MXPA06009470A - Modulacion de procesos inflamatorios y metastasicos - Google Patents
Modulacion de procesos inflamatorios y metastasicosInfo
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- MXPA06009470A MXPA06009470A MXPA/A/2006/009470A MXPA06009470A MXPA06009470A MX PA06009470 A MXPA06009470 A MX PA06009470A MX PA06009470 A MXPA06009470 A MX PA06009470A MX PA06009470 A MXPA06009470 A MX PA06009470A
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Abstract
Son presentados aquímétodos para usar compuestos que tienen la Estructura (I) o las sales o tautómero de los compuestos en el tratamiento de desórdenes con relación aprocesos de adhesión celular y metastásicos. Los desordenes dNH pueden incluir cáncer, enfermedades autoinmunes, asma, alergias, eczema, infecciones microbianas, daños traumáticos tales como quemaduras, o cortes, lupus, artritis, enfermedad cardiovascular tales como, pero no limitadas a infartos y daños isquémicos, infección bacteriana y viral respiratoria, y otras condiciones asociadas con las respuestas inflamatorias.
Description
MODULACIÓN DE PROCESOS INFLAMATORIOS Y METASTASICOS Campo de la Invención La presente invención proporciona métodos para usar compuestos para modular las respuestas inflamatorias y los procesos relacionados a metástasis tumoral. La invención además proporciona los métodos para monitorear los efectos de los compuestos de la invención por medir los niveles de ICAM, VCAM, o moléculas de E-selectina en un sujeto tratado con los compuestos . Antecedentes de la Invención Los compuestos de amino quinolinona bencimidazolil tales como 4-amino-5-fluoro-3-[6- (4-metilpiperazin-l-il) -1H-bencimidazol-2-il]quinolin-2 (1H) -ona y sus tautómeros y sales son inhibidores potentes de varias clases de quinasas tales como VEGFR2 (KDR, Flk-1) , FGFRl y PDGFRß con IC50s en el intervalo de 10-27 nM. Ver la Patente de los Estados unidos de Norteamérica No. 6,605,617, Solicitud de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica No. 10/644,055, y la Solicitud de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica No. 10/706,328, cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia en su totalidad y para todos los propósitos como si fuera indicada totalmente en la presente, para una lista de varias tirosina y serina/treonina quinasas para las cuales la 4-amino-5-fluoro-3-[6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il]quinolin-2 (ÍH) -ona ha mostrado REF.: 175200 actividad y para procedimientos de ensayo. Tales quinasas son importantes par-a el inicio y mantenimiento de crecimiento de vasos sanguíneos nuevos así como también para proliferación tumoral. Consecuentemente estos inhibidores tienen aplicaciones en el tratamiento de ' varios desórdenes tales como cánceres sólidos y hematológicos. La identificación de biomarcadores plasmáticos en sujetos tratados con estos inhibidores de quinasas puede por lo tanto proporcionar un método conveniente para monitorear la respuesta fisiológica del sujeto al tratamiento. Las moléculas de adhesión celular juegan roles importantes en invasión de célula tumoral, metástasis, e interacción con células inmunes. La VCAM (por sus siglas en inglés) (molécula de adhesión celular vascular) es una glicoproteína transmembranal y expresada en células endoteliales y varios tipos de cánceres tales como la vejiga, mama, gastrointestinal, ovárico, renal y linfoma de Hodgkin y no de Hodgkin. La VCAM es inducida por el VEGF y es expresada predominantemente en células endoteliales activadas. La ICAM (por sus siglas en inglés) (molécula de adhesión celular inducible) es también expresada en células endoteliales y varias células que incluyen fibroblastos, células hematopoyéticas y células tumorales. La forma soluble de la ICA; presente en el plasma es generada por escisión proteolitica de moléculas asociadas a la membrana. La E- selectina (molécula de adhesión de leucocitos endoteliales) es una glicoproteína transmembranal expresada en células endoteliales y medía la adhesión de neutrófilos, monocitos y células T a células endoteliales. La E-selectina también media la progresión tumoral y metástasis. Una alta concentración de ICAM soluble, VCAM y E-selectina es considerada un marcador de la activación celular endotelial durante el desarrollo tumoral, metástasis y respuestas inflamatorias. Estas moléculas de adhesión celular localizadas en las células endoteliales pueden mediar la adhesión de células tumorales metastásicas y permiten la extravasación en los vasos. Es de interés que estas moléculas sean inducibles, siendo expresadas deficientemente en células endoteliales normales pero capaces de ser expresadas altamente después de la exposición a citosinas tales como IL-1 o TNF-a. Además, algunas de estas moléculas son expresadas preferentemente en diferentes lechos vasculares, con la VCAM que es abundante en el pulmón y E-selectina en el hígado. Las metaloproteasas de matriz (MMP por sus siglas en inglés) son una clase de proteasas que degradan la mayoria de los componentes de la matriz extracelular (ECM por sus siglas en inglés). Bajo condiciones fisiológicas normales estás juegan un papel importante en el desarrollo, remodelación de tejido y morfogénesis. Sin embargo, niveles elevados de ciertas metaloproteasas han sido implicados en enfermedades patológicas tales como el cáncer y la inflamación. La degradación de la matriz extracelular en la membrana basamento es esencial para invasión de tejido por células tumorales y metástasis en varios sitios, y esta degradación es dependiente de la actividad de la MMP. La familia de MMP incluye más de 20 miembros. Dos de estas proteasas son MMP-2 (gelatinasa A, 72 KD) y MMP-9 (gelatinasa B, 92 KD) . MMP-2 y MMP-9 son reguladores importantes de progresión del cáncer y metástasis y sus niveles son frecuentemente elevados en varios pacientes con cáncer. Un reporte por Bergers et al. (la metaloproteinasa de matriz-9 acciona la llave angiogénica durante la carcinogénesis; Berger, G. et al., Nature Cell Biology, 2:737-744; 2000) describe que la MMP-9/gelatinasa B es un componente funcional de una llave angiogénica durante la carcinogénesis pancreática multietapa por incrementar la liberación del VEGF. Varios compuestos de quinolinona bencimidazol útiles para inhibir la angiogénesis y tirosina quinasas del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular y para inhibir otras tirosina y serina/treonina quinasas incluyendo 4-amino-5-fluoro-3-[5- (4-metilpiperazin-l-il) -1H-bencimidazol-2-il]quinolin-2 (1H) -ona o un tautómero de la misma y la síntesis de los mismos son descritos en los siguientes documentos los cuales son cada uno incorporados en la presente para referencia en sus totalidades y para todos los propósitos como si totalmente se indicara en la presente: la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica No. 6,605,617, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica No. 6,756,383; Solicitud de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica No. 10/116,117 presentada (publicada el 6 de Febrero de 2003, como la Solicitud de los Estados Unidos de Norteamérica 2003/0028018 Al) ; Solicitud de los Estados Unidos de Norteamérica No. 10/644,055 (publicada el 13 de Mayo de 2004, la Solicitud de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica No.2004/0092535) ; Solicitud de los Estados Unidos de Norteamérica No. 10/903,174; Solicitud de los Estados Unidos de Norteamérica No. 10/706,328, (publicada el 4 de Noviembre de 2004, como 2004/0220196); Solicitud de los Estados Unidos de Norteamérica No. 10/982,757; y Solicitud de los Estados Unidos de Norteamérica No. 10/982,543. Existe una necesidad importante para métodos para modular los niveles de las moléculas de adhesión celular y metaloproteasas de matriz. Tales métodos pueden por lo tanto contribuir a terapias importantes y necesarias en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y metastásicas mediadas por moléculas de adhesión celular y metaloproteasas de matriz. Sumario de la Invención La presente invención se relaciona a métodos para tratar un sujeto humano o animal con, y usos en un sujeto humano o animal de, un compuesto de la Estructura I, un tautómero del compuesto, una sal aceptable farmacéuticamente del compuesto, una sal aceptable farmacéuticamente del tautómero, o una mezcla de los mismos. La invención también se relaciona al uso del compuesto, tautómero, sal del compuesto, sal del tautómero, o la mezcla de los mismos en la preparación de un medicamento para uso en los métodos descritos en la presente. En un aspecto, la invención proporciona un método para modular una respuesta inflamatoria o reducir la adhesión celular en un sujeto. Tales métodos incluyen administrar al sujeto un compuesto de la Estructura I, un tautómero del compuesto, una sal aceptable farmacéuticamente del compuesto, una sal aceptable farmacéuticamente del tautómero, o una mezcla de los mismos. La respuesta inflamatoria es modulada en el sujeto y/o la adhesión celular es reducida en el sujeto después de la administración del compuesto, el tautómero, la sal aceptable farmacéuticamente del compuesto, la sal aceptable farmacéuticamente del tautómero, o la mezcla de los mismos. En un aspecto, el compuesto, tautómero, sal del compuesto, sal del tautómero, o la mezcla de los mismos son usados para modular una respuesta inflamatoria. En otro aspecto, el compuesto, tautómero, sal del compuesto, sal del tautómero, o la mezcla de los mismos son usados para reducir la adhesión celular. En otro aspecto, el compuesto, tautómero, sal del compuesto, sal del tautómero, o la mezcla de los mismos son usados para disminuir los niveles de ICAM, VCAM o E- selectina. En otro aspecto, el compuesto, tautómero, sal del compuesto, sal del tautómero, o la mezcla de los mismos
• usados para reducir los niveles de circulación de moléculas de adhesión celular. En otro aspecto, el compuesto, tautómero, sal del compuesto, sal del tautómero, o la mezcla de los mismos son usados para disminuir los niveles circulantes de ICAM, VCAM, o E-selectina. En otro aspecto, la invención proporciona un método para monitorear la progresión de una enfermedad o tratamiento en un sujeto humano o animal. El método incluye medir la cantidad de por lo menos una molécula de adhesión celular en el sujeto después de la administración de un compuesto de la Estructura I, un tautómero del compuesto, una sal aceptable farmacéuticamente del compuesto, una sal aceptable farmacéuticamente del tautómero, o una mezcla de los mismos al sujeto. En algunas modalidades, la molécula de adhesión celular es seleccionada de la molécula de adhesión celular inducible (ICAM) , la molécula de adhesión celular vascular (VCAM) , o la molécula de adhesión de leucocitos endotelial (E-selectina) . Algunos de tales métodos además incluyen extraer una muestra de sangre a partir del sujeto y después medir la cantidad de por lo menos una molécula de adhesión celular en por lo menos una porción de la muestra. Otras modalidades incluyen administrar el compuesto, el tautómero, la sal aceptable farmacéuticamente del compuesto, la sal aceptable farmacéuticamente del tautómero, o la mezcla de los mismos al sujeto. - En otro aspecto, la invención proporciona un método para identificar un sujeto en necesidad de un compuesto de la Estructura I, un tautómero del compuesto, una sal aceptable farmacéuticamente del compuesto, una sal aceptable farmacéuticamente del tautómero, o una mezcla de los mismos. El método incluye medir la cantidad de por lo menos una molécula de adhesión celular en el sujeto antes, durante o después de la administración del compuesto de la Estructura I, el tautómero del compuesto, la sal aceptable farmacéuticamente del compuesto, la sal aceptable farmacéuticamente del tautómero, o la mezcla de los mismos al sujeto. En algunas modalidades, la molécula de adhesión celular es seleccionada a partir de la molécula de adhesión celular inducible, molécula de adhesión celular vascular, o molécula de adhesión de leucocitos endotelial. En algunas modalidades, el método además incluye administrar el compuesto de la Estructura I, el tautómero del compuesto, la sal aceptable farmacéuticamente del compuesto, " la sal aceptable farmacéuticamente del tautómero, o la mezcla de los mismos al sujeto después de medir la cantidad de la molécula de adhesión celular en el sujeto. La estructura I tiene la siguiente fórmula:
I En donde, R1, R2, R3 y R4 pueden ser los mismos o diferentes y son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, Cl, Br, F, I, grupos -CN, -N02, -OH, -OR15, grupos -NR16R17, grupos amidinilo substituidos y no substituidos, grupos guanidinilo substituidos y no substituidos, grupos alquilo primarios, secundarios y terciarios substituidos y no substituidos, grupos arilo substituidos y no substituidos, grupos alquenilo substituidos y no substituidos, grupos alquinilo substituidos y no substituidos, grupos heterociclilo substituidos y no substituidos, grupos aminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos alquilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos dialquilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos arilaminoalquilo de substituidos y no substituidos, grupos diarilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos heterociclilalquilo substituidos y no substituidos y grupos -C(=0)R1A R5, R6, R7 y R8 pueden ser los mismos o diferentes y son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, Cl, Br, F, I, grupos -N02, -OH, -OR19, grupos -NR20R21, grupos -SH, -SR22, grupos -S(=0)R23, grupos -S(=0)2R24, grupos -CN, amidinilo substituidos y no substituidos, grupos guanidinilo substituidos y no substituidos, grupos alquilo primarios, secundarios y terciarios substituidos y no substituidos, grupos arilo substituidos y no substituidos, grupos alquenilo substituidos y no substituidos, grupos alquinilo substituidos y no substituidos, grupos heterociclilo substituidos y no substituidos, grupos alquilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos dialquilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos arilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos diarilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos
(alquil) (aril) aminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos heterociclilalquilo substituidos y no substituidos, grupos -C(=0)R25, grupos aminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos heterociclilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos hidroxialquilo substituidos y no substituidos, grupos alcoxialquilo substituidos y no substituidos, grupos ariloxialquilo y grupos heterocicliloxialquilo substituidos y no substituidos; R12 es seleccionado del grupo que consiste de H, grupos alquilo substituidos y no substituidos, grupos arilo substituidos y no substituidos, y grupos heterociclilo substituidos y no substituidos. R13 se selecciona del grupo que consiste de H, grupos alquilo substituidos y no substituidos, grupos arilo substituidos y no substituidos, grupos heterociclilo substituidos y no substituidos, grupos -OH, alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos heterociclilalquilo substituidos y no substituidos, grupos aminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos alquilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos dialquilaminoalquilo substituidos y no substituidos,' grupos arilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos diarilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos alquilamino substituidos y no substituidos, grupos arilamino substituidos y no substituidos, grupos dialquilamino substituidos y no substituidos, grupos diarilamino substituidos y no substituidos, grupos (alquil) (aril) amino substituidos y no substituidos, grupos -C(=0)H, -C (=0) -alquilo, grupos -C(=0)-arilo, grupos -C (=0) O-alquilo, grupos -C (=0) O-arilo, C(=0)NH2, grupos -C (=0) H (alquilo) , grupos -C (=0) H (arilo, grupos -C (=0) N (alquilo) 2, grupos -C (=0) N (arilo) 2, grupos -C (=0) (alquil) (arilo) , grupos -C (=0) -heterociclilo, grupos -C (=0)NH (heterociclilo) , grupos -C (=0) -N (heterociclilo) 2, grupos -C (=0) -N (alquil) (heterociclilo) , grupos -C {=0) -N (aril) (heterociclilo) , grupos heterociclilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos hidroxialquilo substituidos y no substituidos, grupos alcoxialquilo substituidos y no substituidos, grupos ariloxialquilo substituidos y no substituidos y grupos heterocicliloxialquilo substituidos y no substituidos. R15 y R19 pueden ser los mismos o diferentes y son seleccionados independientemente del grupo que consiste de grupos alquilo substituidos y no substituidos, grupos arilo substituidos y no substituidos, grupos heterociclilo substituidos y no substituidos, grupos heterociclilalquilo substituidos y no substituidos, grupos -C(=0)H, ~C(=0)-alquilo, grupos -C (=0) -arilo, -C(=0)NH2, grupos
C (=0)NH (alquilo) , grupos -C (=0) H (arílo) , grupos -C (=0) (alquilo) 2, grupos -C (=0) N (arilo) 2, grupos -C (=0)N (alquil) (arilo), grupos aminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos alquilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos dialquilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos arilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos diarilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos heterociclilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos (heterociclil) (alquil) aminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos (heterociclil) (aril) aminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos alcoxialquilo substituidos y no substituidos, grupos hidroxialquilo substituidos - y no substituidos, grupos ariloxialquilo substituidos y no substituidos, grupos heterocicliloxialquilo substituidos y no substituidos; R16 y R20 pueden ser los mismos o diferentes y son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, grupos alquilo substituidos y no substituidos, grupos arilo substituidos y no substituidos, y grupos heterociclilo substituidos y no substituidos. R17 y R21 pueden ser los mismos o diferentes y son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, grupos alquilo substituidos y no substituidos, grupos arilo substituidos y no substituidos, grupos heterociclilo substituidos y no substituidos, grupos -C(=0)H, -C (=0) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH (alquilo) , grupos -C (=0) H (arilo) , grupos - C (=0) (alquilo) 2, grupos -C (=0) (arilo) 2, grupos - C (=0) (alquil) (arilo) , grupos -C (=0) O-alquilo, grupos - C (=0) O-arilo, grupos heterociclilalquilo substituidos y no substituidos, grupos aminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos alquilaminoalquilo substituidos y no substituidos, -grupos dialquilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos arilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos diarilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos (alquil) (ari-1) aminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos -C (=0) -heterociclilo, grupos -C (=0) -0-heterociclilo, grupos -C (=0) NH (heterociclo) , grupos -C (=0) - (heterociclilo) 2, grupos -C(=0)- N (alquil) (heterociclilo), grupos -C(=0)- N(aril) (heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos hidroxialquilo substituidos y no substituidos, grupos alcoxialquilo substituidos y no substituidos, grupos ariloxialquilo substituidos y no substituidos, grupos heterocicliloxialquilo substituidos y no substituidos; R18, R23, R24, y R25 pueden ser los mismos o diferentes o son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, grupos -NH2, -NH (alquilo) , grupos -NH (arilo), grupos -N (alquilo) 2, grupos -N (arilo) 2, grupos - (alquil) (arilo), grupos NH (heterociclilo) , grupos - (heterociclil) (alquilo) , grupos -N (heterociclil) (arilo) , grupos - (heterociclil) 2, grupos alquilo substituidos y no substituidos, grupos arilo substituidos y no substituidos, -OH, grupos alcoxi substituidos y no substituidos, grupos ariloxi substituidos y no substituidos, grupos heterociclilo substituidos y no substituidos, grupos -NHOH, grupos -N (alquil) OH) , grupos -N (aril) OH, grupos -N (alquil) -O-alquilo, grupos - (aril) O-alquilo, grupos N- (alquil) O-arilo, y grupos -N (aril) O-arilo; y R22 es seleccionado del grupo que consiste de grupos alquilo substituidos y no substituidos, grupos arilo substituidos y no substituidos, y grupos heterociclilo substituidos y no substituidos. Objetos adicionales, características y ventajas de la invención serán aparentes a partir de la siguiente descripción detallada. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS FIGURAS La Figura 1 es una gráfica la cual muestra los efectos de las varias cantidades de 4-amino-5-fluoro-3-[6- (4-metilpiperazin-1-il) -lH-bencimidazol-2-il]quinolin-2 (ÍH) -ona (Compuesto 1) en modelo de tumor de mama de murino 4T1
(vehículo (círculo indicado en gris); 10 mpk (cuadro), 30 pk
(triángulo gris) ; 60 mpk (X) ; 100 mpk (diamante) ; y 150 mpk
(circulo relleno) ) . El crecimiento del tumor subcutáneo es inhibido (40-80% comparado con el control) , la metástasis del hígado es inhibido completamente, y las metástasis del pulmón es inhibido por 60-97% después de 18 días de dosificación. Las Figuras 2A y 2B son gráficas que muestran la reducción dependiente a dosis de ICAM soluble (Figura 2A; más de 70% de inhibición con 100 ó 150 mg/kg) y VCAM soluble (Figura 2B; 44-47% de inhibición con 100 ó 150 mg/kg) en el suero de ratones con tumores de mama 4TÍ cuando se dosifican con varias cantidades de 4-amino-5-fluoro-3-[6- (4-metilpiperazin-1-il) -lH-bencimidazol-2-il]quinolín-2 (1H) -ona. La Figura 3 es una gráfica la cual muestra la inhibición dependiente a dosis de E-selectina soluble específica a ratón en el suero de ratones que tienen el tumor
4T1 tratados con 4-amino-5-fluoro-3-[6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il]quinolin-2 (ÍH) -ona. Las Figuras 4A, 4B y 4C son gráficas de los datos de zimografía y ELISA de VEGF (Figura 4B) que muestran la disminución en MMP9 y VEGF en ratones con células tumorales KMl2L4a implantadas cuando se dosifican por 7 días con 100 mg/kg de 4-amino-5-fluoro-3-[6- (4-metilpiperazin-l-il) -1H-bencimidazol-2-il]quinolin-2 (1H) -ona. La Figura 5 es una imagen obtenida por barrido que muestra la disminución en la expresión de ICAM y VCAM cuando HUVEC en cultivo son tratados con 4-amino-5-fluoro-3-[6- (4-metilpiperazin-1-il) -lH-bencimidazol-2-il]quinolin-2 (1H) . La Figura 6 es una imagen de barrido que muestra la disminución en la expresión de la integrina a.5, no la integrina av cuando se tratan los HUVEC en cultivo con 4- amino-5-fluoro-3-[6- (4-metilpiperazin-l-il) -IH-bencimidazol- 2-il]quinolin-2 (1H) . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las siguientes abreviaciones y definiciones son usadas en toda esta solicitud. La frase "adhesión celular" como se usa en la presente, se refiere a adhesión celular. La cantidad de adhesión celular en un sujeto" puede típicamente. ser -correlacionada con las cantidades de moléculas de adhesión celular, tales como, pero no limitadas a VCAM, ICAM y E-selectina en un sujeto. "VCAM" es la abreviación que está para molécula de adhesión celular vascular. "ICAM" es la abreviación que está para molécula de adhesión celular inducible. ??-selectina" es también conocida como molécula de adhesión de leucocitos endotelial. "4T1" es una linea celular de murino. "BALB/C" es una cepa de ratones usados en experimentos de xenoinjerto tumoral. "bFGF" es la abreviación que está para el factor de crecimiento de fibroblasto básico. "FGFRl" también referido como bFGFR, es la abreviación que está para una tirosina quinasa que interactúa con el factor de crecimiento de fibroblasto FGF. "FGF" es una abreviación para el factor de crecimiento de fibroblasto que interactúa con FGFRl. "FGFR3" es la abreviación que está para el receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblasto de tirosina quinasa que es con frecuencia expresado en cánceres del tipo de mieloma múltiple. "Flk-1" es la abreviación que está para la tirosina quinasa 1 del hígado fetal, también conocida como tirosina quinasa del dominio de inserto de quinasa o -KDR (humano) , también conocido como receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular o VEGFR2 (KDR (humano) , Flk-1 (ratón) ) . "PDGF" es la abreviación que está para el factor de crecimiento derivado de plaquetas, PDGF interactúa con PDGFRa y PDGFRß de tirosinas quinasas. "RTK" es la abreviación que está para tirosina quinasa del receptor. "VEGF" es la abreviación que está para el factor de crecimiento endotelial vascular. "VEGF-RTK" es la abreviación que está para tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular. "ELISA" es la abreviación que está para el ensayyo inmunoabsorbente ligado a enzima. "MMP-2" es la abreviación que está para la metaloproteasa-2 de matriz [incluye la proteína de 72 KD (pro MMP-2) y la proteína de 62 KD (MMP-2 activa)]. MMP-2 es también referida como gelatinasa A. "MMP-9" es la abreviación que está para la metaloproteasa-9 de matriz [incluye la proteína de 105 KD (pro MMP-2) y la proteína de 92 KD (MMP-9 activa)]. MMP-9 es también referida como gelatinasa B. "Ki67" es un marcador para proliferación celular. "Caspase-3" es un marcador de apoptosis. La activación de la caspase-3 requiere el procesamiento proteolitico de caspase-3 inactiva en "caspase-3 escindida", la cual tiene 17 KD y 19 KD en tamaño. "PARP" es la abreviación que está para poli ADP-ribosa polimerasa y es un marcador de apoptosis. Es una proteína de 116 KD y se escinde en una proteína de 89 KD. "CD31" es un marcador para células endoteliales. La inmunotinción con anticuerpo anti-CD31 en sección tumoral por inmunohistoquímica indicará el número de microvasos (o densidad del microvaso) en tumores. Generalmente, la referencia a un cierto elemento tal como hidrógeno o H es entendido para incluir todos los isótopos de ese elemento. Por ejemplo, si un grupo R es definido para incluir hidrógeno o H, este también incluye deuterio y tritio. La frase "alquilo no substituido" se refiere a grupos alquilo que no contienen heteroátomos. De esta forma la frase incluye grupos alquilo de cadena lineal tales como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo y similares. La frase también incluye isómeros de cadena ramificados de grupos alquilo de cadena lineal, incluyendo pero no limitado a, lo siguiente los cuales son proporcionados por la forma de ejemplo: -CH(CH3)2, -CH (CH3) (CH2CH3) , -CH (CH2CH3) 2, -C(CH3)3, -C (CH2CH3) 3, -CH2CH (CH3) 2, -CH2CH (CH3) CH2CH3) , -CH2CH (CH2CH3) 2, -CH2C(CH3)3, -CH2C(CH2CH3)3, -CH (CH3) CH (CH3) (CH2CH3) ,
CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH(CH3) (CH2CH3) , -CH2CH2CH (CH2CH3) 2, CH2CH2C(CH3)3, -CH2CH2C(CH2CH3)3, -CH (CH3) CH2CH (CH3) 2, CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2, -CH (CH2CH3) CH (CH3) CH (CH3) (CH2CH3) , y otros. La frase también incluye grupos alquilo cíclicos tales como los grupos cicloalquilo tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, y ciclooctilo y tales anillos substituidos con grupos alquilo de cadena lineal y ramificada como se definen anteriormente. La frase también incluye los grupos alquilo policíclicos tales como, pero no limitados a, adamantilo, norbornilo, biciclo[2.2.2]octilo y tales anillos substituidos con grupos alquilo de cadena lineal o ramificada como se definen anteriormente. De esta forma, la frase grupos alquilo no substituidos incluye grupos alquilo primarios, grupos alquilo secundarios, y grupos alquilo terciarios. Los grupos alquilo no substituidos pueden ser enlazados a uno o más átomos de carbono, átomo de oxigeno, átomo de nitrógeno /o átomo de azufre, en el compuesto progenitor. Los grupos alquilo no substituidos preferidos incluyen grupos alquilo de cadena lineal o ramificada y grupos alquilo cíclicos que tienen 1 a 20 átomos de carbono. Tales grupos más preferidos alquilo no substituidos tienen de 1 a 10 átomos de carbono mientras que incluso grupos más preferidos tienen de 1 a 5 átomos de carbono. Los grupos alquilo no substituidos más preferidos incluyen grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 3 átomos de carbono e incluyen metilo, etilo, propilo, y -CH(CH3)2. La frase "alquilo substituido" se refiere a un grupo alquilo no substituido como se define anteriormente en el cual uno o más enlaces a un carbono o hidrógeno son reemplazados por un enlace a átomos de hidrógeno y no de carbono tales como, pero no se limita a, un átomo de halógeno en haluros tales como F, Cl, Br y I; un átomo de oxígeno en grupos tales como grupos hidroxilo, grupos alcoxi, grupos ariloxi, y grupos éster; un átomo de azufre en grupos tales como grupos tioles, grupos alquil y arilsulfuro, grupos sulfona, grupos sulfonilo y grupos sulfóxido; un átomo de nitrógeno en grupos tales como aminas, amidas, alquilaminas, dialquilaminas, arilaminas, alquilarilaminas, diarilaminas, N-óxidos, imidas, y enaminas; un átomo de silicio en grupos tales como en grupos trialquilsililo, grupos dialquilarilsilílo, grupos alquildiarilsililo, y grupos triarilsililo; y otros heteroátomos en varios otros grupos. Los grupos alquilo substituidos también incluyen los grupos en los cuales uno o más enlaces a un átomo de carbono o hidrógeno se reemplazan por un enlace a un heteroátomo tal como oxigeno en carbonilo, carboxilo y grupos éster; nitrógeno en grupos tales como iminas, oximas, hidrazonas, y nitrilos. Los grupos alquilo substituidos preferidos incluyen, entre otros, grupos alquilo en los cuales uno o más enlaces a un átomo de carbono o hidrógeno es/son reemplazados por uno o más enlaces a átomos de flúor. Un ejemplo de un grupo alquilo substituido es el grupo trifluorometilo y los otros grupos alquilo que contienen el grupo trifluorometilo. Otros grupos alquilo incluyen aquellos en los cuales uno o más enlaces a un átomo de carbono o hidrógeno se reemplazan por un enlace a un átomo de oxigeno de tal forma que el grupo alquilo substituido contiene un hidróxilo, alcoxi, grupo ariloxi, o grupo heterocicliloxi . Todavía otros grupos alquilo incluyen grupos alquilo que tienen una amina, alquila ina, dialquila ina, arilamina, (alquil) (aril) amina, diarilamina, heterociclilamina, (alquil) (heterociclil) amina, (aril) (heterociclil) amina o grupo diheterociclilamina. La frase "arilo no substituido" se refiere a grupos arilo que no contienen heteroátomos. De esta forma incluye, pero no se limita a, grupos tales como fenilo, bifenilo, antracenilo, naftenilo por la forma de ejemplo. Aunque la frase "arilo no substituido" incluye grupos que contienen anillos condensados tales como naftaleno, no incluye grupos arilo que tienen otros grupos tales como los grupos alquilo o halo enlazados a uno de los miembros de anillo, como grupos arilo tales como tolilo son considerados en la presente para ser grupos arilo substituidos como se describe anteriormente. Un grupo arilo no substituido preferido es fenilo. Sin embargo, los grupos arilo no substituidos pueden ser enlazados a uno o más átomos de carbono, átomos de oxigeno, átomo de nitrógeno, y/o átomo de azufre en el compuesto progenitor. La frase "grupo arilo substituido", tiene el mismo significado con respecto a grupos arilo no substituidos que los grupos alquilo substituidos tienen con respecto a grupos alquilo no substituidos. Sin embargo, un grupo arilo substituido también incluye grupos arilo en los cuales uno de los carbonos aromáticos es enlazado a uno de los átomos no de carbono o no de hidrógeno descritos anteriormente y también incluyen grupos arilo en los cuales uno o más carbonos aromáticos del grupo arilo se enlazan a un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo substituido y/o no substituido como se define en la presente. Esto incluye enlazar disposiciones en las cuales dos átomos de carbono de un grupo arilo son enlazados a dos átomos de un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo para definir un sistema de anillo fusionado (por ejemplo dihidronaftilo o tetrahidronaftilo) . De esta forma, la frase "arilo substituido", incluye, pero no se limita a tolilo, e hidroxifenilo entre otros. La frase "alquenilo no substituido" se refiere a una cadena lineal y ramificada y grupos cíclicos tales como aquellos descritos con respecto - a grupos alquilo no substituidos como se define anteriormente, excepto que por lo menos existe un doble enlace entre dos átomos de carbono. Los ejemplos, incluyen, pero no se limitan a vinilo, -CH=C(H) (CH3), -CH=C(CH3)2, -C (CH3) =C (H) 2, -C (CH3) =C (H) (CH3) , -C (CH2CH3) =CH2, ciclohexenilo, ciclopentenilo, ciclohexadienilo, butadienilo, pentadienilo, y hexadienilo entre otros. La frase "alquenilo substituido" tiene el mismo significado con respecto a grupos alquenilo no substituidos que los grupos alquilo substituidos tienen con respecto a grupos alquilo no substituidos. Un grupo alquenilo substituido incluye grupos alquenilo en los cuales se enlaza un átomo no de carbono o no de hidrógeno a un carbono con enlace doble a otro carbono y aquellos en los cuales uno de los átomos no de carbono o no de hidrógeno se enlazan a un carbono no implicado en un doble enlace a otro carbono. La frase "alquinilo no substituido" se refiere a grupos de cadena lineal o ramificada tales como aquellos descritos con respecto a grupos alquilo no substituidos como se define anteriormente, excepto que por lo menos existe un triple enlace entre dos átomos de carbono. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a -C=CH) , -CsC(CH3),
C=C(CH2CH3), -C(H2)CeC(H), -C (H) 2C=C (CH3) y -C (H) 2C=C (CH2CH3) entre otros. La frase "alquinilo substituido" tiene el mismo significado con respecto a grupos alquinilo no substituidos que grupos alquilo substituidos tienen con respecto a grupos alquilo no substituidos. Un grupo alquinilo substituido incluye grupos alquinilo en los cuales se enlace un átomo no de carbono o no de hidrógeno a un carbono de triple enlace enlazado a otro carbono y aquellos en los cuales se enlaza un átomo no de carbono o no de hidrógeno a un carbono no implicado en un triple enlace a otro carbono. La frase "aralquilo no substituido" se refiere a grupos alquilo no substituidos como se define anteriormente en los cuales un hidrógeno o un carbono enlazado del grupo alquilo no substituido es reemplazado con un enlace a un grupo arilo como se define anteriormente. Por ejemplo, metilo
(~CH3) es un grupo alquilo no substituido. Si un átomo de hidrógeno del grupo metilo es reemplazado por un enlace a un grupo fenilo, tal como si el carbono del metilo se enlaza a un carbono de benceno, entonces el compuesto es un grupo aralquilo no substituido (es decir, un grupo bencilo) . De esta forma la frase incluye, pero no se limita a, grupos tales como bencilo, difenil etilo y 1-feniletilo (- CH(C6H5) (CH3) ) entre otros. La frase "aralquilo substituido" tiene el mismo significado con respecto a grupuos aralquilo no substituidos que los grupos arilo substituidos con respecto a grupos arilo no substituidos. Sin embargo, un grupo aralquilo substituido también incluye grupos en los cuales un enlace de carbono o hidrógeno de la parte alquilo del grupo se reemplaza por un enlace a un átomo no de carbono y no de hidrógeno. Ejemplos de grupos aralquilo substituidos incluyen, pero no se limitan a, -CH2C(=0) (CeH5) y -CH2 (2-metilfenilo) entre otros. La frase "heterociclilo no substituido" se refiere a tanto compuestos de anillo aromáticos y no aromáticos incluyendo compuestos de anillos monocíclicos, bicíclicos y policíclicos tales como, pero no limitados a, quinuclidilo, que contiene 3 ó más miembros de anillo de los cuales uno o más es un heteroátomo tal como, pero no limitado a N, O y S. aunque la frase "heterociclilo no substituido" incluye anillos heterociclicos condensados tales como bencimidazolilo, no incluye grupos heterociclilo que tienen otros grupos tales como grupos alquilo o halo enlazados a uno de los miembros de anillo como compuestos tales como 2-metilbencimidazolilo son grupos heterociclilo substituidos.
Ejemplos de grupos heterociclilo incluyen, pero no se limitan a: anillos de 3 a 8 miembros insaturados que contienen 1 a 4 átomos de nitrógeno tales como, pero no limitados a pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, dihidropiridinilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo (por ejemplo, 4H-1, 2, 4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1, 2, 3-triazolilo, etc), anillos de 3" a 8 miembros saturados que contienen 1 a 4 átomos de nitrógeno tales como, pero no limitados a, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, grupos heterocíclicos insaturados condensados que contienen 1 a 4 átomos de nitrógeno tales como, pero no limitados a, indolilo, isoindolilo, indolinilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo: anillos de 3 a 8 miembros insaturados que contienen 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno tales como, pero no limitados a, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, (por ejemplo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1, 2, 5-oxadiazolilo, etc.); anillos de 3 a 8 miembros saturados que contienen 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno tales como, pero no limitados a, morfolinilo: grupos heterocíclicos condensados insaturados que contiene 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzoxazinilo (por ejemplo, 2H-1, 4-benzoxazinilo, etc);
anillos de 3 a 8 miembros insaturados que contienen 1 a 3 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno tales como, pero no limitados a, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo (por ejemplo, 1, 2, 3-tiadiazolilo, 1, 2, 4-tiadiazolilo, 1, 3, 4-tiadiazolilo, 1, 2, 5-tiadiazolilo, etc.); anillos de 3 a 8 miembros saturados que contienen 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno tales como, pero no limitados a, tiazolodinilo: anillos de 3 a 8 miembros saturados o insaturados que contienen 1 a 2 átomos de azufre tales como, pero no limitados a, tienilo, dihidroditiinilo, dihidroditionilo, tetrahidrotiofeno, tetrahidro.tiopirano; anillos heterocíclicos condensados insaturados que contienen 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno tales como, pero no limitados a, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotiazinilo (por ejemplo 2H-1, 4-benzotiazinilo, etc.), dihidrobenzotiazinilo (por ejemplo, 2H-3,4-dihidrobenzotiazinilo, etc.), anillos de 3 a 8 miembros insaturados que contienen átomos de oxígeno tales como, pero no limitados a furilo; anillos heterocíclicos condensados insaturados que contienen 1 a 2 átomos de oxígeno tales como benzodioxolilo (por ejemplo, 1, 3-benzodioxoilo, etc.); anillos de 3 a 8 miembros insaturados que contienen un átomo de oxígeno y 1 a 2 átomos de azufre tales como, pero no limitados a, dihidrooxatiinilo; anillos de 3 a 8 miembros saturados que contienen 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 2 átomos de azufre tales como 1, 4-oxatiano; anillos condensados insaturados que contienen 1 a 2 átomos de azufre tales como benzotienilo, benzoditiinilo, y anillos heterocíclicos condensados insaturados que contienen un átomo de oxigeno y 1 a 2 átomos de oxígeno tales como benzoxatiinilo . El grupo heterociclilo también incluye aquellos descritos en los cuales uno o más átomos S en el anillo es enlazado doble a uno o dos átomos de oxigeno (sulfóxidos y sulfonas) . Por ejemplo, los grupos heterociclilo incluyen óxido de tetrahidrotiofeno y 1,1-dióxido de tetrahidrotiofeno. Los grupos heterociclilo preferidos contienen anillos de 5 ó 6 miembros. Los grupos heterociclilo más preferidos incluyen morfolina, piperazina, piperidina, pirrolidina, imidazol, pirazol, 1, 2, 3-triazol, 1, 2, 4-triazol, tetrazol, tiofeno, tiomorfolina, tiomorfolina en los cuales el átomo S de la tiomorfolina se enlaza a uno o más átomos O, pirrol, homopiperazina, oxazolidin-2-ona, pirrolidin-2-ona, oxazol, quinuclidina, tiazol, isoxazol, furano y tetrahidrofurano. La frase "heterociclilo substituido" se refiere a un grupo heterociclilo no substituido como se define anteriormente en el cual uno o más de los miembros del anillo se enlaza a un átomo no de hidrógeno tal como se describe anteriormente con respecto a grupos alquilo substituidos y ' grupos arilo substituidos. Los ejemplos, incluyen, pero no se limitan a, 2-metilbencimidazolilo, 5-metilbencimidazolilo, 5- clorobenztiazolilo, grupos N-alquil piperazinilo tales como 1-metil piperazinilo, piperazina-N-óxido, N-alquilpiperazina N-óxidos, 2-fenoxi-tiofeno, y 2-cloropiridinilo entre otros. Además, los grupos heterociclilo substituidos también incluyen grupos heterociclilo en los cuales el enlace al átomo no de hidrógeno es un enlace a un átomo de carbono que es parte de un arilo substituido o no substituido, aralquilo substituido y no substituido, o grupo heterociclilo no substituido. Los ejemplos incluyen pero no se limitan a 1-bencilpiperidinilo, 3-feniltiomorfolinilo, 3- (pirrolidin-1-il) -pirrolidinilo, y 4- (piperidin-1-il) -piperidinilo. Los grupos tales como los grupos piperazina substituidos con N-alquilo tales como N-metilpiperazina, grupos morfolina substituidos, y grupos N-óxido de piperazina tales como el N-óxido de piperazina y N-óxidos de N-alquilpiperazina son ejemplos de algunos grupos heterociclilo substituidos. Los grupos tales como los grupos piperazina substituidos tales como los grupos piperazina substituidos con N-alquilo tales como N-metil piperazina y similares, los grupos morfolina substituidos, grupos N-óxido de piperazina, y grupos N-óxido de N-alquilo piperazina son ejemplos de algunos grupos heterociclilo substituidos que son especialmente adecuados como los grupos R6 o R7. La frase "heterociclilalquilo no substituido" se refiere a grupos alquilo no substituidos como se definen anteriormente en los cuales un enlace de hidrógeno o carbono del grupo alquilo no substituido es reemplazado con un enlace a un grupo heterociclilo como se define anteriormente. Por ejemplo, el metilo (~CH3) es un grupo alquilo no substituido. Si un átomo de hidrógeno del grupo metilo es reemplazado por un enlace a un grupo heterociclilo, tal como si el carbono del metilo se enlaza al carbono 2 de la piridina (uno de los carbonos enlazado al N de la piridina) o carbones 3 ó 4 de la piridina, entonces el compuesto es un grupo heterociclilalquilo no substituido. La frase "heterociclilalquilo substituido" tiene el mismo significado con respecto a grupos heterociclilalquilo no substituidos que los grupos aralquilo substituidos tienen con respecto a grupos aralquilo no substituidos. Sin embargo, un grupo heterociclilalquilo substituido también incluye los grupos en los cuales se enlaza un átomo no de hidrógeno a un heteroátomo en el grupo heterociclilo del grupo heterociclilalquilo tal como, pero no limitado a, un átomo de nitrógeno en el anillo de piperidina de un grupo piperidinilalquilo. Además, un grupo heterociclilalquilo substituido también incluye grupos en los cuales un enlace de carbono o un enlace de hidrógeno de la parte alquilo del grupo se reemplaza por un enlace a un grupo arilo substituido o no substituido o aralquilo substituido o no substituido. Los ejemplos incluyen pero no se limitan a fenil- (piperidin- 1-il) -metilo y fenil- (morfolin-4-il) -metilo. La frase "alquilaminoalquilo no substituido" se refiere a un grupo alquilo no substituido como se define anteriormente en el cual un enlace de carbono o hidrógeno se reemplaza por un enlace a un átomo de nitrógeno que se enlaza a un átomo de hidrógeno y un grupo alquilo no substituido como se define anteriormente. Por ejemplo, el metilo (-CH3) es un grupo alquilo no substituido. Si un átomo de hidrógeno del grupo metilo es reemplazado por un enlace a un átomo de nitrógeno que se enlaza a un átomo de hidrógeno y un grupo etilo, entonces el compuesto resultante es ~CH2-N(H-) (CH2CH3) el cual es un grupo alquilaminoalquilo no substituido. La frase "alquilaminoalquilo substituido" se refiere a un grupo alquilaminoalquilo no substituido como se define anteriormente excepto donde uno o más enlaces al átomo de carbono o hidrógeno en uno o ambos de los grupos alquilo se reemplaza por un enlace a un átomo no de carbono o no de hidrógeno como se describe anteriormente con respecto a grupos alquilo substituidos que el enlace al átomo de nitrógeno en todos los grupos alquilaminoalquilo que no por sí mismos califiquen todos los grupos alquilaminoalquilo como están siendo substituidos. Sin embargo, los grupos alquilaminoalquilo substituidos incluyen grupos en los cuales el hidrógeno enlazado al átomo de nitrógeno del grupo se reemplaza con un átomo no de carbono y no de hidrógeno.
La frase "dialquilaminoalquilo no substituido" se refiere a un grupo alquilo no substituido como se define anteriormente en el cual un enlace de carbono o enlace de hidrógeno se reemplaza por un enlace a un átomo de nitrógeno el cual se enlaza a dos otros grupos alquilo no substituidos diferentes o similares como se define anteriormente. La frase "dialquilaminoalquilo substituido" se refiere a un grupo dialquilaminoalquilo no substituido como se define anteriormente en el cual uno o más enlaces a un átomo de carbono o hidrógeno en uno o más de los grupos alquilo se reemplaza por un enlace a un átomo no de carbono y no de hidrógeno como se describe con respecto a grupos alquilo substituidos. El enlace al átomo de nitrógeno en todos ' los grupos dialquilaminoalquilo no califica por sí mismo a todos los grupos de dialquilaminoalquilo como está siendo substituido. La frase "alcoxi no substituida" se refiere a un grupo hidroxilo (-0H)- en el cual el enlace al átomo de hidrógeno se reemplaza por un enlace a un átomo de carbono de un grupo alquilo no substituido de otra forma como se define anteriormente . La frase "alcoxi substituido" se refiere a un grupo hidroxilo (-OH) en el cual el enlace al átomo de hidrógeno se reemplaza por un enlace a un átomo de carbono de un grupo alquilo substituido de otra forma como se define anteriormente . La frase "heterocicliloxi no substituido" se refiere a un grupo hidroxilo (-0H) en el cual el enlace al átomo de hidrógeno se reemplaza por un enlace a un átomo de anillo de un grupo heterociclilo no substituido de otra forma como se define anteriormente. La frase "heterocicliloxi substituido" se refiere a un grupo hidroxilo (-0H) en el cual el enlace al átomo de hidrógeno se reemplaza por un enlace a un átomo de anillo de un grupo heterociclilo substituido de otra forma como se define anteriormente. La frase "heterocicliloxialquilo no substituido" se refiere a un grupo alquilo no substituido como se define anteriormente en el cual un enlace de carbono o enlace de hidrógeno se reemplaza por un enlace a un átomo de oxígeno el cual se enlaza a un grupo heterociclilo no substituido como se define anteriormente. La frase "heterocicliloxialquilo substituido" se refiere a un grupo heterocicliloxialquilo no substituido como se define anteriormente en el cual un enlace a un grupo de carbono o hidrógeno del grupo alquilo del grupo heterocicliloxialquilo es enlazado a un átomo no de carbono y no de hidrógeno como se describe anteriormente con respecto a grupos alquilo substituidos o en los cuales el grupo heterociclilo del grupo heterocicliloxialquilo es un grupo heterociclilo substituido como se define anteriormente. La frase "heterociclilalcoxi no substituido" se refiere a un grupo alquilo no substituido como se define anteriormente en el cual un enlace de carbono o un enlace de hidrógeno se reemplaza por un enlace a un átomo de oxigeno el cual se enlaza al compuesto progenitor, y en el cual otro enlace de carbono o hidrógeno del grupo alquilo no substituido es enlazado a un grupo heterociclilo no substituido como se define anteriormente. La frase "heterociclilalcoxi substituido"" se refiere a un grupo heterociclilalcoxi no substituido como se define anteriormente en el cual un enlace a un grupo carbono o hidrógeno del grupo alquilo del grupo heterociclilalcoxi es enlazado a un átomo no de carbono y no de hidrógeno como se describe anteriormente con respecto a grupos alquilo substituidos en los cuales el grupo heterociclilo del grupo heterociclilalcoxi es un grupo heterociclilo substituido como se define anteriormente. Además, un grupo heterociclilalcoxi también incluye grupos en los cuales un enlace de carbono o un enlace de hidrógeno a la porción alquilo del grupo puede ser substituido con uno o más heterociclos substituidos o no substituidos adicionales. Los ejemplos incluyen pero no se limitan a pirid-2-ilmorfolin-4-ilmetilo y 2-metil-3-il-3- orfolin-4-iletilo . Las frases "arilaminoalquilo no substituido" se refiere a un grupo alquilo no substituido como se define anteriormente en el cual un enlace de carbono o un enlace de hidrógeno se reemplaza por un enlace a un átomo de nitrógeno el cual se enlaza a por lo menos un grupo arilo no substituido como se define anteriormente. La frase "arilaminoalquilo substituido" se refiere a un grupo arilaminoalquilo no substituido como se define anteriormente excepto donde ya sea el grupo alquilo del grupo arilaminoalquilo es un grupo alquilo substituido como se define anteriormente o el grupo arilo del grupo arilaminoalquilo es un grupo arilo substituido excepto que los enlaces al átomo de nitrógeno en todos los grupos arilaminoalquilo no califican por si mismos todos los grupos arilaminoalquilo como están siendo substituidos. Sin embargo, los grupos arilaminoalquilo substituidos incluyen grupos en los cuales el hidrógeno enlazado al átomo de nitrógeno del grupo se reemplaza con un átomo no de carbono y no de hidrógeno. La frase "heterociclilaminoalquilo no substituido" se refiere a un grupo alquilo no substituido como se define anteriormente en el cual un enlace de carbono o hidrógeno se reemplaza por un enlace a un átomo de nitrógeno el cual se enlaza a por lo menos un grupo heterociclilo no substituido como se define anteriormente. La frase "heterociclilaminoalquilo substituido" se refiere a grupos heterociclilaminoalquilo no substituidos como se definen anteriormente en los cuales el grupo heterociclilo es un grupo heterociclilo substituido como se define anteriormente y/o el grupo alquilo es un grupo alquilo substituido como se define anteriormente. Los enlaces al átomo de nitrógeno en todos " los grupos heterociclilaminoalquilo no califica por si mismo todos los heterociclilaminoalquilo" como están siendo substituidos. Sin embargo, los grupos heterociclilaminoalquilo substituidos incluyen grupos en los cuales el hidrógeno enlazado al átomo de nitrógeno del grupo se reemplaza con un átomo no de carbono y no de hidrógeno . La frase "alquilaminoalcoxi no substituido" se refiere a un grupo alquilo no substituido como se define anteriormente en el cual un enlace de carbono o hidrógeno se reemplaza por un enlace a un átomo de oxígeno el cual se enlaza al compuesto progenitor y en el cual otro enlace de carbono o hidrógeno del grupo alquilo no substituido se enlaza a un átomo de nitrógeno el cual se enlaza a un átomo de hidrógeno y un grupo alquilo no substituido como se define anteriormente . La frase "alquilaminoalcoxi substituido" se refiere a grupos alquilaminoalcoxi no substituidos como se define anteriormente en el cual un enlace a un átomo de carbono o hidrógeno del grupo alquilo enlazado al átomo de oxigeno el cual se enlaza al compuesto progenitor se reemplaza por uno o más enlaces a átomos no de carbono y no de hidrógeno como se discute anteriormente con respecto a grupos alquilo substituidos y/o si el hidrógeno enlazado al grupo amino se enlaza a un átomo no de carbono y no de hidrógeno y/o si el grupo alquilo enlazado al nitrógeno de la amina se enlaza a un átomo no de carbono y no de hidrógeno como se describe anteriormente con respecto a grupos alquilo substituidos. La presencia de la funcionalidad amina y alcoxi en todos los grupos alquilaminoalcoxi no califica -por si mismo a todos los grupos como grupos alquilaminoalcoxi substituidos. La frase "dialquilaminoalcoxi no substituido" se refiere a un grupo alquilo no substituido como se define anteriormente en el cual un enlace de carbono o hidrógeno se reemplaza por un enlace a un átomo de oxigeno el cual se enlaza al compuesto progenitor y en el cual otro enlace de carbono o hidrógeno del grupo alquilo no substituido es enlazado al átomo de nitrógeno el cual se enlaza a dos grupos alquilo no substituidos similares o diferentes como se define anteriormente. La frase "dialquilaminoalcoxi substituido" se refiere a un grupo dialquilaminoalcoxi no substituido como se define anteriormente en el cual un enlace a un átomo de carbono o hidrógeno del grupo alquilo enlazado al átomo de oxígeno al cual se enlaza al compuesto progenitor se reemplaza por uno o más enlaces a un átomo no de carbono y no de hidrógeno como se discute anteriormente con respecto a grupos alquilo substituidos y/o si uno o más de los grupos alquilo enlazados al nitrógeno de la amina se une a un átomo no de carbono y no de hidrógeno como se describe anteriormente con respecto a grupos alquilo substituidos. La presencia de la funcionalidad amina y alcoxi en todos los grupos dialquilaminoalcoxi no califica por si mismo todos los grupos como grupos dialquilaminoalcoxi substituidos. El término "protegido" con respecto a grupos hidroxilo, grupos amina, y grupos sulfhidrilo se refiere a formas de estas funcionalidades las cuales son protegidas a partir de reacción no deseable con un grupo protector conocido por aquellos expertos en la técnica tal como aquellos indicados en los Grupos Protectores en Organic Síntesis, Greene, T.W.; Wuts, P.G. M. , John Wiley & Sons, New York, NY, (3a edición, 1999) los cuales pueden ser agregados o removidos usando los procedimientos indicados en el mismo. Ejemplos de grupos hidroxilo protegidos incluyen, pero no se limitan a, éteres de sililo tales como aquellos obtenidos por la reacción de un grupo hidroxilo con un reactivo tal como, pero no limitado a, t-butildimetil-clorosilano, trimetilclorosilano, triisopropilclorosilano, trietilclorosilano; metil y etil éteres substituidos tales como, pero no se limitan a metoximetil éter, metiltiometil éter, benciloximetil éter, t-butoximetil éter, 2-metoxietoximetil éter, tetrahidropiranil éteres, 1-etoxietil éter, alil éter, bencil éter; esteres tales como, pero no se limitan a, formato, acetato, tricloroacetato, y trifluoroacetato de benzoilo. Ejemplos de grupos amina protegidas incluyen, pero no se limitan a, amidas tales como, formamida, acetamida, trifluoroacetamida, y benzamida; imidas, tales como ftalimida, y ditiosuccinimida y otros. Ejemplos de grupos sulfhidrilo protegidos incluyen, pero no se limitan a_, tioéteres tales como S-bencil tioéter, y S-4-picolil tioéter; derivados de S-metilo substituidos tales como hemitio, ditio y aminotio acétales; y otros. Una "sal aceptable farmacéuticamente" incluye una sal con una base inorgánica, base orgánica, ácido inorgánico, ácido orgánico, o aminoácido básico o ácido. Como sales de bases inorgánicas, la invención incluye, por ejemplo, metales alcalinos tales como sodio o potasio; metales alcalino férreos tales como calcio y magnesio o aluminio; y amoniaco. Como sales de bases orgánicas, la invención incluye, por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina y trietanolamina. Como las sales de ácidos inorgánicos, la presente inención incluye, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, y ácido fosfórico. Como sales de ácidos orgánicos, la presente invención incluye, por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, y ácido p-toluensulfónico . Como sales de aminoácidos básicos, la présente invención incluye, por ejemplo, arginina, lisina y ornitina. Los aminoácidos ácidos incluyen, por ejemplo, ácido aspártico y ácido glutámico. En otro aspecto, la invención proporciona un método para modular una respuesta inflamatoria y/o reducir la adhesión celular en un sujeto. Tales métodos incluyen administrar al sujeto un compuesto de la Estructura I, un tautómero del compuesto, una sal aceptable farmacéuticamente del compuesto, una sal aceptable farmacéuticamente del tautómero, o una mezcla de los mismos. La respuesta inflamatoria es modulada en el sujeto y/o la adhesión celular se reduce en el sujeto después de la administración del compuesto, el tautómero, la sal aceptable farmacéuticamente del compuesto, la sal aceptable farmacéuticamente del tautómero, o la mezcla de los mismos. En una modalidad, la invención proporciona un método para tratar un desorden relacionado a inflamación en un sujeto humano o animal. El método incluye administrar al sujeto humano o animal una cantidad efectiva de un compuesto de la Estructura I, un tautómero del compuesto, una sal aceptable farmacéuticamente del compuesto, una sal aceptable farmacéuticamente del tautómero, o una mezcla de los mismos. La inflamación y respuestas inflamatorias pueden ocurrir con varias condiciones biológicas. Ejemplos de tales condiciones biológicas pueden incluir cáncer, enfermedades autoinmunes, asma, alergias, eczema, infecciones microbianas, daños traumáticos tales como quemaduras o cortes, lupus, artritis, enfermedad cardiovascular tales como, pero no limitadas a infartos y daños isquémicos, infecciones bacterianas y virales respiratorias y otras condiciones asociadas con respuestas inflamatorias. En otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar un desorden relacionado a adhesión celular en un sujeto humano o animal. El método incluye administrar al sujeto humano o animal una cantidad efectiva de un compuesto de la Estructura I, un tautómero del compuesto, una sal aceptable farmacéuticamente del compuesto, una sal aceptable farmacéuticamente del tautómero, o una mezcla de los mismos. En otra modalidad, la invención proporciona un método para disminuir las moléculas de adhesión celular tales como niveles de ICAM, VCAM, e-selectina, MMP-2 o MMP-9 en un sujeto humano o animal. El método incluye administrar al sujeto humano o animal un compuesto de la Estructura I, un tautómero del compuesto, una sal aceptable farmacéuticamente del compuesto, una sal aceptable farmacéuticamente del tautómero, o una mezcla de los mismos. La cantidad de la molécula de adhesión celular es típicamente reducida en el sujeto después de la administración. En otra modalidad, la invención proporciona un método para disminuir los niveles de ICAM, VCAM, E-selectina, MMP-2 o MMP-9 circulantes en un sujeto humano o animal. El método incluye administrar al sujeto humano o animal un compuesto de la Estructura I, un tautómero del compuesto, una sal aceptable farmacéuticamente del compuesto, una sal aceptable farmacéuticamente del tautómero, o una mezcla de los mismos. En otra modalidad, la invención proporciona un método para disminuir las moléculas de adhesión celular circulantes en un sujeto humano o animal. El método incluye administrar al sujeto humano o animal un compuesto de la Estructura I, un tautómero del compuesto, una sal aceptable farmacéuticamente del compuesto, una sal aceptable farmacéuticamente del tautómero, o una mezcla de los mismos. En aún otra modalidad, la invención proporciona un método para monitorear la progresión de una enfermedad o tratamiento en un sujeto humano o animal. El método incluye administrar al sujeto humano o animal un compuesto de la Estructura I, un tautómero del compuesto, una sal aceptable farmacéuticamente del compuesto, una sal aceptable farmacéuticamente del tautómero, o una mezcla de los mismos y medir las cantidades de una molécula tal como niveles de ICAM, VCAM, E-selectina, MMP-2 o MMP-9 en el sujeto. En otro aspecto, la invención proporciona un método para monitorear la progresión de una enfermedad o tratamiento en un sujeto humano o animal. El método incluye medir la cantidad de por lo menos una molécula de adhesión celular en el sujeto después de la administración de un compuesto de la Estructura I, un tautómero del compuesto, una sal aceptable farmacéuticamente del compuesto, una sal. aceptable farmacéuticamente del tautómero, o una mezcla de los mismos al sujeto. En algunas modalidades, la molécula de adhesión celular es seleccionada de molécula de adhesión celular inducible (ICAM) , molécula de adhesión celular vascular (VCAM) , o molécula de adhesión de leucocitos endotelial (E-selectina) . Algunos de tales métodos además incluyen extraer una muestra de sangre a partir del sujeto y después medir la cantidad de por lo menos una molécula de adhesión celular en por lo menos una porción de la muestra. En otro aspecto, la invención proporciona un método para identificar un sujeto en necesidad de un compuesto de la Estructura I, un tautómero del compuesto, una sal aceptable farmacéuticamente del compuesto, una sal aceptable farmacéuticamente del tautómero, o una mezcla de los mismos. El método incluye medir la cantidad de por lo menos una molécula de adhesión celular en el sujeto antes, durante o después de la administración del compuesto de la Estructura I, el tautómero del compuesto, la sal aceptable farmacéuticamente del compuesto, la sal aceptable farmacéuticamente del tautómero, o la mezcla de los mismos al sujeto. En algunas modalidades, la molécula de adhesión celular se selecciona de molécula de adhesión celular inducible, molécula de adhesión celular vascular, o molécula de adhesión de leucocito endotelial. En algunas modalidades, la molécula de adhesión celular es seleccionada de molécula de adhesión celular inducible (ICAM) , molécula de adhesión celular vascular (VCAM) , o molécula de adhesión de leucocito endotelial (E-selectina) . Algunos de tales métodos además incluyen extraer una muestra de sangre a partir del sujeto y después medir la cantidad de por lo menos una molécula de adhesión celular en por lo menos una porción de la muestra. En algunas modalidades de cualquiera de los métodos descritos en la presente, el sujeto es un paciente con cáncer. La estructura I tiene la siguiente fórmula
En donde, R1, R2, R3.y R4 pueden ser los mismos o diferentes y son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, Cl, Br, F, I, grupos -CN, -N02, -OH, -OR15, grupos -NR16R17, grupos amidinilo substituidos y no substituidos, grupos guanidinilo substituidos y no substituidos, grupos alquilo primarios, secundarios y terciarios substituidos y no substituidos, grupos arilo substituidos y no substituidos, grupos alquenilo substituidos y no substituidos, grupos alquinilo substituidos y no substituidos, grupos heterociclilo substituidos y no substituidos, grupos aminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos alquilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos dialquilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos arilaminoalquilo de substituidos y no substituidos, grupos diarilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos heterociclilalquilo substituidos y no substituidos y grupos -C(=0)R18, R5, R6, R7 y R8 pueden ser los mismos o diferentes y son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, Cl, Br, F, I, grupos -N02, -OH, -OR19, grupos -NR20R21, grupos -SH, . -SR22, grupos -S(=0)R23, grupos -S(=0)2R24, grupos -CN, amidinilo substituidos y no substituidos, grupos guanidinilo substituidos y no substituidos, grupos alquilo primarios, secundarios y terciarios substituidos y no substituidos, grupos arilo substituidos y no substituidos, grupos alquenilo substituidos y no substituidos, grupos alquinilo substituidos -y no substituidos, grupos heterociclilo substituidos y no substituidos, grupos alquilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos dialquilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos arilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos diarilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos
(alquil) (aril) aminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos heterociclilalquilo substituidos y no substituidos, grupos -C(=0)R25, grupos aminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos heterociclilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos hidroxialquilo substituidos y no substituidos, grupos alcoxialquilo substituidos y no substituidos, grupos ariloxialquilo y grupos heterocicliloxialquilo substituidos y no substituidos; R12 es seleccionado del grupo que consiste de H, grupos alquilo substituidos y no substituidos, grupos arilo substituidos y no substituidos, y grupos heterociclilo substituidos y no substituidos. R13 se selecciona del grupo que consiste de H, grupos alquilo substituidos y no substituidos, grupos arilo substituidos y no substituidos, grupos heterociclilo substituidos y no substituidos, grupos -OH, alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos heterociclilalquilo substituidos y no substituidos, grupos aminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos, alquilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos dialquilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos arilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos diarilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos alquilamino substituidos y no substituidos, grupos arilamino substituidos y no substituidos, grupos dialquilamino substituidos y no substituidos, grupos diarilamino substituidos y no substituidos, grupos (alquil) (aril) amino substituidos y no substituidos, grupos -C(=0)H, -C (=0) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo, grupos -C (=0) O-alquilo, grupos -C (=0) O-arilo, C(=0)NH2, grupos -C (=0) H (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo, grupos -C (=0) N (alquilo) 2, grupos -C (=0) (arilo) 2, grupos -C (=0)N (alquil) (arilo) , grupos -C (=0) -heterociclilo, grupos -C (=0) NH (heterociclilo) , grupos -C (=0) -N (heterociclilo) 2, grupos -C (=0) - (alquil) (heterociclilo) , grupos -C(=0)-N(aril) (heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos hidroxialquilo substituidos y no substituidos, grupos alcoxialquilo substituidos y no substituidos, grupos ariloxialquilo substituidos y no substituidos y grupos heterocicliloxialquilo substituidos y no substituidos. R15 y R19 pueden ser los mismos o diferentes y son seleccionados independientemente del grupo que consiste de grupos al.quilo substituidos y no substituidos, grupos arilo substituidos y no substituidos, grupos heterociclilo substituidos y no substituidos, grupos heterociclilalquilo substituidos y no substituidos, grupos -C(=0)H, -C (=0) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0)NH (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos -C (=0) (alquilo) 2, grupos -C (=0) N (arilo) 2, grupos -C (=0) N (alquil) (arilo), grupos . aminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos alquilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos dialquilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos arilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos diarilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos heterociclilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos (heterociclil) (alquil) aminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos (heterociclil) (aril) aminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos alcoxialquilo substituidos y no substituidos, grupos hídroxialquilo substituidos y no substituidos, grupos ariloxialquilo substituidos y no substituidos, grupos heterocicliloxialquilo substituidos y no substituidos; Rld y R20 pueden ser los mismos o diferentes y son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, grupos alquilo substituidos y no substituidos, grupos arilo substituidos y no substituidos, y grupos heterociclilo substituidos y no substituidos. R17 y R21 pueden ser los mismos o diferentes y son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, grupos alquilo substituidos y no substituidos, grupos arilo substituidos y no substituidos, grupos heterociclilo substituidos y no substituidos, grupos -C(=0)H, -C(=0)-alquilo, grupos -C (=0) -arilo, -C(=0)NH2, grupos - C (=0)NH (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos -C (=0) (alquilo) 2, grupos -C (=0) N (arilo) 2, grupos - C (=0) (alquil) (arilo) , grupos -C (=0) 0-alquilo, grupos - C (=0) 0-arilo, grupos heterociclilalquilo substituidos y no substituidos, grupos aminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos alquilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos dialquilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos arilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos diarilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos -C (=0) -heterociclilo, grupos - C (=0) -0-heterociclilo, grupos -C (=0) NH (heterociclo) , grupos -C(=0) -N (heterociclilo) 2, grupos -C(=0)- N (alquil) (heterociclilo), grupos -C(=0)- N(aril) (heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos hidroxialquilo substituidos y no substituidos, grupos alcoxialquilo substituidos y no substituidos, grupos ariloxialquilo substituidos y no substituidos, grupos heterocicliloxialquilo substituidos y no substituidos; R18, R23, R24, y R25 pueden ser los mismos o diferentes o son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, grupos -NH2, -NH (alquilo) , grupos -NH (arilo), grupos - (alquilo) 2, grupos - (arilo) 2, grupos -N (alquil) (arilo) , grupos NH (heterociclilo) , grupos - (heterociclil) (alquilo) , grupos -N (heterociclil) (arilo) , grupos -N (heterociclil) 2, grupos alquilo substituidos y no substituidos, grupos arilo substituidos y no substituidos, -OH, grupos alcoxi substituidos y no substituidos, grupos ariloxi substituidos y no substituidos, grupos heterociclilo substituidos y no substituidos, grupos -NHOH, grupos -N (alquil) OH) , grupos -N (aril) OH, grupos -N (alquil) -O-alquilo, grupos -N (aril) O-alquilo, grupos N- (alquil) O-arilo, y grupos -N (aril) O-arilo; y R22 es seleccionado del grupo que consiste de grupos alquilo substituidos y no substituidos, grupos arilo substituidos y no substituidos, y grupos heterociclilo substituidos y no substituidos. En algunas modalidades de las sales aceptables farmacéuticamente de los compuestos de los tautómeros de los compuestos de la Estructura I, por lo menos uno de R5, R6, R7 o R8 se selecciona del grupo que consiste de grupos amidinilo substituidos y no substituidos, grupos guanidinilo substituidos y no substituidos, grupos " heterociclilo substituidos y no substituidos, grupos alquilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos dialquilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos arilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos diarilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos heterociclilalquilo substituidos y no substituidos, grupos heterociclilalquilo substituidos y no substituidos, grupos heterociclilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos hidroxialquilo substituidos y no substituidos, grupos alcoxialquilo substituidos y no substituidos, grupos ariloxialquilo substituidos y no substituidos y grupos heterocicliloxialquilo substituidos y no substituidos; los grupos OR19 en donde R19 se selecciona del grupo que consiste de grupos arilo substituidos y no substituidos, grupos heterociclilo substituidos y no substituidos, grupos heterociclilalquilo substituidos y no substituidos, grupos -C(=0)H, -C (=0) -arilo, -C(=0)NH2-, grupos -C (=0)NH (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos -C (=0) N (alquilo) 2, grupos -C (=0) N (arilo) 2, grupos -C (=0) N (alquil) (arilo)_, grupos aminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos alquilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos dialquilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos arilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos diarilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos heterociclilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos (heterociclil) (alquil) aminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos (heterociclil) (aril) aminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos hidroxialquilo substituidos y no substituidos, grupos alcoxialquilo substituidos y no substituidos, grupos ariloxialquilo substituidos y no substituidos, grupos heterocicliloxialquilo substituidos y no substituidos; los grupos -NR20R21 en donde R20 se selecciona del grupo que consiste de grupos hterociclilo substituidos y no substituidos; los grupos - NR20R21 donde R21 se selecciona del grupo que consiste de grupos heterociclilo substituidos y no substituidos, grupos -C(=0)H, grupos -C (=0) -arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0) H (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos -C (=0)N (alquilo) 2, grupos -C (=0) N (arilo) 2, grupos -C (=0) N (alquil) (arilo) , grupos -C (=0) O-alquilo, grupos -C (=0) O-arilo, grupos aminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos alquilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos dialquilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos arilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos diarilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos heterociclilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos hidroxialquilo substituidos y no substituidos, grupos alcoxialquilo substituidos y no substituidos, grupos ariloxialquilo substituidos y no substituidos, grupos heterociclilalquilo substituidos y no substituidos; grupos heterocicliloxialquilo substituidos y no substituidos; y -C(=0)R25 en donde R25 se selecciona del grupo que consiste de H, grupos -NH2,
NH (alquilo), grupos -NH (arilo), grupos - (alquilo) 2, grupos -N(arilo)2, grupos -N (alquil) (arilo) , grupos NH (heterociclilo) , grupos - (heterociclil) (alquilo) , grupos -N (heterociclil) (arilo) , grupos -N (heterociclilo) 2, grupos arilo substituidos y no substituidos, grupos ariloxi substituidos y no substituidos, y grupos heterociclilo substituidos y no substituidos. En una modalidad, la invención se relaciona a una sal aceptable farmacéuticamente de 4-amino-5-fluoro-3-[6- (4-metilpiperazin-1-il) -lH-bencimidazol-2-il]quinolin-2 (1H) -ona (Compuesto 1) o un tautómero del mismo. En algunas modalidades, la sal se selecciona del grupo que consiste de tartrato, malato, lactato, bis-acetato, citrato, bismesilato y bishidroclorato. En algunas modalidades específicas, el compuesto de la Estructura I es una sal lactato de 4-amino-5-fluoro-3-[6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il]quinolin-2 (ÍH) -ona o un tautómero de la misma. En algunas modalidades específicas, la sal aceptable farmacéuticamente del compuesto de la Estructura I, la sal aceptable farmacéuticamente del tautómero, o la mezcla de los mismos se administra al sujeto, y la sal es una sal de lactato. En algunas modalidades, por lo menos uno de R12 y R13 es H, y en otras modalidades, tanto R12 y R13 son H. En algunas modalidades, R1 se selecciona del grupo que consiste de F, Cl, grupos alcoxi substituidos y no substituidos, grupos heterociclilalcoxi substituidos y no substituidos, grupos heterociclilo substituidos y no substituidos, grupos alquilaminoalcoxi substituidos y no substituidos, grupos arilaminoalcoxi substituidos y no substituidos, grupos dialquilaminoalcoxi substituidos y no substituidos, grupos diarilaminoalcoxi substituido sy no substituidos, y grupos (alquil) (aril) aminoalcoxi substituidos y no substituidos. En algunas modalidades, R1 es F y R2, R3, R4, R5 y R8 son todos H, y uno de R6 o R7 es H. En algunas modalidades, por lo menos uno de R5, R6, R7, y R8 es un grupo heterociclilo substituido o no substituido. En todavía otras modalidades, por lo menos uno de R5, R6, R7, y R8 es un grupo heterociclilo substituido o no substituido que comprende por lo menos un átomo de O o N. En aún otras modalidades, por lo menos uno de R5, R6, R7, y R8 es un grupo heterociclilo substituido o no substituido y el grupo heterociclilo se selecciona del grupo que consiste de morfolina, piperazina, piperidina, pirrolidina, tiomorfolina, homopiperazina, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano y tetrahidropirano. En aún otras modalidades, por lo menos uno de R6 o
R7 es un grupo heterociclilo substituido o no substituido. En aún otras modalidades, por lo menos uno de R6 o R7 es un grupo heterociclilo substituido o no substituido el cual comprende por lo menos un átomo de O ó N. En aún otras modalidades, uno de R6 y R7 es un grupo heterociclilo substituido o no substituido y el grupo heterociclilo es seleccionado del grupo que consiste de morfolina, piperazina, piperidina, pirrolidina, tiomorfolina, homopiperazina, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano y tetrahidropirano. En todavía otras modalidades particulares, uno de R6 o R7 se selecciona del grupo que consiste de grupos morfolina substituidas y no substituidas, y grupos piperazina substituidos y no substituidos. En algunas de tales modalidades, uno de R6 o R7 es un N-óxido de piperazina o es una piperazina N-alquilo substituido. En aún otras modalidades, por lo menos uno de y en algunas modalidades uno de Rd o R7 se selecciona del grupo que consiste de grupos -NR20R21 en donde R20 se selecciona del grupo que consiste de grupos heterociclilo substituidos y no substituidos; y grupos -NR20R21 en donde R21 se selecciona del grupo que consiste de grupos heterociclilo substituidos y no substituidos, grupos aminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos alquilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos dialquilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos arilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grpos diarilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos (alquil) aril) aminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos heterociclilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos hidroxialquilo substituidos y nó substituidos, grupos alcoxialquilo substituidos y no substituidos, grupos ariloxialquilo substituidos y no substituidos, grupos heterociclilalquilo substituidos y no substituidos, y grupos heterocicliloxialquilo substituidos y no substituidos. En aún otra modalidad, R1 se selecciona del grupo que consiste de H y F. En aún otra modalidad, los compuestos y sUs sales correspondientes y tautómeros son proporcionados en las dos siguientes tablas posteriores. La. síntesis de estos compuestos se describe en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica NO. 6,605,617, la Solicitud de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica publicada No. 2004/0092535, la Solicitud de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica publicada No. 2004/0220196 como son varios procedimientos de ensayo de quinasa. Cada una de estas referencias es, por lo tanto, incorporada en la presente para referencia en su totalidad y para todos los propósitos como se indican en su totalidad.
Tabla de compuestos de ejemplo
146 4-[ (3S) -l-azabiciclo[2 .2 .2]oct-3-ilamino]- 476 3- (lH-bencimidazol-2-il ) -6-fluoro-7-[ (2- metilpropil) amino]quinolin-2 (ÍH) -ona 147 4-[ (3R) -l-azabiciclo[2 .2 .2]oct-3-ilamino]- 401 3- (lH-bencimidazol-2-il ) -5- metilquinolin-2 (1H) -ona 148 4-[ (3R) -l-azabiciclo[2 .2 .2]oct-3-ilamino]- 532 6- (2 , 4-diclorof enil ) -3- (3H-imidazo[4, 5- b]piridin-2-il) uinolin-2 ( 1H) -ona 149 4-[ (3R) -l-azabiciclo[2 .2 .2]oct-3-ilamino]- 531
3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-[3- (trifluorometil) fenil]quinolin-2 (ÍH) -ona 150 3- (lH-bencimidazol-2-il) -4- 305
(dimetilamino) quinolin-2 (lH) -ona 151 4-hidroxi-3- (lH-imidazo[4 , 5-f]quinolin-2- 329 il) quinolin-2 (1H) -ona 152 4-hidroxi-3- (lH-imidazo[4 , 5-b]piridin-2- 279 il) quinolin-2- (ÍH) -ona 153 Ácido 4-[4-[ (3R) -l-azabiciclo[2 .2 .2]oct-3- 525 ilamino]-3- (lH-bencimidazol-2-il) -5- fluoro-2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-6- il]benzoico 205 4- ({[4- (aminometil) f enil]metil}amino) -6- 529 cloro-3-[5- (4-metilpiperazin-l-il) -1H- bencimidazol-2-il]quinolin-2 (ÍH) -ona 206 6-cloro-4-{[2- (metilamino) etil]amino}-3- 467 [5- (4-metilpiperazin-l-il) -1H- bencimidazol-2-il]quinolin-2 (1H) -ona 207 6-cloro-3-[5- (metilpiperazin-1-il) -1H- 550 bencimidazol-2-il]-4-{[3- (4- metilpiperazin-1- il)propil]amino}quinolin-2 (ÍH) -ona 208 6-cloro-3-[5- (4-metilpiperazin-l-il) -1H- 583 bencimidazol-2-il]-4-{[l- ( f enilmetil ) piperidin-4- il]amino}quinolin-2 (ÍH) -ona 09 6-cloro-3-[5- (4-metilpiperazin-l-il) -1H- 507 bencimidazol-2-il]-4-[ ( 2 -pirrol idin-1- iletil)amino]quinolin-2 (lH)-ona 10 6-cloro-3-[5-(4-metilpiperazin-l-il)-lH- 479 bencimidazol-2-il]-4- (pirrolidin-3- i lamino) uiñol in- 2 (ÍH) -ona 11 6-cloro-3-[5- (4-metilpiperazin-l-il) -1H- 493 bencimidazol-2-il]-4- (piperidin-4- ila ino) quinolin-2 (1H) -ona
Tabla de compuestos de ejemplo adicionales
446 4-[(3R) -l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]- 518.6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -7-{[2- ( ietilamino) etil]amino}-6- fluoroquinolin-2 (ÍH) -ona 447 4-[(3R) -l-azabiciclo[2.2.2]oct~3-ilamino]- 516.6 3-(lH-bencimidazol-2-il)-6-fluoro-7-[(2-- pirrolidin-1-iletil ) amino]quinolin-2 (ÍH) - ona 448 4-[ (3R) -l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]- 530.7 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7-[ (2- piperidin-1-iletil) amino]guinolin-2 (lH) - ona 449 4-[(3R)-l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]- 504.6
3- (lH-bencimidazol-2-il) -7-{[3- (dimetilamino)propil]amino}6- fluoroguinolin-2 (ÍH) -ona 50 N- (2-{[4-[ (3R) -l-azabiciclo[2.2.2]oct-3- 504.6 ilamino]-3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- f luoro-2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-7- il]amino}etil ) acetamida
451 N-{l-[4-[ ( 3R) -l-azabiciclo[2.2.2]oct-3- 584.6 ilamino]-3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- f luoro-2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-7- il]pirrolidin-3-il}-2 ,2,2- trifluoroacetamida 452 3-{[4-[ (3R) -l-azabiciclo[2.2.2]oct-3- 472.5 ilamino]-3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- fluoro-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-7- il]amino}propanonitrilo 453 N-[ (3R) -l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]- 436.5 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7-[ (2- hidroxietil) amino] guiñol in- 2 (ÍH) -ona 454 N-[ (3R) -l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]- 477.6 3-(lH-bencimidazol-2-il)-6-fluoro-7-[(2- metoxietil) amino] quino lin- 2 (ÍH) -ona 455 N-[(3R)-l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]- 503.6
3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7- (3- hidroxipiperidin-1-il) quinolin-2 (ÍH) -ona 456 N-[ (3S) -l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]- 504.6
3- (lH-bencimidazol-2-il) -7-[[2- ( dimetilamina) etil] (metil) amino]-6- f luoroguinolin-2 (ÍH) -ona 470 N-[(3S) -l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]- 516.6 3- (lH~bencimidazol-2-il) -7-[(3R) -3- ( dimetilamino )pirrolidin-l-il] -6- f luoroguinolin-2 (1H) -ona 471 N-{l-[4-[ (3S) -l-azabiciclo[2.2.2]oct-3- 584.6 ilamino]-3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- fluoro-2-oxo-l, 2-dihidroguinolin-7- il]pirrolidin-3-il}-2 ,2,2- trif luoroacetamida 472 N-[(3S) -l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]- 501.6 7-azepan-l-il-3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- f luoroguinolin-2 (ÍH) -ona 73 N-[ (3S) -l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]- 503.6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7- (3- hidroxipiperidin-1-il) quinolin-2 (ÍH) -ona 74 3-{[4-[ (3S) -l-azabiciclo[2.2.2]oct-3- 472.5 ilamino]-3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- fluoro-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-7- il]amino}propanitrilo 75 N-[(3S) -l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]- 469.5 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7- (1H- pirrol-1-il ) quinolin-2 ( ÍH) -ona
4-{[ (4-amino-2-metilpirimidin-5- 458.5 il)metil]amino}-3- (lH-benciidazol-2-il] 6 , 7-dimetoxiquinolin-2 (1H) -ona 3- (lH-bencimidazol-2-il) -4-{[2- (5-fluoro- 498.5 lH-indol-3-il) etil]amino}-6, 7- dimetoxiquinolin-2 (1H) -ona 4-{[2- (4-aminof enil) etil]amino}-3- (1H- 456.5 bencimidazol-2-il) -6, 7-dimetoxiquinolin- 2 (lH)-ona 4-[(3R)~l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]- 471.6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -7-morfolin-4-ilguinolin-2 (ÍH) -ona 4-[ (3R) -l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]- 430.5 3- (5, 6-difluoro-lH-bencimidazol-2-il) -6 , 7-dimetoxiguinolin-2 (ÍH) -ona 3 -amino-4-[4-[ (3R) -l-azabiciclo[2.2.2]oct- 535.6 3-ilamino]-3- (lH-bencimidazol-2-il) -1-oxo-1 , 2-dihidroguinolin-7-il]benzoato de metilo 4-[ (3R) -l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]- 540.7
3- (lH-bencimidazol-2-il) -7-[4-(metilsulfonil) fenil] guiño lin- 2 (ÍH) -ona 509 N-[(3R) -l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]- 487.0 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-cloro-7- (1H- imidazol-1-il) guinolin-2 (lH) -ona 510 N-[(3R) -l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]- 459.6- 3-(lH-bencimidazol-2-il)-7-[(3H- hidroxipropil) amino]guinolin-2 (1H) -ona 511 N-[ (3R) -l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]- 526.7 3- (lH-bencimidazol-2-il) -7-{[3- (2- oxopirrolidin-1-il ) propil] amino}quinolin- 2 (lH)-ona 512 4-[ (3R) -l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]- 484.6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -7- (4- metilpiperazin-1-il) quinolin-2 (1H) -ona 513 4-[4-[ (3R) -l-azabiciclo[2.2.2]oct-3- 487.6 ilamino]-3- (lH-bencimidazol-2-il) -2-oxo- 1 , 2-dihidroquinolin-7-il]benzonitrilo 514 4-[ (3R) -l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]- 530.6
3- (lH-bencimidazol-2-il) -7-[2- ( trifluorometil) fenil]quinolin-2 (1H) -ona 15 4-[ (3R) -l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]- 506.6 3- (lH-bencimidazol-2-il)-7- (1,3- benzodioxo-5-il) guiñol in- 2 (1H) -ona 523 Ácido 4-[4-[ (3R) -l-azabiciclo[2.2.2]oct-3- 549.6 ilamino]~3- (lH-bencimidazol-2-il) -7- ( imetilamino) -2-oxo-l, 2-dihidroguinolin- 6-il]benzoico 524 Ácido 4-[4-[ (3R) -l-azabiciclo[2.2.2]oct-3- 572.6 ilamino]-3- (lH-bencimidazol-2-il) -7- (1H- imidazol-1-il) -2-oxo-l, 2-dihidroguinolin- 6-il]benzoico 525 4-[(3R) -l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]- 530.4
3- (lH-bencimidazol-2-il) -7-fluoro-6- yodoquinolin-2 (ÍH) -ona 526 4-[ (3R) -l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]- 558.6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -7-fluoro-6-[4- (metilsulfonil) f enil]guinolin-2 (1H) -ona 527 4-[4-[ (3R) -l-azabiciclo[2.2.2]oct-3- 523.6 ilamino]-3- (lH-bencimidazol-2-il) -7- f luoro-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-6- il]benzamida 528 6 (4-acetilf enil) -4-[ (3R) -1- 522.6 azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3- (1H- bencimidazol-2-il) -7- (fluoroquinolin- 2 (lH)-ona 605 6-cloro-3- (5-morfolin-4-il-lH- 516. 0 bencimidazol-2-il) -4-[3- (2-piridin-2- propil) amino]guiñolin-2- (1H) -ona 606 6-cloro-3- (5-morfolin-4-il-lH- 473 .9 bencimidazol-2-il) -4- (piridin-4-ilamino) guinolin-2- (1H) -ona 607 6-cloro-3- (5-morfolin-4-il-lH- 601 .1 bencimidazol-2-il) -4- ({[6- (piperidin-3- ilmetoxi)piridin-3- il]metil}amino) guinolin-2- (ÍH) -ona 608 6-cloro-3- (5-morfolin-4-il-lH- 473 .9 bencimidazol-2-il) -4- (piridin-2- ilamino) guinolin-2 (ÍH) -ona 609 Ácido l-[4-[ (3R) -l-azabiciclo[2 .2 .2]oct-3- 548.1 ilamino]-3- (lH-bencimidazol-2-il ) -6- cloro-2-oxo-l , 2-dihidroguinolin-7- il]piperidin-4-carboxílico 610 Ácido l-[4-[ (3R) -l-azabiciclo[2 .2 .2]oct-3- 513 . 6 ilamino]-3- (lH-bencimidazol-2-il ) -2-oxo- 1, 2-dihidroguinolin-7-il]piperidin-4- carboxílico 11 Ácido 3-[4-[ (3S) -l-azabiciclo[2 .2 .2]oct-3- 506. 6 ilamino]-3- (lH-bencimidazol-2-il ) -2-oxo- 1 , 2-dihidroguinolin-7-il]benzoico 619 6- (4-acetilf enil-4-[ (3R) -1- 522.6 azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3- (1H- bencimidazol-2-il) -5-fluoroquinolin-2- (lH)-ona 620 4-[4-[ (3R) -l-azabiciclo[2.2.2]oct-3- 538.6 ilamino]-3- (lH-bencimidazol-2-il) -5- fluoro-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-6- il]benzoato de metilo 621 3 -amino- 4- [4 -[ (3R) -l-azabiciclo[2.2.2]oct- 553.6 3-ilamino]-3- (lH-bencimidazol-2-il) -5- fluoro-2-oxo-l,2-dihidroguinolin-6- il]benzoato de metilo 622 3-[4-[(3R)-l-azabiciclo[2.2.2]oct-3- 538.6 ilamino]-3- (lH-bencimidazol-2-il) -5- fluoro-2-oxo-l, 2-dihidroguinolin-6- il]benzoato de metilo 23 4-[(3R) -l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]- 494.6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -5-f luoro-6- (2- metilfenil)guinolin-2 (1H) -ona 24 4-[(3R) -l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]- 508.6 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- (2-etilf enil) - 5-f luoroguinolin-2 (ÍH) -ona
2(lH)-ona 782 3- (5-cloro-lH-bencimidazol-2-il) -6-metil- 422.9 4-[(piperidin-4-ilmetil) amino]quinolin- 2(lH)-ona 783 4-[ (4-aminociclohexil) amino]-3- (5-cloro- 422.9 lH-bencimidazol-2-il ) -6-metilquinolin- 2 (lH)-ona 784 3- (5-cloro-lH-bencimidazol-2-il) -6-metil- 382.9 4-{[2- (metilamino) etil]amino} quinolin- 2(lH)-ona 85 3- (5-cloro-lH-bencimidazol-2-il) -6-metil- 394.9 4- (pirrolidin-3 -ilamino) quinolin-2 (ÍH) - ona 86 3- (5-cloro-lH-bencimidazol-2-il) -6-metil- 422.9 4-[ (piperidin-2 -ilmetil) amino]guinolin- 2 (lH)-ona 87 4-[(3S) -l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]- 434.9 3- (5-cloro-lH-bencimidazol-2-il) -6- metilguinolin-2 (ÍH) -ona 4-[ (3R) -l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]- 434.9 3- (5-cloro-lH-bencimidazol-2-il) -6- métilquinolin-2 (1H) -ona
947 6-cloro-3- (7-morfolin-4-il-lH- 466.0 bencimidazol-2-il) -4-[ (3S) -pirrolidin-3- ilamino]guinolin-2 (ÍH) -ona 948 4-amino-7-fluoro-3- [5- (4-metilpiperazin- 393.4 1-il) -lH-bencimidazol-2-il]guinolin- 2 (lH)-ona 949 4-amino-3-{6- [ (2, 6-dimetilpiperazin-l- 417.5 il) carbonil] -lH-bencimidazol-2- il}guinolin-2 (1H) -ona 950 4-amino-3-(5-{ (2S,2R)-2- 451.5
[ (dimetilamino) metil] -5-metilmorfolin-4- il}-lH-bencimidazol-2-il) -5- fluoroquinolin-2 (1H) -ona 951 6-cloro-3- (5-morfolin-4-il-lH- 466.0 bencimidazol-1-il) -4- [ (3S) -pirrolidin-3- ilamino] quinolin-2 (1H) -ona 952 4-amino-3-(5-{ (2S,5S)-2- 451.5
[ (dimetilamino) metil] -5-metilmorfolin-4- il}-lH-bencimidazol-2-il) -5- fluoroquinolin-2 (ÍH) -ona 53 4-amino- (lH-bencimidazol-2-il) -6- 403.5 [metil (1-metilpiperidin- il) amíno] quinolín-2 (ÍH) -ona 971 6-bromo-3- (6-cloro-5-fluoro-lH- 477.7 bencimidazol-2-il) -4- [ (3R) -pirrolidin-3- ilamino] -quinolin-2- (ÍH) -ona 972 6-bromo-3- (6-cloro-5-fluoro-lH- 505.8 bencimidazol-2-il) -4- [ (piperidin-2- ilmetil) amino]quinolin-2- (ÍH) -ona 973 4-[ (3S)-l-azabiciclo [2.2.2 ]oct-3- 517.8 ilamino] -6-bromo-3- (6-cloro-5-fluoro-lH- bencimidazol-2-il) -guinolin-2- (ÍH) -ona 974 4- [ (3R) -l-azabiciclo[2.2.2]oct-3- 517.8 ilamino]-6~bromo-3- (6-cloro-5-fluoro-lH- bencimidazol-2-il) -guinolin-2- (ÍH) -ona 975 4- [ (3R) -l-azabiciclo[2.2.2]oct-3- 483.4 ilamino] -6-bromo-3- (6-fluoro-lH- bencimidazol-2-il) -guinolin-2- (1H) -ona 976 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 438.9 ilamino] -6-cloro-3- (6-fluoro-lH- bencimidazol-2-il) -guinolin-2- (lH) -ona 977 4-amino-6- [bis (ciclohexilmetil) amino] -3- 512.7 (6, 7-dimetil-lH-bencimidazol-2-il) guinolin-2- (1H) -ona 978 4-amino-6- [bis (ciclohexilmetil) amino] -3- 512.7 (5, 6-dimetil-lH-bencimidazol-2-il) guinolin-2- (ÍH) -ona 1018 6-cloro-3-(6-{3- 507.1
[ (dimetilamino)metil]pirrolidin-1-il}-1H- benzimidazol-2-il) -4- [ (3S) -pirrolidin-3- ila ino) quinolin-2 (1H) -ona 1019 4- { [ (2R) -2-aminobutil] amino}-6-cloro-3- 509.1 (6-{3- [ (dimetilamino)metil]pirrolidin-l- il}-lH-benzimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) - ona 1020 6-cloro-3- (6-{3- 521.1
[ (dimetilamino) etil] irrolidin-1-il}-1H- benzimidazol-2-il)-4-{ [ (3S)-1- metilpirrolidin-3-il] amino) quinolin- 2 (ÍH) -ona 1021 6-cloro-3- (6-{3- 535.1
[ (dimetilamino)metil]pirrolidin-1-il}-1H- benzimidazol-2-il) -4- [ (1-metilpirrolidin- 4-il) amino]quinolin-2 (lH) -ona 1022 3-(lH-benzimidazol-2-il)-6-cloro-4- 408.9
{ [ (3S) -piperidin-3- ilmetil] amino} uiñolin-2 (lH) -ona 1023 3- (lH-benzimidazol-2-il) -6-cloro-4- 408.9 { [ (3S) -piperidin-3- il etil] amino}guiñolin-2 (lH) -ona 1125 4-amino-5-fluor-3- (6-{ [3- (4- 450 . 0 metilpiperazin-1-il) propil] amino}-1H- benzimidazol-2-il) quinolin--2 (lH) -ona 1126 4-amino-5-fluor-3- (6-{metil [3- (4- 464 . 6 metilpiperazin-1-il)propil] mino}-1H- benzimidazol-2-il) quinolin-2 (ÍH) -ona 1127 N- [2- (4-amino-5-fluor-2-oxo-l, 2- 366 . 4 dihidroguinolin-3-il) -lH-benzimidazol-6- il) N-metilacetamida 1128 4-amino-6-fluor-3- (5-{ [ (2R) -2- 475 . 5
(pirrolidin-1-imetil)pirrolidin-1- il] carbonil}-lH-benzimidazol-2- il)guinolin-2 (1H) -ona 1129 4-amino-3- (lH-benzimidazol-2-il) -5- 320 . 4 (etilamino)guinolin-2 (ÍH) -ona 1130 4-amino-3~{5- [ (2R) -2 , 4-dimetilpiperazin- 407 . 5 1-il] -lH-benzimidazol-2-il}-5- fluorguinolin-2 (1H) -ona 1131 4-amino-5-fluor-3-{5-[ (2R)-2,4- 393 . 4 dimetilpiperazin-1-il] -lH-benzimidazol-2- il}-5-fluorguinolin-2 (1H) -ona 1132 4-amino-3-{5-[ (2R) -4-ciclobutil-2- 447 . 5 metilpiperazin-1-il] -lH-benzimidazol-2- il}-5-fluorguinolin-2 (ÍH) -ona 1147 N-[2-(4-amino-5-fluor-2-oxo-l,2- 451 . 5 dihidroquinolin-3-il) -lH-benzimidazol-6- il] -N-metil-2-morfin-4-ilacetamida 1148 N- [2- (4-amino-5-fluor-2-oxo (3- 492 . 6 didroquinolil)benzimidazol-6-il] -N-metil- 2-morfin-4-ilacetamida 1149 4-amino-5-fluor-3- (6-metil-lH- 309 . 3 benzimidazol-2-il) quinolin-2 (lH) -ona 1150 4-amino-3- [5- (4-etilpiperazin-l-il) 1H- 403 . 5 benzimidazol-2-il] -5-metilguinolin-2 (ÍH) ona 1151 4-amino-3-{6- [4-metilpiperazin-l- 389 . 5 il)metil] -lH-benzimidazol-2-il) uinolin- 2 (lH)-ona 1152 4-amino-3- [6- (1, 4-diazepan-l-il) -1H- 393 . 4 bencimidazaol-2-il] -5-fluoroquinolin- 2 (lH)-ona 1153 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metil-l, 4- 407 .5 diazepan-1-il) -lH-benzimidazol-2- il] quinolin-2 (ÍH) -ona 1154 3- [6- (4-acetilpiperazain-l-il)—1H- 421.4 bencimidazol-2-il] -4-amino-5- fluoroquinolin-2 (ÍH) -ona
En aún otra modalidad, el compuesto de la Estructura I es un compuesto de la Estructura II, donde la Estructura II tiene la siguiente fórmula:
II
En donde A es un grupo el cual tiene una de las siguientes Estructuras :
En donde Ra se selecciona de H o grupos alguilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. En algunas modalidades, donde el compuesto de la Estructura I es un compuesto de la Estructura II, R es un grupo metilo, y el compuesto de la Estructura II es un compuesto de la Estructura IIA
?A En algunas modalidades especificas , la sal aceptable farmacéuticamente del compuesto de la Estructura IIA, la sal aceptable farmacéuticamente del tautómero, o la mezcla de los mismos se administra al suj eto, y la sal es una sal de lactato . En algunas modalidades, donde el compuesto de la Estructura I es un compuesto de la Estructura II, Ra es H, y el compuesto de la Estructura II es un compuesto de la Estructura IIB
?B En algunas modalidades, donde el compuesto de la
Estructura I es un compuesto de la Estructura II, Ra es un grupo metilo, y el compuesto de la Estructura II es un compuesto de la Estructura IIC
pc Los compuestos de cualquiera de las modalidades pueden ser usados para preparar medicamentos o formulaciones farmacéuticas para uso en cualquiera de los métodos de la invención. Las formulaciones farmacéuticas para uso con la invención pueden incluir cualquiera de los compuestos, tautómeros, o sales de cualesquiera de las modalidades descritas anteriormente en combinación con un portador aceptable farmacéuticamente tal como aquellos descritos en la presente. La presente invención también proporciona composiciones las cuales pueden ser preparadas por mezclar uno o más compuestos de la presente invención, o tautómeros de sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, o mezclas de los mismos con portadores, excipientes, aglutinantes, diluyentes aceptables farmacéuticamente o similares para tratar o mejorar desordenes relacionados a tumores con metástasis. Las composiciones de 'las invenciones pueden ser usadas para crear formulaciones para uso en cualquiera de los métodos de la invención. Tales composiciones pueden estar en la forma de, por ejemplo, granulos, polvos, tabletas, cápsulas, jarabe, supositorios, inyecciones, emulsiones, elíxires, suspensiones o soluciones. Las presentes composiciones pueden ser formuladas por varias rutas de administración, por ejemplo, por administración oral, por administración nasal, por administración rectal, inyección subcutánea, inyección intravenosa, inyecciones intramusculares, o inyección intraperitoneal. Las siguientes formas de dosis son dadas por la forma de ejemplo y no deben ser construidas como para limitar la presente invención. Para administración ora, bucal y sublingual, los polvos, suspensiones, granulos, tabletas, pildoras, cápsulas, cápsulas de gelatina y comprimidos ovalados (Caplet®) son aceptables como formas de dosis sólidas. Estas pueden ser preparadas, por ejemplo, por mezclar uno o más compuestos de la presente invención, sales aceptables farmacéuticamente, tautómeros, o mezclas de los mismos, con por lo menos un aditivo tal como un almidón u otro aditivo. Aditivos adecuados son sacarosa, lactosa, azúcar de celulosa, manitol, maltitol, dextrano, almidón, agar, alginatos, quitinas, quitosanos, pectinas, goma de tragacanto, goma arábiga, gelatinas, colágenos, caseína, albúmina, polímeros o glicéridos sintéticos o semisintéticos. Opcionalmente, las formas de dosis orales pueden contener otros ingredientes para auxiliar en la administración, tal como un diluyente inactivo, o lubricantes tales como estearato de magnesio, o conservadores tales como parabeno o ácido sórbico, o antioxidantes tales como ácido ascórbico, tocoferol o ci_steina, un agente desintegrante, aglutinantes, espesantes, amortiguadores, agentes saborizantes o agentes perfumantes. Las tabletas y pildoras pueden ser tratados además con materiales de recubrimiento adecuados conocidos en la técnica. Las formas de dosis líquidas para administración oral pueden estar en la forma de emulsiones, jarabes, suspensiones y soluciones aceptables farmacéuticamente, las cuales pueden contener un diluyente inactivo, tal como agua. Las formulaciones y medicamentos farmacéuticos pueden ser preparados como suspensiones o soluciones líquidas usando un líquido estéril, tal como, pero no limitado a, un aceite, agua, un alcohol, y combinaciones de estos. Los tensioactivos adecuados farmacéuticamente, agentes de suspensión, agentes emulsificantes, pueden ser agregados para administración oral o parental. Como se indica anteriormente, las suspensiones pueden incluir aceites. Tal aceite incluye, pero no se limita a, aceite de cacahuete, aceite de ajonjolí, aceite de semilla de algodón, aceite de maiz y aceite de oliva. La preparación de suspensión puede también contener esteres de ácidos grasos tales como oleato de etilo, miristato de isopropilo, glicéridos de ácidos grasos y glicéridos de ácidos grasos acetilados. Las formulaciones de suspensión pueden incluir alcoholes, tales como, pero no limitados a, etanol, alcohol isopropilico, alcohol hexadecilico, glicerol y propilenglicol. Éteres, tales como pero no limitados a, poli (etilenglicol) , hidrocarburos de petróleo tales como aceite mineral y petrolato; y agua puede también ser usada en formulaciones de suspensión. Para administración nasal, las formulaciones farmacéuticas y medicamentos pueden ser una aspersión o aerosol que contiene un solvente apropiado y opcionalmente otros compuestos tales como, pero no limitados a, estabilizantes, agentes antimicrobianos, antioxidantes, modificantes de pH, tensioactivos, modificantes de biodisponibilidad y combinaciones de estos. Un propulsor para una formulación de aerosol pueden incluir aire comprimido, nitrógeno, bióxido de carbono, o solvente de baja ebullición a base de hidrocarburo. Las formas de dosis inyectables generalmente incluyen suspensiones acuosas o suspensiones de aceite las cuales pueden ser preparadas usando un dispersante o agente de humectación adecuado y un agente de suspensión. Las formas inyectables pueden estar en fase de solución o en la forma de una suspensión, la cual se prepara con un solvente o diluyente. Los solventes o vehículos aceptables incluyen agua esterilizada, solución de Ringer, o una solución salina acuosa isotónica. Alternativamente, los aceites estériles pueden ser empleados como solventes o agentes de suspensión. Preferentemente, el aceite o ácido graso es aceite no volátil, que incluye aceites naturales o sintéticos, ácidos grasos, di- o tri-glicéridos . Para inyección, la formulación farmacéutica y/o medicamento puede ser un polvo adecuado para reconstitución con una solución apropiada como se describe anteriormente. Ejemplos de estos incluyen, pero no se limitan a, polvos secados por congelación, secados por rotación o secados por aspersión, polvos amorfos, granulos, precipitados, o particulados. Para inyección, las formulaciones pueden opcionalmente contener estabilizantes, modificantes de pH, tensioactivos, modificantes de biodisponibilidad y combinaciones de estos. Para administración rectal, las formulaciones farmacéuticas y medicamentos pueden estar en la forma de un supositorio, un ungüento, un enema, una tableta o una crema para liberación del compuesto en los intestinos, flexión sigmoidal y/o recto. Los supositorios rectales son preparados por mezclar uno o más compuestos de la presente invención, o sales o tautómeros aceptables farmacéuticamente del compuesto, con vehículos aceptables, por ejemplo, mantequilla de cocoa o polietilenglicol, los cuales se presenten en una fase sólida en temperaturas de almacenamiento normal, y presentes en una fase líquida en aquellas temperaturas adecuadas para liberar un fármaco dentro del cuerpo, tales como en el recto. Los aceites pueden también ser empleados en la preparación de formulaciones del tipo de gelatina suave y supositorios. El agua, solución salina, dextrosa acuosa y soluciones de azúcar relacionados, y gliceroles pueden ser empleados en la preparación de formulaciones de suspensión las cuales pueden también contener agentes de suspensión tales como pectinas, carbómeros, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa o carboximetilcelulosa, asi como también amortiguantes y conservadores. Además de aquellas formas de dosis representativas • descritas anteriormente, los excipientes y portadores aceptables farmacéuticamente son generalmente conocidos por aquellos expertos en la técnica y son de esta forma incluidos en la presente invención. Tales excipientes y portadores son descritos, por ejemplo, en "Remington Pharmaceutical Sciences" Mack Pub. Co . , New Jersey (1991), la cual es incorporada en la presente para referencia en su totalidad para todos los propósitos como se indica totalmente en la presente . Las formulaciones de la invención pueden ser diseñadas para ser de acción corta, liberación rápida, de larga acción, y liberación sostenida como se describe anteriormente. De esta forma, las formulaciones pueden también ser formuladas para liberación controlada o para liberación lenta. Las presentes composiciones pueden también comprender, por ejemplo, micelas o liposomas, o alguna otra forma encapsulada, o pueden ser administradas en una forma de liberación extendida para proporcionar un almacenamiento y/o efecto de suministro prolongado. Por lo tanto, las formulaciones farmacéuticas y medicamentos pueden ser comprimidos en granulos o cilindros e implantadas intramuscular o subcutáneamente como inyecciones de depósito o como implantes tales como de Stent. Tales implantes pueden emplear materiales inertes conocidos tales como siliconas y polímeros biodegradables. Las dosis específicas pueden ser ajustadas dependiendo de las condiciones de enfermedad, la edad, peso corporal, condiciones generales de salud, sexo y dieta del sujeto, intervalos de dosis, rutas de administración, proporción de excreción, y combinaciones de los fármacos. Cualquiera de las formas de dosis anteriores que contienen cantidades efectivas están bien dentro de los limites de la experimentación de rutina y por lo tanto, está bien dentro del alcance de la presente invención. Una dosis efectiva terapéuticamente puede variar dependiendo de la ruta de administración y forma de dosis. El compuesto o compuestos preferidos de la presente invención es una formulación que exhibe un alto índice terapéutico. El índice terapéutico es la proporción de dosis entre Ios-efectos tóxicos y terapéuticos los cuales pueden ser expresados como la proporción entre LD5o y ED50. La LD50 es la dosis letal para 50% de la población y la ED50 es la dosis efectiva terapéuticamente en 50% de la población. La LD50 y ED50 son determinadas por procedimientos farmacéuticas estándares en cultivos de células animales o animales experimentales. Las formulaciones farmacéuticas y medicamentos de acuerdo a la invención incluyen el compuesto de la Estructura I o el tautómero, sales o mezclas de los mismos en combinación con un portador aceptable farmacéuticamente. De esta forma, los compuestos de la invención pueden ser usados para preparar medicamentos y formulaciones farmacéuticas. Tales medicamentos y formulaciones farmacéuticas pueden ser usados en cualquiera de los métodos de tratamiento descritos en la presente. Los compuestos y formulaciones de la presente invención son adecuados particularmente para uso en terapia de combinación. Los inhibidores de quinasas para uso como agentes anticáncer junto con los métodos o composiciones de la presente invención incluyen inhibidores de quinasas del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) tales como quinazolinas de moléculas pequeñas, por ejemplo gefitinib (la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica 5457105, la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica 5616582 y la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica 5770599), ZD-6474 (Solicitud WO 01/32651), erlotinib (Tarceva®, la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica 5,747,498 y la solicitud WO 96/30347), y lapatinib (la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica 6,727,256, y solicitu Wo 02/02552) . Los inhibidores de quinasa para uso como agentes anticáncer junto con los métodos de composiciones de la presente invención también incluyen inhibidores del inhibidor de la quinasa del receptor de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) tal como, pero no limitados a SU-11248 (solicitud WO 01/60814), SU 5416 (Patente de los Estados Unidos de Norteamérica 5,883,113 y la solicitud 99/61422), SU 6668 (Patente de los Estados Unidos de Norteamérica 5,883,113 y la solicitud WO 99/61422), CHIR-258 (Patente de los Estados Unidos de Norteamérica 6,605,617 y Patente de los Estados Unidos de Norteamérica 6,774,237), vatalanib o PTK-787 (Patente de los Estados Unidos de Norteamérica 6,258,812), VEGF-Trap (solicitud WO 02/574), B43-Genistein (solicitud WO-09606116) , fenretinida (ácido retinoico-p-hidroxifenilamina) (Patente de los Estados Unidos de Norteamérica 4,323,581), IM-862 (solicitud WO 02/62826), bevacizumab o Avastin® (solicitud WO 94/10202), KRN-951, 3- [5- (metilsulfonilpiperazin metil) -indolil]-quinolona, AG-13736 "y_ AG-13925, pirrol[2, l-f][l, 2, 4]triazinas, ZK-304709, Veglin®, VMDA-3601, EG-004, CEP-701 (Patente de los Estados Unidos de Norteamérica 5,621,100) y Cand5 (solicitud WO 04/09769). Los compuestos de la invención pueden ser usados para tratar una variedad de sujetos. Los sujetos adecuados incluyen animales tales como mamíferos y humanos. Los mamíferos adecuados incluyen, pero no se limitan a, primates tales como, pero no se limitan a lémures, simios y monos; roedores tales como ratas, ratones, y coballos; conejos y liebres; vacas; caballos; cerdos; cabras; borregos; marsupiales; y carnívoros tales como felinos, caninos, y ursines. En algunas modalidades, el sujeto o paciente es un humano. En otras modalidades, el sujeto o paciente es un roder tal como un ratón o rata. En algunas modalidades, el sujeto o paciente es un animal diferente a un humano y en algunas de tales modalidades, el sujeto o paciente es un mamífero diferente a un humano. Purificación y Caracterización de los compuestos Los compuestos de la presente invención son caracterizados por cromatografia de líquidos de alta resolución (HPLC) usando un sistema de cromatografia de Waters Millenium con un Módulo de Separación 2690 (Milford, Massachussets) . Las columnas analíticas son Alltima C-18 de fase inversa, 4.6 x 250 mm de Alltech (Deerfield, Illinois). Se usa un gradiente de elución, típicamente que inicia con 5% de acetonitrilo/95% de agua y progresando a 100% de acetonitrilo sobre un periodo de 40- minutos. Todos los solventes contienen 0.1% de ácido trifluoroacético (TFA por sus siglas en inglés) . Los compuestos son detectados por absorción de luz ultravioleta (UV) en ya sea 220 ó 254 nm. Los solventes de HPLC son de Burdick y Jackson (Muskegan, Michigan) , o Fisher Scientific (Pittsburg, Pensilvania) . En algunos casos, se evalúa la pureza por cromatografia de capa fina (TLC por sus siglas en inglés) usando placas de gel de silice reforzada con vidrio o plástico, tales como, por ejemplo, Baker-Flex Silica Gel 1B2-F hojas flexibles. Los resultados de la TLC son fácilmente detectados visualmente bajo luz ultravioleta, o por emplear vapor de yodo bien conocido y otras varias técnicas de tinción. Se realiza el análisis espectrométrico de masa en uno de dos instrumentos LCMS: un Waters System (Alliance HT HPLC y un espectrómetro de masa Micromass ZQ; columna: Eclipse XDB-C18, 2.1 x 50 mm; sistema de solvente: 5-95% de acetonitrilo en agua con TFA al 0.05%; proporción de flujo 0.8 ml/minuto; intervalo de peso molecular 150-850; Voltaje de cono 20 V; temperatura de columna 40 °C) o un sistema Hewlett Packard (Series 1100 HPLC; Columna: Eclipse XDB-C18, 2.1 x 50 mm; Sistema del solvente: 1-95% de acetonitrilo en agua con TFA al 0.05%; la proporción de flujo 0.4 ml/minuto; intervalo de peso molecular 150-850; Voltaje de cono 50 V; temperatura de columna 30°C). Todas las masas son reportadas como aquellas de los iones progenitores protonados . Se realiza el análisis GCMS en un instrumento Hewlet Packard (cromatógrafo de gas serie HP6890 con un detector selectivo de masa 5973; volumen del inyector: 1 µl; temperatura de columna inicial; 50 °C; temperatura de columna final: 250°C; tiempo de rampa: 20 minutos; proporción de flujo de gas: 1 ml/minuto; columna fenil metil siloxano al 5%; modelo #HP 190915-443, Dimensiones: 30.0 x 25 µm x 0.25 µm) . Las separaciones preparativas son realizadas usando ya sea un sistema de cromatografia Flash 40 y KP-Sil, 60a (Biotage, Charlottesville, Virginia) , o por HPLC usando una columna de fase inversa C-18. Los solventes típicos empleados para el sistema Biotage Flash 40 son diclorometano, metanol, acetato de etilo, hexano y trietilamina. Los solventes típicos empleados para la HPLC de fase inversa son concentradas variadas de acetonitrilo y agua con ácido trifluoroacético al 0.1%.
Síntesis de 4-amino-5-fluoro-3-[6- (4-metilpiperazin-1-il) -lH-bencimidazol-2-il]-lH-quinolin-2-ona
A. Síntesis de 5- (4-metil-piperazin-l-il) -2- nitroanilina Procedimiento A
Se colocan 5-cloro-2-nitroanilina (500 g, 2.898 moles) y 1-metilpiperazina (871 g, 8.693 moles) en un matraz de 2000 ml fijo con un condensador y se purga con N2. Se coloca el matraz en un baño de aceite en 100 °C y se caliente hasta que se hace reaccionar completamente la 5-cloro-2-nitroanilina (típicamente durante la noche) como se determina por HPLC. Después de que la HPLC confirma la desaparición de la 5-cloro-2-nitroanilina, se vacia la mezcla de reacción directamente (todavía caliente) en 2500 ml de agua a temperatura ambiente con agitación mecánica. Se agita la mezcla resultante hasta que alcanza temperaturas ambiente y entonces se filtra. El sólido amarillo de esta forma obtenido es agregado a 1000 ml de agua y se- agita por 30 minutos. Se filtra la mezcla resultante, y se lava el sólido resultante con TBME (500 ml, 2X) y después se seca bajo vacío por una hora usando una prensa de caucho. Se transfiere el sólido resultante a una bandeja de secado y se seca en un horno de vacio en 50 °C a un peso constante para producir 670 g (97.8%) del compuesto título como un polvo amarillo. Procedimiento B Se agrega la 5-cloro-2-nitroanilina (308.2- g, 1.79 moles) a un matraz de fondo redondo de 5000 ml de 4 cuellos fijo con un agitador superior, condensador, entrada de gas, embudo de adición, y sonda de termómetro. El matraz es entonces purgado con N2. Se agrega 1-metilpiperazina (758.1 g, 840 ml, 7.57 moles) y 200 etanol de prueba (508 ml) al matraz de reacción con agitación. Se purga otra vez el matraz con N2 y se mantiene la reacción bajo N2. Se calienta el matraz en una mantilla de calentamiento a una temperatura interna de 97 °C (+/- 5°C) y se mantiene en esa temperatura hast que se completa la reacción (típica y aproximadamente 40 horas) como se determina por HPLC. Después de que se completa la reacción, se discontinúa el calentamiento y se enfria la reacción a una temperatura interna de aproximadamente 20 °C a 25 °C con agitación, y se agita la reacción por 2 a 3 horas.
Se agregan cristales de siembra (0.20 g, 0.85 mmoles) de 5- (4-metil-piperazin-l-il) -2-nitroanilina a la mezcla de reacción a menos que ya halla ocurrido precipitación. Se agrega el agua (2,450 ml) a la mezcla de reacción agitada sobre un periodo de aproximadamente una hora mientras que se mantiene la temperatura interna en una temperatura en el intervalo de aproximadamente 20°C a 30°C. Después de que la adición de agua se completa, se agita la mezcla resultante por aproximadamente una hora en una temperatura de 20 °C a 30°C. Se filtra entonces la mezcla Aesultante, y se lava el matraz y la pasta del filtro con agua (3 x 2.56 1) . Se seca el producto sólido amarillo oro a un peso constante de 416 g
(98.6%) bajo vacio en aproximadamente 50°C en un horno de vacío. Procedimiento C Se agrega la 5-cloro-2-nitroanilina (401 g, 2.32 moles) a un matraz de fondo redondo de 12 litros de 4 cuellos fijo con un agitador superior, condensador, entrada de gas, embudo de adición y sonda de termómetro. Se purga entonces el matraz con N2, se agregan 1-metilpiperazina (977 g, 1.08 1, 9.75 moles) y 100% de etanol (650 ml) al matraz de reacción con agitación. El matraz es otra vez purgado con N2, y se mantiene la reacción bajo N2. Se calienta el matraz en una mantilla de calentamiento a una temperatura interna de 97 °C (+/- 5°C) y se mantiene en esa temperatura hasta que se completa la reacción (típica y aproximadamente 40 horas) como se determina por HPLC. Después de que se completa la reacción, se discontinúa el ' calentamiento y se enfria la reacción a una temperatura interna de aproximadamente 80 °C con .agitación, y se agrega agua (3.15 1) a la mezcla por medio de un embudo de adición sobre el periodo de 1 hora mientras se mantiene la temperatura interna en 82 °C (+/- 3°C) . Después de que se completa la adición de agua, se discontinúa el calentamiento y se permite enfriar la mezcla "de reacción sobre un periodo de no menos de 4 horas a una temperatura interna de 20-25 °C. La mezcla de reacción es entonces agitada por una hora adicional en una temperatura interna de 20-30 °C. Se filtra entonces la mezcla resultante, y se lava el matraz y pasta del filtro con agua (1 x 1 L) , etanol al 50% (1 x 1 L) , y etanol al 95% (1 x 1L) . Se coloca el producto sólido amarillo oro en una charola de secado y se seca a un peso constante de 546 g (rendimiento al 99%) bajo vacío en aproximadamente 50 °C en un horno de vacío.
B. Síntesis de éter etilo del ácido [6-(4-metil- piperazin-1-il) -lH-bencimidazol-2-il]-acético Procedimiento A
Se fija un matraz de 4 cuellos de 5000 ml con un agitador, termómetro, condensador y entrada/salida de gas. Se carga el matraz equipado con 265.7 g (1.12 moles, 1.0 equivalentes) de 5-(4-metil-piperazin-l-il)-2-nitroanilina y 2125 ml de 200 de EtOH de prueba. Se purga la solución resultante con N2 por 15 minutos. Después, se agregan 20.0 g de Pd al 5%/C (H20 al 50% p/p). Se agita vigorosamente la reacción en 40-50°C (temperatura interna) mientras que se burbujea H2 a través de la mezcla. Se monitorea la reacción cada hora para la desaparición de 5-(4-metil-piperazin-l-il)-2-nitroanilina por HPLC. El tiempo de reacción típico es 6 horas. Después de que toda la 5- (4-metil-piperazin-l-il)-2-nitroanilina han desaparecido de la reacción, se purga la solución con N2 por 15 minutos. Después, se agregan 440.0 g (2.25 moles) de clorhidrato de 3-etoxi~3-iminopropanoato de etilo como un sólido. Se agita la reacción en 40-50 °C (temperatura interna) hasta que se completa la reacción. Se monitorea la reacción por seguir la desaparición del compuesto diamino por HPLC. El tiempo de reacción típica es 1-2 horas. Después de que se completa la reacción, se enfría a temperatura ambiente y se filtra a través de un cojincillo de material de filtración de Celite. El material de filtración de Celite es lavado con EtOH absoluto (2 x 250 ml) y se concentra el filtrado bajo presión reducida proporcionando un aceite espeso café/anara jado. Se toma el aceite resultante en 850 ml de una solución de HCl al 0.37%. Se agrega entonces el NaOH sólido (25 g) en una porción, y se forma un precipitado. Se agita la mezcla resultante por 1 hora y después se filtra. Se lava el sólido con H20 (2 x 400 ml) y se seca en 50 °C en un horno de vacío proporcionando 251.7 g (74.1%) de éster etilo del ácido [6- (4-metil-piperazin-l-il) -lH-benzoimidazol-2-il]acético como un polvo amarillo pálido. Procedimiento B Se fija un matraz enchaquetado de 4 cuellos de 5000 ml, con un agitador mecánico, condensador, sonda de temperatura, entrada de gas, y burbujeador de aceite. Se carga el matraz equipado con 300 g (1.27 moles) de 5- (4-metil-piperazin-1-il) -2-nitroanilina y 2400 ml de 200 EtOH de prueba (la reacción puede ser y ha sido realizada con etanol al 95% y no es necesario usar etanol de prueba 200 para esta reacción) . Se agita la solución resultante y se purga con N2 por 15 minutos. Después, se agregan 22.7 g de Pd al 5%/C (H20 al 50% p/p) al matraz de reacción. Se purga el vaso de reacción con N2- por 15 minutos. Después de purgar con N2, se purga el vaso de reacción con H2 por mantener un flujo lento, pero constante de H2 a través del matraz. Se agita la reacción en 45-55°C (temperatura interna) mientras que se burbujea el H2 a través de la mezcla hasta que se consume completamente la 5- (4-metil-piperazin-l-il) -1-nitronanilina como se determina por HPLC. El tiempo .-de reacción típico es 6 horas. Después de que toda la 5- (4-metil-piperazin-l-il) - 1-nitronanilina ha desaparecido de la reacción, se purga la solución con N2 por 15 minutos. El intermediario de diamina es sensible al aire por lo tanto tener cuidado de evitar la exposición al aire. Se agregan 500 g (2.56 moles) de clorhidrato de 3-etoxi-3-iminopropanoato de etilo a la mezcla de reacción sobre un periodo de aproximadamente 30 minutos. Se agita la reacción en 45-55 °C (temperatura de intervalo) bajo N2 hasta que se consume completamente la diamina como se determina por HPLC. El tiempo de reacción típico es aproximadamente 2 horas. Después de que se completa la reacción, se filtra la reacción mientras está caliente a través de un cojincillo de Celite. Se lavan entonces el matraz de reacción y Celite con EtOH de prueba 200 (3 x 285 ml) . Se combinan los filtrados en un matraz de 5000 ml, y aproximadamente 3300 ml de etanol se remueve bajo vacio que produce un aceite anaranjado. Se agrega el agua (530 ml) y después HCl ÍM (350 ml) al aceite resultante, y se agita la mezcla resultante. Se agita vigorosamente la solución resultante mientras se agrega NaOH al 30% (200 ml) sobre un período de aproximadamente 20 minutos manteniendo la temperatura interna en aproximadamente 25-30 °C mientras se lleva el pH a entre 9 y 10. Se agita la suspensión resultante por aproximadamente 4 horas mientras se mantiene la temperatura interna en aproximadamente 20-25 °C. Se filtra la mezcla resultante, y se lava la pasta del filtro con H20 (3 x 300 ml) . Se seca el sólido recolectado a un peso constante en 50 °c bajo vacío en un horno de vacío proporcionando 345.9 g (90.1%) de éster etilo del ácido [6- (4-metil-?iperazin-l-il) -lH-benzoimidazol-2-il]acético como un polvo amarillo pálido. En un procedimiento de desarrollo alternativo, se combinan los filtrados y se remueve el etanol bajo vacio hasta que se ha removido por lo menos aproximadamente 90%. Se agrega entonces el agua en un pH neutral al aceite resultante, y se enfria la solución a aproximadamente 0°C. Se agrega entonces lentamente solución de NaOH al 20% acuoso con agitación rápida para llevar el pH a 9.2 (leer con el pHmetro) . Se filtra entonces la mezcla resultante y se seca como se describe anteriormente. El procedimiento de desarrollo alternativo proporciona el producto oscuro claro a amarillo claro en rendimientos tan altos como 97%. Métodos para reducir el contenido de agua de éster etilo del ácido [6- (4-metil-piperazin-l-il) -iH-benzoimidazol-2-il]-acético El éster etilo del ácido [6- (4-metil-piperazin-l-il) -lH-benzoimidazol-2-il]-acético (120.7 gramos) .que ha sido previamente desarrollado y secado a un contenido de agua de aproximadamente 8-9% de H20 se coloca en un matraz de fondo redondo de 2000 ml y se disuelve en etanol absoluto (500 ml) . Se concentra la solución ámbar a un aceite espeso usando un evaporador giratorio con calentamiento hasta que se remueve todo el solvente. Se repite el procedimiento dos veces más. El aceite espeso de esta forma obtenido es dejado en el matraz y colocado en un horno de vacio calentado en 50 °C durante la noche. Los resultados del análisis de Karl Fisher indica un contenido de agua de 5.25%. El contenido de agua disminuido obtenido por este método proporciona rendimientos incrementados en el procedimiento del siguiente Ejemplo. Otros solventes tales como tolueno y THF pueden ser usados en lugar del etanol por este proceso de secado.
C. Síntesis de 4-amino-5-fluoro-3-[6- (4-metil- piperazin-1-il) -lH-bencimidazol-2-il]-lH-quinolin-2-ona Procedimiento A
Se disuelve el éster etilo del ácido [6- (4-metil-piperazin-l-il) -lH-benzimidazol-2-il]-acético (250 g, 820 mmoles) (secado con etanol como se describe anteriormente) en THF (3800 ml) en un matraz de 5000 ml fijo con un condensador, agitador mecánico, sonda de temperatura, y purgado con argón. Se agrega 2-amino-6-fluoro-benzonitrilo (95.3 g, 700 mmoles) a la solución, y se incrementa la temperatura interna a 40 °C. Cuando se han disuelto todos los sólidos y la temperatura de la solución ha alcanzado 40°C, se agrega el KHMDS sólido (376.2 g, 1890 mmoles) sobre un periodo de 5 minutos . Cuando la adición de la base de potasio es completada, se obtiene una solución amarilla heterogénea, y la temperatura interna se ha incrementado a 62 ° C . Después de un período de 60 minutos, la tepperatura interna disminuye de nuevo a 40 °C, y se determina la reacción para ser completa por HPLC (no está presente ningún material de partida o intermediario no ciclizado) . La mezcla de reacción espesa es entonces detenida por vaciar en H20 (6000 ml) y agitando la mezcla de reacción hasta que ha alcanzado la temperatura ambiente . La mezcla es entonces filtrada, y se lava el cojincillo del filtro con agua (1000 ml 2X) . Se coloca el sólido amarillo brillante en una bandeja de secado y se seca en un horno de vacio en 50 °C durante la noche proporcionando 155.3 g (47.9%) de la 4-amino-5-fluoro-3-[6- (4-metil- piperazin-1-il) -lH-bencimidazol-2-il]-lH-quinolin-2-ona . Procedimiento B Se equipa un matraz de chaqueta de 4 cuellos de 5000 ml con un aparato de destilación, una sonda de temperatura, una entrada de gas N2, un embudo de adición, y un agitador mecánico. Se carga el éster etilo del ácido [6- (4-metil-piperazin-l-il) -lH-benzimidazol-2-il]-acético (173.0 g, 570 mmoles) en el reactor, y se purga el reactor con N2 por 15 minutos. Se carga entonces el THF seco (2600 ml) en el matraz con agitación. Después de que todo el sólido se ha disuelto, se remueve el solvente por destilación (vacio o atmosférica) (la mayor temperatura ayuda a remover el agua) usando calor como sea necesario. Después de que 1000 ml de solvente se ha removido, . se detiene la destilación y se purga la reacción con N2. Se agregan entonces 1000 ml de THF seco al vaso de reacción, y cuando se disuelve todo el sólido, se realiza otra vez la destilación (vacío o atmosférico) hasta que se ha removido otros 1000 ml de solvente. Este proceso de agregar THF seco y remoción de solvente se repite por al menos 4 veces (en la cuarta destilación, 60% del solvente se remueve en lugar de solo 40% como en las primeras 3 destilaciones) después de lo cual se remueve una muestra de 1 ml por análisis de Karl Fischer para determinar el contenido de agua. Si el análisis muestra que la muestra contiene menos de 0.20% de agua, entonces se continúa la reacción como se describe en el siguiente párrafo. Sin embargo, si el análisis muestra más de 0.20% de agua, entonces el proceso de secado descrito anteriormente es continuado hasta que se logra un contenido de agua de menos de 0.20%. Después de que se logra un contenido de agua de menos de o aproximadamente 0.20% usando el procedimiento descrito en el párrafo previo, se reemplaza el aparato de destilación con un condensador de reflujo, y se carga la reacción con 2-amino-6-fluoro-benzonitrilo (66.2 g, 470 mmoles) (en algunos procedimientos se usa 0.95 equivalentes). Se calienta entonces la reacción a una temperatura interna de 38-42 °C. Cuando la temperatura interna ha alcanzado 38-42 °C, se agrega la solución de KHMDS (1313 g, 1.32 mmoles, 20% de KHMDS en THF) a la reacción por medio del embudo adicional sobre un periodo de 5 minutos manteniendo la temperatura interna en aproximadamente 38-50 °C durante la adición. Cuando la adición de la base de potasio es completada, se agita la reacción por 3.5 a 4.5 horas (en algunos ejemplos se agita por 30 a 60 minutos y la reacción puede ser completada dentro de ese tiempo) mientras que se mantiene la temperatura interna de 38-42 °C. Una muestra de la reacción es entonces removida y analizada por HPLC. Si la reacción no es completada, se agrega la solución KHMDS adicional al matraz sobre un periodo de 5 minutos y se agita la reacción en 38- 42 °C por 45-60 minutos (la cantidad de solución de KHMDS agregada es determinada por lo siguiente: si la proporción de IPC es < 3.50, entonces se agrega 125 ml; si 10.0 > proporción de IPC > 3.50, entonces se agregan 56 ml; si 20.0 > proporción de IPC > 10, entonces se agregan 30 ml . La proporción IPC es igual al área que corresponde a 4-amino-5-fluoro-3-[6- (4-metil-piperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il]-lH-quinolin-2-ona) dividida por el área que corresponde al intermediario no ciclizado) . Una vez que se completa la reacción (la proporción IPC >20) , el reactor es enfriado a una temperatura interna de 25-30 °C, y se carga agua (350 ml) en el reactor sobre un periodo de 15 minutos mientras que se mantiene la temperatura interna en . 25-35 °C (en una alternativa, se realiza la reacción en 40 °C y se agrega el agua dentro de 5 minutos. El detenedor más rápido reduce la cantidad de impurezas que se forma sobre el tiempo) . El condensador del reflujo se reemplaza entonces con un aparato de destilación y se remueve el solvente por destilación
(vacío o atmosférico) usando calor como se requiera. Después de que 1500 ml de solvente se ha removido, se discontinua la destilación y se purga la reacción con N2. Se agrega entonces agua (1660 ml) al matraz de reacción mientras que se mantiene la temperatura interna en 20-30 °C. Se agita la mezcla de reacción en 20-30 °C antes de enfriarla a una temperatura interna de 5-10 °C y después se agita por 1 hora. Se filtra la suspensión resultante, y se lava el matraz y pasta del filtro con agua (3x 650 ml) . Se seca el sólido de esta forma obtenido a un peso constante bajo vacío en 50 °C en un horno de vacío para proporcionar 103.9 g (42.6% de rendimiento) de 4-amino-5~fluoro-3-[6- (4-metil-piperazin-l-il) -1H-bencimidazol-2-il]-lH-quinolin-2-ona como un polvo amarillo. Procedimiento C
tolueno
Se carga el éster etilo del ácido [6-(4-metil-piperazin-1-il) -lH-bencimidazol-2-il]-acético (608 g, 2.01 moles) (seco) y 2-amino-6-fluoro-benzonitrilo (274 g, 2.01 moles) en un matraz de 12 L de 4 cuellos fijo en una mantilla de calentamiento y se fija con un condensador, agitador mecánico, entrada de gas, y sonda de temperatura. El vaso de reacción es purgado con N2 y tolueno (7.7 L) en la mezcla de reacción mientras se agita. Se purga otra vez el vaso de reacción con N2 y se mantiene bajo N2. La temperatura interna de la mezcla se incrementa hasta que se logra una temperatura de 63 °C (+/- 3°C) . Se mantiene la temperatura interna de la mezcla en 63 °C (+/- 3°C) mientras se destilan aproximadamente 2.6 L de tolueno a partir del matraz bajo presión reducida (380 +/- 10 torr, cabeza de destilación t=40°C (+/- 10°C) (el análisis de Karl Fischer se usa para checar el contenido de agua en la mezcla. Si el contenido de agua es mayor a 0.03%, después se agregan otros 2.6 L de tolueno y se repite la destilación. Este proceso es repetido hasta que se alcanza el contenido de agua de menos de 0.03%) . Después de que se logra un contenido de agua de menos -dé 0.03%, se discontinúa el calentamiento, y se enfria la reacción bajo N2 a una temperatura interna de 17-19 °C. Se agrega entonces el t-butóxido de potasio en THF (20% en THF; 3.39 kg, 6.04 mmoles de t-butóxido de potasio) a la reacción bajo N2 en una proporción de tal forma que la temperatura interna de la reacción se mantiene debajo de 20 °C. Después de que se completa la adición del t-butóxido de potasio, se agita la reacción en una temperatura interna de menos de 20 °C por 30 minutos. Se incrementa entonces la temperatura a 25 °C, y se agita la reacción por al menos 1 hora. Se incrementa entonces la temperatura a 30 °C, y se agita la reacción por al menos 30 minutos. La reacción es entonces monitoreada para terminación usando HPLC para checar el consumo de los materiales de partida (típicamente en 2-3 horas, ambos materiales de partida se consumen (menos de 0.5% en % de área de HPLC). Si la reacción no se completa después de 2 horas, otros 0.05 equivalentes de t-butóxido de potasio se agregan en un momento, y se completa el proceso hasta que la HPLC muestra que se completa la reacción. Después de que se completa la reacción, se agregan 650 ml de agua a la mezcla de reacción agitada. La reacción es entonces calentada a una temperatura interna de 50 °C y se destila el THF (aproximadamente 3L por volumen) bajo presión reducida a partir de la mezcla de reacción. Se agrega entonces el agua (2.6 L) en gotas a la mezcla de reacción usando un embudo de adición. Se enfría entonces la mezcla a temperatura ambiente y se agita por al menos 1 hora. Se filtra entonces la mezcla, y se lava la pasta del filtro con agua (1.2 L) con etanol al 70% (1.2 L) , y con etanol al 95% (1.2 L) . Se coloca el sólido amarillo brillante en una bandeja de secado y se seca en un horno de vacío en 50 °C hasta que se obtiene un peso constante el cual proporciona 674 g (85.4%) de la 4-amino-5-fluoro-3-[6- (4-metil-piperazin-1-il) -lH-bencimidazol-2-il]-lH-quinolin-2-ona . Purificación de 4-amino-5-fluoro-3-[6- (4-metil-piperazin-1-il) -lH-bencimidazol-2-il]-lH-quinolin-2-ona Se coloca un matraz de 4 cuellos, de 3000 ml con un condensador, sonda de temperatura, entrada de gas de N2, y agitador mecánico en una mantilla de calentamiento. Se carga entonces el matraz con 4-amino-4-fluoro-3-[6- (4-metil-piperazin-1-il) -lH-bencimidazol-2-il]-lH-quinolin-2-ona (101.0 g, 0.26 moles), y se suspende el sólido amarillo en etanol al 95% (1000 ml) y se agita. En algunos casos se usa una proporción de solvente 8:1. Se calienta entonces la suspensión a un reflujo suave (temperatura de aproximadamente 76°C) con agitación sobre un periodo de aproximadamente 1 hora. Se agita entonces la reacción por 45-75 minutos mientras se lleva a reflujo. En este punto, se remueve el calentamiento a partir del matraz y se permite enfriar la suspensión a una temperatura de 25-30 °C. La suspensión es entonces filtrada, y se lava el cojincillo de filtro con agua
(2 x 500 ml) A Se coloca entonces el sólido amarillo en una bandeja de secado y se seca en un horno de vacío en 50 °C hasta que se obtiene un peso constante (típicamente 16 horas) para obtener 97.2 g (96.2%) del producto purificado como un polvo amarillo.
D. Preparación de sal de ácido láctico de 4- amino-5-fluoro-3-[6- (4-metil-piperazin-l-il) -1H- bensimidazol-2-il]-lH-quinolin-2-ona
Ácido D,L-Iáctico
Se fija un matraz de chaqueta de 4 cuellos de 3000 ml con un condensador, una sonda de temperatura, una entrada de gas N2, y un agitador mecánico. El vaso de reacción es purgado con N2 por al menos 15 minutos y después se carga con 4-amino-5-fluoro-3-[6- (4-metil-piperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il]-lH-quinolin-2-ona ( 484 g,
1. 23 moles ) . Se prepara una solución de ácido D, L-láctico
(243 . 3 g, 1. 72 moles de monómero ver el siguiente párrafo) , agua ( 339 ml ) , y etanol ( 1211 ml ) y después se carga al matraz de reacción . Se inicia la agitación en una proporción de medio , y se calienta la reacción a una temperatura interna de 68-72 °C. Se mantiene la temperatura interna de la reacción en 68- 72 °C por 15-45 minutos y después se discontinúa el mantenimiento. Se filtra la mezcla resultante a través de una rejilla de mieras que recolecta el filtrado en un matraz de 12 L. Se equipa el matraz de 12 litros con una sonda de temperatura interna, un condensador de reflujo, un embudo de adición, una entrada y salidad de gas, y un agitador superior. El filtrado es entonces agitado en una proporción media y se calienta llevando a reflujo (temperatura interna de aproximadamente 78 °C) . Mientras que se mantiene un reflujo suave, se carga el etanol ( 3 , 596 ml ) al matraz sobre un periodo de aproximadamente 20 minutos . Se enfría entonces el matraz de reacción a una temperatura interna en el intervalo de aproximadamente 64-70 °C dentro de 15-25 minutos y esta temperatura se mantiene por un periodo de aproximadamente 30 minutos . Se inspecciona el reactor para cristales. Si no están presentes los cristales, entonces los cristales de la sal del ácido láctico de 4-amino-5-fluoro-3-[6- (4-metil-piperazin-l-il) -1H-bencimidazol-2-il]-lH-quinolin-2-ona (484 mg, 0.1% mol) se agregan al matraz, y se agita la reacción en 64-70 °C por 30 minutos antes de que se inspeccione otra vez el matraz para cristales . Una vez que los cristales están presentes, se reduce el agitación una baja velocidad y se agita la reacción en 64-70 °C por unos 90 minutos adicionales . Se enfría entonces la reacción a aproximadamente 0°C sobre un periodo de aproximadamente 2 horas, y se filtra la mezcla resultante a través de un filtro de rej illa de 25-50 mieras .
Se lava el reactor con etanol (484 ml) y se agita hasta que la temperatura interna es aproximadamente 0°C. Se usa el etanol frío para lavar la pasta del filtro, y se repite este procedimiento 2 veces más . El sólido recolectado es secado a un peso constante en 50 °C bajo vacio en un horno de vacio produciendo 510.7 g (85.7%) de la sal de ácido láctico amarillo cristalino de 4-amino-5-fluoro-3-[6- (4-metil-piperazin-1-il) -lH-bencimidazol-2-il]-lH-quinolin-2-ona. Se usa una prensa de caucho o condiciones inertes típicamente durante el proceso de filtración. Mientras que parece que el sólido seco es muy higroscópico, la pasta del filtro húmedo tiende a tomar agua y llega a ser pegajosa. Se toman las precauciones para evitar la exposición prolongada de la pasta del filtro húmedo a la atmósfera. El ácido láctico comercial generalmente contiene aproximadamente 8-12% p/p de agua, y contiene dimeros y trímeros además del ácido láctico monómero. La proporción molar del dímero de ácido láctico a monómero es general y aproximadamente 1.0:4.7. El ácido láctico grado comercial puede ser usado en el proceso descrito en el párrafo precedente como la sal de monolactato y precipita preferencialmente a partir de la mezcla de reacción. Identificación de Metabolitos Se han identificado dos metabolitos de 4-amino-5-fluoro-3-[6- (4-metil-piperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il]-lH- quinolin-2-ona (Compuesto 1) y caracterizados en plasma de rata colectada a partir de un estudio de toxicología de 2 semanas como se describe en las referencias incorporadas en la presente. Los dos metabolitos identificados son el compuesto N-óxido de piperazina (Compuesto 2) y el compuesto N-demetilado (Compuesto 3) son mostrados posteriormente.
Compuesto 2
Compuesto 3 IC5os de los compuestos 1-3 Se mide la actividad de quinasa de un número de la proteina tirosina quinasa usando los procedimientos descritos en las varías referencias incorporadas en la presente. Algunos de estos son mostrados en la siguiente Tabla.
Tabla. IC50S de los compuestos 1-3
Síntesis de 4-amino-5-fluoro-3-[6- (4-metil-4-oxidcpiperazin-1-il) -lH-bensimidazol-2-il]quinolin-2 (ÍH) -ona (Ccropuesto 2) y 4-amino-5-fluoro-3- (6-piperazin-l-il-lH-bencimidazol-2-il) -quinolin-2 (ÍH) -ona (Compuesto 3) Para confirmar las estructuras de los metabolitos identificados del Compuesto 1, se sintetizan independientemente los metabolitos. El compuesto 2, se sintetiza el metabolito de N-óxido del compuesto 1 como se muestra en el esquema posterior. Se calienta el compuesto 1 en una mezcla de etanol, dimetilacetamida y peróxido de hidrógeno. Ante completación de la reacción, se aisla el compuesto 2 por filtración y se lava con etanol. Si es necesario, el producto puede ser además purificado por cromatografia de columna.
El compuesto 3, el metabolito de N-desmetilo del Compuesto 1, se sintetiza como se muestra en el esquema posterior. Se trata el 5-cloro-2-nitroanilina con piperazina para producir 4 el cual es subsecuentemente protegido con un grupo (Bqc) butiloxicarbonilo para producir 5. La reducción del grupo nitro seguido por condensación con éster etilo del ácido 3-etoxi-3-imipropiónico da 6. La condensación de 6 con 6-fluoroantranilonitrilo usando la hexametildisilazida de potasio como la base producida 7. Se trata el producto sin purificar 7 con HCl acuoso para producir el metabolito deseado como un sólido amarillo/café después de la purificación .
Para identificar los biomarcadores de plasma del tratamiento con 4-amino-5-fluoro-3-[6- (4-metilpiperazin-l- il) -lH-bencimidazol-2-il]quinolin-2 (ÍH) , se usa el modelo de tumor de mama de ratón metastásicos espontánemanete 4T1, y se analizan los marcadores séricos circulantes por ELISA. : Las células tumorales de mama 4T1 se hacen crecer como tumores subcutáneas en ratones BALB/C, y tratamiento
(10, 30, 60, 100 y 150 mg/kg) con 4-amino-5-fluoro-3-[6- (4- metilpiperazin-1-il) -lH-bencimidazol-2-il]quinolin-2 (ÍH) -ona (Compuesto 1) se inicia cuando los tumores tienen
- aproximadamente 150 mm3. Los ratones son dosificados oralmente, diariamente por 18 dias. Se recolecta el suero a partir de animales individuales después de 18 días, y los niveles de moléculas de adhesión celular circulantes, ICAM, VCAM y E-selectina slbules, son medidos por ensayo de ELISA. La Figura 1 es una gráfica que muestra los efectos de 4-amino-5-fluoro-3-[6- (4-metilpiperazin-l-il) -1H- bencimidazol-2-il]quinolin-2 (1H) -ona en el modelo de tumor de mama de murino 4T1. Se inhibe el crecimiento de tumores subcutáneos (40-80% comparado con el control) , se inhiben completamente la metástasis de higado, y se inhiben la metástasis de pulmón por 60-97% después de 18 dias de dosificación. Los varios datos con respecto a la incidencia de metástasis son mostrados en la Figura 1 y se incluyen el la siguiente Tabla
Se recubren los pozos de una placa de microtitulo de fondo "U" Maxisorb Nunc (#449824) con anticuerpo de captura monoclonal, VCAM-1 antiratón de rata (R&D Systems #BCA12), en 5 µg/ml en solución salina amortiguada con fosfato (PBS), 50 µl/pozo, y se incuban en 37°C por 1 hora. Se lavan las placas 3 veces con amortiguador de lavado [PBS que contiene 0.1% de Tween 20 y 1% de suero de cabra (Gibco BRL #16210-072)]. Los pozos son bloqueados con 150 µl/pozo de amortiguador de lavado y se incuban en 37 °C por 1 hora. Se remueve la solución de bloqueo a partir de los pozos y se diluyen los estándares (VCAM-1/Fc Cimera Nos derivado de R&D Systems #643-VM de ratón recombinante) y las muestras en amortiguador de lavado y se agregan a los pozos. Se usa el estándar en un intervalo de 4000 pg/ml a 31 pg-/ml. Se diluyen las muestras séricas 1/200 seguido por diluciones en serie 3 veces. Las muestras y estándares son agregadas en 50 µ/pozo y se incuban en 37 °C por 1 hora. Se lavan las placas tres veces y .se incuban en 37 °C por 1 hora con el anticuerpo primario (VCAM-1 anti ratón de cabra bioestañada, R&D Systems #BAF643) 1/2000 en amortiguador de lavado, 50 µL/pozo. Las placas son lavadas como se describe anteriormente y se incuban en 37 °C por 1 hora con estepavidina-HRP (R&D Systems #DY998) 1/200 en PBS/1% de suero de cabra sin Tween 20. Se lavan las placas tres veces con amortiguador de lavado y tres veces con PBS. Se desarrollan entonces con substrato de TMB (Kirkegaard & Perry labs # 50-76-00) 50 µL/pozo y se incuba en temperatura ambiente por 10 minutos. Se detiene la reacción con la adición de 50 µl/pozo H2S04 4N, y se leen las placas en 450-550 de longitud de onda dual en el lector de placa Vmax de Molecular Devices. Los pozos de una placa de microtitulo de fondo "U" de Nunc Maxisorb (#449824) son recubiertos con anticuerpo de captura monoclonal, ICAM-1 antiratón de rata (R&D Systems
#BSA2) , en 5 µg/ml en solución salina amortiguada de fosfato
(PBS), 50 µl/pozo y se incuban en 37°C por 1 hora. Se lavan las placas3 veces con amortiguador de lavado [PBS que confien
Tween 20 al 0.1% y Carnation Nonfat Dry milk al 1%]. Se bloquean los pozos con 150 µl/pozo de amortiguador de lavado-y se incuba en 37 °C por 1 hora. Se remueve la solución de bloqueo a partir de los pozos y el estándar (una agrupación de suero a partir de ratones implantados con KMl2L4a ó tumores 4T1-)' y se diluyen -las muestras en amortiguador de agua y se agregan a los pozos. Se usa el estándar en un intervalo de dilución de 1/10-1/1280. Se diluyen las muestras de suero 1/15 seguido por diluciones en serie 3 veces. Las muestras y estándares son agregados en 50 µl/pozos y se incuban en 37 °C por 1 hora. Se lavan las placas tres veces y se incuban en 37 °C por 1 hora con el anticuerpo primario (anti-ICAM-1 de cabra, Santa Cruz Biotechnology #sc-1511) diluidas 1/250 en amortiguador de lavado, 50 µL/pozo. Se lavan las placas como anteriormente y se incuban en 37 °C por 1 hora con 50 µL/pozo del anticuerpo secundario (IgG anticabra de cerdo HRPO etiquetado, Caltag #G50007) 1/2000 en amortiguador de lavado. Se lavan las placas tres veces con amortiguador de lavado y tres veces con PBS, después se desarrollan con substrato TMB (Kirkegaard & Perry Labs #50-76-00) 50 µL/pozo y se incuban en temperatura ambiente por 10 minutos. Se detiene la reacción con la adición de 50 µl/pozo de H2S0 4N, y se leen las placas 3n 450-550 de longitud de onda dual en el lector de placa Vmax de Molecular Devices. Se ensayan las muestras de suero por el equipo de inmunoensayo #MESCO de E-selecinta de ratón deR&D Systems Quantikine M, de acuerdo al protocolo del fabricante. Xenoinjertos de colon humano KM12L4a in vivo Se obtienen ratones Nu/nu hembra (6-8 semanas de edad, 18-22 gramos) a partir de Charles River Laboratories (Wilmington, MA) . Se implantan las células tumorales (2 x 106 KMl2L4a) en forma subcutánea en el matraz de ratones y se permite que crezcan al tamaño deseado antes de que se inicie el tratamiento. Se administra a los ratones que tienen tumor con 100 mg/kg de 4-amino-5-fluoro-3-[6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il]quinolin-2 (ÍH) -ona por 7 dias y se eutanizan los ratones individuales. Se reseccionan los tumores y se congelan rápido en nitrógeno líquido. Zimografía para actividad de MMP-2 y MMP-9 Se lisan los tumores reseccionados en amortiguador
RIPA (Nonidet P-40 al 1%, deoxilato de sodio al 0.5%, dodecilsulfato de sodio en solución salina amortiguada con fosfato IX, pH 7.2) que contiene inhibidores de proteasa (Roche Molecular Biochemicals) e inhibidores de fosfatasa (Sigma) . Se analizan 50 µg de las proteínas totales por zimografia de gelatina en SDS poliacrilamida al 12% con substrato de gelatina. Después de la electroforesis, se lavan los geles dos veces por 15 minutos en Tritón X-100 al 2.5%, se incuban durante la noche en 37 °C en Tris-HCl 50 mM y CaCl2 10 mM, pH 7.6 y se tiñen con azul de Comassie al 0.5% y se destiñen con metanol al 50%. ELISA Se cuantifican los niveles de proteína VEGF-A en lisados tumorales KM12L4a usando un equipo ELISA comercialmente disponible (R y D Systems, Minneapolis, MN) de acuerdo a los procedimientos del fabricante. El análisis de tumores de colon humano KM12L4a, removidos después de la administración in vivo de 4-amino-5- fluoro-3-[6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2- il]quinolin-2 (ÍH) -ona, muestra producción de VEGF reducida y actividad disminuida de MMP-9. Estos cambios se acompañan por la proliferación disminuida de célula tumoral (Ki67), apoptosis inducida (escisión PARP incrementada y caspase-3) y densidad vascular reducida (CD31) como se observa por la tinción inmunohistoquímica de anticuerpo. La preparación de numerosos compuestos de bencimidazol de quinolina útiles para inhibir la angíogéneis
• y las tirosina quinasas del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular y para inhibir otras tirosina y serina/treonina quinasas que incluyen 4-amino-5-fluoro-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il]quinolin- 2(lH)-ona o un tautómero de la misma se describen en los siguientes documentos los cuales son cada uno incorporados en la presente para referencia en su totalidad y para todos los propósitos como se indicara totalmente en la presente: Patente de los Estados Unidos de Norteamérica No. 6,605,617, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica No. 6,756,383; Solicitud de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica No. 10/116,117 presentada (publicada el 6 de Febrero de 2003, como la Solicitud de los Estados Unidos de Norteamérica 2003/0028018 Al); Solicitud de los Estados Unidos de Norteamérica No. 10/644,055 (publicada el 13 de Mayo de 2004, la Solicitud de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica No.2004/0092535) ; Solicitud de los Estados Unidos de Norteamérica No. 10/983,174; Solicitud de los Estados Unidos de Norteamérica No. 10/706,328, (publicada el 4 de Noviembre de 2004, como 2004/0220196); Solicitud de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica No. 10/982,757; y Solicitud de los Estados Unidos de Norteamérica No. 10/982,543. Análisis Blot Western Se cultivan los HUVEC en EGM (Medio de crecimiento celular endotelial) con o sin 100 mM de 4-amino-5-fluoro-3-[6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il]quinolin-2(lH)-ona (Compuesto 1), y se recolectan los lisados celulares en O, 16, y 24 horas post-tratamiento. Cantidades iguales de proteína son cargadas en 4-20% de SDS-PAGE, y se - sondean los geles con anticuerpos contra ICAM, VCAM, a5 integrina, y av integrina. Se evalúa la carga igual y eficiencia por sondear con anticuerpo anti-ß-actina. La expresión de ICAM, VCAM y a5 integrina se disminuye con tratamiento con 4-amino-5-fluoro-3-[6- (4-metilpiperazin-l- il) -lH-bencimidazol-2-il]quinolin-2 (1H) -ona en HUVEC in vitro . Debe ser entendido que los compuestos orgánicos de acuerdo a la invención pueden exhibir el fenómeno de tautomerismo. Ya que las estructuras químicas dentro de esta especificación pueden solamente representar una de las formas tautoméricas posibles en un momento, debe ser entendido que la invención comprende cualquier forma tautomérica de la estructura dibujada. Por ejemplo, se muestra el compuesto de la Estructura IIIB posteriormente con un tautómero, Tautómero IIIBa:
Tautómero IIIBa Otros tautómeros del compuesto de la Estructura IIIB, tautómero IIIBb y Tautómero IIIBc, son mostrados posteriormente^:
tautómero IIIBb
Tautómero IIIBc Todos los documentos o referencias citados en la presente son incorporados en la presente para referencia en su totalidad y para todos los propósitos como si se indicaran totalmente en la presente. Debe ser entendido que la invención no se limita a las modalidades indicadas en la presente para ilustración, sino comprende todas de tales formas de las mismas como están dentro del -alcance de la invención. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica- -la citada invención, es el que resulta claro de la presente "descripción de la invención."
Claims (39)
- REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido con las siguientes reivindicaciones : 1. Un método para modular una respuesta inflamatoria y/o reducir la adhesión celular en un sujeto, caracterizado porque comprende: administrar al sujeto un compuesto de la Estructura I, un tautómero del compuesto, una sal aceptable farmacéuticamente del compuesto, una sal aceptable farmacéuticamente del tautómero, o una mezcla de los mismos, en donde la respuesta inflamatoria es modulada en el sujeto y/o se reduce la adhesión celular en el sujeto después de la administración, y la Estructura I tiene la siguiente fórmula:
- En donde, R1, R2, R3 y R4 pueden ser los mismos o diferentes y son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, Cl, Br, F, I, grupos -CN, -N02, -OH, -OR15, grupos - NR16R17, grupos amidinilo substituidos y no substituidos, grupos guanidinilo substituidos y no substituidos, grupos alquilo primarios, secundarios y terciarios substituidos y no substituidos, grupos arilo substituidos y no substituidos, grupos alquenilo substituidos y no substituidos, grupos alquinilo substituidos y no substituidos, grupos heterociclilo substituidos y no substituidos, grupos aminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos alquilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos dialquilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos arilaminoalquilo de substituidos y no substituidos, grupos diarilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos heterociclilalquilo substituidos y no substituidos y grupos -C(=0)R18. R5, R6, R7 y R8 pueden ser los mismos o diferentes y son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, Cl, Br, F, I, grupos -N02, -OH, -OR19, grupos -NR20R21, grupos -SH, -SR22, grupos -S(=0)R23, grupos -S(=0)2R24, grupos -CN, amidinilo substituidos y no substituidos, grupos guanidinilo substituidos y no substituidos, grupos alquilo primarios, secundarios y terciarios substituidos y no substituidos, grupos arilo substituidos y no substituidos, grupos alquenilo substituidos y no substituidos, grupos alquinilo substituidos y no substituidos, grupos heterociclilo substituidos y no substituidos, grupos alquilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos dialquilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos arilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos diarilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos heterociclilalquilo substituidos y no substituidos, grupos -C(=0)R25, grupos aminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos heterociclilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos hidroxialquilo substituidos y no substituidos, grupos alcoxialquilo substituidos y no substituidos, grupos ariloxialquilo y grupos heterocicliloxialquilo substituidos y no substituidos; R12 es seleccionado del grupo que consiste de H, grupos alquilo substituidos y no substituidos, grupos arilo substituidos y no substituidos, y grupos heterociclilo substituidos y no substituidos. R13 se selecciona del grupo que consiste de H, grupos alquilo substituidos y no substituidos, grupos arilo substituidos y no substituidos, grupos heterociclilo substituidos y no substituidos, grupos -OH, alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos heterociclilalquilo substituidos y no substituidos, grupos aminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos alquilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos dialquilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos arilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos diarilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos alquilamino substituidos y no substituidos, grupos arilamino substituidos y no substituidos, grupos dialquilamino substituidos y no substituidos, grupos diarilamino substituidos y no substituidos, grupos (alquil) (aril)amiino substituidos y no substituidos, grupos -C(=0)H, -C (=0) -alquilo, grupos -C(=0)-arilo, grupos -C (=0) O-alquilo, grupos -C (=0) O-arilo, C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo, grupos -C (=0) N (alquilo) 2, grupos -C (=0) N (arilo) 2, grupos -C (=0) (alquil) (arilo), grupos -C (=0) -heterociclilo, grupos -C (=0) NH (heterociclilo) , grupos -C (=0) -N (heterociclilo) 2, grupos -C (=0) -N (alquil) (heterociclilo), grupos -C (=0) -N (aril) (heterociclilo) , grupos heterociclilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos hidroxialquilo substituidos y no substituidos, grupos alcoxialquilo substituidos y no substituidos, grupos ariloxialquilo substituidos y no substituidos y grupos heterocicliloxialquilo substituidos y no substituidos. R15 y R19 pueden ser los mismos o diferentes y son seleccionados independientemente del grupo que consiste de grupos alquilo substituidos y no substituidos, grupos arilo substituidos y no substituidos, grupos heterociclilo substituidos y no substituidos, grupos heterociclilalquilo substituidos y no substituidos, grupos -C(=0)H, -C (=0) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0)NH (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos C (=0)N (alquilo) 2, grupos -C (=0) (arilo) 2, grupos -C (=0) (alquil) (arilo), grupos aminoalquílo substituidos y no substituidos, grupos alquilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos dialquilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos arilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos diarilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos heterociclilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos (heterociclil) (alquil) aminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos (heterociclil) (aril) aminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos alcoxialquilo substituidos y no substituidos, grupos hidroxialquilo substituidos y no substituidos, grupos ariloxialquilo substituidos y no substituidos, grupos heterocicliloxialquilo substituidos y no substituidos; R16 y R20 pueden ser los mismos o diferentes y son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, grupos alquilo substituidos y no substituidos, grupos arilo substituidos y no substituidos, y grupos heterociclilo substituidos y no substituidos. R17 y R21 pueden ser los mismos o diferentes y son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, grupos alquilo substituidos y no substituidos, grupos arilo substituidos y no substituidos, grupos heterociclilo substituidos y no substituidos, grupos -C(=0)H, -C (=0) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0)NH (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos C (=0)N (alquilo) 2, grupos -C (=0) (arilo) 2, grupos C (=0)N (alquil) (arilo) , grupos -C (=0) 0-alquilo, grupos C (=0) 0-arilo, grupos heterociclilalquilo substituidos y no substituidos, grupos aminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos alquilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos dialquilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos arilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos diarilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos -C (=0) -heterociclilo, grupos -C (=0) -0-heterociclilo, grupos -C (=0) NH (heterociclo) , grupos -C (=0) -N (heterociclilo) 2, grupos -C(=0)- N (alquil) (heterociclilo) , grupos -C(=0)- N (aril) (heterociclilo) , grupos heterociclilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos hidroxialquilo substituidos y no substituidos, grupos alcoxialquilo substituidos y no substituidos, grupos ariloxialquilo substituidos y no substituidos, grupos heterocicliloxialquilo substituidos y no substituidos; R18, R23, R24, y R25 pueden ser los mismos o diferentes o son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, grupos -NH2, -NH (alquilo) , grupos -NH (arilo), grupos - (alquilo) 2, grupos -N (arilo) 2, grupos -N (alquil) (arilo) , grupos NH (heterociclilo) , grupos -N (heterociclil) (alquilo), grupos -N (heterociclil) (arilo), grupos -N (heterociclil) 2, grupos alquilo substituidos y no substituidos, grupos arilo substituidos y no substituidos, -OH, grupos alcoxi substituidos y no substituidos, grupos ariloxi substituidos y no substituidos, grupos heterociclilo substituidos y no substituidos, grupos -NHOH, grupos -N (alquil) OH) , grupos -N (aril) OH, grupos - (alquil) -O-alquilo, grupos -N (aril) O-alquilo, grupos N- (alquil) O-arilo, y grupos - (aril) O-arilo; y R22 es seleccionado del grupo que consiste de grupos alquilo substituidos y no substituidos, grupos arilo substituidos y no substituidos, y grupos heterociclilo substituidos y no substituidos. 2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque los niveles de moléculas de adhesión circulantes son reducidos en el sujeto después de la administración.
- 3. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la cantidad de por lo menos una molécula de adhesión celular inducible, moléculas de adhesión celular vascular, o molécula de adhesión de leucocitos endotelial se reduce en el sujeto después de la administración .
- 4. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque además comprende medir la cantidad de por lo menos uno de molécula de adhesión celular inducible, molécula de adhesión celular vascular o molécula de adhesión de leucocito endotelial en el sujeto después de la administración del compuesto, el tautómero, la sal del compuesto aceptable farmacéuticamente, la sal del tautómero aceptable farmacéuticamente, o la mecía de los mismos.
- 5. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la cantidad de una metaloproteasa de matriz se reduce en el sujeto después de la administración.
- 6. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque la metaloproteasa de matriz es metaloproteasa de matriz 2 o metaloproteasa de matriz 9.
- 7. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de la Estructura I es un compuesto de la Estructura II, y la Estructura II tiene la siguiente fórmula: p En donde A es un grupo el cual tiene una de las siguientes Estructuras: En donde Ra se selecciona de H o grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono.
- 8. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque Ra es un grupo metilo, y el compuesto de la Estructura II tiene la Estructura IIA que tiene la siguiente fórmula: ?A
- 9. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque se administra la sal aceptable farmacéuticamente del compuesto de la Estructura IIA, la sal aceptable farmacéuticamente del tautómero, o la mezcla de los mismos al sujeto, y la sal es una sal de lactato. 10. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque Ra es un hidrógeno, y el compuesto de la Estructura II tiene la Estructura IIB que la siguiente fórmula:
- ?B
- 11. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque Ra es un grupo metilo, y el compuesto de la Estructura II tiene la Estructura IIC que tiene la siguiente fórmula pc
- 12. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se administra la sal aceptable farmacéuticamente del compuesto de la Estructura I, la sal aceptable farmacéuticamente del tautómero, o la mezcla de los mismos al sujeto, y la sal es una sal de lactato.
- 13. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el sujeto es un paciente con cáncer.
- 14. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R12 y R13 son ambos H.
- 15. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque por lo menos uno de R6 o R7 es un grupo heterociclilo substituido o no substituido.
- 16. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque por lo menos uno de R6 ó R7 es un grupo de piperazina substituido o no substituido.
- 17. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es F y R2, R3, R4, R5 y R8 son cada uno H y uno de R6 ó R7 es H.
- 18. Un método para identificar un sujeto en necesidad de un compuesto de la Estructura 1, un tautómero del compuesto, una sal aceptable farmacéuticamente del compuesto, una sal aceptable farmacéuticamente del tautómero, o una mezcla de los mismos, caracterizado porque comprende medir la cantidad de por lo menos una-molécula de adhesión celular en el sujeto, antes, durante o después de la administración del compuesto de la Estructura I, el tautómero del compuesto, la sal aceptable farmacéuticamente del compuesto, la sal aceptable farmacéuticamente del tautómero, o una mezcla de los mismos al sujeto, en donde la molécula de adhesión celular se selecciona de la molécula de adhesión celular inducible, molécula de adhesión celular vascular, o molécula de adhesión de leucocito endotelial, y la Estructura I tiene la siguiente fórmula: En donde, R1, R2, R3 y R4 pueden ser los mismos o diferentes y son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, Cl, Br, F, I, grupos -CN, -N02, -OH, -OR15, grupos -NR16R17, grupos amidinilo substituidos y no substituidos, grupos guanidinilo substituidos y no substituidos, grupos alquilo primarios, secundarios y terciarios substituidos y no substituidos, grupos arilo substituidos y no substituidos, grupos alquenilo substituidos y no substituidos, grupos alquinilo substituidos y no substituidos, grupos heterociclilo substituidos y no substituidos, grupos 6 aminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos alquilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos dialquilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos arilaminoalquilo de substituidos y no substituidos, grupos diarilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos heterociclilalquilo substituidos y no substituidos y grupos -C(=0)R18. R5, R6, R7 y R8 pueden ser los mismos o diferentes y son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, Cl, Br, F, I, grupos -N02, -OH, -OR19, grupos -NR20R21, grupos -SH, -SR22, grupos -S(=0)R23, grupos -S(=0)2R24, grupos -CN, amidinilo substituidos y no substituidos, grupos guanidinilo substituidos y no substituidos, grupos alquilo primarios, secundarios y terciarios substituidos y no substituidos, grupos arilo substituidos y no substituidos, grupos alquenilo substituidos y no substituidos, grupos alquinilo substituidos y no substituidos, grupos heterociclilo substituidos y no substituidos, grupos alquilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos dialquilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos arilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos diarilaminoalqui-lo substituidos y no substituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos heterociclilalquilo substituidos y no substituidos, grupos -C(=0)R25, grupos aminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos heterociclilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos hidroxialquilo substituidos y no substituidos, grupos alcoxialquilo substituidos y no substituidos, grupos ariloxialquilo y grupos heterocicliloxialquilo substituidos y no substituidos; R12 es seleccionado del grupo que consiste de H, grupos alquilo substituidos y no substituidos, grupos arilo substituidos y no substituidos, y grupos heterociclilo substituidos y no substituidos. R13 se selecciona del grupo que consiste de H, grupos alquilo substituidos y no substituidos, grupos arilo substituidos y no substituidos, grupos heterociclilo substituidos y no substituidos, grupos -OH, alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos heterociclilalquilo substituidos y no substituidos, grupos aminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos alquilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos dialquilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos arilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos diarilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos alquilamino substituidos y no substituidos, grupos arilamino substituidos y no substituidos, grupos dialquilamino substituidos y no substituidos, grupos diarilamino substituidos y no substituidos, grupos (alquil) (aril)amiino substituidos y no substituidos, grupos -C(=0)H, -C (=0) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo, grupos -C (=0) O-alquilo, grupos -C (=0) O-arilo, C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo, grupos -C (=0) N (alquilo) 2, grupos -C (=0) N (arilo) 2, grupos -C (=0) N (alquil) (arilo) , grupos -C (=0) -heterociclilo, grupos -C (=0)NH (heterociclilo) , grupos -C (=0) -N (heterociclilo) 2, grupos -C (=0) -N (alquil) (heterociclilo) , grupos -C(=0)- (aril) (heterociclilo) , grupos heterociclilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos hidroxialquilo substituidos y no substituidos, grupos alcoxialquilo substituidos y no substituidos, grupos ariloxialquilo substituidos y no substituidos y grupos heterocicliloxialquilo substituidos y no substituidos. R15 y R19 pueden ser los mismos o diferentes y son seleccionados independientemente del grupo que consiste de grupos alquilo substituidos y no substituidos, grupos arilo substituidos y no substituidos, grupos heterociclilo substituidos y no substituidos, grupos heterociclilalquilo substituidos y no substituidos, grupos -C(=0)H, -C (=0) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0)NH (alquilo) , --grupos -C (=0) H (arilo) , grupos C (=0) (alquilo) 2, grupos -C (=0) N (arilo) 2, grupos C (=0) N (alquil) (arilo),. grupos aminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos alquilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos dialquilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos arilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos diarilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos heterociclilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos (heterociclil) (alquil) aminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos (heterociclil) (aril) aminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos alcoxialquilo substituidos y no substituidos, grupos hidroxialquilo substituidos y no substituidos, grupos ariloxialquilo substituidos y no substituidos, grupos heterocicliloxialquilo substituidos y no substituidos; R16 y R20 pueden ser los mismos o diferentes y son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, grupos alquilo substituidos y no substituidos, grupos arilo substituidos y no substituidos, y grupos heterociclilo substituidos y no substituidos. R17 y R21 pueden ser los mismos o diferentes y son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, grupos alquilo substituidos y no substituidos, grupos arilo substituidos y no substituidos, grupos heterociclilo substituidos y no substituidos, grupos -C(=0)H, -C(=0)-alquilo, grupos -C (=0) -arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos -C (=0) (alquilo) 2, grupos -C (=0) N (arilo) 2, grupos -C (=0) N (alquil) (arilo) , grupos -C (=0) 0-alquilo, grupos -C (=0) 0-arilo, grupos heterociclilalquilo substituidos y no substituidos, grupos aminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos alquilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos dialquilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos arilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos diarilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos -C (=0) -heterociclilo, grupos -C (=0) -0-heterociclilo, grupos -C (=0) H (heterociclo) , grupos -C (=0) -N (heterociclilo) 2, grupos -C (=0) -N (alquil) (heterociclilo) , grupos -C(=0)- N (aril) (heterociclilo) , grupos heterociclilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos hidroxialquilo substituidos y no substituidos, grupos alcoxialquilo substituidos y no substituidos, grupos ariloxialquilo substituidos y no substituidos, grupos heterocicliloxialquilo substituidos y no substituidos; R18, R23, R24, y R25 pueden ser los mismos o diferentes o son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, grupos -NH2, -NH (alquilo) , grupos -NH (arilo), grupos -N (alquilo) 2, grupos -N (arilo) 2, grupos - (alquil) (arilo) , grupos NH (heterociclilo) , grupos -N (heterociclil) (alquilo), grupos - (heterociclil) (arilo), grupos -N (heterociclil) 2, grupos alquilo substituidos y no substituidos, grupos arilo substituidos y no substituidos, -OH, grupos alcoxi substituidos y no substituidos, grupos ariloxi substituidos y no substituidos, grupos heterociclilo substituidos y no substituidos, grupos -NHOH, grupos -N (alquil) OH) , grupos -N (aril) OH, grupos -N (alquil) -O-alquilo, grupos - (aril) O-alquilo, grupos N- (alquil) O-arilo, y grupos -N (aril) O-arilo; y R22 es seleccionado del grupo que consiste de grupos alquilo substituidos y no substituidos, grupos arilo substituidos y no substituidos, y grupos heterociclilo substituidos y no substituidos.
- 19. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el compuesto de la Estructura I es un compuesto de la Estructura II, y la Estructura II tiene la siguiente fórmula: p En donde A es un grupo el cual tiene una de las siguientes Estructuras : -1-N v_y N Ra or - ?f-N x N Ra En donde Ra se selecciona de H o grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono.
- 20. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque Ra es un grupo metilo, y el compuesto de la Estructura II tiene la Estructura IIA que tiene la siguiente fórmula: IIA
- 21. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque se administra la sal aceptable farmacéuticamente del compuesto de la Estructura IIA, la sal aceptable farmacéuticamente del tautómero, o la mezcla de los mismos al sujeto, y la sal es una sal de lactato. 22. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque Ra es un hidrógeno, y el compuesto de la Estructura II tiene la Estructura 1IB que tiene la siguiente fórmula:
- HB
- 23. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque Ra es un grupo metilo, y el compuesto de la Estructura II tiene la Estructura IIC que tiene la siguiente fórmula pc
- 24. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque se administra la sal aceptable farmacéuticamente del compuesto de la Estructura I, la sal aceptable farmacéuticamente del tautómero, o la mezcla de los mismos al sujeto, y la sal es una sal de lactato.
- 25. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el paciente es un paciente con cáncer.
- 26. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque R12 y R13 son ambos H.
- 27. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque por lo menos uno de R6 o R7 es un grupo heterociclilo substituido o no substituido.
- 28. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque por lo menos uno de R6 ó R7 es un grupo de piperazina substituido o no substituido.
- 29. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque R1 es F y R2, R3, R4, R5 y R8 son cada uno H y uno de R6 ó R7 es H.
- 30. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque además comprende extraer una muestra de sangre a partir del sujeto y se mide la cantidad de por lo menos una molécula de adhesión celular en por lo menos una porción de la muestra.
- 31. Un método para monitorear la progresión de una enfermedad o tratamiento en un sujeto, caracterizado porque comprende medir la cantidad de por lo menos una molécula de adhesión celular en el sujeto después de la administración del compuesto de la Estructura I, el tautómero del compuesto, la sal aceptable farmacéuticamente del compuesto, la sal aceptable farmacéuticamente del tautómero, o una mezcla de los mismos al sujeto, en donde la molécula de adhesión celular se selecciona de la molécula de adhesión celular inducible, molécula de adhesión celular vascular, o molécula de adhesión de leucocito endotelial, y la Estructura I tiene la siguiente fórmula: En donde, R1, R2, R3 y R4 pueden ser los mismos o diferentes y son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, Cl, Br, F, I, grupos -CN, -N02, -OH, -OR15, grupos -NR16R17, grupos amidinilo substituidos y no substituidos, grupos guanidinilo substituidos y no substituidos, grupos alquilo primarios, secundarios y terciarios substituidos y no substituidos, grupos arilo substituidos y no substituidos, grupos alquenilo substituidos y no substituidos, grupos alquinilo substituidos y no substituidos, grupos heterociclilo substituidos y no substituidos, grupos aminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos alquilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos dialquilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos arilaminoalquilo de substituidos y no substituidos, grupos diarilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos heterociclilalquilo substituidos y no substituidos y grupos -C(=0)R18. R5, R6, R7 y R8 pueden ser los mismos o diferentes y son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, Cl, Br, F, I, grupos -N02, -OH, -OR19, grupos -NR20R21, grupos -SH, -SR22, grupos -S(=0)R23, grupos -S(=0)2R24, grupos -CN, amidinilo substituidos y no substituidos, grupos guanidinilo substituidos y no substituidos, grupos alquilo primarios, secundarios y terciarios substituidos y no substituidos, grupos arilo substituidos y no substituidos, grupos alquenilo substituidos y no substituidos, grupos alquinilo substituidos y no substituidos, grupos heterociclilo substituidos y no substituidos, grupos alquilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos dialquilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos arilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos diarilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos heterociclilalquilo substituidos y no substituidos, grupos -C(=0)R25, grupos aminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos heterociclilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos hidroxialquilo substituidos y no substituidos, grupos alcoxialquilo substituidos y no substituidos, grupos ariloxialquilo y grupos heterocicliloxialquilo substituidos y no substituidos; R12 es seleccionado del grupo que consiste de H, grupos alquilo substituidos y no substituidos, grupos arilo substituidos y no substituidos, y grupos heterociclilo substituidos y no substituidos. R13 se selecciona del grupo que consiste de H, grupos . alquilo substituidos y no substituidos, grupos arilo substituidos y ..no substituidos, grupos heterociclilo substituidos y no substituidos, grupos -OH, alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos heterociclilalquilo substituidos y no substituidos, grupos aminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos alquilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos dialquilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos arilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos diarilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos alquilamino substituidos y no substituidos, grupos arilamino substituidos y no substituidos, grupos dialquilamino substituidos y no" substituidos, grupos diarilamino substituidos y no substituidos, grupos (alquil) (aril)amiino substituidos y no substituidos, grupos -C(=0)H, -C (=0) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo, grupos -C (=0) O-alquilo, grupos -C (=0) 0-arilo, C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo, grupos -C (=0) N (alquilo) 2, grupos -C (=0) N (arilo) 2, grupos - C (=0) N (alquil) (arilo) , grupos -C (=0) -heterociclilo, grupos - C (=0)NH (heterociclilo) , grupos -C (=0) - (heterociclilo) 2, grupos -C (=0) -N (alquil) (heterociclilo) , grupos -C(=0)-N (aril) (heterociclilo) , grupos heterociclilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos hidroxialquilo substituidos y no substituidos, grupos alcoxialquilo substituidos y no substituidos, grupos ariloxialquilo substituidos y no substituidos y grupos heterocicliloxialquilo substituidos y no substituidos. R15 y R19 pueden ser los mismos o diferentes y son seleccionados independientemente del grupo que consiste de grupos alquilo substituidos y no substituidos, grupos arilo substituidos y no substituidos, grupos heterociclilo substituidos y no substituidos, grupos heterociclilalquilo substituidos y no substituidos, grupos -C (=0) H, -C(=0)-alquilo, grupos -C (=0) -arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos -C (=0) N (alquilo) 2, grupos -C (=0) (arilo) 2, grupos -C (=0) N (alquil) (arilo), grupos aminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos alquilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos dialquilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos arilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos diarilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos heterociclilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos (heterociclil) (alquil) aminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos (heterociclil) (aril) aminoalquílo substituidos y no substituidos, grupos alcoxialquilo substituidos y no substituidos, grupos hidroxialquilo substituidos y no substituidos, grupos ariloxialquilo substituidos y no substituidos, grupos heterocicliloxialguilo substituidos y no substituidos; Rld y R20 pueden ser los mismos o diferentes y son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, grupos alquilo substituidos y no substituidos, grupos arilo substituidos y no substituidos, y grupos heterociclilo substituidos y no substituidos. R17 y R21 pueden ser los mismos o diferentes y son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, grupos alquilo substituidos y no substituidos, grupos arilo substituidos y no substituidos, grupos heterociclilo substituidos y no substituidos, grupos -C(=0)H, -C(=0)-alquilo, grupos -C (=0) -arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0)NH (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos C (=0) N (alquilo) 2, grupos -C (=0) N (arilo) 2, grupos -C (=0) N (alquil) (arilo) , grupos -C (=0) O-alquilo, grupos -C (=0) 0-arilo, grupos heterociclilalquilo substituidos y no substituidos, grupos aminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos alquilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos dialquilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos arilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos diarilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos- -C (=0) -heterociclilo, grupos -C (=0) -O-heterociclilo, grupos -C (=0) NH (heterociclo) , grupos -C (=0) - (heterociclilo) 2, grupos -C (=0) - N (alquil) (heterociclilo) , grupos -C(=0)-N(aril) (heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo substituidos y no substituidos, grupos hidroxialquilo substituidos y no substituidos, grupos alcoxialquilo substituidos y no substituidos, grupos ariloxialquilo substituidos y no substituidos, grupos heterocicliloxialquilo substituidos y no substituidos; R18, R23, R24, y R25 pueden ser los mismos o diferentes o son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, grupos -NH2, -NH (alquilo) , grupos -NH (arilo), grupos - (alquilo) 2, grupos -N (arilo) 2, grupos - (alquil) (arilo), grupos NH (heterociclilo) , grupos -N (heterociclil) (alquilo) , grupos -N (heterociclil) (arilo) , grupos -N (heterociclil) 2, grupos alquilo substituidos y no substituidos, grupos arilo substituidos y no substituidos, -OH, grupos alcoxi substituidos y no substituidos, grupos ariloxi substituidos y no substituidos, grupos heterociclilo substituidos y no substituidos, grupos -NHOH, grupos - -N (alquil) OH) , grupos -N (aril) OH, grupos -N (alquil) -O-alquilo, grupos -N (aril) O-alquilo, grupos N- (alquil) O-arilo, y grupos - (aril) O-arilo; y R22 es seleccionado del grupo que consiste de grupos alquilo substituidos y no substituidos, grupos arilo substituidos y no substituidos, y grupos heterociclilo substituidos y no substituidos.
- 32. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque el compuesto de la Estructura I es un compuesto de la Estructura II, y la Estructura II tiene la siguiente fórmula: p En donde A es un grupo el cual tiene una de las siguientes Estructuras : En donde Ra se selecciona de H o grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono.
- 33. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque Ra es un grupo metilo, y el compuesto de la Estructura II tiene la Estructura IIA que tiene la siguiente fórmula: ?A
- 34. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque se administra la sal aceptable farmacéuticamente del compuesto de la Estructura IIA, la sal aceptable farmacéuticamente del tautómero, o la mezcla de los mismos al sujeto, y la sal es una sal de lactato.
- 35. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque Ra es un hidrógeno, y el compuesto de la Estructura II tiene la Estructura IIB que tiene la siguiente fórmula: ?B
- 36. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque Ra es un grupo metilo, y el compuesto de la Estructura II tiene la Estructura IIC que tiene la siguiente fórmula pc
- 37. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque el paciente es un paciente con cáncer.
- 38. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque R12 y R13 son ambos H.
- 39. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque comprende extraer una muestra de sangre a partir del sujeto y entonces medir la cantidad de por lo menos una molécula de adhesión celular en por lo menos una porción de la muestra.
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