KR20070018814A - 아실아미노티아졸 유도체, 그의 제조 방법 및 그의 치료용도 - Google Patents

아실아미노티아졸 유도체, 그의 제조 방법 및 그의 치료용도 Download PDF

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KR20070018814A
KR20070018814A KR1020067014179A KR20067014179A KR20070018814A KR 20070018814 A KR20070018814 A KR 20070018814A KR 1020067014179 A KR1020067014179 A KR 1020067014179A KR 20067014179 A KR20067014179 A KR 20067014179A KR 20070018814 A KR20070018814 A KR 20070018814A
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비비안 반 도르셀라
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사노피-아벤티스
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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 (I)>
Figure 112006050300929-PCT00050
상기 식에서,
R1은 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록실, C1 -6 알콕시, C1 -6 티오알킬, 티오펜 또는 페닐로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 C1 -6 알킬; 또는 C3 -7 시클로알킬, 티오펜, 벤조티오펜, 피리딜, 푸릴 또는 페닐을 나타내고, 여기서 상기 페닐기는 할로겐 원자, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 히드록실, 메틸렌디옥시, 페녹시, 벤질옥시 또는 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
R2 및 R'2는 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실, C1 -3　알콕시, C1 -3 알킬, C3 -7 시클로알킬, O-C(O)-C1 -6　알킬기를 나타내거나, 또는 R2 및 R'2는 함께 옥소기를 형성하고;
R3은 수소 원자, 히드록실로 임의로 치환될 수 있는 C1 -6　알킬, C1 -6 시클로알 킬, 또는 C1 -3　알콕시를 나타내고;
R4 및 R5 중 어느 하나는
Figure 112006050300929-PCT00051
(Z)기를 나타내고,
R4 및 R5 중 다른 하나는 -C(X)R6기를 나타내며, 여기서
G는 단일 결합 또는 -CH2-기를 나타내고,
Y는 단일 결합, 산소 또는 황 원자, C1 -4 알킬렌기 또는 -N(W)-를 나타내고, 여기서 -C1 -4　알킬렌-기는 히드록실 또는 C1 -3 알콕시기로 임의로 치환될 수 있고, W는 수소 원자, 페닐로 임의로 치환될 수 있는 C1 -3 알킬, 또는 페닐을 나타내고,
A 및 B는 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자, 히드록실, C1 -3 알킬, C1 -3　알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 -O-CHF2기를 나타내고,
단, Y가 단일 결합 또는 산소 원자이고, Z기가
Figure 112006050300929-PCT00052
유형인 경우에는 A가 수소 원자가 아니고,
X는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고,
R6은 C1 -6 알콕시, 히드록실 또는 -NR7R8기를 나타내고, 여기서 C1 -6 알콕시기는 페닐로 임의로 치환될 수 있고,
R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소 원자; 또는 C3 -7 시클로알킬, C3 -7 시클로알케닐, C1 -3 알콕시, 페닐, 모르폴리닐 또는 피리딜로 임의로 치환될 수 있는 C1 -6 알킬기; 또는 C3 -7 시클로알킬, C1 -6 알콕시 또는 페닐기를 나타내고, 여기서 상기 C3 -7 시클로알킬 및 페닐기는 할로겐 원자, 히드록실기, C1 -3 알킬 및 C1 -3 알콕시기로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환될 수 있거나, 또는
R7 및 R8은 이들을 보유하는 질소 원자와 함께 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린 또는 벤조피페리딘 고리를 형성한다.
본 발명의 화합물은 염기, 산 부가염 또는 수화물의 형태를 갖는다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 치료 용도에 관한 것이다.
아실아미노티아졸 유도체, β-아밀로이드 (β-A4) 펩티드 형성 억제제, 노인성 치매, 알츠하이머병

Description

아실아미노티아졸 유도체, 그의 제조 방법 및 그의 치료 용도{ACYLAMINOTHIAZOLE DERIVATIVES, PREPARATION METHOD THEREOF AND USE OF SAME IN THERAPEUTICS}
본 발명은 아실아미노티아졸 유도체, 이들의 제조 방법 및 치료 용도에 관한 것이다.
WO 03/014095 A, WO　2004/009565　A 및 WO 2004/033439 A에 기재되어 있는 아실아미노티아졸로부터 유도된 화합물들은 β-아밀로이드 (β-A4) 펩티드 형성 억제제로 이미 공지되어 있다.
그러나, β-아밀로이드 (β-A4) 펩티드 형성을 억제하는 생성물의 발견 및 개발이 여전히 요구되고 있다. 본 발명의 화합물은 이러한 목적을 만족시킨다.
본 발명의 제1 대상은 화학식 (I)에 상응하는 화합물이다.
Figure 112006050300929-PCT00001
상기 식에서,
R1은 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록실, C1-6 알콕시, C1-6 티오알킬, 티오펜 또는 페닐로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬; 또는 C3-7 시클로알킬, 티오펜, 벤조티오펜, 피리딜, 푸릴 또는 페닐을 나타내고, 여기서 상기 페닐기는 할로겐 원자, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 히드록실, 메틸렌디옥시, 페녹시, 벤질옥시 또는 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
R2 및 R'2는 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실, C1-3　알콕시, C1-3 알킬, C3-7 시클로알킬, O-C(O)-C1-6　알킬기를 나타내거나, 또는 R2 및 R'2는 함께 옥소기를 형성하고;
R3은 수소 원자, 히드록실로 임의로 치환될 수 있는 C1-6　알킬, C1-6 시클로알킬, 또는 C1-3　알콕시를 나타내고;
R4 및 R5 중 어느 하나는
Figure 112006050300929-PCT00002
(Z)기를 나타내고,
R4 및 R5 중 다른 하나는 -C(X)R6기를 나타내며, 여기서
G는 단일 결합 또는 -CH2-기를 나타내고,
Y는 단일 결합, 산소 또는 황 원자, C1-4 알킬렌기 또는 -N(W)-를 나타내고, 여기서 -C1-4　알킬렌-기는 히드록실 또는 C1-3 알콕시기로 임의로 치환될 수 있고, W는 수소 원자, 페닐로 임의로 치환될 수 있는 C1-3 알킬, 또는 페닐을 나타내고,
A 및 B는 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자, 히드록실, C1-3 알킬, C1-3　알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 -O-CHF2기를 나타내고,
단, Y가 단일 결합 또는 산소 원자이고, Z기가
Figure 112006050300929-PCT00003
유형인 경우에는 A가 수소 원자가 아니고,
X는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고,
R6은 C1-6 알콕시, 히드록실 또는 -NR7R8기를 나타내고, 여기서 C1-6 알콕시기는 페닐로 임의로 치환될 수 있고,
R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소 원자; 또는 C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알케닐, C1-3 알콕시, 페닐, 모르폴리닐 또는 피리딜로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기; 또는 C3-7 시클로알킬, C1-6 알콕시 또는 페닐기를 나타내고, 여기서 상기 C3-7 시클로알킬 및 페닐기는 할로겐 원자, 히드록실기, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시기로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환될 수 있거나, 또는
R7 및 R8은 이들을 보유하는 질소 원자와 함께 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린 또는 벤조피페리딘 고리를 형성한다.
화학식 (I)의 화합물 중에서, 상기 화합물의 제1 하위군은 R1이 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1 -6 알킬 또는 페닐을 나타내는 화합물로 이루어진다.
화학식 (I)의 화합물 중에서, 상기 화합물의 제2 하위군은 R2 및 R'2가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 히드록실을 나타내거나, 또는 R2 및 R'2가 함께 옥소기를 형성하는 화합물로 이루어진다.
화학식 (I)의 화합물 중에서, 상기 화합물의 제3 하위군은 R3이 C1 -6 알킬을 나타내는 화합물로 이루어진다.
화학식 (I)의 화합물 중에서, 상기 화합물의 제4 하위군은
R4 및 R5 중 어느 하나가
Figure 112006050300929-PCT00004
(Z)기를 나타내고;
R4 및 R5 중 다른 하나가 -C(X)R6기를 나타내며;
G가 단일 결합을 나타내고;
Y가 단일 결합, 산소 또는 황 원자, 또는 C1 -4 알킬렌기, 보다 구체적으로는 메틸렌을 나타내고;
A 및 B가 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 보다 구체적으로는 불소, 또는 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시기를 나타내고,
단, Y가 단일 결합 또는 산소 원자이고, Z기가
Figure 112006050300929-PCT00005
유형인 경우에는 A가 수소 원자가 아니고;
X가 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고;
R6이 C1 -6 알콕시기, 보다 구체적으로는 메톡시 또는 에톡시를 나타내는 화합물로 이루어진다.
A, B, W, X, Y, Z, R1, R2, R'2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8이 상기 화합물의 하위군에서 정의된 바와 같은 화합물은 제5 하위군을 형성한다.
화학식 (I)의 화합물 및 상기 하위군의 화합물 중에서, 상기 화합물의 제6 하위군은
R1이 C1 -4 알킬, 바람직하게는 이소프로필 또는 tert-부틸, 또는 2개의 불소 원자로 치환된 페닐을 나타내고(내거나);
R2가 수소 원자 또는 히드록실을 나타내고, R'2가 수소 원자를 나타내고(내거나);
R3이 C1 -4 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 프로필을 나타내고(내거나);
X가 산소 원자를 나타내는 화합물로 이루어진다.
본원에서는, 하기 정의가 적용된다.
- Ct-z (여기서, t 및 z는 1 내지 7의 값을 가질 수 있음)는 t 내지 z개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 탄소-기재의 쇄, 예를 들어 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 C1 -3 탄소-기재의 쇄, 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 C3 -6 탄소-기재의 쇄를 나타낸다.
- 알킬은 포화된 직쇄 또는 분지쇄 지방족기를 나타내며, 예를 들어 C1 -6 알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 탄소-기재의 직쇄 또는 분지쇄, 보다 구체적으로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필을 나타낸다.
- 알킬렌은 포화된 2가의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타내며, 예를 들어 C1-3-알킬렌기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 2가의 탄소-기재의 직쇄 또는 분지쇄, 보다 구체적으로는 메틸렌, 에틸렌, 이소프로필렌 또는 프로필렌을 나타낸다.
- 시클로알킬은 시클릭 알킬기를 나타내며, 예를 들어 C3 -7　시클로알킬은 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 탄소-기재의 고리형 쇄, 보다 구체적으로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸, 바람직하게는 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 나타낸다.
- 시클로알케닐은 단일불포화되거나 다중불포화된 시클릭 알킬기를 나타내며, 예를 들어 C3 -7 시클로알케닐기는 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 단일불포화되 거나 다중불포화된 탄소-기재의 고리형 쇄, 보다 구체적으로는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 또는 시클로헵테닐, 바람직하게는 시클로펜테닐 또는 시클로헥세닐을 나타낸다.
- 티오알킬은 포화된 지방족 직쇄 또는 분지쇄를 함유하는 S-알킬기를 나타낸다.
- 알콕시는 포화된 지방족 직쇄 또는 분지쇄를 함유하는 -O-알킬기를 나타낸다.
- 할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
- "함께 옥소기를 형성하는 R2 및 R'2"는
Figure 112006050300929-PCT00006
기를 나타낸다.
- Z기에서, 방향족기
Figure 112006050300929-PCT00007
는 상기 방향족 고리의 탄소 원자 중 하나가 치환기 A 또는 B가 없는 위치에서 질소 원자로 치환될 수 있는 기를 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소를 포함할 수 있다. 따라서, 이들은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 이들 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 라세미체 혼합물을 비롯한 이들의 혼합물도 본 발명의 한 부분을 형성한다. R2 및 R'2를 보유하는 탄소 및(또는) R3을 보유하는 탄소가 비대칭인 경우, 바람직한 화합물은 R2 및 R'2를 보유하는 탄소가 (S) 형태이고(이거나) R3을 보유하는 탄소가 (S) 형태인 화학식 (I)의 화합물이다.
화학식 (I)의 화합물은 염기 또는 산-부가염 형태로 존재할 수 있다. 상기 부가염도 본 발명의 한 부분을 형성한다. 이들 염은 유리하게는 제약상 허용되는 산을 사용하여 제조하지만, 예를 들어 화학식 (I) 화합물의 정제 또는 단리에 유용한 또다른 산의 염도 본 발명의 한 부분을 형성한다.
화학식 (I)의 화합물은 수화물 또는 용매화물 형태, 즉 1개 이상의 물분자 또는 용매와 조합 또는 배합된 형태일 수 있다. 상기 수화물 및 용매화물도 본 발명의 한 부분을 형성한다.
본 발명의 제2 대상은 화학식 (I) 화합물의 제조 방법이다.
따라서, 상기 화합물은 하기 반응식에 예시된 방법을 통해 제조될 수 있으며, 상기 방법의 수행 조건은 당업자에게 표준적인 것이다.
용어 "보호기"는 화학 반응이 일어나는 동안 영향을 받을 수 있는 관능기 또는 그 위치에서의 반응을 제지하고, 당업자에게 공지된 방법에 따라 절단한 후에 분자를 복구시키는 기를 의미한다. 보호기, 및 보호 및 탈보호 방법의 예는, 특히 문헌 [Protective groups in Organic Synthesis, Greene et al., 2nd Ed. (John Wiley ＆ Sons, Inc., New York)]에 개시되어 있다.
하기 화학식 (II) 내지 (XVIII)의 화합물에서 A, B, W, X, Y, Z, R1, R2, R'2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 다른 정의로 특정되지 않는 한 화학식 (I)의 화합물에서 정의된 바와 같다.
하기 반응식 1에 따라, 화학식 (I)의 화합물은 당업자에게 공지된 조건에 따 라, 예를 들어 0 ℃ 내지 실온의 범위일 수 있는 온도에서 불활성 용매 (예컨대, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 또는 디클로로메탄) 중 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP) 또는 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP) 및 N-에틸모르폴린 또는 N-메틸모르폴린의 존재하에 화학식 (III)의 2-아미노티아졸과 화학식 (II)의 아실아미노산을 펩티드 커플링시켜 수득할 수 있다.
화학식 (II)의 화합물은 상기 기재된 바와 같이 당업자에게 공지된 방법에 따라 화학식 (IV)의 화합물과 Pg가 보호기 (예를 들어, 벤질)를 나타내는 화학식 (V)의 보호된 산을 펩티드 커플링시켜 수득할 수 있다. 이어서, 이와 같이 수득한 화합물을 탈보호시킨다. 보호기가 벤질인 경우에는, 화합물을 사전에 실온에서 수소 대기압하의 순수 에탄올 중의 목탄 상 팔라듐의 존재하에 수소화시켜 화학식 (II)의 화합물을 수득한다.
Figure 112006050300929-PCT00008
별법으로, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 2에 따라 제조할 수 있다.
하기 반응식 2에 따라, 화학식 (I)의 화합물은, 예를 들어 히드록시벤조트리아졸 수화물 (HOBt) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDAC HCl)의 존재하에, 당업자에게 공지된 방법에 따라 화학식 (IV)의 화합물과 화학식 (VI)의 아민을 펩티드 커플링시켜 수득할 수 있다.
Figure 112006050300929-PCT00009
화학식 (VI)의 화합물은 상기 기재된 바와 같이 당업자에게 공지된 방법에 따라 화학식 (III)의 2-아미노티아졸과 Pg가 보호기 (예를 들어, N-tert-부톡시카르보닐 (Boc))를 나타내는 화학식 (VII)의 보호된 아민을 펩티드 커플링시켜 수득할 수 있다. 이어서, 이와 같이 수득한 화합물을 탈보호시킨다. 보호기가 Boc인 경우에, 탈보호 반응은 무수 용매 중에 용해된 기체 염화수소, 또는 트리플루오로아세트산의 존재하에서의 산성 가수분해에 의해 화학식 (VI)의 화합물을 수득함으로써 수행한다.
R2 및 R'2가 옥소기를 형성하는 화학식 (I)의 화합물은 R2 또는 R'2가 히드록실기를 나타내는 화학식 (I)의 화합물을 산화시켜 수득할 수 있다. 이 반응은 당업자에게 공지된 조건에 따라, 예를 들어 데스-마틴 (Dess-Martin) 시약을 사용하 여 수행할 수 있다. 이들 화합물은 또한 당업자에게 공지된 조건에 따라 R2 및 R'2가 함께 옥소기를 형성하는 화학식 (IV)의 케토산과 화학식 (VI)의 아민을 직접 커플링시켜 수득할 수 있다. 상기 케토산의 제조 방법은 당업자에게 공지되어 있다.
R4 = -C(O)-R6이고, R6이 C1 -6 알콕시기를 나타내는 화학식 (III)의 화합물은 하기 반응식 3에 따라 수득할 수 있다.
Figure 112006050300929-PCT00010
반응식 3에 따라, 화학식 (III)의 화합물은 문헌 [Takeda, Bull. Chem. Soc. JP, 1970, p.　2997]에 기재된 방법의 변형법에 따라 R5가 상기 정의된 바와 같은 화학식 (VIII)의 알데히드와 R6이 페닐로 임의로 치환될 수 있는 C1 -6 알콕시를 나타내는 화학식 (IX)의 메틸디클로로아세테이트, 및 예를 들어 나트륨 메톡시드 또는 에톡시드를 0 ℃에서 반응시켜 수득할 수 있다. 수득한 생성물 (X)와 (XI)의 혼합물은 환류 온도에서 4 또는 8 시간 동안, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올의 존재하에 티오우레아로 처리하여 화학식 (III)의 화합물을 수득한다.
R4 = -C(O)-R6이고, R6이 히드록실을 나타내는 화학식 (III)의 화합물은 당업자에게 공지된 조건에 따라 R6이 페닐로 임의로 치환될 수 있는 C1 -6 알콕시기를 나타내는 상기 화합물을 가수분해시켜 수득할 수 있다.
R5 = -C(O)-R6이고, R6이 C1 -6 알콕시기를 나타내는 화학식 (III)의 화합물은 하기 반응식 4에 따라 수득할 수 있다.
Figure 112006050300929-PCT00011
반응식 4에 따라, 화학식 (III)의 화합물은 문헌 [A. Barton et al., J.C.S Perkin I, 1982, p. 159]에 기재된 방법의 변형법에 따라 R6이 페닐로 임의로 치환될 수 있는 C1 -6　알콕시를 나타내는 화학식 (XIII)의 β-케토 에스테르를 브롬화시켜 화학식 (XII)의 화합물을 수득한 후에 티오우레아와 반응시켜 수득할 수 있다.
화학식 (XIII)의 β-케토 에스테르는 문헌 [L. Crombie et al., J.C.S Perkin Trans I, 1987, p. 323]에 기재된 방법의 변형법에 따라 화학식 (XIV)의 케톤을 R6이 페닐로 임의로 치환될 수 있는 C1 -6 알콕시를 나타내는 화학식 (XVI)의 디알킬 카르보네이트과 반응시켜 수득할 수 있다. 또한, 화학식 (XIII)의 β-케토 에스테르는, 예를 들어 문헌 [D.W. Brooks et al., Angew. Chem. Int. Ed., 1979, p. 72]에 기재된 방법의 변형법에 따라, 카르보닐디이미다졸 (CDI)로 활성화시킨 화학식 (XV)의 산과 R6이 페닐로 임의로 치환될 수 있는 C1 -6　알콕시를 나타내는 화 학식 (XVIa)의 말로네이트를 반응시켜 수득할 수 있다.
R5 = -C(O)-R6이고, R6이 히드록실을 나타내는 화학식 (III)의 화합물은 당업자에게 공지된 조건에 따라 R6이 C1 -6 알콕시기를 나타내는 상기 화합물을 가수분해시켜 수득할 수 있다.
R4 또는 R5가 -C(O)-NR7R8기를 나타내는 화학식 (III)의 화합물은 반응식 5에 따라 수득할 수 있다.
Figure 112006050300929-PCT00012
반응식 5에 따라, 화학식 (III)의 화합물은, 예를 들어 HOBt 및 (EDAC HCl)의 존재하에 R5 또는 R4가 카르복실기를 나타내고, Pg가 보호기 (예컨대, Boc)를 나타내는 화학식 (XVII)의 화합물과 화학식 (XVIII)의 화합물을 펩티드 커플링시켜 수득한다. 이어서, 이와 같이 수득한 화합물을 당업자에게 공지된 조건에 따라 탈보호시킨다. Pg가 Boc를 나타내는 화학식 (XVII)의 화합물은 R4 또는 R5가 -C(O)R6기를 나타내고, R6이 페닐로 임의로 치환될 수 있는 C1 -6　알콕시인 화학식 (III)의 화합물을 실온에서 디메틸아미노피리딘의 존재하에 무수 테트라히드로푸란 중 디-tert-부틸 디카르보네이트의 작용을 통해 보호시킨 후에, 당업자에게 공지된 조건하에, 예를 들어 60 ℃의 온도에서 테트라히드로푸란/물의 7/3 (부피/부피) 혼합물 중 수산화리튬을 사용하여 카르복실레이트를 가수분해시킴으로써 수득할 수 있다.
R4 또는 R5가 -C(X)R6기를 나타내고, X = S인 화학식 (I)의 화합물은 R4 또는 R5가 -C(X)R6기를 나타내고, X = O인 상응하는 화학식 (I) 또는 (III)의 상응하는 화합물로부터, 문헌 [M.P. Cava et al., Tetrahedron 1985, p. 5061]에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라, 예를 들어 라웨슨 (Lawesson) 시약을 사용하여 C(O)기를 C(S)기로 전환시켜 제조할 수 있다.
반응식 1 내지 5에서, 출발 화합물 및 시약, 특히 화학식 (III), (IV), (V), (VII), (VIII), (IX), (XIV), (XV), (XVI), (XVIa), (XVII) 및 (XVIII)의 화합물은, 이들의 제조 방법이 기재되어 있지 않은 경우에, 상업적으로 시판되는 것 또는 문헌에 기재되어 있는 것이거나, 또는 본원에 기재된 방법 또는 당업자에게 공지된 방법을 통해 제조할 수 있다.
예를 들어, R2 또는 R'2가 히드록실을 나타내는 화학식 (IV)의 화합물은 문헌 [D.A. Evans et al., J.C.S., Chem. Comm. 1973, p. 55]에 기재된 방법의 변형법에 따라, 또는 문헌 [I. Shinn et al., J. Org. Chem., 2000, p. 7667]에 기재된 방법의 변형법에 따른 α-아미노산 상의 아질산나트륨의 작용을 통해 알데히드에 트리메틸실릴 시아니드를 첨가하여 제조할 수 있다.
예를 들어, Y = O인 화학식 (XV)의 화합물은 문헌 [Sindel et al., Collect. csech. chim. Tchecosl., 1982, p. 72] 또는 [Atkinson et al., J. Med. Chem., 1983, p. 1353]에 기재된 방법의 변형법에 따라 제조할 수 있다.
예를 들어, Y가 -C1 -4 알킬렌- 유형인 화학식 (XV)의 화합물은, 예를 들어 문헌 [Crow et al., Austral. J. Chem., 1981, p.　1037]에 기재된 방법의 변형법에 따라, 또는 별법으로 문헌 [Chahen et al., Synlett, 2003, p. 1668]에 기재된 방법의 변형법에 따른 스즈끼 (Suzuki) 반응을 통해 제조할 수 있다.
예를 들어, Y = S인 화학식 (XV)의 화합물은 문헌 [Goldberg, Chem. Ber., 1994, p. 4526]에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
예를 들어, Y = N(W)인 화학식 (XV)의 화합물은 문헌 [Chane et al., Tetrahedron Letters, 1998, p. 2933], [Chamain, Tetrahedron Letters, 1998, p.　4179] 또는 [Huwe et al., Tetrahedron Letters, 1999, p.　683]에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
예를 들어, Y가 단일 결합인 화학식 (XV)의 화합물은 당업자에게 공지된 조건, 예를 들어 문헌 [Deng et al., Synthesis, 2003, p.　337] 또는 [Meier et al., Synthesis, 2003, p. 551]에 기재된 방법에 따른 스즈끼 반응을 통해 제조할 수 있다.
예를 들어, 화학식 (VIII)의 화합물은 당업자에게 공지된 조건에 따라 화학식 (XV)의 화합물을 환원시켜 수득할 수 있다.
화합물의 관능기가 반응성인 경우, 예를 들어 R1이 히드록실을 포함하는 경우에는 이를 반응 전에 보호할 필요가 있을 수 있다. 당업자는 사전 보호에 대한 필요 여부를 용이하게 결정할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명에 따른 특정 화합물의 제조에 대해 기재하고 있다. 이들 화합물은 단지 본 발명을 설명하기 위해 제공된 것일 뿐 이들로 한정되는 것은 아니다.
실시예에서 부여된 화합물 번호는 하기 표에 부여된 번호를 나타낸다. 원소의 미세분석법, 및 NMR, IR 또는 LC-MS (질량 분광법과 병행하는 액체 크로마토그래피) 분석법으로 수득한 화합물의 구조를 확인하였다.
실시예 1:
메틸 2-{2-(S)-[2-(3,5- 디플루오로페닐 ) 아세틸아미노 ] 펜타노일 }아미노-5-[2-(4-플루오로페녹시)페닐]티아졸-4-카르복실레이트 (화합물 13)
Figure 112006050300929-PCT00013
실시예 1.1: 2-(4- 플루오로페녹시 )벤조산
Figure 112006050300929-PCT00014
탄산칼륨 100 g을 N,N-디메틸포름아미드 200 ml 중 2-요오도벤조산 120 g, 구리 분말 1 g 및 4-플루오로페놀 54.4 g의 혼합물에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 160 ℃에서 4 시간 동안 가열하고, 이어서 냉각시킨 후에 증발시켰다. 잔류물을 증류수에 녹이고, 1N 염산 수용액으로 산성화시킨 후에 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후에 농축하였다. 원하는 생성물을 디에틸 에테르/펜탄 혼합물로부터 결정화시켰다. 백색 고체 50 g을 수득하였다.
LC/MS: MH+ = 233
실시예 1.2: 2-(4- 플루오로페녹시 )-O,N- 디메틸벤즈아미드
Figure 112006050300929-PCT00015
히드록시벤조트리아졸 수화물 29.7 g을 N,N-디메틸포름아미드 450 ml 중 단계 1.1에서 수득한 2-(4-플루오로페녹시)벤조산 50 g의 용액에 첨가한 후에, (EDAC HCl) 37 g, (O,N-디메틸히드록실아민 HCl) 19　g 및 N-메틸모르폴린 19.4 g을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 유기상을 포화된 염화나트륨 수용액으로 2회, 증류수로 1회, 1M 황산수소칼륨 수용액으로 1회 세척한 후에 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 생성된 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후에 농축하였다. 유색 오일 49　g을 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 합 성 반응에 사용하였다.
LC/MS: MH+ = 276
실시예 1.3: 2-(4- 플루오로페녹시 ) 벤즈알데히드
Figure 112006050300929-PCT00016
무수 테트라히드로푸란 300 ml 중 단계 1.2에서 수득한 2-(4-플루오로페녹시)-O,N-디메틸벤즈아미드 48.5 g을 테트라히드로푸란 중 수소화알루미늄리튬의 1M 용액 100 ml에 0 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후에 1M 황산수소칼륨 수용액 40 ml를 적가하여 가수분해시켰다. 생성된 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 1M 황산수소칼륨 수용액으로 2회 세척한 후에 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 생성된 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후에 농축하였다. 유색 오일 35 g을 수득하였다.
LC/MS: MH+ = 217
Figure 112006050300929-PCT00017
실시예 1.4: 메틸 2-아미노-5-[2-(4- 플루오로페녹시 )- 페닐 ]티아졸-4- 카르복 실레이트
Figure 112006050300929-PCT00018
메틸 디클로로아세테이트 30 g을 디에틸 에테르 400 ml에 용해시킨 단계 1.3에서 수득한 2-(4-플루오로페녹시)벤즈알데히드에 0 ℃에서 첨가한 후에, 메탄올 중 나트륨 메톡시드의 0.5M 용액 325 ml를 적가하였다. 0 ℃에서 1 시간 후에, 메탄올은 잔류시키면서 디에틸 에테르만 증발시켜 제거하고, 티오우레아 11 g을 첨가하여 혼합물을 6 시간 동안 환류시켰다. 반응 매질을 증발시켜 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 10％ 수산화암모늄 수용액에 이어 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후에 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르 100 ml에 녹이고, 소결 깔때기를 통해 여과하였다. 백색 고체 30　g을 수득하였다.
LC/MS: MH+ = 345
Figure 112006050300929-PCT00019
실시예 1.5: 메틸 2-[2-(S)- 펜타노일아미노 ]아미노-5-[2-(4- 플루오로페녹시 ) 페닐 ]티아졸-4- 카르복실레이트
Figure 112006050300929-PCT00020
N,N-디메틸포름아미드 200　ml에 용해시킨 단계 1.4에서 수득한 메틸 2-아미노-5-[2-(4-플루오로페녹시)페닐]티아졸-4-카르복실레이트 8.6 g에 N-메틸모르폴린 2.75 g, PyBOP 14.30 g 및 (S)-Boc노르발린(Norvaline)을 순서대로 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 매질을 다시 실온으로 가온한 후에, 16 시간 교반하였다. 증발시킨 후에, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 포화된 중탄산나트륨 수용액으로 2회, 물로 2회, 1M 황산수소칼륨 수용액으로 1회 세척한 후에 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에서 에틸 아세테이트와 석유 에테르의 3/7 (부피/부피) 혼합물로 용출하는 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 백색 고체 8.5 g을 수득하였다.
LC/MS: MH+ = 544
Figure 112006050300929-PCT00021
트리플루오로아세트산 60 ml에 용해시킨 상기에서 수득한 생성물 6.5 g을 실온에서 30 분 동안 교반한 후에 용액을 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 포화된 탄산나트륨 수용액으로 2회 세척한 후에 포화된 염화나트륨 수용액 으로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후에 증발시켜 백색 고체 3.9 g을 수득하였다.
LC/MS: MH+ = 444
실시예 1.6: 메틸 2-{2-(S)-[2-(3,5- 디플루오로페닐 ) 아세틸아미노 ] 펜타노일 }아미노-5-[2-(4- 플루오로페녹시 ) 페닐 ]티아졸-4- 카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 30　ml에 용해시킨 실시예 1.5에서 수득한 메틸 2-아미노-2-[2-(S)-펜타노일아미노]-5-[2-(4-플루오로페녹시)페닐]티아졸-4-카르복실레이트 0.7 g에 N-메틸모르폴린 0.20 g, PyBOP 0.99 g 및 3,5-디플루오로페닐아세트산 0.33 g을 순서대로 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 18 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 포화된 중탄산나트륨 수용액으로 2회, 물로 2회, 1M 황산수소칼륨 수용액으로 1회 세척한 후에 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후에 농축하였다. 잔류물을 실리카 컬럼 상에서 석유 에테르/에틸 아세테이트의 1/1 (부피/부피) 혼합물로 용출하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체 0.56 g을 수득하였다.
LC/MS: MH+ = 558
NMR 데이타는 하기 표에 기재하였다 (화합물 13).
실시예 2:
메틸 2-{2-(S)-[2-(S)-히드록시-(3,3-디메틸)부티릴아미노]펜타노일}아미노- 5-[2-(페닐티오)-3-피리딜]-티아졸-4-카르복실레이트 (화합물 19)
Figure 112006050300929-PCT00022
실시예 2.1: (2- 페닐티오 )-O,N- 디메틸니코틴아미드
Figure 112006050300929-PCT00023
(2-페닐티오)-O,N-디메틸니코틴아미드는 상기 실시예 1의 단계 1.2에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 수득할 수 있다. 2-페닐티오니코틴산 20　g으로 출발하여 무색 오일 21.9 g을 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 합성 반응에 사용하였다.
LC/MS: MH+ = 275
Figure 112006050300929-PCT00024
실시예 2.2: (2- 페닐티오 ) 니코틴알데히드
Figure 112006050300929-PCT00025
(2-페닐티오)니코틴알데히드는 상기 실시예 1의 단계 1.3에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 수득할 수 있다. 단계 2.1에서 수득한 (2-페닐티오)-O,N-디메틸니코틴아미드 (웨인렙 (Weinreb) 아미드) 21.9 g 및 테트라히드로푸란 300 ml 중 수소화알루미늄리튬의 1M 용액 48 ml를 출발 물질로 사용하여 백색 고체 16.6 g을 수득하였다.
Figure 112006050300929-PCT00026
실시예 2.3: 메틸 2-아미노-5-[2-( 페닐티오 )-3- 피리딜 ]티아졸-4- 카르복실레이트
Figure 112006050300929-PCT00027
메틸 2-아미노-5-[2-(페닐티오)-3-피리딜]티아졸-4-카르복실레이트는 상기 실시예 1의 단계 1.4에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 수득할 수 있다. 단계 2.2에서 수득한 (2-페닐티오)니코틴알데히드 16.5 g, 메틸 디클로로아세테이트 11.2 g, 및 디에틸 에테르 300 ml 중 0.5M 나트륨 메톡시드 150 ml로 출발하여 연황색 고체 19 g을 수득하였다.
LC/MS: MH+ = 344
Figure 112006050300929-PCT00028
실시예 2.4: 메틸 2-[2-(S)- 펜타노일아미노 ]아미노-5-[2-( 페닐티오 )-3- 피리딜 ]티아졸-4- 카르복실레이트
Figure 112006050300929-PCT00029
메틸 2-[2-(S)-펜타노일아미노]아미노-5-[2-(페닐티오)-3-피리딜]티아졸-4-카르복실레이트는 상기 실시예 1의 단계 1.5에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 수득할 수 있다. 0 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 중 PyBOP 8.58 g 및 N-메틸모르폴린 1.66 g의 존재하에 실시예 2.3에서 수득한 메틸 2-아미노-5-[2-(페닐티오)-3-피리딜]티아졸-4-카르복실레이트 5.14　g, 및 (S)-Boc노르발린 3.58 g을 출발 물질로 사용하여, 크로마토그래피에 의해 정제한 후에 연황색 고체 3.5 g을 수득하였다.
LC/MS: MH+ = 542
Figure 112006050300929-PCT00030
상기에서 수득한 아민 3.5 g을 1,4-디옥산 중 4M 염산의 용액 150 ml 및 메탄올 20 ml에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 1 시간 30 분 동안 교반한 후에 증발시켰다. 연황색 고체 3.2 g을 수득하였다.
LC/MS: MH+ = 442
실시예 2.5: 메틸 2-{2-(S)-[2-(S)-히드록시-(3,3-디메틸) 부티릴아미노 ] 펜타노일 }아미노-5-[2-( 페닐티오 )-3- 피리딜 ]티아졸-4- 카르복실레이트
메틸 2-{2-(S)-[2-(S)-히드록시-(3,3-디메틸)부티릴아미노]펜타노일}아미노-5-[2-(페닐티오)-3-피리딜]티아졸-4-카르복실레이트는 상기 실시예 1의 단계 1.6에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 수득할 수 있다. 0 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 90 ml 중 PyBOP 1 g 및 N-메틸모르폴린 0.59 g의 존재하에 단계 2,4에서 수득한 메틸 2-[2-(S)-펜타노일아미노]아미노-5-[2-(페닐티오)-3-피리딜]티아졸-4-카르복실레이트 0.9 g, 및 (S)-2-히드록시-3,3-디메틸부티르산 0.25 g을 출발 물질로 사용하여, 실리카 겔 컬럼 상에서 에틸 아세테이트/석유 에테르의 7/3 (부피/부피) 혼합물로 용출하는 크로마토그래피에 의해 정제한 후에 백색 분말 0.5 g을 수득하였다.
LC/MS: MH+ = 557
NMR 데이타는 하기 표에 기재하였다 (화합물 19).
실시예 3:
메틸 2-{2-(S)-[2-(3,5- 디플루오로페닐 ) 아세틸아미노 ] 펜타노일 }아미노-5-[2-(4'-트리플루오로메틸)비페닐]티아졸-4-카르복실레이트 (화합물 5)
Figure 112006050300929-PCT00031
실시예 3.1: 메틸 2-아미노-5-[2-(4'- 트리플루오로메틸 )비페닐]티아졸-4- 카르복실레이트
Figure 112006050300929-PCT00032
메틸 2-아미노-5-[2-(4'-트리플루오로메틸)비페닐]티아졸-4-카르복실레이트는 4-트리플루오로메틸-2-비페닐 카르복실산 26.6 g으로 출발하여 상기 실시예 1의 단계 1.2 내지 1.4에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 수득할 수 있다. 상기 산의 웨인렙 아미드 (28.2 g)를 수소화알루미늄리튬을 사용하여 알데히드로 환원시켜 연황색 오일 18.7 g을 수득하였다. 알데히드 (18 g)를 0.5M 나트륨 메톡시드 144 ml의 존재하에 메틸 디클로로아세테이트 10.3 g과 반응시킨 후에, 환류 메탄올 중 티오우레아 4.7　g과 반응시켰다. 연황색 고체 16 g을 수득하였다.
LC/MS: MH+ = 379
실시예 3.2:
메틸 2-[2-(S)- 펜타노일아미노 ]아미노-5-[2-(4'- 트리플루오로메틸 )비페닐]티아졸-4-카르복실레이트
Figure 112006050300929-PCT00033
메틸 2-[2-(S)-펜타노일아미노]아미노-5-[2-(4'-트리플루오로메틸)비페닐]티아졸-4-카르복실레이트는 상기 실시예 1의 단계 1.5에 기재된 방법과 유사한 방법 에 따라 수득할 수 있다. 0 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 120　ml 중 PyBOP 3.43 g 및 N-메틸모르폴린 0.66 g의 존재하에 실시예 3.1에서 수득한 메틸 2-아미노-5-[2-(4'-트리플루오로메틸)비페닐]티아졸-4-카르복실레이트 2.26　g 및 (S)-Boc노르발린 1.43 g을 출발 물질로 사용하여, 실리카 겔 컬럼 상에서 석유 에테르/에틸 아세테이트의 8/2 (부피/부피) 혼합물로 용출하는 크로마토그래피에 의해 정제한 후에 연황색 고체 2 g을 수득하였다.
LC/MS: MH+ = 578
Figure 112006050300929-PCT00034
이어서, 수득한 화합물을 실시예 1.5에 기재된 방법에 따라 트리플루오로아세트산 50 ml를 사용하여 탈보호시켰다. 백색 발포체 1 g을 수득하였다.
LC/MS: MH+ = 478
실시예 3.3: 메틸 2-{2-(S)-[2-(3,5- 디플루오로페닐 ) 아세틸아미노 ] 펜타노일 }아미노-5-[2-(4'- 트리플루오로메틸 )비페닐]티아졸-4- 카르복실레이트
메틸 2-{2-(S)-[2-(3,5-디플루오로페닐)아세틸아미노]펜타노일}아미노-5-[2-(4'-트리플루오로-메틸)비페닐]티아졸-4-카르복실레이트는 상기 실시예의 단계 1.6에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 수득할 수 있다. 0 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 50 ml 중 PyBOP 0.55 g 및 N-메틸모르폴린 0.11 g의 존재하에 단계 3.2에서 수득한 메틸 2-[2-(S)-펜타노일아미노]아미노-5-[2-(4'-트리플루오로메틸)비페 닐]티아졸-4-카르복실레이트 0.94 g 및 3,5-디플루오로페닐아세트산 0.18 g을 출발 물질로 사용하여, 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트/석유 에테르의 7/3 (부피/부피) 혼합물로 용출하는 크로마토그래피에 의해 정제한 후에 백색 분말 0.45　g을 수득하였다.
LC/MS: MH+ = 632
NMR 데이타는 하기 표에 기재하였다 (화합물 5).
하기 표는 본 발명에 따른 화합물의 다수의 예시 화합물의 화학 구조 및 물리적 특성을 도시하고 있다.
<표>
Figure 112006050300929-PCT00035
Figure 112006050300929-PCT00036
Figure 112006050300929-PCT00037
Figure 112006050300929-PCT00038
Figure 112006050300929-PCT00039
Figure 112006050300929-PCT00040
상기 표에서,
- "R3" 및 "R2, R'2" 단에서의 (S) 또는 (R)은 화학식 (I)에서 R3 또는 R2를 보유하는 비대칭 탄소의 입체화학은 나타낸다. R2를 보유하는 탄소의 경우, (S) 또는 (R) 표시는 R2 및 R'2가 함께 옥소기를 형성하는 경우에 관계하지 않는다.
- MH+는 LC-MS에 의해 결정된, 수소 원자로 양성자화된 화합물의 질량값이다 (화합물의 질량 + 1).
본 발명의 화합물에 대하여 약리 시험을 수행하여 이들의 치료상 활성 물질로서의 가치를 입증하였다.
이들을, 특히 β-아밀로이드 (β-A4) 펩티드의 생성을 억제하는 효과에 대하여 시험하였다.
β-아밀로이드 (β-A4) 펩티드는 APP (아밀로이드 전구체 단백질)로 공지된 보다 큰 전구체 단백질의 단편이다. 상기 단백질은 동물 또는 인간 조직의 여러 세포에서 생성되어 그 곳에 존재한다. 그러나, 대뇌 조직에서 프로테아제 유형의 효소에 의해 단백질이 절단되면 아밀로이드 플라크의 형태로 축적되는 β-A4 펩티드의 형성이 초래된다. 아밀로이드 펩티드의 생성을 담당하는 2가지 프로테아제는 β-세크레타제 및 γ-세크레타제로 공지되어 있다 (문헌 [Wolfe MS, Secratase targets for Alzheimer's disease: identification and therapeutic potential, J. Med. Chem., 2001, 44(13): 2039-60]).
현재, 점진적으로 축적된 상기 β-A4 펩티드의 퇴적물이 신경독성을 나타내며, 이것이 알츠하이머병 (Alzheimer's disease)에서 중요한 역할을 할 수 있다는 것이 입증되어 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 γ-세크레타제의 억제에 의해 β-아밀로이드 (β-A4) 펩티드의 생성을 억제하는 억제제로서 질병, 예컨대 노인성 치매, 알츠하이머병, 다운증후군 (Down's syndrome), 파킨슨병 (Parkinson's disease), 아밀로이드 혈관장애 및(또는) 뇌혈관 장애, 전측두엽 치매 및 픽병 (Pick's disease), 외상후 치매, 신경 염증성 과정과 관련된 질병, 헌팅턴병 (Huntington's disease) 및 코사코브증후군 (Korsakov's syndrome)의 치료에 사용될 수 있다.
하기 기재된 프로토콜에 따라 시험을 수행하였다.
β-아밀로이드 세포 시험의 경우, APP의 CT100과 PS1 M146L 클론 30-12를 동시에 발현시키는 CHO-K1 세포주를 사용하였다. 상기 세포주는 γ-세크레타제의 억제를 목적으로 한다. 프레세닐린 (Presenilin)은 γ-세크레타제 활성과 연관되어 있고 (문헌 [Wolfe MS, Haass C., The Role of presenilins in gamma-secretase activity, J. Biol. Chem. 2001, 276(8):5413-6]), 이는 아밀로이드 단백질 및 그의 N-말단 단편과 동시에 발현되어 A1-42 (β-A4) 펩티드의 분비를 증가시키며, 이로부터 화학식 (I)의 화합물에 의한 β-A4 펩티드 생성 억제를 평가하는 약리학적 수단이 제공된다. 96-웰 배양 플레이트의 접종은 인큐베이션 배지 150 ㎕ 중 웰 1개 당 1 X 105개 세포의 비율로 수행하였다. 혈청이 최소 백분율 (최종 1.3％)로 존재하면, 5％ CO2의 존재하에 37 ℃에서 2 내지 3 시간 동안 인큐베이션한 후에 세포가 플라스틱에 부착된다. 생성물 (15 ㎕)을 최종 농도 10 μM의 1％ DMSO에서 시험하고, 5％ CO2의 존재 및 100％ 습도하에 37 ℃에서 24 내지 25 시간 동안 인큐 베이션하였다. 상기와 같이 24 내지 25 시간 동안 인큐베이션한 후에, 세포 상층액 (100 ㎕)을 ELISA 플레이트로 옮기고, 흡수 항체 6E10 (6E10, 에피토프: aa1-17, 인터킴/세네텍 (INTERCHIM/SENETEK) 320-10)으로 처리하여 본 발명에 따른 화합물의 존재하에서 세포에 의해 분비되는 아밀로이드 펩티드의 수준을 결정하였다. 5 및 10 ng/ml의 일련의 대조군 펩티드인 "펩티드 1-40" 합성물을 동시에 처리하였다. ELISA 플레이트를 4 ℃에서 밤새 인큐베이션하였다.
결합된 펩티드의 양은 말단절단된 펩티드인 바이오틴-커플링된 펩티드 1-28에 상응하는 경쟁 물질의 존재하에 간접적으로 검출한 후에 알칼리성 포스파타제-커플링된 스트렙타비딘 (streptavidin)으로 검출하였다. 기질인 p-니트로페닐 포스페이트 (pNPP FAST p-니트로페닐 포스페이트, 시그마 (Sigma) N2770)는 405 nm에서 판독될 수 있는 황색 가용성 반응 생성물을 제공하였다. 0.1M EDTA 용액을 사용하여 반응을 켄칭하였다. 이를 위해, ELISA 플레이트 상에 아밀로이드 펩티드를 결합시킨 후에, 바이오티닐화된 펩티드 1-28 50 ㎕를 세포 상층액 100 ㎕에 첨가하고, 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, ELISA 플레이트를 3회 세척하였다. 이를 흡수지에 거꾸로 올려놓아 건조시킨 후에, 웰 1개 당 스트렙타비딘-알칼리성 포스파타제 (인터킴/잭슨 이뮤노리서치 레보러토리즈 (Interchim/Jackson ImmunoResearch Laboratories) 016-050-084) 100 ㎕를 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 다시 세척하고, 알칼리성 포스파타제 기질 (pNPP 1 mg/ml)을 웰 1개 당 100 ㎕의 비율로 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 인큐베이션한 후에, 웰 1개 당 0.1M EDTA 100 ㎕를 첨가하여 반응을 켄칭하고, 405 nm에서 판독하였다.
가장 활성이 높은 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 500 nM 미만, 보다 구체적으로는 100 nM 미만의 EC50 (50％ 유효 농도) 값을 나타내었다. 예를 들어, 상기 표의 화합물 (13)은 6 nM의 EC50 값을 나타내었다.
생물학적 시험의 결과는 본 발명의 화합물이 β-아밀로이드 (β-A4) 펩티드 형성 억제제임을 보여준다.
따라서, 본 발명의 화합물은 β-아밀로이드 (β-A4) 펩티드 형성 억제제가 치료에 유익한 질병을 치료하는 데 사용될 수 있다. 이러한 질병은 특히, 노인성 치매, 알츠하이머병, 다운증후군, 파킨슨병, 아밀로이드 혈관장애, 뇌혈관 장애, 전측두엽 치매 및 픽병, 외상후 치매, 신경 염증성 과정과 관련된 질병, 헌팅턴병 및 코사코브증후군이다.
본 발명에 따른 화합물의 상기 언급된 질병을 치료하기 위한 의약 제조에 있어서의 용도는 본 발명에 필수적인 부분을 형성한다.
본 발명의 대상은 또한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 산과의 부가염, 다르게는 화학식 (I) 화합물의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 의약이다. 상기 의약은 치료 요법, 특히 상기 언급된 질병 치료에 유용하다.
본 발명의 다른 측면에 있어서, 본 발명은 1종 이상의 본 발명에 따른 화합물을 활성 성분으로 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 상기 제약 조성물은 유효량의 본 발명에 따른 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 상기 화합물의 수 화물 또는 용매화물, 및 임의로는 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 함유한다.
상기 부형제는 약제의 형태 및 원하는 투여 방식에 따라 당업자에게 공지된 통상적인 부형제로부터 선택된다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 국부, 기관내, 비강내, 경피 또는 직장 투여하기 위한 본 발명의 제약 조성물에서, 상기 화학식 (I)의 활성 성분, 또는 이들의 가능한 염, 용매화물 또는 수화물은 상기 장애 또는 질환을 예방하거나 치료하기 위해 표준 제약 부형제와의 혼합물로서 단위 투여 형태로 동물 및 인간에게 투여될 수 있다.
적절한 단위 투여 형태로는 경구 투여용 형태, 예컨대 정제, 연질 또는 경질 겔 캡슐, 분말, 과립, 츄잉검(chewing gum) 및 경구용 용액 또는 현탁액, 설하, 구강, 기관내, 안구내 또는 비강내 투여 형태, 흡입에 의한 투여용 형태, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여 형태, 및 직장 또는 질 투여 형태가 있다. 국소 투여의 경우, 본 발명에 따른 화합물은 크림, 연고 또는 로션으로 사용될 수 있다.
예를 들어, 본 발명에 따른 화합물의 정제 형태의 단위 투여 형태는 하기 성분을 포함할 수 있다:
본 발명에 따른 화합물 50.0 mg
만니톨 223.75 mg
나트륨 크로스카멜로스 6.0 mg
옥수수 전분 15.0 mg
히드록시프로필메틸셀룰로스 2.25 mg
마그네슘 스테아레이트 3.0 mg
원하는 예방 또는 치료 효과를 얻기 위한 활성 성분의 투여량은 0.1 내지 200 mg/kg(체중)/일 범위일 수 있다. 상기 투여량은 보통 상황인 경우의 예시적 투여량일 뿐, 이보다 높거나 낮은 투여량이 적절한 특정 경우가 있을 수 있으며, 이러한 투여량도 본 발명에 포함된다. 일반적인 관행에 따라, 각각의 환자에게 적절한 투여량은 투여 방식, 및 상기 환자의 체중 및 반응에 따라 담당의에 의해 결정된다.
각각의 단위 투여량은 활성 성분 0.1 내지 1000　mg, 바람직하게는 0.1 내지 500 mg을 1종 이상의 제약 부형제와 함께 함유할 수 있다. 이러한 단위 투여량은 일일 투여량이 0.5 내지 5000 mg, 바람직하게는 0.5 내지 2500 mg이 되도록 하루에 1 내지 5회 투여할 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 있어서, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물, 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는 상기 기재된 질병을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.

Claims (11)

  1. 염기, 산-부가염, 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 (I)의 화합물.
    <화학식 (I)>
    Figure 112006050300929-PCT00041
    상기 식에서,
    R1은 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록실, C1 -6 알콕시, C1 -6 티오알킬, 티오펜 또는 페닐로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬; 또는 C3-7 시클로알킬, 티오펜, 벤조티오펜, 피리딜, 푸릴 또는 페닐을 나타내고, 여기서 상기 페닐기는 할로겐 원자, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 히드록실, 메틸렌디옥시, 페녹시, 벤질옥시 또는 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    R2 및 R'2는 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실, C1-3　알콕시, C1-3 알킬, C3-7 시클로알킬, O-C(O)-C1-6　알킬기를 나타내거나, 또는 R2 및 R'2는 함께 옥소기를 형성하고;
    R3은 수소 원자, 히드록실로 임의로 치환될 수 있는 C1 -6　알킬, C1 -6 시클로알 킬, 또는 C1 -3　알콕시를 나타내고;
    R4 및 R5 중 어느 하나는
    Figure 112006050300929-PCT00042
    (Z)기를 나타내고,
    R4 및 R5 중 다른 하나는 -C(X)R6기를 나타내며, 여기서
    G는 단일 결합 또는 -CH2-기를 나타내고,
    Y는 단일 결합, 산소 또는 황 원자, C1-4 알킬렌기 또는 -N(W)-를 나타내고, 여기서 -C1 -4　알킬렌-기는 히드록실 또는 C1 -3 알콕시기로 임의로 치환될 수 있고, W는 수소 원자, 페닐로 임의로 치환될 수 있는 C1 -3 알킬, 또는 페닐을 나타내고,
    A 및 B는 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자, 히드록실, C1-3 알킬, C1-3　알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 -O-CHF2기를 나타내고,
    단, Y가 단일 결합 또는 산소 원자이고, Z기가
    Figure 112006050300929-PCT00043
    유형인 경우에는 A가 수소 원자가 아니고,
    X는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고,
    R6은 C1-6 알콕시, 히드록실 또는 -NR7R8기를 나타내고, 여기서 C1-6 알콕시기는 페닐로 임의로 치환될 수 있고,
    R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소 원자; 또는 C3 -7 시클로알킬, C3 -7 시클로알케닐, C1-3 알콕시, 페닐, 모르폴리닐 또는 피리딜로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기; 또는 C3-7 시클로알킬, C1-6 알콕시 또는 페닐기를 나타내고, 여기서 상기 C3-7 시클로알킬 및 페닐기는 할로겐 원자, 히드록실기, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시기로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환될 수 있거나, 또는
    R7 및 R8은 이들을 보유하는 질소 원자와 함께 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린 또는 벤조피페리딘 고리를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬 또는 페닐을 나타내는 것을 특징으로 하는, 염기, 산-부가염, 수화물 또는 용매화물 형태의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2 및 R'2가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 히드록실을 나타내거나 또는 R2 및 R'2가 함께 옥소기를 형성하는 것을 특징으로 하는, 염기, 산-부가염, 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 (I)의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 C1 -6 알킬을 나타내는 것을 특징으로 하는, 염기, 산-부가염, 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 (I)의 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4 및 R5 중 어느 하나가
    Figure 112006050300929-PCT00044
    (Z)기를 나타내고;
    R4 및 R5 중 다른 하나가 -C(X)R6기를 나타내며;
    G가 단일 결합을 나타내고;
    Y가 단일 결합, 산소 또는 황 원자, 또는 C1 -4 알킬렌기를 나타내고;
    A 및 B가 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시기를 나타내고, 단 Y가 단일 결합 또는 산소 원자이고, Z기가
    Figure 112006050300929-PCT00045
    유형인 경우에는 A가 수소 원자가 아니고;
    X가 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고;
    R6이 C1 -6 알콕시기를 나타내는 것을 특징으로 하는,
    염기, 산-부가염, 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 (I)의 화합물.
  6. 화학식 (III)의 2-아미노티아졸과 화학식 (II)의 아실아미노산의 펩티드 커 플링을 형성하는 것으로 이루어진 단계를 포함하는, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I) 화합물의 제조 방법.
    <화학식 (II)>
    Figure 112006050300929-PCT00046
    <화학식 (III)>
    Figure 112006050300929-PCT00047
    상기 식에서, R1, R2, R'2, R3, R4 및 R5는 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)에 정의된 바와 같다.
  7. 화학식 (IV)의 화합물과 화학식 (VI)의 아민의 펩티드 커플링 반응을 수행하는 것으로 이루어진 단계를 포함하는, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I) 화합물의 제조 방법.
    <화학식 (IV)>
    Figure 112006050300929-PCT00048
    화학식 (VI)
    Figure 112006050300929-PCT00049
    상기 식에서, R1, R2, R'2, R3, R4 및 R5는 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)에 정의된 바와 같다.
  8. 염기, 또는 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물 형태의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약.
  9. 염기, 또는 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물 형태의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 1종 이상의 화학식 (I)의 화합물, 및 임의로는 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 함유하는 제약 조성물.
  10. 염기, 또는 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물 형태의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의, β-아밀로이드 (β-A4) 펩티드 형성 억제제가 치료에 유익한 질병을 치료하기 위한 의약 제조에 있어서의 용도.
  11. 염기, 또는 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물 형태의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의, 노인성 치매, 알츠하이머병 (Alzheimer's disease), 다운증후군 (Down's syndrome), 파킨슨병 (Parkinson's disease), 아밀로이드 혈관장애, 뇌혈관 장애, 전측두엽 치매 및 픽병 (Pick's disease), 외상후 치매, 신경 염증성 과정과 관련된 질병, 헌팅턴병 (Huntington's disease) 및(또는) 코사코브증후군 (Korsakov's syndrome)을 치료하기 위한 의약 제조에 있어서의 용도.
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