se agregó PBr3 (5 ml, 52.6 mmol) gota a gota. Una vez completada la adición, la mezcla se agitó a 100 °C durante 2 h. Se enfrió hasta temperatura ambiente; el sólido se recolectó mediante filtración para dar 2311 como un sólido amarillo (HBr salt, 14.83 g, 93%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.74 (br, 1 H), 8.66 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.06 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1 H), 4.67 (s, 2H).
Parte D A una solución de 2311 (14.83 g, 44.7 mmol) en DMF a 0 °C se agregó lentamente Cs2C03 (29.1 g, 89.4 mmol) y ftalimida de potasio (9.1 g, 49.2 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 6h después de este tiempo, el solvente se evaporó hasta que se secó. El sólido resultante se lavó con H20. La torta sólida se recristalizó en EtOH caliente, dando compuesto 2312 (7.64 g, 54%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.54 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1 H), 7.90-7.83 (m, 4H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.88 (s, 2H).
Parte E Se cargó una mezcla de Pd(OAc)2 (45 mg, 0.2 mmol), 2-bis(ter-butil)fosfino-bifenil (120 mg, 0.4 mmol), compuesto 2312 (3.17 g, 10 mmol), ácido 2-trifluorometoxifenil borónico (2.47 g, 12 mmol) y KF (2.1 g, 36 mmol) en un balón de 250-ml. Luego se agregó THF (30 ml) bajo argón, y la mezcla de reacción se dejó en agitación a 50 °C hasta el día siguiente, después de dicho tiempo se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró a través de Celite y se concentró. La cromatografía flash en columna sobre gel de sílice (EtOAc/hexano (5:95) dio compuesto 2313 (3.27 g, 82%) como un sólido blanco.
H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.59 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.91-7.89 (m, 2H), 7.77-7.73 (m, 3H), 7.44-7.34 (m, 5H), 5.08 (s, 2H).
Parte F El Compuesto 2314 se preparó de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 52M Parte A. HPLC-MS tR = 1.74 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C2-|H13 F3N204 414.1 , LCMS observada m/z 415.0 (M+H).
Parte G A una solución de compuesto 2314 (210 mg, 0.51 mmol) en EtOH (10 ml) se agregó con hidracina (0.5 ml). La solución se reflujo durante 3 h, luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Después de la remoción del precipitado mediante filtración, la solución se concentró. El residuo resultante se extrajo con Et20 y se concentró, dando compuesto 2315 como un aceite amarillo pálido (160 mg, 91 %). HPLC-MS tR = 1.74 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C?3H-p F3N202 284.1 , LCMS observada m/z 285.1 (M+H).
EJEMPLO 52N 2314 2316 2317 Parte A Al compuesto 2314 (200 mg, 0.48 mmol) en acetonitplo (1 ml) se agregó Et3N (0.094 ml, 0.672 mmol) y Me3SiCN (0.225 ml, 1.69 mmol) posteriormente bajo argón. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 48 h, después de dicho tiempo se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró en vacuo. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con NaHC03 saturado, salmuera, se secó (Na2S04), y se concentró. Cromatografía flash en columna (EtOAc/hexano 40:60) dio compuesto 2316 (130 mg, 64%). HPLC-MS tR = 2.06 min (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C22H12F3N303 423.1 , LCMS observada m/z 424.0 (M+H).
Parte B El Compuesto 2317 se preparó usando el procedimiento descripto en el Ejemplo 52M Parte G. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.47-7.42 (m, 4H), 4.12 (s, 2H). 1.98 (br s, 2H).
EJEMPLO 520 2314 2318 2319 Parte A Se agregó tricloruro de fósforo (0.330 ml, 3.62 mmol) a una solución de 2314 (300 mg, 0.72 mmol) en CHCI3 (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C hasta el día siguiente, después de dicho tiempo se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró en vacuo. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con NaHC03 saturado, salmuera, se secó (Na2S0 ), y se concentró. Cromatografía flash en columna (EtOAc/hexano 30:70) dio 2318 (180 mg, 58%). HPLC-MS tR = 2.33 min. (UV254 „m); masa calculada para la fórmula C21H?2CIF3N203 432.1 , LCMS observada m/z 433.0 (M+H).
Parte B El Compuesto 2319 se preparó usando el procedimiento descripto en el Ejemplo 52M Parte G. HPLC-MS tR = 1.26 min. (UV25 nm); masa calculada para la fórmula C13H10CIF3N2O 302 0, LCMS observada m/z 303.0 (M+H) EJEMPLO 52P r Parte A Se disolvieron 3-Bromo-2-cloro-6-picolina (1.0 g, 4.84 mmol) y NBS (1.20 g, 6.78 mmol) en CCI (20 ml). La solución se saturó brevemente con argón, luego se agregó AIBN (16 mg, 0 097 mmol) La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta el día siguiente, después de eso el solvente se evaporó en vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en columna (EtOAc/hexano 5:95) dando el compuesto 2320 como un sólido blanco (1.28 g, 92%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.01 (d, J = 8 2 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8 2 Hz, 1 H), 4.19 (s, 2H).
Parte B El Compuesto 2321 se preparó de acuerdo con el procedimiento descripto en el Ejemplo 52M, Parte D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.92-7.84 (m, 4H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.86 (s, 2H).
Parte C El Compuesto 2322 se preparó de acuerdo con el procedimiento descripto en el Ejemplo 52M, Parte G. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 3.93 (s, 2H), 1.78 (br s, 2H).
Parte D El Compuesto 2322 (370 mg, 1.67 mmol) en THF (10 ml) se agregó gota a gota en una solución de Boc20 (437 mg, 2.0 mmol) en THF (10 ml), seguido por DIEA (300 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta el día siguiente y se concentró. Cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/hexano 20:80) dio el Compuesto 2323 (450 mg, 84%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 5.35 (br s, 1 H), 4.37 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H).
Parte E Se disolvió sodio (4 pellets) en MeOH (15 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Hasta que todo el sodio reaccionó. A esta solución se agregó compuesto 2323 (450 mg, 1.4 mmol) en MeOH (5 ml) mediante jeringa. La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 48 h y se concentró. El residuo se disolvió con EtOAc y solución NH CI 1 N, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 , y se concentró. Cromatografía en columna (S¡02, EtOAc/hexano 20:80) dio compuesto 2324 como un sólido blanco (350 mg, 79%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.43 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 6.73 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 5.26 (br s, 1 H), 4.32 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 1.48 (s, 9H).
Parte F El Compuesto 2325 se preparó de acuerdo con el mismo procedimiento que en Ejemplo 52M Parte E para el acoplamiento de Suzuki. HPLC-MS tR = 2.35 min. (UV25 nm); masa calculada para la fórmula C?9H2-|F3N204 398.2, LCMS observada m/z 399.1 (M+H).
Parte G El Compuesto 2325 se desprotegió con TFA en CH2CI2? HPLC-MS tR = 1.12 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C14H 3F3N202 298.1 , LCMS observada m/z 299.0 (M+H).
EJEMPLO 52Q - D parte B .... I Parte D Parte A Parte A Se disolvieron etil-4-hidroxiciclohexilcarboxilato (2327) (mezcla cis/trans) (4.3 g, 25 mmol), 2-trífluorometilbenzimidazol (4.65 g, 25 mmol), y trifenilfosfína (9.8 g, 37.5 mmol) en dioxano (60 ml). La solución resultante se trató con dietildiazodicarboxilato (6.5 g, 37.5 mmol), gota a gota, durante un período de 1 h y se agitó durante 16h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se lavó en secuencia con agua (2 X 100 ml) y salmuera (1 X 100 ml). Los orgánicos se secaron y se concentró para dar un bruto que se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (10% de acetato de etilo/hexano) para dar 2328 puro (0.2 g, 0.6 mmol).
Parte B Se agregó L¡AIH4 a THF seco (40 ml) y la mezcla se enfrió entonces hasta 0 °C. Luego se agregó gota a gota el éster 2328 (0.2 g, 0.6 mmol) en THF (5 ml) a la mezcla. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 48 h, luego se enfrió de vuelta a O °C y se desactivó mediante la adición en secuencia de 1 ml de agua, 2 ml de NaOH 0.5 N, y 1 ml de agua. La mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 2 h y luego se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró para dar 2329 puro como un aceite (0.2 g, 0.6 mmol).
Parte C Se disolvieron alcohol 2329 (0.2 g, 0.6 mmol) y trietilamina (0.18 g, 1.8 mmol) en CH2CI2 (200 ml) y se enfrió hasta 0 °C. La solución fría se agitó, y se agregó gota a gota CH3S02CI (como una solución CH2CI2; 0.2 g, 1.8 mmol, 5 ml CH2CI2), y se continuó revolviendo durante 24 h. La mezcla de reacción se lavó luego dos veces con 50 ml de agua y dos veces con 50 ml de salmuera. Las fases orgánica y acuosa se separaron, y la fase orgánica se secó, y se concentró para dar producto puro 2330 como un aceite (0.21 g).
Parte D El mesilato 2330 se disolvió en DMF (10 ml) y se trató con NaN3 (0.23 g, 1.8 mmol), y la mezcla se agitó vigorosamente durante 36-72 h. La mezcla de reacción luego se diluyó con 100 ml agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron y se concentraron para dar azida pura 2331 (0.19 g, 87%).
Parte E Se disolvieron la azida 2331 (0.19 g, 0.6 mmol)) y trifenilfosfina (0.15 g, 0.6 mmol) en 5 ml de THF, y luego se agregó agua (0.6 ml, 33.3 mmol). La mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 16-24 h. El solvente se eliminó y la amina bruta 2332 se tomó para el siguiente paso sin purificación adicional. Los siguientes compuestos se prepararon usando los procedimientos descriptos anteriormente.
EJEMPLO 53 EJEMPLO 53A Parte A El Compuesto 2361 se preparó usando procedimientos descriptos en Adamczyk, M. et al. Synth. Commun. 2002, 32, 3199-3205. De acuerdo con una modificación de un procedimiento de Neidigh, K. A. et al. (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1998, 2527-2531 ) se agitó una mezcla de cetona 2361 (1.56 g, 7 mmol), isopropóxido de titanio (IV) (4.1 ml, 14 mmol), clorhidrato de metilamina (0.94 g, 14 mmol) y trietilamina (1.95 ml, 14 mmol) en etanol (15 ml) a ta hasta el día siguiente. Luego se agregó borohidruro de sodio (0.4 g, 10.5 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 8 h. La mezcla de reacción luego se vertió en hidróxido de amonio acuoso (40 ml), el precipitado blanco inorgánico se filtró y se lavó en varias oportunidades con diclorometano. La capa orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados de diclorometano se lavaron con salmuera, se concentraron y se sometieron a cromatografía (Si02, 5% metanol/diclorometano) para dar 2362 (1.03 g, 62%). 1H RMN (400 Mhz, CDCI3) d 7.30-7.17 (m, 5H), 4.31-4.30 (d, 1 H), 3.78-3.62 (m, 2H), 3.57-3.47 (m, 2H), 2.97-2.70 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.27-1.20 (m, 6H).
Parte B El Compuesto 2005 se preparó usando procedimientos descriptos en el Ejemplo 27.
El Compuesto 2363 se preparó usando las condiciones de acoplamiento descriptas en el Ejemplo 1 , HPLC-MS tR = 2.42 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C34H45FN406 624.3, LCMS observada m/z 625.2 (M+H).
Parte C El Compuesto 2364 se preparó usando las condiciones de ciclación descriptas en el Ejemplo 29, HPLC-MS tR = 1.66 min. (UV25 nm); masa calculada para la fórmula C30H34FN5O3 531.3, LCMS observada m/z 532.2 (M+H).
Parte D El Compuesto 2364 se desprotegió usando procedimientos descriptos en el Ejemplo 29. La purificación mediante LC prep. y la conversión a una sal clorhídrica dio 2365 como un sólido blancuzco. HPLC-MS tR = 3.54 min. (10 mín; UV254 nm); masa calculada para la fórmula C27H30FN5O3 491.2, LCMS observada m/z 492.1 (M+H).
EJEMPLO 53B Parte A El Compuesto 2366 se preparó usando procedimientos descriptos en Waldvogel, E. et al. Helv. Chim. Acta. 1997, 80, 2084-2099. El Compuesto 2367 se preparó usando las condiciones de acoplamiento descriptas en el Ejemplo 1 , HPLC-MS tR = 1.88 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C26H35FN406 518.2, LCMS observada m/z 519.2 (M+H).
Parte B El Compuesto 2368 se preparó usando las condiciones de ciclación descriptas en el Ejemplo 29. HPLC-MS tR = 1.40 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C24H30FN5O3 455.2, LCMS observada m/z 456.1 (M+H).
Parte C El Compuesto 2368 se desprotegió usando procedimientos descriptos en el Ejemplo 29. La purificación mediante LC prep. y la conversión a una sal clorhídrica dio 2369 como un sólido blancuzco. HPLC-MS tR = 2.99 5 mm. (10 min; UV254 n ); masa calculada para la fórmula C21 H26FN503 415.2, LCMS observada m/z 416.2 (M+H).
EJEMPLO 53C Parte A El Compuesto 2370 se preparó usando los procedimientos descriptos anteriormente en Ejemplo 29. 15 HPLC-MS tR = 1.30 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C23H28FN503 441.2, LCMS observada m/z 442.1 (M+H). De acuerdo con una modificación de un procedimiento de Miller, R. D. et al. (Chem. Mater. 1994, 6, 1023-1032) se agregó gota a gota a una 20 solución helada del compuesto 2370 (104 mg, 0.23 mmol) y piridina (0.039 ml, 0.48 mmol) en diclorometano (3 ml) una solución de bromo (0.016 ml, 0.31 mmol) en diclorometano (1 ml) y la solución resultante se agitó a 0 °C durante 20 min. La mezcla de reacción se desactivó con 10% de solución de tiosulfato de sodio y se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados orgánicos se secaron, se concentraron y se sometieron a cromatografía (S¡02, elusión de gradiente 50% a 80% de acetato de etilo/hexano, acetato de etilo seguido por 5% metanol/acetato de etilo) para dar 2371 como un sólido blanco (35 mg, 37% basado en material de partida reaccionado). HPLC-MS tR = 1.94 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C23H27BrFN503 519.1 , LCMS observada m/z 520.0 (M+H).
Parte B El Compuesto 2371 se desprotegió usando procedimientos descriptos en el Ejemplo 29, La purificación mediante LC prep. y la conversión a una sal clorhídrica dio 2372 como un sólido blanco. HPLC-MS tR = 3.1 min. (10 min; UV254 nm); masa calculada para la fórmula C20H23BrFN5O3 479.1 , LCMS observada m/z 480.0 (M+H).
EJEMPLO 53D Parte A El Compuesto 2373 se preparó usando los procedimientos descriptos anteriormente en Ejemplos 1 y 27. A una solución de 2373 (300 mg, 0.71 mmol) en metanol (7 ml) se agregó monohidrato de hidracina (0.35 ml, 7.1 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 70°C en un tubo sellado hasta el día siguiente. La mezcla luego se enfrió hasta ta, se concentró, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera y se concentró para dar 2374 (220 mg, 73%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.27-7.24 (m, 1 H), 7.22-7.17 (m, 1 H), 7.00 (t, 1 H, NH), 6.99-6.96 (m, 2H), 4.62-4.57 (dd, 2H), 3.51-3.48 (d, 2H), 3.38-3.24 (m, 2H), 2.80-2.74 (m, 2H), 1.88-1.84 (d, 2H), 1.79-1.69 (m, 1 H), 1.61-1.50 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.52 (s, 3H). HPLC-MS tR = 1.49 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C20H26FN5O4 419.2 LCMS observada m/z 420.1 (M+H).
Parte B De acuerdo con una modificación de un procedimiento de Stocks, M. J. et al. (Org. Lett. 2004, 17, 2969-2971 ) a una solución de hidracida 2374 (110 mg, 0.26 mmol) en acetonitrilo (1 ml) se agregó dimetíl acetal N.N-dimetilformamida (0.035 ml, 0.26 mmol) y la mezcla se calentó a 50 °C durante 50 mín. Luego se agregó metilamina (0.18 ml de 2 M solución en THF, 0.36 mmol), seguida por ácido acético (1 ml) y la mezcla resultante se calentó a 80 °C hasta el día siguiente. La mezcla de reacción luego se concentró y se sometió a cromatografía (S¡02, metanol:trietilamina:diclorometano 9:1 :90) para dar 2375, 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.42 (s, 1 H), 7.27-7.24 (m, 1 H), 7.21-7.18 (m, 1 H), 7.02-6.97 (m, 1 H), 6.92 (t, 1 H, NH), 5.48-5.37 (dd, 2H), 3.51-3.47 (m, 2H), 3.36-3.23 (m, 2H), 2.80-2.74 (m, 2H), 1.88-1.81 (m, 2H), 1.76-1.70 (m, 1 H), 1.58-1.54 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.43 (s, 3H). HPLC-MS tR = 1.58 min. (UV254 nfI)); masa calculada para la fórmula C22H27FN603 442.2 LCMS observada m/z 443.2 (M+H).
Parte C El Compuesto 2375 se desprotegió con HCl 4 M en dioxano (3 ml) y agua (0.3 ml) a 55 °C durante 1 hora. La purificación mediante LC prep. y la conversión a una sal clorhídrica dio 2376 como un sólido blancuzco (20 mg).
HPLC-MS tR = 1.23 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C19H23FN603 402.2, LCMS observada m/z 403.1 (M+H).
EJEMPLO 53E Parte A (| ^ Parte B (| ^( l[ J o * _>h,f=/C Ql*B u ' Y '-^'X^ Bu - N" "^'"- J: í.? ?,J 2377 ° 2378 Parte A Se agregó (te?-Butoxicarbonilmetilen)trifenilfosforano (15.1 g, 40 mmol) en porciones a una solución de 2-piridincarboxaldehído (4.28 g, 40 mmol) en THF (60 ml) a 0°C durante un período de 5 min. La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente hasta el día siguiente. La solución se concentró, se extrajo con hexano (120 ml). Después de la filtración para eliminar el sólido, el filtrado se concentró para dar un aceite amarillo. La purificación mediante la cromatografía flash sobre gel de sílice (EtOAc/hexano 15:85) dio el producto deseado 2377 (4.5 g, 55%) como un líquido levemente amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.62 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 7.69 (td, J = 6.6, 1.7 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 7.41(dd, J = 7.8, 0.6 Hz, 1 H), 7.23 (m, 1 H), 6.82 (d, = 16.1 Hz, 1 H), 1.54 (s, 9H).
Parte B El Compuesto 2377 (4.5 g, 21.92 mmol) se disolvió en DCM seco (40 ml) y se enfrió hasta 0°C, luego se agregó 77% de m-CPBA (5.41 g, 24.12 mmol) en tres porciones durante 5 min. La mezcla de reacción se dejó en agitación hasta el día siguiente a temperatura ambiente. Se vertió en NaHC03 acuoso saturado (100 ml) y el producto se extrajo en DCM. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó (Na2S04). La cromatografía flash sobre gel de sílice (MeOH/DCM 5:95) dio compuesto 2378 como un sólido amarillo pálido (3.2 g, 66%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.24 (m, 1 H), 7.96 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 7.22 (m, 1 H), 6.85 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 1.55 (s, 1 H).
Parte C Un balón de 250-ml relleno con H20 (30 ml) se enfrió hasta 0 °C en un baño de hielo. Posteriormente se agregaron los reactivos K3[Fe(CN)6] (9.88 g, 30 mmol), K2C03 (6.91 g, 50 mmol), y MeS02NH2 (0.95 g, 10 mmol), seguido por K2[Os02(OH)4] (14.7 mg, 0.04 mmol), (DHQ)PHAL (233.7 mg, 0.3 mmol), compuesto 2378 (2.21 g, 10 mmol) y í-BuOH (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 24 h. El sólido se filtró y se lavó con EtOAc exceso. La capa orgánica se separó. La solución acuosa se concentró hasta que se secó, y el sólido resultante se extrajo con CH2CI2. Las soluciones anteriores de EtOAc y CH2CI2 se combinaron y se concentraron. La cromatografía flash sobre gel de sílice (MeOH/CH2CI2 10:90) dio compuesto 2379 como un sólido blanco (2.2 g, 86%). La recristalización a partir de EtOAc dio material puro analíticamente (1.51 g, 52% de producción). 1H RMN (400 MHz, CDCI3), d 8.24 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J = 7.7, 2.0 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 5.41 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 4.69 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 1.54 (s, 9H).
Parte D El Compuesto 2379 (1.0 g, 3.9 mmol) en CH2CI2 (10 ml) se trató con TFA (4 ml). La solución se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 h, y luego se concentró para dar compuesto 2380 como un sólido blanco (750 mg, 96%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.20 (dd, J = 6.3, 1.2 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J = 6.4, 2.2 Hz, 1 H), 7.37 - 7.32 (m, 2H), 5.38 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 4.62 (d, J = 2.3 Hz, 1 H).
Parte E El Compuesto 2381 se preparó usando las condiciones de acoplamiento descriptas en el Ejemplo 1. La purificación mediante LC prep. dio 2381 como un sólido blanco (63 mg).
HPLC-MS tR = 1.30 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C21H23FN40 , 414.2, LCMS observada m/z 415.1 (M+H).
Parte F Al compuesto 2381 (25 mg, 0.06 mmol) en EtOH (5 ml) se agregó con solución NH4CI acuoso saturado (5 ml) e indio (16.6 mg, 0.072 mmol). La mezcla de reacción se dejó a reflujo durante 24 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se concentró y se extrajo con DCM. El extracto de DCM se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (Et3N / MeOH / EtOAc 5:5:95) dio compuesto 2382 como un sólido blanco (8.5 mg, 35%). HPLC-MS tR = 1.16 min. (UV25 nm); masa calculada para la fórmula C21H23FN403, 398.2, LCMS observada m/z 399.1 (M+H).
EJEMPLO 53F Parte A Bajo argón, a una mezcla de Pd2(dba)3 (384 mg, 0.42 mmol), se agregaron secuencialmente tetrafluoroborato de tri(t-butil)fosfinio (243 mg, 0.84 mmol), y 2.6-dicloropirízina (5.0 g, 33.56 mmol) NMP (10 ml), f-butil acrilato de (2.46 ml, 16.78 mmol) y Et3N (3.51 ml, 25.17 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a 50 °C durante 12 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc y agua, se filtró a través de un lecho de Celite, se lavó con agua, salmuera, se secó (Na2S04), y se concentró. La cromatografía flash en columna sobre gel de sílice (EtOAc / hexano 15:85) dio compuesto 2383 como un sólido amarillo pálido (2.32 g, 57%). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) d 8.84 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 7.61 (ó, J = 15.7 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 1.55 (s, 9H).
Parte B Un balón de 50-ml lleno con H20 (9 ml) se enfrió hasta 0°C en un baño de hielo. Posteriormente se agregaron secuencialmente los reactivos K3[Fe(CN)6] (1.29 g, 3.93 mmol), K2C03 (905 mg, 6.55 mmol), y MeS02NH2 (124.6 mg, 1.31 mmol), seguidos por K2[Os02(OH)4] (2.0 mg, 0.005 mmol), (DHQ)PHAL (31.0 mg, 0.04 mmol), compuesto 2383 (315 mg, 1 mmol) y t-BuOH (6 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 36 h. Luego se agregaron EtOAc y H20 para disolver el sólido. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo de vuelta con EtOAc. Los extractos de EtOAc se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04), y se concentraron. La cromatografía flash sobre gel de sílice (EtOAc/hexano 40:60) dio compuesto 2384 como un sólido blanco (285 mg, 79%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.68 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 5.13 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 4.55 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 1.55 (s, 9H). HPLC-MS tR = 1.73 min. (UV25 nm); masa calculada para la fórmula C-nH-?5CIN20 , 274.1 , LCMS observada m/z 275.0 (M+H).
Parte C El Compuesto 2384 (285 mg, 1.04 mmol) en dioxano (5 ml) se trató con HCl 4N en dioxano (5 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la solución se concentró para dar compuesto 2385 (200 mg, 88%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.70 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 5.00 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 4.31 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 1.55 (s, 9H).
Parte D El Compuesto 2386 se preparó usando las condiciones de acoplamiento descriptas en el Ejemplo 1. La purificación mediante LC prep. dio 2386 como un sólido blanco (42 mg). HPLC-MS tR = 1.55 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C2oH2?CIFN503, 433.1 , LCMS observada m/z 434.0 Parte E El Compuesto 2386 (20 mg, 0.046 mmol) junto con 10% de Pd/C (20 mg) en EtOAc (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 12 h bajo atmósfera de hidrógeno (1 atm). La solución se filtró a través de Celite y se concentró. La purificación mediante LC prep. dio 2387 como un sólido blanco (15 mg, 81 %). HPLC-MS tR = 1.35 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C2oH22FN503, 399.2, LCMS observada m/z 400.1 EJEMPLO 53G H'-Jc ' Parte Parte A Al compuesto 2385 (150 mg, 0.69 mmol) en ácido acético (2 ml) se agregó anhídrido acético (0.5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, y luego se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con H20, salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró, dando el compuesto 2388 como sólido aceitoso (180 mg, 86%). HPLC-MS tR = 1.10 min. (UV25 nm); masa calculada para la fórmula C11HnCIN206 302.0, LCMS observada m/z 303.0 (M+H).
Parte B Al compuesto 2388 (180 mg, 0.59 mmol) y HATU (269 mg, 0.71 mmol) en DMF (4 ml) se agregó isoindolina (84 mg, 0.71 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h, y se concentró. El residuo se disolvió con EtOAc y agua, se lavó con solución de bicarbonato saturado, y salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/hexano 60:40) dio el producto deseado 2389 como un sólido amarillo pálido (150 mg, 63%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.67 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 7.29 (m, 4H), 6.39 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 5.93 (d, J = 6.7 Hz, 1 H), 5.21 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 5.05 (d, J = 4.1 Hz, 1 H), 4.78 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.52 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 2.18 (s, 3H), 2.16 (s, 3H). HPLC-MS tR = 1.70 min. (UV25 nm); masa calculada para la fórmula Ci9H-?8CIN305 403.1 , LCMS observada m/z 404.0 (M+H).
Parte C Un vial de 4 ml se cargó con Pd2(dba)3 (2.3 mg, 0.0025 mmol), tetrafluoroborato de tri(t-butil)fosfonio (1.5 mg, 0.0025 mmol), compuesto 2389 (20 mg, 0.05 mmol), fenilácido borónico (9.1 mg, 0.075 mmol) y fluoruro de potasio (13 mg, 0.225 mmol). Bajo argón, se agregó dioxano (1 ml) mediante jeringa. El vial se selló con una tapa a rosca recubierta con Teflon y se colocó en un baño de aceite precalentado a 80°C. La mezcla de reacción se dejó en agitación a 80 °C durante 12 h. la LC-MS indicó que se completó la reacción. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite con la ayuda de EtOAc. El filtrado se lavó con NaHC03 saturado, salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró. El sólido resultante (21 mg) se usó para el paso siguiente sin purificación. HPLC-MS tR = 1 .89 min. (UV25 nm); masa calculada para la fórmula C25H23N305 445.1 , LCMS observada m/z 446.0 (M+H).
Parte D El Compuesto 2390 (21 mg) se desprotegió usando procedimientos descriptos en el Ejemplo 2. La purificación mediante LC prep. dio 2391 como un sólido blancuzco (8.3 mg). HPLC-MS tR = 4.02 min. (10 min. method) (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C2?H19N305 361.1 , LCMS observada m/z 362.0 (M+H).
EJEMPLO 53H 0 O?-r O O?: r N O OH f "" ti ~ « W ,ra Parte A »'W Y -' Parte B -« W r'1 -'' M S N \ '/ •! 2319 2392 ?393 Parte A Al compuesto 2389 (50 mg, 0.12 mmol) en NMP (1 ml) se agregó 4-N-fen?lpipizina (29 mg, 0.18 mmol) y DIEA (0.032 ml, 0.18 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a 80 °C durante 16 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la solución se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró. El sólido aceitoso resultante (52 mg) se usó para el paso siguiente sin purificación adicional. HPLC-MS tR = 1.96 mín. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C29H31N505 529.2, LCMS observada m/z 530.2 (M+H).
Parte B El Compuesto 2392 (52 mg) se desprotegió usando procedimientos descriptos en el Ejemplo 2. La purificación mediante LC prep. dio 2393 como un sólido blancuzco (15 mg). HPLC-MS tR = 1.60 min. (UV25 nm); masa calculada para la fórmula C25H27N503 445.2, LCMS observada m/z 446.1 (M+H).
Los siguientes compuestos se prepararon usando los procedimientos descriptos anteriormente.
EJEMPLO 54 í '_ I Parte A Se disolvió clorhidrato de metíl pipecolínato (2.0 g, 11 mmol) en THF (20 ml) y bicarbonato de sodio saturado (20 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó gota a gota cloroformiato de bencilo (1.5 ml, 11 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con HCl 1 N, bicarbonato de sodio saturado, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 10% de acetato de etilo/hexano a 15% de acetato de etilo/hexano) dio 2404 como un aceite claro (2.9 g, 93%).
Parte B y C Los Compuestos 2405 y 2406 se prepararon siguiendo los procedimientos descriptos en el Ejemplo 10B parte A y parte B. Compuesto 2406: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.40 - 7.30 (m, 5H), 6.11 (s, 1 H), 5.36 (m, 1 H), 5.18 (s, 2H), 3.72 (m, 1 H), 3.00 (m, 1 H), 2.33 (m, 1 H), 1.90 -1.40 (m, 7H). HPLC-MS tR = 1.34min. (UV254 nm); Masa calculada para C16H19N302S 317.4, LSMS observada m/z 318.1 (M+H).
Parte D El Compuesto 2406 (75 mg, 0.24 mmol) se agitó en 30% de HBr en ácido acético (2 ml) durante 1 hora a temperatura ambiente. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en agua y se liofilizó para dar 2407 (66 mg) como un sólido rojo. Los siguientes compuestos se prepararon usando los procedimientos descriptos anteriormente.
EJEMPLO 55 EJEMPLO 55A Parte A A una solución helada de ácido 2426 (1.0 g, 3.8 mmol) en metanol.tolueno 1 :1 (10 ml) se agregó gota a gota TMS-diazometano (3.2 ml de 2 M solución en hexano, 6.4 mmol) y la solución resultante se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró, se dividió entre acetato de etilo y agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución de bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó y se evaporó para dar éster 2427 como un sólido blancuzco (0.907 g, 86%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.43-7.28 (m, 4H), 5.53-5.46 (dd, 1 H), 4.86-4.69 (m, 2H), 3.77-3.75 (d, 3H), 1.54-1.49 (d, 9H).
Parte B Se preparó Clorocetona 2428 usando procedimientos descriptos en el Ejemplo 10, 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.46-7.30 (m, 4H), 5.65-5.48 (d de d, 1 H), 4.90-4.71 (m, 2H), 4.42-4.06 (m, 2H), 1.57-1.52 (d, 9H).
Parte C El Compuesto 2429 se preparó usando procedimientos descriptos en el Ejemplo 10, HPLC-MS tR = 1.51 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C17H21 N302S 331.1 , LCMS observada m/z 332.1 (M+H).
Parte D El Compuesto 2430 se preparó usando procedimientos descriptos en el Ejemplo 10, HPLC-MS tR = 0.80 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C12H13N3S 231.1 , LCMS observada m/z 232.1 (M+H).
EJEMPLO 55B Parte A De acuerdo con una modificación de un procedimiento de Mach, U. R. et al. (ChemBioChem 2004, 5, 508-518) a una mezcla de 3-clorophenetilamina 2431 (3.89 g, 25 mmol) y solución 2 M de hidróxido de potasio (35 ml) se agregó gota a gota cloruro de benzoilo (3.48 ml, 30 mmol). En unos minuto, se formó un precipitado, se filtró y y se lavó cuidadosamente con agua, se secó (aire) y se recristalizó (etanol) para dar amida 2432 como un sólido blanco (4.22 g, 65%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.53 (t, 1 H, NH), 7.78-7.76 (d, 2H), 7.50-7.17 (m, 7H), 3.50-3.46 (m, 2H), 2.85 (t, 2H). HPLC-MS tR = 1.81 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C15H14CINO 259.1 , LCMS observada m/z 260.0 (M+H).
Parte B De acuerdo con una modificación de un procedimiento de Mach, U. R. et al. (ChemBioChem 2004, 5, 508-518) a una mezcla de amida 2432 (1.79 g, 6.9 mmol) y cloruro de zinc en polvo (3.29 g, 24.1 mmol) en tolueno (30 ml) se agregó gota a gota oxicloruro de fósforo (4.4 ml, 48.3 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h, durante ese tiempo se formó un residuo similar al polímero. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo, se desactivó mediante el agregado de solución de hidróxido de sodio 2 M, se extrajo y se sónico con diclorometano (el residuo se disolvió). Los extractos combinados de díclorometano se concentraron para un residuo sólido que luego se trituró con THF. El sólido blanco resultante se filtró y se secó para dar el compuesto 2433 (1.23 g, 74%). H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.82-7.67 (m, 6H), 7.58-7.55 (dd, 1 H), 7.41-7.39 (d, 1 H), 3.98 (t, 2H), 3.23 (t, 2H). HPLC-MS tR = 0.96 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C15H12CIN 241.1 , LCMS observada m/z 242.1 (M+H).
Parte C De acuerdo con una modificación de un procedimiento de Mach, U. R. et al. (ChemBioChem 2004, 5, 508-518) a una solución de ¡mina 2433 (760 mg, 3.14 mmol) en etanol (50 ml) se agregó borohidruro de sodio en porciones (300 mg, 7.86 mmol) y la mezcla resultante se calentó a reflujo hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se enfrió, se desactivó con agua, se concentró, se dividió entre acetato de etilo y agua, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentró para dar amina 2434 (418 mg, 55%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.33-7.04 (m, 7H), 6.62-6.60 (d, 1 H), 5.00 (s, 1 H), 3.36-3.26 (m, 1 H), 3.11-3.06 (m, 1 H), 2.98-2.73 (m, 2H). HPLC-MS tR = 1 .14 min. (UV25 nm); masa calculada para la fórmula C15H14CIN 243.1 , LCMS observada m/z 244.1 (M+H).
EJEMPLO 55C Parte A Una mezcla del compuesto 2435 (6 g, 36.5 mmol) y urea (1.95 g, 32.5 mmol) se calentó sobre un baño de arena a 350 °C durante 30 minutos. La brea negra resultante se enfrió a 100 'C y se agregó agua cuidadosamente (25 ml). Esta mezcla se agitó durante 1 hora. El sólido se recolectó mediante filtración, se disolvió en DMF (40 ml) y se agitó con Darco (1 g) durante 1 hora. La mezcla se filtró y agua (100 ml) se agregó a el filtrado para precipitar un sólido marrón. El sólido se recolectó mediante filtración y se secó con aire. El sólido se disolvió en MeOH en ebullición (120 ml) con Darco (1 g). La mezcla se filtró y el filtrado se concentró hasta que se secó. El residuo se suspendió en EtOAc y se filtró para dar el compuesto deseado 2436 como un sólido marrón (2.5 g, 43%).
Parte B El Compuesto 2436 (1 g, 6.2 mmol) se agregó a una solución de boro/THF 1 M (21 ml, 21 mmol) a 0 °C y la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y luego se reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se agregó gota a gota HCl 6N (50 ml). La mezcla de reacción se concentró para eliminar THF y luego se enfrió hasta 0 *C y se agregaron cuidadosamente pellets de hidróxido de sodio (13 g) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se extrajo con CH2CI2 (1 x 50 ml, 1 x 20 ml). La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (S¡02, 3% MeOH(NH3)/CH2CI2, seguido por 5% MeOH(NH3)/CH2CI2) dio el compuesto deseado 2437 como sólido color tostado (64 mg, 7.7%). Los siguientes compuestos se prepararon usando los procedimientos descriptos anteriormente.
EJEMPLO 56 EJEMPLO 56A Partes A-D Los Compuestos 2448-2451 se prepararon de acuerdo con los procedimientos en Syn Lett. 1999, 12, 1907-1910.
Parte E Se disolvieron el Compuesto 2451 (200 mg, 0.52 mmol), HATU (260 mg, 0.68 mmol), pirrolidina (0.052 ml, 0.624 mmol), y DIEA (0.1 ml) en DMF (5 ml). La mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente y luego se dividió entre acetato de etilo y agua. Las capas orgánicas se lavaron con HCl 1 M, bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 50% de acetato de etilo/hexanos) dio el producto deseado (200 mg).
HPLC-MS tR = 1.91 min. (UV25 nm); masa calculada para la fórmula C22H30N2O7434.21 , LCMS observada m/z 435.1 (M+H).
Parte F El Compuesto 2452 (200 mg, 0.46 mmol) se disolvió en cloruro de metileno (4 ml) y ácido trifluoro acético (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente se evaporó y el material se usó sin purificación adicional (160 mg). HPLC-MS tR = 1.31 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C-?8H22N207434.21 , LCMS observada m/z 379.1 (M+H).
Parte G Se disolvieron Compuesto 2453 (160 mg, 0.423 mmol), compuesto 3000 (preparado según se describe en el Ejemplo 27A) (122 mg, 0.423 mmol), HATU (210 mg, 0.55 mmol), y DIEA (0.5 ml) en DMF (10 ml). La mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente y luego se dividió entre acetato de etilo y agua. Las capas orgánicas se lavaron con HCl 1 M, bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (S¡02, 25% de acetato de etilo/hexanos a 100% de acetato de etilo) dio el producto deseado (175 mg).
HPLC-MS tR = 1.94 min. (UV25 nm); masa calculada para la fórmula C3?H36FN506593.2, LCMS observada m/z 594.2 (M+H).
Parte H El Compuesto 2454 (50 mg, 0.084 mmol) se disolvió en amoníaco 7 M en MeOH (0.5 ml) y MeOH (2 ml) y se agitó durante 30 minutos. El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en MeOH (5 ml) y ácido acético (0.3 ml) y se agregó Pd-C (100 mg) bajo una atmósfera de argón. La reacción se agitó bajo a atmósfera de hidrógeno durante 3 horas y luego se filtró a través de un lecho de Celite. El solvente se evaporó y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se disolvió en acetato de etilo (2 ml) y se trató con HCl 4 M en dioxano (0.1 ml). Los sólidos se filtraron y se lavaron en varias oportunidades con acetato de etilo para obtener el producto deseado como una sal de HCl (23 mg). HPLC-MS tR = 1.15 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C2?H28FN503417.2, LCMS observada m/z 418.1 (M+H).
EJEMPLO 56B Parte A Se disolvieron el Compuesto 2451 (200 mg, 0.52 mmol), compuesto 3000 (194 mg, 0.68 mmol), HATU (260 mg, 0.68 mmol), y DIEA (0.5 ml) en DMF (5 ml). La mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente y luego se dividió entre acetato de etilo y agua. Las capas orgánicas se lavaron con HCl 1 M, bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 33% de acetato de etilo/hexanos a 100% de acetato de etilo) dio el producto deseado (230 mg). HPLC-MS tR = 2.20 mín. (UV25 nm); masa calculada para la fórmula C31H37FN407596.2, LCMS observada m/z 597.2 (M+H).
Parte B El Compuesto 2457 (230 mg, 0.386 mmol) se disolvió en cloruro de metileno (4 ml) y ácido trifluoro acético (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente se evaporó y 2458 (190 mg) se usó sin purificación adicional. HPLC-MS tR = 1.77 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C27H29FN407540.2, LCMS observada m/z 541.2 (M+H).
Parte C El Compuesto 2458 (190 mg, 0.32 mmol), HATU (160 mg, 0.416 mmol), pirrolidina (0.035 ml, 0.416 mmol), y DIEA (0.5 ml) se disolvieron en DMF (5 ml). La mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente y luego se dividió entre acetato de etilo y agua. Las capas orgánicas se lavaron con HCl 1 M, bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (S¡02, 25% de acetato de etilo/hexanos a 100% de acetato de etilo) dio el producto deseado (200 mg). HPLC-MS tR = 1.92 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C3-?H36FN5?6593.2, LCMS observada m/z 594.2 (M+H).
Parte D El Compuesto 2459 (55 mg, 0.092 mmol) se disolvió en amoníaco 7 M en MeOH (0.5 ml) y MeOH (2 ml) y se agitó durante 30 minutos. El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en MeOH (5 ml) y ácido acético (0.3 ml) y se agregó Pd-C (100 mg) bajo una atmósfera de argón. La reacción se agitó bajo a atmósfera de hidrógeno durante 3 horas y luego se filtró sobre un lecho de Celite. El solvente se evaporó y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se disolvió en acetato de etilo (2 ml) y se trató con HCl 4 M en dioxano (0.1 ml). Los sólidos se filtraron y se lavaron en varias oportunidades con acetato de etilo para dar 2460 como una sal de HCl (29 mg). HPLC-MS tR = 1.15 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C2-|H28FN503417.2, LCMS observada m/z 418.1 (M+H).
EJEMPLO 56C Parte A El Compuesto 2462 se preparó usando un procedimiento de modificación en Chem. Pharm. Bull. 1991, 39, 8, 1972-1982. Se disolvieron Compuesto 2461 (1.06 g, 5.14 mmol) y Bu2SnO (1.28 g, 5.14 mmol) en tolueno (20 ml) y se agitó a reflujo durante 1.5 horas usando una trampa de Dean-Stark para azeotropicar el agua formada en la reacción. El solvente se evaporó bajo presión reducida y se colocó en vacío durante 1 hr. Se agregó fluoruro de cesio (1.08 g, 6.68 mmol) al residuo y se colocó en vacío durante 2 horas adicionales. La mezcla se disolvió luego en DMF (20 ml) y yodometano (2.99 g, 22.1 mmol) y se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. Las capas orgánicas se lavaron con HCl 1 N, bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 33% de acetato de etilo/hexanos) dio el producto deseado (800 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 4.60 (d, 1 H), 4.30 (m, 4H), 4.15 (d, 1 H), 3.50 (s, 3H), 1.35 (t, 6H).
Parte B El Compuesto 2463 se preparó usando una modicación a un procedimiento que se encuentra en Tetrahedron 1993, 49, 37, 8381-8396. El diéster 2462 (0.837 g, 3.6 mmol) se suspendió en buffer de fosfato de pH 8 (75 ml) y el pH se monitoreó a 8.33. Se agregó esterasa de hígado de cerdo (20 mg) a la suspensión y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. El pH de la reacción se mantuvo entre 7.9-8.2 mediante la adición gota a gota de NaOH 1 M (3.27 ml, 3.24 mmol) durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se dividió entre dietil éter y agua. La capa acuosa se acidó a pH 2 y se extrajo con acetato de etilo. Las capas combinadas de acetato de etilo se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporó para dar el producto deseado como una mezcla 4.5:1 de ácidos inseparables (275 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 4.60 (d, 1 H), 4.40 (m, 2H), 4.25 (d, 1 H), 3.50 (s, 3H), 1.35 (t, 3H).
Parte C Se disolvieron el Compuesto 2463 (130 mg, 0.65 mmol), HATU (322 mg, 0.845 mmol), 4-fenilbencílamina (153 mg, 0.845 mmol), y DIEA (0.2 ml) en DMF (6 ml). La mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente y luego se dividió entre acetato de etilo y agua. Las capas orgánicas se lavaron con HCl 1 M, bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró. La recristalización a partir de acetato de etilo dio producto puro (50 mg) y producto levemente impuro (150 mg). HPLC-MS tR = 1.70 min. (UV25 nm); masa calculada para la fórmula C20H23NO5357.1 , LCMS observada m/z 358.1 (M+H).
Parte D El Compuesto 2464 (50 mg, 0.140 mmol) se disolvió en LiOH 1 M (0.151 ml, 0.151 mmol) y THF (5 ml) y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua y la capa acuosa se acidó a pH 2 usando HCl 1 N. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para dar el producto deseado (46 mg). HPLC-MS tR = 1.43 mín. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C?8H?gN05329.1 , LCMS observada m/z 330,1 (M+H).
Parte E El Compuesto 2465 (46 mg, 0.140 mmol), HATU (70 mg, 0.182 mmol), compuesto 2000 (35 mg, 0.182 mmol), y DIEA (0.12 ml) se disolvieron en DMF (6 ml). La mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente y luego se dividió entre acetato de etilo y agua. Las capas orgánicas se lavaron con bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró. La recristalización a partir de acetato de etilo dio el producto puro (30 mg). HPLC-MS (10 mín) tR = 3.51 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C2sH25N30 431.2, LCMS observada m/z 432,1 (M+H).
EJEMPLO 56D Parte A El Compuesto 2467 se preparó de acuerdo con un procedimiento modificado de la literatura (Nagashima, N. y Ohno, M., Chem. Pharm. Bull., 1991 , 39, 1972-1982,). Se calentó L-dietil tartrato (2461 ) (6.18 g, 30 mmol) y dibutiltino óxido (7.47 g, 30 mmol) en tolueno (100 ml) bajo reflujo durante 1 h, eliminando el agua formada como la mezcla azotrópica. La solución se evaporó hasta que se secó por completo en vacuo para dar un sólido blanco. A este sólido se agregó CsF seco (8.66 g, 59 mmol) y DMF (60 ml). La mezcla resultante se enfrió hasta 0 °C, y se agregó gota a gota bromuro de bencilo (6 ml, 51 mmol) mediante una jeringa. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se dejó en agitación vigorosamente a temperatura ambiente durante 12 h. El solvente se eliminó en vacío y el residuo obtenido se disolvió en EtOAc y H20. La capa orgánica se lavó con solución acuosa de NaHC03, salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró. La purificación mediante cromatografía flash en columna sobre gel de sílice (EtOAc / hexano 30:70) dio compuesto 2467 como líquido incoloro (8.10 g, 91%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.37-7.25 (m, 5H), 4.87 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 4.58 (br s, 1 H), 4.02 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 4.34 - 4.25 (m, 3H), 4.23-4.21 (m, 1 H), 4.08 - 4.03 (m, 1 H), 3.12 (br s, 1 H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
Parte B Al compuesto 2467 (2.96 g, 10 mmol) en tolueno (10 ml) se agregó con Ag20 (4.63 g, 20 mmol) y bromuro de alilo (1.31 ml, 15 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a 110°C durante 16 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. Después de la filtración a través de un lecho de Celite, la solución se concentró. La cromatografía flash en columna sobre gel de sílice (EtOAc / hexano 20: 80) dio el producto deseado 2468 (2.65 g, 79%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.33-7.25 (m, 5H), 4.87 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 5.89-5.79 (m, 1 H), 5.26-5.15 (m, 2H), 4.87 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 4.46 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 4.41-4.38 (m, 2H), 4.34 - 3.92 (m, 6H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Parte C A una mezcla helada del compuesto 2468 (1.0 g, 3 mmol) y N-metilmorfolina monohidrato (703 mg, 6 mmol) en THF / H20 3:1 (20 ml) se agregó Os0 (2.5 % en peso en f-BuOH, 610 mg, 0.06 mmol). Después de agitar durante 30 min, el baño de hielo se eliminó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta el día siguiente. Se agregó NaHS03 sólido (750 mg, 7.2 mmol), y la mezcla se agitó durante 30 minutos adicionales. La mezcla se filtró a través de un lecho de sílice y la solución se concentró en vacuo dando un aceite. Este material se disolvió en THF/H20 3:1 (20 ml) y se agregó Nal04 (1.28 g, 6 mmol). La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 h. Se filtró a través de sílice, y el solvente se evaporó. La cromatografía flash en columna sobre gel de sílice (EtOAc/hexano 50:50) dio el aldehido 2469 (760 mg, 75%) como un aceite incoloro). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.72 (s, 1 H), 7.35-7.26 (m, 5H), 4.89 (d, J = 11.8 Hz, 1 H), 4.52-4.48 (m, 2H), 4.45 - 4.04 (m, 7H), 1.34 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Parte D El Compuesto 2469 (340 mg, 1 mmol) y amina 916 (187 mg, 1 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (5 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante 5 min, después se agregó lentamente tri(acetoxil)borohidruro de sodio (254 mg, 1.2 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente hasta el día siguiente. La solución se concentró, el residuo bruto se purificó mediante la cromatografía flash en columna sobre gel de sílice (MeOH/EtOAc 10:90), dando el producto deseado 2470 (350 mg, 69%) como un aceite incoloro. HPLC-MS tR = 1.49 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C2sH35N306 509.2, LCMS observada m/z 510.1 (M+H).
Parte E A una solución de compuesto 2470 (170 mg, 0.33 mmol) en dioxano / agua 1 :1 (10 ml) se agregó LiOH (1 M, 1.32 ml, 1.32 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2h después se neutralizó con HCl 1 M y se concentró. El residuo se usó para el paso siguiente sin purificación adicional. HPLC-MS tR = 1.12 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C24H27N306453.2, LCMS observada m/z 454.1 (M+H).
Parte F El compuesto bruto 2471 se disolvió en DMF (10 ml) y se enfrió hasta 0 °C en un baño de hielo, se agregó lentamente HATU (304 mg, 0.8 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2h.
LC-MS indicó la desaparición del diácido y la formación del producto ciclado 2472, HPLC-MS tR = 1.65 min. (UV254 „m); masa calculada para la fórmula C24H25N305 435.2, LCMS observada m/z 436.1 (M+H).
Parte G A la solución anterior a 0 °C se agregó isoindolína (48 mg, 0.4 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta el día siguiente. El DMF se evaporó, el residuo se disolvió en EtOAc y agua, se lavó con HCl 1 N, NaHC03 saturado y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar 2437 como un sólido aceitoso (85 mg, 47% de producción en tres pasos). HPLC-MS tR = 2.00 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C32H32N 04 536.1 , LCMS observada m/z 537.1 (M+H).
Parte H El compuesto bruto 2473 se disolvió en EtOH (20 ml), y se agregó paladio sobre carbono (10%, 40 mg). La mezcla se hidrogenó (presión atmosférica) a temperatura ambiente hasta el día siguiente. La suspensión se filtró a través de Celite y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante LC preparativa dando 2474 como un sólido blanco (9.4 mg).
HPLC-MS tR = 3.57 min. (método de 10 min., UV25 nm); masa calculada para la fórmula C25H26N 04 446.2, LCMS observada m/z 447.1 (M+H). Los siguientes compuestos se prepararon usando los procedimientos descriptos anteriormente.
EJEMPLO 57 Parte A El Compuesto 2183(200 mg, 1.3 mmol) y ciclopropilmetil amina (0.16 ml) se disolvieron en MeOH (5 ml) y se agitaron a 50 °C hasta el día siguiente. Luego se agregó borohidruro de sodio (42 mg, 1.3 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre dietíl éter y HCl 1 N. La capa acuosa se tornó básica y se extrajo con acetato de etilo. Las capas combinadas de acetato de etilo se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para dar el producto deseado 2479 (130 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.32 (m, 1 H), 7.28-7.18 (m, 3H), 3.79 (m, 1 H), 2.50-2.25 (m, 2H), 1.38 (d, 3H), 1.00-0.90 (m, 1 H), 0.50-0.45 (m, 2H), 0.10-0.00 (m, 2H).
Los siguientes compuestos se prepararon usando los procedimientos descriptos anteriormente. EJEMPLO 58 EJEMPLO 58A 2490 2491 2492 Parte A A una solución de Boc20 (6.1 g, 28 mmol) y Et3N (7.8 ml, 56 mmol) en DMF (20 ml) a 0°C se agregó en porciones clorhidrato de 3-clorofenilhidrazina (5.0 g, 28 mmol) en DMF (20 ml). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 h y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc y H20, se lavó con cítrico ácido 1 N y NaHC03 saturado, se secó sobre Na2S04 y se concentró, dando 2490 (17.83 g, 97%) como un sólido blancuzco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.13 (t, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.86-6.81 (m, 2H), 6.70-6.66 (m, 1 H), 6.36 (br s, 1 H), 1.48 (s, 10H).
Parte B Se agregó gota a gota cloruro de 3-cloropropionilo (0.400 ml, 4.12 mmol) en una solución de compuesto 2490 (1.0 g, 4.12 mmol) y K2C03 (1.14 g, 8.24 mmol) en DMF (10 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó en agitación a 80°C hasta el día siguiente y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc y H20, se lavó con cítrico ácido 1 N y NaHC03 saturado, se secó sobre Na2S04, y se concentró. La cromatografía en columna (EtOAc/hexano 25:75) dio compuesto 2491 (600 mg, 49%) como un sólido blancuzco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.57 (t, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.51-7.48 (m, 1 H), 7.27 (t, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.12-7.09 (m, 1 H), 4.16 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.3 Hz, 2H), .34 (s, 9H).
Parte C El Compuesto 2491 se desprotegió con TFA en CH2CI2? El material se usó sin purificación adicional.
EJEMPLO 58B 2493 Parte A A una suspensión de NaH (60% en aceite mineral, 1.56 g, 39 mmol) en benceno (40 ml) a 0 °C se agregó con 3-clorofenilhirazina (2.13 g, 15 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 1 h, después se agregó lentamente 1 ,3-dibromopropano (2.0 g, 10 mmol) mediante jeringa. Se agitó a 80 °C hasta el día siguiente y se desactivó mediante la adición de agua (20 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró. Cromatografía en columna (DCM) dio compuesto 2493 (850 mg, 47%) como un aceite amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.12 (t, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.04 (t, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.84-6.81 (m, 1 H), 6.74-6.71 (m, 1 H), 3.75 (bs, 1 H), 3.35 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.16-2.11 (m, 2H). Los siguientes compuestos se prepararon usando los procedimientos descriptos anteriormente.
EJEMPLO 59 EJEMPLO 59A NH2 N^ N s~i ?y )? sx * J N XN Parte B Y^J X Parte A ~ J CrB8 — " ü1'"" * O HCl 471 25oo 2501 Parte A Al compuesto 471 (100 mg, 0.37 mmol) en EtOH (2 ml) se agregó cloroacetaldehído (50 % en peso en agua, 233 mg, 1.48 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a 90°C hasta el día siguiente y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S0 ) y se concentró. El producto bruto 2500 (90 mg, 82%) se usó sin purificación adicional. HPLC-MS tR = 1.10 min; Masa calculada para la fórmula C?4H?9N302S 293.1 , observado m/z 294.1 (M+H).
Parte B El Compuesto 2500 (90 mg) se disolvió en 2 ml de HCL 4 N en dioxano/H20 (1 :1 ). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la solución se concentró, dando un sólido marrón (80 mg, 90%).
HPLC-MS tR = 0.22 min; Masa calculada para la fórmula C9HnN3S 193.1 , m/z observado 194.1(M+H).
EJEMPLO 59B Parte A Una mezcla de la clorocetona 470 (200 mg, 0.81 mmol) y 2-aminopiridina (77 mg, 0.82 mmol) en etanol (5 ml) se calentó hasta reflujo y se agitó hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante HPLC prep. para dar 2502 (103 mg). HPLC-MS tR = 1.00 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C16H21 N302 287.2, LCMS observada m/z 288.3 (M+H).
Parte B A una solución de imidazopiridina 2502 (103 mg, 0.56 mmol) en dioxano (2 ml) se agregó HCl (4N en dioxano, 4 ml) y agua (0.5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró. El residuo resultante 2503 (81 mg) se secó en vacío y se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. HPLC-MS tR = 0.19 min. (UV254 „m); masa calculada para la fórmula C11 H13N3 187.1 , LCMS observada m/z 188.1 (M+H).
EJEMPLO 59C 470 2504 2505 Parte A Una mezcla de la clorocetona 471 (200 mg, 0.81 mmol) y 2-aminopiridina (140 mg, 0.81 mmol) en etanol (5 ml) se calentó up a reflujo y se agitó hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante HPLC prep. para dar 2504 (119 mg). HPLC-MS tR = 1.22 min. (UV25 nm); masa calculada para la fórmula C19H25N304 359.2, LCMS observada m/z 360.1 (M+H).
Parte B A una solución de imidazopiridina 2504 (119 mg, 0.33 mmol) en dioxano (2 ml) se agregó HCl (4N en dioxano, 4 ml) y agua (0.5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró. El residuo resultante 2505 (83 mg) se secó en vacío y se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. HPLC-MS tR = 0.70 min. (UV25 nm); masa calculada para la fórmula C14H17N302 259.1 , LCMS observada m/z 260.1 (M+H). Los siguientes compuestos se prepararon usando los procedimientos descriptos anteriormente.
EJEMPLO 60 PPaartrtee EE Parte A Se disolvió anhídrido trifluoroacético (16 ml, 115.1 mmol) en cloruro de metileno (60 ml) y se enfrió en un baño de hielo. El Compuesto 840 (10.0 g, 82.6 mmol) se agregó gota a gota en cloruro de metileno (40 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La solución se enfrió en un baño de hielo y se agregaron yoduro (11.0 g, 43.2 mmol) y compuesto 2509 (9.8 g, 22 mmol) y se agitó durante 12 horas en la oscuridad (cubrir matraz con tapa de aluminio). Se agregó compuesto adicional 2509 (9.5 g, 20 mmol) y se continuó revolviendo durante 12 horas. La mezcla de reacción se agregó a una solución enfriada de cloruro de metíleno y 5% de bisulfuro de sodio y se agitó durante una hora. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado, se filtró a través de un lecho de sílice y se concentró. El residuo se suspendió en dietil éter (30 ml) y hexanos (90 ml) y se agitó durante 30 minutos. La mezcla se filtró para dar compuesto 2510 como un sólido blanco (15.5 g). El producto se almacenó en la oscuridad a temperatura ambiente. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.70 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 5.10 (m, 1 H), 1.60 (d, 3H).
Parte B Se combinaron el Compuesto 2510 (4.0 g, 11.66 mmol), pirazol (0.953 g, 14 mmol), yoduro de cobre (I) (444 mg, 2.33 mmol), carbonato de cesio (7.6 g, 23.3 mmol), 1 ,10-fenantrolina (844 mg, 4.66 mmol) y dimetilacetamida (40 ml) en a 80 ml de vial tapado a rosca y se agitó en la oscuridad a 120 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se vertió en acetato de etilo (200 ml) y se filtró. La capa orgánica se lavó con agua en varias oportunidades seguido por solución de ácido cítrico 1 N. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo y hexanos para dar 2.45 g del compuesto 915, 1H RMN (400 MHz, CDCI3) .57.92 (m, 1 H), 7.70 (m, 2H), 7.40 (d, 1 H), 6.45 (t, 1 H), 5.20 (m, 1 H), 1.65 (d, 3H).
Parte C El Compuesto 915 (2.43 g, 9.13 mmol) se disolvió en metanol (20 ml) y hidróxido de litio 1 N (20 ml) y se agitó durante 6 horas. La mezcla de reacción se vertió en acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para dar compuesto 916 (1.45 g). 1H RMN (400 MHz, CDCI3)~ d7.90 (d, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 7.64 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 6.46 (t, 1 H), 1.44 (d, 3H).
Parte D El Compuesto 916 (1.45 g, 7.7 mmol), compuesto 1 (1.5 g, 7.35 mmol), HATU (3.63 g, 9.55 mmol), y diisopropiletílamina (1.28 ml, 7.35 mmol) se disolvieron en DMF (20 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas y luego se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl 1 N, bicarbonato de sodio saturado, salmuera y agua, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (2:1 hexanos/acetato de etilo) para dar compuesto 2511 (2.15 g). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 67.90 (d, 1 H), 7.72 (m, 1 H), 7.66 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 6.75 (d, 1 H), 6.49 (d, 1 H), 5.20 (m, 1 H), 4.82-4.75 (dd, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.57 (d, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.50 (s, 3H).
Parte E El Compuesto 2511 (2.15 g, 5.76 mmol) se disolvió en THF (20 ml) y hidróxido de litio 1 N y se agitó durante 2 horas. Se agregó dietil éter y la capa acuosa se acidó a pH 2 con HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo.
Las capas combinadas de acetato de etilo se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para dar compuesto 2512 como un sólido blanco (1.95 g). 1 H NMP (400MHz CDCI3) .87.9 (d, 1 H), 7.74 (m, 1 H), 7.70 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 6.96 (d, 1 H), 6.49 (t, 1 H), 5.2 (m, 1 H), 4.60-4.50 (dd, 2H), 1.64 (d, 3H), 1.54 (d, 3H).
EJEMPLO 61 EJEMPLO 61A U EtNCO. DCM 2) EtlN, DMAP, p-TsCI Parte C Parte A Se agitaron juntos ácido (R,S)-BOC-1 ,3-dihidro-2H-lsoindol carboxílico 2520 (3.0 g, 11.39 mmol) y carbonato de cesio (4.05 g, 12.43 mmol) en DMF (25ml) a ta durante una hora. Se agregó yodometano (1.05 ml, 16.86 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo luego, se lavó en varias oportunidades con agua, salmuera (1 x 50 ml), se secó sobre Na2S0 y se concentró para dar un aceite amarillo claro. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 25% de acetato de etilo / hexano) dio 2521 (2.66 g, 84 %) as sólido blanco.
Parte B Se calentó una mezcla de 2521 (0.2 g, 0.72 mmol) e hidracina (0.22 ml, 7.0 mmol) en etanol (20 ml) a 70 °C durante 5 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua (2 x 30ml), salmuera (1 x 20 ml), se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar 2522 (0.18 g, 86%) como un aceite amarillo, que se usó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Parte C Se agitó a t.a. una mezcla de 2522 (0.2 g, 0.72 mmol) y etil isocianato (0.077 g, 1.083 mmol) en DCM (5 ml) durante 16 horas. Se agregó etil isocianato adicional (0.077 g, 1.083 mmol) y la reacción se agitó durante otras dos horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida para dar el producto bruto como una goma blanca. Se disolvió en DCM (20 ml) y se trató trietil amina (0.5 ml, 3.6 mmol) , DMAP (0.017 g, 0.139 mmol) y cloruro de p-toluen sulfonílo (0.16 g, 0.83 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 64 horas y el solvente se eliminó. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa usando MeOH/CH2CI2 5%, para dar el producto que se purificó nuevamente usando acetato de etilo/hexano (3/1 ) para dar intermediario 2523 (0.1 g, 44%) como un sólido marrón claro.
Parte D Se disolvió Intermediario 2523 (0.05 g, 0.15 mmol) en DCM (10 ml) luego se agregó ácido trifluoro acético (0.06 ml, 0.77 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y luego se concentró. El residuo se disolvió en DCM y se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturado (1 x 0.8 ml), salina (1 x 0.8 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró en vacío para dar amina 2524 (0.03 g, 86%) como un aceite marrón. Se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
EJEMPLO 61B COOMe p —yNBOC _ Parte A Parte B ' 2521 2525 2526 Parte A Se preparó Intermediario 2525 mediante métodos conocidos (Showell , G.A.; Gibbons, T.L.; Kneen, C.O.; Macleod, A.M..; Merchant, K.; Saunders, J.; Freedman, S.B.; Patel, S; Baker, R.. J Med Chem. 1991 , 34 (3), 1086-1094).
Parte B Se preparó Intermediario 2526 usando el método descripto en el Ejemplo 61 A Parte D. Los siguientes compuestos se prepararon usando los procedimientos descriptos anteriormente.
EJEMPLO 62 EJEMPLO 62A 2533 2534 Parte A Se agitó Una mezcla de 2173 (1.54 g, 6.28 mmol) y periodinano Dess-Martin (2.72 g, 6.41 mmol) en DCM (30 ml) a temperatura ambiente hasta el día siguiente. A la mezcla de reacción se agregó solución de bicarbonato de sodio saturado y la mezcla se agitó durante 2 horas. Los sólidos se eliminaron mediante filtración. El filtrado se separó y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 30% de acetato de etilo / hexano) dio 2530 (939 mg, 61%) como un aceite. HPLC-MS tR = 1.10 min. (MS); Masa calculada para la fórmula C11 H17N05 243.1 , m/z observado 266.1 (M+Na).
Parte B A cetona 2530 (939 mg, 3.86 mmol) en DCM (30 ml) a -78 oC bajo argón se agregó trifloruro de (dietilamíno)azufre (2.53 ml, 19.3 mmol). El baño se calentó lentamente hasta temperatura ambiente mientras la mezcla se agitó hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se vertió en bicarbonato de sodio saturado y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 10% a 30% de acetato de etilo / hexano) dio 2531 (751 mg, 74%) como un aceite. HPLC-MS tR = 4.72 min. (10 min, MS); Masa calculada para la fórmula C11 H17F2N04 265.1 , m/z observado 288.1 (M+Na).
Parte C El Compuesto 2531 (751 mg, 2.83 mmol) se transformó en 2532 (418 mg, 52 %) usando los procedimientos descriptos en el Ejemplo 10 Parte A. HPLC-MS tR = 1.85 min. (MS); Masa calculada para la fórmula C11 H16CIF2N03 283.1 , m/z observado 228.1 (M-55).
Parte D El Compuesto 2532 (418 mg, 1.47 mmol) se cicló con N-metiltiourea de acuerdo con los procedimientos descriptos en el Ejemplo 51 B Parte C para dar 2533 (200 mg, 42%). HPLC-MS tR = 1 .38 min. (UV 25 nm); Masa calculada para la fórmula C8H11 F2N3S 319.1 , m/z observado 320.1 (M+H).
Parte E El Compuesto 2534 se sintetizó en rendimiento cuantitativo usando el procedimiento descripto en el Ejemplo 51 D Parte H. H RMN (400 MHz, CDCI3) .6 6.89 (s, 1 H), 4.98 (dd, 1 H, J = 7.2, 11.7 Hz), 3.89 (m, 1 H), 3.72 (m, 1 H), 3.13 (s, 3H), 3.09-2.85 (m, 2H).
EJEMPLO 62B 2209A 2535 2536 Parte A La mezcla de 5-bromotiazol 2209A (210 mg, 0.45 mmol), ácido ciclopropil borónico (80 mg, 1.0 mmol), Pd(dppf)CI2 (41 mg, 0.05 mmol) y K3P04 (424 mg, 2.0 mmol) en 20-ml vial se saturó con argón durante 3 min. Bajo argón, se agregó dioxano (5 ml) y el vial se selló bajo la atmósfera de argón. La mezcla se calentó hasta 80 °C y se agitó hasta el día siguiente. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se agregó acetato de etilo (30 ml) a la mezcla de reacción y la solución se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (S¡02, 10% de acetato de etilo/hexanos) para dar 5-ciclopropiltiazol 2535 (166 mg) as oil. HPLC-MS tR = 2.65 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C21 H33N304S 423.2, LCMS observada m/z 424.1 (M+H).
Parte B A la solución de 5-ciclopropiltiazol 2535 (166 mg, 0.39 mmol) en dioxano (2 ml), se agregó HCl (4N en díoxano, 4 ml) seguido por la adición de agua (0.5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró. El residuo resultante 2536 (111 mg) se secó en vacío y se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. HPLC-MS tR = 0.86 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C11 H17N3S 223.1 , LCMS observada m/z 224.1 (M+H).
EJEMPLO 62C NH, NH2 J ?SX CO2H Parte A ^N. Parte B J~Br Parte C N Parte D N c 25ó37 'FTO— o6253?8 ox2539 8— - c2?540r? c2?541- Parte A Se agregó un Fmoc-D-Tiq-OH (2537) (1.0 g, 2.5 mmol) en diclorometano (20 ml) a 0°C (COCI)2 (0.262 ml, 3.0 mmol) y DMF (2 gotas, catalítico) bajo argón. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 hr y se concentró hasta que se secó en vacuo. La jalea resultante se disolvió en THF seco (20 ml) y se enfrió hasta 0 °C. Se agregó gota a gota trímetilsilildiazometano (2.0 M en Et20, 5 ml, 10 mmol) bajo argón durante un período de 30 min. Una vez completada la adición, la solución se agitó a 0 °C durante 3 hr y se concentró bajo presión reducida. Cromatografía flash en columna sobre sílice (EtOAc/hexano 25:75) dio 2538 (630 mg, 60%) como un aceite amarillo sólido. HPLC-MS tR = 2.23 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C26H2?N303 423.2, LCMS observada m/z 446.2 (M+Na).
Parte B El Compuesto 2538 (630 mg, 1.49 mmol) en Et20 (20 ml) se enfrió hasta 0 °C. A esta solución se agregó ácido hidrobromuro 2.15 M en Et20 (830 DL, 1.79 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 20 min. a 0 °C y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc, la solución se lavó entonces con solución de bicarbonato saturado, salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró en vacuo para dar 2539 (630 mg, 89%) como un sólido blancuzco. HPLC-MS tR = 2.40 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C26H22BrN03 475.1 , LCMS observada m/z 476.0 (M+H).
Parte C El Compuesto 2539 (150 mg, 0.31 mmol) y tiourea (36 mg, 0.47 mmol) en DMF (2 ml) se dejaron en agitación a temperatura ambiente durante 3 hr. La solución se concentró y el residuo se disolvió con EtOAc y solución de NaHC03 saturado. La fase orgánica se lavó con H20, salmuera, se secó sobre Na2S0 , y se concentró. Cromatografía flash en columna sobre sílice (EtOAc / hexano 60:40) dio 2540 (120 mg, 84%) como un sólido blanco. HPLC-MS tR = 1.96 min. (UV25 nm); masa calculada para la fórmula C27H23N302S 453.2, LCMS observada m/z 454.1 (M+H).
Parte D El Compuesto 2540 (150 mg, 0.26 mmol) se trató con 20% de Piperidina en DMF (10 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr y se concentró. LC-MS indicó la desprotección del grupo Fmoc.
HPLC-MS tR = 0.72 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C-?2H-?3N3S 231.1 , LCMS observada m/z 232.1 (M+H).
EJEMPLO 62D Parte A De acuerdo con una modificación de un procedimiento de Ortwine, D. F. et al. (J. Med. Chem. 1992, 35, 1345-1370) a una solución helada del 3-clorofenetilamina 2431 (10 g, 64.6 mmol) y trietilamina (6.46 ml, 67.8 mmol) en DCM (200 ml) se agregó gota a gota cloroformiato de etilo (9.45 ml, 67.8 mmol), y la solución resultante se agitó a 0 °C durante 1 h, y luego a ta durante 1.5 h. La mezcla de reacción se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó y se concentró para dar carbamato de etilo 2542 como un aceite incoloro (14.36 g, 98%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.24-7.19 (m, 3H), 7.09-7.07 (d, 1 H), 4.66 (s, amplio, NH), 4.12 (q, 2H), 3.44 (q, 2H), 2.81 (t, 2H), 1.25 (t, 3H).
Parte B De acuerdo con una modificación de un procedimiento de Ortwine, D. F. et al. (J. Med. Chem. 1992, 35, 1345-1370) a una mezcla helada del carbamato 2542 (6.81 g, 29.9 mmol) y se agregó ácido acético glacial 3:1 : ácido sulfúrico (64 ml) (en dos porciones) monohidrato de ácido glicoxílico (3.03 g, 32.9 mmol) y la mezcla se agitó a ta hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se vertió en hielo, y se extrajo con diclorometano (5 veces). Los extractos combinados de diclorometano se secaron y se concentraron para un residuo aceitoso que luego se tomó en tolueno y se concentró (3 times) y se secó en vacío hasta el día siguiente para dar el compuesto 2543 (7.91 g, 93%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.9 (s, amplio, COOH), 7.50-7.12 (m, 3H), 5.42 (s, 1 H), 4.12-4.03 (m, 2H), 3.77-3.50 (m, 2H), 2.89-2.79 (m, 2H), 1.24-1.16 (m, 3H). HPLC-MS tR = 1.68 min. (UV25 nm); masa calculada para la fórmula C13H14CIN04 283.1 , LCMS observada m/z 284.0 (M+H).
Parte C Se preparó diazocetona 2544 usando procedimientos descriptos en el Ejemplo 62C Parte A. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.23-7.18 (m, 3H), 5.60-5.41 (m, 2H), 4.26-4.22 (m, 2H), 3.90-3.65 (m, 2H), 2.97-2.82 (m, 2H), 1.36-1.32 (m, 3H). HPLC-MS tR = 1.8 mín. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C14H14CIN303 307.1 , LCMS observada m/z 280.1 (M-N2+H), y 330.1 (M+Na).
Parte D Se preparó bromocetona 2545 usando procedimientos descriptos en el Ejemplo 62C Parte B. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.31-7.20 (m, 3H), 5.87-5.81 (m, 1 H), 4.25-4.04 (m, 4H), 3.90-3.82 (m, 1 H), 3.60-3.51 (m, 1 H), 2.98-2.79 (m, 2H), 1.34-1.31 (m, 3H). HPLC-MS tR = 2.07 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C14H15BrCIN03 359.0, LCMS observada m/z 360.0 (M+H) Parte E Se preparó el tiazol 2546 usando procedimientos descriptos en el Ejemplo 10, HPLC-MS tR = 2.05 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C18H22CIN302S 379.1 , LCMS observada m/z 380.1 (M+H).
Parte F A una solución de tiazol 2546 (117 mg, 0.31 mmol) en cloroformo (1.5 ml) se agregó yodotrimetilsilano (0.32 ml, 2.24 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 50 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con bicarbonato de sodio saturado, salmuera y se concentró para dar amina 2547 como un sólido amarillo oscuro (93 mg, 97%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.12-6.97 (m, 3H), 6.01 (s, 1 H), 5.26 (s, amplio, 1 H), 5.15 (s, 1 H), 3.60-3.53 (m, 1 H), 3.18-2.80 (m, 4H), 1.28-1.26 (d de d, 6H). HPLC-MS tR = 1.24 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C15H18CIN3S 307.1 , LCMS observada m/z 308.2 (M+H).
EJEMPLO 62E Parte B Parte A De acuerdo con una modificación de un procedimiento de Ortwine, D. F. et al. (J. Med. Chem. 1992, 35, 1345-1370) a una solución helada del 3-clorophenetilamina 2431 (11.6 g, 75 mmol) y trietilamina (10.9 ml, 78.7 mmol) en DCM (300 ml) se agregó gota a gota cloroformoato de bencilo (11.1 ml, 78.1 mmol), y la solución resultante se agitó a 0 °C durante 30 min, y luego a ta hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó y se concentró para dar carbamato de bencilo 2548 como un aceite incoloro (21.4 g, 99%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.38-7.30 (m, 5H), 7.23-7.05 (m, 4H), 5.1 (s, 2H), 4.75 (s, amplio, NH), 3.46 (q, 2H), 2.82 (t, 2H).
Parte B De acuerdo con una modificación de un procedimiento de Ortwine, D. F. et al. (J. Med. Chem. 1992, 35, 1345-1370) a una mezcla helada de carbamato de bencilo 2548 (8.6 g, 31.4 mmol) y se agregó ácido acético glacial: ácido sulfúrico 3:1 (64 ml) (en dos porciones) monohidrato del ácido glícoxílíco (3.0 g, 32.6 mmol) y la mezcla se agitó a ta hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se vertió en ice, y se lavó con diclorometano (4 times). La fase acuosa se concentró, se diluyó con tetrahidrofurano (200 ml), y se trató con solución NaOH 6M (130 ml) a pH 12-13, seguido por dicarbonato de di-ter-butilo (7.94 g, 36.4 mmol), y luego se agitó a ta hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con agua, se acidó con solución de HCl 2 M a pH 2, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se concentraron y se sometieron a cromatografía (Si02, 5% metanol/diclorometano) para dar el compuesto 2549 (0.95 g, 15% basado en material de partida reaccionado). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.54-7.27 (m, 3H), 5.67-5.50 (d, 1 H), 3.87-3.79 (m, 2H), 3.01-2.88 (m, 2H), 1.61-1.57 (9H).
Parte C Se preparó amida de Weinreb 2550 usando procedimientos descriptos en el Ejemplo 511. Parte A. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.37-7.14 (m, 3H), 6.1-5.88 (d, 1 H), 4.0 (s, 3H), 3.84-3.67 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.17-3.09 (m, 1 H), 2.79-2.72 (m, 1 H), 1.5 (s, 9H). HPLC-MS tR = 2.15 min. (UV25 nm); masa calculada para la fórmula C17H23CIN204 354.1 , LCMS observada m/z 255.1 (M-BOC+H).
Parte D Se preparó acetileno 2551 usando procedimientos descriptos en el Ejemplo 511. Parte B. HPLC-MS tR = 2.22 min. (UV25 nm); masa calculada para la fórmula C17H18CIN03 319.1 , LCMS observada m/z 264.0 (M-(t-butílo)).
Parte E Se preparó pirazol 2552 usando procedimientos descriptos en el Ejemplo 62G Parte A. HPLC-MS tR = 1.97 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C17H20CIN3O2 333.1 , LCMS observada m/z 234 (M-BOC+H).
Parte F Se preparó amina 2553 usando un procedimiento similar a aquel descripto en el Ejemplo 511, Parte D. HPLC-MS tR = 0.89 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C12H12CIN3 233.1 , LCMS observada m/z 234.1 (M+H).
EJEMPLO 62F Parte A El Compuesto 2554 (3.7 g, 13.4 mmol) se disolvió en cloruro de metileno (35 ml) y se agregó periodinano Dess-Martin (8.55 g, 20.18 mmol) y se agitó a temperatura ambiente hasta el día siguiente. La reacción se desactivó con bicarbonato de sodio saturado y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite. La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en columna (S¡02, 50% de acetato de etilo/hexanos) dio 2555 (1.75 g). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.40-7.30 (m, 5 H), 5.25-5.20 (m, 2H), 4.90-4.80 (m, 1 H), 4.00-3.80 (m, 2H), 3.80-3.60 (m, 3H), 3.00 (m, 1 H), 2.60 (m, 1 H).
Parte B El Compuesto 2556 se preparó de acuerdo con el procedimiento en Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 5, 1197-1206, 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.25 (s, 1 H), 7.4-7.3 (m, 5 H), 5.3-5.15 (m, 3H), 4.7-4.55 (m, 2H), 4.3-4.2 (m, 2H), 1.3 (t, 3H).
Parte C El Compuesto 2557 se preparó a partir de compuesto 2556 de acuerdo con el procedimiento descripto en el Ejemplo 10B Parte B. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.00 (m, 1 H), 7.60-7.40 (m, 5H), 5.30-5.20 (m, 2H), 5.10 (m, 2H), 4.80-4.60 (m, 1 H).
Parte D El Compuesto 2558 se preparó según se describe en el Ejemplo 51 B Parte C del compuesto 2557, 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.00 (s, 1 H), 7.40-7.20 (m, 5H), 6.20 (s, 1 H), 5.30-5.00 (m, 3H), 4.70 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 1.30 (m, 3H).
Parte E El Compuesto 2558 (80 mg, 0.202 mmol) se disolvió en 30% de HBr en ácido acético (3 ml) y se agitó durante 2 horas. El solvente se eliminó y el residuo se disolvió en agua y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se liofilizó para dar 2559 como un sólido rojo (100 mg). HPLC-MS tR = 0.414 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C11 H14N6S 262,1 , LCMS observada m/z 263.1 (M+H).
EJEMPLO 62G 2560 2561 2562 Parte A Se disolvieron el Compuesto 2199 (1.11 g, 3.7 mmol), clorhidrato de isopropil hidracina (616 mg, 5.55 mmol), y carbonato de sodio (980 mg, 9.25 mmol) en etanol (12 ml) y se agitó a 80 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en columna (S¡02, 33% de acetato de etilo/hexanos) dio 2560 (750 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.35 (d, 1 H), 6.00 (d, 1 H), 5.10-4.90 (m, 1 H), 4.50 (m, 1 H), 3.60-3.40 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 1 H), 2.10-1.80 (m, 3H), 1.50 (m, 9H), 1.30 (s, 6H).
Parte B El Compuesto 2560 (541 mg, 1.93 mmol) se disolvió en cloroformo (10 ml) y se agregó N-bromosuccinimida (412 mg, 2.31 mmol) y se agitó a temperatura ambiente hasta el día siguiente. La reacción se diluyó con cloruro de metileno y agua. La capa orgánica se lavó con NaOH 1 N, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 15% de acetato de etilo/hexanos) dio 2561 (350 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.35 (s, 1 H), 5.00-4.80 (m, 1 H), 4.40 (m, 1 H), 3.60-3.40 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 1 H), 2.10-2.00 (m, 1 H), 2.00-1.80 (m, 2H), 1.40 (m, 9H), 1.20 (s, 6H).
Parte C El Compuesto 2561 (86 mg, 0.238 mmol) se disolvió en HCl 4M en dioxano (2.0 ml) y se agitó durante 1 hora. El solvente se eliminó para dar 2562 como un sólido blanco (82 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.60 .(bs, 1 H), 8.80 (bs, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 4.60 (m, 1 H), 4.50 (m, 1 H), 3.25 (m, 2H), 2.35 (m, 1 H), 2.10-1.90 (m, 3H), 1.40 (d, 6H).
EJEMPLO 62H 471 2563 Parte A A 471 (81 mg, 0.30 mmol) y DIEA (0.156 ml, 0.90 mmol) en diclorometano (5 ml) se agregó lentamente cloruro de acetilo (0.052 ml, 0.72 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 hr y se concentró. El residuo se disolvió luego en EtOAc y H20, se lavó con ácido cítrico 1 N, NaHC03, salmuera, se secó sobre Na2S0 , y se concentró. El sólido pegajoso resultante se disolvió en metanol (5 ml) y se agitó con K2C03 sólido (100 mg) durante 2 hr. Después de remover el solvente, el residuo se disolvió en EtOAc y H20, se lavó con H20, salmuera, se secó (Na2S0 ) y se concentró para dar 2563 (82 mg, 87 %) como un sólido aceitoso. HPLC-MS tR = 1.60 min. (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C 4H2?N304S 311.1 , LCMS observada m/z 312.1 (M+H).
EJEMPLO 62I \ \ II NH N-S— Part A ^N-Boc - /^N'Boc 2205 2564 Parte A Al compuesto 2205 (100 mg, 0.35 mmol) y DIEA (0.092 ml, 0.53 mmol) en diclorometano (5 ml) se agregó lentamente cloruro metiisulfónico (0.033 ml, 0.42 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 hr y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con agua, ácido cítrico 1 N, NaHC03, y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar 2564 (120 mg, 94%) como un sólido aceitoso. HPLC-MS tR = 1.96 min. (UV25 „m); masa calculada para la fórmula d H23N304S2 361.1 , LCMS observada m/z 362.0 (M+H).
EJEMPLO 62J 2205 2565 Parte A Al compuesto 2205 (80 mg, 0.28 mmol) y DIEA (0.098 ml, 0.56 mmol) en diclorometano (5 ml) se agregó lentamente cloroformiato de etilo (0.054 ml, 0.56 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 hr y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con agua, 1 N ácido cítrico, NaHC03 y salmuera, se secó sobre Na2S0 y se concentró para dar 2565(88 mg, 88%) como un sólido aceitoso. HPLC-MS tR = 2.23 min. (UV25 nm); masa calculada para la fórmula CnH25N30 S 355.2, LCMS observada m/z 356.2 (M+H). Los siguientes compuestos se prepararon usando los procedimientos descriptos anteriormente.
Aquellas personas con experiencia en la técnica apreciarán que den llevar a cabo cambios en las realizaciones descriptas anteriormente sin apartarse del concepto inventivo amplio de las mismas. Se entiende, por lo tanto, que la presente invención no está limitada a las realizaciones en particular que se revelan, sino que se pretende abarcar las modificaciones que se encuentren dentro del espíritu y alcance de la invención, según se define en las reivindicaciones que se adjuntan.

Claims (83)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula (I): fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: A se selecciona del grupo que consiste en: -C02R1; d es 0 a 4; J se selecciona del grupo que consiste en: O, S, y NR ; se selecciona del grupo que consiste en: O, S, y NR5; T es O o S; R1 y R2 son iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroaralquilo, y heteroarilo; o de manera alternativa R1 y R2, tomados junto con el N al cual R1 y R2 se muestran unidos, representan un anillo heterocíclico de 4-8 miembros que posee 1-3 heteroátomos incluyendo dicho N, estando dicho anillo heterocíclico fusionado opcionalmente con arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo, donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroaralquilo, heteroarilo y anillo heterocíclico de 4-8 miembros puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente del grupo de restos R70 indicados más adelante; R10 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, y fluoroalquilo; R20 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, y fluoroalquilo; R30 es H o alquilo, o de manera alternativa R30 y R40 tomados juntos con el N al cual R40 se muestra unido en la Fórmula I, se unen para formar un anillo heterocíclico de 4-7 miembros, donde dicho anillo heterocíclico es no sustituido o sustituido de manera independiente opcionalmente por uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente del grupo de restos R70 indicados más adelante; R40 es H o alquilo; R50 es H o alquilo; W es -(CR132)n-, donde n es 0 a 5 o un enlace covalente, o de manera alternativa dos grupos R13 se pueden fusionar para formar un cicloalquilo de 3-8 miembros, donde dicho cicloalquilo de 3-8 miembros puede ser no sustituido u sustituido opcionalmente de manera independiente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente del grupo de restos R6 siguiente; X está ausente o presente, y si se encuentra presente X se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo, donde dicho alquilo, alquenilo, alquínilo, cicloalquilo, heterociclílo, arilo, y heteroarilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente del grupo de restos R70 siguientes; Y está ausente o presente, y si se encuentra presente Y se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente, -[C(R6)2]n- donde n es 1 a 2, -O-, -S-, -NR1-, -SOv- donde v es 1 a 2, -SOn(CR62)p- donde n es 1 o 2 y p es 1 a 4, -0(CR62)q- o -(CR62)qO-donde q es 1 a 4, -N(R7)S(0)n- o -S(0)nN(R7)- donde n es 1 o 2, y -N(R7)C(0)- o -C(0)N(R7)-; Z se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo, estando dichos cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo fusionados opcionalmente con arilo, heterociclilo, heteroarilo o cicloalquilo; donde cada uno de dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclílo, arilo, y heteroarilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido de manera independíente con uno o más restos que pueden ser ¡guales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente del grupo de restos R70 indicados más adelante; R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, y alquilarilo; cada R6 es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -SR1 5, - S donde q es 1 a 2, alquilo, cicloalquílo, heterociclilo, alcoxilo, hidroxí, nitro, ciano, amino, alquenilo, alquinilo, arilalquílo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo, y alcoxicarbonilo; cada R7 es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, alquenilo, alquinílo, arilalquilo, alquilcarbonilo, y alcoxicarbonilo, donde cada uno del arilo, heteroarilo y heterociclilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente del grupo de restos R70 indicados más adelante; R13 es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OH, -OR14, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, alquenilo, alquinilo, alquilarilo, -|4 alquilamino, y alquilcarbonilo; R es alquilo; cada R es un sustituyente para H donde se indicó y es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -CN, -CF3, -OCF3, -OR15, -C(0)R1 5, -0(0^15, -C(0)N(R1 5)(R16)J .SR15, -S(0)qN(R15)(R16) donde q es 1 a 2, -C(=NOR15)R16, -N(R15)(R16)? -alquil-N(R1 5)(R16), -N(R1 5)C(0)R16, -CH2-N(R15)C(0)R16, -N(R15)S(0)R16; -N(R15)S(0)2R16, -CH2-N(R15)S(0)2R16, d), -N(R1 7)S(0)N(R16)(R 5), -N(R17)C(0)N(R16)(R15). -CH2-N(R1 7)C(0)N(R1 6)(R15)I -N(R15)C(0)OR16, -CH2-N(R15)C(0)OR16 y -S(0)qR1 5 donde q es 1 a 2; y donde cada uno del alquilo, cicloalquilo, heterociclílo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alquenilo y alquinilo son no sustituidos o sustituidos de manera independiente por 1 a 5 grupos seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, halo, -CF3, -CN, -OR1 5, -N(R1 5)(R16), - C(0)OR1 5, -C(0)N(R 5)(R16), y -N(R 5)S(0)R 6; cada R15, R16 y R17 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo, o de manera alternativa R15 y R16 tomados junto con el N al cual estos se muestran unidos, se unen para formar un anillo heterocíclico de 4-8 miembros, donde dicho cicloalquilo de 4-8 miembros puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido de manera independíente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente del grupo de abajo restos R75; cada R75 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, heterociclílo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alquenilo y alquinilo, y donde cada uno del alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alquenilo y alquínilo son no sustituidos o sustituidos de manera independiente por 1 a 5 grupos seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en alquilo, 1 Q cicloalquilo, heterociclílo, arilo, heteroarilo, halo, -CF3, -CN, -OR1 9, -N(R )2, - C(0)OR19, -C(0)N(R19)2 y -N(R19)S(0)R19; y cada R19 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo.
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A se selecciona del grupo que consiste en: donde R1 y R2, tomados junto con el N al cual R1 y R2 se muestran unidos, representan un anillo heterocíclico de 4-8 miembros que posee 1 -3 heteroátomos incluyendo dicho N, dicho anillo heterocíclico siendo sustituido opcíonalmente por R70, o fusionado opcionalmente con arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo, donde dicho anillo heterocíclico de 4-8 miembros puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente del grupo de restos R70,
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A es O S II II N/ Cy N/ Q? R \ , R \ R¿ O n ¿ donde R1 y R2 son iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroaralquilo, y heteroarilo; donde dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclílo, arilo, arilalquilo, heteroaralalquilo y heteroarilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente del grupo de restos R70.
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque A es O R1 \ R¿
5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque A es donde a es de 0 a 4; y x es de 0 a 4.
6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque A es donde cada x es independientemente de 0 a 4.
7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque se forma un anillo a partir de -NR1R2 y dicho anillo es donde cada R9 es un sustituye! ue µaia p u?nut; se indicó y puede ser igual o diferente, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en -OH, -OR14, -C(0)OR15, -C(0)N(R15)(R16), alquilo, arilo, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y heterociclilo, donde dicho alquilo, arilo, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y heterociclilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente del grupo de restos R70; R11 y R12 tomados junto con el carbono al cual cada R11 y R12 se muestran unidos son heteroarilo fusionado o cicloalquilo fusionado, donde cada heteroarilo fusionado y cicloalquilo fusionado puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente del grupo de restos R70; y x es de 0 a 4, y cuando x es mayor que 1 , cada resto R9 puede ser igual o diferente, seleccionándose cada resto independientemente del grupo de restos R9.
8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque se forma un anillo a partir de -NR1R2 y dicho anillo es donde cada R9 es un sustituyente para H donde se indicó y puede ser igual o diferente, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en -OH, -OR14, -C(0)OR1 5, -C(0)N(R 5)(R16), alquilo, arilo, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquílo y heterociclilo, donde dicho alquilo, arilo, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y heterociclilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente del grupo de restos R70; x es de 0 a 4, y cuando x es mayor que 1 , cada resto R9 puede ser igual o diferente, seleccionándose cada resto independientemente del grupo de restos R9; y G se selecciona del grupo que consiste en CH2, NR7, O, S, o S02.
9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque se forma un anillo a partir de -NR1R2 y dicho anillo se selecciona del grupo que consiste en donde x es de 0 a 4, y cuando x es mayor que 1 , cada resto R70 puede ser igual o diferente, seleccionándose cada resto independientemente del grupo de restos R70; y cada R18 es igual o diferente y es independientemente H o alquilo.
10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque se forma un anillo a partir de -NR1R2 y dicho anillo se selecciona del grupo que consiste en: donde x es de 0 a 4, y cuando x es mayor que 1 , cada resto R70 puede ser igual o diferente, seleccionándose cada resto independientemente del grupo de restos R70,
11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque se forma un anillo a partir de -NR1R2 y es donde cada R es un sustituyente para H donde se indicó y puede ser igual o diferente, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en -OH, -OR14, -C(0)OR1 5, -C(0)N(R 5)(R 6), alquilo, arilo, heteroarilo, alquenilo, alquínilo, cicloalquilo y heterociclilo, donde dicho alquilo, arilo, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y heterociclilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente del grupo de restos R70; y x es de 0 a 4, y cuando x es mayor que 1 , cada resto R9 puede ser igual o diferente, seleccionándose cada resto independientemente del grupo de restos R9.
12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque J es O.
13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque E es O.
14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R10 es H o alquilo.
15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R20 es H.
16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R30 es H.
17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R40 es H.
18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R50 es H.
19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R13 es H o alquilo.
20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque R13 es H o -CH3.
21.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R1 y R2, tomados junto con el N al cual R1 y R2 se muestran unidos, representan un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que posee 1-3 heteroátomos incluyendo dicho N, estando dicho anillo heterocíclico sustituido opcionalmente con R70, donde R70 es arilo.
22.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque Y es un enlace covalente o -[C(R6)2]n- donde n es 1 a 2.
23.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque Y se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente, -CH2-, -C(H)(OH)-, -C(O)- y -O-.
24.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque Y es un enlace covalente o -CH2-.
25.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque Y es un enlace covalente.
26.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque W es -(CR132)n-, en el cual n es 1-5 y cada R13 es H o alquilo.
27.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque W se selecciona del grupo que consiste en -CHr, -C(H)(CH3)-, -C(CH3)2- y -CH2CH2-.
28.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque W es -CH2- o -C(H)(CH3)-.
29.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque X se selecciona del grupo que consiste en alquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo.
30.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado además porque X se selecciona del grupo que consiste en fenilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piridinilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo y pirazolilo.
31.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque X se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piperidinilo y piridinilo.
32.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado además porque X se selecciona del grupo que consiste en donde x es de 0 a 4, y donde x es mayor que 1 , cada resto R70 puede ser igual o diferente, seleccionándose cada resto de manera independiente del grupo de restos R70.
33.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado además porque X se selecciona del grupo que consiste en d< igual o diferente, cada resto siendo seleccionado de manera independiente del grupo de restos R70.
34.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque Z se selecciona del grupo que consiste en H, arilo y heteroarilo.
35.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado además porque Z se selecciona del grupo que consiste en H, fenilo, indolilo, benzoimidazolilo, pirazolilo, tienilo, piridinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, pirazinilo, triazolilo, tetrazolilo y tetrazinilo, donde dicho fenilo, indolilo, benzoimidazolílo, pirazolilo, tienílo, piridinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, pirazinilo, triazolilo, tetrazolilo y tetrazinilo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente de manera independiente por uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, cada resto siendo seleccionado de manera independiente del grupo que consiste en restos R70.
36.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque Z se selecciona del grupo que consiste en donde x es de 0 a 4, y cuando x es mayor que 1 , cada resto R70 puede ser igual o diferente, cada resto siendo seleccionado de manera independiente del grupo de restos R70.
37.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque Z es fenilo.
38.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado además porque dicho fenilo está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en ciano, alcoxi, halógeno, alquilo, haloalquilo, hídroxi, arilo, heteroarilo, ariloxi, amino y tetrazol.
39.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque Z es tienilo.
40.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque dicho tienilo está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en ciano, alcoxi, halógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxi, arilo, heteroarilo, ariloxi, amino y tetrazol.
41.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque Z es pirazolilo.
42.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizado además porque dicho pirazolilo está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en ciano, alcoxi, halógeno, alquilo, haloalquílo, hidroxi, arilo, heteroarilo, ariloxi, amíno y tetrazol.
43.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque Z es piridinilo.
44.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado además porque dicho piridinilo está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en cíano, alcoxi, halógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxi, arilo, heteroarilo, ariloxi, amino y tetrazol.
45.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque Z es imidazolilo.
46.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado además porque dicho ¡midazolílo se sustituye con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en ciano, alcoxi, halógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxi, arilo, heteroarilo, ariloxi, amino y tetrazol. 47.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque A es donde R1 y R2, tomados junto con el N al cual R1 y R2 se muestran unidos, representan un anillo heterocíclico de 4-8 miembros que posee 1-3 heteroatomos incluyendo dicho N, dicho anillo heterocíclico siendo sustituido opcionalmente con uno o más R70, fusionado opcionalmente con arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo, donde dicho anillo heterocíclico de 4-8 miembros puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente de manera independiente por uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto de manera independiente del grupo de restos R70; E, J y T son iguales y son O; R10 es H o alquilo; R20, R30, R40, y R50 son iguales y son H; W es -(CR132)n-, donde n es de 0 a 5; X se selecciona del grupo que consiste en arilo, heteroarilo y heterociclilo; Y se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente, -[C(R6)2]n- donde n es 1 a 2,
-O-, -S-, y -NR1-; y Z se selecciona del grupo que consiste en
48.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado además porque el -NR1R2 de es donde cada R9 es un sustituyente para H donde se indica y puede ser igual o diferente, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en -OH, -OR14, -C(0)OR1 5, -C(0)N(R 5)(R 6), alquilo, arilo, heteroarilo, alquenilo, alquinílo, cicloalquilo y heterociclilo, donde dicho alquilo, arilo, heteroarílo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y heterociclílo puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente de manera independiente por uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto de manera independiente del grupo de restos R70; y x es de 0 a 4, y cuando x es mayor que 1 , cada resto R9 puede ser igual o diferente, seleccionándose cada resto de manera independiente del grupo de restos R9.
49.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado además porque X se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piperidinilo, piridinilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo y pirazolilo.
50.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado además porque X se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piperidinilo, tienilo, y piridinilo e Y se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente, -[C(R6)2]n- donde n es 1 a 2 y -O-.
51.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado además porque X es piperidinilo, Y es un enlace covalente, y Z es arilo o heteroarilo que poseen dos sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto de manera independiente del grupo que consiste en ciano, alcoxi, halógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxi, arilo, heteroarilo, ariloxi y amino.
52.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado además porque W se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, -C(H)CH3-, -C(CH3)2- e Y es un enlace covalente.
53.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado además porque W es -CH2- o -C(H)(CH3)- e Y es -CH2-.
54.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado además porque X se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piperidinilo, piridinilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo y pirazolilo; Y es -[C(R6)2]n- donde n es 1 a 2; y Z se selecciona del grupo que consiste en
55.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado además porque X se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piperidinilo, piridinilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo y pirazolílo; Y se selecciona del grupo que consiste en O-, -S-, y -NR1-; y Z se selecciona del grupo que consiste en
56.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado además porque W es -(CR132)n-, donde n es 1 o 2; X se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piperidinilo, piridinilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo y pirazolilo; Y es un enlace covalente y Z se selecciona del grupo que consiste en
57.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado además porque Z se selecciona del grupo que consiste en
58.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado además porque Z se selecciona del grupo que consiste en
59.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado además porque Z se selecciona del grupo que consiste en
60.- Un compuesto que muestra actividad inhibidora de TACE, TNF-a, MMP o cualquier combinación de las mismas, incluyendo enantiómeros, estereoisómeros y tautómeros de dicho compuesto y sales aceptables para uso farmacéutico o solvatos de dicho compuesto, seleccionándose dicho compuesto de los compuestos de las estructuras enumeradas a continuación: <? pXyyp
61. El compuesto de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado además porque dicho compuesto se selecciona de los compuestos de las estructuras enumeradas a continuación: — ' OH O
62.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 61 , caracterizado además porque dicho compuesto se selecciona de los compuestos de las estructuras enumeradas a continuación:
63.- Una composición farmacéutica que comprende como componente activo al menos un compuesto de la reivindicación 1.
64.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende adicionalmente al menos un vehículo aceptable para uso farmacéutico.
65.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos asociados con enzima convertidora del factor de necrosis tumoral alfa (TACE), el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), las metaloproteinasas de matriz (MMPs), una desintegrina y metaloproteasas (ADAMs) o cualquier combinación de los mismos.
66.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en forma purificada.
67.- El uso de al menos un compuesto de la reivindicación 1 o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o isómero del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección o enfermedad mediada por TACE, MMPs, TNF-a, agrecanasa, o cualquier combinación de los mismos en un sujeto.
68.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 67, en donde dicha agrecanasa es agrecanasa 1 o agrecanasa 2.
69.- El uso de al menos un compuesto de la reivindicación 1 o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o isómero del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección o enfermedad seleccionada del grupo que consiste en artritis reumatoidea, osteoartritis, periodontitis, gingivitis, úlcera de córnea, crecimiento de tumor sólido e invasión de tumor por metástasis secundarias, glaucoma neovascular, enfermedad intestinal inflamatoria, esclerosis múltiple y psoriasis en un sujeto.
70.- El uso de al menos un compuesto de la reivindicación 1 o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o isómero del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección o enfermedad seleccionada del grupo que consiste en fiebre, trastornos cardiovasculares, hemorragia, coagulación, caquexia, anorexia, alcoholismo, respuesta de fase aguda, infección aguda, shock, reacción injerto versus huésped, enfermedad autoinmune e infección de VIH en un sujeto.
71.- El uso de al menos un compuesto de la reivindicación 1 o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o isómero del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección o enfermedad seleccionado del grupo que consiste en shock séptico, shock hemodinámico, síndrome séptico, lesión de reperfusión pos isquémica, malaria, infección micobacteriana, meningitis, psoriasis, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedades fibróticas, caquexia, rechazo a injerto, cánceres tales como linfoma de células T cutáneas, enfermedades relacionadas con angiogénesis, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias de la piel, enfermedades intestinales inflamatorias tales como enfermedad de Crohn y colitis, osteoartritis y artritis reumatoidea, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica, enfermedad de Still en adultos, ureítis, granulomatosis de Wegener, enfermedad de Behcehe, síndrome de Sjogren, sarcoidosis, polimiositis, dermatomiositis, esclerosis múltiple, ciática, síndrome de dolor regional complejo, lesión por radiación, lesión alveolar hiperóxica, enfermedad periodontal, VIH, diabetes mellitus no-insulino dependiente, lupus eritematoso sistémico, glaucoma, sarcoidosis, fibrosis pulmonar idiopática, displasia broncopulmonar, enfermedad retinal, escleroderma, osteoporosis, isquemia renal, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, isquemia cerebral, nefritis, hepatitis, glomerulonefritis, aveolitis fibrosa criptogénica, psoriasis, rechazo a transplante, dermatitis atópica, vasculitis, alergia, rinitis alérgica estacional, obstrucción reversible de las vías aéreas, síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y/o bronquitis en un sujeto.
72.- El uso de al menos un compuesto de la reivindicación 1 o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o isómero del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección o enfermedad asociados con COPD.
73.- El uso de al menos un compuesto de la reivindicación 1 o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o isómero del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección o enfermedad asociados con artritis reumatoidea.
74.- El uso de al menos un compuesto de la reivindicación 1 o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o isómero del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección o enfermedad asociados con la enfermedad de Crohn.
75.- El uso de al menos un compuesto de la reivindicación 1 o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o isómero del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección o enfermedad asociados con psoriasis.
76.- El uso de al menos un compuesto de la reivindicación 1 o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o isómero del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección o enfermedad asociados con espondilitis anquilosante.
77.- El uso de al menos un compuesto de la reivindicación 1 o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o isómero del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección o enfermedad asociados con ciática.
78.- El uso de al menos un compuesto de la reivindicación 1 o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o isómero del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección o enfermedad asociados con síndrome complejo de dolor regional.
79.- El uso de al menos un compuesto de la reivindicación 1 o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o isómero del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección o enfermedad asociados con artritis psoriásica.
80.- El uso de al menos un compuesto de la reivindicación 1 o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o isómero del mismo, en combinación con un compuesto seleccionado del grupo que consiste en Avonex®, Betaseron, Copaxone u otros compuestos indicados para el tratamiento de la esclerosis múltiple, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección o enfermedad asociados con esclerosis múltiple.
81.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 68, en donde el medicamento además es co-administrable con al menos un medicamento seleccionado del grupo que consiste en fármacos antireumáticos modificadores de la enfermedad (DMARDS), NSAIDs, inhibidores de COX-2, inhibidores de COX-1 , inmunosupresores, modificadores de la respuesta biológica (BRMs), agentes anti-inflamatorios y antagonistas de H1.
82.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 70, en donde el medicamento además es co-administrable con al menos un medicamento seleccionado del grupo que consiste en DMARDS, NSAIDs, inhibidores de COX-2, inhibidores de COX-1 , inmunosupresores, modificadores de la respuesta biológica, agentes anti-inflamatorios y antagonistas de H1.
83.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 72, en donde el medicamento además es co-administrable con al menos un medicamento seleccionado del grupo que consiste en DMARDS, NSAIDs, inhibidores de COX-2, inhibidores de COX-1 , inmunosupresores, modificadores de la respuesta biológica, agentes anti-inflamatorios y antagonistas de H1.
MXPA06014054A 2004-06-02 2005-06-01 Compuestos quimicos y composiciones farmaceuticas que los contienen para el tratamiento de trastornos inflamatorios. MXPA06014054A (es)

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US (2) US7652020B2 (es)
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KR (1) KR20070103671A (es)
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TW (1) TW200612911A (es)
WO (1) WO2005121130A2 (es)
ZA (1) ZA200610055B (es)

Families Citing this family (106)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20060426A1 (es) * 2004-06-02 2006-06-28 Schering Corp DERIVADOS DE ACIDO TARTARICO COMO INHIBIDORES DE MMPs, ADAMs, TACE Y TNF-alfa
US20070167426A1 (en) * 2004-06-02 2007-07-19 Schering Corporation Compounds for the treatment of inflammatory disorders and microbial diseases
US7638513B2 (en) * 2004-06-02 2009-12-29 Schering Corporation Compounds for the treatment of inflammatory disorders
US7879997B2 (en) * 2005-08-12 2011-02-01 Schering Corporation Compounds for the treatment of inflammatory disorders
CA2621261C (en) 2005-09-22 2014-05-20 Incyte Corporation Azepine inhibitors of janus kinases
US7553864B2 (en) 2005-12-01 2009-06-30 Schering Corporation Compounds for the treatment of inflammatory disorders and microbial diseases
PT3184526T (pt) 2005-12-13 2018-12-19 Incyte Holdings Corp Derivados de pirrolo[2,3-d]pirimidina como inibidores da cinase janus
EP2121692B1 (en) 2006-12-22 2013-04-10 Incyte Corporation Substituted heterocycles as janus kinase inhibitors
CN101209976B (zh) * 2006-12-29 2012-01-11 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 取代的酒石酸衍生物及其用于制备β-分泌酶抑制剂的用途
ES2402173T3 (es) 2007-05-14 2013-04-29 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Compuesto arilpiperazina alcanarilo carbamoiloxi novedoso, composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto y método para tratar dolor, ansiedad y depresión al administrar el compuesto
US20080312259A1 (en) 2007-06-13 2008-12-18 Incyte Corporation SALTS OF THE JANUS KINASE INHIBITOR (R)-3-(4-(7H-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDIN-4-YL)-1H-PYRAZOL-1-YL)-3-CYCLOPENTYLPROPANENITRILE
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
TWI444382B (zh) 2008-03-11 2014-07-11 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之氮雜環丁烷及環丁烷衍生物
US20110086834A1 (en) * 2008-06-26 2011-04-14 Amgen Inc. Alkynyl alcohols as kinase inhibitors
US8501804B2 (en) 2008-10-27 2013-08-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Bicyclic compound
US8987242B2 (en) 2008-12-05 2015-03-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Morpholinone compounds as factor IXA inhibitors
WO2010065717A1 (en) * 2008-12-05 2010-06-10 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Morpholinone compounds as factor ixa inhibitors
TW201038559A (en) * 2009-04-09 2010-11-01 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis C virus inhibitors
ES2487542T3 (es) 2009-05-22 2014-08-21 Incyte Corporation Derivados de N-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo[2,3-d]pirimidinas y pirrol-3-il-pirrolo[2,3-d]pirimidinas como inhibidores de cinasas Janus
CN106967070A (zh) 2009-05-22 2017-07-21 因塞特控股公司 作为jak抑制剂的化合物
EP2272846A1 (de) 2009-06-23 2011-01-12 Bayer CropScience AG Thiazolylpiperidin Derivate als Fungizide
AR078012A1 (es) 2009-09-01 2011-10-05 Incyte Corp Derivados heterociclicos de las pirazol-4-il- pirrolo (2,3-d) pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus
BR112012008267B1 (pt) 2009-10-09 2022-10-04 Incyte Holdings Corporation Derivados hidroxila, ceto e glucuronida de 3-(4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1- il)-3-ciclopentilpropanonitrila
MY159958A (en) 2009-12-18 2017-02-15 Idenix Pharmaceuticals Inc 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitors
CN102127061B (zh) * 2010-01-15 2016-02-17 浙江华海药业股份有限公司 一种制备6-氟-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-环氧乙烷的改进方法
TWI766281B (zh) 2010-03-10 2022-06-01 美商英塞特控股公司 作為jak1抑制劑之哌啶-4-基三亞甲亞胺衍生物
CN102190647A (zh) * 2010-03-12 2011-09-21 浙江海翔药业股份有限公司 一种奈比洛尔的中间体的制备方法
PE20130216A1 (es) 2010-05-21 2013-02-27 Incyte Corp Formulacion topica para un inhibidor de jak
JP5917544B2 (ja) 2010-11-19 2016-05-18 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｋ阻害剤としての複素環置換ピロロピリジンおよびピロロピリミジン
AR083933A1 (es) 2010-11-19 2013-04-10 Incyte Corp Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
US9993480B2 (en) 2011-02-18 2018-06-12 Novartis Pharma Ag mTOR/JAK inhibitor combination therapy
JP5959541B2 (ja) * 2011-02-25 2016-08-02 ノバルティス アーゲー Ｔｒｋ阻害剤としてのピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
ES2543050T3 (es) 2011-02-28 2015-08-14 Array Biopharma, Inc. Inhibidores de serina/treonina quinasa
US20120252721A1 (en) * 2011-03-31 2012-10-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor
EA201490042A1 (ru) 2011-06-20 2014-10-30 Инсайт Корпорейшн Азетидинил-фенил-, пиридил- или пиразинилкарбоксамидные производные как ингибиторы jak
WO2013023119A1 (en) 2011-08-10 2013-02-14 Novartis Pharma Ag JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
GB201117313D0 (en) 2011-10-07 2011-11-16 Gt Biolog Ltd Bacterium for use in medicine
WO2013055793A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 University Of Pittsburg-Of The Commonwealth System Of Higher Education Small molecules targeting androgen receptor nuclear localization and/or level in prostate cancer
US10130635B2 (en) 2012-05-04 2018-11-20 Rhizen Pharmaceuticals Sa Process for preparation of optically pure and optionally substituted 2-(1-hydroxy-alkyl)-chromen-4-one derivatives and their use in preparing pharmaceuticals
AU2013255469B2 (en) * 2012-05-04 2017-10-12 Rhizen Pharmaceuticals Sa Process for preparation of optically pure and optionally substituted 2- (1 -hydroxy- alkyl) - chromen - 4 - one derivatives and their use in preparing pharmaceuticals
AR091079A1 (es) 2012-05-18 2014-12-30 Incyte Corp Derivados de pirrolopirimidina y pirrolopiridina sustituida con piperidinilciclobutilo como inhibidores de jak
PT3495367T (pt) 2012-06-13 2020-11-12 Incyte Holdings Corp Compostos tricíclicos substituídos como inibidores de fgfr
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
IN2015DN01328A (es) 2012-09-19 2015-07-03 Novartis Ag
SG11201503695XA (en) 2012-11-15 2015-06-29 Incyte Corp Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
HUE057262T2 (hu) 2013-03-06 2022-04-28 Incyte Holdings Corp Eljárás és köztitermékek JAK inhibitor elõállítására
GB201306536D0 (en) 2013-04-10 2013-05-22 Gt Biolog Ltd Polypeptide and immune modulation
TWI715901B (zh) 2013-04-19 2021-01-11 美商英塞特控股公司 作為ｆｇｆｒ抑制劑之雙環雜環
US9655854B2 (en) 2013-08-07 2017-05-23 Incyte Corporation Sustained release dosage forms for a JAK1 inhibitor
JP6564380B2 (ja) * 2013-09-20 2019-08-21 ユニバーシティ オブ ピッツバーグ − オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション 前立腺癌を治療するための化合物
US20160257657A1 (en) 2013-09-20 2016-09-08 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Small molecule inhibitors of the nuclear translocation of androgen receptor for the treatment of castration-resistant prostate cancer
CN103772233B (zh) * 2014-01-06 2015-06-10 华东师范大学 一种含多氟烷基五元环状硝酮衍生物及其制备方法
WO2015172196A1 (en) * 2014-05-13 2015-11-19 Monash University Heterocyclic compounds and use of same
US9498467B2 (en) 2014-05-30 2016-11-22 Incyte Corporation Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
KR102523805B1 (ko) 2014-12-23 2023-04-20 4디 파마 리서치 리미티드 면역 조정
EP3400953A1 (en) 2014-12-23 2018-11-14 4D Pharma Research Limited Pirin polypeptide and immune modulation
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
CN113004278B (zh) 2015-02-20 2023-07-21 因赛特控股公司 作为fgfr抑制剂的双环杂环
CN104894013B (zh) * 2015-05-19 2018-04-20 辽宁师范大学 七鳃鳗口腔腺寄生菌株lj1、分泌蛋白、分离方法及用途
PT3307288T (pt) 2015-06-15 2019-10-17 4D Pharma Res Ltd Composições compreendendo estirpes bacterianas
PT3240554T (pt) 2015-06-15 2019-11-04 4D Pharma Res Ltd Blautia stercosis e wexlerae para uso no tratamento de doenças inflamatórias e autoimunes
MA41060B1 (fr) 2015-06-15 2019-11-29 4D Pharma Res Ltd Compositions comprenant des souches bactériennes
DK3206700T3 (da) 2015-06-15 2019-08-05 4D Pharma Res Ltd Sammensætninger omfattende bakteriestammer
MA41010B1 (fr) 2015-06-15 2020-01-31 4D Pharma Res Ltd Compositions comprenant des souches bactériennes
KR101914245B1 (ko) 2015-11-20 2018-11-02 4디 파마 리서치 리미티드 박테리아성 균주를 함유한 조성물
GB201520497D0 (en) 2015-11-20 2016-01-06 4D Pharma Res Ltd Compositions comprising bacterial strains
MA42560B1 (fr) 2016-03-04 2019-07-31 4D Pharma Plc Compositions comprenant des souches bactériennes de blautia pour le traitement de l'hypersensibilité viscérale
GB201612191D0 (en) 2016-07-13 2016-08-24 4D Pharma Plc Compositions comprising bacterial strains
US10980806B2 (en) 2016-03-24 2021-04-20 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Small molecule inhibitors of the nuclear translocation of androgen receptor for the treatment of castration-resistant prostate cancer
TW201821093A (zh) 2016-07-13 2018-06-16 英商４Ｄ製藥有限公司 包含細菌菌株之組合物
CN108017571A (zh) * 2016-10-29 2018-05-11 浙江九洲药物科技有限公司 一种取代异吲哚啉化合物的制备方法
JP6932394B2 (ja) 2016-11-11 2021-09-08 ヘポ ファーマスーティカル カンパニー リミテッド 含窒素複素環化合物、製造方法、中間体、医薬組成物及び応用
GB201621123D0 (en) 2016-12-12 2017-01-25 4D Pharma Plc Compositions comprising bacterial strains
TW201907928A (zh) 2017-05-22 2019-03-01 英商4D製藥研究有限公司 包含細菌品系之組成物
MA41708A (fr) 2017-05-24 2020-04-08 4D Pharma Res Ltd Compositions comprenant des souches bactériennes
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
MA49425A (fr) 2017-06-14 2020-04-22 4D Pharma Res Ltd Compositions comprenant des souches bactériennes
ES2841902T3 (es) 2017-06-14 2021-07-12 4D Pharma Res Ltd Composiciones que comprenden cepas bacterianas
WO2019060613A2 (en) * 2017-09-22 2019-03-28 John Mansell COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING SEPSIS-RELATED DISORDERS
CN107474006A (zh) * 2017-09-25 2017-12-15 上海馨远医药科技有限公司 一种5‑溴异二氢吲哚盐酸盐的制备方法
AR113922A1 (es) 2017-12-08 2020-07-01 Incyte Corp Terapia de combinación de dosis baja para el tratamiento de neoplasias mieloproliferativas
CN112105608B (zh) 2018-01-30 2023-07-14 因赛特公司 制备(1-(3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱基)哌啶-4-酮)的方法
AU2019245420A1 (en) 2018-03-30 2020-11-12 Incyte Corporation Treatment of hidradenitis suppurativa using JAK inhibitors
WO2019213544A2 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Incyte Corporation Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same
CR20200591A (es) 2018-05-04 2021-03-31 Incyte Corp Sales de un inhibidor de fgfr
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
TW202128685A (zh) 2019-10-14 2021-08-01 美商英塞特公司 作為ｆｇｆｒ抑制劑之雙環雜環
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
EP4069696A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CA3162010A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Derivatives of an fgfr inhibitor
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
WO2022031736A1 (en) 2020-08-04 2022-02-10 Nura Bio, Inc. Substituted pyridine derivatives as sarm1 inhibitors
EP4214197A1 (en) 2020-09-16 2023-07-26 Nura Bio, Inc. Substituted pyridine derivatives as sarm1 inhibitors
CN112479936A (zh) * 2020-12-16 2021-03-12 怀化学院 一种苯偶酰衍生物硝酮的制备方法
CN113307765A (zh) * 2021-05-24 2021-08-27 上海泰坦科技股份有限公司 吡啶甲胺类化合物及其制备方法
CA3220274A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
AU2022320699A1 (en) * 2021-07-28 2024-02-29 Nura Bio, Inc. Substituted pyridine derivatives as sarm1 inhibitors
WO2024114782A1 (en) * 2022-12-01 2024-06-06 National Institute Of Biological Sciences, Beijing Small-molecule modulators of spike protein

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1123468B (de) * 1955-01-22 1962-02-08 Hermann Leinfelder Verfahren zur Herstellung wasserloeslicher, poly-N-quaternaerer, die Diffusion in Geweben erhoehender Substanzen
US5618842A (en) 1991-12-31 1997-04-08 Lifegroup S.P.A. N-acyl derivatives of aminoalcohols with polycarboxylic acids able to modulate mast cells in inflammatory processes having neuroimmunogenic origin
US6228869B1 (en) 1996-10-16 2001-05-08 American Cyanamid Company Ortho-sulfonamido bicyclic hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
FR2762315B1 (fr) * 1997-04-22 1999-05-28 Logeais Labor Jacques Derives d'amino-acides inhibiteurs des metalloproteases de la matrice extracellulaire et de la liberation du tnf alpha
US6677355B1 (en) * 1999-08-18 2004-01-13 Warner-Lambert Company Hydroxamic acid compounds useful as matrix metalloproteinase inhibitors
AU7270600A (en) * 1999-09-20 2001-04-24 Novo Nordisk A/S Bivalent inhibitor of fviia/tf/fxa complex
JP2003534239A (ja) 1999-12-17 2003-11-18 ヴァージコア・インコーポレーテッド 新規なスクシナート化合物、組成物、並びに使用及び調製方法
IL151018A0 (en) * 2000-03-17 2003-02-12 Bristol Myers Squibb Pharma Co Beta-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteases and tnf-alpha
US6534651B2 (en) 2000-04-06 2003-03-18 Inotek Pharmaceuticals Corp. 7-Substituted isoindolinone inhibitors of inflammation and reperfusion injury and methods of use thereof
US6699997B2 (en) * 2000-06-28 2004-03-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Carvedilol
ES2283589T3 (es) 2001-06-15 2007-11-01 Vicuron Pharmaceuticals, Inc. Compuestos biciclicos de pirrolidina.
WO2003076461A2 (en) * 2002-03-12 2003-09-18 Novo Nordisk A/S Dimeric tf antagonist comprising two factor vii polypeptides
PL1660471T3 (pl) 2003-08-23 2011-10-31 Vernalis R&D Ltd Pochodne kwasu hydroksamowego jako inhibitory metaloproteinaz
PE20060426A1 (es) * 2004-06-02 2006-06-28 Schering Corp DERIVADOS DE ACIDO TARTARICO COMO INHIBIDORES DE MMPs, ADAMs, TACE Y TNF-alfa
US7638513B2 (en) * 2004-06-02 2009-12-29 Schering Corporation Compounds for the treatment of inflammatory disorders
US20070167426A1 (en) 2004-06-02 2007-07-19 Schering Corporation Compounds for the treatment of inflammatory disorders and microbial diseases
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