MXPA06011712A - Metodo para la sintesis e intermedios de benzoxatiepina. - Google Patents

Abstract

La invencion describe la preparacion de derivados de formula (1), en donde, en particular R1 y R2, identicos o diferentes representan un atomo de hidrogeno, fluor, o cloro, un grupo hidroxi, un radical alquilo y un radical alcoxi, R3 es un radical alquilo, un grupo hidroxi o un radical metoxi R4 es un atomo de hidrogeno o un radical metilo y R5 y R6, identicos o diferentes, representan un atomo de hidrogeno, un radical alquilo, un radical alcoxi, un radical alquiltio y un radical alquilamino; el metodo inventivo consiste en reducir una amida de formula (9). (ver formulas (I), (9)).

Description

- un radical alquilo, elegido de entre los radicales metilo, etilo, propilo, o isopropilo; - un grupo hidroxi o un radical metoxi; R4 representa: - un átomo de hidrógeno o un radical metilo; R5 y R6, idénticos o diferentes, representan: - un átomo de hidrógeno; - un radical alquilo, elegido de entre los radicales metilo, etilo o isopropilo; - un radical alcoxi, elegido de entre los radicales metoxi, etiloxi, o isopropiloxi; - un radical alquiltio, elegido de entre los radicales metilito, etiltio, o isopropiltio; - un radical alquilamino, elegido de entre los radicales N-metilamino o N,N-dimetilamino; o R4R5 representan un radical elegido de entre los radicales -CH2CH2-, -CH2O-, -CH2CH2O-, -CH2CH2S-, -CH2CH2NR4-, y R6 es como se define previamente, sus sales de adición y los hidratos de estas sales de adición con ácidos minerales o ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables, así como sus formas tautoméricas, enantiomeros, mezclas de enantiomeros y estereoisomeros ya sea puros o en una mezcla racémica o no. El nuevo método, objetivo de la presente invención, aplica más particularmente a compuestos de la fórmula (1 a), H Ra O 4 (1ai en donde: R3 representa un radical alquilo, elegido de entre los radicales metilo, etilo, o isopropilo, R4 representa un átomo de hidrógeno o un radical metilo, R5 representa un átomo de hidrógeno o un radical metilo; o R4R5 representa un radical -CH2CH2-; sus sales de adición y los hidratos de estas sales de adición con ácidos minerales o ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables, así como sus formas tautoméricas, enantiómeros, mezclas de enantiómeros y estereoisómeros ya sea puros o en una mezcla racémica o no. En una modalidad de la invención, los compuestos preferidos de fórmula (1 a) son: N-{3-[(2-metoxifenil)sulfanil]-2-metilpropil}-3,4-dihidro-2H-1 ,5-benzoxatiepin-3-amina; 2-{[3-(3,4-dihidro-2H-1 ,5-benzoxatiepin-3-ilamino)-2-metilpropil]sulfanil}-6-met¡lfenol, sus sales de adición y los hidratos de estas sales de adición con ácidos minerales o ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables, así como sus formas tautoméricas, enantiómeros, mezclas de enantiómeros y estereoisómeros ya sea puros o en una mezcla racémica o no. El nuevo método de aplica a compuestos de fórmula (1) y más particularmente a aquellos de fórmula (1a) en donde el átomo de carbono estereogénico C(3) del fragmento 3,4-dihidro-2H-1 ,5-benzoxatiepina tiene una configuración absoluta (R) en donde el átomo de carbono estereogénico que lleva el grupo R3 tiene una configuración absoluta (S). Los descriptores (R) y (S), usados para especificar la configuración absoluta de los átomos estereogénicos contenidos en las moléculas de fórmula (1 ), se definen mediante las reglas de prioridad de Cahn-Ingold-Prelog (E.L. Eliel and S.H. Wilen, Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., chap. 5, 104-12, 1994). En otra modalidad particularmente ventajosa de la invención, los compuestos de fórmula (1a) se eligen de entre los siguientes estereoisómeros: (3R)-N-{(2S)-3-[(2-metoxifenil)sulfanil]-2-metilpropil}-3,4-dihidro-2H-1 ,5-benzoxatiepin-3-amina; 2-({(2S)-3-[(3R)-3,4-dihidro-2H-1 ,5-benzoxatiepin-3-ilamino]-2-metilpropil}sulfanil)-6-metilfenol, sus sales de adición y los hidratos de estas sales de adición con ácidos minerales o ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables. En la presente invención, los estereoisómeros se considera que son puros si están asociados con menos del 1 % de otro estereoisómero de una mezcla de estereoisómeros (es decir, exceso diastereoisomérico > 98%, L'Actualite Chimique 2003, 1 1/12, 10-4). Los compuestos de fórmula general (1 ) se describen en la solicitud de patente internacional WO 02/081464 y se revindican por ser útiles en el tratamiento de angina estable, angina inestable, insuficiencia cardiaca, síndrome QT largo congénito, infarto de miocardio, y disturbios de ritmo cardiaco. Los compuestos de fórmula (1 ) se pueden sintetizar de acuerdo al método descrito en WO 02/081464. Sin embargo, el método en cuestión presenta varias desventajas: - se hace uso de materias primas y reactivos costosos, algunos de los cuales son potencialmente explosivos; - considerando que el rendimiento total de los compuestos de la fórmula (1 ) es bajo, la cantidad de subproductos generados es considerable; - algunas de las etapas de síntesis no son reproducibles. Considerando estas desventajas, el método descrito en WO 02/081464 es extremamente difícil, aún imposible, para llevarse a cabo en una escala semi-industrial o industrial. El objetivo de la presente invención precisamente describe un nuevo método para la síntesis de compuestos de fórmula (1 ) y en particular aquellos de fórmula (1 a) que, contrario a aquellos ilustrados en WO 02/081464, son totalmente capaces de llevarse a cabo en una escala semi-industrial o industrial. Por lo tanto, el método proporcionado por la invención constituye un mayor mejoramiento comparado al método anterior y proporciona una aproximación particularmente ventajosa a compuestos de fórmula (1 ) y en particular a aquellos de fórmula (1a) cuyo potencial terapéutico es significante.

Un primer aspecto de la invención de esta manera describe el mejoramiento del método de síntesis de compuestos de fórmula (1 ) y más particularmente aquellos de fórmula (1a) mediante la reducción de nuevos intermedios de fórmula (9), respectivamente el nuevo intermedio (9a) preferiblemente obtenido mediante la condensación de los compuestos de formulas (5), (7), u (8) y más particularmente mediante la condensación de los compuestos de formulas (5), (7a), u (8a) en donde los radicales R-i, R2, R3, R , 5, y Re tienen el significado proporcionado con respecto a la fórmula (1 ) o, preferiblemente, el significado proporcionado con respecto a la fórmula (1a). El estereoisómero preferido de los compuestos de formulas (1 ), (1 a), (9), y (9a) es, en todos los casos, en los que los átomos de carbono estereogénico del fragmento de 3,4-dihidro-2H-1 ,5-benzoxatiepina y de la cadena de propionamina/propionamida son de configuración absoluta (R) y (S), respectivamente. La presente invención también describe nuevos intermedios de la síntesis de fórmula (9) y más particularmente a aquellos de fórmula (9a). Un segundo aspecto de la invención comprende el mejoramiento de los métodos de síntesis de fórmula (5) compuestos en donde los radicales R-i y R2 tienen el significado proporcionado con respecto a la fórmula (1 ) de acuerdo al cual un compuesto de fórmula (2) se trata con un éster de cistina, preferiblemente un éster de L-cistina, para producir el compuesto de fórmula (3) en donde R representa un radical metilo, que mediante la reducción de por lo menos un agente de donación de hidruro produce el compuesto de fórmula (4) que es ciclizado, quimioselectivamente, para producir los compuestos de fórmula (5), en donde Ri y R2 tienen tiene el significado proporcionado con respecto a la fórmula (1 ) o, preferiblemente, el significado proporcionado con respecto a la fórmula (1a). Los enantiómeros preferidos de los compuestos de formulas (3), (4), y (5) es, en todos los casos, en donde el átomo de carbono estereogénico es de configuración absoluta (R). Este segundo aspecto de la invención preferiblemente comprende el mejoramiento en el método de síntesis de compuestos de fórmula (5a), análogo de compuestos de fórmula (5) anteriores para los cuales R-t y R2 cada uno representan un átomo de hidrógeno, de acuerdo con los compuestos de las formulas (2a), (3a), y (4a), análogos de los compuestos de formulas (2), (3), y (4) respectivamente y para los cuales Ri y R2 cada uno representan un átomo de hidrógeno, se usan en el método descrito anteriormente para obtener compuestos de fórmula (5). Un tercer aspecto de la invención incluye el método de síntesis de nuevos intermedios de formulas (7) y (8) FU y más particularmente nuevos intermedios sintéticos (7a) y (8a): en donde el compuesto de un tipo 3-[(metilsulfonil)oxi]proponoato de metilo sustituido en la posición 2, de fórmula (6) se trata con ariltiofenol apropiado en la presencia de una base orgánica y/o mineral para producir el compuesto de fórmula (7), o más particularmente (7a), (7) (7a) que se puede hidrolizar en el ácido correspondiente a la fórmula (8) o más particularmente (8a) en donde los grupos R3, R4, R5 y R6 tiene el significado proporcionado con respecto a la fórmula (1 ) o, preferiblemente, el significado proporcionado con respecto a la fórmula (1a). El enantiómero preferido de compuestos de fórmula (6) es para los cuales el átomo de carbono estereogénico es de configuración absoluta (R), considerando que el enantiomero preferido de compuestos de formulas (7), (8), (7a), y (8a) es para los cuales el átomo de carbono estereogénico es de configuración absoluta (S). Este tercer aspecto de la invención también describe compuestos de fórmula (7), y más particularmente (7a), con la excepción de compuestos para los cuales R3 representa un radical metilo mientras R4, R5 y R6 cada uno representa un átomo de hidrógeno. En cambio, la patente de E.U.A. 3,636,074 describe dicho compuesto. Sin embargo, el compuesto descrito en dicha patente de E.U.A. no se prepara mediante un método análogo al método proporcionado mediante la presente invención y no se usa como un intermedio sintético en la preparación de benzoxatiepina. En este tercer aspecto, la invención también describe compuestos de fórmula (8), o más particularmente a compuestos de fórmula (8a). La preparación del método proporcionado por la presente invención, de compuestos de fórmula general (1 ) y en particular aquellos de fórmula (1a), es nueva, más económica, y más respetuosa del medio ambiente que el método previo (WO 02/081464). Además, contrario al método previo, se puede llevar a cabo en una escala semi-industrial o industrial. Más específicamente, de acuerdo a las condiciones de la técnica previa (WO 02/081464), los compuestos de fórmula (1 ) y en particular aquellos de fórmula (1a) originado de una reacción de aminación reductiva entre el compuesto de fórmula (5) y el aldehido de fórmula (A), cf. esquema I.

ESQUEMA I Además, el aldehido de fórmula (A), en particular cuando el radical R3 representa un grupo metilo, es tanto químicamente como estereoquímicamente inestable, la inestabilidad de ciertos aldehidos de tipo (A) ya se ha reportado, por ejemplo, en J.Org. 10 Chem. 1987, 52(8), 316-8; J. Org. Chem. 2003, 68(12), 5002-5, Organic Process Research & Development 2004, 8(1 ), 92-100. Por lo tanto, el compuesto de fórmula (A) se prepara en una manera transitoria a una temperatura muy baja (< -60°C) después se atrapa, in situ, por medio de la amina (5) y un exceso de agente reductor. Aún en una escala de laboratorio, el rendimiento químico obtenido, así como la pureza estereoquímica del compuesto (1 ) y más particularmente el rendimiento y pureza de la fórmula (1 a) cuando R3 = CH3) son ampliamente variables y dependientes en las condiciones operacionales y la calidad de los productos y reactivos usados. De esta manera, ia secuencia de reacción usada no es reproducible. Como un resultado de la naturaleza de algunos de los reactivos usados (por ejemplo, cloruro de oxalilo y diclorometano), algunos de los subproductos formados (por ejemplo, dimetilsulfuro) y la complejidad del protocolo experimental (por ejemplo, temperatura muy baja y adición secuencial de varios compuestos tal vez en exceso), esta secuencia de reacción es extremadamente difícil para llevarse a cabo técnicamente, aún imposible para llevarse a cabo, en una escala semi-industrial o industrial. El nuevo método de la invención (cf. esquema II) ofrece la ventaja, entre otras, de usar solamente compuestos estables químicamente y estereoquímicamente.

ESQUEMA II De esta manera: - de acuerdo al método (a), la amina de fórmula (5) y el éster de fórmula (7) se condensan en la presencia de un derivado de alquilaluminio tal como, por ejemplo, hidruro de diisobutilaluminio de acuerdo a un método análogo que se reporta en Tetrahedron Lett. 2001 , 42(51 ), 9039-41. - De acuerdo al método (b), la amina de fórmula (5) y el ácido de fórmula (8) se condensan por medio de un agente de acoplamiento tal como, por ejemplo carbonil diimidazol de acuerdo a un método análogo que se describe en J. Org. Chem. 2003, 68(7), 2633-38. La amida (9), formada por uno de los métodos (a) o (b), es generalmente un compuesto cristalino químicamente y estereoquímicamente estable que puede, si se desea, ser purificado por recristalización. El compuesto de fórmula (9) entonces se reduce, sin pérdida de pureza estereoquímica, a una amina de fórmula (1 ) por medio de un complejo de borano tal como, por ejemplo, el complejo de borano-THF. Después, el compuesto de fórmula (1 ) se puede salificar si se desea, por medio de un ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable. El nuevo método de esta manera es reproducible, fuerte y se puede llevar a cabo en una escala industrial o semi-industrial. Un aspecto adicional de la presente invención comprende el mejoramiento del método de síntesis de la amina de fórmula (5) En la solicitud de patente WO 02/081464, la síntesis del compuesto (5) usa un 2-hidroxi-bencenotiol y N-Boc-L-serina apropiados como materia prima. La síntesis del compuesto (5), de acuerdo a la aproximación sugerida, incluye cinco etapas de las cuales dos se llaman reacciones del tipo Mitsunobu y una involucra la hidrólisis de un grupo protector. Sin embargo, las dos reacciones del tipo Mitsunobu generan cantidades de subproductos no reciclables (es decir, óxido de trifenilfosfina e hidrazinodicarboxilato de alquilo) que son mucho más grandes que las del producto objetivo (> 400% en peso), y que son difíciles de separar del producto objetivo. Además, uno de los reactivos usados (es decir, diazodicarboxilato de alquilo) es conocido por su inestabilidad. La desprotección de la función de amina primaria, en la última etapa, también causa una pérdida significante (> 50%) del peso del compuesto de fórmula (5). Finalmente, los productos de inicio tales como 2-hidroxi-bencenotioles son, generalmente, fuertemente olorosos, y difícilmente se obtienen y/o mantienen puros debido a que son fácilmente oxidables. En términos de economía de átomos, tratamiento de efluente, y de esta manera el precio de costo, la preparación de la amina (5) de acuerdo al método descrito en la solicitud de patente WO 02/081464 presenta un balance desfavorable. En comparación, la preparación de la amina de fórmula (5) de acuerdo al método de la invención es más ventajoso (cf. esquema III).

ESQUEMA III De esta manera, la reacción de dimetiléster de L-cistina [32854- 09-4] con una sal de diazonio de fórmula (2) apropiada de acuerdo al método análogo que describe la patente de E.U.A. 5,599,992, conduce al compuesto de fórmula (3). Esta metodología, si bien la química orgánica clásica (por ejemplo, WO 00/39079), nunca se ha aplicado en el caso de un diéster de cistina. El aminoéster de fórmula (3) no se purifica pero de preferencia se reduce al alcohol amínico de fórmula (4) por medio de un agente donador de hidruro tal como, por ejemplo, hidruro de litio-aluminio. El compuesto no se purifica pero se cicliza quimioselectivamente, en la amina de fórmula (5). La amina (5) se puede usar como tal en la siguiente reacción, o salificada, por ejemplo en la forma de un clorhidrato. La amina de fórmula (5) o su clorhidrato se puede usar en la reacción de acoplamiento con los compuestos de formulas (7) y (8), cf. ejemplo 4, método (c). De esta manera de acuerdo a la invención, el acceso al compuesto de fórmula (5) requiere pocas etapas y procede con un más alto rendimiento que el método propuesto en WO 02/081646. El nuevo método también hace posible permitir las desventajas inherentes en el método previo, tal como el uso de materias primas relativamente inaccesibles, los reactivos costosos, la formación de grandes cantidades de subproductos, y el uso del grupo protector. Un aspecto adicional de la invención incluye el método para preparar nuevos intermedios de las formulas (7) y (8), cf. esquema IV.

ESQUEMA IV {©} (7 {8} De esta manera, la función de alcohol de 3-hidroxi-2-alquil-propanoato de metilo primero se activa en la forma de un mesilato de la fórmula después se desplaza por el tiofenol apropiado para producir el compuesto de la fórmula (7). El compuesto de fórmula (7) puede ser: - ya sea designado directamente en una reacción de condensación con la amina, método (a), esquema II, - o hidrolizado en el ácido correspondiente a la fórmula (8) después designado en la reacción de condensación con la amina (5), método (b), esquema II. Dicho ácido (8) . es cristalino, químicamente y estereoquímicamente estable, y se puede purificar mediante recristalización si se desea, que puede ser ventajoso en ciertos casos específicos. Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin, sin embargo, limitar su alcance.

EJEMPLO 1 (3R)-3,4-dihidro-2H-1 ,5-benzoxatiepin-3-amina (5a-1) G470662-82-91 Etapa 1 2-fluorobencenodiazonio (2a-1 ) G45660-02-41 En un matraz de fondo redondo, se añade 4.1 mi (48.8 mol) de ácido clorhídrico al 36% a una solución de 2.36 mi (24.4 mmol) de fluoroanilina en 15 mi de agua destilada. El medio de reacción se hace llegar a 60°C durante 15 minutos después se enfría a 0°C. Después se añade gota a gota una solución de 1.68 g (24.4 mmol) de nitrito de sodio disuelto en 10 mi de agua destilada. La temperatura de la mezcla se mantiene entre 2°C y 5°C durante la adición y después se agita la mezcla durante 15 minutos después de que se complete la adición. La solución acuosa homogénea que contiene el compuesto (2a-1 ) se usa directamente en la siguiente etapa.

Etapa 2 S-(2-fluorofenil)-L-cisteinato de metilo (3a-1 ) La solución acuosa que contiene la sal de diazonio (2a-1 ) obtenida en la etapa 1 se añade gota a gota (aproximadamente 30 minutos) a una solución de 4.16 g (12.2 mmol) de diclorohidrato dimetiléster de L-cistina y 328 mg (2.44 mmol) de CuCI2 en 19 mi de agua destilada mantenida entre 50°C y 55°C. El medio de reacción heterogéneo se agita durante 5 minutos después se completa la liberación del gas, después de enfría a temperatura ambiente y se lava con éster etílico. La fase acuosa se neutraliza mediante la adición de una solución de amoniaco acuosos al 32% (5.6 mi, 94 mmol) después se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución de bisulfito de sodio al 10% después con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran, y se concentran bajo presión reducida. Se obtiene un aceite café (3.7 g) que se puede usar sin cualquier purificación adicional en la siguiente etapa. 1H RMN (CDCI3) d 1.69 (1 s, 2H intercambiable); 3.15 (dd, 1 H), 3.30 (dd, 1 H), 3.60 (s, 3H), 3.62 (m 1 H), 7.08 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.26 (m 1 H), 7.46 (dd, 1 H), IR (deslizamientos) V: 1739 cm'1.

Etapa 3 (2R)-2-amino-3-f(2-fluorofenil)sulfan¡npropan-1 -ol (4a-1 ) En un matraz de fondo redondo mantenido bajo una atmósfera inerte, se introducen 23.9 mi (23.9 mmol) de hidruro de litio y aluminio ( M en THF). Se enfría la solución a 0°C después se añade 4.57 g (19.9 mmol) de S-(2-fluorofenil)-L-cisteinato de metilo (3a-1 ) diluido en 21 mi de THF anhidro. Se agita la solución a 0°C durante 1 hora después a temperatura ambiente durante 30 minutos. El medio de reacción se hidroliza mediante adiciones sucesivas de 2.7 mi de agua, 0.9 mi de 15% de sosa en agua, después 0.9 mi de agua. Se agita la suspensión durante 30 minutos a temperatura ambiente en la presencia de sulfato de sodio, después se filtra en un filtro de sílice. Se lava el precipitado con THF después se concentra el filtrado bajo presión reducida. Se obtiene un aceite café (3.56 g) que se puede usar sin cualquier purificación adicional en la siguiente etapa. 1H R N (CDCI3) d 1.45 (1 a, 2H intercambiable), 1.86 (m 1 H), 2.79 (dd, 1 H), 3.08 (dd, 1 H), 3.43 (dd, 1 H), 3.64 (dd, H), 3.75 (m 1 H), 7.06 (d, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.42 (dd, 1 H).

Etapa 4 (3R)-3,4-dihidro-2H-1 ,5-benzoxatiepin-3-amina (5a-1 ) Í470662- 82-9] En un matraz de fondo redondo mantenido bajo una atmósfera inerte, se introducen 3.55 g (17.6 mmol) de (2R)-2-amino-3-[(2-fluorofenil)sulfanil]propan-1-ol (4a-1 ) y 71 mi de dioxano. Se enfría la solución a 0°C después se añade en porciones 9.90 g (88.2 mmol) de terc-butilato de potasio, seguido por la agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. Después se concentra la mezcla bajo presión reducida y se toma el residuo con agua, después se extrae con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas combinadas con agua, después salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran, y se concentran bajo presión reducida. El aceite café de esta manera obtenido se toma con una solución de HCI 2.2N en etanol (10.9 mi). Se concentra la mezcla bajo presión reducida y el clorhidrato del compuesto del titulo se precipita con la adición de isopropil éter. Se filtra el sólido, se lava con isopropil éter, después se seca bajo vacío. El clorhidrato del compuesto del titulo se obtiene en la forma de una crema sólida (2.73 g, 12.5 mmol). Rendimiento sobre 4 etapas: 5%; F = 235°C; [a] = + 48.9 ( c = 0.350, metanol); H RMN (CDCI3) d: 1.69 (1s, 2H intercambiable); 2.77 (dd, 1 H); 3.17 (dd, 1 H); 3.42 (m, 1 H); 4.07 (dd, 1 H); 4.12 (dd, 1 H); 6.96 (m 2H); 7.14 (dt, 1 H); 7.36 (dd, 1 H). H RMN (DMSO-d6) d: 3.12 (dd, 1 H); 3.21 (dd, 1 H); 3.81 (m, 1 H); 4.21 (dd, 1 H); 4.31 (dd, 1 H); 7.09 (m 2H); 7.28 (td, 1 H), 7.45 (dd, 1 H); 8.64 (1s, 3H intercambiable).

EJEMPLO 2 (2S)-3-r(2-metoxifenil)sulfanil1-2-metilpropanoato de metilo (7a-1) Etapa 1 (2R)-2-metil-3-r(metilsuifoniloxilpropanoato de metilo (6a-1 ) En un matraz de fondo redondo mantenido bajo una atmósfera inerte, se introducen 4 g (33.9 mmol) de (2R)-3-hidroxi-2-metilpropanoato de metilo, 5.43 mi (38.9 mmol) de trietilamina, 4.68 g (33.9 mmol) de carbonato de potasio, y 40 mi de THF anhidro. Esta solución se mantiene a 0°C, se añaden 2.88 mi de (37.2 mmol) de cloruro de metanosulfonilo y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 12 horas. El precipitado blanco que se forma se filtra, se lava con THF, y el filtrado entonces se concentra bajo presión reducida. Se toma el residuo con éter etílico y la fase orgánica se lava con agua hasta que el agua con que se lava sea neutra. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, y se concentra bajo presión reducida. Se obtiene el compuesto del titulo en la forma de un aceite incoloro (5.13 g) que se puede usar sin cualquier purificación adicional en la siguiente etapa. 1H RMN (CDCI3) d 1.26 (d, 3H); 2.90 (m 1 H); 3.03 (s, 3H); 3.74 (s, 3H); 4.27 (dd, 1 H); 4.38 (dd, 1 H); IR (deslizamientos) V: 966, 1736 cm"1.

Etapa 2 (2S)-3-[(2-metoxifenil)sulfan¡n-2-metilpropanoato de metilo (7a-1 ) En un matraz de fondo redondo mantenido bajo una atmósfera inerte, se introducen 4.72 mi (38.8 mmol) de 2-metoxitiofenol, 10.72 g (77.6 mmol) de carbonato de potasio, 5.13 g de (2R)-2-metil-3-[(metil-3-[(metilsulfonil)oxi]propanoato de metilo diluido (6a-1 ) y 100 mi de THF anhidro después 329 mg (0.97 mmol) de sulfato hidrógeno de tetrabutilamonio. El medio de reacción se hace llegar a 60°C durante 24 horas bajo agitación vigoroza después se concentra bajo presión reducida. Se toma el residuo con agua y se extrae con éter etílico. Se lavan las fases orgánicas combinadas con una solución de sosa 1 N, agua, salmuera, después se secan sobre sulfato de sodio, se filtran, y se concentran bajo presión reducida. El residuo se toma en metanol y se concentra después se toma otra vez en metanol (10 ml/1 g de residuo). El bis(metoxifenil)disulfuro [13920-94-0] que precipita lentamente se elimina mediante filtración. Se evapora el filtrado bajo presión reducida para producir el compuesto del titulo en la forma de un aceite amarillo pálido (6.4 g, 26.6 mmol). Rendimiento sobre 2 etapas: 69%; [a] = -71.6 (c = 0.173, metanol); 1H RMN (CDCI3) d 1.28 (d, 3H); 2.67 (m 1 H); 2.88 (dd, 1 H); 3.25 (dd, 1 H); 3.66 (s, 3H); 3.89 (s, 3H); 6.86 (d, 1 H); 6.91 (dd, 1 H); 7.21 (dd, 1 H); 7.32 (d, 1 H); IR (deslizamientos) V: 1732 cm"1; HPLC, columna OD Chiralcel (hexano/isopropanol 98:2, 1 ml/min): tiempo de reacción Tr = 13.28 min.

Etapa 3 Ácido (2S)-3-f(2-metoxifenil)sulfanin-2-metilpropanoico (8a-1 ) UH3 En un matraz de fondo redondo, se introducen 7.11 g (29.6 mmol) de (2S)-3-[(2-metoxifenil)sulfanil]-2-metilpropanoato de metilo (7a-1 ) y 35.5 mi de THF. Se añade 6.21 g (0.148 mol) de LiOH-H20 disuelto en 35.5 mi de agua. Se agita la mezcla a 50°C durante 12 horas después de concentra bajo presión reducida. Se toma el residuo con agua y se toma el extracto con tolueno. Se acidifica la fase acuosa (pH=2) mediante la adición de ácido clorhídrico al 36% después se extrae con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, y se concentran bajo presión reducida. Se obtiene el compuesto del titulo en la forma de un sólido blanco, (5 g, 22.1 mmol) después se pueden recristalizar en isopropiléter si se desea. Rendimiento sobre 3 etapas: 65%; F = 103°C; [a] = - 41.5 (c = 0.492, metanol); 1H RMN (CDCI3) d 1.31 (d, 3H); 2.69 (m 1 H); 2.88 (dd, 1 H); 3.27 (dd, 1 H); 6.86 (d, 1 H); 6.91 (dd, 1 H); 7.22 (dd, 1H); 7.34 (d, 1 H); 10.85 (1s, 1 H intercambiable); IR (KBr) V: 1720, 3114 cm"1; HPLC, columna OD Chiracel (hexano/etanol/TFA 95:5:0.5, 1 ml/min); Tr = 14.57 min. Análisis CiiHi403S: % cale: C58.38 H6.24 Tr. : C58.41 H6.32 EJEMPLO 3 (2R)-3-f(2-metoxifenil)sulfanin-2-metilpropanoato de metilo (7a-2) Etapa 1 (2R)-3-[(2-metoxifenil)sulfanil)-2-metilpropanoato de metilo (7a-2) Al proceder como en el ejemplo 2, etapa 2, pero usando (2S)-2-metil-3-[(metilsulfonil)oxi]propanoato de metilo [142402-78-6] en el lugar de (2R)-2-metil-3-[(metilsulfonil)oxi]propanoato de metilo (6a-1 ), se obtiene el compuesto del titulo. [a]= +67.1 (c = 0.368, metanol); HPLC, columna OD Chiralcel (hexano/isopropanol 98:2, 1 ml/min: Tr = 16.47 min.

Etapa 2 Ácido (2R)-3-f(2-metoxifenil)sulfan¡n-2-metilpropanoico (8a-2) Al proceder como en el ejemplo 2, etapa 3, pero usando (2R)-3- [(2-metoxifenil)sulfanil]-2-metilpropanoato de metilo (7a-2) en el lugar de (2S)-3-[(2-metoxifenil)sulfanil]-2-metilpropanoato de metilo (7a-1), se obtiene el compuesto del titulo. [a] = +43.3 (c = 0.455, metanol); HPLC, columna OD Chiralcel (hexano/etanol/TFA 95:5:0.5, 1 ml/min): Tr = 8.09 min.

EJEMPLO 4 (2S)-N-r(3R)-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepin-3-in-3-r(2- metoxifenil)sulfanin-2-metilpropanamida (9a-1 ) Método (a) El clorhidrato de (3R)-3,4-dihidro-2H-1 ,5-benzoxatiepin-3-amina (1.5 g, 6.89 mmol) se añade a temperatura ambiente a una solución de NaOH 10N (10 mi). Después, se extrae la mezcla con éter etílico, se lava la fase orgánica con agua salada, se seca sobre sulfato de sodio, después se concentra bajo presión reducida. El residuo se toma en diclorometano o tolueno y se concentra bajo vacío. Se recupera la amina (5a-1 ) en la forma de un aceite incoloro (1.1 g, 6.07 mmol) que se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional. Rendimiento 88%. En un matraz de fondo redondo mantenido bajo una atmósfera inerte, se introduce 1.1 g de (3R)-3,4-dihidro-2H-1 ,5-benzoxatiepin-3-amina (6.07 mmol) y 10 mi de THF. A esta solución enfriada a 0°C, se añade gota a gota una solución 1 M de hidruro de diisopropilaluminio en THF (6.7 mi, 6.7 mmol). Cuando la liberación de gases ha cesado, la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora después se enfría a 0°C. Se añade (2S)-3-[(2-metoxifenil)sulfanil]-2-metilpropanoato de metilo (7a-1 ), 1.6 g, 6.67 mmol, después se calienta la mezcla a 50°C durante 12 horas. Se vierte la mezcla de reacción en una solución salina Rochelle acuosa saturada (70 mi) y se agita la mezcla hasta que llegue a ser límpida. Se extrae la mezcla con acetato de etilo, se lavan las fases orgánicas combinadas con agua después agua salada, se secan sobre sulfato de sodio, después se filtran y se concentran bajo presión reducida. Se toma el residuo con diisopropil éter, se concentra, después se toma nuevamente con diisopropil éter. Después el compuesto del titulo se cristaliza lentamente. Se filtra el precipitado, se lava con diisopropil éter frío, y se seca bajo vacío. Se obtiene el compuesto del titulo en la forma de un sólido blanco (1.3 g, 3.34 mmol). Rendimiento: 55%.

Método (b) En un matraz de fondo redondo mantenido bajo una atmósfera inerte, se introduce 200 mg (0.884 mmol) de ácido (2S)-3-[(2-metoxifenil)sulfanil]-2-metilpropanoico (8a-1 ) y 2 mi de THF anhidro. Después, se añade en porciones 148 mg (0.91 mmol) de ?,?'-carbonildiimidazol. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas después se añade 160 mg (0.884 mmol) de (3R)-3,4-dih¡dro-2H-1 ,5-benzoxatiepin-3-amina (5a-1 ) disuelto en 1.5 mi de THF anhidro. Se agita la solución a temperatura ambiente durante 12 horas. Se hidroliza la mezcla con 2 mi de una solución de H3P04 3M. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas combinadas con una solución de H3PO 1 M, una solución de NaHCO3 saturada, agua y salmuera, después se secan sobre sulfato de sodio, se filtran, y se concentran bajo presión reducida. Se obtiene el compuesto del titulo en la forma de un sólido blanco (264 mg, 0.678 mmol). Rendimiento: 77%.

Método (c) En un matraz de fondo redondo mantenido bajo una atmósfera inerte, se introduce 200 mg (0.884 mmol) de ácido (2S)-3-[(2-metoxifenil)sulfanil]-2-metilpropanoico (8a-1 ) y 3.5 mi de THF anhidro. Después, se añade en porciones 148 mg (0.91 mmol) de ?,?'-carbonildiimidazol. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas después se añade 193 mg (0.884 mmol) de clorhidrato de (3R)-3,4-dihidro-2H-1 ,5-benzoxatiepin-3-amina y 0.219 mi (1.33 mmol) de diisopropiletilamina. Se agita la solución a temperatura ambiente durante 12 horas. Se trata la mezcla de reacción como en el método (b) para producir el compuesto del titulo (250 mg, 0.642 mmol). Rendimiento: 73%; F = 102°C; [a]= -46.14 (c = 0.485, metanol); 1H RMN (CDCI3) d 1.28 (d, 3H); 2.50 (m, 1 H); 2.93 (m, 2H); 3.03 (dd, 1 H); 3.22 (dd, 1 H); 3.89 (s, 3H); 3.92 (m, 1 H); 4.32 (dd, 1 H); 4.60 (m, 1 H); 6.77 (1d, 1 H); 6.95 (m, 4H); 7.20 (m, 2H); 7.37 (d, 1 H); 7.44 (d, 1 H). IR (KBr) V: 1640, 3278 crrf1.

EJEMPLO 5 (3R)-N-{(2S)-3-r(2-metoxifenil)sulfanil1-2-metilpropil)-3,4-dihidro-2H-1.5- benzoxatiepin-3-amina (1a-1) G470454-73-01 En un matraz de fondo redondo mantenido bajo una atmósfera inerte, se introduce 250 mg (0.642 mmol) de (2S)-N-[(3R)-3,4-dihidro-2H-1 ,5-benzoxatiepin-3-il]-3-[(2-metoxifenil)sulfanil]-2-metilpropanamida (9a-1 ) y 7.5 mi de THF anhidro. Después, se añade gota a gota 3.21 mi (3.21 mmol) de BH3lTHF 1 M, después se calienta a reflujo la solución durante 1 hora 30 minutos. Se enfría la mezcla, se concentra bajo presión reducida, se toma con 20 mi de metanol, después se acidifica con ácido clorhídrico al 36%. La mezcla se hace llegar a temperatura de reflujo durante 4 horas después se agita durante 12 horas a temperatura ambiente. Se concentra la mezcla de reacción bajo presión reducida después se hace básica (pH = 10) mediante la adición de sosa concentrada. Se extrae la fase acuosa con diclorometano, se lavan las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran, y se concentran bajo presión reducida. Se obtiene el compuesto del titulo en la forma de un aceite incoloro (232 mg, 0.618 mmol). Rendimiento: 96%; H RMN (CDCI3) d 1.10 (d, 3H), 1.66 (1s, 1H intercambiable); 1.92 (m, 1H); 2.63 (dd, H); 2.77 (dd, 1H); 2.79 (dd, 1H); 2.94 (dd, 1H); 3.08 (dd, 1H); 3.10 (dd, 1H); 3.14 (m, 1H); 3.90 (s, 3H); 4.07 (dd, 1H); 4.24 (dd, 1 H); 6.84 (d, 1 H); 6.93 (d, 1 H); 7.00 (m, 2H); 7.15 (m, 2H); 7.33 (m, 2H); HPLC, columna OJ Chiralcel termostatizada a 40°C (metanol/etanol/dietilamina 49.95:49.95:0.1, 1 ml/min); Tr = 25.11 min. La pureza óptica del compuesto (1a-1), calculada de las relaciones de las áreas bajo la curva de cuatro estereoisomeros, es 98.5% (exceso diastereoisomérico = 97%).

EJEMPLO 6 (3R)-N (2R)-3-r(2-metoxifenil)sulfan¡n-2-metilpropil -3,4-dihidro-2H-1,5- benzoxatiepin-3-amina (1a-2) G470454-75-2? HPLC, columna OJ Chiralcel termostatizada a 40°C (metanol/etanol/dietilamina 49.95:49.95:0.1, 1 ml/min); Tr= 16.89 min.

EJEMPLO 7 (3S)-N-{(2S)-3-r(2-metoxifeninsulfanil1-2-metilpropil>-3,4-dihidro>2H-1 ,5- benzoxatiepin-3-amina (1a-3) HPLC, columna OJ Chiralcel termostatizada a 40°C (metanol/etanol/dietilamina 49.95:49.95:0.1 , 1 ml/min); Tr = 20.09 mi'n.

EJEMPLO 8 (3S)-N-{(2R-3-r(2-metoxifenil)sulfanin-2-metilpropil -3,4-dihidro-2H-1 ,5- benzoxatiepin-3-amina (1a-4) HPLC, columna OJ Chiralcel termostatizada a 40°C (metanol/etanol/dietilamina 49.95:49.95:0.1 , 1 ml/min); Tr = 14.94 min.

EJEMPLO 9 Bromhidrato de (3R)-N-((2S-3-r(2-metoxifenil)sulfanin-2-metilpropil -3,4- dihidro-2H-1 ,5-benzoxatiepin-3-amina, (1a-1 b) Se añade 0.35 mi (3.0 mmol) de una solución de HBr al 48% en agua a una suspensión de (3R)-N-{(2S)-3-[(2-metoxifenil)sulfanil]-2-metilpropil}-3,4-dihidro-2H-1 ,5-benzoxatiepin-3-amina (1 g, 2.66 mmol) en 20 mi de agua. Se calienta la mezcla en acetona y se añade hasta que se obtiene una solución homogénea. El bromhidrato del compuesto del titulo que cristaliza durante el enfriamiento de la solución, se filtra, se lava con acetona, después se seca bajo vacío. Se obtiene el compuesto del titulo en la forma de un sólido blanco (0.87 g, 1.91 mmol). Rendimiento: 72%; F = 129-131 °C; [a] = -9.6 (c = 0.187, metanol); 1H RMN (DMSO-de) d 1.12 (d, 3H); 2.19 (m, 1 H); 2.82 (dd, 1 H); 3.05 (1m, 1 H); 3.12 (dd, 1 H); 3.23 (1 m, 1 H); 3.32 (m, 2H); 3.82 (s, 3H); 3.90 (1 s, 1 H); 4.39 (dd, 1 H); 4.52 30 (dd, 1 H); 6.98 (m, 2H); 7.07 (m, 2H); 7.23 (m, 3H); 7.40 (dd, 1 H); 8.88 (1s, 2H intercambiable); Análisis C2oH26BrNO2S2. % cale. : C52.63 H5.74 N3.07 Tr. : C52.26 H5.66 N3.21 La pureza óptica del compuesto (1a-1 b), calculada de las relaciones del área bajo la curva es 99.2% (exceso diastereoisomérico = 98.4%).

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un método para la preparación de derivados benzoxatiepina de la fórmula (I): en donde; Ri y R2, idénticos o diferentes, representan: - un átomo de hidrógeno; - un átomo de flúor o un átomo de cloro; - un grupo hidroxi; - un radical alquilo, elegido de entre los radicales metilo, etilo, propilo, o isopropilo, - un radical alcoxi, elegido de entre los radicales metoxi, etiloxi, propiloxi, o isopropiloxi; - cuando los grupos Ri y R2 ocupan posiciones adyacentes en el anillo aromático, entonces R-iR2 representa -CH2CH2CH2-, -OCH2CH2-; -OCH20-, o -CH2CH2O-; R3 representa; - un radical alquilo, elegido de entre los radicales metilo, etilo, propilo, o isopropilo; - un grupo hidroxi o un radical metoxi; R4 representa: - un átomo de hidrógeno o un radical metilo; R5 y R6, idénticos o diferentes, representan: - un átomo de hidrógeno; - un radical alquilo, elegido de entre los radicales metilo, etilo o isopropilo; - un radical alcoxi, elegido de entre los radicales metoxi, etiloxi, o isopropiloxi; - un radical alquiltio, elegido de entre los radicales metilito, etiltio, o isopropiltio; - un radical alquilamino, elegido de entre los radicales N-metilamino o N,N-dimetilamino; o R4R5 representan un radical elegido de entre los radicales -CH2CH2-, -CH2O-, -CH2CH2O-, -CH2CH2S-, -CH2CH2NR4-, y R6 es como se define previamente, caracterizado porque involucra la reducción de una amida de fórmula (9): preferiblemente obtenido mediante la condensación de intermedios de fórmula (5), (7), u (8) en donde los radicales R-?, R2, R3> R4, R5, y Re tienen el significado proporcionado anteriormente con respecto a la fórmula (1 ). 2 - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque las 3,4-dihidro-2H-1 ,5-benzoxatiepin-3-aminas de fórmula (5) en donde Ri y R2 tienen el significado proporcionado en la reivindicación 1 con respecto a la fórmula (1 ), se preparan al llevar a cabo las siguientes reacciones: en donde R representa un radical metilo, - la reducción de este compuesto mediante un agente de donación de hidruro para obtener el 2-amino-3-[(2-fluoroaril)sulfanil]propan-1-ol de fórmula (4) - la ciclización quimioselectivamente de este compuesto para producir 3,4-dihidro-2H-1 ,5-benzoxatiepin-3-aminas de fórmula (5) en donde los radicales Ri y R2 tienen el significado proporcionado con respecto a la fórmula (1 ). 3.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque los intermedios de fórmula (7) se preparan mediante la reacción de un derivado de fórmula (6) del tipo 3-[(metilsulfonil)oxi]propanoato sustituido en la posición 2, con un ariltiofenoi apropiado para producir el compuesto de fórmula (7) (6) (7) en donde los radicales R3> R4, R5, y R6 tienen el significado proporcionado respecto a la fórmula (1 ). 4.- El método de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque los intermedios de fórmula (8) se preparan mediante la hidrólisis de un compuesto de fórmula (7) en una mezcla básica para producir el ácido correspondiente a la fórmula (8) (7) (8} en donde los radicales R3, R4, y R5 tienen el significado proporcionado con respecto a la fórmula (1 ). 5.- Nuevos intermedios sintéticos de fórmula general (9) usados para la preparación de compuestos de fórmula general (1 ) de acuerdo con el método de conformidad con la reivindicación 1. en donde los radicales Ri , R2, R3, R4, R5 y R6 tienen el significado proporcionado con respecto a la fórmula (1 ). 6.- Nuevos intermedios sintéticos de fórmula general (7) usados para la preparación de compuestos de formulas generales (9) y (8) de acuerdo a los métodos de conformidad con la reivindicaciones 1 ó 4, (7) en donde los radicales R3, R4, R5 y Re tienen el significado proporcionado con respecto a la fórmula (1 ), R3 siendo diferente de un radical metilo cuando R4, R5, y R6 cada uno representa un átomo de hidrógeno. 7.- Nuevos intermedios sintéticos de fórmula general (8) usados para la preparación de compuestos de fórmula general (9) de acuerdo con el método de conformidad con la reivindicación 1 , en donde los radicales R3, R4, R5 y R6 tienen el significado proporcionado con respecto a la fórmula (1 ). 8.- Un método para la preparación de compuestos de fórmula (1a), un caso particular de compuestos de fórmula general (1) en donde R3 representa un radical alquilo, elegido de entre los radicales metilo, etilo, o isopropilo, R4 representa un átomo de hidrógeno o un radical metilo, R5 representa un átomo de hidrógeno o un radical metilo; o R4R5 representa un radical -CH2CH2- en donde involucra la reducción de una amida de fórmula (9a) preferiblemente obtenida mediante la condensación de Ibs intermedios formulas (5a), (7a) u (8a) en donde los radicales R3, R4 y R5 tienen el significado proporcionado anteriormente con respecto a la fórmula (1a). 9.- El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque las 3,4-dihidro-2H-1 ,5-benzoxatiepin-3-aminas de fórmula (5a) se preparan al llevar a cabo las siguientes reacciones: - la transformación de la sal de diazonio de fórmula (2) en un S-(2-fluorofenil)-cisteinato de alquilo de fórmula (3a) por medio de un éster de cistina (3a) (2a) - la reducción de este compuesto mediante un agente de donación de hidruro para obtener 2-amino-3-[(2-fluorofenil)sulfanil]propan-1-ol de fórmula (4a) NH, - la ciclización de este compuesto en una mezcla básica para producir las 3,4-dihidro-2H-1 ,5-benzoxatiepin-3-aminas de fórmula (5a). 10.- El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque los intermedios de fórmula (7a) R3 se preparan mediante la reacción de un derivado de fórmula (6) del tipo 3- [(metilsulfonil)oxi]propanoato sustituido en la posición 2, con un ariitiofenol apropiado para producir el compuesto de fórmula (7a) (6) (7a) en donde los radicales R3, R4, y R5 tiene el significado proporcionado respecto a la fórmula (1 a). 11.- El método de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque los intermedios de fórmula (8a) , se preparan mediante la hidrólisis de un compuesto de fórmula (7a) mezcla básica para producir el ácido correspondiente a la fórmula (8) R, (7a) (8a) en donde los radicales R3) R4, y R5 tienen el significado proporcionado con respecto a la fórmula (1a). 12.- Nuevos intermedios sintéticos de fórmula general (9a) usados para la preparación de compuestos de fórmula general (1 a) de acuerdo con el método de conformidad con la reivindicación 8, en donde los radicales R3, R4, y R5 tienen el significado proporcionado con respecto a la fórmula (1a). 13.- Nuevos intermedios sintéticos de fórmula general (7a) usados para la preparación de compuestos de formulas generales (9a) y (8a) de acuerdo con los métodos de conformidad con la reivindicaciones 8 ó 1 , R5 en donde los radicales R3, R4, y R5 tienen el significado proporcionado con respecto a la fórmula (1a), R3 siendo diferente de un radical metilo cuando R4, y R5 cada uno representa un átomo de hidrógeno. 14.- Nuevos intermedios sintéticos de fórmula general (8a) usados para la preparación de compuestos de fórmula general (9a) de acuerdo con el método de conformidad con la reivindicación 8, en donde los radicales R3, R4, y R5 tienen el significado proporcionado con respecto a la fórmula (1 a). 15.- Un método para la preparación de derivados de benzoxatiepinas de formulas generales (1 ) y (1a), de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 4 y 8 a 11 , en donde los compuestos de fórmula (1 ) o (1 a), en donde el átomo de carbono estereogénico C(3) del fragmento de 3,4-dihidro-2H-1 ,5-benzoxatiepina es de configuración absoluta (R) y el átomo de carbono estereogénico que lleva el grupo R3 es de configuración absoluta (S) se preparan. 16.- Compuestos intermedios de formulas (9) y (9a) de conformidad con las reivindicaciones 5 y 12, caracterizados además porque el átomo de carbono estereogénico C(3) del fragmento de 3,4-dihidro-2H-1 ,5-benzoxatiepina es de configuración absoluta (R) y el átomo de carbono estereogénico que lleva el grupo R3 es de configuración absoluta (S). 17.- Compuestos intermedios de formulas (7) y (7a) de conformidad con las reivindicaciones 6 y 13, caracterizados además porque el átomo de carbono estereogénico que lleva el grupo R3 es de configuración absoluta (S). 18.- Compuestos intermedios de formulas (8) y (8a) de conformidad con las reivindicaciones 7 y 14, caracterizados además porque el átomo de carbono estereogénico que lleva el grupo R3 es de configuración absoluta (S). 19.- El método de conformidad con una de las reivindicaciones 8 a 11 , caracterizado además porque se preparan los siguientes compuestos: N-{3-[(2-metoxifenil)sulfanil]-2-metilpropil}-3,4-dihidro-2H-1 ,5-benzoxatiepin-3-amina; 2-{[3-(3,4-dihidro-2H-1 ,5-benzoxatiepin-3-ilamino)-2-metilpropil]sulfanil}-6-metilfenol, (3R)-N-{(2S)-3-[(2-metoxifenil)sulfanil]-2-metilprop¡l}-3,4-dihidro-2H-1 ,5-benzoxatiepin-3-amina; 2-({(2S)-3-[(3R)-3,4-dihidro-2H-1 ,5-benzoxatiepin-3-ilamino]-2-metilpropil}sulfanil)-6-metilfenol, sus sales de adición y los hidratos de estas sales de adición con ácidos minerales o ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables.