MXPA06013902A

MXPA06013902A - Procedimiento para tratar el crecimiento de celulas anormal.

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Publication number: MXPA06013902A
Application number: MXPA06013902A
Authority: MX
Inventors: Louis Jean Denis; Langdon Leforrest Miller; Linda Darlene Compton
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2004-05-28
Filing date: 2005-05-17
Publication date: 2007-01-26
Also published as: CA2566156A1; US20050267140A1; JP2008501007A; EP1771174A1; BRPI0511153A; WO2005115391A1

Abstract

Se describen composiciones farmaceuticas terapeuticas y procedimientos de tratamiento de crecimiento de celulas anormal que comprenden un derivado de pirimidina o una sal, solvato o profarmaco farmaceuticamente aceptable del mismo en combinacion con una camptotecina oral, un derivado de camptotecina oral, un derivado de índolopirrocarbazol o una sal, solvato o profarmaco farmaceuticamente aceptable del mismo para el tratamiento de cancer; en una realizacion de la presente invencion el derivado de camptotecina oral se selecciona entre el grupo constituido por 10- hidroxicamptotecina, 9-aminocamptotecina, 9- nitrocamptotecina, irinotecan, sal de irinotecan, SN-38, CPT-1 1, y topotecan y el derivado de indolopirrocarbazol es edotecarin; en una realizacion el derivado de pirimidina se selecciona entre el grupo constituido por gemcitabina, MTA y capecitabina; en una realizacion preferida, el derivado de pirimidina es capecitabina y el derivado de camptotecina es CPT-1 1.

Description

PROCEDIMIENTO PARA TRATAR EL CRECIMIENTO DE CÉLULAS ANORMAL CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un procedimiento para tratar el crecimiento de células anormal, tal como cáncer, que comprende la administración de una cantidad eficaz de un derivado de pirimidina en combinación con una cantidad eficaz de camptotecina oral, un derivado de camptotecina oral o un derivado de indolopirrocarbazol.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La invención se refiere al tratamiento de crecimiento de células anormal, por ejemplo, cáncer, especialmente tumores sólidos, con combinaciones de camptotecina, derivados de camptotecina o derivados de indolopirrocarbazol y otros fármacos anticáncer y el uso de tales combinaciones para un tratamiento mejorado. La camptotecina es un alcaloide de plantas obtenido del árbol chino Camptotheca acuminate. El cáncer colorrectal es una causa principal de morbilidad y mortalidad con aproximadamente 300,000 casos nuevos y 200,000 muertes en Europa y en EE.UU. cada año (véase P. Boyle, Some Recent Developments in the Epidemiology of Colorectal Cáncer, páginas 19 - 34 en Management of Colorectal Cáncer, Bleiberg H., Rougier P., Wilke H. J., eds, (Martin Dunitz, Londres 1998); y Midgley R. S., Kerr D. J., Systemic Adyuvant Chemotherapy for Colorectal Cáncer, páginas 126 - 27 in Management of Colorectal Cáncer, Bleiberg H., Rougier P., Wilke H. J., eds, (Martin Dunitz, Londres 1998). Aunque aproximadamente el cincuenta por ciento de pacientes se curan por cirugía sola, la otra mitad al final morirá debido a la enfermedad metastática, que incluye aproximadamente el veinticinco por ciento de pacientes que tienen evidencia de metástasis en el momento del diagnóstico. 5-FU es un agente citotóxico de pirimidina fluorada administrado por vía intravenosa (IV) que inhibe la función de la timidilato sintasa, una enzima necesaria para la producción de los nucleótidos de timidina requeridos para la síntesis de ADN. 5-FU tiene actividad en la terapia de un número de tipos de tumores pero se administra más comúnmente en el tratamiento de cáncer colorrectal, malignidades de la parte alta gastrointestinal, y cáncer de mama. En la terapia de cáncer colorrectal, 5-FU se administra usualmente con el agente biomodulador, leucovorin (LV), que actúa para facilitar afinidad con timidilato sintasa, por lo tanto mejorando la eficacia de 5-FU. (Grem JL. 5-Fluoropyrimidines. En: Cáncer Chemotherapy and Biotherapy: Principies and Practice, 2a edición, Chabner BA y Longo DL, eds, Lippincott - Raven Publishers, Philadelphia; p. 149 - 211 , 1996). La biodisponibilidad oral errática ha asignado por mandato históricamente la administración IV de 5-FU (Hahn RG, Moertel CG, Schutt, AJ y col., A double - blind comparison of intensive course 5-fluorouracil by oral vs IV route in the treatment of colorectal carcinoma. Cáncer 35: 1031 - 1035, 1975). De manera similar a 5-FU, CPT - 11 (Clorhidrato de Irinotecan, clorhidrato de Irinotecan hidrato, Camptosar ®) es un derivado semisintético de camptotecina y tiene una actividad citotóxica de amplio espectro. CPT - 11 se ha desarrollado principalmente para uso en la terapia de cáncer colorrectal. CPT - 11 es un profármaco que se administra IV y está metabolizado por carboxilesterasa en el hígado humano, tumores, y otros tejidos hasta el metabolito lipófilo más activo, SN-38 (Tsuji T, Kaneda N, Kado K, y col., CPT - 11 converting enzyme from rat serum:purification and some properties. J Pharmacobiodin 1992; 14: 341 - 349). SN-38 funciona como un inhibidor de topoisomerasa I, una enzima nuclear que juega un papel crítico en la replicación y transcripción de ADN (Pommier Y, Tanizawa A, Kohn KW. Mechanisms of topoisomerase I inhibition by anticancer drugs. En: Liu LF, ed. Advances in Pharmacology. Nueva York; Academic Press; 29B: 73 - 92, 1994). La enzima funciona normalmente provocando roturas transitorias en una única hebra de ADN que liberan la tensión de torsión provocada por la síntesis de una nueva hebra de ADN o ARN alrededor de la doble hélice. SN-38 dirige este complejo topoisomerasa I - ADN, estabilizándolo e inhibiendo la rehibridación del ADN precursor. La colisión de las horquilllas de replicación con el complejo estabilizado durante la división celular conduce a roturas de ADN de doble hebra y a la muerte celular del tumor. En los pacientes con cáncer colorrectal resistentes a 5-FU, el único agente CPT-11 ensayado en dos ensayos aleatorios de fase III grandes dio como resultado una supervivencia más larga y una mejor calidad de vida comparado con el cuidado de apoyo solamente (D. Cunninham, S. Pyrhonen, R D. James y col., The Lancet, 352 (9138): 1413 - 1418 (1998)) y también una supervivencia más larga sin deterioro en la calidad de vida comparado con los mejores regímenes de infusión de 5-FU/FA (P. Rougier, E. van Cutsem y col; The Lancet, 352 (9138): 1407 - 1418 (1998)). CPT - 11 es por lo tanto el tratamiento de referencia en cáncer colorrectal metastásico (MCRC) después del fallo en el anterior tratamiento con 5-FU. La combinación de 5-FU/LV con CPT-11 se ha registrado como terapia de cáncer colorrectal basándose en los datos de ensayos clínicos aleatorios que documentan que esta combinación puede mejorar significativamente las tasas de respuesta tumoral, alargar el tiempo de progresión del tumor, y prolongar la supervivencia. La administración oral de agentes específicos de ciclo celular tal como fluoropirimidinas o irinotecan es una alternativa atractiva a la administración IV de estos tipos de agentes. Las formulaciones orales pueden lograr una exposición al fármaco prolongada de las células malignas en ciclación activa en un momento de mayor vulnerabilidad sin la necesidad de infusión IV continua. Una formulación oral puede ofrecer las ventajas de comodidad para los pacientes y medios menos costosos de administración de fármacos prolongada. Un procedimiento que se ha usado para superar la escasa biodisponibilidad oral de 5-FU implica la administración de un profármaco que tiene buena disponibilidad y se convierte por último en 5-FU. La capecitabina (N4-pentiloxicarbonil-5'-desoxi-5-fluorocitidina, Xeloda ®) es tal carbamato de fluoropirimidina oral novedoso. Se absorbe fácilmente del tracto gastrointestinal y preferiblemente se convierte en 5-FU en tejido tumoral. Después de la administración oral, la capecitabina pasa intacta del tracto gastrointestinal al hígado, donde se convierte por carboxilesterasas a 5'-desoxi-5-fluorocitidina (5'-DFCR), después por la citidina desaminasa en el hígado y tejido tumoral a 5'-desoxi-5-fluorouridina (5'-DFUR), y finalmente por la timidina fosforilasa (dThdPase) en el tejido tumoral a 5-FU. La dosis de un único agente de fase II recomendada de capecitabina es 2500 mg/m2/día durante 14 días cada 3 semanas [Mackean M. Planting A, Twelves, J, y col., Phase I and pharmacologic study of intermittent twice - daily oral therapy with capecitabine ¡n patients with advanced and/or metastatic cáncer. J. Clin Oncol 16 (9): 2977 - 2985, 1998; Van Cutsem E, Findlay M, Osterwalder B, y col., Capecitabine, an oral fluoropyrimidine carbamate with substancial activity in advanced colorectal cáncer: Results of a randomized phase II study. J. Clin Oncol 18 (6): 1337 -1345, 2000]. Dos ensayos de fase III han mostrado que la capecitabina tiene actividad en el cáncer de colon avanzado que es comparable a 5-FU. Los dos ensayos, en los pacientes previamente no tratados con cáncer colorrectal metastásico, se llevaron a cabo en Europa (N = 602) y en los Estados Unidos (N = 605) comparando la capecitabina como único agente (2500 mg/m2/día durante 14 días cada 3 semanas) con 5-FU/LV IV (régimen de la clínica Mayo) ( Twelves C, Harper P, Van Cutsem E, y col. A phase III trial (SO 14796) of Xeloda (capecitabine) in previously untreated advanced/metastatic colorectal cáncer. Proc Am Soc Clin Oncol 1999; 18: 263a (resumen 1010); Cox J, Pazdur R, Thibault A, y col., A phase III trial of Xeloda (capecitabine) in previously untreated advanced/metastatic colorectal cáncer. Proc Am Soc Clin Oncol 1999; 18; 18: 2653a (resumen 1016).). Las tasas de respuestas globales eran significativamente mayores en las ramas de tratamiento con capecitabina (21% para ambos estudios) comparado con las ramas de tratamiento con 5-FU/LV IV (11 % y 14% respectivamente) (p = 0.014 y 0.03, respectivamente). La duración de la respuesta y tiempo de la progresión de tumor eran similares entre grupos de tratamiento en ambos ensayos. Además, la supervivencia global era similar en los grupos de tratamiento de capecitabina y 5-FU/LV IV en ambos ensayos (Xeloda, Hoffman - La Roche Limited, Mississauge, Ontario. Product Monograph: 5 de julio de 2000). En el ensayo de Estados Unidos, la supervivencia mediana era 12.5 meses para los pacientes tratados con capecitabina comparado con 13.4 meses para los pacientes tratados con 5- FU/LV IV (p = 0,24). En el ensayo europeo, la supervivencia mediana era 13.3 meses contra 12.5 meses para los pacientes de capecitabina y 5-FU/LV IV, respectivamente (p = 0.30). Las toxicidades de grado 3 - 4 más comunes reseñadas en las ramas del tratamiento de capecitabina eran síndrome de mano - pie (17%) y diarrea (14%). Otras toxicidades asociadas al uso de capecitabina incluyen mielosupresión, hiperbilirrubinemia transitoria, fatiga, deshidratación, náuseas, vómitos, estomatitis, dolor abdominal, estreñimiento, hemorragia nasal, dermatitis, anorexia, pirexia, parestesia, jaqueca, vértigo, insomnio, irritación de ojos, mialgia, y edema. Los estudios iniciales para desarrollar un irinotecan oral comenzó con un estudio de fase I de la formulación de irinotecan IV mezclada con 50 mi de zumo de CranGrape ®. El tratamiento de estudio se administró por vía oral una vez al día durante 5 días cada 3 semanas a 28 pacientes (Drengler RL, Kuhn JG, SCHAAF LJ, y col., Phase I and pharmacokinetic trial of oral irinotecan administered daily for 5 days every 3 weeks in patients with solid tumors. J. Clin Oncol (17): 685 - 696, 1999). Como con el irinotecan IV, diarrea retardada de grado 4 probó demostró ser limitante de la dosis. Aunque las cohortes de pacientes eran pequeñas, parecían ser la posibilidad de una variación relacionada con la edad en el grado de diarrea limitante de dosis; proporciones excesivas de pacientes experimentaban esta toxicidad limitante de la dosis (DLT) en la dosis de 80 - mg/m2/día en pacientes de menos de 65 años de edad en la dosis de 66 - mg/m2/día en pacientes de > 65 años de edad. Las dosis toleradas máximas (MTD) y dosis de partida de fase II recomendadas para el irinotecan oral se consideró por lo tanto que eran en la dosis de 66 - mg/m /día en pacientes de menos de 65 años de edad y la dosis de 50 mg/m2/día en pacientes de = 65 años de edad. Se observaron varias respuestas de tumores objetivas en pacientes con cáncer colorrectal, que documentan que la administración oral de irinotecan proporcionaría actividad antineoplásica. Después del estudio preliminar de irinotecan IV proporcionado por vía oral (Protocolo M/6475/0032), se iniciaron cuatro ensayos para el hallazgo de dosis de un único agente y de fase I, de una formulación de cápsulas llenas de polvo terminada (PFC) de irinotecan; 2 estudios se llevaron a cabo en Europa (Protocolos CPT X 117 y CPT X 118) por Aventis y 2 estudios se llevaron a cabo en los Estados Unidos (Protocolos 139 y 155) por Pharmacia (ahora parte de Pfizer Inc.). Los protocolos 117 y 139 están estudiando un programa de 5 días cada 3 semanas y los protocolos 118 y 155 están estudiando un programa de 14 días cada 3 semanas. Estos estudios han encontrado que el irinotecan se puede proporcionar por vía oral, y cuando se administra o bien como una solución intravenosa proporcionada por vía oral o como una formulación de PFC, ha mostrado un perfil de seguridad tolerable y actividad antitumoral en los estudios de fase I. Sin embargo, las formulaciones PFC no son muy deseables debido a las preocupaciones de manejo especialmente durante el proceso de fabricación que puede exponer a los trabajadores de fabricación a la exposición tóxica indeseable al fármaco. Además, existen preocupaciones de que PFC den lugar a un riesgo mayor de daño a pacientes tratados con el fármaco debido a la manipulación errónea del fármaco por parte del paciente (por ejemplo, rotura de la cápsula de PFC), así como otros individuos no tratados que se ponen en contacto con las cápsulas PFC (o cápsulas rotas o fármaco derramado), tales como otros miembros de la familia, doctores y farmacéuticos. Los solicitantes han desarrollado una nueva formulación para irinotecan oral que soluciona estos problemas. La nueva formulación es una formulación de matriz semi - sólida (SSM) de irinotecan oral que proporciona biodisponibilidad preclínica similar a la formulación PFS y ofrece características de manipulación mejoradas. Adicionalmente, los solicitantes han encontrado que la combinación de capecitabina e irinotecan oral (SSM) es un tratamiento eficaz en pacientes con tumores sólidos avanzados.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un procedimiento de tratamiento de crecimiento de células anormal en un sujeto, que comprende la administración a dicho sujeto que tiene crecimiento de células anormal de una camptotecina oral, un derivado de camptotecina oral, un derivado de indolopirrocarbazol o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo y un derivado de pirimidina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que la camptotecina oral, el derivado de camptotecina oral, el derivado de indolopirrocarbazol o la sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo y derivado de pirimidina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo se administran de manera separada o secuencial. Un procedimiento para tratar el crecimiento de células anormal en un paciente en necesidad de tal tratamiento, comprendiendo el procedimiento la administración al paciente de una combinación de una camptotecina oral, un derivado de camptotecina oral, un derivado de indolopirrocarbazol o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo y un derivado de pirimidina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que la camptotecina oral, el derivado de camptotecina oral, el derivado de indolopirrocarbazol o la sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo y derivado de pirimidina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo se administran de manera separada o secuencial, en el que las cantidades de la camptotecina oral, el derivado de camptotecina oral, el derivado de indolopirrocarbazol o la sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo y el derivado de pirimidina o la sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, tomados en total es terapéuticamente eficaz para tratar dicho crecimiento de células anormal. En una realización la presente invención se refiere a un procedimiento de tratamiento de un mamífero que tiene un cáncer, que comprende: la administración a dicho mamífero en necesidad de tal tratamiento, de manera secuencial o separada en cualquier orden, (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de una camptotecina oral, un derivado de camptotecina oral, un derivado de indolopirrocarbazol o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de pirimidina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización de la invención la camptotecina oral o derivado de camptotecina oral se selecciona entre el grupo constituido por camptotecina, 10-hidroxicamptotecina, 9-aminocamptotecina, 9-nitrocamptotecina, irinotecan, sal de irinotecan, SN-38, CPT-11 , topotecan o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo y el derivado de indolopirrocarbazol es edotecarina. En otra realización de la invención el derivado de camptotecina oral se selecciona entre el grupo constituido por irinotecan, SN-38, topotecan o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización preferida de la invención el derivado de camptotecina oral es topotecan. En otra realización preferida de la invención el derivado de camptotecina oral es irinotecan. En una realización más preferida de la invención el derivado de camptotecina oral es una sal farmacéuticamente aceptable de irinotecan. En una realización más preferida de la invención el derivado de camptotecina oral es una sal clorhidrato de irinotecan. En una realización más preferida de la invención el derivado de camptotecina oral es clorhidrato de irinotecan trihidrato o CPT-11. En otra realización más preferida de la invención el derivado de camptotecina oral es SN-38 y los profármacos del mismo.

En una realización preferida de la invención el derivado de pirimidina se selecciona entre el grupo constituido por gemcitabina, MTA y capecitabina. En una realización más preferida de la invención el derivado de pirimidina se selecciona entre el grupo constituido por gemcitabina y capecitabina. En una realización más preferida de la invención el derivado de pirimidina es gemcitabina. En una realización más preferida de la invención el derivado de pirimidina es capecitabina. En una realización preferida de la invención la camptotecina oral, el derivado de camptotecina oral, el derivado de indolopirrocarbazol o la sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo y derivado de pirimidina o sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo se administran de manera separada o secuencial durante un régimen, un ciclo, un programa o un curso. En una realización más preferida de la invención la camptotecina oral, el derivado de camptotecina oral, el derivado de indolopirrocarbazol o la sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo y derivado de pirimidina o sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo se administran de manera separada o secuencial durante un régimen. En una realización más preferida de la invención la camptotecina oral, el derivado de camptotecina oral, el derivado de indolopirrocarbazol o la sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo y derivado de pirimidina o sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo se administran de manera separada o secuencial durante un ciclo. En una realización más preferida de la invención la camptotecina oral, el derivado de camptotecina oral, el derivado de indolopirrocarbazol o la sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo y derivado de pirimidina o sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo se administran de manera separada o secuencial durante un programa. En una realización más preferida de la invención la camptotecina oral, el derivado de camptotecina oral, el derivado de indolopirrocarbazol o la sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo y derivado de pirimidina o sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo se administran de manera separada o secuencial durante un curso. En una realización más preferida de la invención la camptotecina oral, el derivado de camptotecina oral, el derivado de indolopirrocarbazol o la sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo y derivado de pirimidina o sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo se administran de manera separada. En una realización más preferida de la invención la camptotecina oral, el derivado de camptotecina oral, el derivado de indolopirrocarbazol o la sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo y derivado de pirimidina o sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo se administran de manera secuencial. En una realización preferida de la invención el crecimiento de células anormal es cáncer y se selecciona entre en el grupo constituido por mesotelioma, hepatobiliar (hepático y conducto biliar), un tumor del SNC primario o secundario, un tumor cerebral primario o secundario, cáncer de pulmón (NSCLC y SCLC), cáncer de hueso, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de la cabeza o del cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de ovario, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, gastrointestinal (gástrico, colorrectal, y duodenal), cáncer de mama, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello uterino, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer del esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de las cápsulas suprarrenales, sarcoma de tejido blando, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de la vejiga, cáncer de riñon o uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (SNC), linfoma del SNC primario, tumores de la médula espinal, glioma del tronco cerebral, adenoma de la pituitaria, cáncer adrenocortical, cáncer de la vesícula biliar, mieloma múltiple, colangiocarcinoma, fibrosarcoma o una combinación de uno o más de los cánceres anteriores. En otra realización de dicho procedimiento, dicho crecimiento de células anormal es una enfermedad proliferativa benigna, incluyendo, pero sin limitación, psoriasis, hipertrofia prostética benigna o reestenosis. En una realización más preferida de la invención el crecimiento de células anormal es cáncer seleccionado entre el grupo constituido por de mama, de pulmón (NSCLC y SCLC), gastrointestinal (gástrico, colorrectal, y duodenal), pancreático, hepatobiliar (hepático y conducto biliar), un tumor del SNC primario o secundario, y melanoma maligno. En una realización preferida de la invención el crecimiento de células anormal es cáncer seleccionado entre el grupo constituido por de mama, de pulmón (NSCLC y SCLC), un tumor del SNC primario o secundario, y melanoma maligno. En una realización preferida más de la invención el crecimiento de células anormal es cáncer seleccionado entre el grupo constituido por de mama, y de pulmón de células no pequeñas y de pulmón de células pequeñas. En una realización preferida de la invención el crecimiento de células anormal es un cáncer que es metastásico o cáncer temprano. En una realización preferida de la invención el tratamiento de cáncer se administra en el escenario neoadyuvante, escenario adyuvante, o en el escenario de enfermedad metastásico. En una realización preferida la presente invención se refiere a un procedimiento de tratamiento de cáncer en un sujeto, que comprende la administración a un sujeto que tiene cáncer de camptotecina oral, un derivado de camptotecina oral seleccionado entre el grupo constituido por 10-hidroxicamptotecina, 9-aminocamptotecina, 9-nitrocamptotecina, irinotecan, sal de irinotecan, SN-38, CPT-11 , topotecan o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo y un derivado de pirimidina seleccionado entre el grupo constituido por gemcitabina, MTA y capecitabina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que dicha camptotecina oral, y derivado de camptotecina oral y derivado de pirimidina o dicha sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo se administran de manera separada o secuencial. En una realización la presente invención se refiere a un procedimiento de tratamiento de un mamífero que tiene un cáncer, que comprende: la administración a dicho mamífero en necesidad de tal tratamiento, de manera secuencial o separada en cualquier orden, de (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de camptotecina oral, un derivado de camptotecina oral, seleccionado entre el grupo constituido por 10-hidroxicamptotecina, 9- aminocamptotecina, 9-nitrocamptotecina, irinotecan, sal de irinotecan, SN-38, CPT-11 , y topotecan o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y un derivado de indolopirrocarbazol o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de pirimidina seleccionado entre el grupo constituido por gemcitabicina, MTA y capecitabina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización preferida de la invención la combinación de camptotecina oral y derivado de camptotecina oral y derivado de pirimidina es terapéuticamente eficaz para tratar dicho cáncer. En una realización preferida de la invención el derivado de camptotecina oral se administra una vez al día. En una realización preferida de la invención el derivado de pirimidina se administra dos veces al día. En una realización preferida de la invención una cantidad de 40 a 50 mg/m2 de CPT - 11 oral se administra una vez al día. En una realización más preferida de la invención una cantidad de 40 a 45 mg/m2 de CPT - 11 oral se administra una vez al día. En una realización más preferida de la invención una cantidad de 40 mg/m2 de CPT - 11 oral se administra una vez al día. En otra realización más preferida de la invención una cantidad de 50 mg/m2 de CPT - 11 oral se administra una vez al día. En una realización preferida de la invención una cantidad de 800 a 1250 mg/m2 de capecitabina se administra dos veces al día. En una realización más preferida de la invención una cantidad de 800 a 1000 mg/m2 de capecitabina se administra dos veces al día. En una realización más preferida de la invención una cantidad de 800 mg/m2 de capecitabina se administra dos veces al día. En otra realización más preferida de la invención una cantidad de 1000 mg/m2 de capecitabina se administra dos veces al día. En una realización preferida de la invención la camptotecina oral, o derivado de camptotecina oral y derivado de pirimidina se administran de manera separada o secuencial durante un régimen, un ciclo, un programa o un curso. En una realización más preferida de la invención la camptotecina oral, o derivado de camptotecina oral y derivado de pirimidina se administran de manera separada o secuencial durante un régimen. En una realización más preferida de la invención la camptotecina oral, o derivado de camptotecina oral y derivado de pirimidina se administran de manera separada o secuencial durante un ciclo. En una realización más preferida de la invención la camptotecina oral, o derivado de camptotecina oral y derivado de pirimidina se administran de manera separada o secuencial durante un programa. En una realización más preferida de la invención la camptotecina oral, o derivado de camptotecina oral y derivado de pirimidina se administran de manera separada o secuencial durante un curso. En una realización preferida de la invención la camptotecina oral, o derivado de camptotecina oral y derivado de pirimidina se administran de manera separada. En una realización preferida de la invención la camptotecina oral, o derivado de camptotecina oral y derivado de pirimidina se administran de manera secuencial. En una realización preferida de la invención el ciclo es uno o más ciclos de tratamiento.

En una realización preferida de la invención cada uno o más ciclos de tratamiento es de al menos tres semanas de duración. En una realización preferida de la invención el CPT - 11 oral se administra durante cinco días durante el ciclo. En una realización preferida de la invención los cinco días de la administración de CPT - 11 oral durante el ciclo son consecutivos. En una realización preferida de la invención el CPT - 11 oral se administra durante el día 1 hasta el día 5 del ciclo de tratamiento. En una realización preferida de la invención la capecitabina se administra durante nueve días del ciclo de tratamiento. En una realización preferida de la invención los nueve días de la administración de capecitabina durante el ciclo de tratamiento son consecutivos. En una realización preferida de la invención la capecitabina se administra durante el día 6 al día 14 del ciclo de tratamiento. En una realización preferida de la invención el derivado de camptotecina oral se administra en forma de una formulación de matriz semisólida encapsulada. En una realización preferida de la invención la formulación de matriz semisólida encapsulada está en una cápsula. En una realización preferida de la invención el derivado de camptotecina oral administrado en una formulación de matriz semisólida encapsulada es CPT - 11.

En una realización más preferida de la invención la formulación de matriz semisólida comprende Geluire y Lecitina. En una realización preferida de la invención el derivado de pirimidina se administra como una forma de dosificación oral. En una realización preferida de la invención el derivado de pirimidina es capecitabina. En una realización preferida de la invención el ciclo de tratamiento de al menos tres semanas es un fármaco sin camptotecina oral y un derivado de camptotecinaoral seleccionado entre el grupo constituido por 10-hidroxicamptotecina, 9- aminocamptotecina, 9-nitrocamptotecina, irinotecan, sal de irinotecan, SN-38, CPT-11 , y topotecan y derivado de pirimidina. En otra realización preferida la presente invención se refiere a un procedimiento de tratamiento de crecimiento de células anormal en un sujeto, que comprende la administración a dicho sujeto que tiene crecimiento de células anormal de una camptotecina oral, un derivado de camptotecina oral, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo y un derivado de pirimidina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que la camptotecina oral, el derivado de camptotecina oral, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo y derivado de pirimidina o la sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo se administran de manera separada o secuencial durante un ciclo de tratamiento.

En una realización preferida de la invención la camptotecina oral o derivado de camptotecina oral se selecciona entre el grupo constituido por camptotecina 10-hidroxicamptotecina, 9- aminocamptotecina, 9-nitrocamptotecina, irinotecan, sal de irinotecan, SN-38, CPT-11 , topotecan o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización preferida de la invención el derivado de camptotecina oral se selecciona entre el grupo constituido por irinotecan, SN-38, topotecan o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización preferida de la invención el procedimiento de la invención comprende el tratamiento de un mamífero que tiene cáncer, que comprende: la administración a dicho mamífero en necesidad de tal tratamiento, de manera secuencial o separada en cualquier orden, de (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de CPT - 11 oral y (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de capecitabina. En una realización más preferida la invención se refiere a un procedimiento de tratamiento de cáncer en un sujeto, que comprende la administración de manera secuencial a dicho sujeto que tiene cáncer de CPT -11 oral y capecitabina, en el que 40 a 50 mg/m2 de CPT - 11 oral se administra los días 1 a 5 de un ciclo de tres semanas y 800 a 1250 mg/m2 de la capecitabina se administra los días 6 a 14 del ciclo de tres semanas. En una realización preferida de la invención el CPT - 11 oral se administra una vez al día.

En una realización preferida de la invención la capecitabina se administra dos veces al día. En una realización preferida de la invención el CPT - 11 oral y capecitabina oral se administran durante un régimen, un ciclo, un programa o un curso. En una realización más preferida de la invención el CPT - 11 oral y capecitabina se administran durante un régimen. En una realización mas preferida de la invención el CPT - 11 oral y capecitabina se administran durante un ciclo. En una realización más preferida de la invención el CPT - 11 oral y capecitabina se administran durante un programa. En una realización preferida de la invención el CPT - 11 oral y capecitabina se administran durante un curso. En una realización preferida de la invención cuando el ciclo del fármaco es de tres semanas de duración la tercera semana del ciclo está libre de fármaco. En otra realización la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas terapéuticas que comprenden una cantidad eficaz de un derivado de pirimidina en combinación con una cantidad eficaz de una camptotecina oral, un derivado de camptotecina oral o un derivado de indolopirrocarbazol, que son útiles para el tratamiento de cáncer. En otro aspecto el procedimiento de la invención se refiere al procedimiento de administración de la combinación. Más particularmente los agentes activos de la terapia de combinación se administran de manera secuencial en cualquier orden. Cuando se administran los agentes activos de manera secuencial, los expertos en la técnica entenderán que el segundo agente se puede administrar algún tiempo después del primer agente. El período particular de retraso depende de la farmacocinética y parámetros de formulación particulares del agente activo. Otro aspecto de la invención es la minimización de la dosis de combinación. Es frecuente el caso en que los regímenes de dosificación individuales para los agentes activos pueden conducir a efectos secundarios indeseables que pueden potencialmente conducir a una interrupción de la medicación. Una realización particularmente preferida de la invención es reducir la dosificación hasta la dosis mínima necesaria para tratar el cáncer. De este modo una realización preferida es la administración de una combinación en la que las cantidades de ambos agentes activos es menor que la dosis eficaz de cualquier agente solo. Otra realización de la invención es la administración de una combinación que tiene actividad superior a la actividad de cualquier agente solo. Las combinaciones preferidas son aquellas en las que la combinación es sinérgica comparada con cualquier agente solo. Preferiblemente, la combinación es superaditiva. Esta invención también se refiere a un kit para el tratamiento de crecimiento de células anormal, que comprende una combinación como se ha definido anteriormente, e instrucciones escritas para la administración de todos los componentes. En un aspecto particular la camptotecina y derivado de camptotecina orales específicos y su procedimiento de administración se describe en las instrucciones escritas. En otro aspecto particular del kit de la invención, las instrucciones escritas especifican el derivado de pirimidina y describen su procedimiento de administración. En una realización de dicho kit, dicho crecimiento de células anormal es cáncer, incluyendo, pero sin limitación, mesotelioma, hepatobiliar (hepático y conducto biliar), un tumor del SNC primario o secundario, un tumor cerebral primario o secundario, cáncer de pulmón (NSCLC y SCLC), cáncer de hueso, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de la cabeza o del cuello, melanoma cutáneo o infraocular, cáncer de ovario, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, gastrointestinal (gástrico, colorrectal, y duodenal), cáncer de mama, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello uterino, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer del esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de las cápsulas suprarrenales, sarcoma de tejido blando, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de la vejiga, cáncer de riñon o uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (SNC), linfoma del SNC primario, tumores de la médula espinal, glioma del tronco cerebral, adenoma de la pituitaria, cáncer adrenocortical, cáncer de la vesícula biliar, mieloma múltiple, colangiocarcinoma, fibrosarcoma o una combinación de uno o más de los cánceres anteriores. En otra realización de dicho kit, dicho crecimiento de células anormal es una enfermedad proliferativa benigna, incluyendo pero sin limitación, psoriasis, hipertrofia prostética benigna o reestenosis. La frase "sal (es) farmacéuticamente aceptable (s)" , como se usa en esta memoria descriptiva, salvo que se indique otra cosa, incluye las sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos de la presente invención. Los compuestos de la presente invención que son básicos por naturaleza son capaces de formar una amplia diversidad de sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que se pueden usar para preparar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de tales compuestos básicos son aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato ácido, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p- toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1 ,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)]. Los compuestos de la presente invención que incluyen un resto básico, tal como un grupo amino, pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con diversos aminoácidos, además de los ácidos mencionados anteriormente.

Esos compuestos activos de la presente invención de combinación que son ácidos por naturaleza son capaces de formar sales de base con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de tales sales incluyen las sales de metal alcalino o alcalinotérreo y, particularmente, las sales de calcio, magnesio, sodio y potasio de los compuestos de la presente invención. Ciertos grupos funcionales contenidos dentro de los compuestos activos de la presente invención de combinación pueden estar sustituidos por grupos bioisostéricos, esto es, grupos que tienen requerimientos espaciales o electrónicos similares al grupo precursor, pero muestran propiedades fisicoquímicas u otras diferentes o mejoradas. Los ejemplos adecuados son bien conocidos por los expertos en la técnica , e incluyen, pero no se limitan a los restos descritos en Patini y col., Chem. Rev, 1996, 96, 3147 - 3176 y las referencias citadas en ellos. Los compuestos de la presente invención tienen centros asimétricos y por lo tanto existen en diferentes formas enantioméricas y diastereoméricas. la invención se refiere al uso de todos los isómeros ópticos y estereoisómeros de los compuestos de la presente invención, y las mezclas de los mismos, y a todas las composiciones farmacéuticas y procedimientos de tratamiento que pueden emplear o contenerlos. Los compuestos de las combinaciones de la presente invención también pueden existir en forma de tautómeros. Esta invención se refiere al uso de todos estos tautómeros y las mezclas de los mismos.

La materia sujeto de la invención incluye también compuestos marcados isotópicamente, y las sales, solvatos y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son idénticos a los indicados para los compuestos activos descritos en esta memoria descriptiva, excepto por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo con una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico encontrado habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse a compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro tales como 2H, 3H, 13C, 1 C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F y 36CI, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, los profármacos de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de los citados compuestos o de los citados profármacos que contienen los isótopos anteriormente citados y/o otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución en tejido de fármaco y/o sustrato. Los isótopos tritio 3H, y carbono - 14, es decir 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas como resultado de su mayor estabilidad metabólica, por ejemplo una semivida in vivo aumentada o requisitos de dosificación reducidos, y por tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos activos marcados isotópicamente de las combinaciones de esta invención y los profármacos de los mismos pueden prepararse generalmente mediante procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica. Esta invención también abarca composiciones farmacéuticas que contienen y procedimientos de tratamiento de cáncer mediante la administración de profármacos de los compuestos activos de la presente invención de combinación. Los compuestos activos que tienen grupos amino libre, hidroxi o carboxílicos libres se pueden convertir en profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en los que un resto aminoácido, o una cadena polipeptídica de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) restos aminoácido se une de manera covalente mediante un enlace amida o éster a un grupo amino, hidroxi o ácido carboxílico libres de los compuestos activos. Los restos aminoácido incluyen, pero no se limitan a los 20 aminoácidos naturales designados corrientemente por símbolos de tres letras y también incluyen 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina y metionina sulfona. También están abarcados tipos adicionales de profármacos. Por ejemplo, los grupos carboxílicos libres se pueden derivatizar como amidas o esteres de alquilo. Los grupos hidroxi libres se pueden derivatizar usando los grupos que incluyen pero no se limitan a hemisuccinatos, esteres fosfato, dimetilaminoacetatos, y fosforiloximetiloxicarbonilos, como se indica en Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115. También se incluyen los profármacos de carbamato de grupos hidroxi y amino, como son los profármacos de carbonato, esteres sulfonato, y esteres sulfato de los grupos hidroxi. La derivatización de los grupos hidroxi como éteres de (aciloxi)metilo y (aciloxi)etilo en los que el grupo acilo puede ser un éster alquílico, opcionalmente sustituidos con grupos que incluyen pero no se limitan a las funcionalidades de éter, amina y ácido carboxílico, o cuando el grupo acilo es un éster de aminoácido como se ha descrito anteriormente, también están abarcadas. Los profármacos de este tipo se describen en J. Med. Chem., 1996, 39, 10. Las aminas libres también se pueden derivatizar como amidas, sulfonamidas o fosfonamidas. Todos estos restos de profármacos pueden incorporar los grupos que incluyen pero no se limitan a las funcionalidades de éter, amina y ácido carboxílico. Los términos sinergia y sinérgico significan que la combinación de dos o más efectores o agentes activos es al menos mayor que la actividad de cualquier agente solo y es preferiblemente al menos aditiva en su efecto. Más preferiblemente, la sinergia es mayor que aditiva. Más preferiblemente, la sinergia es superaditiva. El término "superaditivo" se usa para significar que el resultado de la combinación de dos o más efectores o agentes es más que la suma de cada efector o agente juntos y preferiblemente al menos 10 por ciento mayor que el efecto adictivo de la combinación. El término "superaditito" se usa para significar que el resultado de la combinación de dos o más efectores es al menos 25 por ciento mayor que el aditivo de la combinación.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a irinotecan éster (4S)-4,11-dietil-3,4,12,14-tetrahidro-4-hidroxi-3,14-dioxo-1 H-pirano[3',4':6,7]indolizino[1 ,2- b]quinolin-9-ílico del ácido [1 ,4'-Bipiperidina]-1 '-carboxílico (CAS RN 97682-44- 5) es un análogo de camptotecina e inhibidor de la topoisomerasa-l derivado de un compuesto, que se produce naturalmente en el árbol de China, Camptotheca acuminata. El irinotecan se puede producir siguiendo el procedimiento descrito en la patente de Estados Unidos N° 4,604,463, patente europea N° 835,257 o S. Sawada y col., Chem. Pharm. Bull. 39, 1446 (1991 ). El clorhidrato de irinotecan trihidrato, clínicamente investigado como CPT - 11 , es un compuesto comercialmente disponible (Camptosar ®; Pfizer, Inc. y Campto ®, Aventis). Irinotecan y otros análogos de camptotecina representan una nueva clase de agentes quimioterapéuticos citotóxicos con un mecanismo único de acción. Estos fármacos interactúan de manera específica con la enzima topoisomerasa I, una enzima nuclear que juega un papel central en la transcripción, replicación y reparación de ADN, y son conocidos como inhibidores de la topoisomerasa I. El irinotecan sirve como un precursor soluble en agua del metabolito lipófilo SN-38. El SN-38 se forma a partir de irinotecan mediante la escisión mediada por carboxilesterasa del enlace carbamato entre el resto camptotecina y la cadena lateral de dipiperidino. El sitio primario in vivo de conversión del fármaco precursor a SN-38 se cree que es el hígado, donde las carboxilesterasas son abundantes. Sin embargo la conversión también se puede producir en otros tejidos normales y en sitios tumorales. El mecanismo de acción del irinotecan o su metabolito SN-38 es debido al daño en el ADN de cadena doble producido durante la síntesis de ADN cuando las enzimas de replicación interactúan con el complejo ternario formado por la topoisomerasa I, ADN, y o bien irinotecan o SN-38, previniendo la religación de las roturas de las hebras. Las células de mamífero no pueden reparar de manera eficaz estas roturas de doble hebra. Los ensayos de citotoxicidad in vitro muestran que la potencia de SN-38 con relación a irinotecan varía entre 2- y 2000 veces. Sin embargo, los valores del área de plasma bajo la curva de concentración contra tiempo (AUC) para SN-38 son 2% a 8% de irinotecan y SN-38 está unido al 95% a las proteínas de plasma comparado con aproximadamente el 50% unido a las proteínas de plasma para irinotecan. La contribución precisa de SN-38 a la actividad de irinotecan es así desconocida aunque se cree que es el agente principalmente responsable de la actividad in vivo de irinotecan. Tanto irinotecan como SN-38 existen en una forma de lactona activa y una forma de anión de hidroxiácido inactiva. Existe un equilibrio dependiente de pH entre las dos formas, de manera que un pH ácido promueve la formación de lactona, mientras que un pH más básico favorece la forma de anión de hidroxi ácido. La formulación IV de clorhidrato de irinotecan trihidrato (Camptosar ®) está ya en el mercade en muchos países para el tratamiento de sujetos con carcinoma metastásico del colon o recto cuya enfermedad ha recurrido o progresado después de la terapia basada en 5-FU. Además, la formulación IV de irinotecan se indica como un componente de la terapia de primera línea en combinación con 5-FU y leucovorin para sujetos con carcinoma metastásico del colon o recto. La preparación de formulaciones de SSM de irinotecan oral se describen en detalle en la solicitud de patente internacional N° WO 2001/30351 , publicada el 3 de mayo de 2001 y formulaciones alternativas para la distribución oral de irinotecan se describen en la patente de Estados Unidos N° 6,569,453, que se incorporan por referencia en su totalidad en esta memoria descriptiva. El clorhidrato de irinotecan trihidrato oral se formula preferiblemente en la forma de una formulación de matriz semisólida (SSM) en una cápsula que contiene 5 mg, 20 mg, o 50 mg de sustancia fármaco activa; los ingredientes inactivos incluyen lecitina y lauril macrogolglicéridos son la forma preferida. Las cápsulas de 5 mg y 20 mg aparecen como cápsulas de cierre automático de gelatina dura del tipo Licaps®, tamaño 2 con un tapa y cuerpo de color blanco opaco, que contienen una masa cérea de color amarillento. Las cápsulas de 50 mg aparecen como cápsulas de gelatina dura de cierre automático del tipo Licaps® de tamaño 0 con cuerto y tapa de color blanco opaco, que contienen una masa cérea de color amarillento. Las cápsulas se proporcionaron en botellas de polietileno de alta densidad (HDPE) con tapas de rosca de plástico a prueba de niños con evidencia de alteración.

Esta invención también se refiere al uso de camptotecina oral. Más específicamente, la invención se refiere a tratamientos anticáncer con asociaciones de derivados de camptotecina que incluyen pero no se limitan a 10-hidroxicamptotecina, 9-aminocamptotecina, 9-nitrocamptotecina, irinotecan, sal de irinotecan, SN-38, CPT-11 , y topotecan y un derivado de indolopirrocarbazol y un derivado de pirimidina. Los derivados de pirimidina incluyen pero no se limitan a compuestos que contienen uracilo, timina, citosina, metilcitosina y tiamina. Los ejemplos de tales derivados de pirimidina son capecitabina, gemcitabina y antifolato multi - dirigido (MTA), también conocido como pemetrexed. En una realización preferida el derivado de indolopirrocarbazol se administra por vía oral. Los derivados de indolopirrocarbazol se describen en las siguientes patentes de Estados Unidos 5,589,365, 5,437,996, 5,643,760, 5,591 ,842 y 5,668,271 todas las cuales se incorporan por referencia en su totalidad. En una realización preferida el derivado de indolopirrocarabzol es edotecarina mostrado más adelante y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo: Las siguientes patentes de Estados Unidos 5,804,564 y 5,922,860 describían Edotecarina y el procedimiento para prepararla, las patentes mencionadas anteriormente se incorporan por referencia en su totalidad. La patente europea EP 137,145, incorporada en esta memoria descriptiva, describe los derivados de camptotecina de la fórmula: en la que, en particular, Ri es hidrógeno, halógeno o alquilo, X es un átomo de cloro o NR2 R3 en la que R2 y R3, que pueden ser iguales o diferentes, pueden representar un átomo de hidrógeno, un radical alquilo opcionalmente sustituido, un carbociclo o heterociclo que están opcionalmente sustituidos, o radicales alquilo (opcionalmente sustituidos) que forman, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo conteniendo opcionalmente otro heteroátomo elegido entre O, S y/o NR4, siendo R4 un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y en el que el grupo X-CO-O- se localiza en la posición 9, 10 u 11 en el anillo A. Estos derivados de camptotecina son agentes anticáncer que inhiben la topoisomerasa I, entre los que irinotecan, en el que X-CO-O- es [4-(1-piperidino-1-piperidino]carboniloxi, es un principio activo que es particularmente eficaz en el tratamiento de tumores sólidos, y en particular, cáncer colorrectal. La solicitud de patente europea EP 74,256 también describe otros derivados de camptotecina que también se mencionan como agentes anticáncer, en particular, los derivados de una estructura análoga a la estructura proporcionada anteriormente y en los que X-CO-O- se reemplaza con un radical --XR' para la que X' es O o S y R' es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o acilo. Otros derivados de camptotecina también se han descrito, por ejemplo, en las patentes o solicitudes de patentes EP 56,692, EP 88,642, EP 296,612, EP 321 ,122, EP 325,247, EP 540,099, EP 737,686, WO 9003169, WO 96/37496, WO 96/38146, WO 96/38449, WO 97/00876, patente de Estados Unidos N° 7,104,894, JP 57 116,015, JP 57 116,074, JP 59 005,188, JP 60 019,790, JP 01 249,777, JP 01 246,287 y JP 91 12070 o en Canc. Res., 38 (1997) Abs.. 1526 o 95 (San Diego - - 12 - 16 de abril,), Canc. Res., 55 (3): 603 - 609 (1995) o AFMC Int. Med. Chem. Symp. (1997) Abs.. PB - 55 (Seúl - - 27 de julio - 1 de agosto). Los derivados de camptotecina se administran usualmente mediante inyección, más particularmente por vía intravenosa en la forma de una solución o una emulsión estéril. Sin embargo, los derivados de camptotecina, también se pueden administrar por vía oral, en la forma de composiciones sólidas o líquidas. Un procedimiento que se ha usado para superar la escasa biodisponibilidad oral de 5-FU implica la administración de un profármaco que tiene buena biodisponibilidad y por último se convierte en 5-FU. La capecitabina es un antimetabolito de fluoropirimidina considerada que actúa principalmente como un inhibidor de la timidilato sintasa. La capecitabina comercialmente disponible (N4-pentiloxicarbonil-5'-desoxi-5-fluorocitidina, Xeloda ®) se suministra como un comprimido biconvexo, oblongo revestido de película que contiene 150 mg o 500 mg de sustancia fármaco activa; los ingredientes inactivos incluyen lactosa, croscarmelosa de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa, estearato de magnesio, y agua. Los comprimidos de 150 mg aparecen como comprimidos de color melocotón claro grabados con XELODA en 1 lado y 150 en el otro lado. Los comprimidos de 500 mg aparecen como comprimidos de color melocotón grabados con XELODA en 1 lado y 500 en el otro lado. El revestimiento de película de color melocotón claro o melocotón contiene hidroxipropilmetilcelulosa, talco, dióxido de titanio, y óxidos de hierro de color amarillo y rojo sintéticos. Las cápsulas se proporcionarán en botellas de vidrio.

La capecitabina es un carbamato de fluoropirimidina con actividad antineoplásica. Es un profármaco administrado por vía oral de 5'-desoxi-5-fluorouridina (5'-DFUR) que se convierte en 5-fluorouracilo en el cuerpo. La capecitabina ha demostrado actividad en carcinomas colorrectales, de mama, y de cabeza y cuello, incluyendo los resistentes a 5-FU. El nombre químico de la capecitabina es 5'-desoxi-5-fluoro-N-[(pentiloxi)-carbonil]-citidina y tiene un peso molecular de 359,35. La capecitabina tiene la siguiente fórmula estructural: La capecitabina tiene un mecanismo único de activación que explota las altas concentraciones de la enzima timidina fosforilasa en tejido tumoral comparado con tejido sano, conduciendo a la generación de 5-FU selectiva de tumores. Se absorbe fácilmente desde el tracto gastrointestinal y preferentemente se convierte en 5-FU en tejido tumoral. Después de la administración oral, la capecitabina pasa intacta desde el tracto gastrointestinal al hígado, donde se convierte por las carboxilesterasas en 5'-desoxi-5-fluorocitidina (5'-DFCR), después por la citidina desaminasa en el hígado y tejido tumoral se convierte en 5'-desoxi-5-fluorouridina (5'-DFUR), y finalmente por la timidina fosforilasa (dThdPase) en tejido tumoral se convierte en 5-FU. Xeloda ® (capecitabina, Laboratorios Roche, Inc., Nutley, NJ 07110) se indica como tratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma colorrectal metastásico cuando el tratamiento con terapia de fluoropirimidina sola se prefiere. La quimioterapia de combinación ha mostrado un beneficio de supervivencia comparado con 5-FU/LV. Xeloda ® está también aprobado en combinación con docetaxel para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico después de fallo de la quimioterapia que contiene antraciclina anterior. Xeloda ® está también indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico resistente tanto a terapia de paclitaxel como antraciclina, por ejemplo, los pacientes que han recibido una dosis acumulativa de 400 mg/m2 de equivalentes de doxorubicina. La resistencia se define como una enfermedad progresiva aún con tratamiento, con o sin una respuesta inicial, o recaída dentro de 6 meses de la finalización del tratamiento con un régimen de adyuvante que contiene antraciclina. En una realización preferida el ciclo de tratamiento es al menos 4 semanas, en una realización más preferida el ciclo de tratamiento es al menos 3 semanas. Una nueva formulación oral de irinotecan en la que el fármaco se ha encapsulado como una matriz semisólida (SSM) se ha desarrollado por Pfizer. La cápsula SSM es la formulación preferida debido a la seguridad mejorada durante la fabricación y manipulación. La formulación SSM evita la exposición no pretendida del agente citotóxico a los sujetos no pretendidos tales como miembros de la familia, farmacéutico, y doctores del paciente que está tratando el cáncer. La biodisponibilidad de la nueva formulación de cápsula de SSM y la formulación de PFC usada en los estudios de la fase I anteriores se ha comparado en perros. A cuatro perros se administraron 50 mg de cada formulación en un diseño entrecruzado. Se recogieron muestras de sangre y se analizaron para evaluar las concentraciones de irinotecan totales usando HPLC. Las representaciones gráficas de concentración en plasma medias -tiempo después de la administración de las 2 formulaciones se han encontrado que son similares. La biodisponibilidad de irinotecan era comparable entre la nueva cápsula de SSM y las formulaciones de PFC cuando se estudian en perros. Tanto la fluoropirimidina, 5-fluorouracilo (5-FU), como el inhibidor de la topoisomerasa I, CPT - 11 , son conocidos por ser agentes antineoplásicos eficaces con amplios intervalos de actividad tumoral cuando se administran por vía intravenosa (IV). Estos fármacos han llegado a ser patrones de cuidado en el tratamiento de cáncer colorrectal metastásico. La administración oral de agentes específicos del ciclo celular tales como las fluoropirimidinas o CPT - 11 es una alternativa atractiva a la administración IV de estos tipos de agentes. Las formulaciones orales pueden lograr la exposición al fármaco prolongada de las células malignas que ciclan activamente sin la necesidad de infusión IV continua. Una formulación oral puede ofrecer las ventajas de la comodidad para el paciente y un medio menos caro de administración de fármaco prolongada.

En una realización preferida de la presente invención una formulación oral de derivados de camptotecina, tal como irinotecan, permiten un procedimiento conveniente de administración prolongada que se puede preferir en ciertos escenarios de tratamientos en combinación con otros agentes quimioterapéuticos orales. Por ejemplo, la combinación de irinotecan y capecitabina oral proporcionan una alternativa conveniente a la administración IV de irinotecan y 5-FU prolongado. La presente invención se refiere a la determinación de la MTD y DLT de formulación (matriz semisólida) de irinotecan oral proporcionada una vez al día durante 5 días (días 1 - 5) seguido de capecitabina dos veces al día durante 9 (días 6 - 14) cada 3 semanas. Adicionalmente, el perfil de seguridad global para la combinación se ha estudiado y se ha encontrado evidencia de actividad antitumoral para la combinación. Salvo que se indique otra cosa, esta descripción usa definiciones proporcionadas más adelante. El término "cáncer" incluye, pero no se limita a, los siguientes cánceres: mesotelioma, hepatobiliar (hepático y conducto biliar), un tumor del SNC primario o secundario, un tumor cerebral primario o secundario, cáncer de pulmón (NSCLC y SCLC), cáncer de hueso, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de la cabeza o del cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de ovario, cáncer de colon cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, gastrointestinal (gástrico, colorrectal, y duodenal), cáncer de mama, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello uterino, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer del esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de las cápsulas suprarrenales, sarcoma de tejido blando, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de la vejiga, cáncer de riñon o uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (SNC), linfoma del SNC primario, tumores de la médula espinal, glioma del tronco cerebral, adenoma de la pituitaria, cáncer adrenocortical, cáncer de la vesícula biliar, mieloma múltiple, colangiocarcinoma, fibrosarcoma o una combinación de uno o más de los cánceres anteriores. La frase "farmacéuticamente aceptable" se refiere a sustancias, que están dentro del alcance del juicio médico razonable, adecuado para uso en contacto con los tejidos de pacientes sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica, y similares, correspondiente con una relación beneficio/riesgo razonable, y eficaz para su uso propuesto. "Ligando" se usa particularmente para describir una molécula pequeña que se une a un receptor. Una clase importante de ligandos en la presente invención son los de fórmula 1 que se unen a receptores en la familia del factor de crecimiento epidérmico. Los ligandos pueden ser inhibidores de la función receptora y pueden ser antagonistas de la acción de activadores. Ciertas abreviaturas comunes en la técnica se usan libremente y se entenderán en el contexto. Entre éstas están farmacocinéticas (PK), farmacodinámicas (PD), suero fetal bovino (FBS), penicilina / estreptomicina (pen/estrep), Instituto Memorial Roswell Park (RPMI), por boca (PO), una vez al día (QD), por vía intraperitoneal (IP), por vía subcutánea (SC), enzimo ensayo inmunosorbente (ELISA), la concentración máxima de un analito en un análisis PK (Cma?), y la concentración media de un analito en un análisis PK (Cave)- El término "tratamiento" se refiere al acto de "tratar" como se ha definido inmediatamente antes. El terminó "tratar" se refiere a invertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir un trastorno o afección al que se aplica tal término, o prevenir uno o más síntomas de tal trastorno o afección. "Crecimiento de células anormal", como se usa en esta memoria descriptiva, salvo que se indique otra cosa, se refiere a crecimiento de células que es independiente de mecanismos reguladores normales (por ejemplo, pérdida de inhibición de contacto). Esto incluye el crecimiento anormal de: (1 ) células tumorales (tumores) que proliferan mediante la expresión de una tirosina quinasa mutada o sobre expresión de un receptor tirosina quinasa; (2) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las que se produce la activación de la tirosina quinasa aberrante; (4) cualesquiera tumores que proliferan mediante receptores tirosina quinasas; (5) cualesquiera tumores que proliferan mediante la activación de la serina/treonina quinasa aberrante; y (6) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las que se produce la activación de la serina/treonina quinasa aberrante. En la presente memoria descriptiva "cantidad terapéuticamente eficaz" significa, salvo que se indique otra cosa, la cantidad de fármaco que se requiere a administrar para lograr el efecto terapéutico deseado. En la presente memoria descriptiva el término "secuencial" significa, salvo que se especifique otra cosa, caracterizado por una secuencia u orden regular. En la presente memoria descriptiva el término "separado" significa, salvo que se especifique otra cosa, mantener aparte uno del otro. En la presente memoria descriptiva el término "régimen" significa, salvo que se especifique otra cosa: un plan o régimen de tratamiento que especifica la dosificación, el programa, y la duración de tratamiento (por ejemplo, el número específico de ciclos) o para un número no especificado de ciclos la duración del régimen (por ejemplo, hasta que el sujeto se cure o su enfermedad progrese). En la presente memoria descriptiva el término "ciclo" significa, salvo que se especifique otra cosa, el período de tiempo (por ejemplo días) durante los que un fármaco se administra a un sujeto además de los días libres de fármaco (dias de descanso) hasta que se administre el siguiente ciclo de tratamiento al sujeto. Un ejemplo de un ciclo es como sigue: la administración de irinotecan una vez al día los días 1 a 5 seguido de la administración de capecitabina dos veces al día los días 6 a 14 seguido de los días libres de fármaco (días de descanso) 15 a 21. Un ciclo de tratamiento con el fármaco de estudio incluye el curso de tratamiento de irinotecan como único agente o irinotecan/capecitabina más el tiempo necesario requerido para que el paciente se recupere de las toxicidades, y se espera que sea de 3 a 5 semanas de duración. De este modo, un ciclo de tratamiento se define como el período que transcurre desde el primer día de la administración de irinotecan para ese ciclo hasta el día 22 o día 29 o día 36 desde el comienzo del ciclo o hasta la recuperación de los episodios adversos suficiente para que se pueda administrar un nuevo ciclo de tratamiento, aplicándose el momento que se produce más tarde. Si se inicia un ciclo adicional de terapia de estudio incluso en la ausencia de estas condiciones, el ciclo anterior se considera que se ha completado. En la presente memoria descriptiva el término "programa" significa, salvo que se especifique otra cosa, la secuencia planeada, dosis y frecuencia en la que los fármacos de quimioterapia se administran cada día de cada ciclo de tratamiento durante o bien un número especificado de veces (ciclos) o hasta que el sujeto se cura o progresa su enfermedad. En la presente memoria descriptiva el término "curso" significa, salvo que se especifique otra cosa, los días durante cada ciclo de tratamiento durante los que se administra un fármaco. Un ejemplo de un curso de terapia es la administración de irinotecan los días 1 a 5 (1 curso de terapia) seguido de la administración los días 6 a 14 de capecitabina (1 curso de terapia), seguido de los días libres de fármaco 15 a 21 (1 curso).

El siguiente cuadro 1 proporciona definiciones de abreviaturas usadas en la solicitud sujeto. CUADRO 1 La administración de los constituyentes de las preparaciones combinadas de la presente invención se puede realizar de manera separada o secuencial en cualquier orden. A saber, la presente invención pretende abarcar la administración de camptotecina o derivado de camptotecina, tal como irinotecan y sus sales farmacéuticamente aceptables (incluyendo CPT-11 ) y un derivado de pirimidina (por ejemplo, capecitabina) de una manera secuencial en un régimen que proporcionará efectos beneficiosos de la combinación de fármaco, y pretende también abarcar la coadminsitración de estos agentes en un período de tiempo suficiente para recibir un efecto beneficioso de ambos agentes constituyentes de la combinación. Por lo tanto es otro objeto de la presente invención el uso de una camptotecina o derivado de camptotecina, tal como irinotecan y sus sales farmacéuticamente aceptables (incluyendo CPT-11 ) y un derivado de pirimidina (por ejemplo, capecitabina) para la preparación de un medicamento para uso secuencial para el tratamiento de cáncer en un paciente. Los constituyentes de las preparaciones combinadas de acuerdo con la invención se pueden administrar a un paciente en cualquier manera aceptable que sea médicamente aceptable incluyendo por vía oral, por vía parenteral, o con planteamientos terapéuticos locoregionales tales como implantes. La administración oral incluye la administración de los constituyentes de la preparación combinada en una forma oral adecuada tal como, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, pastillas, suspensiones, soluciones, emulsiones, polvos, jarabes y similares. La administración parenteral incluye la administración de los constituyentes de la preparación combinada mediante inyecciones subcutáneas, intravenosas o intramusculares. Los implantes incluyen implantes intraarteriales, por ejemplo un implante arterial intrahepático. Preferiblemente, la camptotecina o derivado de camptotecina, tal como irinotecan y sus sales farmacéuticamente aceptables (incluyendo CPT-11 ) se pueden administrar por vía oral en la forma de una formulación farmacéuticamente aceptable para la administración oral, que puede proporcionar un medio para la exposición al fármaco prolongada de células malignas en ciclación activa con mayor conveniencia y potencialmente costes menores. En general, las formulaciones farmacéuticamente aceptables para la administración oral de acuerdo con la presente invención pueden comprender una cantidad terapéuticamente eficaz de camptotecina o derivado de camptotecina, tal como irinotecan y sus sales farmacéuticamente aceptables (incluyendo CPT-11 ) en combinación con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de formulaciones orales incluyen preparaciones orales sólidas, tales como por ejemplo, comprimidos, cápsulas, polvos y granulos, y preparaciones líquidas orales tales como por ejemplo, soluciones y suspensiones, que se pueden preparar siguiendo las técnicas de la bibliografía convencionales o comunes bien conocidas por los expertos en la técnica. Las formas de dosificación oral adecuadas de acuerdo con la presente invención se pueden preparar, por ejemplo, como se describe en la solicitud de patente internacional de Pharmacia & Upjohn S. p. A. WO 01/10443 presentada el 11 de julio de 2000, la solicitud de patente de Estados Unidos de Teva Pharm. Ind. LTD. N° 20020147208 presentada el 20 de diciembre de 2001 y la solicitud de patente internacional de Pharmacia Italia S. p. A WO 01/30351 presentada el 2 de octubre de 2000. Preferiblemente el derivado de pirimidina se puede administrar por vía oral. En el procedimiento de la invención sujeto, camptotecina o derivado de camptotecina, tal como irinotecan y sus sales farmacéuticamente aceptables (incluyendo CPT-11 ) y un derivado de pirimidina (por ejemplo, Capecitabina) se pueden administrar de manera secuencial, en cualquier orden. Se apreciará que el procedimiento real preferido y orden de administración variarán de acuerdo con, entre otros, la formulación particular de irinotecan que se está utilizando, la formulación particular de revimid que se está utilizando, la edad, peso, y estado clínico del paciente receptor, y la experiencia y juicio del clínico o facultativo que administra la terapia, entre otros factores que afectan a la dosis seleccionada. En general, la dosis debe ser suficiente para dar como resultado la ralentización, y preferiblemente la regresión, del crecimiento de tumores y también preferiblemente provocando la regresión completa del cáncer. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente farmacéutico es aquella que proporciona una mejora objetivamente identificable como se indica por el clínico u otro observador cualificado. La regresión de un tumor en un paciente se mide típicamente con referencia al diámetro de un tumor. La disminución en el diámetro de un tumor indica regresión. La regresión también se indica por un fallo de los tumores para volver a producirse después de que el tratamiento se ha detenido. En el procedimiento de acuerdo con la presente invención, la cantidad de camptotecina o derivado de camptotecina, tal como irinotecan y sus sales farmacéuticamente aceptables (que incluyen CPT-11 ), junto con la cantidad de un derivado de pirimidina (por ejemplo, Capecitabina), constituyen una cantidad terapéuticamente eficaz para el tratamiento de cáncer. Un aspecto adicional de la presente invención es proporcionar un procedimiento para el tratamiento de cáncer en un paciente en necesidad de tal tratamiento, comprendiendo el procedimiento la administración a dicho paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de camptotecina o derivado de camptotecina, tal como irinotecan y sus sales farmacéuticamente aceptables incluyendo (CPT-11 ), junto con la cantidad de derivado de pirimidina (por ejemplo, capecitabina). El régimen de dosificación se debe preferiblemente ajustar a las condiciones y respuesta del paciente y puede necesitar ajustarse en respuesta a cambios en las condiciones. Se ha encontrado ahora que la administración secuenciada de derivados de camptotecina (CPT-11 ) con derivados de pirimidina es especialmente eficaz en el tratamiento de tumores sólidos, tales como cáncer de ovario, NSCLC y colorrectal. Los derivados de pirimidina que se pueden usar en la presente invención incluyen gemcitabina, MTA, y capecitabina. Preferiblemente, el derivado de pirimidina empleado es capecitabina. La gemcitabina muestra actividad antitumoral. La sal de gemcitabina, 2'- desoxi-2',2'-difluorocitidina monoclorhidrato se proporciona para uso clínico como una solución intravenosa para el tratamiento de tumores sólidos tal como cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC). La gemcitabina presenta especificidad sobre una de las fases celulares, principalmente matando las células que experimentan la síntesis de ADN (fase S) y también bloqueando la progresión de células a través de la fase de unión G1/S. La gemcitabina se metaboliza intracelularmente por las nucleósido quinasas dando nucleósidos los difosfato (dFdCDP) y trifosfato (dFdCTP) activos. El efecto citotóxico de la gemcitabina se atribuye a una combinación de dos acciones de los nucleósidos difosfato y trifosfato, que conduce a la inhibición de la síntesis de ADN. Primero, el difosfato de gemcitabina inhibe la ribonucleótido reductasa, que es responsable de catalizar las reacciones que generan los desoxinucleósido trifosfatos para la síntesis de ADN. La inhibición de esta enzima por el nucleósido difosfato provoca una reducción en las concentraciones de desoxinucleótidos, incluyendo dCTP. Segundo, el trifosfato de gemcitabina compite con dCTP para la incorporación en ADN. La reducción en la concentración intracelular de dCTP (por la acción del difosfato) potencia la incorporación de trifosfato de gemcitabina en ADN (autopotenciación). Después de que el nucleótido de gemcitabina se incorpora en el ADN, solamente se incorpora un nucleótido adicional en el ADN. Después de esta adición, existe inhibición de la síntesis posterior de ADN. La gemcitabina ha mostrado ser una promesa en combinación con CPT-11 como un tratamiento para cáncer de páncreas en estudios de fase II. El MTA (antifolato multi - dirigido) es un antimetabolito que es un antagonista de folato, inhibidor de la dihidrofolato reductosa, e inhibidor de la timidilato sintasa. Se proporciona para uso como una solución intravenosa y se ha encontrado que inhibe el crecimiento tumoral en ratones. Actualmente se está ensayando en seres humanos para el tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas, mesotelioma, melanoma, cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de páncreas, cáncer colorrectal, y otros tumores sólidos. Para los síntomas de diarrea y/o calambres abdominales que se producen en cualquier momento durante un ciclo de tratamiento con irinotecan como único agente o en combinación con capecitabina, los pacientes se pueden tratar con Loperamide ®. La loperamide se debe comenzar en el signo más temprano de (1 ) una deposición escasamente formada o suelta o (2) la aparición de 1 a 2 movimientos de intestino más que lo habitual en el día 1 ó (3) un incremento significativo en el volumen o fluidez de las deposiciones. La loperamide se debe tomar de la siguiente manera: 4 mg en la primera aparición de diarrea, después 2 mg cada 2 horas alrededor de las horas en punto hasta que no haya signos de la diarrea durante al menos 12 horas. Los pacientes pueden tomar 4 mg de loperamide cada 4 horas durante la noche. A los pacientes se les debe proporcionar loperamide, que suministrará el patrocinador, en la visita de tratamiento inicial de manera que tengan suficiente suministro a mano en el caso de que se requiera apoyo antidiarreico. Se pueden usar medidas antidiarreicas a discreción del médico de tratamiento. Los pacientes deben estar instruidos para incrementar la ingesta de fluido para ayudar a mantener el equilibrio de fluido y electrolito durante los episodios de diarrea y registrar el episodio en su diario de paciente. No se permite el tratamiento profiláctico con antieméticos el primer día de tratamiento en el primer curso, pero se puede administrar tren los días de tratamiento posterior y en ciclos posteriores, basándose en el juicio del médico de tratamiento. Se propone el siguiente planteamiento terapéutico para el tratamiento de náuseas y vómitos. En caso de la aparición de náuseas o vómitos de grado de gravedad 1 , se sugiere que el paciente reciba uno de los siguientes agentes: • 10 mg de Tietilperazina (Torecan ®) por vía oral 1 a 3 veces al día, o • 5 ó 10 mg de Proclorperazina (Compazine ®) por vía oral 3 ó 4 veces al día, o • 10 - 20 mg de Metoclopramida (Reglan ®) por vía oral 20 minutos antes de la administración de la dosis, o • 10 - 25 mg de Clorpromazina (Thorazine ®) por vía oral cada 4 a 6 horas. Si el paciente todavía experimenta náuseas o vómitos inaceptables con este régimen antiemético, entonces el régimen se puede cambiar para que incluya un bloqueador de 5HT3 tal como uno de los siguientes: • 8 mg de Clorhidrato de Ondansetron (Zofran ®) por vía oral hasta 1 hora antes de la administración de la dosis de irinotecan y hasta 2 veces adicionales al día, o • 1 mg de clorhidrato de Granisetron (Kytril ®) por vía oral hasta 1 hora antes de la administración de la dosis de irinotecan, y 1 mg 12 horas más tarde según se necesite el día de la administración de la dosis. • Se puede usar cualquier otro antagonista de 5HT3 según lo prefiera el médico de tratamiento en lugar de los especificados anteriormente.

En presencia de náuseas o vómitos inaceptables reincidentes se pueden emplear medicaciones adicionales. Los posibles agentes incluyen: • 1 a 2 mg de Lorazepam (Ativan ®) por vía oral cada 4 horas, o • 4 a 8 mg de Dexametasona (Decadron ®) por vía oral dos veces al día Las náuseas y vómitos que requieren antieméticos IV para profilaxis se deben considerar una DLT. Se puede producir derramamiento de lágrimas, diaforesis, sofocos, calambres abdominales, diarrea, u otros síntomas de síndrome colinérgico temprano poco tiempo después de tomar irinotecan. En estudios pasados, la atropina, 0.25 - 1 mg proporcionada por vía intravenosa o subcutánea, se ha usado como terapia para estos síntomas en pacientes que reciben irinotecan intravenosa. Se pueden tratar síntomas colinérgicos molestos con hiosciamina oral o sublingual, 0.125 - 0.25 mg cada 4 horas según sea necesario. Se puede utilizar la administración profiláctica de G-CSF en un paciente que experimenta dificultades reincidentes con neutropenia en ciclos posteriores, o uso terapéutico en pacientes con complicaciones neutropénicas graves tales como infección de tejidos, síndrome de sepsis, infección fúngica, etc.. También se puede utilizar eritropoyetina con la presente invención. En la presente invención las siguientes definiciones en el siguiente cuadro 2 se aplican a las lesiones diana: CUADRO 2 En la presente invención las siguientes definiciones en el siguiente cuadro 3 se aplican a las lesiones no diana: CUADRO 3 La confirmación citológica del origen neoplásico de cualquier efusión que aparece o empeora durante el tratamiento cuando el tumor que se puede medir ha cumplido los criterio para respuesta o SD es obligatoria para diferenciar entre respuesta o SD y PD. Para que se asigne un estado de PR o CR, los cambios en las mediciones de tumor en pacientes con tumores que responden se deben confirmar mediante estudios repetidos que se deben realizar > 4 semanas después de que se cumplan por primera vez los criterios para respuesta. En el caso de SD, las mediciones de seguimiento deben haber cumplido los criterios para SD al menos una vez después del comienzo del estudio a un intervalo mínimo de 6 semanas. Cuando están presentes lesiones tanto diana como no diana, las determinaciones individuales se registrarán por separado. La determinación global de la respuesta implicará todos los parámetros como se muestra en el siguiente cuadro 4.

CUADRO 4 Criterios de respuesta 1 Solamente lesiones que se pueden medir 2 Pueden incluir lesiones que se pueden medir no seguidas como lesiones diana o lesiones que no se pueden medir 3 Lesiones que se pueden medir o que no se pueden medir Abreviaturas: CR = respuesta completa, PD = enfermedad progresiva, PR = respuesta parcial, SD = enfermedad estable.

La mejor respuesta global es la mejor respuesta registrada desde el comienzo del tratamiento hasta la progresión/reaparición de la enfermedad (tomando como referencia para la progresión del tumor las mediciones más pequeñas registradas desde que comenzó el tratamiento). La asignación de la mejor respuesta del paciente dependerá del cumplimiento de los criterios tanto de medición como de confirmación.

La MTD es el nivel de dosis de partida al que 0/6 ó 1/6 pacientes experimentan DLT teniendo la siguiente dosis más alta al menos 2/3 ó 2/6 pacientes que encuentran DTL durante el primer ciclo de tratamiento.

Efectivamente la MTD es la dosis asociada con la DTL del primer ciclo en < 33% de los pacientes. En un aspecto de los procedimientos de la invención, la cantidad de los agentes activos es al menos suficiente para producir sinergia terapéutica. En consecuencia, la combinación de las etapas del procedimiento de la invención es un tratamiento mejorado de un cáncer cuando se compara con cualquiera en solitario. La combinación de la invención se puede administrar por vía oral, bucal, sublingual, vaginal, intraduodenal, parenteral, tópica, o rectal. La formulación se adaptará preferiblemente al modo particular de administración. Las combinaciones de anticuerpos de la invención se pueden administrar sustancialmente simultáneamente con los otros compuestos de la combinación. Las formulaciones de los componentes individuales de la combinación depende de las propiedades de cada agente y el efecto farmacológico deseado por el administrador. El procedimiento de la invención es aplicable a un ser humano. Los seres no humanos también se pueden tratar. Por ejemplo, el mamífero puede ser un caballo. El procedimiento de la invención es útil para la administración a mamíferos hembras. El procedimiento también puede ser útil para machos. El mamífero puede ser un adulto. En otro aspecto, se pueden tratar bebés, niños, adolescentes, o ancianos con los procedimientos de la invención. Los procedimientos de la invención son aplicables a una amplia diversidad de afecciones de crecimiento anormal de células. En un aspecto, los procedimientos y kits se aplican de manera ventajosa a cánceres. El cáncer se puede seleccionar entre el grupo constituido por: mesotelioma, hepatobiliar (hepático y conducto biliar), un tumor del SNC primario o secundario, un tumor cerebral primario o secundario, cáncer de pulmón (NSCLC y SCLC), cáncer de hueso, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de la cabeza o del cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de ovario, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, gastrointestinal (gástrico, colorrectal, y duodenal), cáncer de mama, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello uterino, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer del esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de las cápsulas suprarrenales, sarcoma de tejido blando, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de la vejiga, cáncer de riñon o uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (SNC), linfoma del SNC primario, tumores de la médula espinal, glioma del tronco cerebral, adenoma de la pituitaria, cáncer adrenocortical, cáncer de la vesícula biliar, mieloma múltiple, colangiocarcinoma, fibrosarcoma o una combinación de uno o más de los cánceres anteriores. Otros cánceres también pueden ser susceptibles al tratamiento con los procedimientos de la invención. En un aspecto, el cáncer se selecciona entre el grupo constituido por cáncer de ovarios, cáncer de colon y cáncer de mama. En otro aspecto, el cáncer es cáncer de mama o cáncer de colon. En todavía otro aspecto, el cáncer es cáncer de mama metastásico o cáncer de colon. El procedimiento de la invención es también aplicable a terapia de adyuvantes, por ejemplo, en la que el mamífero, ha recibido o está recibiendo un curso de agentes quimioterapéuticos. En tal aspecto, el cáncer restante puede ser una enfermedad residual mínima, en otro aspecto, el procedimiento de la invención se puede aplicar a una medida profiláctica. Así pues, por ejemplo, el procedimiento se puede aplicar a un mamífero con remisión de cáncer, en el que no se puede detectar enfermedad que se pueda medir. La invención también comprende un kit que comprende: (a) un primer agente (camptotecina o derivado de camptotecina), como se ha descrito anteriormente, y (b) instrucciones escritas envasadas (a), para la administración secuencial para el tratamiento de un cáncer. Así pues, las instrucciones escritas pueden elaborar y calificar los modos de administración. La invención también comprende un kit que comprende: (a) un segundo agente (derivado de pirimidina), como se ha descrito anteriormente, y (b) instrucciones escritas envasadas con (a), para la administración secuencial para el tratamiento de un cáncer. Así pues, las instrucciones escritas pueden elaborar y calificar los modos de administración.

La invención también comprende un kit que comprende: (a) un primer agente (camptotecina o derivado de camptotecina), y (b) segundo agente (derivado de pirimidina), como se ha descrito anteriormente, y (c) instrucciones escritas envasadas para (a) y (b), para la administración secuencial para el tratamiento de un cáncer. Así pues, las instrucciones escritas pueden elaborar y calificar los modos de administración. Los compuestos descritos se pueden administrar por vía oral. La administración oral puede implicar ingestión, de manera que el compuesto entre en el tracto gastrointestinal, o se puede emplear la administración bucal o sublingual mediante la que el compuesto entra en el torrente sanguíneo directamente desde la boca. Las formulaciones adecuadas para la administración oral incluyen formulaciones sólidas tales como comprimidos, cápsulas que contienen partículas, líquidos o polvos, pastillas (incluyendo cargadas de líquidos), gomas de mascar, multi y nano partículas, geles, solución sólida, liposoma, películas (incluyendo muco adhesivas), óvulos, pulverizaciones y formulaciones líquidas. Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Tales formulaciones se pueden emplear como cargas en cápsulas blandas o duras y típicamente comprenden un vehículo, por ejemplo agua, EtOH, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa, o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas también se pueden preparar mediante la reconstitución de un sólido, por ejemplo, a partir de un sobre.

Los compuestos descritos también se pueden usar en formas de dosificación de disolución rápida, de disgregación rápida tales como las descritas en Liang y Chen, Expert Opinión en Therapeutic Patents, (2001 ) 11 (6), 981 - 986. Para las formas de dosificación de comprimidos, dependiendo de la dosis, el fármaco puede suponer desde 1 % en peso a 80% en peso de la forma de dosificación, más típicamente entre 5% en peso y 60% en peso de la forma de dosificación. Además del fármaco, los comprimidos en general contienen un disgregante. Los ejemplos de disgregantes incluyen almidón glicolato de sodio, carboximetil celulosa de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, croscarmelosa de sodio, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropil celulosa alquilo inferior sustituida, almidón, almidón pregelatinizado y alginato de sodio. En general, el disgregante comprenderá entre 1 % en peso y 25% en peso, preferiblemente entre 5% en peso y 20% en peso de la forma de dosificación. Los aglutinantes generalmente se usan para impartir calidades cohesivas a una formulación de comprimidos. Los aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas, polivinilpirrolidiona, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Los comprimidos también pueden contener diluyentes tales como lactosa (monohidrato, monohidrato secado por pulverización, anhidro y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y fosfato calcico dibásico dihidrato. Los comprimidos también pueden contener opcionalmente agentes tensioactivos, tales como lauril sulfato sódico y polisorbato 80, y deslizantes tales como dióxido de silicio y talco. Cuando están presentes, los agentes tensioactivos pueden comprender entre 0.2% en peso y 5% en peso del comprimido, y los deslizantes pueden comprender entre 0.2% en peso y 1 % en peso del comprimido. Los comprimidos también contiene en general lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc, estearil fumarato de sodio, y las mezclas de estearato de magnesio con lauril sulfato sódico. Los lubricantes en general comprenden entre 0.25% en peso y 10% en peso, preferiblemente entre 0.5% en peso y 3% en peso del comprimido. Otros ingredientes pueden incluir conservantes, antioxidantes, aromatizantes y colorantes. Las mezclas de comprimidos se pueden comprimir directamente para formar comprimidos. Las mezclas de comprimidos o porciones de mezclas pueden alternativamente granularse en húmedo, en seco o en estado fundido, congelarse en estado fundido o extruirse antes de la formación de comprimidos. La formulación final puede comprender una o más capas y puede estar revestida o sin revestir. Los comprimidos ejemplares contienen hasta aproximadamente 80% de fármaco, entre aproximadamente 10 % en peso y aproximadamente 90% en peso de aglutinante, entre aproximadamente 0% en peso y aproximadamente 85% en peso de diluyente, entre aproximadamente 2% en peso y aproximadamente 10% en peso de disgregante, y entre aproximadamente 0,25% en peso y aproximadamente 10% en peso de lubricante. Para detalles adicionales respecto a la formulación de comprimidos véase H. Lieberman y L. Lachman, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1 (1980). Las formulaciones sólidas para administración oral se pueden formular para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. Para una descripción general de formulaciones de liberación modificada adecuadas, véase, la patente de Estados Unidos N° 6.106.864. Para detalles de otras tecnologías de liberación útiles, tales como dispersiones de alta energía y partículas osmóticas y ., revestidas, véase Verma y col Pharmaceutical Technology On -Une (2001), 25(2): 1-14. Para una descripción del uso de goma de mascar para lograr la liberación controlada, véase el documento WO 00/35298. Los compuestos descritos (fórmula 1 y sales) también se pueden administrar directamente en el torrente sanguíneo, en el músculo, o en un órgano interno. Los medios adecuados para administración parenteral incluyen intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, untrauretral, intrasternal, intracraneal, intramuscular y subcutánea. Los dispositivos adecuados para administración parenteral incluyen inyectores con aguja (incluyendo microaguja), inyectores sin aguja y técnicas de infusión. Las formulaciones parenterales son típicamente soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, carbohidratos y agentes de tamponación (preferiblemente hasta un pH de entre 3 y 9), pero para algunas aplicaciones, se pueden formular más adecuadamente en forma de una solución no acuosa estéril o como una forma seca a usar junto con un vehículo adecuado tal como agua estéril sin pirógenos. La preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo, mediante liofilización, se pueden llevar a cabo fácilmente usando técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica. La solubilidad de los compuestos descritos usados en la preparación de soluciones parenterales se puede incrementar mediante el uso de técnicas de formulación adecuadas, tales como la incorporación de agentes potenciadores de solubilidad. Las formulaciones para administración parenteral se pueden formular para que sean de liberación inmediata y/o modificada como se ha descrito anteriormente. De este modo los compuestos descritos se pueden formular en una forma más sólida para administración como un depósito implantado que proporciona liberación a largo plazo del compuesto activo. Los compuestos de la invención también se pueden administrar por vía tópica a la piel o mucosa, o bien por vía dérmica o transdérmica. Las formulaciones típicas para este propósito incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, ungüentos, polvos sueltos, vendajes, espumas, películas, parches cutáneos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendajes y microemulsiones. También se pueden usar liposomas. Los vehículos típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Las formulaciones tópicas también pueden incorporar potenciadores de penetración. Véase, por ejemplo, Finí y Morgan, J. Pharm Sci, (1999) 88 (10): 955 - 958. Otros medios de administración tópica incluyen la distribución mediante iontoforesis, electroporación, fonoforesis, sonoforesis e inyección sin aguja por ejemplo Powderject o con microaguja. Las formulaciones para administración tópica se pueden formular para que sean de liberación inmediata y/o modificada, como se ha descrito anteriormente. Los compuestos descritos también se pueden administrar por vía intranasal o mediante inhalación, típicamente en la forma de un polvo seco (o bien solo, o en forma de una mezcla, por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa, o en forma de una partícula de componentes mezclados, por ejemplo, mezclada con fosfolípidos) a partir de un inhalador de polvos secos o en forma de un pulverizador de aerosol a partir de un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador (preferiblemente un atomizador que usa electrohidrodinámica para producir una niebla fina), o un nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, tal como diclorofluorometano. El recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador, o nebulizador contiene una solución o suspensión, que comprende el compuesto activo, un agente para la dispersión, solubilización, o extensión del compuesto activo, (por ejemplo, EtOH o EtOH acuoso), uno o más disolventes, que sirven como propulsor, y un tensioactivo opcional, tal como trioleato de sorbitán o un ácido oligoláctico. Antes del uso en una formulación de polvo seco o suspensión, el producto fármaco se microniza hasta un tamaño adecuado para la distribución mediante inhalación (típicamente menos de 5 micrones). Esto se puede lograr mediante un procedimiento de fragmentación apropiado, tal como molienda de chorro en espiral, molienda de chorro en lecho fluido, procesamiento de fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogenización por alta presión, o secado por pulverización. Las cápsulas, envases blister y cartuchos (hechos por ejemplo, de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa) para uso en un inhalador o insuflador se pueden formular para contener una mezcla en polvo del compuesto activo, una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón, y un modificador de comportamiento tal como L-leucina, manitol, o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o preferiblemente monohidrato. Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa. Una formulación en solución adecuada para uso en un atomizador que usa electrohidrodinámica para producir una niebla fina puede contener entre 1 µg y 20 mg del compuesto de la invención por actuación y el volumen de actuación puede variar entre 1 µl y 100 µl. Una formulación típica puede comprender un compuesto de la presente invención, propilenglicol, agua estéril, EtOH y NaCI. Los disolventes alternativos que se pueden usar en lugar de propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol.

Las formulaciones para la administración inhalada/intranasal se pueden formular para que sean de liberación inmediata y/o modificada usando por ejemplo, poli (ácido DL-láctico-coglicólico) (PGLA). Se pueden añadir aromas adecuados, tales como mentol y levomentol, o edulcorantes, tales como sacarina o sacarina de sodio a las formulaciones propuestas para la administración inhalada/intranasal. En el caso de los inhaladores y aerosoles de polvo seco, la unidad de dosificación se determina mediante una válvula que libera una cantidad medida. Las unidades de acuerdo con la invención se disponen habitualmente para administrar una dosis medida o "bocanada" que contiene entre 100 µg y 1000 µg del ingrediente farmacéutico activo. La dosis diaria global estará típicamente en el intervalo entre 100 µg y 10 mg que se puede administrar en una sola dosis o, más usualmente, como dosis divididas a lo largo del día. Los compuestos activos se pueden administrar por vía rectal o vaginal, por ejemplo, en la forma de un supositorio, pesario, o enema. La manteca de cacao es una base de supositorios tradicional, pero se pueden usar diversas alternativas según sea apropiado. Las formulaciones para administración rectal/vaginal se pueden formular para ser de liberación inmediata y/o modificada como se ha descrito anteriormente. Los compuestos descritos también se pueden administrar directamente al ojo u oído, típicamente en la forma de gotas de una suspensión o solución micronizada en solución salina estéril isotónica, de pH ajustado. Otras formulaciones adecuadas para administración ocular y aural incluyen pomadas, implantes biodegradables (por ejemplo, esponjas de geles absorbibles, colágeno) y no biodegradables (por ejemplo, silicona), obleas, lentes y sistemas particulados o vesiculares, tales como niosomas o liposomas. Un polímero tal como ácido poliacrílico reticulado, poli (alcohol vinílico), ácido hialurónico, un polímero celulósico, (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, o metilcelulosa), o un polímero heteropolisacárido (por ejemplo, goma gelan), se pueden incorporar junto con un conservante, tal como cloruro de benzalconio. Dichas formulaciones también se pueden administrar mediante iontoforesis. Las formulaciones para administración ocular/y para el oído se pueden formular para ser de liberación inmediata y/o modificada como se ha descrito anteriormente. Los compuestos descritos se pueden combinar con entidades macromoleculares solubles, tales como ciclodextrina o polímeros que contienen polietilenglicol, con el fin de mejorar su solubilidad, velocidad de disolución, enmascaramiento de sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad. Por ejemplo, los complejos fármaco - ciclodextrina, se encuentra que son generalmente útiles para la mayoría de las formas de dosificación y vías de administración. Se pueden usar los complejos tanto de inclusión como de no inclusión. Como una alternativa a la formación directa de complejos con el fármaco, se puede usar la ciclodextrina como un aditivo auxiliar, es decir como un vehículo, diluyente, o solubilizante. La más comúnmente usada para estos propósitos son las ciclodextrinas alfa, beta y gamma. Véase por ejemplo, las solicitudes de patentes Internacionales números WO 91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148. Se ha de entender que la descripción anterior se pretende que sea ilustrativa y no restrictiva. Muchas realizaciones serán evidentes para los expertos en la técnica tras la lectura de la descripción anterior. El alcance de la invención se debe, por lo tanto, determinar no con referencia a la descripción anterior, sino en su lugar se debe determinar con referencia a las reivindicaciones anexas, junto con el alcance completo de equivalentes a los que tales reivindicaciones se refieren. Las descripciones de todos los artículos y referencias, incluyendo patentes, solicitudes de patentes, y publicaciones de patentes, se incorporan en esta memoria descriptiva por referencia en su totalidad y para todos los propósitos.

EJEMPLO 1 Formulación de irinotecan oral El producto fármaco irinotecan oral se suministra en cápsulas de gelatina duras que contienen 5, 20 ó 50 mg como clorhidrato de irinotecan trihidrato en una matriz semisólida. La composición de las cápsulas de 5, 20, y 50 mg se reseña en el cuadro 5.

CUADRO 5 Composición nominal de la formulación de irinotecan oral NOTA: Es importante indicar que las composiciones cuantitativas son exactamente proporcionales, en otras palabras la composición en porcentaje en la misma para todas las resistencias de las cápsulas.

Para diferenciar las cápsulas de 5, 20, y 50 mg se aplicó una banda coloreada a la superficie externa de la cubierta de la cápsula (es decir, la banda coloreada no estará en contacto directo con el contenido de la cápsula), a saber: • 5 mg de dosificación, tamaño 2, cápsulas de gelatina dura auto bloqueadoras de tipo Licaps ®, con un cuerpo y tapa de color blanco opaco. • 20 mg de dosificación, tamaño 2, cápsulas de gelatina dura auto bloqueadoras, de tipo Licaps ®, con un cuerpo de color blanco opaco y una tapa con bandas impresas de color rojo-blanco opaco. • 50 mg de dosificación, tamaño 0, cápsulas de gelatina dura auto bloqueadoras, de tipo Licaps ®, con un cuerpo de color blanco opaco y una tapa con bandas impresas de color rojo-blanco opaco. El producto fármaco se almacenó a temperatura ambiente controlada en botellas HDPE de color blanco opaco, cerradas, con tapas de rosca de plástico a prueba de niños con evidencia de alteración.

EJEMPLO 2 Procedimiento de administración de irinotecan oral y capecitabina El irinotecan se administró en forma de una única dosis diaria oral los días 1 - 5 de cada ciclo de 3 semanas de terapia. El irinotecan se administró con agua a aproximadamente el mismo tiempo de cada mañana y después de un ayuno de 1 hora antes y una hora después de tomar irinotecan. El ayuno incluía abstinencia de ingestión de medicaciones de prescripción o no prescripción no investigativas. Se ha mostrado que el zumo de toronja inhibe el metabolismo mediado por el citocromo P450 3A4 de ciertos fármacos en la pared del instestino [Greenblatt, D, von Moltke, L, Harmatz, J, y col., Time course of recovery of cytochrome P450 3A function after single doses of grapefruit juice. Clinical Pharmacology and Therapeutics 9: 74: 2 121 - 129 abril de 2003]. Ya que un componente del metabolismo del irinotecan oral está mediado por P450 3A4, no se ingirió zumo de toronja durante al menos 3 días antes o 4 horas después de la administración de irinotecan oral. La dosis diaria apropiada de cápsulas de irinotecan, basándose en el área de la superficie corporal calculada real, se ingirió entera con un vaso de agua corriente (150 - 200 mi). El día 1 de la terapia para cada ciclo se administró en la clínica. Después, a los pacientes se les proporcionó un suministro adecuado de cápsulas para tomar en casa durante la duración de cada curso individual de tratamiento. La capecitabina está comercialmente disponible de los Laboratorios Roche, Nutley NJ 07110 bajo el nombre comercial de Zeloda ®. La capecitabina se administró por vía oral en forma de una dosis dividida, dos veces al día, los días 6 - 14 (después de la administración de ¡rinotecan oral los días 1 - 5) de cada ciclo de 3 semanas de terapia. La capecitabina se administró con agua (sin zumo de frutas) a aproximadamente el mismo tiempo cada mañana y tarde, dentro de 30 minutos después de una comida, con cada dosis proporcionada con una separación de aproximadamente 12 ± 2 horas. La dosis apropiada de comprimidos de capecitabina, basándose en el área de la superficie corporal calculada real, se ingirió entera con un vaso de agua corriente (150 - 200 mi). A los pacientes se les proporcionó un suministro adecuado de comprimidos para tomar en casa durante la duración de cada curso individual de tratamiento.

EJEMPLO 3 Estudio de seguridad, farmacocinética, y biodisponibilidad de una formulación de matriz semi sólida de irinotecan y capecitabina orales en pacientes con tumores sólidos avanzados El irinotecan oral tiene el potencial de lograr de manera segura y conveniente una exposición prolongada de células tumorales en ciclación a SN-38 (metabolito activo de irinotecan). La dosis máxima tolerada (MTD) de irinotecan SSM era 60 mg/m2/día 5 días (Proc ASCO 22:130, 2003, (n° 521 ). Este estudio evaluó la dosis máxima tolerada (MTD), toxicidades limitantes de dosis (DLT), de cápsulas SSM de irinotecan oral administradas los días 1 - 5 seguido de la capecitabina oral los días 6 - 14, después de un periodo de descanso entre los días 15 - 21. Grupos secuenciales de pacientes recibieron irinotecan oral una vez al día durante 5 días consecutivos seguido de capecitabina durante 9 días consecutivos Q3W. La MTD se definió como el nivel de dosis más alto al que menos de 2/3 ó 2/6 pacientes experimentan DLT. Se trataron 11 pacientes adicionales a la MTD. La siguiente tabla 6 proporciona un resumen del porcentaje de episodios adversos de grado 3 ó 4 para el estudio. No se reseñó significativamente ninguna fiebre neutropénica a partir del estudio.

CUADRO 6 Se empleó el siguiente diseño de estudio en la primera fase A que comprendía un estudio escalado de dosis para determinar la MTD. La segunda fase de la fase B del estudio evaluó la posibilidad del diseño del estudio a MTD para 10 sujetos de estudio más. En el estudio el irinotecan se administró por vía oral en forma de una cápsula una vez al día los días 1 - 5 seguido de capecitabina dos veces al día los días 6 - 14 durante un ciclo de estudio de 3 semanas. La capecitabina se administró una vez por la mañana y una vez por la tarde. Se emplearon los siguientes niveles de dosis (mg/m2 de área de superficie corporal): (a) 40 mg/m2 de irinotecan una vez al día (QD) y 800 mg/m2 de capecitabina dos veces al día (BID); y (b) 50 mg/m2 de irinotecan QD y 800 mg/m2 de capecitabina dos veces al día. El aumento gradual de la dosis se llevó a cabo en cohortes sucesivas de 3 - 6 sujetos del estudio. La MTD se definió como el nivel de dosis más alto con menos de 2 de 6 toxicidades limitantes de dosis (DLT). La DLT se definió como cualquiera de los episodios adversos siguientes durante el ciclo 1 del estudio; (a) toxicidad hematológica: neutropenia de grado 4, fiebre neutropénica, infección neutropénica o trombocitopenia de grado 4, (b) diarrea de grado mayor o igual que la diarrea de grado 3 a pesar de la terapia máxima de loperamide; (c) náuseas o vómitos de grado mayor o igual al grado 2 a pesar de la terapia antiemética máxima; (d) toxicidades no hematológicas de grado mayor o igual a grado 3; (e) fracaso por no completar un curso de tratamiento; y (f) fracaso en la recuperación de una toxicidad de grado menor o igual a de grado 1 en el día 35. Se usaron los siguientes criterios de elegibilidad para calificar a los sujetos de estudio (pacientes) para el estudio mostrados en el cuadro tabla 7. Los criterios de inelegibilidad para el estudio se muestran en el cuadro 8.

CUADRO 7 CUADRO 8 El siguiente cuadro 9 proporciona un listado de las características para los pacientes que participan en este estudio CUADRO 9 El siguiente cuadro 10 muestra las toxicidades limitantes de dosis observadas durante el tratamiento de los pacientes en las cohortes n° 1 y n° 2 del cuadro 9 CUADRO 10 El siguiente cuadro 11 muestra las toxicidades limitantes de dosis de grado 3 y 4 observadas durante el tratamiento de los pacientes en las cohortes n° 1 y n° 2 del cuadro 9 CUADRO 11 El siguiente cuadro 12 muestra las reducciones de dosis requeridas durante el tratamiento las cohortes n° 1 y n° 2 del cuadro 9 CUADRO 12 El siguiente cuadro 13 muestra la razón para la interrupción del tratamiento durante el tratamiento de cohortes n° 1 y n° 2 de la tabla 9.

CUADRO 13 El siguiente cuadro 14 muestra la mejor respuesta de la fase 2 durante el tratamiento de cohortes n° 1 y n° 2 del cuadro 9.

CUADRO 14 El siguiente cuadro 15 muestra la mejor respuesta del tumor durante el tratamiento de cohortes n° 1 y n° 2 del cuadro 9.

CUADRO 15 Los solicitantes han descubierto que la administración de irinotecan oral en forma de una formulación de matriz semi sólida en una cápsula en combinación con la administración posterior de capecitabina proporciona un procedimiento eficaz de tratamiento de una diversidad de cánceres y proporciona una alternativa conveniente a la terapia intravenosa con irinotecan y 5-FU. El régimen de dosificación de irinotecan oral administrado una vez al día durante 5 días cada 3 semanas a una dosis de 40 mg/m2/día cuando se sigue de 9 días de capecitabina proporcionada a 800 mg/m2 dos veces al día se ha encontrado que es muy bien tolerado por los pacientes. El perfil de seguridad favorable se refleja por una baja incidencia de episodios adversos y el número limitado de reducciones de dosis (2 de 128 ciclos). Sorprendentemente, no se reseñó ninguna fiebre neutropénica durante estos estudios. Se prevé que también se pueden emplear otras combinaciones de dosis de irinotecan y capecitabina tal como 50 mg/m2/día de irinotecan seguido de 800 ó 1000 mg/m2 dos veces al día de capecitabina. Adicionalmente, la evaluación farmacogenética de los pacientes enrolados para UGT1A1 y otros genes asociados al metabolismo y disposición de irinotecan se pueden utilizar para limitar los episodios relacionados adversos.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- El uso de una camptotecina oral, un derivado de camptotecina oral, un derivado de indolopirrocarbazol o una sal, solvato o profármaco de los mismos farmacéuticamente aceptable y un derivado de pirimidina o una sal, solvato o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de medicamentos útiles para el tratamiento de crecimiento de células anormal en un sujeto, en donde la camptotecina oral, el derivado de camptotecina oral, el derivado de indolopirrocarbazol o la sal, solvato o profármaco de los mismos farmacéuticamente aceptable y derivado de pirimidina o una sal, solvato o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable son administrables de manera separada o secuencial.

2.- El uso de una camptotecina oral, un derivado de camptotecina oral seleccionado entre el grupo constituido por 10-hidroxicamptotecina, 9-aminocamptotecina, 9-nitrocamptotecina, irinotecan, sal de irinotecan, SN-38, CPT-11 , topotecan o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo y un derivado de pirimidina seleccionado entre el grupo constituido por gemcitabina, MTA y capecitabina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de medicamentos útiles para el tratamiento de cáncer en un sujeto, en donde los medicamentos que comprenden dicha camptotecina oral, y derivado de camptotecina oral y derivado de pirimidina o dicha sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo son administrables de manera separada o secuencial.

3.- El uso como se reclama en la reivindicación 2, en donde el derivado de camptotecina oral se selecciona entre el grupo constituido por irinotecan, sal de irinotecan, SN-38, y CPT-11.

4.- El uso como se reclama en la reivindicación 2, en donde el derivado de camptotecina oral es clorhidrato de irinotecan trihidrato.

5.- El uso como se reclama en la reivindicación 2, en donde el medicamento provee de 40 a 50 mg/m2 de CPT-11 oral una vez al día.

6.- El uso como se reclama en la reivindicación 2, en donde el medicamento provee de 800 a 1250 mg/m2 de capecitabina dos veces al día.

7.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6 anteriores, en donde dichos medicamentos que comprenden camptotecina oral, o derivado de camptotecina oral y derivado de pirimidina son administrables de manera separada o secuencial.

8.- El uso como se reclama en la reivindicación 2, en el que el medicamento que comprende el CPT-11 oral es administrable durante el día 1 al día 5.

9.- El uso como se reclama en la reivindicación 2, en donde el medicamento que comprende la capecitabina es administrable durante nueve días.

10.- El uso de un CPT-11 oral y capecitabina oral, en la fabricación de medicamentos útiles para el tratamiento de cáncer en un sujeto, en donde el medicamento que comprende el CPT-11 proporciona de 40 a 50 mg/m2 en los días 1 a 5 y el medicamento que comprende la capecitabina proporciona de 800 a 1250 mg/m2 los días 6 a 14.

11.- El uso como se reclama en la reivindicación 10, en donde el cáncer se selecciona entre el grupo constituido por mesotelioma, hepatobiliar (hepático y conducto biliar), un tumor del SNC primario o secundario, un tumor cerebral primario o secundario, cáncer de pulmón (NSCLC y SCLC), cáncer de hueso, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de la cabeza o del cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de ovario, cáncer de colon cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, gastrointestinal (gástrico, colorrectal, y duodenal), cáncer de mama, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello uterino, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer del esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de las cápsulas suprarrenales, sarcoma de tejido blando, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de la vejiga, cáncer de riñon o uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (SNC), linfoma del SNC primario, tumores de la médula espinal, glioma del tronco cerebral, adenoma de la pituitaria, cáncer adrenocortical, cáncer de la vesícula biliar, mieloma múltiple, colangiocarcinoma, fibrosarcoma o una combinación de uno o más de los cánceres anteriores.