MXPA06006432A - Metodos para el tratamiento de neoplasia intraepitelial prostatica con composiciones de hierbas. - Google Patents
Metodos para el tratamiento de neoplasia intraepitelial prostatica con composiciones de hierbas.Info
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Abstract
El contenido inventiva se refiere a metodos para el tratamiento de neoplasia intraepitelial prostatica, que comprende la administracion de una composicion que comprende cantidades terapeuticamente efectivas de extractos supercriticos de romero, azafran, oregano y jengibre; y cantidades terapeuticamente efectivas de extractos hidroalcoholicos de albahaca santa, jengibre, azafran, Scutellaria Baicalensis, romero, te verde, huzhang, goldtread china y berbero.
Description
MÉTODOS PARA EL TRATAMIENTO DE NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTATICA CON COMPOSICIONES DE HIERBAS
CAMPO DE LA INVENCIÓN
El contenido inventivo presente se refiere a métodos novedosos para el tratamiento de neoplasia intraepitelial prostética, que comprende la administración de una composición que comprende cantidades terapéuticamente efectivas de extractos supercríticos de romero, azafrán, orégano y jengibre; y cantidades terapéuticamente efectivas de extractos hidroalcohólicos de albahaca santa, jengibre, azafrán, Scutellaria baicalensis, romero, té verde, huzhang, goldtread china y bérbero.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Neoplasia intraepitelial prostética Aproximadamente 200,000 nombres americanos son diagnosticados cada año con cáncer de próstata, y millones más desarrollan cáncer no diagnosticado o microscópico oculto. Aproximadamente el 80% de hombres tienen cáncer de próstata microscópico a la edad de 80 de edad, y la autopsia con frecuencia del cáncer de próstata es notablemente similar en hombres alrededor del mundo independientemente de las grandes diferencias en la detección médica.
La neoplasia intraepitelial prostética (en lo sucesivo APIN@) se refiere al extremo precanceroso putativo de la sucesión de proliferaciones celulares dentro de la pared de los conductos, canalillos y ácino prostéticos. El término neoplasia intraepitelial prostética ha sido aceptado de manera general, aunque se han utilizado términos tales como displasia, transformación maligna y carcinoma intraductal, para describir la condición. La PIN se caracteriza por las proliferaciones celulares dentro de los conductos existentes previamente y el ácino, con cambios citológicos que imitan al cáncer, incluyendo agrandamiento nuclear y nucleario. Las formas fisiológicas de PIN incluyen, la formación de protuberancias, en forma micropapilar, cribriforme y planas. La formación de protuberancias es la característica más común y está presente en el 97% de todos los PIN. La mayoría de las muestras histológicas contienen patrones múltiples y no existen diferencias de pronóstico entre los patrones PIN diversos. La PIN se esparce a través de los conductos prostéticos en 3 patrones similares al cáncer de próstata. En el primer patrón, las células neoplásicas reemplazan al epitelio secretor luminal normal, aunque existe la preservación de la capa basal y la membrana del basamento. El foco del PIN puede ser no poderse distinguir del esparcimiento de los conductos del carcinoma cuando se observa mediante microscopía de luz. Un segundo patrón se caracteriza por la invasión directa a través del conducto o pared del ácino con alteración de la capa celular basal. En un tercer patrón, las células neoplásicas se invaginan entre las capas celulares básales, las cuales en algunas ocasiones han sido descritas como dispersión pagetoide. La neoplasia intraepitelial prostética generalmente es aceptada en la materia como una etapa probablemente invasiva del adenocarcinoma de próstata. El PIN tiene un valor altamente predictivo como un marcador para el adenocarcinoma, y su identificación garantiza repetir la biopsia "en la búsqueda de carcinoma invasivo concurrente o subsecuente. La mayoría de los estudios sugieren que una gran mayoría de pacientes con PIN desarrollarán carcinoma en algún momento. Algunos estudios sugieren que aproximadamente de la mitad a dos terceras partes de los pacientes diagnosticados con PIN desarrollarán carcinoma dentro de un período de únicamente 2 a 3 años. Por consiguiente, existe una gran necesidad de un tratamiento efectivo para el PIN como un medio de reducir o evitar el desarrollo de cáncer de próstata. La incidencia y extensión del PIN parecen incrementar con la edad del paciente. El PIN es asociado con las anormalidades progresivas del fenotipo y genotipo que son más similares al cáncer que el epitelio prostático normal, indicando el deterioro de la diferenciación celular con etapas de avance de la carcinogénesis prostética. El único método utilizado de manera general para la detección del PIN es la biopsia. El PIN no eleva de manera significativa la concentración de PSA ó sus derivados en el suero, y al parecer no es visible mediante las técnicas de representación en imágenes actuales. No se ha aceptado el estándar de práctica farmacéutica o quirúrgica para tratar el PIN. Algunos estudios sugieren que la terapia de privación de andrógeno disminuye la prevalencia y extensión el PIN en algunos pacientes, sugiriendo que esta forma de tratamiento puede ser un método posible para la quimioprevención. Sin embargo, la terapia de privación de andrógeno tiene diversos efectos secundarios, planteados con mayor detalle más adelante, los cuales la hacen un tratamiento menos que óptimo para muchos hombres. El PIN es el factor de riesgo más significativo para el cáncer de próstata en especímenes de biopsia con aguja. Su papel como la etapa preinvasiva del cáncer ha sido confirmado en dos modelos de ratón por separado (véase Alsikafi, et al., High-grade prostatic intraepithelial neoplasia with adjacent atypia is associated with a higher incidente of cáncer on subsequent leedle biopsy than high-grade prostatic intraepithelial neoplasia alone, Urology, 57 (2): páginas 296 a 300 (2001 ); y Amin, et al., Putative precursor lesions of prostatic adenocarcinoma: Fac. of fiction? Mod. Pathol., 6(4): páginas 476 a 483 (1993)). El PIN coexiste con el cáncer en más del 85% de los casos, aunque mantiene una capa celular basal intacta o fragmentada, a diferencia del cáncer, el cual carece de una capa celular basal. La importancia clínica de -reconocimiento del PIN se basa en su asociación fuerte con el adenocarcinoma prostático y su identificación en especímenes de biopsia de la próstata, justifican la investigación adicional para cáncer concurrente. El PIN por sí solo no tiene influencia aparente en la concentración de antígeno específico de próstata (en lo sucesivo APSA@) en suero, y los niveles de PSA no están correlacionados con el PIN. Si todos los procedimientos fracasan para identificar el carcinoma existente y la falta de un método para el tratamiento del PIN, entonces se indica la vigilancia estrecha y el seguimiento. Las prácticas clínicas actuales requieren el seguimiento de biopsia que se sugiere en intervalos de tres a seis meses durante dos años, y posteriormente en intervalos de doce meses de por vida. Las biopsias son tanto costosas como incómodas para el sujeto, y por lo tanto existe una necesidad insatisfecha de tratamientos de PIN. Aunque no existe un estándar farmacéutico o quirúrgico aceptado de la práctica para el tratamiento de PIN, hasta ese punto se han utilizado los tratamientos actuales para el PIN, que incluyen terapia de privación de andrógeno y terapia de radiación. La terapia de privación de andrógeno tiene diversas complicaciones posibles, incluyendo problemas con la función sexual, osteoporosis y pérdida de masa muscular. La terapia de radiación tiene complicaciones posibles que incluyen la pérdida del apetito, fatiga, reacciones de la piel tales como enrojecimiento e irritación, ardor o lesión rectal, diarrea, cistitis, y sangre en la orina. Por consiguiente, existe una necesidad continuada de tratamientos alternativos para el cáncer de próstata y para tratamientos mejorados para neoplasia intraepitelial prostética.
Inhibidores de diclooxigenasa La ciclooxigenasa es un complejo de enzima-proteína con una variedad de acciones bioquímicas. Por lo menos existen tres isoenzimas COX primarias, COX-1 , COX-2, y COX-3. La COX-1 es una enzima constitutiva, producida por lo menos de manera razonable en un nivel consistente en todo momento. Esta juega un papel importante en, por ejemplo, la protección gastrointestinal, función del riñon, y la agregación de plaquetas en la sangre. La producción de la COX-2 no es constante, ésta varía dependiendo de las señales de diversos catalizadores bioquímicos. Por ejemplo, en el caso de inflamación y dolor por artritis, la COX-2 responde a la lesión de tejido oxidando el ácido araquidónico, creando prostaglandinas, las cuales a su vez producen inflamación local. La COX-3 ha sido identificada relativamente reciente (Chandrasekharan, et al., PNAS E.U.A., 99 (21): páginas 13926 a 13931 (2002)). En los humanos, el mARN COX-3 se expresa de forma más abundante en la corteza cerebral y los tejidos del corazón. La actividad de la COX-3 se inhibe en forma selectiva mediante fármacos analgésico/antipirético. Se ha sugerido que la inhibición de la COX podría representar un mecanismo mediante el cual, estos fármacos disminuyen -el dolor y posiblemente la fiebre. Las prostaglandinas juegan un papel principal en el proceso inflamatorio y la inhibición de producción de prostaglandina, especialmente la producción de PGG , PGH, y PGE2, ha sido un objetivo común del = descubrimiento de fármacos anti-inflamatorios. Sin embargo, los fármacos anti-inflamatorios no esteroidales (en lo sucesivo ANSAIDs@) que están activos en la reducción del dolor e hinchazón inducidos por prostaglandinas asociados con el proceso de inflamación, también son activos en la afección de otros procedimientos regulados por prostaglandinas no asociadas con los procesos inflamatorios. Los NSAIDs se ha descubierto que evitan la producción de prostaglandinas inhibiendo las enzimas en la trayectoria de ácido araquidónico/prostaglandina humana, que incluye a las enzimas de ciclooxigenasa. Los fármacos anti-inflamatorios no esteroidales, tales como aspirina, trabajan inhibiendo tanto la COX-1 como la COX-2. Por consiguiente, los NSAIDs no específicos pueden tener un efecto dañino en el tracto gastrointestinal, los ríñones y el hígado; el bloqueo de la COX-1 puede hacer más vulnerable a la pared estomacal, una producción de tromboxano reducida adelgaza la sangre, produciendo más probablemente una hemorragia gastrointestinal, y puede producir una regulación inadecuada de las funciones inmunes de las células y la secreción de diversas citocinas. El uso de dosis altas de los NSAIDs más comunes puede producir efectos secundarios severos, que incluyen úlceras que ponen en peligro la vida, que limitan su potencial terapéutico. La COX-2 se asocia con la inflamación y provee un objetivo viable de inhibición, el cual reduce de manera más efectiva la inflamación y produce pocos y menos efectos secundarios drásticos. Por consiguiente, los investigadores han sido motivados a desarrollar inhibidores de COX-2 selectivos para reducir la inflamación y aliviar el dolor sin el daño gastrointestinal producido por la inhibición del COX-1. Además, la comprensión científica en la materia sugiere que la inhibición del COX-2 puede servir una función importante en la promoción de crecimiento celular normal en el colon, páncreas, tejido de los senos y otros sistemas orgánicos. Algunos compuestos que inhiben de forma selectiva la ciclooxigenasa-2 han sido descritos en las Patentes de E.U.A. Nos. 5,380,738; 5,344,991 ; 5,393,790; 5,434,178; 5,474,995; 5,510,368; y los documentos WO WO96/06840, WO96/03388, WO96/03387; WO96/25405, WO95/15316, WO94/15932, WO94/27980, WO95/00501 , WO94/13635, WO94/20480 y WO94/26731. Los fármacos tales como valdecoxib, celecoxib y rofecoxib tienen la intención de inhibir en forma selectiva el COX-2 con un efecto mínimo sobre el COX-1. Sin embargo, independientemente del énfasis en la inhibición del COX-2, incluso estos fármacos parecen tener efectos secundarios serios a largo plazo, tales como colapso nervioso en la mucosa protectora digestiva y prevención de procedimientos de curación normales. Por consiguiente, existe una necesidad continua de más inhibidores COX-2 más específicos y no específicos, los cuales eviten los efectos secundarios producidos por los inhibidores de COX-1 y COX-2 actuales.
Inhibidores de COX-2 naturales Diversas hierbas se han descubierto que inhiben la enzima del
COX-2. Por ejemplo, la albahaca santa se ha descubierto posee propiedades anti-inflamatorias significativas y tiene la capacidad de bloquear, las trayectorias tanto de ciclooxigenasa como de lipoxigenasa del mecanismo araquidonato. El ácido ursólico y el ácido oleanólico, dos de los fitonutrientes reconocidos de la albahaca santa, se han descubierto tener un efecto inhibidor del COX-2 significativo. De manera similar, los shogaols y los derivados de jengibre, componentes picantes del jengibre, se ha descubierto que inhiben a la ciclooxigenasa. El eugenol, otro constituyente activo de diversas hierbas médicas, también se ha descubierto ser un inhibidor de 5-lipoxigenasa y que poseen propiedades anti-inflamatorias y/o anti-reumáticas potentes. La Scutellaria baicalensis, también se ha descubierto que inhibe la enzima COX-2. De acuerdo con la base de datos USDA, el té verde contiene seis constituyentes que tienen actividad de inhibidor de ciclooxigenasa. De acuerdo con la base de datos Napralert, el té verde contiene cincuenta y un constituyentes que tienen actividad anti-inflamatoria. Los polifenoles en el té verde, se descubrió que producen una reducción marcada en la COX-2. Los derivados de Flavan-3-ol (+)-catequina, también presentes en el té verde, han sido reportados para ser inhibidores de la COX-1 y la COX-2. Además, el ácido salicílico, otro constituyente del té verde, también se ha descubierto ser un inhibidor de la COX-2. La berberina, que se encuentra en el bérbero y la goldtread china, también se han encontrado que inhiben el COX-2 sin inhibir la actividad de la COX-1. En la Patente de E.U.A. No. 6,387,416, los solicitantes describieron las composiciones inventivas y su uso en la reducción de inflamación. Los contenidos de la Patente de E.U.A. No. 6,387,416 están incorporados en la presente descripción como referencia en su totalidad. De manera sorpresiva, como se plantea con mayor detalle más adelante, se ha determinado que las composiciones inventivas también son útiles para el tratamiento de neoplasia intraepitelial prostética.
Métodos para el tratamiento de neoplasia intraepitelial prostética Se ha descubierto que los inhibidores de COX-2 son útiles para el tratamiento de algunos cánceres. También se ha descubierto que ios inhibidores de la COX-2 son útiles para el tratamiento de neoplasia intraepitelial prostética. Solo muy pocas Patentes describen actualmente el uso de inhibidores de COX-2 selectivos para el tratamiento del cáncer, y ninguna describe el uso de inhibidores COX-2 específicos o no específicos para el tratamiento de neoplasia intraepitelial prostética. El cuerpo de la Patente de la técnica relacionada con el PIN, que se refiere a diagnósticos y métodos no invasivos para tratamiento que utilizan compuestos los cuales no son inhibidores de COX-2, está ejemplificado por las siguientes Patentes de E.U.A. La Patente de E.U.A. No. 5,935,860 para Patiemo, et al., describe un método no quirúrgico para identificar la neoplasia intráperitoneal prostética, con base en la expresión de la proteína de uteroglobina como un marcador molecular para el PIN.
Las Patentes de E.U.A. Nos. 6,265,448, 6,410,043, 6,413,533, 6,413,534. 6,413,535 y 6,632,447 para Steiner, et al., describen métodos para la quimioprevención de neoplasias prostéticas mediante la administración a un sujeto de una dosis efectiva de los agentes quimiopreventivos descritos específicos para evitar la recurrencia de, suprimir o inhibir el cáncer de próstata, la hiperplasia prostética benigna, la neoplasia intraperitoneal prostética, una nivel anormalmente alto de anticuerpos específicos de próstata circulantes (PSA). La Patente de E.U.A. No. 6, 477,426. para Fenn, et al., describe un sistema y método para calentar y destruir de manera segura las condiciones cancerosas y pre-cancerosas de la próstata, así como también lesiones benignas y pre-benignas, que incluyen PIN, mediante la irradiación del tejido de la próstata con un vector de energía en fases coherente o no coherente. La Patente de E.U.A. No. 6,630,301 para Gocke et al., describe la detección de ácidos nucleicos extracelulares específicos asociados con padecimientos neoplásicos, pre-malignos o proliferativos, que incluyen PIN, en fracciones de plasma o suero de sangre humana o animal. De acuerdo con virtualmente toda la evidencia disponible, la PIN es probablemente un precursor del adenocarcinoma prostático. La importancia clínica del tratamiento del PIN se basa en su asociación fuerte con el adenocarcinoma prostático. Con base en el cuerpo limitado de la técnica que describe el uso de inhibidores COX-2 para el tratamiento de cáncer, la carencia de cualquier técnica que se relaciona con el uso de los inhibidores COX-2 para el tratamiento de neoplasia intraperitoneal prostética, y la necesidad de tratamientos efectivos para la neoplasia intraperitoneal prostética como precursora de cáncer de próstata en particular, es evidente que existe una gran e inmediata necesidad de métodos para el tratamiento de neoplasia ¡ntraperitoneal prostética con inhibidores de COX-2. Esta necesidad se cumple mediante los métodos y composiciones inventivos, los cuales tratan la neoplasia intraperitoneal prostética y en última instancia reducen o eliminan la incidencia de cáncer de próstata, sin efectos secundarios significativos a largo o corto plazo, tales como la disfunción sexual, los efectos de insuficiencia andrógena y los efectos gastrointestinales planteados anteriormente.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
El contenido inventivo presente se refiere a un método para el tratamiento de neoplasia ¡ntraperitoneal prostética en un sujeto que comprende el paso de administrar una cantidad efectiva de una composición a dicho sujeto para tratar o evitar dicha neoplasia intraperitoneal prostética, dicha composición comprende cantidades terapéuticamente efectivas de extractos supercríticos de romero, azafrán, orégano y jengibre; y cantidades terapéuticamente efectivas de extractos hidroalcohólicos de albahaca santa, jengibre, azafrán, Scutellaria Baicalensis, romero, té verde, huzhang, goldtread china y bérbero. El contenido inventivo presente se refiere adicionalmenté a un método para las proliferaciones celulares precancerosas dentro de los conductos prostéticos, conductos y ácino en un sujeto, que comprende el paso de administra una cantidad efectiva de una composición a dicho sujeto para tratar o evitar dichas proliferaciones celulares precancerosas, en donde dicha composición comprende cantidades terapéuticamente efectivas de extractos supercríticos de romero, azafrán orégano y jengibre; y cantidades terapéuticamente efectivas de extractos hidroalcohólicos de albahaca santa, jengibre, azafrán, Scutellaria baicalensis, romero, té verde, huzhang, goldtread china y bérbero.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Definiciones El término "cantidad terapéuticamente efectiva" como se utiliza en la presente descripción, representa aquella cantidad del extracto, la cual contribuirá a la capacidad de tratamiento de neoplasia intraperitoneal prostética de la composición. El término "tratamiento" como se utiliza en la presente descripción, se refiere a una inhibición total o parcial del crecimiento o esparcimiento de neoplasia intraperitoneal prostética, así como también destrucción total o parcial de las células que tienen patrones neoplásicos de neoplasia intraperitoneal prostética. El término "evita" como se utiliza en la presente descripción se refiere tanto a evitar el inicio de neoplasia intraperitoneal prostética, como evitar el inicio de una etapa pre-clínicamente evidente de neoplasía intraperitoneal prostética en individuos de bajo riesgo. También se pretende que esta definición abarque la prevención del inicio de células malignas, y la interrupción o inversión de la progresión de células pre-malignas a células malignas. Este incluye el tratamiento profiláctico de aquellos en riesgo de desarrollar neoplasia intraperitoneal prostética. En otras palabras, "evitar" también abarca evitar la progresión de neoplasia intraperitoneal prostética en el cáncer de próstata. El término "gas supercrítico" o "fluido supercrítico" como se utiliza en la presente descripción se refiere a un gas que es calentado hasta un punto de temperatura crítico, sobre el cual, el gas mantendrá su estado gaseoso y no se volverá un líquido independientemente de la presión. Un gas calentado por encima de su punto crítico se volverá muy denso bajo compresión, de tal manera que sus características se parecen a aquellas de un fluido, aunque se volverá líquido. El dióxido de carbono es utilizado comúnmente en aplicaciones que requieren un fluido supercrítico. Las propiedades generales de los fluidos supercríticos y el uso general de los fluidos supercríticos en los procedimientos de extracción se describen, por ejemplo, en las publicaciones de Tayor, Supercritical fluid extraction, Wiley, 1996; McHugh y Krukonis, Supercritical fluid extraction: principies and practice, 2a. edición, Buttercorth-Heinemann, 1994; y Williams y Clifford, Supercritical fluid methods and protocols, Humana press, 2000, cuyos contenidos se encuentran incorporados como referencia a la presente descripción. El término "extracción supercrítica" como se utiliza en la presente descripción se refiere a la técnica en la cual los compuestos hidrófobos pueden ser extraídos de las muestras utilizando un fluido supercrítico. La potencia de solvatación de un fluido supercrítico se incrementa a medida que se incrementan la presión y la temperatura por encima de sus puntos críticos, produciendo un solvente efectivo para el aislamiento de moléculas hidrófobas. El término "extracción hidroalcohólica" como se utiliza en la presente descripción se refiere a la técnica en la cual los compuestos hidrófilos pueden ser extraídos de una muestra utilizando una solución de alcohol y agua, seguido por la evaporación de la solución para producir un extracto que consiste en sólidos disueltos. El término "extracción alcohólica post-supercrítica" como sé utiliza en la presente descripción se refiere a un procedimiento de extracción combinado que utiliza tanto una técnica de extracción supercrítica como una técnica de extracción hidroalcohólica. El término "neoplasia intraperitoneal prostética" ó APIN@ como se utiliza en la presente descripción se refiere ampliamente a la condición de la próstata, caracterizada por las anormalidades progresivas del fenotipo y genotipo, los cuales son intermedios entre el epitelio prostático y cáncer normales, que indican el deterioro de la diferenciación celular y el control regulador. PIN se refiere al extremo precanceroso putativo de la sucesión de proliferaciones celulares dentro de la capa de conductos, canalillos y ácino prostéticos. Esta se caracterizada por las proliferaciones celulares dentro de los conductos y ácino previamente existentes con cambios citológicos que imitan al cáncer, con patrones neoplásicos que incluyen agrandamiento nuclear y nucleario, aunque sin invasión estromal. El término "sujeto" como se utiliza en la presente descripción se refiere a cualquier sujeto humano o mamífero, que tiene una neoplasia intraperitoneal prostética, preferentemente, un sujeto humano. Para los métodos de prevención, el sujeto es cualquier sujeto humano o animal, preferentemente, un sujeto humano, que se encuentra bajo riesgo de desarrollar una neoplasia ¡ntraperitoneal prostética derivada de células epiteliales. El sujeto puede encontrarse bajo riesgo debido a la exposición a agentes carcinogénicos, estar predispuesto genéticamente a tener una neoplasia de próstata y las similares. El término "inhibidor de ciclooxigenasa-2" o "inhibidor de COX-2" como se utiliza en la presente descripción se refiere a un compuesto o composición, la cual tiene la capacidad de inhibir la ciclooxigenasa-2 sin inhibición adversa de la ciclooxigenasa-1.
Métodos para el tratamiento de neoplasia intraepitelial prostética El cáncer de próstata es una de las malignidades más comunes diagnosticadas en hombres y es el cáncer más común encontrado en hombres mayores a los 60 años. Un tercio de todos los hombres mayores de 50 años tienen una forma latente de cáncer de próstata que puede ser activada en cáncer de próstata como amenaza de la vida. La neoplasia intraperitoneal prostética ha sido identificada como una lesión precursora para carcinoma prostética. La neoplasia intraperitoneal prostética generalmente es aceptada en la materia como una etapa probablemente invasiva del adenocarcinoma de próstata. La mayoría de los estudios sugieren que una gran mayoría de pacientes con PIN desarrollarán carcinoma en algún momento. Algunos-estudios sugieren que aproximadamente una mitad hasta aproximadamente dos tercios de los pacientes diagnosticados con PIN desarrollarán carcinoma dentro de un período de únicamente 2 a 3 años. El PIN es altamente predictivo de adenocarcinoma y se espera que un tratamiento efectivo para el PIN, reduzca, demorará o eliminará el desarrollo posterior de adenocarcinoma de próstata. Si el cáncer puede ser identificado en una etapa temprana o latente, se espera que el proceso neoplásico se pueda revertir o se pueda tratar más fácilmente. Por consiguiente, existe una gran necesidad de un tratamiento efectivo para el PIN como un medio para reducir la incidencia o evitar el desarrollo de cáncer de próstata, una necesidad la cual se cumple mediante la administración de las composiciones inventivas.
Asociado con la progresión del PIN al cáncer está un incremento en la angiogénesis con un incremento en el número de microvasos. Los microvasos en el PIN son más cortos que aquellos en el epitelio benigno, y éstos tienen contornos irregulares y lúmenes abiertos, un número incrementado de células endoteliales, y una distancia mayor desde la membrana del basamento. Sin estar atados por teoría particular alguna sobre el modo de acción, se espera que las propiedades anti-angiogénesis de la composición inventiva, por lo menos en parte, produzcan una reducción o eliminación de células PIN en un sujeto, y por consiguiente tratar de manera efectiva el PIN. Para el alcance en que son utilizados, todos los tratamientos actuales para el PIN incluyen terapia de privación andrógena y terapia de radiación. La terapia de privación andrógena tiene diversas complicaciones posibles, que incluyen problemas con la función sexual, osteoporosis y pérdida de masa muscular. La terapia de radiación tiene complicaciones posibles que incluyen pérdida del apetito, fatiga, reacciones en la piel tales como enrojecimiento e irritación, ardor o lesión rectal, diarrea, cistitis, y sangre en la orina. Por consiguiente, existe una necesidad significativa de tratamientos efectivos para neoplasia intraperitoneal prostética, la cual no produce efectos secundarios significativos, y con frecuencia severos de los tratamientos de la técnica anterior. Las tres isoformas principales de ciclooxigenasa son COX-1 , COX-2 y COX-3, y estas enzimas son las responsables de la producción del grupo de eicosanoides, prostaglandinas. La isoforma COX-1 , tiene muchas funciones de mantenimiento importantes en las células, y por consiguiente, es producida de forma constitutiva a través del cuerpo. Sin embargo, la COX-2, normalmente está ausente hasta que es inducida por un estímulo específico. Por consiguiente, no es sorprendente que la COX-2 esté implicada en la progresión de muchos estados de enfermedad, incluyendo cáncer.- Se ha descubierto que la COX-2 está presente en niveles elevados en una variedad de cánceres, incluyendo, cáncer de pulmón, de colon, pancreático, de cabeza y cuello, de piel de gioblastoma y de próstata. Como se planteó anteriormente, la COX-3, únicamente ha sido identificada en forma -relativa recientemente y su relación con el cáncer, si la existe, aún no ha sido determinada. Con respecto a la neoplasia intraperitoneal prostética, se ha demostrado que los niveles elevados de COX-2 están presentes en algunas muestras de tumor, y existe un nivel incrementado de la expresión de la enzima de COX-2 con la progresión de la enfermedad. La actividad de la COX-2 y la producción de prostaglandina resultante también está involucrada en la angiogénesis inducida por tumor, la cual se espera sea mediada por determinados inhibidores de la COX-2. Adicionalmente, se espera que determinados inhibidores de la COX-2 produzcan un reinicio de las trayectorias de apoptosis, superando los factores anti-apoptóticos secretados por las células de neoplasia intraperitoneal prostética y conduciendo a la muerte celular.
Los solicitantes han desarrollado una mezcla comprendida de extractos herbales, y la mezcla tiene actividad inhibidora de COX-2. Las composiciones de los solicitantes son únicas en las hierbas seleccionadas en las combinaciones y proporciones de las mismas en las sinergias y actividades entre las hierbas, y en que están preparadas por medio del procedimiento de extracción de CO2 supercrítico. A diferencia de los métodos de extracción basados en solventes, la extracción de C02 supercrítica permite que los productos naturales en las hierbas sean obtenidas sin dejar residuos químicos detrás de la preparación. De forma sorprendente, además de la acción anti-inflamatoria descrita en la Patente de E.U.A. No. 6,387,416, hemos descubierto que el uso de las composiciones y métodos inventivos producen inhibición de la COX-2 y actividad anti-neoplásica en las líneas celulares de neoplasia intraperitoneal prostética. También esperamos que los métodos inventivos induzcan apoptosis e inhiban el crecimiento celular en las células de neoplasia intraperitoneal prostética, las cuales han desactivado las trayectorias-apoptóticas. El contenido inventiva se basa en el descubrimiento de que la combinación de determinadas hierbas extraídas y mezcladas en forma-adecuada en proporciones adecuadas, se pueden utilizar en el tratamiento de neoplasia intraperitoneal prostética. Por consiguiente, el contenido inventiva presente se refiere a un método para el tratamiento de neoplasia intraperitoneal prostética en un sujeto, que comprende el paso de administrar una cantidad efectiva de una composición a dicho sujeto para tratar o evitar dicha neoplasia ¡ntraperitoneal prostética, dicha composición comprende cantidades terapéuticamente efectivas de extractos supercríticos de romero, azafrán, orégano y jengibre; y cantidades terapéuticamente efectivas de extractos hidroalcohólicos de albahaca santa, jengibre, azafrán, Scutellaria baicalensis, romero, té verde, huzhang, goldtread china, y bérbero. En un aspecto, dicha composición es administrada en forma oral. En otra modalidad preferida, la composición administrada en forma oral se encuentra en la forma de una o más cápsulas, una o más tabletas, o una o más pildoras. En otro aspecto, la composición comprende: (A) desde aproximadamente el 4.5% hasta aproximadamente el 7.5%, y más preferentemente desde aproximadamente el 5.5% hasta aproximadamente el 6.5% por peso del extracto hidroalcohólico de jengibre; (B) desde aproximadamente el 5.5% hasta aproximadamente el
8.5%, y más preferentemente desde aproximadamente el 6% hasta aproximadamente el 8%, por peso del extracto supercrítico de jengibre; (C) desde aproximadamente el 1.0% hasta aproximadamente el 1.5%, y más preferentemente desde aproximadamente el 1.2% hasta aproximadamente el 1.4% por peso del extracto supercrítico de azafrán; (D) desde aproximadamente el 10.0% hasta aproximadamente el 16.0%, y más preferentemente desde aproximadamente el 11.5% hasta aproximadamente el 14.5% por peso del extracto supercrítico de romero;
(E) desde aproximadamente el 4.0% hasta aproximadamente el 6.0%, y más preferentemente desde aproximadamente el 4.5% hasta aproximadamente el 5.5% por peso del extracto supercrítico de orégano; (F) desde aproximadamente el 10.0% hasta aproximadamente el 16.0%, y más preferentemente desde aproximadamente el 11.5% hasta aproximadamente el 14.5% por peso de extracto hidroalcohólico de azafrán; (G) desde aproximadamente el 5.5% hasta aproximadamente el 8.0% y más preferentemente desde aproximadamente el 6.0% hasta aproximadamente el 7.0% por peso del extracto hidroalcohólico de romero; (H) desde aproximadamente el 10.0% hasta aproximadamente el
16.0%, y más preferentemente desde aproximadamente el 11.5% hasta aproximadamente el 14.5% por peso del extracto hidroalcohólico de albahaca santa; (I) desde aproximadamente el 10.0% hasta aproximadamente el 16.0%, y más preferentemente desde aproximadamente el 11.5% hasta aproximadamente el 14.5% por peso del extracto hidroalcohólico de té verde; (J) desde aproximadamente el 8.0% hasta aproximadamente el 12.0%, y más preferentemente desde aproximadamente el 9.0% hasta aproximadamente el 11.0% por peso del extracto hidroalcohólico de huzhang; (K) desde aproximadamente el 4.0% hasta aproximadamente el
6.0%, más preferentemente desde aproximadamente el 4.5% hasta aproximadamente el 5.5% por peso del extracto hidroalcohólico de goldtread china;
(L) desde aproximadamente 4.0% hasta aproximadamente 6.0%, y más preferentemente desde aproximadamente el 4.5% hasta aproximadamente el 5.5% por peso del extracto hidroalcohólico de bérbero; y (M) desde aproximadamente el 2.0% hasta aproximadamente el 3.0%, y más preferentemente desde aproximadamente el 2.25% hasta aproximadamente el 2.75% por peso del extracto hidroalcohólico de Scutellaria baicalensis. El extracto hidroalcohólico de jengibre utilizado en la presente invención es preparado preferentemente de la siguiente manera. La rizoma de jengibre, la cual preferentemente es cultivada en forma criogénica para preservar los componentes sensibles al calor, se somete a la extracción supercrítica, para obtener (i) un extracto de aceite, denominado en la presente descripción como "el extracto supercrítico" de jengibre, que contiene componentes lipofílicos delicados, y (ii) un residuo libre de aceite. El residuo libre de aceite es entonces extraído en un agua/alcohol, preferentemente agua/etanol, mezcla compuesta de 60 a 80 partes de alcohol y de 40 a 20 partes de agua. El líquido de alcohol/agua es entonces evaporado, dejando un residuo de extracto en polvo, denominado en la presente descripción como "el extracto hidroalcohólico" de jengibre. En un aspecto preferido, la proporción de peso del extracto supercrítico de jengibre para el extracto hidroalcohólico de jengibre es desde aproximadamente 0.9:1 hasta aproximadamente 1.4:1.
Los extractos supercríticos de jengibre, romero, azafrán y orégano utilizados en la presente descripción pueden ser preparados de acuerdo con los métodos de extracción supercrítica conocidos, tales como aquellos descritos, por ejemplo, en la publicación de E. Stahl, K. W. Quirin, D. Gerard, Dense gases for extraction and refining, springer Verlag 4, 1988, la cual está incorporada en la presente descripción como referencia. Los extractos hidroalcohólicos de romero, azafrán, albahaca santa, huzhang, goldtread china, bérbero y Scutellaria baicalensis utilizados en la presente invención pueden ser preparados de acuerdo con las técnicas de extracción hidroalcohólica convencionales. Por ejemplo, los . extractos hidroalcohólicos pueden ser preparados extrayendo la porción de la planta en un mezcla de agua/alcohol, preferentemente agua/etanol, compuesta preferentemente de 60 a 80 partes de alcohol y de 40 a 20 partes de agua, y posteriormente evaporando el líquido de agua/alcohol, dejando un residuo de extracto en polvo, denominado en la presente descripción como "el extracto hidroalcohólico". El extracto hidroalcohólico de té verde utilizado en la presente invención se preparó mediante la extracción de la porción de la planta en agua/alcohol, preferentemente mezcla de agua/etanol y posteriormente evaporando la mezcla líquida de agua/alcohol a una temperatura de #80EC, preferentemente utilizando una técnica de secado por rocío, dejando un residuo de extracto en polvo.
Todavía en otro aspecto, la proporción de peso del extracto hidroalcohólico de azafrán para el extracto supercrítico de azafrán es desde aproximadamente 8:1 hasta aproximadamente 12:1. En un aspecto alternativo, la proporción de peso del extracto hidroalcohólico de romero a extracto hidroalcohólico de romero es desde aproximadamente 1.6:1 hasta aproximadamente 2.4:1. Todavía en otro aspecto adicional, el extracto hidroalcohólico de jengibre comprende desde aproximadamente el 2.4% hasta aproximadamente el 3.6%, más preferentemente desde aproximadamente el 2.7% hasta aproximadamente el 3.3%, y todavía más preferentemente de aproximadamente el 3.0% por peso de compuestos picantes. En otro aspecto, el extracto supercrítico de jengibre comprende desde aproximadamente el 24% hasta aproximadamente el 36%, más preferentemente desde aproximadamente el 27% hasta aproximadamente el 33%, y todavía más preferentemente de aproximadamente el 30% pdr peso de compuestos picantes; y desde aproximadamente- el 6.4% hasta aproximadamente el 9.6%, más preferentemente desde aproximadamente el 7.2% hasta aproximadamente el 8.8% y todavía más preferentemente de aproximadamente el 8% por peso de zingibereno. En un aspecto adicional, el extracto supercrítico de azafrán comprende desde aproximadamente el 36% hasta aproximadamente el 54%, más preferentemente desde aproximadamente el 40.5% hasta aproximadamente el 49.5% y todavía más preferentemente de aproximadamente el 45% por peso de azafrán. En otro aspecto, el extracto supercrítico de romero comprende desde aproximadamente el 18.4% hasta aproximadamente el 27.8%, más preferentemente desde aproximadamente el 20.7% hasta aproximadamente el 25.3% y todavía más preferentemente de aproximadamente el 23% por peso de antioxidantes fenólicos totales. Todavía en otro aspecto, el extracto supercrítico de orégano comprende desde aproximadamente el 0.64% hasta aproximadamente el 0.96%, más preferentemente desde aproximadamente el 0.72% hasta aproximadamente el 0.88%, y todavía más preferentemente de aproximadamente el 0.8% por peso de antioxidantes fenólicos totales. Todavía en un aspecto adicional, el extracto hidroalcohólico de azafrán comprende desde aproximadamente el 5.6% hasta aproximadamente el 8.4%, más preferentemente desde aproximadamente el 6.3% hasta aproximadamente el 7.7%, y todavía más preferentemente de aproximadamente el 7% por peso de curcumina. En otro aspecto, el extracto hidroalcohólico de romero comprende desde aproximadamente el 18.4% hasta aproximadamente el 27.6%, más preferentemente desde aproximadamente el 20.7% hasta aproximadamente el 25.3% y todavía más preferentemente de aproximadamente el 23% por peso de antioxidantes fenólicos totales.
En una modalidad adicional, el extracto hidroalcohólico de albahaca santa comprende desde aproximadamente el 1.6% hasta aproximadamente el 2.4%, más preferentemente desde aproximadamente el
1.8% hasta aproximadamente el 2.2% y todavía más preferentemente de aproximadamente el 2% por peso de ácido ursólico. En un aspecto adicional, el extracto hidroalcohólico de té verde comprende desde aproximadamente el 36% hasta aproximadamente 54%, más preferentemente desde aproximadamente 40.5% hasta aproximadamente
49.5%, y todavía más preferentemente de aproximadamente el 45% por peso de polifenoles. En otro aspecto, el extracto hidroalcohólico de huzhang comprende desde aproximadamente el 6.4% hasta aproximadamente el 9.6%, más preferentemente desde aproximadamente el 7.2% hasta aproximadamente el 8.8%, y todavía más preferentemente de aproximadamente 8% por peso de resveratrol. En otra modalidad, el extracto hidroalcohólico de goldtread china comprende desde aproximadamente el 4.8% hasta aproximadamente el 7.2%, más preferentemente desde aproximadamente el 5.4% hasta aproximadamente el 6.6% y todavía más preferentemente de aproximadamente el 6% por peso de berberina. En un aspecto adicional, el extracto hidroalcohólico- de bérbero comprende desde aproximadamente el 4.8% hasta aproximadamente el 7.2%, más preferentemente desde aproximadamente el 5.4% hasta aproximadamente el 6.6%, y todavía más preferentemente de aproximadamente el 6% por peso de berberina. En un aspecto alternativo, dicha composición comprende: (A) desde aproximadamente el 4.5% hasta aproximadamente el 7.5% por peso del extracto hidroalcohólico de jengibre, en donde el extracto comprende desde aproximadamente el 2.4% hasta aproximadamente el 3.6% por peso de compuestos picantes; (B) desde aproximadamente el 5.5% hasta aproximadamente el 8.5% por peso del extracto supercrítico de jengibre, en donde el extracto comprende desde aproximadamente el 24% hasta aproximadamente el 36% por peso de compuestos picantes y desde aproximadamente el 6.4% hasta aproximadamente el 9.6% por peso de zingibereno; (C) desde aproximadamente el 1.0% hasta aproximadamente el 1.5% por peso del extracto supercrítico de azafrán, en donde el extracto comprende desde aproximadamente el 36% hasta aproximadamente el 54% por peso de azafrán; (D) desde aproximadamente el 10.0% hasta aproximadamente el 16% por peso del extracto supercrítico de romero, en donde el extracto comprende desde aproximadamente 18.4% hasta aproximadamente el 27.6% por peso de antioxidante fenólicos totales; (E) desde aproximadamente el 4.0% hasta aproximadamente el 6.0% por peso de extracto supercrítico de orégano, en donde el extracto comprende desde aproximadamente el 0.64% hasta aproximadamente el 0.96% por peso de antioxidantes fenólicos totales; (F) desde aproximadamente el 10.0% hasta aproximadamente el 16.0% por peso del extracto hidroalcohólico de azafrán, en donde el extracto comprende desde aproximadamente el 5.6% hasta aproximadamente el 8.4% por peso de curcumina; (G) desde aproximadamente el 5.5% hasta aproximadamente el 8.0% por peso del extracto hidroalcohólico de romero, en donde el extracto comprende desde aproximadamente el 18.4% hasta aproximadamente el 27.6% por peso de antioxidantes fenólicos totales; (H) desde aproximadamente el 10.0% hasta aproximadamente el
16.0% por peso del extracto hidroalcohólico de albahaca santa, en donde el extracto comprende desde aproximadamente el 1.6% hasta aproximadamente el 2.4% por peso de ácido ursólico; (I) desde aproximadamente el 10.0% hasta aproximadamente el
16.0% por peso del extracto hidroalcohólico de té verde, en donde el extracto comprende desde aproximadamente el 36% hasta aproximadamente el 54% por peso de polifenoles; (J) desde aproximadamente el 8.0% hasta aproximadamente el 12.0% por peso del extracto hidroalcohólico de huzhang, en donde el extracto comprende desde aproximadamente el 6.4% hasta aproximadamente el 9.6% por peso de resveratrol;
(K) desde aproximadamente el 4.0% hasta aproximadamente el 6.0% por peso del extracto hidroalcohólico de goldtread china, en donde el extracto tiene desde aproximadamente el 4.8% hasta aproximadamente el 7.2% por peso de berberina; (L) desde aproximadamente el 4.0% hasta aproximadamente el
6.0% por peso del extracto hidroalcohólico de bérbero, en donde el extracto tiene desde aproximadamente el 4.8% hasta aproximadamente el 7.2% por peso de berberina; y (M) desde aproximadamente el 2.0% hasta aproximadamente el 3.0% por peso de extracto hidroalcohólico de Scutellaria baicalensis; y en donde dicha composición comprende adicionalmente; (i) el extracto supercrítico de jengibre y el extracto hidroalcohólico de jengibre a una proporción de peso desde aproximadamente 0.9 hasta aproximadamente 1.4 partes de extracto supercrítico por 1 parte de extracto hidroalcohólico post-supercrítico; (ii) el extracto hidroalcohólico de azafrán y el extracto supercrítico de azafrán a una proporción de peso desde aproximadamente 8 hasta aproximadamente 12 partes de extracto hidroalcohólico por 1 parte- de extracto supercrítico; y (iii) el extracto supercrítico de romero y el extracto hidroalcohólico de romero a una proporción de peso desde aproximadamente 1.6 hasta aproximadamente 2.4 partes de extracto supercrítico por 1 parte de extracto hidroalcohólico.
En una modalidad preferida, la composición es administrada en una dosificación diaria de por lo menos aproximadamente 700 mg. En otro aspecto, la composición es administrada diariamente durante por lo menos 4 semanas. Todavía en una modalidad adicional del contenido presente, el método para proliferaciones celulares precancerosas dentro de los conductos, canaiillos y ácino prostéticos en un sujeto, comprende el paso de administrar una cantidad efectiva de una composición a dicho sujeto para tratar o evitar dichas proliferaciones celulares precancerosas, en donde dicha composición comprende cantidades terapéuticamente efectivas de extractos de romero, azafrán, orégano y jengibre; y cantidades terapéuticamente efectivas de extractos hidroalcohólicos de albahaca santa, jengibre, azafrán, Scutellaria baicalensis, romero, té verde, huzhang, goldtread china y bérbero. Un beneficio provisto por las composiciones inventivas es la utilización de extracción supercrítica, una tecnología innovadora para extracción de hierbas a temperatura baja sin el uso de solventes químicos industriales. Dichos procedimientos de extracción se permiten para la potencia más alta de los compuestos activos en los extractos, tanto como 250 veces la potencia del material de la planta fresca original. En el Cuadro 1 se establece una modalidad preferida de la composición administrada en forma oral, excluyendo los ingredientes inactivos, como se utilizan en los métodos inventivos. Las cantidades citadas en el Cuadro 1 representan la dosificación preferida de los ingredientes relacionados.
CUADRO 1
Hierba Tipo de extracto Parte de la Cantidad planta (mg)
Romero supercrítico hoja 100
Romero hidroalcohólico (23% hoja 50 TPA - 34.5 mg) Azafrán supercrítico (45% de rizoma 10 azafranes - 4.5 mg) Azafrán hidroalcohólico (7% rizoma 100 curcumina - 7 mg) Jengibre supercrítico (30% de rizoma 54 compuestos picantes - 16.2 mg 8% de zingibereno - 4.3 mg) Jengibre hidroalcohólico (3% rizoma 46 de compuestos picantes - 1.4 mg) albahaca santa hidroalcohólico (2% hoja 100 de ácido ursólico - 2 mg) Té verde hidroalcohólico (45% hoja 100 de polifenoles - 45 mg) Huzhang hidroalcohólico (8% raíz y rizoma 80 resveratrol - 6.4 mg) Goldtread china hidroalcohólico (6% raíz 40 de berberina - 2.4 mg) Bérbero hidroalcohólico (6% raíz 40 de berberina - 2.4 mg) Orégano supercrítico (0.8% hoja 40 TPA - 0.32 mg) Scutellaria hidroalcohólico raíz 20 baicalensis Preferentemente, la composición establecida en el Cuadro I, incluye también aceite de oliva extra virgen y cera de abejas amarilla. Los métodos inventivos utilizan una cantidad terapéuticamente efectiva de las composiciones activas indicadas anteriormente. Esta cantidad efectiva, generalmente comprenderá desde aproximadamente 1.0 mg hasta aproximadamente 100 mg del agente activo por kilogramo de peso corporal del paciente diariamente. Esta cantidad efectiva puede variar dependiendo del estado físico del paciente y otros factores bien conocidos en la materia. Además, se deberá comprender que esta dosificación del agente activo puede ser administrada en una unidad de dosificación única o unidades de dosificación múltiples para proveer el efecto terapéutico deseado. Si se desea, se pueden emplear otros agentes terapéuticos en conjunto con aquellos provistos por el contenido presente inventiva. Los métodos inventivos utilizan composiciones, las cuales son preferentemente administradas al paciente por medio de un vehículo farmacéuticamente aceptable. Dichos vehículos son bien conocidos en la materia y generalmente tendrán forma sólida o líquida. Las preparaciones farmacéuticas de forma sólida que pueden ser preparadas de acuerdo con el contenido inventivo presente incluyen polvos, tabletas, granulos que se pueden dispersar, cápsulas y pildoras. En general, las preparaciones de forma sólida comprenderán desde aproximadamente el 5% hasta aproximadamente el 90% por peso del agente activo.
Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias, las cuales también pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinadores o agentes de desintegración de tabletas; éstos también pueden ser material de encapsulación. En polvos, el vehículo es un sólido dividido finamente, el cual está mezclado con el compuesto activo viscoso. En tabletas, el compuesto activo está mezclado con un vehículo que tiene las propiedades aglutinadoras necesarias en proporciones adecuadas y compactadas con la forma y tamaño-deseados. Los vehículos sólidos adecuados incluyen carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de fusión baja, mantequilla de cacao y los similares. El término "preparación" tiene la intención de incluir la formulación del compuesto activo con materiales de encapsulación, como un vehículo, el cual puede proveer una cápsula en la cual, el componente activo (con o sin otros vehículos) está rodeado por el -vehículo, el cual de esta manera está en asociación con éste. De manera similar, las pildoras están incluidas. Las tabletas, polvos, pildoras y cápsulas pueden ser utilizados como formas de dosificación sólidas adecuadas para administración oral. Si se desea, por razones de conveniencia o aceptación del paciente, las tabletas farmacéuticas preparadas de acuerdo con el contenido inventivo se pueden proveer en forma masticable, utilizando- las técnicas bien conocidas en la materia.
También están contempladas como vehículos adecuados, las preparaciones de forma sólida, los cuales tienen la intención de ser convertidos, en breve antes del uso, en preparaciones en forma líquida ya sea para administración oral o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones de forma sólida particulares son las que se proveen de manera más conveniente en forma de dosis unitaria y como tales son utilizadas para proveer una unidad de dosificación líquida única. Alternativamente, se puede proveer el sólido suficiente, de tal manera que después de la conversión a forma líquida, las dosis líquidas individuales múltiples pueden ser obtenidas midiendo volúmenes previamente determinados de preparación en forma líquida como con una jeringa, cucharadita u otro contenedor volumétrico. Cuando las dosis líquidas múltiples son preparadas de esta forma, es preferible mantener la porción no utilizada de dichas dosis líquidas a temperatura baja (es decir, bajo refrigeración) con el objeto de retrasar la posible descomposición. Las preparaciones de forma sólida que se pretenden convertir a forma líquida pueden contener, además del material activo, saborizantes, colorantes, estabilizadores, reguladores, edulcorantes naturales o artificiales, agentes de dispersión, aglutinantes, agentes de solubilización y los similares. El líquido utilizado para preparar las preparaciones en forma líquida útiles pueden ser agua, agua isotónica, etanol, glicerina, propilénglicol y los similares, así como también mezclas de los mismos. Naturalmente, el líquido utilizado será elegido con respecto a la ruta de administración. Por ejemplo, las preparaciones líquidas contienen cantidades grandes de etanol que no son adecuadas para uso parenteral. La preparación farmacéutica también puede estar en una forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la preparación está subdividida en dosis unitarias que contienen cantidades adecuadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación empacada, el paquete contiene cantidades discretas de la preparación, por ejemplo, tabletas, cápsulas y polvos empacados en frascos o ampolletas. La forma de dosificación unitaria, también puede ser una cápsula, pildora o tableta en sí misma o ésta puede ser un número adecuado de cualquiera de éstas en forma empacada. Las preparaciones farmacéuticas del contenido inventivo' pueden incluir uno o más conservadores bien conocidos en la materia, tal como ácido benzoico, ácido sórbico, metilparabeno, propilparabeno y ácido etilenodiaminotetraacético (EDTA). Los conservadores, generalmente están presentes en cantidades de hasta el 1 % y preferentemente desde aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 0.5% por peso de lá composición farmacéutica. Los reguladores útiles para los propósitos del contenido inventivo incluyen ácido cítrico-citrato de sodio, ácido fosfórico-fosfato de sodio y ácido acético-acetato de sodio en cantidades de hasta aproximadamente 1 % y preferentemente desde aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 0.5% por peso de la composición farmacéutica. Los agentes de suspensión o aglutinantes útiles incluyen celulósicos, como metilcelulosa, carragena similar a ácido algínico y sus derivados, gomas de xantano, gelatina, acacia, y celulosa microcristalina en cantidades de hasta aproximadamente el 20% y preferentemente desde aproximadamente el 1 % hasta aproximadamente el 15% por peso de la composición farmacéutica. Los edulcorantes que pueden ser empleados incluyen a aquellos edulcorantes, tanto naturales como artificiales, bien conocidos en la materia. Los agentes edulcorantes, tales como monosacáridos, disacáridos y polisacáridos tales como xilosa, ribosa, glucosa, mañosa, galactosa, fructosa, dextrosa, sacarosa, maltosa, almidón parcialmente hidrolizado o sólidos de jarabe de maíz y alcoholes de azúcar tales como sorbitol, xilitol, manitil y mezclas de los mismos se pueden utilizar en cantidades desde aproximadamente el 10% hasta aproximadamente el 60% y preferentemente desde aproximadamente el 20% hasta aproximadamente el 50% por peso de la composición farmacéutica. Los edulcorantes artificiales solubles en agua, tales como sacarina y sales de sacarina, tales como sodio o calcio, sales de diclamato, acesulfame-K, aspartame y los similares y mezclas de los mismos, pueden ser utilizados en cantidades desde aproximadamente 0.001% hasta aproximadamente el 5% por peso de la composición. Los saborizantes que pueden ser empleados en los productos farmacéuticos del contenido inventivo incluyen sabores tanto naturales como artificiales, y mentas, tales como hierbabuena, mentol, vainilla, vainilla artificial, chocolate, chocolate artificial, canela, diversos sabores frutales, tanto en forma individual como mezclados en cantidades desde aproximadamente el 0.5% hasta aproximadamente el 5% por peso de la composición farmacéutica. Los colorantes útiles en el contenido inventivo presente incluyen pigmentos, los cuales pueden ser incorporados en cantidades de hasta aproximadamente el 6% por peso de la composición. Un pigmento preferido, dióxido de titanio, puede ser incorporado en cantidades de hasta aproximadamente el 1 %. También, los colorantes pueden incluir otros tintes adecuados para aplicaciones en alimentos, fármacos y cosméticos, conocidos como tintes F.D.&C. y los similares. Dichos tintes, generalmente están presentes en cantidades de hasta aproximadamente el 0.25% y preferentemente desde aproximadamente el 0.05% hasta aproximadamente el 0.2% por peso de la composición farmacéutica. Una relación de todos los tintes F.D.&C. y D.&C. y sus estructuras químicas correspondientes se pueden encontrar en Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, en el volumen 5, en las páginas 857 a 884, cuyo texto está incorporado en consecuencia en la presente descripción como referencia. Los solubilizantes útiles incluyen alcohol, propilénglicol, polietilénglicol y los similares y se pueden utilizar para solubilizar los sabores. Los agentes solubilizantes generalmente están presentes en cantidades de hasta aproximadamente el 10%; preferentemente desde aproximadamente el 2% hasta aproximadamente el 5% por peso de la composición farmacéutica.
Los agentes lubricantes, los cuales pueden ser utilizados cuando se desea en las composiciones instantáneas que incluyen aceites de silicona o fluidos tales como polisiloxanos sustituidos y no sustituidos, por ejemplo, dimetil polisiloxano, también conocido como dimeticona. También se pueden emplear otros agentes de lubricación bien conocidos. No se espera que los métodos inventivos utilicen composiciones, las cuales desplegarán interacciones adversas significativas con otras sustancias sintéticas o de ocurrencia natural. Por consiguiente, un compuesto del contenido inventivo presente puede ser administrado en combinación con otros compuestos y las composiciones útiles para el tratamiento de neoplasia intraperitoneal prostética. En particular, los métodos inventivos utilizan composiciones, las cuales pueden ser administradas en combinación con otras composiciones inventivas, otras sustancias antineoplásicas y los similares. Las formulaciones farmacéuticas óptimas serán determinadas por un experto en la materia dependiendo de consideraciones tales como la ruta de administración y la dosificación deseada. Véase, por ejemplo, "Remington's pharmaceutical sciences", 18ava. Ed. (1990, Mack publishing Co., Easton, PS 18042), páginas 1435-1712, la cual está incorporada en la presente descripción como referencia en su totalidad. Dichas formulaciones puede influir en el estado físico, estabilidad, índice de liberación in vivo, e índice de depuración in vivo de los agentes terapéuticos presentes del contenido inventivo.
Ruta(s) de administración Los compuestos y composiciones son administrados preferentemente oralmente en la forma de cápsulas, tabletas, suspensiones acuosas o soluciones. Las tabletas pueden contener vehículos tales como lactosa y almidón de maíz, y/o agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Las cápsulas pueden contener diluyentes que incluyen lactosa y fécula de maíz seca. Las suspensiones acuosas pueden contener agentes emulsificantes y de suspensión combinados con el ingrediente activo. Las formas de dosificación oral pueden contener adicionalmente agentes edulcorantes, saborizantes, colorantes o combinaciones de los mismos. La administración en una tableta, capleta o cápsula recubierta en forma entérica, para mejorar adicionalmente la estabilidad y proveer liberación en el tracto intestinal para mejorar la absorción, es la mejor forma de administración contemplada actualmente.
Dosificación Los niveles de dosificación del orden de aproximadamente 0.001 mg hasta aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal del ingrediente activo, los compuestos o composiciones son útiles en el tratamiento de las condiciones anteriores, con niveles preferidos que varían desde 200 mg por día hasta 1600 mg por día. Los compuestos y composiciones del contenido inventivo presente pueden normalmente ser otorgados en dos o tres dosis diarias. Empezando con una dosis baja (200-300 mg) dos veces al día y trabajando ligeramente hasta dosis más altas si es necesaria una estrategia preferida. La cantidad del ingrediente activo que puede ser combinada con los materiales del vehículo para producir una forma de dosificación única que variará dependiendo del huésped tratado y el modo particular de administración. Sin embargo, se debe comprender, que un nivel de dosificación específico para cualquier paciente en particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado; la edad, el peso corporal, la salud en general, el sexo y la dieta del paciente; el tiempo de administración; el índice de excreción; la combinación de fármaco; la severidad del padecimiento en particular a ser tratado; y la forma de administración. Un experto en la materia apreciará la capacidad de variación de dichos factores y tendrá la capacidad de establecer los niveles de dosificación específicos utilizando no más de la experimentación de rutina.
EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos son ilustrativos del contenido inventivo presente y no tienen la intención de limitar la misma. A menos que se indique de otra forma, todos los porcentajes se basan en el 100% por peso de la composición final.
EJEMPLO 1 Preparación de las composiciones inventivas
Las composiciones inventivas son preparadas mediante los métodos conocidos en la materia, y están descritas en la Solicitud de Patente provisional de E.U.A. No. 6,387,416 de los solicitantes. Los contenidos de la Patente de E.U.A. No. 6,387,416 están incorporados a la presente descripción como referencia en su totalidad. La preparación de los elementos componentes de las composiciones inventivas se resumen de la siguiente forma: El extracto hidroalcohólico de jengibre utilizado en las composiciones inventivas se prepara preferentemente de la siguiente forma. La rizoma de jengibre, la cual preferentemente es cultivada en forma criogénica para preservar los componentes sensibles al calor, se someten a extracción supercrítica para obtener: (1 ) un extracto de aceite, denominado en la presente descripción como "el extracto supercrítico" de jengibre, que contiene componentes lipofílicos delicados, y (ii) un residuo libre de aceite. El residuo libre de aceite es entonces extraído en un agua/alcohol, preferentemente agua/etanol, mezcla compuesto de 60 a 80 partes de alcohol y de 40 a 20 partes de agua. El líquido de alcohol/agua es entonces evaporado, dejando un residuo de extracto en polvo, denominado en la presente descripción como "el extracto hidroalcohólico" de jengibre.
La composición de la presente invención preferentemente contendrá el extracto supercrítico y el extracto hidroalcohólico de jengibre a una proporción de peso preferentemente desde aproximadamente 0.9 hasta aproximadamente 1.4 partes, más preferentemente desde aproximadamente 1.1 hasta aproximadamente 1.3 partes, más preferentemente de aproximadamente 1.17 partes de extracto supercrítico por 1 parte de extracto hidroalcohólico supercrítica. Los extractos supercríticos de -jengibre, romero, azafrán y orégano utilizados en las composiciones inventivas pueden ser preparados de acuerdo con los métodos de extracción supercríticos conocidos, tales como aquellos descritos, por ejemplo, en la publicación de E. Stahl, K. W. Quirin, D. Gerard, Dense gases for extraction and refining, Springer Verlag 4, 1988, la cual está incorporada a la presente descripción como referencia. Los extractos hidroalcohólicos de romero, azafrán, albahaca santa, huzhang, goldtread china, bérbero y Scutellaria baicalensis utilizados en las composiciones inventivas, se pueden preparar de acuerdo con las técnicas de extracción hidroalcohólicas convencionales. Por ejemplo, los extractos hidroalcohólicos pueden ser preparados extrayendo la porción de la planta en mezcla de agua/alcohol (preferentemente, agua/etanol) (preferentemente compuesta de 60 a 80 partes de alcohol y de 40 a 20 partes de agua), y posteriormente se evapora el líquido de agua/alcohol, dejando un residuo de extracto en polvo (denominado en la presente descripción como "el extracto hidroalcohólico"). El extracto hidroalcohólico de té verde utilizado en la presente invención se prepara mediante la extracción de la planta en un agua/alcohol, preferentemente mezcla de agua/etanol, y posteriormente evaporando la mezcla líquida de agua/alcohol a una temperatura #80EC, preferentemente utilizando una técnica de secado por rocío, dejando un residuo de extracto en polvo. En la composición de la presente invención, el extracto hidroalcohólico de azafrán y el extracto supercrítico de azafrán preferentemente estará presente a una proporción de peso preferentemente desde aproximadamente 8 hasta aproximadamente 12 partes, más preferentemente desde aproximadamente 9 partes hasta aproximadamente 11 partes, más preferentemente de aproximadamente 10 partes, de extracto hidroalcohólico por 1 parte de extracto supercrítico. La composición de la presente invención preferentemente contendrá el extracto supercrítico de romero y el extracto hidroalcohólico de romero a una proporción de peso desde preferentemente aproximadamente 1.6 hasta aproximadamente 2.4 partes, más preferentemente desde aproximadamente 1.8 hasta aproximadamente 2.2 partes, todavía más preferentemente de aproximadamente 2.0 partes, de extracto supercrítico por 1 parte de extracto hidroalcohólico. El extracto hidroalcohólico de jengibre utilizado en las composiciones inventivas preferentemente contendrá desde aproximadamente el 2.4% hasta aproximadamente el 3.6%, más preferentemente desde aproximadamente 2.7% hasta aproximadamente el 3.3%, todavía más preferentemente de aproximadamente el 3.0% por peso de compuestos picantes (por ejemplo, shogaol). El extracto supercrítico de jengibre utilizado - en las composiciones inventivas contendrán preferentemente desde aproximadamente el 24% hasta aproximadamente el 36%, más preferentemente desde aproximadamente el 27% hasta aproximadamente el 33%, todavía más preferentemente de aproximadamente el 30% por peso de compuestos picantes (por ejemplo, shogaol) y preferentemente desde aproximadamente 6.4% hasta aproximadamente 9.6%, todavía más preferentemente desde aproximadamente 7.2% hasta aproximadamente el 8.8%, aún más preferentemente de aproximadamente el 8% por peso de zingibereno. El extracto supercrítico de azafrán utilizado en las composiciones inventivas contendrá preferentemente desde aproximadamente 40.5% hasta aproximadamente 49.5%, todavía más preferentemente aproximadamente el 45% por peso de azafranes. El extracto supercrítico de romero utilizado en las composiciones inventivas contendrá preferentemente desde aproximadamente 18.4% hasta aproximadamente 27.6%, más preferentemente desde aproximadamente 20.7% hasta aproximadamente 25.3%, todavía más preferentemente dé aproximadamente el 23%, por peso de los oxidantes fenólicos totales ("TPA"). El extracto supercrítico de orégano utilizado en las composiciones inventivas contendrá preferentemente desde aproximadamente el 9.64% hasta aproximadamente el 0.96%, más preferentemente desde aproximadamente 0.72% hasta aproximadamente el 0.88%, todavía más preferentemente de aproximadamente el 0.8% por peso de TPA. El extracto hidroalcohólico de azafrán utilizado en las composiciones inventivas contendrán preferentemente desde aproximadamente el 5.6% hasta aproximadamente el 8.4%, más preferentemente desde aproximadamente el 6.3% hasta aproximadamente el 7.7%, todavía más preferentemente de aproximadamente el 7% por peso de curcumina. El extracto hidroalcohólico de romero utilizado en las composiciones inventivas contendrá preferentemente desde aproximadamente el 18.4% hasta aproximadamente el 27.6%, más preferentemente desde aproximadamente el 20.7% hasta aproximadamente el 25.3%, todavía más preferentemente de aproximadamente el 23% por peso de TPA. El extracto hidroalcohólico de albahaca santa utilizada en las composiciones inventivas contendrán preferentemente desde aproximadamente el 1.6% hasta aproximadamente el 2.4%, más preferentemente desde aproximadamente el 1.8% hasta aproximadamente el 2.2%, todavía más preferentemente de aproximadamente el 2% por peso de ácido ursólico.
El extracto hidroalcohólico de té verde utilizado en las composiciones inventivas contendrá preferentemente desde aproximadamente el 36% hasta aproximadamente el 54%, más preferentemente desde aproximadamente 40.5% hasta aproximadamente 49.5%, todavía más preferentemente de aproximadamente el 45% por peso de polifonies. El extracto hidroalcohólico de huzhang utilizado en las composiciones inventivas contendrá preferentemente - desde aproximadamente el 6.4% hasta aproximadamente el 9.6%, más preferentemente desde aproximadamente el 7.2% hasta aproximadamente el 8.8%, todavía más preferentemente de aproximadamente el 8% por peso de resveratrol. : El extracto hidroalcohólico de goldtread china utilizado en las composiciones inventivas contendrán preferentemente desde aproximadamente el 4.8% hasta aproximadamente el 7.2%, más preferentemente desde aproximadamente el 5.4% hasta aproximadamente el 6.6%, todavía más preferentemente de aproximadamente el 6% por peso de berberina. El extracto hidroalcohólico de bérbero utilizado en las composiciones inventivas contendrá preferentemente desde aproximadamente el 4.8% hasta aproximadamente el 7.2%, más preferentemente desde aproximadamente 5.4% hasta aproximadamente el
6.6%, todavía más preferentemente el 6% por peso de berberina.
EJEMPLO 2 Efecto de las composiciones inventivas en células de neoplasia intraperitoneal prostética pre-malignas
Un paciente se presenta para tratamiento de una neoplasia intraepitelial pre-maligna de la próstata. Una composición inventiva es administrada a dicho paciente durante el curso de un tratamiento que dura varias semanas, dando como resultado ningún efecto secundario significativo. El paciente experimenta una inversión en el crecimiento de las células neoplásicas pre-malignas y muerte de las células neoplásicas pre-malignas existentes, dando como resultado que la neoplasia intraperitoneal prostática se puede detectar. Con la continuación del tratamiento, el paciente continúa sin exhibir síntomas secundarios de neoplasia intraperitoneal prostática, tampoco efectos secundarios a largo plazo del tratamiento y no desarrolla cáncer de próstata. El contenido inventivo siendo descrito de esta forma, será evidente que el mismo puede ser modificado o variado en muchas formas. Dichas modificaciones y variaciones no serán interpretadas como alejamiento del espíritu y alcance del contenido inventivo y todas dichas modificaciones y variaciones tienen la intención de estar incluidas dentro del alcance de las siguientes Reivindicaciones.
Claims (12)
1.- El uso de una composición en la preparación de un medicamento para el tratamiento de neoplasia intraperitoneal prostática en un sujeto, en donde dicha composición comprende cantidades terapéuticamente efectivas de extractos supercríticas de romero, azafrán, orégano y jengibre; y cantidades terapéuticamente efectivas de extractos hidroalcohólicos de albahaca santa, jengibre, azafrán, Scutellaria baicalensis, romero, té verde, huzhang, goldtread china y bérbero. 2.- El uso que se reclama en la Reivindicación 1 , en donde la composición comprende: (A) desde aproximadamente el 4.5% hasta aproximadamente el 7.5% por peso del extracto hidroalcohólico de jengibre; (B) desde aproximadamente el 5.5% hasta aproximadamente el 8.5% por peso del extracto supercrítico de jengibre; (C) desde aproximadamente el 1.0% hasta aproximadamente el 1.5% por peso del extracto supercrítico de azafrán; (D) desde aproximadamente el 10.0% hasta aproximadamente el 16.0% por peso del extracto supercrítico de romero; (E) desde aproximadamente el 4.0% hasta aproximadamente el 6.0% por peso del extracto supercrítico de orégano; (F) desde aproximadamente el 10.0% hasta aproximadamente el 16.0% por peso del extracto hidroalcohólico de azafrán; (G) desde aproximadamente el 5.5% hasta aproximadamente el 8.0% por peso del extracto hidroalcohólico de romero; (H) desde aproximadamente el 10.0% hasta aproximadamente el 16.0% por peso del extracto hidroalcohólico de albahaca santa; (l) desde aproximadamente el 10.0% hasta aproximadamente el 16.0% por peso del extracto hidroalcohólico de té verde; (J) desde aproximadamente el 8.0% hasta aproximadamente el 12.0% por peso del extracto hidroalcohólico de huzhang; (K) desde aproximadamente el 4.0% hasta aproximadamente el 6.0% por peso del extracto hidroalcohólico de goldtread china; (L) desde aproximadamente el 4.0% hasta aproximadamente el 6.0% por peso del extracto hidroalcohólico de bérbero; y (M) desde aproximadamente el 2.0% hasta aproximadamente el 3.0% por peso del extracto hidroalcohólico de Scutellaria baicalensis. 3.- El uso que se reclama en la Reivindicación 1 , en donde el extracto hidroalcohólico de jengibre comprende desde aproximadamente el
2.4% hasta aproximadamente el
3.6% por peso de compuestos picantes.
4.- El uso que se reclama en la Reivindicación 1 , en donde- el extracto supercrítico de jengibre comprende desde aproximadamente el 24% hasta aproximadamente el 36% por peso de compuestos picantes y desde aproximadamente el 6.4% hasta aproximadamente - el 9.6% por peso de zingibereno.
5.- El uso que se reclama en la Reivindicación 1 , en donde él extracto supercrítico de azafrán comprende desde aproximadamente el 36% hasta aproximadamente el 54% por peso de azafranes.
6.- El uso que se reclama en la Reivindicación 1 , en donde el extracto supercrítico de romero comprende desde aproximadamente el 18.4% hasta aproximadamente el 27.6% por peso de antioxidantes fenólicos totales.
7.- El uso que se reclama en la Reivindicación 1 , en donde el extracto supercrítico de orégano comprende desde aproximadamente el 0.64% hasta aproximadamente el 0.96% por peso de antioxidantes fenólicos totales. 8.- El uso que se reclama en la Reivindicación 1 , en donde el extracto hidroalcohólico de azafrán comprende desde aproximadamente el 5.6% hasta aproximadamente el
8.4% por peso de curcumina.
9.- El uso que se reclama en la Reivindicación 1 , en donde el extracto hidroalcohólico de romero comprende desde aproximadamente el 18.4% hasta aproximadamente el 27.6% por peso de antioxidantes fenólicos totales.
10.- El uso que se reclama en la Reivindicación 1 , en donde el extracto hidroalcohólico de albahaca santa comprende desde aproximadamente el 1.6% hasta aproximadamente el 2.4% por peso de ácido ursólico.
11.- El uso que se reclama en la Reivindicación 1 , en donde el extracto hidroaicohólico de té verde comprende desde aproximadamente el 36% hasta aproximadamente el 54% por peso de polifenoles. 12.- El uso que se reclama en la Reivindicación 1 , en donde el extracto hidroalcohólico de huzhang comprende desde aproximadamente el 6.4% hasta aproximadamente el 9.6% por peso de resveratrol. 13.- El uso que se reclama en la Reivindicación 1 , en donde el extracto hidroalcohólico de goldtread china comprende desde aproximadamente el 4.8% hasta aproximadamente el 7.2% por peso de berberina. 14.- El uso que se reclama en la Reivindicación 1 , en donde el extracto hidroalcohólico de bérbero comprende desde aproximadamente el 4.8% hasta aproximadamente el 7.2% por peso de berberina. 15.- El uso que se reclama en la Reivindicación 1 , en donde dicha composición provista en el paso (a) comprende: (A) desde aproximadamente el 4.5% hasta aproximadamente el 7.5% por peso del extracto hidroalcohólico de jengibre, en donde el extracto comprende desde aproximadamente el 2.4% hasta aproximadamente el 3.6% por peso de compuestos picantes; (B) desde aproximadamente el 5:5% hasta aproximadamente el 8.5% por peso del extracto supercrítico de jengibre, en donde el extracto comprende desde aproximadamente el 24% hasta aproximadamente el 36% por peso de compuestos picantes y desde aproximadamente el 6.4% hasta aproximadamente el 9.6% por peso - de zingibereno; (C) desde aproximadamente el 1.0% hasta aproximadamente el 1.5% por peso del extracto supercrítico de azafrán, en donde el extracto comprende desde aproximadamente el 36% hasta aproximadamente el 54% por peso de azafranes; (D) desde aproximadamente el 10.0% hasta aproximadamente el 16.0% por peso del extracto supercrítico de romero, en donde el extracto comprende desde aproximadamente el 18.4% hasta aproximadamente el 27.6% por peso de antioxidantes fenólicos totales; (E) desde aproximadamente el 4.0% hasta aproximadamente el 6.0% por peso-del extracto supercrítico de orégano, en donde el extracto comprende desde aproximadamente el 0.64% hasta aproximadamente el 0.96% por peso de antioxidantes fenólicos totales; (F) desde aproximadamente el 10.0% hasta aproximadamente el 16.0% por peso del extracto hidroalcohólico de azafrán, en donde el extracto comprende desde aproximadamente el 5.6% hasta aproximadamente el 8.4% por peso de curcumina; (G) desde aproximadamente el 5.5% hasta aproximadamente el 8.0% por peso del extracto hidroalcohólico de romero, en donde el extracto comprende desde aproximadamente el 18.4% hasta aproximadamente el 27.6% por peso de antioxidantes fenólicos totales; (H) desde aproximadamente -el 10.0% hasta aproximadamente el 16.0% por peso del extracto hidroalcohólico de albahaca santa, en donde el extracto comprende desde aproximadamente el 1.6% hasta aproximadamente el 2.4% por peso de ácido ursólico; (I) desde aproximadamente el 10.0% hasta aproximadamente el 16.0% por peso del extracto hidroalcohólico de té verde, en donde el extracto comprende desde aproximadamente el 36% hasta aproximadamente el 54% por peso de polifenoles; (J) desde aproximadamente el 8.0% hasta aproximadamente el
12.0% por peso del extracto hidroalcohólico de huzhang, en donde el extracto comprende desde aproximadamente el 6.4% hasta aproximadamente el 9.6% por peso de resveratrol; (K) desde aproximadamente el 4.0% hasta aproximadamente el 6.0% por peso del extracto hidroalcohólico de goldtread china, en donde el extracto es desde aproximadamente el 4.8% hasta aproximadamente el 7.2% por peso de berberina; (L) desde aproximadamente el 4.0% hasta aproximadamente el 6.0% por peso del extracto hidroalcohólico de bérbero, en donde el extracto es desde aproximadamente el 4.8% hasta aproximadamente el 7.2% por peso de berberina; y (M) desde aproximadamente el 2.0% hasta aproximadamente el 3.0% por peso del extracto hidroalcohólico de Scutellaria baicalensis y en donde dicha composición comprende adicionalmente: (i) el extracto supercrítico de jengibre y el extracto hidroalcohólico de jengibre a una proporción de peso desde aproximadamente 0.9 hasta aproximadamente 1.4 partes de extracto supercrítico por 1 parte del extracto hidroalcohólico; (ii) el extracto hidroalcohólico de azafrán y el extracto supercrítico de azafrán a una proporción de peso desde aproximadamente 8 hasta aproximadamente 12 partes de extracto hidroalcohólico por 1 parte de extracto supercrítico; y (iii) el extracto supercrítico de romero y el extracto hidroalcohólico de romero a una proporción de peso desde aproximadamente 1.6 hasta aproximadamente 2.4 partes de extracto supercrítico por 1 parte de extracto hidroalcohólico. 16.- El uso de una composición en la preparación de un medicamento para el tratamiento de proliferaciones celulares dentro de los conductos, canalillos y ácino prostéticos, dicha composición comprende cantidades terapéuticamente efectivas de extractos supercríticos de romero, azafrán, orégano y jengibre, y cantidades terapéuticamente efectivas de extractos hidroalcohólicos de albahaca santa, jengibre, azafrán,' Scutellaria baicalensis, romero, té verde, huzhang, goldtread china y bérbero.. 17.- El uso que se reclama en la Reivindicación 16, en donde la composición comprende: (A) desde aproximadamente el 4.5% hasta aproximadamente el 7.5% por peso del extracto hidroalcohólico de jengibre; (B) desde aproximadamente el 5.5% hasta aproximadamente el 8:5% po peso del extracto supercrítico de jengibre; (C) desde aproximadamente el 1.0% hasta aproximadamente el 1.5% por peso del extracto supercrítico de azafrán; (D) desde aproximadamente el 10.0% hasta aproximadamente el 16.0% por peso del extracto supercrítico de romero; (E) desde aproximadamente el 4.0% hasta aproximadamente el 6.0% por peso del extracto supercrítico de orégano; (F) desde aproximadamente el 10.0% hasta aproximadamente el 16.0% por peso del extracto hidroalcohólico de azafrán; (G) desde aproximadamente el 5.5% hasta aproximadamente el 8.0% por peso del extracto hidroalcohólico de romero; (H) desde aproximadamente el 10.0% hasta aproximadamente el 16.0% por peso del extracto hidroalcohólico de albahaca santa; (I) desde aproximadamente el 10.0% hasta aproximadamente el 16.0% por peso del extracto hidroalcohólico de té verde; (J) desde, aproximadamente el 8.0% hasta aproximadamente el 12.0% por peso del extracto hidroalcohólico de huzhang; (K) desde aproximadamente el 4.0% hasta aproximadamente el 6.0% por peso del extracto hidroalcohólico de goldtread china; (L) desde aproximadamente el 4.0% hasta aproximadamente el 6.0% por peso del extracto hidroalcohólico de bérbero; y (M) desde aproximadamente el 2.0% hasta aproximadamente el 3.0% por peso del extracto hidroalcohólico de Scutellaria baicalensis.
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