MXPA06008439A - Moduladores de receptores de androgenos - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una nueva clase de 4-oxo-benzonitrilos, a su uso como moduladores de andrógenos y a su uso en el tratamiento de la alopecia.

Description

MODULADORES DE RECEPTORES DE ANDRÓGENOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una nueva clase de benzonitrilos y a su uso como moduladores de receptores de andrógenos. Otros aspectos de la invención se refieren al uso tópico de estos compuestos para aliviar la alopecia y la piel grasa.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La alopecia o calvicie, es un problema común que la ciencia médica aún no ha curado. Se desconoce el mecanismo fisiológico mediante el cual se produce la pérdida de cabello. Sin embargo, se sabe que el crecimiento de cabello está alterado en individuos que padecen alopecia. Los folículos capilares experimentan ciclos de actividad que implican períodos de crecimiento, reposo y caída. El cuero cabelludo humano contiene típicamente de 100.000 a 350.000 fibras o tallos capilares, que experimentan metamorfosis en tres etapas distintas: (a) durante la fase de crecimiento (anágeno), el folículo (es decir, la raíz capilar) penetra profundamente en la dermis de forma que las células del folículo se dividen rápidamente y se diferencian en el proceso de síntesis de queratina, el componente predominante del cabello. En seres humanos sin calvicie, esta fase de crecimiento dura de uno a cinco años; (b) la fase de transición (catágeno) está marcada por el cese de la mitosis y dura de dos a varias semanas, y; (c) la fase de reposo (telógeno), en donde el cabello se queda en el cuero cabelludo durante hasta 12 semanas, hasta que es desplazado por el nuevo crecimiento folicular del cuero cabelludo inferior.

En los seres humanos, este ciclo de crecimiento no está sincronizado. Un individuo tendrá miles de folículos en cada una de estas tres fases. Sin embargo, la mayoría de los folículos capilares estarán en la fase anágeno. En adultos jóvenes y sanos, la relación entre anágeno y telógeno puede ser tan alta como 9 a 1. En individuos con alopecia, esta relación puede reducirse hasta un valor tan bajo como 2:1. La alopecia androgénica surge de la activación de una sensibilidad heredada a hormonas androgénicas. Es el tipo más común de alopecia. Afecta tanto a hombres (50%) como a mujeres (30%), principalmente de origen caucásico. Se experimentan cambios graduales en el diámetro y la longitud del tallo capilar a lo largo del tiempo y con el aumento de la edad. El cabello terminal se convierte gradualmente en cabello corto, fino, incoloro y velloso. Como consecuencia, los hombres a los 20 y las mujeres a los 30 y a los 40 empiezan a notar que su cabello se vuelve más fino y más corto. En los hombres, la mayor parte de la pérdida de cabello se produce en la parte frontal y en la corona de la cabeza. Las mujeres experimentan una finura en todo su cuero cabelludo. Como se ha analizado anteriormente, la relación entre anágeno y telógeno se reduce significativamente, dando como resultado menos crecimiento capilar. El minoxidil, un abridor del canal de potasio, promueve el crecimiento capilar. Minoxidil está disponible en el mercado en los Estados Unidos con el nombre comercial ROGAINE®. Aunque se desconoce el mecanismo exacto de acción de minoxidil, su impacto en el ciclo del crecimiento capilar está bien documentado. Minoxidil promueve el crecimiento del folículo capilar y aumenta el período de tiempo durante el cual el folículo capilar está en la fase anágeno (es decir, aumenta la relación entre anágeno y telógeno). Aunque el minoxidil promueve el crecimiento capilar, la eficacia cosmética de este crecimiento puede variar bastante. Por ejemplo, Roenigk informó de los resultados de un ensayo clínico que incluía 83 hombres que usaron una solución tópica de minoxidil al 3% durante un período de 19 meses. Se produjo crecimiento capilar en el 55% de los sujetos. Sin embargo, sólo el 20% de los sujetos consideraron que el crecimiento era cosméticamente relevante (Clin. Res., 33, N° 4, 914A, 1985). Tosti informó del re-crecimiento cosméticamente aceptable en el 18,1 % de sus sujetos. (Dermatológica. 173, N° 3,136-138,1986). De esta manera, en la técnica se siguen necesitando compuestos que tengan la capacidad de producir mayores velocidades de crecimiento capilar cosméticamente aceptable en pacientes con alopecia.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la presente invención, se ha descubierto una nueva clase de 4-oxo-benzonitrilos. Estos compuestos y sus sales, hidratos y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden representarse por la siguiente fórmula: en la que: X1 está representado por halógeno o haloalquilo; X2 está representado por -CR3R4R 5, -CH=CH2 o -C=CH; cada uno de R y R2 está representado independientemente por un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, alquilo C-1-6, haloalquilo, hidroxialquilo, tiol y tioalquilo; cada uno de R3, R4 y R5 está representado independientemente por un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, tiol, tioalquilo y -NR6R7; n está representado por el número entero 0 ó 1 ; ALK1 está representado por un grupo alquileno lineal C-rß, en el que hasta 8 átomos de hidrógeno del grupo alquileno puede reemplazarse opcionalmente por un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por alquilo d-ß, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, tiol, tioalquilo y -NR6R7; cada uno de R6 y R7 se representan independientemente por hidrógeno o alquilo C 6 con la condición de que: 1) si n es 0 y X2 está representado por -CH=CH2 o -C=CH, entonces al menos uno de R1 o R2 está representado por tiol, hidroxialquilo o tioalquilo; 2) si n es 1 y X2 está representado por -CH=CH2 o -C=CH, entonces en la alternativa, al menos uno de R1 o R2 está representado por un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por tiol, hidroxialquilo y tioalquilo o al menos un átomo de hidrógeno de Alk1 se reemplaza con un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por hidroxi, tiol, hidroxialquilo y tioalquilo; 3) si n es 0 y X2 está representado por -CR3R4R 5, entonces, en la alternativa, al menos uno de R1 o R2 está representado por un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por tiol, hidroxialquilo y tioalquilo o al menos uno de R3, R4 o R5 está representado por hldroxi, hidroxialquilo, tiol o tioalquilo; 4) si n es 1 y X2 está representado por -CR3R4R 5, entonces como alternativa: a) al menos uno de R1 o R2 está representado por un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por tiol, hidroxialquilo y tioalquilo, b) al menos uno de R3, R4 o R5 está representado por un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por hidroxi, hidroxialquilo, tiol y tioalquilo o c) al menos un átomo de hidrógeno de Alk1 se reemplaza con un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por hidroxi, tiol, tioalquilo e hidroxialquilo. Los compuestos de Fórmula I son moduladores de receptores de andrógenos.

Los compuestos tienen afinidad para el receptor de andrógenos y provocarán un efecto biológico mediante la unión al receptor. Típicamente, los compuestos actuarán como antagonistas. En las realizaciones seleccionadas actuarán como agonistas parciales, agonistas totales o agonistas selectivos de tejidos. Como moduladores de receptores de andrógenos, los compuestos pueden usarse para tratar o aliviar afecciones asociadas con la activación inapropiada del receptor de andrógenos. Los ejemplos de tales afecciones para antagonistas incluyen, pero sin limitación, acné, exceso de secreción de sebo, alopecia androgénica, cánceres dependientes de hormonas tales como cáncer de próstata e hirsutismo. Los compuestos que son agonistas parciales, agonistas totales o agonistas selectivos de tejidos pueden usarse para tratar la osteoporosis, hipogonadismo, anemia o para estimular el aumento de masa muscular, especialmente en enfermedades debilitantes. La ¡nvención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen al menos uno de los compuestos de Fórmula I, en una cantidad eficaz para modular la activación del receptor de andrógenos. En una realización más, la invención se refiere a un artículo de fabricación que contiene un compuesto de Fórmula I, envasado para la distribución al por menor, junto con instrucciones que asesoran al consumidor sobre cómo usar el compuesto para aliviar una afección asociada con la activación inapropiada del receptor de andrógenos. Una realización adicional se refiere al uso de un compuesto de Fórmula I como agente de diagnóstico para detectar la activación inapropiada del receptor de andrógenos.

En una realización más, los compuestos de Fórmula I se usan tópicamente para inducir y/o estimular el crecimiento capilar y/o para ralentizar la pérdida de cabello. Los compuestos también pueden usarse tópicamente en el tratamiento del exceso de sebo y/o de acné.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los encabezamientos en este documento sólo se utilizan para facilitar su análisis por parte del lector. No deben interpretarse como que limitan de algún modo la invención o las reivindicaciones.

Definiciones e Ilustración Como se usan a lo largo de esta solicitud, incluyendo las reivindicaciones, los siguientes términos tienen los significados definidos a continuación, a menos que se indique específicamente otra cosa. El plural y el singular deben tratarse indistintamente, distinto de la indicación del número: a. "halógeno" se refiere a un átomo de cloro, flúor o bromo. b. "alquilo C C6" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, /7-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, etc. c. "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, donde al menos un átomo de hidrógeno se reemplaza con un halógeno (es decir haloalquilo Ci-Ce). Los ejemplos de haloalquilos adecuados incluyen clorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 1-fluoro-2-cloro-etilo, 5-fluoro-hexilo, 3-difluoro-isopropilo, 3-cloro-isobutilo, etc. d. "hidroxialquilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono donde al menos un átomo de hidrógeno se reemplaza con una función hidroxi (es decir hidroxialquilo CrC6). Los ejemplos de hidroxialquilos adecuados incluyen hidroximetilo, 1 ,2-dihidroxi-propilo, 1 -hidroxi-pentilo, 6-hidroxi-hexilo, 2-hidroxi-etilo, etc. e. "tioalquilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono donde al menos un átomo de hidrógeno se reemplaza con un grupo sulfhidrilo (es decir -SH). Los ejemplos de tioalquilos adecuados incluyen metilmercaptan, 2-tiol-etilo, 1 ,3-ditiol-propilo, 6-tiol-hexilo, 4-tiol-pentilo, etc. f. "grupo alquileno lineal que contiene de 1 a 8 átomos de carbono" se refiere a un grupo alquilo que contiene de 1 a 8 átomos de carbono que sirve como grupo de engarce en la molécula (es decir, función -CH3 no terminal). Los ejemplos de tales grupos alquilo incluyen -CH2-, -CH2-(CH2)4-CH2-, -CH2-(CH2)6-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-(CH2)2-CH2-, etc. g. "solvato" es una forma cristalina de un compuesto o sal del mismo, que contiene una o más moléculas de disolvente de cristalización, es decir, un compuesto de Fórmula I o una sal del mismo, que contiene el disolvente combinado en la forma molecular. Un "hidrato" es un solvato en el que el disolvente es agua. h. "polimorfo" es un compuesto o sal del mismo, tal como el compuesto de Fórmula I o una sal del mismo, que se produce en al menos una forma cristalina. i. "andrógenos" se refiere a testosterona y a sus precursores y metabolitos particulares, y a los andrógenos 5-alfa reducidos, incluyendo pero sin limitación la dihidrotestosterona. Andrógenos se refiere a andrógenos de los testículos, glándula adrenal y ovarios, así como a todas las formas de andrógenos naturales, sintéticos y sustituidos o modificados. j. "sales farmacéuticamente aceptables" pretende referirse a "sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables" o a "sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables" dependiendo de la estructura real del compuesto. k. "sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables" pretende aplicarse a cualquier sal de adición de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos de los compuestos base representados por la Fórmula I o cualquiera de sus intermedios. Los ácidos inorgánicos ilustrativos que forman sales adecuadas incluyen ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico y sales de metales acidas tales como monohidrógeno ortofosfato sódico e hidrogenosulfato potásico. Los ácidos orgánicos ilustrativos, que forman sales adecuadas incluyen los ácidos mono-, di- y tricarboxílico. Son ejemplos ilustrativos de tales ácidos, por ejemplo, ácido acético, glicólico, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maleico, hidroximaleico, benzoico, hidroxi-benzoico, fenilacético, cinámico, salicílico, 2-fenoxibenzoico, p-toluenosulfónico y ácidos sulfónicos tales como ácido metanosulfónico y ácido 2-hidroxietanosulfónico. Tales sales pueden existir en forma hidratada o sustancialmente anhidra. En general, las sales de adición de ácidos de estos compuestos son solubles en agua y en diversos disolventes hidrófilos orgánicos. I. "sales de adición básica farmacéuticamente aceptables" pretende aplicarse a cualquier sal de adición básica orgánica o inorgánica no tóxica de los compuestos representados por la Fórmula I, o a cualquiera de sus intermedios. Las bases ilustrativas que forman sales adecuadas incluyen hidróxidos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos tales como hidróxidos de sodio, potasio, calcio, magnesio o bario; amoniaco, y aminas orgánicas alifáticas, alicíclicas o aromáticas tales como metilamina, dimetilamina, trimetilamina y picolina. m. "profármaco" se refiere a compuestos que se transforman fácilmente in vivo para producir el compuesto parental de las fórmulas anteriores, por ejemplo, por hidrólisis en sangre. Se proporciona un análisis minucioso en T. Higuchi y V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 del A.C.S. Symposium Series y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987, ambos incorporados en este documento como referencia. n. "compuesto de Fórmula I", "compuestos de la invención" y "compuestos" se usan indistintamente a lo largo de la solicitud y deben tratarse como sinónimos. o. "paciente" se refiere a animales de sangre caliente tales como, por ejemplo, cobayas, ratones, ratas, jerbos, gatos, conejos, perros, monos, chimpancés, macacos de tocón y seres humanos. p. "tratar" se refiere a la capacidad de los compuestos para disipar, aliviar o ralentizar el progreso de la enfermedad (o afección) del paciente o de cualquier lesión de tejido asociada con la enfermedad. Algunos de los compuestos de Fórmula I existirán en forma de isómeros ópticos. Cualquier referencia en esta solicitud a uno de los compuestos representados por la Fórmula I pretende abarcar un isómero óptico específico o una mezcla de isómeros ópticos (a menos que se excluya expresamente). Los isómeros ópticos específicos pueden separarse y recuperarse por técnicas conocidas en la técnica tales como cromatografía en fases estacionarias quirales o resolución mediante formación de sales quirales y posterior separación por cristalización selectiva. Como alternativa, la utilización de un isómero óptico específico como material de partida producirá el isómero correspondiente en forma del producto final.

Además, los compuestos de la presente invención pueden existir en forma no solvatada así como en forma solvatada con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de la presente invención. Un compuesto también puede existir en formas polimórficas diferentes y las reivindicaciones deben interpretarse como que cubren todas estas formas. Todos los compuestos de fórmula I contienen un anillo fenilo. Para ilustrar más la invención, el sistema de numeración de este anillo y su patrón de sustitución se muestran a continuación: La posición 1 de este anillo fenilo siempre se sustituirá con un resto ciano como se ha representado anteriormente. La posición 4 se sustituirá con un átomo de oxígeno que forma un resto éter. El anillo fenilo se sustituirá además, como está representado por X1, en la posición 2 ó 3 con un átomo de halógeno o con un resto haloalquilo. Típicamente, este resto halógeno o haloalquilo estará en la posición 2. Más típicamente, será trifluoroalquilo, que se encuentra en la posición 2 del anillo fenilo. Como se ha indicado anteriormente, la posición 4 del anillo fenilo se sustituye con un resto éter, que siempre incluye: -(CR1R2)-(ALK1)n-X2. ALK1, cuando está presente, representa un resto alquileno lineal de cadena Ci a Ce, tal como metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, heptileno u octileno. Pueden reemplazarse hasta 8 átomos de hidrógeno de este resto alquileno con uno de los sustituyentes definidos anteriormente. Cualquier átomo de carbono individual de Alk1 puede estar no sustituido, monosustituido o disustituido. Estos átomos de carbono pueden sustituirse con el mismo sustituyente o con sustituyentes diferentes. El resto éter -(CR1R2)-(ALK1)n-X2 se sustituirá con al menos un resto hidroxi, tiol, hidroxialquilo o tioalquilo. Esto puede realizarse mediante uno de dos patrones de sustitución alternativos (dependiendo de la presencia o ausencia de Alk1). Si Alk1 no está presente en la molécula (es decir, n es 0), entonces uno de R3, R4 o R5 puede representarse por hidroxi, hidroxialquilo, tiol o tioalquilo, o uno de R1 o R2 puede representarse por hidroxialquilo, tiol o tioalquilo. Si Alk1 está presente (es decir, n es 1), entonces como alternativa: a) uno de R3, R4 o R5 puede estar representado por hidroxi, hidroxialquilo, tiol o tioalquilo, b) uno de R1 o R2 puede estar representado por hidroxialquilo, tiol o tioalquilo, o c), uno de los átomos de carbono de Alk1 puede estar sustituido con hidroxi, hidroxialquilo, tiol o tioalquilo. Este requerimiento de que la molécula contenga una función hidroxi o tiol no debe interpretarse como que limita la molécula a un sólo resto hidroxi o tiol. Si se desea, el resto éter -(CR1R2)-(ALK1)n-X2 puede contener múltiples funciones hidroxi, hidroxialquilo, tioalquilo y tiol coherentes con el patrón de sustitución descrito anteriormente. En otra realización opcional de la ¡nvención, para los compuestos en los que X2 es CR3R4R5 y n es 0; al menos uno de R1, R2, R3, R4 o R5 está representado por alquilo C C6, haloalquilo, tioalquilo o hidroxialquilo (es decir el resto éter -CR1R2-(Alk1)n-X2, es alquilo ramificado). En una realización opcional más, para los compuestos en los que X2 es CR3R4R5 y n es 1 ; al menos uno de R1, R2, R3, R4 o R5 está representado por alquilo CrC6, haloalquilo, tioalquilo o hidroxialquilo o como alternativa un átomo de hidrógeno de Alk1 se reemplaza con un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por alquilo C?-C6, haloalquilo, tioalquilo o hidroxialquilo (es decir, el resto éter -CR1R2-(Alk1)n-X2, es alquilo ramificado). Las realizaciones más específicas de la ¡nvención se refieren a compuestos de Fórmula I en la que: 1) X1 es CF3 y se encuentra en la posición 2 del anillo fenilo y X2 es CR3R4R 5, donde uno de R3, R4 o R5 es hidroxi; 2) X1 es Cl y se encuentra en la posición 2 del anillo fenilo y X2 es CR3R4R5, donde uno de R3, R4 o R5 es hidroxi; 3) X1 es CF3 y se encuentra en la posición 2 del anillo fenilo, R1 es hidrógeno y R2 es alquilo CrC6, n es 1 donde Alk1 es metileno, etileno, propileno o butilenos, X2 es -CR3R4R5, donde R3 es hidrógeno o alquilo C?-C6, R4 es hidrógeno o alquilo C1-C6 y R5 es hidroxi; 4) X1 es CF3 y se encuentra en la posición 2 del anillo fenilo, R es hidrógeno o alquilo C-i-Cß, R2 es hidrógeno, n es 0 y X2 es CR3R4R 5, donde R3 es hidroxi o hidroxilalquilo, R4 es hidrógeno o alquilo C Cß y R5 es hidrógeno; o 5) X1 es CF3 o Cl y se encuentra en la posición 2 del anillo fenilo, cada uno de R1 y R2 es hidrógeno, n es 1 donde Alk1 es metileno, etileno, propileno o butileno, que está sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, hidroxialquilo o alquilo C-?-C6 y X2 es CR3R4R5, donde R3 es hidrógeno o hidroxi y cada uno de R4 y R5 son hidrógeno o alquilo C-?-C6. Los ejemplos más específicos de compuestos abarcados por la Fórmula I incluyen: i) 4-(2-hidrox¡-1 -etil-propoxi)-2-trifluorometil-benzonitr¡lo; ii) 4-(2-h¡droxi-1-metil-propoxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo; iii) 4-(3-hidrox¡-1-met¡l-butoxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo; ¡v) 4-(2-h¡droxi-6-metil-heptiloxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo; v) 4-(2-hidroxi-7-hidroxi-heptiloxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo; vi) 4-(2-h¡drox¡-oct¡lox¡)-2-tr¡fluorometil-benzonitrilo; vii) 4-(2-hidrox¡-8-h¡droxi-8-metil-octiloxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo; viii) 4-(2-hidrox¡-oct-7-eniloxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo; ¡x) 4-(2-hidroxi-oct-7-¡nilcxi)-2-trifluoromet¡l-benzonitrilo; x) 4-(2-etil-3-H¡droxi-butox¡)-2-trifluorometil-benzonitrilo; xi) 4-(3-hidroxi-butoxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo; x¡¡) 4-(3-hidroxi-hex-5-en¡loxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo; xiii) 4-(3-hidroxi-hex-5-in¡loxi)-2-trifluorometil-benzonitr¡lo; xiv) 4-(3-hidroxi-2-metil-butoxi)-2-trifluoromet¡l-benzonitrilo; xv) 4-(3-hidroxi-2-propil-butoxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo; xvi) 4-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propoxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo; xvii) 4-(3-hidroxi-3-met¡l-butoxi)-2-trifluoromet¡l-benzonitrilo; xviii) 4-(4-hidroxi-3-met¡l-pentox¡)-2-tr¡fiuorometil-benzonitrilo; xix) 4-(3-hidroxi-2,2,4-tr¡metil-pent¡loxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo; xx) 4-(2-etil-3-hidroxi-hexiloxi)-2-trifluorometil-benzonitr¡lo; xxi) 4-[2-(1-hidroxi-etil)-hexiloxi]-2-tr¡fluorometil-benzonitrilo; xxii) 4-(3-hidroxi-1-metil-butoxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo; xxiii) 4-(3-hidroxi-1-metil-2-etil-butoxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo; xxiv) 4-(4-h¡droxi-butoxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo; xxv) 4-(6-h¡droxi-heptoxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo; xxvi) 4-(4-Hidroxi-heptiloxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo; xxvii) 4-(4-hidroxi-1 -propil-butoxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo; xxviii) 4-(4-h¡droxi-1-metil-pentiloxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo; xxix) 4-(5-hidroxi-pentiloxi)-2-trifluorometil-benzonitr¡lo; xxx) 4-(5-hidroxi-hexiloxi)-2-tr¡fluorometil-benzonitrilo; xxxi) 4-(5-hidroxi-3-metil-pentiloxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo; xxxü) 2-cloro-4-(3-h¡droxi-2,2,4-tr¡metil-pent¡loxi)-benzonitrilo; xxxiii) 2-cloro-4-(4-hidroxi-butoxi)-benzonitrilo; xxxiv) 2-cloro-4-(3-hidroxi-propox¡)-benzonitrilo; xxxv) 2-cloro-4-(1-hidroximetil-aliloxi)-benzonitr¡lo; xxxvi) 2-cloro-4-(1 -hidroximetil-acetileneloxi)-benzonitrilo; xxxv¡¡)2-cloro-4-(3-hidroxi-2-metil-propox¡)-benzon¡trilo; xxxviii) 2-cloro-4-(5-hidrox¡-pe?tiloxi)-benzon¡trilo; xxxix) 2-cloro-4-(4-hidroxi-1-metil-pent¡lox¡)-benzon¡trilo; o xl) 2-cloro-4-(5-hidroxi-3-metil-pentilox¡)-benzonitrilo.

Síntesis Los compuestos de Fórmula I pueden prepararse usando procedimientos análogos a los conocidos en la técnica para la preparación de éteres. Se dirige la atención del lector a la Solicitud de Patente Europea Número 58932, publicada el 1 de septiembre de 1982, cuyos contenidos se incorporan a este documento como referencia para una descripción de tales reacciones. El siguiente Esquema I proporciona una visión de conjunto de una de tales técnicas: ESQUEMA I H Sustitución nucleófila NaH/0°CenTHF Como se ha representado anteriormente, uno de los materiales de partida es un alcohol como está representado por la estructura 1. R1, R2, Alk1 y X2 deben representarse mediante el mismo sustituyente que se desea en el producto final. Estos alcoholes se conocen en la técnica y pueden adquirirse a partir de fuentes comerciales conocidas. Como alternativa, pueden prepararse como se describe en Tetrahedron: Asymmetry, 1991 Vol. 2, página 569. El otro material de partida es un 4-fluoro-benzonitrilo como está representado por la estructura 2. X1 debe representarse mediante el mismo sustituyente que se desea en el producto final. Estos benzonitrilos se conocen en la técnica y pueden sintetizarse como se describe por la Solicitud de Patente Japonesa Número 01097937. La sustitución nucleófila representada anteriormente puede realizarse como se conoce en la técnica. El alcohol de la estructura 1 se pone en contacto con un ligero exceso de una base, tal como hidruro sódico, para producir un ion alcóxido. La reacción se realiza en un disolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano, en una atmósfera inerte (típicamente nitrógeno) a una temperatura de aproximadamente 0°C. El alcohol se agita con la base durante un período de tiempo que varía de 5 a 60 minutos. Después, se añade un equivalente del 4-fluoro-benzonitrilo de estructura 2 al medio de reacción y los reactivos se agitan durante un período de tiempo suficiente para dejar que el ion alcóxido desplace el flúor del benzonitrilo. Esto lleva típicamente de 30 minutos a 24 horas. Típicamente, la reacción e se deja calentar a temperatura ambiente. El producto deseado de Fórmula I puede recuperarse por extracción, evaporación u otras técnicas conocidas en la técnica. Después, puede purificarse opcionalmente por cromatografía, recristalización, destilación u otras técnicas conocidas en la técnica.

Co o apreciarán los especialistas en la técnica, algunos de los procedimientos útiles para la preparación de tales compuestos, como se ha analizado anteriormente, pueden requerir la protección de una funcionalidad particular, por ejemplo, para prevenir la interferencia por tal funcionalidad en reacciones en otros sitios dentro de la molécula o para conservar la integridad de tal funcionalidad. La necesidad de, y el tipo de, tal protección se determina fácilmente por parte de un especialista en la técnica, y variará dependiendo de, por ejemplo, la naturaleza de la funcionalidad y de las condiciones del procedimiento de preparación seleccionado. Véase, por ejemplo, T.W. Greene, Protective Groups ¡n Organic Svnthesis. John Wiley and Sons, Nueva York, 1991. Algunos de los compuestos de esta invención son ácidos y forman sales con un catión farmacéuticamente aceptable. Algunos de los compuestos de esta invención son básicos y forman sales con aniones farmacéuticamente aceptables. Todas estas sales están dentro del alcance de esta invención y pueden prepararse mediante procedimientos convencionales tales como combinando las entidades acidas y básicas, normalmente en una relación estequiométrica, en un medio acuoso, no acuoso o parcialmente acuoso, según sea apropiado. Las sales se recuperan por filtración, por precipitación con un no disolvente seguido de filtración, por evaporación del disolvente o, en el caso de soluciones acuosas, por liofilización, según sea apropiado. Los compuestos se obtienen en forma cristalina de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica, tales como por disolución en un disolvente(s) apropiado(s) tal como etanol, hexanos o mezclas de agua/etanol.

Usos Médico y Cosmético Los compuestos de Fórmula I son moduladores de receptores de andrógenos.

Pueden usarse para aliviar afecciones asociadas con la activación ¡napropiada del receptor de andrógenos. Los compuestos que actúan como antagonistas de andrógenos pueden usarse para tratar o aliviar los cánceres dependientes de hormonas tales como carcinomas de próstata, hiperplasia benigna de la próstata, acné, hirsutismo, exceso de sebo, alopecia, hipertricosis, pubertad precoz, prostatomegalia, virilización y síndrome de ovario poliquístico. Los compuestos que actúan como agonistas parciales, o agonistas totales, pueden usarse para tratar o aliviar el hipogonadismo masculino, disfunción sexual masculina (impotencia, esterilidad disespermatatogénica masculina), diferenciación sexual anormal (hermafroditismo masculino), pubertad masculina retardada, infertilidad masculina, anemia aplásica, anemia hemolítica, anemia de células en hoz, púrpura trombocitopénica idiopática, mielofibrosis, anemia renal, enfermedades debilitantes (post-operatorias, tumor maligno, traumatismo, enfermedad renal crónica, quemaduras o inducidas por SIDA), eliminación del dolor en carcinoma terminal de genitales femeninos, cáncer de mama no operable, mastopatía, endometriosis, disfunción sexual femenina, osteoporosis, curación de heridas y reparación de tejido muscular. Con el fin de mostrar las propiedades terapéuticas descritas anteriormente, los compuestos necesitan administrarse en una cantidad suficiente para modular la activación de receptores de andrógenos. Esta cantidad puede variar dependiendo de la enfermedad/afección particular a tratar, la gravedad de la enfermedad/afección del paciente, el paciente, el compuesto particular a administrar, la vía de administración y la presencia de otros estados de enfermedad subyacentes en el paciente, etc. Cuando se administran sistémicamente, los compuestos muestran típicamente su efecto en un intervalo de dosificación de aproximadamente 0,1 mg/kg/día a aproximadamente 100 mg/kg/día para cualquiera de las enfermedades o afecciones indicadas anteriormente. Puede desearse la administración diaria repetitiva y ésta variará de acuerdo con las afecciones indicadas anteriormente. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse mediante diversas vías. Son eficaces si se administran por vía oral. Los compuestos también pueden administrarse por vía parenteral (es decir, por vía subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal o intratecal), rectal o tópica. En una realización típica, los compuestos se administran por vía tópica. La administración tópica es especialmente apropiada para el hirsutismo, la alopecia, el acné y el exceso de sebo. La dosis variará, pero como directriz general, el compuesto estará presente en un vehículo dermatológicamente aceptable en una cantidad de aproximadamente el 0,01 al 50% p/p y más típicamente de aproximadamente el 0,1 al 10% p/p. La preparación dermatológica se aplicará al área afectada de 1 a 4 veces al día. "Dermatológicamente aceptable" se refiere a un vehículo que puede aplicarse en la piel o el cabello, y que permitirá al fármaco esparcirse en el sitio de acción. Más específicamente, se refiere al sitio en el que se desea la inhibición de la activación de un receptor de andrógenos. En una realización más, los compuestos se usan tópicamente para aliviar la alopecia, especialmente la alopecia androgénica. Los andrógenos tienen un gran efecto tanto en el crecimiento capilar como en la pérdida de cabello. En la mayoría de las partes del cuerpo, tales como la barba y la piel púbica, los andrógenos estimulan el crecimiento capilar prolongando la fase de crecimiento del ciclo capilar (anágeno) y aumentando el tamaño folicular. El crecimiento capilar en el cuero cabelludo no requiere andrógenos pero, paradójicamente, los andrógenos son necesarios para la calvicie en el cuero cabelludo en individuos genéticamente predispuestos (alopecia androgénica) donde hay un descenso progresivo en la duración del anágeno y en el tamaño del folículo capilar. La alopecia androgénica también es común en mujeres donde normalmente se presenta en forma de una pérdida capilar difusa más que mostrar el patrón observado en hombres. Aunque los compuestos se usarán más típicamente para aliviar la alopecia androgénica, la invención no está limitada a esta afección específica. Los compuestos pueden usarse para aliviar cualquier tipo de alopecia. Los ejemplos de alopecia no androgénica incluyen alopecia areata, alopecia debida a radioterapia o quimioterapia, alopecia por cicatriz, alopecia relacionada con el estrés, etc. Como se usa en esta solicitud, "alopecia" se refiere a la pérdida parcial o completa de cabello en el cuero cabelludo. De esta manera, los compuestos pueden aplicarse tópicamente en el cuero cabelludo y en el cabello para prevenir o aliviar la calvicie. Además, el compuesto puede aplicarse tópicamente para inducir o promover el crecimiento de cabello en el cuero cabelludo. En una realización más de la invención, un compuesto de Fórmula I se aplica tópicamente con el fin de prevenir el crecimiento de cabello en áreas en las que no se desea tal crecimiento capilar. Uno de estos usos será para aliviar el hirsutismo. El hirsutismo es crecimiento excesivo de cabello en áreas que típicamente no tienen cabello (es decir, en la cara de una mujer). Tal crecimiento inapropiado del cabello se produce más comúnmente en mujeres y se observa frecuentemente en la menopausia. La administración tópica de los compuestos aliviará esta afección dando lugar a una reducción o eliminación de este crecimiento inapropiado o indeseado del cabello. Los compuestos también pueden usarse tópicamente para disminuir la producción de sebo y más específicamente para aliviar la piel grasa. Asimismo, los compuestos pueden usarse tópicamente para aliviar el acné. En una realización más, los compuestos que actúan como agonistas parciales, o agonistas totales, pueden usarse para tratar o aliviar la osteoporosis. La osteoporosis se caracteriza por la pérdida de masa ósea, dando como resultado un desequilibrio entre la reabsorción ósea (destrucción) y la formación ósea, que comienza en la cuarta década y continúa a lo largo de la vida a una velocidad de aproximadamente el 1-4% al año (Eastell, Treatment of postmenopausal osteoporosis, New Eng., J. Med. 338: 736, 1998). En los Estados Unidos, actualmente hay aproximadamente 20 millones de personas con fracturas detectables de las vértebras debidas a la osteoporosis. Además, hay aproximadamente 250.000 fracturas de cadera al año debidas a la osteoporosis, asociadas con una tasa de mortalidad del 12%-20% en los primeros dos años, mientras que el 30% de los pacientes requieren asistencia sanitaria en casa después de la fractura y muchos nunca vuelven a ser completamente ambulatorios. En mujeres postmenopáusicas, la falta de estrógenos da lugar al aumento de la reabsorción ósea, provocando pérdida de masa ósea en las vértebras de alrededor del 5% al año, inmediatamente después de la menopausia. De esta manera, la primera línea de tratamiento/prevención de esta afección es la inhibición de la reabsorción ósea por bisfosfonatos, estrógenos, moduladores selectivos de receptores de estrógenos (SERM) y calcitonina. Sin embargo, los inhibidores de la reabsorción ósea no son suficientes para restaurar la masa ósea para pacientes que ya han perdido una cantidad significativa de hueso. El aumento de BMD espinal logrado por el tratamiento con bisfosfonato puede alcanzar el 11% después de 7 años de tratamiento con alendronato. Además, como la tasa de renovación de masa ósea difiere de un sitio a otro; es mayor en el hueso trabecular de las vértebras que en la corteza de los huesos largos, los inhibidores de reabsorción ósea son menos eficaces en el aumento de BMP de cadera y en la prevención de fracturas de cadera. Por lo tanto, los agentes osteoanabólicos, que aumentan la formación de hueso cortical/perióstico y la masa ósea en los huesos largos, se dirigirán a una necesidad insatisfecha en el tratamiento de la osteoporosis especialmente para pacientes con un alto riesgo de fracturas de cadera. Varios estudios demuestran que los andrógenos son osteoanabólicos en mujeres y hombres. Se ha demostrado que los esteroides anabólicos, tales como decanoato de nandrolona o estanozolol, aumentan la masa ósea en mujeres postmenopáusicas. Los efectos beneficiosos de andrógenos sobre el hueso en la osteoporosis post-menopáusica se han documentado bien en recientes estudios que usan la administración combinada de testosterona y estrógenos (Hofbauer, y col., Androgen effects on bone metabolism: recent progress and controversies, Eur. J. Endocrinol. 140, 271-286,1999). De esta manera, los compuestos de Fórmula I que muestran actividad agonista o agonista parcial pueden usarse para tratar o aliviar la osteoporosis, incluyendo la osteoporosis primaria tal como osteoporosis senil, postmenopáusica y juvenil, así como la osteoporosis secundaria, tal como osteoporosis debida a hipertiroidismo o al síndrome de Cushing (debida al tratamiento con corticoesteroides), acromegalia, hipogonadismo, disosteogénesis e hipofosfatasemia. Otras indicaciones relacionadas con los huesos reformables para tratamiento a partir de agonistas de andrógenos incluyen fractura osteoporótica, pérdida de masa ósea ¡diopática en la infancia, pérdida ósea alveolar, pérdida ósea mandibular, fractura ósea, osteotomía, periodontitis o crecimiento óseo en prótesis. Los compuestos que actúan como agonistas o agonistas parciales también pueden usarse para estimular la masa muscular en pacientes aquejados de enfermedades debilitantes, tales como SIDA, caquexia cancerosa, quemaduras, enfermedad renal, etc. Los pacientes que padecen traumatismo, úlcera de decúbito, edad, etc. también pueden beneficiarse de los efectos anabólicos de los andrógenos.

Co-administración En una realización más de la invención, los compuestos de Fórmula I pueden co-administrarse con otros compuestos para mejorar su actividad, o para minimizar efectos secundarios potenciales. Por ejemplo, se sabe que los abridores del canal de potasio, tales como minoxidil, estimulan el crecimiento capilar e inducen el anágeno. Los ejemplos de otros abridores del canal de potasio incluyen (3S,4R)-3,4-dihidro-4-(2,3-d¡h¡dro-2-metil-3-oxopiridazin-6-il)oxi-3-hidroxi-6-(3-hidroxifenil)sulfon¡l-2,2,3-trimetil-2 - -benzo[b]pirano, diaxozida y PO 1075 que está desarrollando Leo Pharmaceuticals. También se sabe que la hormona tiroidea estimula el crecimiento capilar. También se ha demostrado que los reemplazamientos sintéticos de la hormona tiroidea (es decir tiromiméticos) estimulan el crecimiento capilar. Tales tiromiméticos se han descrito anteriormente en la bibliografía. Se dirige la atención del lector a la Solicitud de Patente Europea Número 1262177, cuyos contenidos se incorporan a este documento como referencia, para un análisis de tales compuestos y para su uso para aliviar la alopecia. Un compuesto de particular de interés es 2-{4-[3-(4-fluoro-bencil)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil)-2H-[1 ,2,4]triazina-3,5-diona. Los anti-andrógenos pueden funcionar mediante varios mecanismos diferentes. Por ejemplo, algunos compuestos bloquean la conversión de la testosterona en 5-a-dihidrotestosterona, que es responsable del efecto biológico en muchos tejidos. Se ha demostrado que los inhibidores de 5-alfa-reductasa, tales como finasterida, estimulan el crecimiento capilar. La finasterida está disponible en el mercado en Merck con el nombre comercial Propecia®. Los ejemplos de otros inhibidores de la 5-a-reductasa incluyen dutasterida (Glaxo Smithkline). Tales compuestos pueden coadministrarse con los compuestos de Fórmula I para aliviar la alopecia. También se ha demostrado que los inhibidores de proteína quinasa C estimulan el crecimiento capilar e inducen el anágeno. Se ha demostrado que la calfostina C, que es un inhibidor selectivo de la proteína quinasa C, induce la fase anágeno. También se ha demostrado que otros inhibidores selectivos de proteína quinasa C, tales como hexadecilfosfocolina, cloruro de palmitoil-DL-carnitina y sulfato de polimixina B inducen el anágeno. Skin Pharmacol Appl Skin Physiol 2000 mayo-agosto; 13 (3-4): 133-42. Cualquier inhibidor de proteína quinasa C puede coadministrarse con un compuesto de Fórmula I para aliviar la alopecia. Las inmunofilinas son una familia de proteínas citoplásmicas. Sus ligandos incluyen ciclosporina, FK506 y rapamicina. Se derivan de hongos y se desarrollaron principalmente por sus potentes propiedades inmunosupresoras. La ciclosporina se une a la proteína, ciclofilina, mientras que FK506 y rapamicina se unen a la proteína de unión a FK (FKBP). Se ha demostrado que todos estos compuestos estimulan el crecimiento capilar e inducen el anágeno. Cualquier ligando de inmunofilina de ese tipo puede co-administrarse con un compuesto de Fórmula I para aliviar la alopecia.

Como se usa en esta solicitud, co-administrado se refiere a administrar un compuesto de Fórmula I con un segundo agente anti-alopecia, que tiene típicamente un mecanismo de acción diferente, usando un régimen de dosificación que promueve el crecimiento capilar en el paciente. Esto puede referirse a dosificación simultánea, dosificación en diferentes períodos de tiempo durante un solo día o incluso dosificación en días diferentes. Los compuestos pueden administrarse por separado o pueden combinarse en una única formulación. Las técnicas para preparar tales formulaciones se describen a continuación.

Formulaciones Si se desea, los compuestos pueden administrarse directamente sin ningún vehículo. Sin embargo, para facilitar la administración, típicamente se formularán en vehículos farmacéuticos. Asimismo, típicamente se formularán en vehículos dermatológicos o cosméticos. En esta solicitud, los términos "vehículo dermatológico" y "vehículo cosmético" se usan indistintamente. Se refieren a formulaciones diseñadas para administrar directamente a la piel o el cabello. Las composiciones farmacéuticas y cosméticas pueden fabricarse utilizando técnicas conocidas en la técnica. Típicamente, una cantidad eficaz de un compuesto se mezclará con un vehículo farmacéutica/cosméticamente aceptable. Para la administración oral, los compuestos pueden formularse en preparaciones sólidas o líquidas tales como cápsulas, pildoras, comprimidos, grageas, fundidos, polvos, suspensiones o emulsiones. Las formas de dosificación unitarias sólidas pueden ser cápsulas del tipo gelatina convencional que contiene, por ejemplo, tensioactivos, lubricantes y cargas inertes tales como lactosa, sacarosa y almidón de maíz o pueden ser preparaciones de liberación sostenida. En otra realización, los compuestos de Fórmula I pueden comprimirse con bases de comprimidos convencionales tales como lactosa, sacarosa y almidón de maíz junto con aglutinantes, tales como goma arábiga, almidón de maíz o gelatina, agentes disgregantes tales como almidón de patata o ácido algínico y un lubricante tal como ácido esteárico o estearato de magnesio. Las preparaciones líquidas se preparan disolviendo el ingrediente activo en un disolvente acuoso o no acuoso farmacéuticamente aceptable, que también pueden contener agentes de suspensión, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes y agentes conservantes como se conoce en la técnica. Para la administración parenteral, los compuestos pueden disolverse en un vehículo farmacéutico fisiológicamente aceptable y pueden administrarse en forma de una solución o una suspensión. Son ejemplos ilustrativos de vehículos farmacéuticos adecuados agua, solución salina, soluciones de dextrosa, soluciones de fructosa, etanol o aceites de animal, vegetales o de origen sintético. Los vehículos farmacéuticos también pueden contener conservantes, tampones, etc., como se conoce en la técnica. Cuando los compuestos se administran por vía intratecal, también pueden disolverse en líquido cefalorraquídeo como se conoce en la técnica. Los compuestos de esta invención típicamente se administrarán por vía tópica. Como se usa en este documento, tópico se refiere a la aplicación de los compuestos (y del vehículo opcional) directamente en la piel y/o cabello. La composición tópica de acuerdo con la presente invención puede estar en forma de soluciones, lociones, ungüentos, cremas, pomadas, liposomas, pulverizadores, geles, espumas, dispensador de bola, o cualquier otra formulación usada normalmente en dermatología. De esta manera, una realización más se refiere a composiciones cosméticas o farmacéuticas, en particular composiciones dermatológicas, que comprenden al menos uno de los compuestos correspondientes a la Fórmula I anterior. Tales composiciones dermatológicas contendrán del 0,001% al 10% en p/p de los compuestos mezclados con un vehículo dermatológicamente aceptable, y más típicamente, del 0,1 al 5% en p/p de los compuestos. Tales composiciones se aplicarán típicamente de 1 a 4 veces al día. Se dirige la atención del lector a Remington's Pharmaceutical Science. 17a edición, Mack Publishing Co., Easton, PA para un análisis sobre cómo preparar tales formulaciones. Las composiciones de acuerdo con la invención también pueden constar de preparaciones sólidas que constituyen jabones o pastillas limpiadoras. Estas composiciones se preparan de acuerdo con los procedimientos convencionales. Los compuestos también pueden usarse para el cabello en forma de soluciones acuosas, alcohólicas o acuosas-alcohólicas, o en forma de cremas, geles, emulsiones o espumas, o como alternativa en forma de composiciones en aerosol que también comprenden un propulsor a presión. La composición de acuerdo con la invención también puede ser una composición para el cuidado capilar, y en particular un champú, una loción fijadora de cabello, una loción de tratamiento, una crema o gel de estilización, una composición de tinte, una loción o gel para prevenir la pérdida de cabello, etc. Las cantidades de los diversos constituyentes en las composiciones dermatológicas de acuerdo con la ¡nvención son las usadas convencionalmente en los campos considerados. Las composiciones medicinales y cosméticas que contienen los compuestos de la ¡nvención típicamente se envasarán para la distribución al por menor (es decir, un artículo de fabricación). Tales artículos se etiquetarán y se envasarán de manera que instruyan al paciente sobre cómo usar el producto. Tales instrucciones incluirán la afección a tratar, la duración del tratamiento, el programa de dosificación, etc. Los compuestos de Fórmula I también pueden mezclarse con cualquier vehículo inerte y pueden utilizarse en ensayos de laboratorio con el fin de determinar la concentración de los compuestos en el suero, la orina, etc., del paciente como se conoce en la técnica. Los compuestos también pueden usarse como herramienta de investigación. Aunque la invención se ha descrito con respecto a realizaciones específicas de la misma, se entenderá que pueden realizarse modificaciones adicionales y que esta solicitud pretende cubrir cualquier variación, uso o adaptación de la invención siguiendo, en general, los principios de la invención e incluyendo las variaciones de la presente descripción que vienen con la práctica conocida o convencional dentro de la técnica de la invención. Los siguientes ejemplos y datos biológicos se presentan con el fin de ilustrar de forma adicional la invención. Esta descripción no debe interpretarse como que limita de forma alguna ía invención.

EJEMPLO 1 (1S,2S)-4-(2-Hidroxi-1-metil-propoxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo Se suspendió NaH (0,20 g, 4,14 mmol) en 15 ml de THF seco y después se le añadió (2S,3S)-(+)-2,3-butanodiol (0,32 g, 3,45 mmol, en 5 ml de THF seco). Esta mezcla se agitó a 0°C durante 10 minutos, seguido de la adición de 4-fluoro-2-trifluorometll-benzonitrilo. La mezcla de reacción se agitó, a 0°C durante 1 hora, en una atmósfera de nitrógeno. Después, la mezcla se agitó durante 2 horas más, a temperatura ambiente, en un recipiente. La reacción se interrumpió con 25 ml de agua destilada y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). El producto se purificó por cromatografía en columna, usando hexano:acetato de etilo = de 5:1 a 1 :1 como eluyente, produciendo el producto puro. EM: 260,0 (M+1 para Ci2H12F3N02). EMCL: columna C-18 (H2O al 50%/CH3CN al 50%), Tiempo de retención: 1,81 min EJEMPLOS 2-27 Usando el procedimiento general del Ejemplo 1 , pero sustituyendo los materiales de partida relevantes, se preparan los compuestos descritos en la Tabla I. La cromatografía se realizó sobre un colector de fracciones Foxy 200, usando una columna Biotage Silicon Gel preparada (se usó agua:metilnitrilo como disolvente de elución, 50:50, en todos los ejemplos excepto 8, 16, 17 y 26, en los que se utilizó una mezcla 25:75 de agua:metilnitrilo). El espectro de masas de la Tabla I se registró con un espectrómetro de masas Hewlett Packard.

EJEMPLO 28 2-Cloro-4-(4-hidroxi-1-metil-pentiloxi)-benzonitrilo A una solución de 2,5-hexanodiol (28 mg, 0,240 mmol) en tetrahidrofurano se le añadió un exceso de butóxido potásico. La mezcla se agitó brevemente y se le añadió 2-cloro-4-fluoro-benzonitrilo (37 mg, 0,240 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La purificación por cromatografía de fase inversa a alta presión eluyendo con un gradiente disolvente (15% de ácido fórmico al 0,1%/CH3CN en ácido fórmico al 0,1%/agua a 100% de ácido fórmico al 0,1%/agua) proporcionó 28,4 mg de 2-cloro-4-(4-h¡droxi-1-metil-pentiloxi)-benzonitrilo. 1H RMN (CDCI3) d 7,50 (d, 1 H), 6,95 (m, 1 H), 6,79 (d a, 1H), 4,43 (m, 1H), 3,79 (m, 1 H), 1 ,89- 1 ,40 (m, 4H), 1 ,30 (d, 3H), 1 ,17 (d, 3H); EM m/z 253, EJEMPLO 29 2-Cloro-4-(3-hidroxi-propoxi)-benzonitrilo A 1 ,3-propanodiol (320 mg, 4,2 mmol) se le añadió sodio (21 mg, 0,92 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y se le añadió 2-cloro-4-fluoro-benzonitrilo (156 mg, 1 ,0 mmol). La reacción se calentó a 105°C durante 24 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con EÍ2O (3 x). La solución orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa a alta presión eluyendo con un gradiente disolvente (15% de ácido fórmico al 0,1%/CH3CN en ácido fórmico al 0,1%/agua a 100% de ácido fórmico al 0,1%/agua), proporcionando 107 mg de 2-cloro-4-(3-hldroxi-propoxi)-benzonitrilo. 1H RMN (CDCI3) d 7,54 (d, 1 H), 7,00 (m, 1 H), 6,85 (dd, 1 H), 4,15 (t, 2H), 3,83 (t, 2H), 2,04 (m, 2H).

EJEMPLO 30 2-Cloro-4-(4-hidroxi-butoxi)-benzonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 29, se hizo reaccionar 1 ,4-butanodiol (1 ml, 10 mmol) con 2-cloro-4-fluoro-benzonitrilo (159 mg, 1 ,0 mmol) durante 24 horas a temperatura ambiente. La purificación por cromatografía de fase inversa a alta presión eluyendo con un gradiente disolvente (15% de ácido fórmico al 0,1 %/CHsCN en ácido fórmico al 0,1 %/agua a 100% de ácido fórmico al 0,1 %/agua) proporcionó 10 mg de 2-cloro-4-(4-hidroxi-butoxi)-benzonitrilo. 1H RMN (CDCI3) d 7,54 (d, 1H), 6,98 (d, 1 H), 6,83 (dd, 1 H), 4,03 (t, 2H), 3,71 (t, 2H), 1 ,90 (m, 2H), 1 ,72 (m, 2H); EM 226,1 (M+1).

EJEMPLO 31 2-Cloro-4-(1-hidroximetil-aliloxi)-benzonitrilo Etapa A: 1-(ferc-Butil-dimetil-silaniloxi)-but-3-en-2-ol A una solución de (+/-)-3-buteno-1,2-diol (500 mg, 5,67 mmol) en CH2CI2 (25 ml) se le añadió imidazol (444 mg, 6,53 mmol). La solución se enfrió a 0°C y se le añadió cloruro de í-butildimetilsililo (1 ,0 M en THF, 6,24 ml, 6,24 mmol). La reacción se agitó a 0°C durante 15 minutos y a temperatura ambiente durante 1 hora y 30 minutos. La mezcla se diluyó con NH4CI acuoso y se extrajo con CH2CI2 (3 x). La solución orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía a media presión eluyendo con un gradiente disolvente (EtOAc al 5% en hexanos a EtOAc al 100%), proporcionando 827,5 mg de 1-(íerc-butil-dimetil-silaniloxi)-but-3-en-2-ol. 1H RMN (CDCI3) d5,81 (m, 1H), 5,34 (d, 1 H), 5,19 (d, 1 H), 4,17 (m, 1 H), 3,66 (dd, 1H), 3,45 (dd, 1 H), 0,90 (s, 9H), 0,08 (s, 6H); EM m/z 202. Etapa B: 4-f1-(te C-Butil-dimet¡l-silaniloximetil)-aliloxi1-2-cloro-benzonitrilo A una solución de 1-(íerc-butil-dimetil-silaniloxi)-but-3-en-2-ol (1 ,102 g, 5,45 mmol) en THF (26 ml) a -78°C se le añadió terc-butóxido potásico (1 ,0 M en THF, 5,99 ml, 5,99 mmol). La solución se agitó durante 15 minutos y se le añadió 2-cloro-4-fluoro-benzonitrilo (847 mg, 5,45 mmol) a -78°C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, se interrumpió con agua y se extrajo con EtOAc (3 x). La solución orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró, proporcionando 1 ,67 g de una mezcla 1 :1 de 4-[1-(terc-butil-dimetil-s¡laniloximetil)-aliloxi]-2-cloro-benzon¡tr¡lo y 4-[2-(terc-butil-dimetil-s¡laniloxi)-but-3-eniloxi]-2-cloro-benzonitrilo. 1H RMN (CDCI3) d 7,55 (m, 2H), 7,02 (m, 2H), 5,91-5,78 (m, 2H), 5,42-5,22 (m, 4H), 4,75 (m, 1 H), 4,51 (m, 1 H), 3,90 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 0,89 (s, 9H), 0,87 (s, 9H), 0,07 (s, 6H), 0,04 (s, 6H). Etapa C: 2-Cloro-4-(1-hidroximetil-aliloxi)-benzonitrilo A una solución de la mezcla de regioisómeros anterior, Ejemplo 31, Etapa B, (1 ,67 g, 4,95 mmol) en THF (15 ml) se le añadió fluoruro de ferc-butilamonio (1 ,0 M en THF, 5,44 ml, 5,44 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, se diluyó con NH4CI acuoso y se extrajo con EtOAc (3 x). La solución orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía a media presión eluyendo con un gradiente disolvente (de hexanos a EtOAc al 100% en hexanos durante 70 minutos), proporcionando 112 mg de 2-cloro-4-(1-hidroximetil-aliloxi)-benzonitrilo. 1H RMN (CDCI3) d 7,55 (d, 1 H), 7,04 (d, 1 H), 6,89 (dd, 1H), 5,85-5,76 (m, 1H), 5,38 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 3,80 (m,2H).

EJEMPLO 31 A Este ejemplo ilustra de forma adicional la preparación de (1S,4S)-4-(4-hidroxi- 1-metilpentiloxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo, el producto del Ejemplo 23. Se suspendió NaH (al 60% en aceite mineral) en 100 mi de THF seco, se agitó y se enfrió a 0°C en una atmósfera de N2 durante 10 min antes de añadirse el (2S,5S)-(+)-2,5-hexanodiol (12,g en 120 ml de THF seco). El diol se añadió gota a gota a través de un embudo de adición durante 30 min, esta mezcla se agitó a 0°C durante 60 min y después a TA durante 30 min y se enfrió de nuevo a 0°C antes de añadirse el 4-fluoro-2-(trifluorometil)benzonitrilo (20 g en 80 ml de THF seco) durante 30 min. Después, la reacción se agitó de 0°C a TA en una atmósfera de N2 (11 am-9 am del día siguiente). La reacción se controló por CCF (Hex:Acetato de etilo = 1 :1) y CL/EM. Purificación: El producto bruto se disolvió en 80 ml de una mezcla disolvente (hexano:acetato de etilo = 3:1), purificación en columna usando hexano:acetato de etilo = de 5:1 a 1 :1 como eluyente, produciendo 22 g del producto puro deseado.

EJEMPLO 32 Los compuestos de Fórmula I tienen afinidad por el receptor de andrógeno.

Esta afinidad se ha demostrado para los compuestos seleccionados usando el receptor humano. La descripción mostrada a continuación describe cómo se realizó el ensayo. El análisis de unión competitivo se realizó en baculovirus/extractos de hAR generados por Sf9 en presencia o ausencia de diferentes concentraciones de agente de ensayo y una concentración fija de 3H-dihidrotestosterona (3H-DHT) como indicador. Este procedimiento de ensayo de unión es una modificación de un protocolo descrito previamente (Liao S. y col., J. Steroid Biochem. 20: 11-17, 1984). En resumen, se incuban concentraciones progresivamente en descenso de compuestos en presencia de extracto de hAR (Chang y col., P.N.A.S. Vol. 89, págs 5546-5950, 1992), hidroxilapatlta y 3H-DHT 1 nM durante una hora a 4°C. Posteriormente, las reacciones de unión se lavan tres veces para retirar completamente el exceso de 3H-DHT sin unir. Los niveles de hAR unido a 3H-DHT se determinan en presencia de los compuestos (= es decir, unión competitiva) y se comparan con los niveles de unión cuando no está presente el competidor (= es decir, unión máxima). La afinidad de unión del compuesto por hAR se expresa como la concentración del compuesto a la que se inhibe la mitad de la unión máxima. La Tabla II que se muestra a continuación proporciona los resultados que se obtuvieron para los compuestos seleccionados (los datos presentados son la media de múltiples ensayos como se muestra a continuación).

TABLA II a - media de dos ensayos b - media de tres ensayos c - media de cuatro ensayos EJEMPLO 33 La capacidad de los compuestos para antagonizar los efectos de andrógenos sobre el receptor de andrógenos se determinó en un ensayo de células completas como se describe justo a continuación.

Procedimiento experimental para el ensayo de células antagonistas de AR Línea celular: Clon 54-19 MDA-MB453-MMTV. Esta línea celular es una línea celular transfectada estable con la célula MDA-MB453 de fondo (una línea celular de tumor de mama humano que expresa el receptor de andrógenos). Se clonó primero un promotor mínimo MMTV que contenía ARE delante de un gen indicador de luciferasa de luciérnaga. Después, la cascada se clonó en vector de transfección pUV120puro. El procedimiento de electroporación se usó para transfectar la célula MDA-MB-453. Se seleccionó la línea celular estable resistente a puromicina.

Reactivos y medios de cultivo celular: Medio de cultivo: DMEM (alto nivel de glucosa, Gibco catálogo n°: 11960- 044), FBS al 10% y L-glutamina al 1%.

Medio de cultivo en placas: DMEM (sin rojo fenol): carbón al 10% tratado con suero HyClone, L-glutamina al 1%. Medio de ensayo: DMEM (sin fenol rojo), carbón al 1% tratado con suero HyClone, L-glutamina al 1 % y penicilina al 1%/estreptomlcina Tampón de luciferasa 3X: beta-mercaptoetanol al 2%, ATP al 0,6%, iuciferina al 0,0135% en tampón de lisis celular Procedimiento de ensayo: 1. Las células se mantienen en medio de cultivo, las células se dividen cuando alcanzan una confluencia del 80-90%. 2. Para ensayar los compuestos, se colocan 10.000 células/pocilio en placas de cultivo de 96 células opacas en 100 µl/pocillo de medio de cultivo en placas, cultivar durante una noche a 37°C en incubadora de cultivo celular 3. Retirar cuidadosamente el medio de cultivo en placas, después añadir 80 µl/pocillo del medio de ensayo pre-calentado, añadir 10 µl/pocillo del compuesto de ensayo (concentración final a 1000 nM, 200 nM, 40 nM, 8 nM, 1 ,6 nM y 0,32 nM), incubar a 37°C durante 30 minutos. 4. Añadir 10 µl/pocillo de DHT preparado recientemente (concentración final a 100 pM) a cada pocilio, Incubar a 37°C durante 17 horas (una noche). 5. Añadir 50 µl/pocillo de tampón de luciferasa 3X, e incubar a temperatura ambiente durante 5 minutos, después contar en un Luminómetro. La inducción multiplicada con respecto al nivel de fondo por 100 pM de DHT en ausencia de los compuestos de ensayo se estandariza como el 100% y el resultado experimental se expresa como porcentaje de inhibición ensayando los compuestos. Los resultados se describen a continuación en la Tabla lll. Los resultados se indican como la media de múltiples ensayos descritos más adelante (los números de ensayos se indican en la nota a pie de página). N.D. indica que el compuesto no se ensayó.

TABLA a - media de dos ensayos b - media de tres ensayos c - media de cuatro ensayos EJEMPLO 34 Modelo Animal para la Alopecia Androgénica Como se ha descrito anteriormente, la alopecia es un problema al que la ciencia médica ha dedicado recursos considerables. Como con cualquier proceso de enfermedad, se han desarrollado los modelos animales para permitir a los científicos investigar en compuestos su eficacia relativa potencial. Aquellos compuestos que muestran la mayor eficacia en estos modelos animales se consideran para estudios adicionales en seres humanos. Hasta la fecha se han desarrollado dos modelos animales diferentes para la alopecia. El primero es el ensayo de conversión del telógeno, que usa ratones C3H/HeN hembra. El segundo modelo usa macacos rabones, que son monos que padecen alopecia androgénica. El ensayo de conversión del telógeno mide el potencial de un compuesto para convertir la etapa de reposo del ciclo de crecimiento capilar ("telógeno") en la etapa activa del ciclo de crecimiento capilar ("anágeno") en ratones. Este ensayo se aprovecha del hecho de que el pelaje (es decir, cabello) de ratones C3H/HeN de 7 semanas de edad está en~ la fase telógeno. Esta fase continúa hasta aproximadamente los 75 días de edad. En este ensayo, las áreas seleccionadas de los ratones se afeitan, se ponen en contacto con un agente de ensayo, o un control, y se mide la diferencia en la velocidad de crecimiento del cabello (es decir, inducción de la fase de anágeno). La primera señal de anágeno es el oscurecimiento del color de la piel según los melanocitos de los folículos comienzan a sintetizar melanina, en la preparación para la producción de los cabellos pigmentados. Este modelo tiene numerosas ventajas. Esto incluye la fácil disponibilidad de los ratones CH3H en hembra, la capacidad de investigar grandes números de compuestos rápidamente y la facilidad de alojar y manejar tales animales. La principal desventaja de este modelo es su carencia de dependencia androgénica. Aunque se desconoce la causa exacta de la calvicie humana, se ha documentado bien que los andrógenos inducen una regresión de los folículos capilares en el cuero cabelludo. Este cambio regresivo post-adolescente es una causa fundamental del patrón de calvicie masculina (es decir, "alopecia androgénica"). Este fenómeno aparece en hombres y mujeres que han heredado el rasgo genético de la alopecia, como se ha mencionado previamente. Para una discusión más detallada de los efectos de los andrógenos sobre el cuero cabelludo humano, la atención de los lectores se dirige a Trueb, RM, Molecular Mechanisms of Androgenic Alopecia, Exp. Gerontology, 2002, 27: 981-990. Los investigadores buscaron otros animales cuyo crecimiento capilar fuera similar al de los humanos. Esto condujo a los investigadores a los macacos rabones. Estos primates también padecen alopecia androgénica. Esencialmente todos los macacos post-adolescentes, de ambos sexos, muestran el desarrollo de la calvicie. Como el desarrollo de la calvicie de patrón masculino en humanos, los andrógenos son un factor de desencadenamiento indispensable en la calvicie de los macacos. El adelgazamiento de los capilares del cuero cabelludo frontal comienza a aparecer alrededor de la misma edad (4 años) cuando los niveles en suero de testosterona comienzan a elevarse drásticamente en animales macho. Aunque la elevación de la testosterona en hembras es aproximadamente un décimo del nivel de los machos, no hay diferencia en la incidencia y la edad del comienzo de la calvicie entre los macacos rabones macho y hembra. La aplicación tópica de anti-andrógenos ha invertido esta calvicie en animales de ambos sexos (Pan, H J y col., Evaluation of RU58841 as an anti-androgen in prostate PC3 cells and a topical anti-alopecia agent in the bald scalp of stump tailed macaques. Endocrine 1998; 9: 39-43). Aunque este modelo es una mejora significativa sobre el ensayo de conversión del telógeno como un modelo para la calvicie humana, sufre de un número de desventajas prácticas. Los macacos son caros, relativamente poco frecuentes, se requiere una tarea intensiva mantenerlos y requieren largos periodos de lavado entre los ensayos. De esta manera, el macaco no es un modelo práctico para investigar un gran número de compuestos. Se ha descubierto que los ratones C3H/HeN macho pueden usarse en el ensayo de conversión del telógeno, cuando se evalúan compuestos de ensayo anti-andrógeno. De esta manera, el modelo se refiere a una modificación del ensayo de conversión del telógeno existente. Se utilizan ratones C3H/HeN macho de aproximadamente 7 semanas de edad. Estos animales también están uniformemente en la fase telógeno, igual que sus equivalentes hembra. Sin embargo, una vez que se afeitan, los andrógenos inherentemente presentes en estos ratones macho inhiben la conversión de los folículos capilares a la fase anágeno. Un anti-andrógeno bloqueará este efecto androgénico y los folículos se convertirán a la fase anágeno, de Igual forma que sus equivalentes hembra.

Eiemplo 34A El compuesto descrito en el Ejemplo 23, (1S,4S)-4-(4-hidroxi-1-metil-pentiloxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo se sometió a otro ensayo utilizando el ensayo de conversión del telógeno modificado, descrito anteriormente. El ensayo se realizó de la siguiente manera. Se usaron para el estudio ratones C3H/HeN macho, de 6 a 7 semanas de edad (Charles River Laboratories, Raleigh, NC). El cabello se recortó de la región dorsal de los ratones antes del inicio del estudio. Sólo los ratones con piel rosa, una indicación visual de la fase telógeno, se seleccionaron para la inclusión en el estudio. El compuesto de ensayo se disolvió en un vehículo que constaba de propilenglicol (30%) y etanol (70%) para conseguir una concentración del 0,2% p/v, 0,5% p/v, 1% p/v o 3% p/v. La dosis relevante se aplicó tópicamente a la región dorsal recortada de los ratones en un grupo de ensayo (7-10 ratones) en un volumen de 20 µl/cm2. Un tercer grupo de animales recibió únicamente el vehículo para servir como control. Los tratamientos se aplicaron dos veces al día durante 4 semanas. El área de tratamiento se observó y graduó cada dos días para las señales de crecimiento capilar. La respuesta de crecimiento capilar se cuantlficó registrando, para cada animal, el día en el que dichas señales de crecimiento capilar aparecieron por primera vez sobre el área tratada. La primera señal del anágeno fue el oscurecimiento del color de ia piel según los melanocitos de los folículos comenzaban a sintetizar melanina en la preparación para la producción de cabellos pigmentados. Los ratones se observaron durante 35 días o más. El porcentaje de ratones que mostraba señales de crecimiento capilar en el grupo de tratamiento y en el grupo de control se representa gráficamente a continuación en la Figura I. El compuesto del Ejemplo 23, cuando se ensayó a una concentración del 1%, produjo un crecimiento de cabello sustancial mediante la estimulación de la inducción de la fase anágeno en los animales de ensayo. La velocidad de crecimiento capilar del grupo de ensayo al 5% no excedió la del grupo del vehículo de control. 3% Bca ple 23 1% Example 23 0.5% Example 23 0.2% B ample 23 Vehicle Control Eiemplo 34 B El producto del Ejemplo 27, 2-cloro-4-(3-hidroxi-2,2,4-trimetil-pentiloxi)-benzonitrilo, se sometió al ensayo de conversión del telógeno modificado, descrito anteriormente. El ensayo se realizó de la misma manera que en el Ejemplo 37 A, a una concentración de ensayo del 3% p/v. La velocidad de crecimiento capilar del grupo de ensayo no excedió la del vehículo de control.

Eiemplo 35 Modelo Animal para la Inhibición de la Producción de Sebo Luderschmidt y col. describen un modelo animal para ensayar si los compuestos son capaces de modular la secreción de sebo. Arch. Derm. Res. 258, 185-191 (1977). Este modelo usa hámsteres Sirios macho, cuyas orejas contienen glándulas sebáceas. Los compuestos seleccionados producidos anteriormente se investigaron en este modelo. El ensayo para la inhibición de sebo se realizó de la siguiente manera. Se introdujeron hámsteres Sirios macho de 9 a 10 semanas de edad en el medio de laboratorio y se aclimataron durante 2 semanas antes del uso en el estudio. Cada grupo estaba compuesto por 5 animales y se procesaron en paralelo con vehículo y controles positivos. Antes de la administración, se disolvieron 30 mg de cada compuesto en 1 ml de disolvente Universal (etanol/propilenglicol (70/30% v/v) para conseguir una concentración final del 3% p/v. Los animales se dosificaron tópicamente dos veces al día, cinco días a la semana, durante 4 semanas. Cada dosis constaba de 25 microlitros de vehículo de control o fármaco. La dosis se aplicó a las superficies ventrales de las orejas derecha e izquierda. Todos los animales se sacrificaron aproximadamente 18-24 horas después de la última dosis. Las orejas derechas se recogieron de cada animal y se usaron para el análisis de sebo. Las orejas se prepararon para el análisis por HPLC de la siguiente manera. Se tomó una biopsia distal de 8 mm, justo encima de la marca anatómica "V" de la oreja para normalizar el área de las muestras. El punzón se apartó. La superficie de la biopsia ventral (el área en el que la dosis tópica se aplicó directamente a las glándulas sebáceas) se retuvo para el ensayo y se desechó la superficie dorsal de la biopsia. Se inyectó gas N2 a muestras de tejido y se almacenaron a -80°C en una atmósfera de nitrógeno hasta el análisis por HPLC. Además de las muestras de oreja, también se almacenó a -80°C una alícuota de cada fármaco y vehículo (al menos 250 µl) para la inclusión en el análisis por HPLC. El análisis por HPLC se realizó en un extracto de la muestra de tejido. Las muestras de tejido se pusieron en contacto con 3 ml de disolvente (una mezcla 4:1 de 2,2,4-trimetilpentano e isopropilalcohol). La mezcla se agitó durante 15 minutos y se almacenó durante una noche a temperatura ambiente, protegida de la luz. A la mañana siguiente, se añadió 1 mililitro de agua a la muestra y se agitó durante 15 minutos. Después, la mezcla se centrifugó a aproximadamente 1500 rpm durante 15 min. Se transfirieron dos ml de la fase orgánica (capa superior) a un vial de vidrio, se secaron a 37°C, en una atmósfera de nitrógeno, durante aproximadamente 1 hora y después se liofilizaron durante aproximadamente 48 horas. Después, las muestras se retiraron del liofilizador y cada vial se reconstituyó con 600 µl de disolvente A (trimetilpentano/tetrahidrofurano (99:1). Después, las muestras se taparon de nuevo y se agitaron vorticialmente durante 5 minutos. Después, se transfirieron 200 µl de cada muestra a un vial de HPLC de 200 µl pre-marcado con inserciones de vidrio de 200 µl. Los viales de HPLC se pusieron en la bandeja de toma de muestras automática para la unidad de HPLC Agilent 1100 series. El sistema de HPLC Agilent 1100 consistía en un tomamuestras automático con termostato, una bomba cuaternaria, un calentador de columna y un módulo de interfaz A/D. Todos los componentes se controlaron por software Agilent ChemStation. Se mantuvo una columna analítica de 4,6 x 100 mm Waters Spherisorb S3W a 30°C mediante la unidad calentadora de columna Agilent. El tomamuestras automático HPLC se programó para mantener la temperatura de la muestra a 20°C durante la realización. Se inyectaron 10 µl de cada muestra por triplicado en la columna. Se usaron dos disolventes para el gradiente de disolvente. El disolvente A fue una mezcla de trimetilpentano y tetrahidrofurano (99:1). El disolvente B fue acetato de etilo. El gradiente utilizado se describe en la tabla a continuación: El Detector de Dispersión de Luz Evaporativo Sedex 75 (ELSD) se operó a 45°C con una ganancia de 5 y la presión de N2 se mantuvo a 3,1 bar (310 kPa). Se envió una señal analógica obtenida mediante el instrumento al módulo de interfaz A/D Agilent donde se convirtió en una salida digital. La conversión se basó en un punto objetivo de 10000 mAU/voltio y la velocidad de datos se estableció a 10 Hz (0,03 min). Después, la salida digital resultante se introdujo en el software Agilent ChemStation para la integración del área de pico. Los resultados del análisis por HPLC se presentan a continuación en la Tabla IV. Los resultados se presentan como la reducción de la producción de éster de colesterol (CE) y éster de cera (WE), cuando se comparan con el vehículo de control. de Ejemplo. Las columnas 3 a 5 muestran el efecto de los compuestos sobre la reducción de los componentes de sebo (CE y WE). Los resultados se expresan como la diferencia respecto del vehículo de control. Un número positivo refleja una disminución en la producción de sebo medida, es decir, éster de colesterol (CE) o éster de cera (WE). La columna 3 muestra la capacidad de los compuestos para reducir la cantidad de éster de colesterol en la muestra de sebo. La columna 4 muestra el efecto que tiene el compuesto sobre la generación de éster de cera. Los esteres de cera son marcadores específicos de las glándulas sebáceas y no se detectan apreciablemente en cualquier otra capa de la piel. El éster de cera es el componente principal del sebo (aproximadamente 25%). De esta manera, la reducción del éster de cera típicamente conduce a reducciones significativas en la secreción de sebo. La columna 5 es la suma de los resultados expresados en las columnas 3 y 4 (y se incluye para elucidar mejor las diferencias relativas en la actividad). Como se muestra en la Tabla IV, los moduladores de andrógeno de Fórmula I disminuyen significativamente la producción de éster de colesterol y de éster de cera.

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula: 0 un profármaco de dicho compuesto, un hidrato de dicho compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, donde: X1 está representado por halógeno o haloalquilo; X2 está representado por -CR3R4R5, -CH=CH2 o -C=CH; cada uno de R1 y R2 se representa independientemente por un sustituyente 5 seleccionado entre el grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, alquilo C 6, haloalquilo, hidroxialquilo, tiol y tioalquilo; cada uno de R3, R4 y R5 se representa independientemente por un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, alquilo C?-6, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, tiol, tioalquilo y -NR6R7; Q n está representado por el número entero 0 ó 1 ; ALK1 está representado por un grupo alquileno lineal Crß, en el que hasta 8 átomos de hidrógeno del grupo alquileno pueden reemplazarse opcionalmente por un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por alquilo C1-6, haloalquilo, halógeno, hldroxi, hidroxialquilo, tiol, tioalquilo y -NR6R7; 5 cada uno de R6 y R7 se representa independientemente por hidrógeno o alquilo C-?-6 con la condición de que: 1) si n es O y X2 está representado por -CH=CH2 o -C=CH, entonces al menos uno de R1 o R2 está representado por tiol, hidroxialquilo o tioalquilo; 2) si n es 1 y X2 está representado por -CH=CH2 o -C=CH, entonces como alternativa, al menos uno de R1 o R2 está representado por un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por tiol, hidroxialquilo y tioalquilo o al menos un átomo de hidrógeno de Alk1 se reemplaza con un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por hidroxi, tiol, hidroxialquilo y tioalquilo; 3) si n es 0 y X2 está representado por -CR3R4R 5, entonces, como alternativa, al menos uno de R1 o R2 está representado por un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por tiol, hidroxialquilo y tioalquilo o al menos uno de R3, R4 o R5 está representado por hidroxi, hidroxialquilo, tiol o tioalquilo; 4) si n es 1 y X2 está representado por -CR3R4R 5, entonces como alternativa: a) al menos uno de R o R2 está representado por un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por tiol, hidroxialquilo y tioalquilo, b) al menos uno de R3, R4 o R5 está representado por un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por hidroxi, hidroxialquilo, tiol y tioalquilo o c) al menos un átomo de hidrógeno de Alk1 se reemplaza con un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por hidroxi, tiol, tioalquilo e hidroxialquilo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que n es 0 y ai menos uno de R , R2, R3, R4, R5 está representado por alquilo C?-6, haloalquilo, hidroxialquilo y tioalquilo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que n es uno, y al menos un átomo de hidrógeno del Alk1 se ha reemplazado con un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por alquilo C-?-6, haloalquilo, hidroxialquilo y tioalquilo, o uno de R1, R2, R3, R4, R5 está representado por alquilo C1-6, haloalquilo, hidroxialquilo, y tioalquilo.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , 2 ó 3 en el que X1 es CF3 y se localiza en la posición 2 del anillo fenilo.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , 2, 3 ó 4 en el que X2 es CR3R4R 5, donde al menos uno de R3, R4 o R5 es hidroxi o hidroxialquilo.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que al menos uno de R3, R4 o R5 es metilo.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que dicho compuesto se selecciona entre el grupo compuesto por: (1 S,2S)-4-(2-hidroxi-1-metil-propoxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo; (1R,2z?)-4-(2-hidroxi-1-metil-propoxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo; 4-(2-hidroxi-1-metil-propoxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo; 4-(2-hidroxi-6-metil-hept¡loxl)-2-trifluorometil-benzonitrilo; 4-(2-hidroxi-octiloxl)-2-tr¡fluorometil-benzonitrilo; 4-(2-hidroxi-oct-7-eniloxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo; 4-(3-hidroxi-butoxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo; (3S)-4-(3-hidroxi-butoxi)-2-trifluoromet¡l-benzonitrilo; 4-(3-hldroxi-hex-5-eniloxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo; 4-(3-hldroxi-2-metil-butoxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo; 4-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propoxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo; 4-(3-hidroxi-3-metil-butoxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo; 4-(3-hidroxi-2,2,4-trimetil-pentiloxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo; 4-(2-etil-3-hidroxi-hexiloxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo; 4-[2-(1-hidroxi-etil)-hexiloxi]-2-trifluorometil-benzonitrilo; (1S,3S)-4-(3-hidroxi-1-metil-butoxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo; (1 R,3R)-4-(3-hidroxi-1 -metil-butoxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo; 4-(4-hidroxi-butoxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo; 4-(4-hidroxi-butoxi)-2-tr¡fluorometil-benzonitrilo; 4-(4-hidroxi-heptiloxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo; 4-(4-hidroxi-1-propil-butoxl)-2-trifluorometil-benzonitrilo; 4-(4-hidroxi-1-metil-pentiloxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo; (1 ?,4r?)-4-(4-hidroxi-1-metil-pentiloxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo; (1S,4S)-4-(4-hidroxi-1-metil-pentiloxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo; 4-(5-hidroxi-pentiloxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo; 4-(5-hidroxi-hexiloxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo; 4-(5-hidroxi-3-metil-pentiloxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo; 2-cloro-4-(3-hidroxi-2,2,4-trimetil-pentiloxi)-benzonitrilo; 2-cloro-4-(4-hidroxi-butoxi)-benzonitrilo; 2-cloro-4-(3-hidroxi-propoxi)-benzonitrilo; 2-cloro-4-(1-hidroximetil-allloxi)-benzonitrllo; 2-cloro-4-(3-hidroxi-2-metil-propoxi)-benzonitrilo; 2-cloro-4-(5-hidrox¡-pentiloxi)-benzonitrilo; 2-cloro-4-(4-hidroxi-1 -metil-pentiloxl)-benzonitrilo, y; 2-cloro-4-(5-hidroxi-3-metil-pentiloxi)-benzonitrilo.

8. (1S,4S)-4-(4-Hidroxi-1-metil-pentiloxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 como medicina.

10. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 en la fabricación de un medicamento para modular la activación del receptor de andrógenos.

11. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 en la fabricación de un medicamento tópico para alopecia androgénica, exceso de sebo o acné.

12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 en mezcla con 1 , o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

13. Una formulación farmacéutica tópica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 en mezcla con 1, o más excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para aplicación dérmica.

14. Un artículo de fabricación que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 envasado para distribución al por menor que asesora al consumidor sobre cómo utilizar el compuesto para aliviar una afección seleccionada entre el grupo compuesto por acné, alopecia, y piel grasa.