MXPA06008596A - Derivados de quinolina para uso como inhibidores micobacterianos. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a derivados novedosos de quinolina sustituida de conformidad con la formula general (I) (ver formula (I)), util en el tratamiento de enfermedades micobacterianas tales como TB.

Description

For two-letter codes and other abbreviations, refer to the "Guidance Notes on Codes andAbbreviations" appearing ai the begin-ning ofeach regular issue ofthe PCT Gazette.

DERIVADOS DE QU1NOL1NA PARA USO COMO INHIBIDORES MICOBACTERIANOS La presente invención se refiere a derivados novedosos de quinolina sustituida útiles para el tratamiento de enfermedades micobacterianas, particularmente aquellas enfermedades ocasionadas por micobacterias patogénicas tales como Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. avium y M. marinum.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Mycobacterium tuberculosis es el agente causal de la tuberculosis (TB), una infección severa y potencialmente fatal con una distribución a nivel mundial. Las estimaciones de la Organización Mundial de la Salud indican que más de 8 millones personas contraen la TB cada año, y 2 millones de personas mueren de tuberculosis cada año. En la última década, los casos de TB se han incrementado en un 20% a nivel mundial con la mayor carga en las comunidades más empobrecidas. Si estas tendencias continúan, la incidencia de TB se incrementará en un 41 % en los siguientes veinte años. A cincuenta años desde la introducción de una quimioterapia efectiva, la TB permanece después del SIDA, como la principal causa infecciosa de mortalidad en el adulto a nivel mundial. Las complicaciones de la TB epidémica es la creciente presencia de cepas resistentes a múltiples fármacos, y la simbiosis mortal con el VIH. Las personas que son VIH-positivas e infectadas con TB tienen 30 veces más probabilidad de desarrollar TB activa en comparación con las personas que son VIH-negativas y la TB es responsable de la muerte de una de cada tres personas con VIH/SIDA a nivel mundial Los métodos existentes para el tratamiento de la tuberculosis incluyen la combinación de múltiples agentes. Por ejemplo, el régimen recomendado por the U. S. Public Health Service es una combinación de isoniazida, rifampicina y pirazinamida por dos meses, seguido por isoniazida y rifampicina sola por cuatro meses adicionales. Estos fármacos se continúan por un periodo de siete meses adicionales en pacientes infectados con VIH. Para los pacientes infectados con cepas de M. tuberculosis resistentes a múltiples fármacos, los agentes tales como etambutol, estreptomicina, canamicina, amicacina, capreomicina, etionamida, cicloserina, ciprofoxacina y ofloxacina se añaden a las terapias de combinación. No existe un agente particular que sea efectivo en el tratamiento clínico de tuberculosis, ni alguna combinación de agentes que ofrezca la posibilidad de terapia de menos de seis meses de duración. Existe una alta necesidad médica por fármacos novedosos que mejoran el tratamiento actual al permitir regímenes que facilitan el acatamiento por parte del paciente y del proveedor. Los regímenes más cortos y aquellos que requieren menos supervisión son la mejor manera de lograr esto. La mayoría de los beneficios a partir del tratamiento se producen en los primeros dos meses, durante la fase intensa, o bactericida, cuando se proporcionan cuatro fármacos juntos; la carga bactericida se redujo en gran medida, y los pacientes de volvieron no infecciosos. La fase en continuación por 4 a 6 meses, o esterilizante, se requiere para eliminar los bacilos persistentes y minimizar el riesgo de recidiva. Podría ser extremadamente benéfico un fármaco esterilizante potente que acorte el tratamiento a 2 meses o menos. También se necesitan los fármacos que facilitan el acatamiento al requerir menos supervisión intensiva. Obviamente, un compuesto que reduce tanto la longitud total del tratamiento como la frecuencia de administración del fármaco podría proveer el mayor beneficio. Las complicaciones de la TB epidémica es la incidencia en incremento de cepas resistentes a múltiples fármacos o MDR-TB. Hasta cuatro por ciento de todos los casos a nivel mundial son considerados MDR-TB - aquellos resistentes a los fármacos más efectivos del estándar de cuatro fármacos, isoniazida y rifampina. MDR-TB es letal cuando no se trata y no se puede tratar adecuadamente a través de la terapia estándar, de manera que el tratamiento requiere hasta 2 años de fármacos de "segunda línea". Estos fármacos frecuentemente son tóxicos, costosos y marginalmente efectivos. En la ausencia de una terapia efectiva, los pacientes infecciosos con MDR-TB continúan extendiendo la enfermedad, produciendo nuevas infecciones con cepas de MDR-TB. Existe una alta necesidad médica por un fármaco novedoso con un nuevo mecanismo de acción, el cual es probable que demuestre actividad en contra de las cepas de MDR.

El propósito de la presente invención es proveer compuestos novedosos, en particular derivados de quinolina sustituida, que tienen la propiedad de inhibir el crecimiento de micobacterias y por lo tanto son útiles para el tratamiento de enfermedades micobacterianas, particularmente aquellas enfermedades ocasionadas por micobacterias patogénicas tales como Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. avium, M. smegmatis y M. marinum. Las quinolinas sustituidas ya se han descrito en US 5,965,572 (Los Estados Unidos de América) para el tratamiento de infecciones resistentes a antibiótico y en el documento WO 00/34265 para inhibir el crecimiento de microorganismos bacterianos. El documento WO2004/011436 describe derivados de quinolina como agentes antimicobacterianos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente ¡nvención se refiere a derivados novedosos de quinolina sustituida de conformidad con la fórmula (I).

Las sales de adición acida o básica farmacéuticamente aceptables de la misma, las aminas cuaternarias de la misma, las formas estereoquímicamente isoméricas de la misma, las formas tautoméricas de la misma y las formas N-óxido de la misma, en donde: R1 es hidrógeno, halo, haloalquilo, ciano, hidroxi, Ar, Het, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo; p es un entero igual a 1 , 2 ó 3; s es un entero igual a cero, 1 , 2, 3 ó 4; R2 es hidrógeno; halo; alquilo; hidroxi; mercapto; alquiloxi opcionalmente sustituido con amino o mono o di(alquil)amino o un radical de fórmula en donde Z es CH2, CH-R8, O, S, N-R8 y t es un entero igual a 1 ó 2 y la línea punteada representa un enlace opcional; alquiloxialquiloxi; alquiltio; mono o di(alquil)am¡no en donde alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado a partir de alquiloxi o Ar o Het o morfolinilo o 2-oxopirrolidinilo; Ar; Het o un radical de fórmula en donde Z es CH2, CH-R8, O, S, N-R8; t es un entero igual a 1 ó 2; y la línea punteada representa un enlace opcional; R3 es alquilo, Ar, Ar-alquilo, Het o Het-alquilo; q es un entero igual a cero, 1 , 2, 3 ó 4; R4 y R5 cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo o bencilo; o R4 y R5 juntos e incluyendo el N al cual están unidos pueden formar un radical seleccionado a partir del grupo de pirrolidinilo, 2H-pirrolilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolilo, ¡midazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piperidinilo, piridinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, cada uno de dichos anillos siendo opcionalmente sustituido con alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo y pirimidinilo; R6 es hidrógeno, halo, haloalquilo, hidroxi, Ar, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo; o dos radicales vecinos se pueden tomar juntos para formar junto con el anillo fenilo al cual están unidos un naftilo; r es un entero igual a 1 , 2, 3, 4 o 5; y R7 es hidrógeno, alquilo, Ar o Het; R8 es hidrógeno, alquilo, hidroxil, aminocarbonilo, mono- o di(alquil)aminocarbonilo, Ar, Het, alquilo sustituido con uno o dos Het, alquilo sustituido con uno o dos Ar, Het-C(=0)- o Ar-C(=0)-; alquilo es un radical hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado acíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono unidos a un radical hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; en donde cada átomo de carbono puede estar opcionalmente sustituido con halo, hidroxi, alquiloxi u oxo; Ar es un homociclo seleccionado a partir del grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes, cada sustituyente independientemente seleccionado a partir del grupo de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, aiquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aiquilcarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo y mono- o dialquilaminocarbonilo; Het es un heterociclo monocíclico seleccionado a partir del grupo de N-fenoxipiperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado a partir del grupo de quinolinilo, isoquinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, quinoxalinilo, ¡ndolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1 ,4]dioxinilo o benzo[1 ,3]dioxolilo; cada heterociclo monocíclico y bicíclico puede estar opcionalmente sustituido en un átomo de carbono con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo de halo, hidroxi, alquilo o alquiloxi; halo es un sustituyente seleccionado a partir del grupo de fluoro, cloro, bromo y iodo y haloalquilo es un radical hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, en donde uno o más átomos de carbono están sustituidos con uno o más átomos de halógeno; con la condición de que cuando el radical se coloca en la posición 3 de la porción de quinolina; R7 se coloca en la posición 4 de la porción de quinolina y R2 se coloca en la posición 2 de la porción de quinolina y representa hidrógeno, hidroxi, mercapto, alquiloxi, alquiloxialquiloxi, alquiltio, mono o di(alquil)amino o un radical de fórmula en donde Y es CH2, O, S, NH o N-alquilo; entonces s es 1 , 2, 3 ó 4.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En la estructura base de esta solicitud, alquilo es un radical hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado acíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono unidos a un radical hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; en donde cada átomo de carbono puede estar opcionalmente sustituido con halo, hidroxi, alquiloxi u oxo. Preferiblemente, el alquilo es metilo, etilo o ciclohexilmetilo. Más preferiblemente el alquilo es alquilo de C-?-6 el cual como un grupo o parte de un grupo incluye los radicales hidrocarburo saturados de cadena recta o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono tales como, metilo, etilo, butilo, pentilo, hexilo, 2-metilbutilo y los similares. En ia estructura base de esta solicitud, Ar es un homociclo seleccionado a partir del grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes, cada sustituyente independientemente seleccionado a partir del grupo de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo y mono-o dialquilaminocarbonilo. Preferiblemente, Ar es naftilo o fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes halo.

En la estructura base de esta solicitud, Het es un heterociclo monocíclico seleccionado a partir del grupo de N-fenoxipiperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado a partir del grupo de quinolinilo, isoquinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1 ,4]dioxinilo o benzo[1 ,3]dioxolilo; cada heterociclo monocíclico y bicíclico puede estar opcionalmente sustituido en un átomo de carbono con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo de halo, hidroxi, alquilo o alquiloxi. Preferiblemente Het es tienilo. En la estructura base de esta solicitud, halo es un sustituyente seleccionado a partir del grupo de fluoro, cloro, bromo y iodo y haloalquilo es un radical hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, en donde uno o más átomos de carbono están sustituidos con uno o más átomos de halógeno. Preferiblemente, halo es bromo, fluoro o cloro y preferiblemente, haloalquilo es trifluorometilo. En la estructura base de esta solicitud, la porción de quinolina se numera como sigue: El radical R2, R7 y R1 se puede colocar en cualquier posición disponible de la porción de quinolina. Siempre que se utilice en la presente ¡nvención a continuación, el término "compuestos de fórmula (I)" o cualquier subgrupo de los mismos, se entiende que también incluye sus formas N-óxido, sus sales, sus aminas cuaternarias, sus formas tautoméricas y sus formas estereoquímicamente isoméricas. De especial interés son aquellos compuestos de fórmula (1 ) los cuales son estereoquímicamente puros. Una modalidad interesante de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I), las sales de adición acida o básica farmacéuticamente aceptables de la misma, las formas estereoquímicamente isoméricas de la misma, las formas tautoméricas de la misma y las formas N-óxido de la misma, en donde R1 es hidrógeno, halo, haloalquilo, ciano, hidroxi, Ar, Het, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo; p es un entero igual a 1 , 2 ó 3; s es un entero igual a cero, 1 , 2, 3 ó 4; R2 es hidrógeno; halo; alquilo; hidroxi; mercapto; alquiloxi opcionalmente sustituido con amino o mono o di(alquil)amino o un radical de fórmula en donde Z es CH2, CH-R8, O, S, N-R8 y t es un entero igual a 1 ó 2 y la línea punteada representa un enlace opcional; alquiloxialquiloxi; alquiltio; mono o di(alquil)amino en donde el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado a partir de alquiloxi o Ar o Het o morfolinilo o 2-oxopirroIidinilo; Het o un radical de fórmula en donde Z es CH2, CH-R8, O, S, N-R8; t es un entero igual a 1 ó 2; y la línea punteada representa un enlace opcional; R3 es alquilo, Ar, Ar-alquilo, Het o Het-alquilo; q es un entero igual a cero, 1 , 2, 3 ó 4; R4 y R5 cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo o bencilo; o R4 y R5 juntos e incluyendo el N al cual están unidos pueden formar un radical seleccionado a partir del grupo de pirrolidinilo, 2H-pirrolilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piperidinilo, piridinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, opcionalmente sustituido con alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo y pirimidinilo; R6 es hidrógeno, halo, haloalquilo, hidroxi, Ar, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo; o dos radicales R6 vecinos se pueden tomar juntos para formar junto con el anillo fenilo al cual están unidos un naftilo; r es un entero igual a 1 , 2, 3, 4 ó 5; y R7 es hidrógeno, alquilo, Ar o Het; R8 es hidrógeno, alquilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil)aminocarbonilo, Ar, Het, alquilo sustituido con uno o dos Het, alquilo sustituido con uno o dos Ar, Het-C(=0)- alquilo es un radical hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado acíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono unidos a un radical hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; en donde cada átomo de carbono puede estar opcionalmente sustituido con halo, hidroxi, alquiloxi u oxo; Ar es un homociclo seleccionado a partir del grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes, cada sustituyente independientemente seleccionado a partir del grupo de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo y mono- o dialquilaminocarbonilo; Heí es un heterociclo monocíclico seleccionado a partir del grupo de N-fenoxipiperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado a partir del grupo de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1 ,4]dioxinilo o benzo[1 ,3]dioxolilo; cada heterociclo monocíclico y bicíclico puede estar opcionalmente sustituido en un átomo de carbono con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo de halo, hidroxi, alquilo o alquiloxi; halo es un sustituyente seleccionado a partir del grupo de fluoro, cloro, bromo y iodo y haloalquilo es un radical hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, en donde uno o más átomos de carbono están sustituidos con uno o más átomos de halógeno; con la condición de que cuando el radical se coloca en la posición 3 de la porción de quinolina; R7 se coloca en la posición 4 de la porción de quinolina y R2 se coloca en la posición 2 de la porción de quinolina y representa hidrógeno, hidroxi, mercapto, alquiloxi, alquiloxialquiloxi, alquiltio, mono o di(alquil)amino o un radical de fórmula en donde Y es CH2, O, S, NH o N-alquilo; entonces s es 1 , 2, 3 ó 4. Preferiblemente, la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, como se describió anteriormente en la presente invención, con la condición de que cuando el radical se coloca en la posición 3 de la porción de quinolina; R7 se coloca en posición 4 de la porción de quinolina y R2 se coloca en posición 2 de la porción de quinolina, entonces s es 1 , 2, 3 ó 4. Preferiblemente, la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, como se describió anteriormente en la presente ¡nvención, con la condición de que cuando el radical se coloca en la posición 3 de la porción de quinolina; entonces s es 1 , 2, 3 ó 4. Preferiblemente, la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, como se describió anteriormente en ia presente invención, con ia condición de que ei radicai no se coloque en la posición 3 de la porción de quinolina. Preferiblemente, la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) o a cualquier subgrupo de los mismos, como se describió anteriormente en la presente invención, en donde los compuestos tienen la siguiente fórmula Las sales de adición acida o básica farmacéuticamente aceptables de la misma, las aminas cuaternarias de la misma, las formas estereoquímicamente isoméricas de la misma, las formas tautoméricas de la misma y las formas N-óxido de la misma. Preferiblemente, la invención se refiere a los compuestos de fórmula (l-a-1 ) o a cualquier subgrupo de los mismos, como se describió anteriormente en la presente invención preferiblemente, la invención se refiere a los compuestos de fórmula (1-a-1-1 ) o a cualquier subgrupo de los mismos, como se describió anteriormente en la presente invención las sales de adición acida o básica farmacéuticamente aceptables de la misma, las aminas cuaternarias de la misma, las formas estereoquímicamente isoméricas de la misma, las formas íautoméricas de la misma y las formas N-óxido de la misma. Preferiblemente, la invención se refiere a ios compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, como se describió anteriormente en la presente invención, en donde los compuestos tienen la siguiente fórmula las sales de adición acida o básica farmacéuticamente aceptables de la misma, las aminas cuaternarias de la misma, las formas estereoquímicamente isoméricas de la misma, las formas tautoméricas de la misma y las formas N-óxido de la misma.

Preferiblemente, la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) o a cualquier subgrupo de los mismos como se describió anteriormente en la presente invención, en donde los compuestos tienen la siguiente fórmula las sales de adición acida o básica farmacéuticamente aceptables de la misma, las aminas cuaternarias de la misma, las formas estereoquímicamente isoméricas de la misma, las formas tautoméricas de la misma y las formas N-óxido de la misma. Preferiblemente, la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) o a cualquier subgrupo de los mismos, como se describió anteriormente en la presente ¡nvención, en donde: R1 es hidrógeno, halo, ciano, Ar, Het, alquilo, y alquiloxi; p es un entero igual a 1 , 2, 3 ó 4; en particular 1 ó 2; más en particular 1 ; s es un entero de 0 ó 1 ; R2 es hidrógeno; alquilo; hidroxi; alquiloxi opcionalmente sustituido con amino o mono o di(alquil)amino o un radical de fórmula en donde Z es CH2, CH-R10, O, S, N-R10 y t es un entero igual a 1 ó 2 y la línea punteada representa un enlace opcional; alquiloxialquiloxi; alquiltio; mono o di(a,quil)amino; Ar; Het o un radical de fórmula en donde Z es CH2, CH-R10, O, S, N-R10; t es un entero igual a 1 ó 2; y la línea punteada representa un enlace opcional; en particular R2 es hidrógeno, hidroxi, alquiloxi, alquiloxialquiloxi, alquiltio o un radical de fórmula en donde Y es O; más en particular R2 es hidrógeno, halo o alquilo, incluso más en particular R2 es hidrógeno o alquilo; R3 es alquilo, Ar, Ar-alquiio o Het; en particular Ar; q es un entero igual a cero,1 , 2, ó 3; en particular 1 ; R4 y R5 cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo o bencilo; o R4 y R5 juntos e incluyendo el N al cual están unidos pueden formar un radical seleccionado a partir del grupo de pirrolidinilo, imidazolilo, triazolilo, piperidinilo, piperazinilo, pirazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, opcionalmente sustituido con alquilo y pirimidinilo; en particular R4 y R5 son alquilo; más en particular R4 y R5 son alquilo de C?-6, preferiblemente metilo; R6 es hidrógeno, halo o alquilo; o dos radicales R6 vecinos se pueden tomar juntos para formar junto con el anillo fenilo al cual están unidos un naftilo; r es un entero igual a 1 ; y R7 es hidrógeno o Ar; en particular hidrógeno o fenilo; alquilo es un radical hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado acíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono unidos a un radical hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; en donde cada átomo de carbono puede estar opcionaimente sustituido con halo o hidroxi; Ar es un homociclo seleccionado a partir del grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes, cada sustituyente independientemente seleccionado a partir del grupo de halo, haloalquilo, ciano, alquiloxi y morfolinilo; Het es un heterociclo monocíclico seleccionado a partir del grupo de N-fenoxipiperidinilo, furanilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo; o un heterociclo bícíclico seleccionado a partir del grupo de benzotienilo, 2,3-díhidrobenzo[1 ,4]dioxinilo o benzo[1 ,3]-dioxolilo; cada heterociclo monocíclico y bicíclico puede estar opcionalmente sustituido en un átomo de carbono con 1 , 2 ó 3 sustituyentes alquilo; y halo es un sustituyente seleccionado a partir del grupo de fluoro, cloro y bromo. Para los compuestos de conformidad con la fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, como se describió anteriormente en la presente invención, preferiblemente, R1 es hidrógeno, halo, Ar, Het, alquilo o alquiloxi. Más preferiblemente, R1 es hidrógeno, halo, Ar, alquilo o alquiloxi; incluso más preferiblemente R1 es halo. Más preferiblemente, R1 es bromo o cloro. Para los compuestos de conformidad con la fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, como se describió anteriormente en la presente invención, preferiblemente, p es igual a 1 ó 2. Más preferiblemente, p es igual a 1. Para los compuestos de conformidad con la fórmula (I) o cualquier subgrupo de ios mismos, como se describió anteriormente en la presente invención, preferiblemente, R2 es hidrógeno; halo; alquilo; hidroxi; mercapto; alquiloxi opcionalmente sustituido con amino o mono o di(alquil)amino o un radical de fórmula en donde Z es CH2, CH-R8, O, S, N-R8 y t es un entero igual a 1 ó 2 y la línea punteada representa un enlace opcional; alquiloxialquiloxi; alquiltio; mono o di(alquil)amino en donde alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado a partir de alquiloxi o Ar o Het o morfolinilo o 2-oxopirrolidinilo; Het o un radical de fórmula en donde Z es CH2, CH-R8, O, S, N-R8; t es un entero igual a 1 ó 2; y la línea punteada representa un enlace opcional. También, un grupo interesante de compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, como se describió anteriormente en la presente invención, son aquellos compuestos en donde R2 es hidrógeno; alquilo; alquiloxi opcionalmeníe sustituido con amino o mono o di(alquil)amino o un radical de fórmula en donde Z es CH2) CH-R10, O, S, N-R10 y t es un entero igual a 1 ó 2 y la línea punteada representa un enlace opcional; mono o di(alquil)amino; Ar; Het o un radical de fórmula en donde Z es CH2, CH-R10, O, S, N-R10; t es un entero igual a 1 ó 2; y la línea punteada representa un enlace opcional. Más preferiblemente, R2 es hidrógeno, halo, alquilo, alquiloxi o alquiltio. Incluso más preferiblemente, R2 es hidrógeno, halo o alquilo de C?_6 (por ejemplo etilo).

Más preferiblemente, R2 es hidrógeno o alquilo de C-?_6 (por ejemplo etilo).

Para los compuestos de conformidad con la fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, como se describió anteriormente en la presente invención, preferiblemente, R3 es naftilo, fenilo o Het, cada uno opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, dicho sustituyente siendo preferiblemente un halo o haloalquilo, más preferiblemente siendo un halo. Más preferiblemente, R3 es naftilo opcionalmente sustituido o fenilo opcionalmente sustituido. Más preferiblemente, R3 es naftilo o fenilo opcionalmente sustituido (por ejemplo 3-halofenilo o 3,5-dihalofenilo). Para ios compuestos de conformidad con la fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, como se describió anteriormente en la presente invención, q es igual a cero, 1 ó 2. Más preferiblemente, q es igual a 1. Para los compuestos de conformidad con la fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, como se describió anteriormente en la presente invención, R4 y R5 cada uno es independientemente hidrógeno o alquilo, más preferiblemente hidrógeno, o alquilo de C-?-6, por ejemplo metilo o etilo, más preferiblemente metilo. Para los compuestos de conformidad con la fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, como se describió anteriormente en la presente invención, R4 y R5 juntos e incluyendo el N al cual están unidos forman un radical seleccionado a partir del grupo de imidazolilo, triazolilo, piperidinilo, piperazinilo y tiomorfolinilo, opcionalmente sustituido con alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo o alquiltioalquilo, preferiblemente sustituido con alquilo, más preferiblemente sustituido con metilo o etilo. Para los compuestos de conformidad con la fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, como se describió anteriormente en la presente invención, R6 es hidrógeno, halo, haloalquilo hidroxi, Ar, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo. Más preferiblemente, R6 es hidrógeno, alquilo o halo. Más preferiblemente, R6 es hidrógeno. Preferiblemente r es 1 ó 2. Más preferiblemente, r es 1. Para los compuestos de conformidad con la fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, como se describió anteriormente en la presente invención, preferiblemente, R7 es hidrógeno, metilo o Ar, más preferiblemente hidrógeno o Ar, por ejemplo fenilo. Para los compuestos de conformidad con la fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos como se describió anteriormente en la presente invención, preferiblemente, R8 es hidrógeno, alquilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil)aminocarbonilo, Ar, Het, alquilo sustituido con uno o dos Het, alquilo sustituido con uno o dos Ar, Het-C(=0)-. Para los compuestos de conformidad con la fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, como se describió anteriormente en la presente ¡nvención, preferiblemente, s es un entero igual a 0 ó 1. Un grupo interesante de compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, como se definió anteriormente en la presente invención, son aquellos compuestos en donde R1 es halo, en particular bromo; p es igual a 1 ; s es igual a 0 ó 1 ; R2 es hidrógeno, halo o alquilo; en particular hidrógeno o alquilo; R3 es fenilo opcionalmente sustituido o naftilo opcionalmente sustituido, en particular 3-halofenilo, 3,5-dihaIofenilo o naftilo; R4 y R5 son alquilo de C-?-6, en particular metilo. R6 es hidrógeno y r es 1. R7 es hidrógeno o Ar, en particular hidrógeno o fenilo. Los intermediarios interesantes de la presente invención son los intermediarios de fórmula (II) en donde R1, R2, R6, R7, p y s son como se definieron anteriormente en la presente invención, en particular los intermediarios interesantes son intermediarios de fórmula (I I-a) en donde R1, R2, R6, R7, p y s son como se definió anteriormente en la presente invención. Las sales de adición acida farmacéuticamente aceptables se definen para que comprenden a las formas de sales de adición acida no tóxicas terapéuticamente activas las cuales se pueden formar a partir de los compuestos de conformidad con la fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, como se describió anteriormente en la presente invención. Dichas sales de adición acida se pueden obtener mediante el tratamiento de la forma de base de los compuestos de conformidad con la fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, como se describió anteriormente en la presente invención, con ácidos apropiados, por ejemplo ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido halohídrico, en particular ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; ácidos orgánicos, por ejemplo ácido acético, ácido hidroxiacético, ácido propanóico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido ciclámico, ácido salicílico, ácido p-aminosalicílico y ácido pamóico. Los compuestos de conformidad con la fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, como se describió anteriormente en la presente invención, que contienen protones ácidos también se pueden convertir hacia sus formas de sal de adición básica no tóxicas terapéuticamente activas mediante el tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas de sales básicas apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metal alcalino y sales de metal alcalino terreo, en particular sales de litio, sodio, potasio, magnesio y calcio, sales con bases orgánicas, por ejemplo las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina, hibramina, y las sales con aminoácidos, por ejemplo arginina y lisina. Contrariamente, dichas formas de sales de adición acidas o básicas se pueden convertir hacia las formas libres mediante el tratamiento con una base o ácido apropiado. El término sal de adición como se utiliza en la estructura base de esta solicitud también comprende los solvates que son capaces de formar los compuestos de conformidad con la fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, como se describió anteriormente en la presente invención, así como las sales de los mismos. Dichos solvatos son, por ejemplo, hidratos y alcoholatos. El término "amina cuaternaria" como se utilizó anteriormente en la presente invención define las sales de amonio cuaternario las cuales son capaces de formar los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, como se describió anteriormente en la presente invención, mediante la reacción entre un nitrógeno básico de un compuesto de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, como se describió anteriormente en la presente invención, y un agente cuaternizante apropiado, tales como, por ejemplo, un haluro de alquilo, haluro de arilo o un haluro de arilalquilo opcionalmente sustituido, por ejemplo yoduro de metilo o yoduro de bencilo.

También se pueden utilizar otros reactivos con buenos grupos residuales, tales como trifluorometanosulfonatos de alquilo, metanosulfonatos de alquilo, y p-toluensulfonatos de alquilo. Una amina cuaternaria tiene un nitrógeno positivamente cargado. Los contraiones farmacéuticamente aceptables incluyen cloro, bromo, iodo, trifluoroacetato y acetato. El contraion de elección se puede introducir utilizando resinas de intercambio iónico. El término "formas estereoquímicamente isoméricas" como se utiliza en la presente invención define todas las formas isoméricas posibles que pueden poseer los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, como se describió anteriormente en la presente invención. A menos que se mencione o se indique de otra manera, la designación química de compuestos denota la mezcla de todas las posibles formas estereoquímicamente isoméricas, dichas mezclas contienen todos los diaestereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. Más en particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los sustituyentes en radicales bivalentes cíclicos (parcialmente) saturados pueden tener cualquiera de las configuraciones cis o trans. Las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, como se describió anteriormente en la presente invención, obviamente se pretende que sean comprendidas dentro del alcance de esta invención. Siguiendo las convenciones de nomenclatura CAS, cuando dos centros estereogénicos de configuración absoluta conocida están presentes en una molécula, se asigna un descriptor R o S (basándose en la regla en la secuencia de Cahn-Ingold-Prelog) al centro quiral con el número más bajo, el centro de referencia. La configuración del segundo centro estereogénico se indica utilizando descriptores relativos [R*, R*] o [R*, S *], en donde R* siempre se especifica como el centro de referencia y [R*, R *] indica los centros con la misma quiralidad y [R*, S*] indica los centros con diferente quiralidad. Por ejemplo, si el centro quiral con el número más bajo en una molécula tiene una configuración S y el segundo centro es R, el estéreo descriptor podría ser especificado como S-[R*,S *]. Si se utilizan "a" y "ß": ia posición de sustituyente más prioritario en el átomo de carbono asimétrico en el sistema de anillo que tiene el número de anillo más bajo, siempre es arbitrario en la posición "a" del plano medio determinado por el sistema de anillo. La posición del sustituyente más prioritario en el otro átomo de carbono asimétrico en el sistema de anillo con relación a la posición del sustituyente más prioritario en el átomo de referencia se denominó "a", si se encuentra en el mismo lado del plano medio determinado por el sistema de anillo, o "ß", si se encuentra en el otro lado del plano medio determinado por el sistema de anillo. Los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, como se decribió anteriormente en la presente invención, y algunos de los compuestos intermediarios invariablemente tienen al menos un centro estereogénico en su estructura lo cual puede llevar a al menos 2 estructuras estereoquímicamente diferentes.

Los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, como se decribió anteriormente en la presente invención, como se prepara en los procedimientos descritos a continuación se pueden sintetizar en la forma de mezclas racémicas de enantiómeros los cuales se pueden separar entre sí después de procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, como se decribió anteriormente en la presente invención, se pueden convertir hacia las formas de sales diaestereoméricas correspondientes mediante la reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sal diaesteromérica subsecuentemente se separan, por ejemplo, mediante una cristalización selectiva o fraccional y los enantiómeros se liberan a partir de éstas mediante álcalis. Una manera alternativa para separar las formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, como se decribió anteriormente en la presente ¡nvención, incluye la cromatografía iíquida utilizando una fase estacionaria quirai. Dichas formas isoméricas estereoquímicamente puras también se pueden derivar a partir de las formas isoméricas estereoquímicamente puras correspondientes de los materiales iniciales apropiados, con la condición de que la reacción ocurra estereoespecíficamente. Preferiblemente si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto será sintetizado por los métodos esíereoespecíficos de preparación. Estos métodos emplearán de manera ventajosa materiales iniciales enantioméricamente puros.

Las formas tautoméricas de los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, como se describió anteriormente en la presente invención, se pretende que comprendan aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, como se describió anteriormente en la presente invención, en donde por ejemplo un grupo enol se convierte hacia un grupo ceto (tautomerismo ceto-enol). Las formas N-óxido de los presentes compuestos se pretende que comprendan los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, como se describió anteriormente en la presente invención, en donde uno o varios átomos de nitrógeno terciarios están oxidados hacia la forma denominada N-óxido. La invención también comprende compuestos derivados (usualmente denominados "pro-fármacos") de los compuestos farmacológicamente activos de conformidad con la invención, los cuales se degradan ¡n vivo para producir ios compuestos de conformidad con la invención. Los pro-fármacos usualmente son (pero no siempre) de potencia más baja en el receptor blanco en comparación con los compuestos hacia los cuales son degradados. Los pro-fármacos son particularmente útiles cuando el compuesto deseado tiene propiedades químicas o físicas que hacen su administración difícil o ineficiente. Por ejemplo, el compuesto deseado puede ser solamente escasamente soluble, puede ser escasamente transportado a través del epitelio mucosal, o puede tener una vida media en plasma indeseablemente corta. La discusión adición al sobre pro-fármacos se puede encontrar en Stella, V. J. et al., "Prodrugs", Drug Delivery Systems, 1985, pp. 112-176, y Drugs, 1985, 29, pp. 455-473. Las formas de pro-fármacos de los compuestos farmacológicamente activos de conformidad con la invención generalmente serán compuestos de conformidad con la fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, como se describió anteriormente en la presente invención, las sales de adición acida o básica farmacéuticamente aceptables de la misma, las formas estereoquímicamente isoméricas de la misma, las formas tauíoméricas de la misma y las formas N-óxído de la misma, que tienen un grupo ácido el cual está esterificado o amidado. Incluidos en dichos grupos ácidos esterificados se encuentran ios grupos de la fórmula -CORx, en donde Rx es un alquilo de C-?_6, fenilo, bencilo o uno de los siguientes grupos: los grupos amidados incluyen grupos de la fórmula -CONRyRz, en donde Ry es H, alquilo de C?_6, fenilo o bencilo y Rz es -OH, H, alquilo de CÍ-6, fenilo o bencilo. Los compuestos de conformidad con la invención que tienen un grupo amino se pueden derivar con una cetona o un aldehido tales como formaldehído para formar una base de Mannich. Esta base hidroiizará con cinéticas de primer orden en solución acuosa.

Los compuestos de conformidad con la invención han mostrado sorprendentemente ser adecuados para el tratamiento de enfermedades micobacterianas, particularmente aquellas enfermedades ocasionadas por micobacterias patogénicas, incluyendo micobacterias resistentes a fármacos y micobacterias resistentes a múltiples fármacos, tales como Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. avium, M. smegmatis y M. marinum. Por lo tanto la presente invención también se refiere a compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, como se describió anteriormente en la presente ¡nvención, las sales de adición acida o básica farmacéuticamente aceptables de la misma, las formas estereoquímicamente isoméricas de la misma, las formas tautoméricas de la misma y las formas de N óxido de las mismas, para uso como una medicina. La invención también se refiere a una composición que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la invención. Los compuestos de conformidad con la invención se pueden formular hacia varias formas farmacéuticas para propósitos de administración. Como composiciones apropiadas se pueden citar todas las composiciones usualmente empleadas para administración sistémicamente de fármacos. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad efectiva del compuesto particular, opcionalmente en una forma de sal de adición, como el ingrediente activo se combinó en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, dicho vehículo puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración. Estas composiciones farmacéuticas son deseables en forma de dosis unitaria adecuada, en particular, para administración oralmente o mediante inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosis oral, se pueden emplear cualesquiera medios farmacéuticos usuales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y los similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elíxires, emulsiones y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolina, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y los similares en el caso de polvos, pildoras, cápsulas y tabletas. Debido a su facilidad en la administración, las tabletas y cápsulas representan las formas de dosis unitarias orales más ventajosas en cuyo caso obviamente se emplean los vehículos farmacéuticos sólidos. Para las composiciones parenterales, el vehículo usuaimente comprenderá agua estéril, al menos en gran parte, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar en la solubilidad. Las soluciones inyectables, por ejemplo, se pueden preparar en las cuales el vehículo comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y solución de glucosa. También se pueden preparar suspensiones inyectables en cuyo caso se pueden emplear los vehículos líquidos apropiados, agentes para suspensión y los similares. También se incluyen preparaciones en forma sólida las cuales se pretende que se conviertan, poco antes de su uso, hacia preparaciones en forma líquida. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica preferiblemente comprenderá de 0.05 a 99 % en peso, más preferiblemente de 0.1 a 70 % en peso del ingrediente activo de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, como se describió anteriormente en la presente invención, y, de 1 a 99.95 % en peso, más preferiblemente de 30 a 99.9 % en peso de un vehículo farmacéuticamente aceptable, todos los porcentajes siendo basados en ¡a composición total. La composición farmacéutica puede contener adicionalmente muchos otros ingredientes conocidos en la técnica, por ejemplo, un lubricante, agente estabilizante, agente regulador de pH, agente emulsificante, agente regulador de la viscosidad, agente tensioactivo, conservador, saborizante o colorante. Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas anteriormente mencionadas en forma de dosis unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosis. La forma de dosis unitaria como se utiliza en la presente invención se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, cada unidad conteniendo una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Los ejemplos de dichas formas de dosis unitaria son tabletas (incluyendo tabletas con muesca o tabletas revestidas), cápsulas, pildoras, paquetes en polvo, obleas, supositorios, soluciones inyectables o suspensiones y los similares, y segregados múltiples de los mismos. La dosis diaria del compuesto de conformidad con la invención variará, por supuesto, con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y la enfermedad micobacteriana indicada. No obstante, en general, se obtendrán resultados satisfactorios cuando el compuesto de conformidad con la invención se administra a una dosis diaria que no excede 1 gramo, por ejemplo en el intervalo de 10 a 50 mg/kg de peso corporal. Además, la presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o cualquier subgrupo del mismo, como se describió anteriormente en la presente invención, las sales de adición acida o básica farmacéuticamente aceptables de la misma, las formas estereoquímicamente isoméricas de la misma, las formas tautoméricas de la misma y las formas N-óxido de la misma, así como cualesquiera de las composiciones farmacéuticas anteriormente mencionadas de la misma para la elaboración de un medicamento para la prevención o el tratamiento de enfermedades micobacterianas. Por consiguiente, en otro aspecto, la invención provee un método para el tratamiento de un paciente que padece de, o que está en riesgo de, una enfermedad micobacteriana, que comprende la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o composición farmacéutica de conformidad con la invención.

Los compuestos de la presente invención también se pueden combinar con uno o más agentes anti-micobacterianos diferentes. Por lo tanto, la presente invención también se refiere a una combinación de (a) un compuesto de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, como se describió anteriormente en la presente invención, y (b) uno o más agentes anti-micobacterianos diferentes. La presente invención también se refiere a una combinación de (a) un compuesto de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, como se describió anteriormente en la presente invención, y (b) uno o más agentes anti-micobacterianos diferentes para uso como una medicina. También se comprende por la presente invención una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente efectiva de (a) un compuesto de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, como se describió anteriormente en la presente invención, y (b) uno o más agentes anti-micobacterianos diferentes. Los otros agentes micobacterianos los cuales se pueden combinar con los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, como se describió anteriormente en la presente invención, son por ejemplo rifampicina (= rifampina); isoniazida; pirazinamida; amicacina; etionamida; moxifloxacina; etambutol; estreptomicina; ácido para-aminosalicílico; cicloserina; capreomicina; canamicina; tioacetazona; PA-824; quinolonas/fluoroquinolonas tales como por ejemplo ofloxacina, ciprofloxacina, esparfloxacina; macrólidos tales como por ejemplo claritromicina, clofazimina, amoxicilina con ácido clavulánico; rifamicinas; rifabutina; rifapentina. Preferiblemente, los presentes compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, como se describió anteriormente en la presente invención, se combinan con rifapentina y moxifloxacina.

Preparación general Los compuestos de conformidad con la ¡nvención generalmente se pueden preparar mediante una sucesión de pasos, cada uno de los cuales se conoce por una persona experta en la técnica. Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar mediante la reacción de un intermediario de fórmula (II) con un intermediario de fórmula (lll) en la presencia de un agente adecuado para acoplamiento, tales como por ejemplo n-butil litio, secBuLi, y en la presencia de un solvente adecuado, tales como por ejemplo tetrahidrofurano, y opcionalmente en la presencia de una base adecuada, tales como por ejemplo 2,2,6,6-tetrametilpiperidina, NH(CH2CH2CH3)2, N,N-diisopropilamina o trimetiletilendiamina. ("5 m 0) En la reacción anteriormente mencionada, se puede aislar el compuesto obtenido de fórmula (I), y, si es necesario, purificar de conformidad con las metodologías generalmente conocidas en la técnica tales como, por ejemplo, extracción, cristalización, destilación, trituración y cromatografía. En caso de que el compuesto de fórmula (I) cristalice, este se puede aislar mediante filtración. De otra manera, la cristalización se puede ocasionar por la adición de un solvente apropiado, tales como por ejemplo agua; acetonitrilo; un alcohol, tales como por ejemplo metanol, etanol; y combinaciones de dichos solventes. Alternativamente, la mezcla de reacción también se puede evaporar hasta secarla, seguido por purificación del residuo mediante cromatografía (por ejemplo CLAR en fase reversa, cromatografía instantánea y los similares). La mezcla de reacción también se puede purificar mediante cromatografía sin evaporación previa del solvente. El compuesto de fórmula (I) también se puede aislar mediante evaporación del solvente seguido por recristalización en un solvente apropiado, tales como por ejemplo agua; acetonitrilo; un alcohol, tales como por ejemplo metanol; y combinaciones de dichos solventes. La persona experta en la técnica reconocerá cuál método debe ser utilizado, cuál solvente es el más apropiado para uso o éste pertenece a la experimentación de rutina para encontrar el método de aislamiento más adecuado. Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar adicionalmente mediante la conversión de los compuestos de fórmula (I) entre sí de conformidad con las reacciones para transformación de grupo conocidas en la técnica. Los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir hacia las formas N-óxido correspondientes siguiendo los procedimientos conocidos en la técnica para la conversión de un nitrógeno trivalente hacia su forma N-óxido Dicha reacción de N-oxidación generalmente se puede llevar a cabo al hacer reaccionar la materia inicial de fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Los peróxidos inorgánico apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metal álcali o de metal alcalino terreo, por ejemplo peróxido de sodio, peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxi ácidos tales como, por ejemplo, ácido bencencarboperoxóico o ácido bencencarboperoxóico halo sustituido, por ejemplo ácido 3-clorobencencarboperoxóico, ácidos peroxoalcanóicos, por ejemplo ácido peroxoacético, alquilhidroperóxidos, por ejempio t.butil hidro-peróxido. Los solventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores, por ejemplo etanol y los similares, hidrocarburos, por ejemplo tolueno, cetonas, por ejemplo 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano, y mezclas de dichos solventes. Los compuestos de fórmula (I) en donde R1 representa halo, se pueden convertir hacia un compuesto de fórmula (I) en donde R1 representa Het, por ejemplo piridiio, mediante reacción con en la presencia de un catalizador adecuado, tales como por ejemplo Pd(PPh3)4, un solvente adecuado, tales como por ejemplo éster dimetílico o un alcohol, por ejemplo metanol y los similares, y una base adecuada, tales como por ejemplo carbonato disódico o carbonato dipotásico. Los compuestos de fórmula (I) en donde R1 representa halo, también se pueden convertir hacia un compuesto de fórmula (I) en donde R1 representa metilo, mediante reacción con Sn(CH3)4 en la presencia de un catalizador adecuado, tales como por ejemplo Pd(PPh3)4) un solvente adecuado, tales como por ejemplo tolueno. Algunos de los compuestos de fórmula (I) y algunos de los intermediarios en la presente invención pueden consistir de una mezcla de formas estereoquímicamente isoméricas. Las formas estereoquímicamente isoméricas puras de dichos compuestos y dichos intermediarios se pueden obtener mediante la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los diaestereoisómeros se pueden preparar mediante métodos físicos tales como cristalización selectiva o técnicas cromatográficas, por ejemplo distribución a contracorriente, cromatografía líquida y los métodos similares. Los enantiómeros se pueden obtener a partir de mezclas racémicas inicialmente mediante la conversión de dichas mezclas racémicas con agentes adecuados para resolución tales como, por ejemplo, ácidos quirales, a mezclas de sales diaestereoméricas o compuestos; luego separando físicamente dichas mezclas de sales diaestereoméricas o compuestos mediante, por ejemplo, cristalización selectiva o técnicas cromatográficas, por ejemplo cromatografía líquida y los métodos similares; y finalmente convirtiendo dichas sales diaestereoméricas separadas o compuestos hacia los enantiómeros correspondientes. Las formas estereoquímicamente isoméricas puras también se pueden obtener a partir de las formas estereoquímicamente isoméricas puras de los intermediarios apropiados y materias iniciales, con la condición de que las reacciones que intervienen ocurran estereoespecíficameníe. Una manera alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) y de los intermediarios incluye la cromatografía líquida, en particular la cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria quiral. Se debe entender que las preparaciones anteriormente mencionadas o en las preparaciones a continuación, los productos de reacción se pueden aislar a partir del medio de reacción y, si es necesario, se pueden purificar adicionalmente de conformidad con las metodologías generalmente conocidas en la técnica tales como, por ejemplo, extracción, cristalización, destilación, trituración y cromatografía. Algunos de los intermediarios y materias iniciales son compuestos conocidos y pueden estar comerciaimente disponibles o se pueden preparar de conformidad con procedimientos conocidos. Los intermediarios de fórmula (II) en donde el radical se coloca en la posición 2 del anillo quinolina, s es un entero igual a 1 y la posición 4 del anillo quinolina no está sustituida, dichos intermediarios que están representados por la fórmula (ll-a), se pueden preparar mediante la reacción de un intermediario de fórmula (IV) con feniloxibenceno en la presencia de acetato de etilo. los intermediarios de fórmuia (IV) en donde R2 y R7 representan hidrógeno, dichos intermediarios que están representados por la fórmula (IV-a), se pueden preparar mediante la reacción de un intermediario de fórmula (V) con un intermediario de fórmula (VI) en la presencia de una base adecuada, tales como por ejemplo hidróxido de sodio.

(IV-a) los intermediarios de fórmula (II) en donde el radical se coloca en la posición 2 del anillo quinolina y s es 0, dichos intermediarios que están representados por la fórmula (ll-b), se pueden preparar mediante la reacción de un intermediario de fórmula (Vil) en donde W-i representa un grupo residual adecuado, tales como por ejemplo halo, por ejemplo cloro y los similares, con un intermediario de fórmula (VIII) en donde W2 representa un grupo residual adecuado, tales como por ejemplo halo, por ejemplo cloro, bromo y los similares, en la presencia de Zn, clorotrimetilsilano, 1 ,2-dibromoetano y Pd(PPh3)4 y un solvente adecuado tal como por ejemplo tetrahidrofurano. los intermediarios de fórmula (Vil) en donde W1 representa cloro, dichos intermediarios siendo representados por la fórmula (Vll-a), se pueden preparar mediante la reacción de un intermediario de fórmula (IX) con POCI3. los intermediarios de fórmula (IX) se pueden preparar mediante la reacción de un intermediario de fórmula (X) con cloruro de 4-metilbencensuIfonilo en la presencia de un solvente adecuado, tales como por ejemplo cloruro de metileno, y una base adecuada, tales como por ejemplo carbonato dipotásico.

(X) rar mediante la reacción de un intermediario de fórmula (XI) con un agente oxidante adecuado, tales como por ejemplo ácido 3-clorobencencarboperoxóico, en la presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo cloruro de metileno.

(Xi) (X) los intermediarios de fórmula (II) en donde s es 0, dichos intermediarios que están representados por la fórmula (ll-c), se pueden preparar mediante la reacción de un intermediario de fórmula (XII) con Et3SiH en la presencia de un ácido adecuado, tales como por ejemplo ácido trifluoroacético, y un solvente adecuado, tales como por ejemplo cloruro de metíleno. los intermediarios de fórmula (XII) se pueden preparar mediante la reacción de un intermediario de fórmula (XIII) en donde W3 representa un grupo residual adecuado, tales como por ejemplo halo, por ejemplo cloro o bromo y los similares, con un intermediario de fórmula (XIV) en la presencia de un agente adecuado para acoplamiento, tales como por ejemplo n-butil litio, secBuLi, y en ia presencia de un soivente adecuado, tai como por ejemplo tetrahidrofurano, y opcionalmente en la presencia de una base adecuada, tales como por ejemplo 2,2,6,6-tetrametilpiperidina, NH(CH2CH2CH3)2, N,N-diisopropilamina o trimetiletilendiamina. los intermediarios de fórmula (XII) en donde el radical se coloca en posición 8 del anillo quinolina, R2 se coloca en la posición 2, R7 se coloca en la posición 4 y R1 se coloca en la posición 6 del anillo quinolina, dichos intermediarios siendo representados por la fórmula (Xll-a), se pueden preparar mediante la reacción de un intermediario de fórmula (XV) con un intermediario de fórmula (XIV) en la presencia de un agente adecuado para acoplamiento, tales como por ejemplo n-butil litio, secBuLi, y en la presencia de un solvente adecuado, tales como por ejemplo tetrahidrofurano, y opcionalmente en la presencia de una base adecuada, tales como por ejemplo 2,2,6,6-tetrametilpiperidina, NH(CH2CH2CH3)2, N,N-diisoprop¡l amina o trimetiletilendiamina. los intermediarios de fórmula (lll) son compuestos que o bien están comerciaimente disponibles o se pueden preparar de conformidad con los procedimientos de reacción convencionales generalmente conocidos en la técnica. Por ejemplo, compuestos intermediarios de fórmula (lll) en donde q es igual a 1 , dichos intermediarios que están representados por la fórmula (III-a), se pueden preparar de conformidad con el siguiente esquema de reacción (1 ): ESQUEMA 1 Í' El esquema de reacción (1 ) comprende el paso (a) en el cual un R3 se hace reaccionar apropiadamente mediante reacción de Friedel-Craft con un cloruro de acilo apropiado tales como cloruro de 3-cloropropionilo o cloruro de 4-ciorobutirilo, en ¡a presencia de una base de Lewis adecuada, tales como AICI3, FeCI3, SnCI4, TiCI4 o ZnCI2 y un solvente de reacción inerte adecuado, tales como cloruro de metileno o dicloruro de etileno. Convenientemente, la reacción se puede llevar a cabo a una temperatura que tiene un intervalo entre temperatura ambiente y temperatura de reflujo. En un siguiente paso (b) se introduce un grupo amino (por ejemplo -NR4R5) mediante la reacción del compuesto intermediario obtenido en el paso (a) con una amina apropiada. Los intermediarios de fórmula (lll) también se pueden preparar mediante la reacción de un intermediario de fórmula (XVI) y un intermediario de fórmula (XVII) con formaldehído en la presencia de un solvente adecuado, tales como por ejemplo un alcohol, por ejemplo etanol, y un ácido adecuado, por ejemplo HCl. es evidente que en las reacciones precedentes y en las reacciones a continuación, los productos de reacción se pueden aislar a partir del medio de reacción y, si es necesario, se pueden purificar adicionalmente de conformidad con las metodologías generalmente conocidas en la técnica, tales como extracción, cristalización y cromatografía. Es evidente adicionalmente que los productos de reacción que se existen en más de una forma enantiomérica, se pueden aislar a partir de su mezcla mediante técnicas conocidas, en particular cromatografía preparativa, tales como CLAR preparativa. Típicamente, los compuestos de fórmula (I) se pueden separar hacia sus formas isoméricas. Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención sin estar limitados a la misma.

Parte experimental De algunos compuestos no se determinó experimentalmente la configuración estereoquímica absoluta del átomo(s) de carbono estereogénico(s) en éstos. En aquellos casos la forma estereoquímicamente isomérica la cual se aisló inicialmente se designa como "A" y la segunda como "B", sin referencia adicional a la configuración estereoquímica real. No obstante, dichas formas isoméricas "A" y "B" se pueden caracterizar de manera no ambigua por una persona experta en la técnica, utilizando métodos conocidos en la técnica tales como, por ejemplo, difracción por rayos X. El método de aislamiento se describe en detalle a continuación. Para algunos de los compuestos finales, las configuraciones estereoquímicas se indican en las estructuras. Estas configuraciones son configuraciones relativas indicando que los grupos referidos se localizan en el mismo plano o en el plano opuesto de la molécula en adelante, "DIPE" se define como diisopropil éter, "THF" se define como tetrahidrofurano, "HOAc" se define como ácido acético, "EtOAc" se define como acetato de etilo.

A. Preparación de los compuestos intermediarios EJEMPLO A1 Preparación del intermediario 1 y del intermediario 2 Una mezcla de 5-bromo-1 H-indol-2,3-diona (0.221 moles) en NaOH 3N (500 ml) se agitó a 80°C por 30 minutos y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió 4-fenil-2-butanona (0.221 moles). La mezcla se agitó y se sometió a reflujo por 90 minutos, se enfrió a temperatura ambiente y se acidificó con HOAc hasta pH = 5. El precipitado se filtró, se lavó con H20 y se secó. Rendimiento: 75 g (95%) de una mezcla del intermediario 1 y del intermediario 2.

EJEMPLO A2 Preparación del intermediario 3 Una mezcla del intermediario 1 y del intermediario 2 (0.21 moles) en 1 ,1'-oxibis[benceno] (600 ml) se agitó a 300°C por 12 horas. Se añadió EtOAc. La mezcla se extrajo tres veces con HCl 6N, se basificó con K2C03 sólido y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (36 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH 99/1 ; 15-40 µm). Las fracciones puras se recolectaron y el solvente se evaporó. Rendimiento: 11 g (16%) del intermediario 3.

EJEMPLO A3 Preparación del intermediario 4 Una mezcla de 1-(3-fluorofenil)etanona (0.195 moles), formaldehído (0.235 moles) y NH(CH3)2. HCl (0.235 moles) en etanol (300 ml) y HCl concentrado (1 ml) se agitó y se sometió a reflujo durante toda la noche, luego se llevó a temperatura ambiente. El precipitado se filtró, se lavó con etanol y se secó. La capa madre se evaporó. El residuo se tomó en éter dietílico. El precipitado se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó. Esta fracción se tomó en K2C03 al 10%. El precipitado se lavó con CH2CI2 y se secó. Rendimiento: 18.84 g (49%) del intermediario 4.

EJEMPLO A4 a. Preparación del intermediario 5 Una mezcla de 6-bromo-2(1 H)-quinolinona (0.089 moles) en POCI3 (55 mi) se agitó a 60°C durante toda la noche, luego a 100°C por 3 horas y el solvente se evaporó. El residuo se tomó en CH2CI2, se vertió dentro del agua con hielo, se basificó con NH4OH concentrado, se filtró sobre celite y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó (MgS0 ), se filtró y el solvente se evaporó. Rendimiento: 14.5 g del intermediario 5 (67%). b. Preparación del intermediario 6 Una mezcla de Zn (0.029 moles) y 1 ,2-dibromoetano (0.001 moles) en THF (6 ml) se agitó y se sometió a reflujo por 10 minutos, luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió clorotrimetilsilano (0.001 moles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. Una solución de bromometilbenceno (0.025 moles) en THF (25 ml) se añadió gota a gota a 5°C por 90 minutos. La mezcla se agitó a 0°C por 2 horas. Se añadió una solución del intermediario 5 (preparada de conformidad con A4.a) (0.021 moles) en THF (75 ml). Se añadió Pd(PPh3)4 (0.0008 moles). La mezcla se agitó y se sometió a reflujo por 2 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente, se vertió dentro de NH4CI al 10% y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con H20, luego con NaCI saturado, se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo (12 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/CH2CI2 50/50; 20-45 µm). Se recolectaron dos fracciones y el solvente se evaporó. Rendimiento de la segunda fracción: 2.5 g del intermediario 6.

EJEMPLO A5 a. Preparación del intermediario 7 nBuLi (1.6 M) (0.066 moles) se añadió gota a gota a -50°C a una mezcla de 6-bromo-2-cloro-3-etilquinolina (0.055 moles) en THF (150 ml). La mezcla se agitó a -50°C por 1 hora. Se añadió una solución de benzaldehído (0.066 moles) en THF (70 ml) a -70°C. La mezcla se agitó a -70°C por 1 hora, se vertió dentro de H20 a 0°C y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo (15 g) se cristalizó a partir de DIPE/iPrOH. El precipitado se filtró y se secó. Rendimiento: 7.6 g del intermediario 7 (46 %). b. Preparación del intermediario 8 Una mezcla del intermediario 7 (preparado de conformidad con A5. a) (0.021 moles), Et3SiH (0.21 moles) y CF3COOH (0.21 moles) en CH2CI2 (100 ml) se agitó a temperatura ambiente por 3 días. Se añadió H20. La mezcla se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se lavó con K2C03 al 10%>, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (8 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: ciclo hexa no/AcOEt 95/5; 15-40 µm). Las fracciones puras se recolectaron y el solvente se evaporó. Rendimiento: 3.8 g (64%, p. f.: 66°C).

EJEMPLO A6 a. Preparación del intermediario 9 n-butil litio (0.055 moles) se añadió lentamente a -70°C a una mezcla de 7-bromo-2-cloro-3-etilquinolina (0.037 moles) en THF (100 ml) bajo flujo de N2. La mezcla se agitó por 2 horas, luego se añadió una solución de benzaldehído (0.055 moles) en THF (55 ml). La mezcla se agitó por 3 horas, se añadió agua a -20°C y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (12.2 g) se purificó mediante columna, cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: cicIohexano/AcOEt 80/20; 15-40 µm). Las fracciones puras se recolectaron y el solvente se evaporó. Rendimiento: 6.1 g del intermediario 9 (56%). b. Preparación del intermediario 10 Una mezcla del intermediario 9 (preparada de conformidad con A6.a) (0.0205 moles), Et3SiH (0.205 moles) y CF3COOH (0.205 moles) en CH2CI2 (300 ml) se agitó a temperatura ambiente por 7 días. Se añadió H20. La mezcla se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se lavó con K2C03 al 10%), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (7.1 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/AcOEt 95/5; 15-40 µm). Las fracciones puras se recolectaron y el solvente se evaporó. Rendimiento: 4.8 g del intermediario 10 (83%).

EJEMPLO A7 a. Preparación del intermediario 11 n-butil litio (0.0090 moles) se añadió lentamente a -20°C a una mezcla de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (0.0090 moles) en THF (15 mL) bajo flujo de N2. La mezcla se agitó por 20 minutos, luego se enfrió a -70°C. Se añadió una solución de 6-bromo-2-cloro-4-fenilquinolina (0.0060 moles) en THF (40 mL). La mezcla se agitó por 1 hora. Se añadió una solución de benzaldehído (0.0090 moles) en THF (15 ml). La mezcla se agitó por 1 hora a -70°C, luego 3 horas a temperatura ambiente. Se añadió H20. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (3.0 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cicIohexano/AcOEt: 95/5; 1540 µm). Las fracciones puras se recolectaron y el solvente se evaporó. Rendimiento: 1.8 g del intermediario 11 (71 %). b. Preparación del intermediario 12 Una mezcla del intermediario 11 (preparada de conformidad con A7.a) (0.0042 moles), Et3SiH (0.0424 moles) y CF3COOH (0.0424 moles) en CH2CI2 (100 ml) se agitó a temperatura ambiente por 24 horas. Se añadió H20. La mezcla se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se lavó con K2C03 al 10%, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (1.3 g) se cristalizó a partir de DIPE. El precipitado se filtró y se secó. Rendimiento: 0.66 g (38%, p. f.: 121 °C) B. Preparación de los compuestos finales EJEMPLO B1 Preparación del compuesto 1 y del compuesto 4 Cc?ifioÉSto 1 (£¡& A} Coittpu«ío 4 [ ü B) nBuLi 1.6 M (0.0072 moles) se añadió a -20°C a una mezcla de N-(1-metiletil)-2-propanamina. Clorhidrato (1 :1 ) (0.0071 moles) en THF (25 ml) bajo corriente de nitrógeno La mezcla se agitó por 20 minutos luego se enfrió a -70°C. Se añadió una solución del intermediario 3 (0.0061 moles) en THF (5 ml). La mezcla se agitó por 2 horas. Se añadió una solución del intermediario 4 (0.0061 moles) en THF (5 ml) a -70°C. La mezcla se agitó a -70°C por 3 horas. Se añadió NH4CI al 10%. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo (3.4 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1 ;15-40 µm). Se recolectaron dos fracciones y el solvente se evaporó. El primer residuo (0.9 g) se cristalizó a partir de éter diisopropílico. El precipitado se filtró y se secó. Rendimiento: 0.49 g del compuesto 1 (diastereoisómero A) (p. f.: 136°C). El segundo residuo (0.79 g) se cristalizó a partir de éter diisopropílico. El precipitado se filtró y se secó. Rendimiento: 0.105 g del compuesto 4 (diastereoisómero B) (p. f.: 179°C).

EJEMPLO B2 Preparación del compuesto 2 y del compuesto 3 Compuesto 2 (día A¡ Compuesto 3 (día B) nBuLi 1.6M (0.0072 moles) se añadió gota a gota a -20°C a una solución de N-(1-metiietil)-2-propanamina. clorhidrato (1 :1 ) (0.0071 moles) en THF (25 ml) bajo corriente de nitrógeno. La mezcla se agitó por 20 minutos. Luego se enfrió a -70°C. Se añadió una solución del intermediario 3 (0.0061 moles) en THF (5 ml). La mezcla se agitó por 2 horas. Se añadió una solución de 3-(dimetilamino)-1-(1-naftalenil)-1 -propanona (0.0062 moles) en THF (5 ml) a -70°C. La mezcla se agitó a -70°C por 3 horas. Se añadió NH4CI al 10%. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgS0 ), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo (4 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1 ; 15-40 µm). Se recolectaron dos fracciones y el solvente se evaporó. El primer residuo (0.61 g) se cristalizó a partir de DIPE. El precipitado se filtró y se secó. Rendimiento: 0.303 g de compuesto 2 (diastereoisómero A) (p. f. 143°C). El segundo residuo (0.56 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH 98/2). Las fracciones puras se recolectaron y ei solvente se evaporó. Rendimiento: 0.104 g de compuesto 3 (diastereoisómero B) (p. f.: 69°C).

EJEMPLO B3 Preparación del compuesto 5 y 6 Coir?utS'.O 5 (día A) Compuesto 6 (dia B) n-BuLi 1.6 M (0.0048 moles) se añadió a -70°C a una mezcla de N-(1-metiletil)-2-propanamina (0.0049 moles) en THF (15 ml). La mezcla se agitó a -20°C por 20 minutos. Una solución del intermediario 6 (preparada de conformidad con A4.b) (0.004 moles) en THF (5 ml) se añadió a -70°C. La mezcla se agitó a -70°C por 2 horas. Se añadió una solución del intermediario 4 (preparada de conformidad con A3) (0.004 moles) en THF (5 ml) a -70°C. La mezcla se agitó a -70°C por 3 horas. Se añadió NH4CI al 10%. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgS0 ), se filtró, y el solvente se evaporó. Rendimiento: 2.1 g. Esta fracción se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 96.5/3. 5/0.1 ; 15-40 µm). Se recolectaron dos fracciones y ei solvente se evaporó. Rendimiento: 0.123 g de la fracción A y 0.1.22 g de la fracción B. La fracción A se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eiuyente: CH2CI2/CH3OH 98/2; 15-40 µm). Las fracciones puras se recolectaron y el solvente se evaporó. Rendimiento: 0.119 g. Esta fracción se tomó en iPr20/pentano. La mezcla se evaporó. Rendimiento: 0.077 g del compuesto 5 (p.f..: 58°C). La fracción B se cristalizó a partir de DIPE. El precipitado se filtró y se secó. Rendimiento: 0.039 g de compuesto 6 (p.f..: 134°C).

EJEMPLO B4 Preparación del compuesto 13 y 14 Compuesto f 3 (día A¡ Compuesto 14 <d/a B) n-BuLi 1.6M (0.013 moles) se añadió a -20°C a una mezcla de N-(1-metiletil)-2-propanamina (0.013 moles) en TF (25 ml) bajo flujo de N2. La mezcla se agitó a -20°C por 20 minutos, luego se enfrió a -70°C. Se añadió una solución del intermediario 8 (preparado de conformidad con A5.b) (0.0106 moles) en THF (25 ml). La mezcla se agitó a -70°C por 45 minutos. Se añadió una solución de 3-(dimetilamino)-1-(1-naftaIenil)-1 -propanona (0.013 moles) en THF (20 ml). La mezcla se agitó a -70°C por 2 horas, se vertió dentro de H20 a -30°C y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo (5.5 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 99/1/0.1 ; 15-40 µm). Se recolectaron dos fracciones y el solvente se evaporó. Rendimiento: 0.33 g del compuesto 13 (diastereoisómero A) (3%) y 0.11 g del compuesto 14 (diastereoisómero B) (1 %).

El siguiente compuesto se preparó de conformidad con el procedimiento anteriormente mencionado. La purificación del residuo (*) se indicó debido a que es diferente en comparación con la purificación anteriormente descrita.

EJEMPLO B5 Preparación del compuesto 7 y 8 Compuesta 7 (dlaestere?mero ft) Cwnpuesfo 8 {diaestertómíro B) n-butil litio (0.0043 moles) se añadió lentamente a -20°C a una mezcla de diisopropil amina (0.0043 moles) en THF (10 ml) bajo flujo de N2. La mezcla se agitó por 20 minutos, luego se enfrió a -70°C. Se añadió una solución del intermediario 10 (preparada de conformidad con A6. b) (0.0036 moles) en THF (10 ml). La mezcla se agitó por 2 horas. Se añadió una solución de 3-(dimetilamino)-1-(1-naftalenil)-1 -propanona (0.0043 moles) en THF (10 ml). La mezcla se agitó por 2 horas. Se añadió H20. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (*) (1.8 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH/NH4OH 98/2/0.2; 15-40 µm). Se recolectaron dos fracciones y el solvente se evaporó. Rendimiento: 0.17 g de la fracción 1 y 0.15 g de ia fracción 2. La fracción 1 se cristalizó a partir de MeOH. El precipitado se filtró y se secó. Rendimiento: 0.082 g de compuesto 7 (5%, diastereoisómero A). La fracción 2 se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH: 98/2; 15-40 µm). Las fracciones puras se recolectaron y el solvente se evaporó. Rendimiento: 0.13 g de compuesto 8 (7%, diastereoisómero B). Los siguientes compuestos se prepararon de conformidad con el procedimiento anteriormente mencionado. La purificación del residuo (*) se indicó debido a que es diferente en comparación con la purificación anteriormente descrita.

EJEMPLO B6 Preparación del compuesto 11 y 12 Compuesto 11 (díaestere?mero A) Compuesto 12 (diaestere?mero B) n-butil litio (0.002 moles) se añadió lentamente a -20°C a una mezcla de diisopropil amina (0.002 moles) en THF (5 mL) bajo flujo de N2. La mezcla se agitó por 20 minutos, luego se enfrió a -70°C. Se añadió una solución del intermediario 12 (preparada de conformidad con A7.b) (0.0017 moles) en THF (7 ml). La mezcla se agitó por 2 horas. Se añadió una solución de 1 -(3, 5-difluorofenil)-3-dimetilamino-1 -propanona (0.002 moles) en THF (4 ml). La mezcla se agitó por 2 horas. Se añadió H20. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (1.1 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH CI2/MeOH: 99/1 ; 15-40 µm). Se recolectaron dos fracciones y el solvente se evaporó. Rendimiento: 0.061 g de ia fracción 1 y 0.070 g de ia fracción 2. La fracción 1 se cristalizó a partir de MeOH. El precipitado se filtró y se secó Rendimiento: 0.046 g de compuesto 11 (5%, p. f.: 220°C, diastereoisómero A). La fracción 2 se cristalizó a partir de MeOH. El precipitado se filtró y se secó Rendimiento: 0.053 g (5%, p. f: 216°C, diastereoisómero B).

C. Métodos analíticos La masa de los compuestos se registró con LCMS (espectrometría de masas por cromatografía líquida). Se utilizaron tres métodos los cuales se describen a continuación. Los datos se agrupan en el cuadro 1 a continuación.

LCMS-método 1 El análisis LCMS se llevó a cabo (electroaspersión por ionización en modo positivo, modo de registro a partir de 100 a 900 amu) en una columna Kromasil C18 (Interchim, Montlucon, FR; 5 µm, 4.6 x 150 mm) con una velocidad de flujo de 1 minuto. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: 30% de acetato de amonio 6.5 mM + 40% de acetonitrilo + 30% de ácido fórmico (2 moles/l); fase móvil B: 100% de acetonitrilo) para realizar una condición de gradiente de 100 % de A por 1 minuto a 100 % de B en 4 minutos, 100 % de B por 5 minutos a 100 % de A en 3 minutos, y re-equilibrar con 100 % de A por 2 minutos.

LCMS-método 2 El análisis LCMS se llevó a cabo (electroaspersión por ionización tanto positiva como negativa (pulsado) en modo de registro a partir de 100 a 1000 amu) en una columna Kromasil C18 (Interchim, Montlu?on, FR; 3.5 µm, 4.6 x 100 mm) con una velocidad de flujo de 0.8 minuto. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: 35% de acetato de amonio 6.5 mM + 30% de acetonitrilo + 35% de ácido fórmico (2 moles/l); fase móvil B: 100% de acetonitrilo) para realizar una condición de gradiente de 100 % de A por 1 minuto a 100 % de B en 4 minutos, 100% de B a una velocidad de flujo de 1.2 ml/minuto por 4 minutos a 100 % de A a 0.8 minutos en 3 minutos, y re-equilibrar con 100 % de A por 1.5 minutos.

CUADRO 1 Pico parental de LCMS D. Ejemplos farmacológicos D.1. Método in-vitro para la evaluación de compuestos en contra de M. tuberculosis. Las placas para microtitulación de plástico, de 96 pozos estériles, de fondo plano se llenaron con 100 µl de medio caldo de Middlebrook (1x). Subsecuentemente, se añadieron soluciones para almacenamiento (concentración prueba final de 10 x) de los compuestos en volúmenes de 25 µl a una serie de pozos por duplicado en la columna 2 de manera que se permitiera la evaluación de sus efectos sobre el crecimiento bacteriano. Se realizaron diluciones seriales de cinco veces directamente en las placas para microtitulación a partir de la columna 2 a 11 utilizando un sistema robotizado fabricado (Zymark Corp., Hopkinton, MA). Las puntas de las pipetas se cambiaron cada 3 diluciones para minimizar los errores al pipetear con compuestos altamente hidrófobos. Las muestras control no tratadas con (columna 1 ) y sin (columna 12) el inoculo se incluyeron en cada una de las placas para microtitulación. Aproximadamente 5000 CFU por pozo de Mycobacterium tuberculosis (cepa H37RV), en un volumen de 100 µl en medio caldo de Middlebrook (1x), se añadieron a la hilera A a H, excepto a la columna 12. Se añadió ei mismo volumen de medio de caldo sin ei inoculo a la columna 12 en la hilera A a H. Los cultivos se incubaron a 37°C por 7 días en una atmósfera húmeda (incubadora con válvula de aire abierta y ventilación continua). Un día antes del término de la incubación, 6 días después de la inoculación, se añadió Resazurina (1 :5) a todos los pozos en un volumen de 20 µl y las placas se incubaron por otras 24 horas a 37°C. Al día 7 el crecimiento bacteriano se cuantificó fluorométricamente. La fluorescencia se leyó en un fluorómetro controlado por computadora (Spectramax Gemini EM, Molecular Devices) a una longitud de onda de excitación de 530 nm y a una longitud de onda de emisión de 590 nm. El porcentaje de inhibición del crecimiento logrado por los compuestos se calculó de conformidad con métodos estándares, y se calcularon los datos MIC (que representan las IC90's se expresan en microgramo/ml).

D. 2. Método in vitro para la evaluación de los compuestos a la actividad antibacteriana en contra de la cepa M. Smegmatis ATCC607. Las placas para microtitulación de plástico, de 96 pozos, estériles, de fondo plano se llenaron con 180 µl de agua deionizada estéril, suplementada con 0.25 % de BSA. Subsecuentemente, se añadieron las soluciones para almacenamiento (concentración prueba final de 7.8 x) de los compuestos en volúmenes de 45 µl a una serie de pozos por duplicado en la columna 2 de manera que se permitió la evaluación de sus efectos sobre el crecimiento bacteriano. Se realizaron diluciones seriales de cinco veces (45 µl en 180 µl) directamente en las placas para microtitulación a partir de la columna 2 a 11 utilizando un sistema robotizado fabricado (Zymark Corp., Hopldnton, MA). Las puntas de las pipetas se cambiaron después de cada 3 diluciones para minimizar los errores al pipetear con compuestos altamente hidrófobos. Las muestras control no tratadas con (columna 1 ) y sin (columna 12) el inoculo se incluyeron en cada una de las placas para microtitulación. Aproximadamente 250 CFU por pozo de inoculo bacteriano, en un voiumen de 100 µl en medio caldo de Mueller-Hinton 2.8x, se añadieron a las hileras A a H, excepto a la columna 12. El mismo volumen de medio de caldo sin inoculo se añadió a la columna 12 en la hilera A a H. Los cultivos se incubaron a 37°C por 48 horas en una atmósfera húmeda al 5% de CO2 (incubadora con válvula de aire abierta y ventilación continua). Al término de la incubación, dos días después de la inoculación, el crecimiento bacteriano se cuantificó fluorométricamente. Por lo tanto se añadió Azul Alamar (10x) a los pozos en un volumen de 20 µl y las placas se incubaron por otras 2 horas a 50°C. La fluorescencia se leyó en un fluorómetro controlado por computadora (Cytofluor, Biosearch) a una longitud de onda de excitación de 530 nm y una longitud de onda de emisión de 590 nm (ganancia de 30). El % de inhibición del crecimiento logrado por los compuestos se calculó de conformidad con métodos estándares. La plC 0 se definió como la concentración inhibidora de 50 % del crecimiento bacteriano. Los resultados se muestran en el cuadro 2.

CUADRO 2 Resultados de una selección in vitro de los compuestos de conformidad con la invención para M. smegmatis (plCsn) y M. tuberculosis (plCgn)

Claims (19)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de conformidad con la fórmula general (I) las sales de adición acida o básica farmacéuticamente aceptables de la misma, las aminas cuaternarias de la misma, las formas estereoquímicamente isoméricas de la misma, las formas tautoméricas de la misma y las formas N-óxido de la misma en donde: R1 es hidrógeno, halo, haloalquilo, ciano, hidroxi, Ar, Het, aiquiio, aiquiloxi, alquiltio, aiquiioxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo; p es un entero igual a 1, 2 ó 3; s es un entero igual a cero, 1 , 2, 3 ó 4; R2 es hidrógeno; halo; alquilo; hidroxi; mercapto; alquiloxi opcionalmente sustituido con amino o mono o di(alquil)amino o un radical de fórmula en donde Z es CH2, CH-R8, O, S, N-R8 y t es un entero igual a 1 ó 2 y la línea punteada representa un enlace opcional; alquiloxialquiloxi; alquiltio; mono o di(alquil)amino en donde el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado a partir de alquiloxi o Ar o Het o morfolinilo o 2-oxopirrolidinilo; Ar; Het o un radical de fórmula en donde Z es CH2, CH-R8, O, S, N-R8; t es un entero igual a 1 ó 2; y la línea punteada representa un enlace opcional; R3 es alquilo, Ar, Ar-alquilo, Het o Het-alquilo; q es un entero igual a cero, 1 , 2, 3 ó 4; R4 y R5 cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo o bencilo; o R4 y R5 juntos e incluyendo el N al cual están unidos pueden formar un radical seleccionado a partir del grupo de pirrolidinilo, 2H-pirrolilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piperidinilo, piridinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, cada uno de dichos anillos siendo opcionaimente sustituido con aiquiio, haio, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo y pirimidinilo; R6 es hidrógeno, halo, haloalquilo, hidroxi, Ar, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo; o dos radicales R6 vecinos se pueden tomar juntos para formar junto con el anillo fenilo al cual están unidos un naftilo; r es un entero igual a 1 , 2, 3, 4 ó 5; y R7 es hidrógeno, alquilo, Ar o Het; R8 es hidrógeno, alquilo, hidroxil, aminocarbonilo, mono- o di(alquil)aminocarbonilo, Ar, Het, alquilo sustituido con uno o dos Het, alquilo sustituido con uno o dos Ar, Het-C(=O)- o Ar-C(=0)-; alquilo es un radical hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado acíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono unidos a un radical hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; en donde cada átomo de carbono puede estar opcionalmente sustituido con halo, hidroxi, alquiloxi u oxo; Ar es un homociclo seleccionado a partir del grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes, cada sustituyente independientemente seleccionado a partir del grupo de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo y mono- o dialquilaminocarbonilo; Het es un heterociclo monocíclico seleccionado a partir del grupo de N-fenoxipiperidinilo, pirrolilo, pirazoiiio, imidazolilo, furaniio, tienilo, oxazoiilo, isoxazoiilo, tiazoliio, isotiazolilo, triazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado a partir del grupo de quinolinilo, isoquinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1 ,4]dioxinilo o benzo[1 ,3]dioxolilo; cada heterociclo monocíclico y bicíclico puede estar opcionalmente sustituido en un átomo de carbono con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo de halo, hidroxi, alquilo o alquiioxi; halo es un sustituyente seleccionado a partir del grupo de fluoro, cloro, bromo y iodo y haloalquilo es un radical hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, en donde uno o más átomos de carbono están sustituidos con uno o más átomos de halógeno; con la condición de que cuando el radical se coloca en posición 3 de la porción de quinolina; R7 se coloca en posición 4 de la porción de quinolina y R2 se coloca en posición 2 de la porción de quinolina y representa hidrógeno, hidroxi, mercapto, aiquiloxi, alquiloxialquiloxi, alquiltio, mono o di(alquil)amino o un radical de fórmula en donde Y es CH2, O, S, NH o N-alquilo; entonces s es 1 , 2, 3 ó 4.

2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 es hidrógeno; halo; alquilo; hidroxi; mercapto; alquiloxi opcionalmente sustituido con amino o mono o di(alquil)amino o un radical de fórmula en donde Z es CH2, CH-R8, O, S, N-R8 y t es un entero igual a 1 ó 2 y la línea punteada representa un enlace opcional; alquiloxialquiloxi; alquiltio; mono o di(alquil)amino en donde alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado a partir de alquiloxi o Ar o Het o morfolinilo o 2-oxopirrolidiniio; Het o un radical de fórmula en donde Z es CH2, CH-R8, O, S, N-R8; t es un entero igual a 1 ó 2; y la línea punteada representa un enlace opcional; R4 y R5 cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo o bencilo; o R4 y R5 juntos e incluyendo el N al cual están unidos pueden formar un radical seleccionado a partir del grupo de pirrolidinilo, 2H-pirrolilo, 2-pirroliniio, 3-pirroIinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piperidinilo, piridinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, opcionalmente sustituido con alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo y pirimidinilo; R8 es hidrógeno, alquilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil)aminocarbonilo, Ar, Het, alquilo sustituido con uno o dos Het, alquilo sustituido con uno o dos Ar, Het-C(=Q)-; Het es un heterociclo monocíclico seleccionado a partir del grupo de N-fenoxipiperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado a partir del grupo de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1 ,4]dioxinilo o benzo[1 ,3]dioxolilo; cada heterociclo monocíclico y bicíclico puede estar opcionalmente sustituido en un átomo de carbono con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo de halo, hidroxi, alquilo o alquiloxi;

3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, con la condición de que cuando el radical se coloca en posición 3 de la porción de quinolina; R7 se coloca en posición 4 de la porción de quinolina y R2 se coloca en posición 2 de la porción de quinolina, entonces s es 1 , 2, 3 ó 4.

4.- El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precendentes, caracterizado además porque el compuesto es un compuesto de fórmula (I-a), en donde R1 a R7, p, s, r y q son como se definen en cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 3.

5.- El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque el compuesto es un compuesto de fórmula (1-b) en donde R1 a R7, p, s, r y q son como se definen en cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 3.

6.- El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque el compuesto es un compuesto de fórmula (l-c) en donde R1 a R7, p, s, r y q son como se definen en cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 3.

7.- El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precendentes, caracterizado además porque R1 es halo.

8.- El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precendentes, caracterizado además porque p es igual a 1.

9.- El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precendentes, caracterizado además porque R2 es hidrógeno, haio o alquilo de C?-6.

10.- El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precendentes, caracterizado además porque R3 es naftilo o fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, ese sustituyente siendo preferiblemente un halo.

11.- El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precendentes, caracterizado además porque q es un entero igual a 1.

12.- El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precendentes, caracterizado además porque R4 y R5 cada uno es independientemente hidrógeno o alquilo de C-|.6.

13.- El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precendentes, caracterizado además porque R6 es hidrógeno, alquilo o halo.

14.- El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precendentes, caracterizado además porque R7 es hidrógeno o Ar.

15.- El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precendentes, caracterizado además porque s es un entero igual a 0 ó 1.

16.- El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precendentes, para uso como una medicina.

17.- Una composición que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se define en cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 15.

18.- El uso del compuesto que se define en cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o una composición que se define en la reivindicación 17 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de enfermedades micobacterianas.

19.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto que se define en la reivindicación 1 , caracterizado porque la reacción de un intermediario de fórmula (II) con un intermediario de fórmula (lll) está en la presencia de un agente adecuado para acoplamiento y en la presencia de un solvente adecuado, y opcionalmente en la presencia de una base adecuada, 0) (II) í»"> en donde R1 a R7, p, s, r y q son como se define en la reivindicación 1 ; o, si se desea, convertir compuestos de fórmula (la) o (Ib) entre sí siguiendo las transformaciones conocidas en la técnica, y adicionalmente, si se desea, convertir ios compuestos de fórmuia (la) o (Ib), hacia una sal de adición acida no tóxica terapéuticamente activa mediante el tratamiento con un ácido, o hacia una sal de adición básica no tóxica terapéuticamente activa mediante el tratamiento con una base, o contrariamente, convertir la forma de sal de adición acida hacia la base libre mediante el tratamiento con álcali, o convertir la sal de adición básica hacia el ácido libre mediante el tratamiento con ácido; y, si se desea, preparar las formas estereoquímicamente isoméricas, aminas cuaternarias, formas tautoméricas o formas N-óxido de las mismas.