KR20070000426A - 허브 조성물로 전립선 상피내 종양을 치료하는 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 로즈마리, 심황, 오레가노 및 생강의 초임계 추출물의 치료적 유효량과 홀리 바실(holy basil), 생강, 심황, 황금(scutellaria baicalensis), 로즈마리, 녹차, 감제풀(huzhang), 중국산 황련(Chinese goldthread) 및 매자나무의 수성알콜계 추출물의 치료적 유효량으로 이루어진 조성물의 투약을 포함하는 전립선 상피내 종양을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

허브 조성물로 전립선 상피내 종양을 치료하는 방법{Methods for Treating Prostatic Intraepithelial Neoplasia with Herbal Compositions}

본 발명은 로즈마리, 심황, 오레가노 및 생강의 초임계 추출물의 치료적 유효량과 홀리 바실(holy basil), 생강, 심황, 황금(scutellaria baicalensis), 로즈마리, 녹차, 감제풀(huzhang), 중국산 황련(Chinese goldthread) 및 매자나무의 수성알콜계 추출물의 치료적 유효량으로 이루어진 조성물의 투약을 포함하는 전립선 상피내 종양을 치료하는 새로운 방법에 관한 것이다.

전립선 상피내 종양

해마다 약 200,000명의 미국인이 전립선암을 진단받으며, 수백만명이 진단되지 않거나 숨겨진 미시적인 암을 추가로 발병시킨다. 80세 즈음의 남자의 약 80%가 미시적인 전립선암을 나타내며, 임상적 발견의 큰 차이에도 불구하고 전 세계에 걸쳐 남자들의 전립선암의 실지 검증 빈도는 매우 유사하다.

전립선 상피내 종양(이후 "PIN"이라 한다)은 전립선 관, 소도관 그리고 선방의 선상에서 세포 증식을 계속하여, 추정되는 전암 증상의 마지막을 말한다. 이형성증, 악성 종양화 그리고 선관내 암종과 같은 용어들이 상기 질환을 설명하기 위하여 사용됨에도 불구하고 전립선 상피내 종양이라는 용어가 일반적으로 용인된다. PIN은 핵 또는 핵인의 확대를 포함하여, 암을 흉내내는 세포의 변화와 함께 기존의 관 및 선방 범위 내의 세포 증식으로 특징 지워진다.

PIN의 생리학적 형태는 융기형, 미세유두형, 사상형, 편평형을 포함한다. 융기형이 가장 일반적인 형태이며 전체 PIN의 97%에서 나타난다. 가장 조직학적인 표본은 복합적인 패턴을 포함하며, 여러 가지 PIN 패턴 사이에 징후의 차이점은 없다. PIN은 전립선암과 유사한 세 가지 패턴으로 전립선 관을 관통하여 퍼진다. 첫번째 패턴에서, 종양성 세포는 정상적인 관내 분비 상피를 대체하지만 기저층과 기저부 막은 보호된다. PIN의 주된 환부는 광학 현미경으로 볼 때 암의 관내 분포로부터 식별할 수 없다. 두번째 패턴은 기저 세포층의 붕괴와 함께 관 또는 선방 벽을 관통하는 직접적인 전이로 특징 지워진다. 세번째 패턴에서, 종양성 세포는 기저 세포층 사이로 함입하고, 이것은 때때로 파젯병 모양 분포로 설명되어왔다.

전립선 상피내 종양은 이 분야에서 일반적으로 전립선 선암의 전-침윤 단계와 같이 받아들여진다. PIN은 선암의 표지로서 높은 전조적 가치를 가지며, 그것의 진단서는 병발하거나 또는 다음에 오는 침습성 암을 위해 생검법을 반복하게 한다. 대부분의 연구들은 PIN 환자의 태반이 언젠가는 암으로 발전할 것이라고 시사한다. 몇몇 연구들은 PIN을 진단받은 환자의 약 절반에서 약 3분의 2가 2 내지 3년 내에 암으로 발전할 것이라고 시사한다. 따라서, 전립선암의 발전을 감소시키거나 예방하는 수단으로써 PIN을 위한 효과적인 치료제의 요구가 시급하다.

PIN의 발생과 정도는 환자의 나이에 따라 증가한다. PIN은 정상의 전립선 상피 세포보다 암과 더욱 유사한, 표현형 및 유전자형의 점진적 이상과 관련이 있으며, 전립선의 발암 현상으로 발전하는 단계와 비례하여 세포 분화의 손상을 나타낸다. PIN을 탐지하기 위해 일반적으로 이용되는 유일한 방법은 생검법이고; PIN은 혈중 PSA(전립선 특이항원)의 농도 또는 그것의 유도체를 두드러지게 높이지 않아, 현재의 화상 진찰 기술로는 명백히 볼 수 없다. PIN을 치료하기 위한 경험상의 약학적 또는 수술상 기준은 인정되지 않는다. 몇몇 연구들은 안드로겐 회피 요법이 화학 저지를 위한 하나의 가능한 방법임을 언급하면서 어떤 환자들의 PIN의 퍼짐과 크기를 감소시키는 것을 시사한다. 그러나 안드로겐 회피 요법은 아래에서 훨씬 상세히 논의되는 몇몇 부작용을 나타내기에 많은 남자들을 위한 최선의 치료법은 아니다.

PIN의 침생검 견본은 전립선암이 되기 위한 가장 큰 위험 요인이다. 암의 조직 침투 전 단계로서 PIN의 역할은 두 개의 마우스 모델에서 확인되었다(참조: 알시카피 등(Alsikafi, et al.), High-grade Prostatic Intraepithelial Neoplasia with Adjacent Atypia Is Associated with a Higher Incidence of Cancer on Subsequent Needle Biopsy than High-grade Prostatic Intraepithelial Neoplasia Alone, Urology, 57(2) : 296-300 (2001); 그리고 아민 등(Amin, et al.), Putative Precusor Lesions of Prostatic Adenocarcinoma : Fact of Fiction? Mod. Pathol., 6(4) :476-83(1993)).

PIN은 85% 이상의 경우가 암과 공존하지만, 기저 세포층이 결핍되는 암과는 달리 손상되지 않거나 산산조각이 된 기저 세포층을 유지한다. PIN의 감지에 대한 임상적 중요성은 PIN의 전립선 선암과의 강한 연관성에 기초하며, 전립선의 생검 표본의 PIN 진단은 병발하는 암을 위한 조사를 촉구한다. PIN만으로는 혈중 전립선 특이 항원(이하 "PSA"라 한다)의 농도에 분명한 영향을 나타내지 않으며, PSA 수치는 PIN과 서로 관련이 없다. 만일 모든 절차들이 공존하는 암종을 확인하는데 실패하고, PIN을 치료하는 방법이 필요하다면 철저한 감시와 추적이 제안된다. 현재의 임상 실무는 2년 동안 3 내지 6달의 간격으로 추적 생검을 요구하며, 그 후 일생 동안 12달의 간격으로 추적 생검이 요구된다. 생검법은 그 대상에게 비용이 많이 들고 불편하며, 따라서 PIN 치료법에 대한 요구를 충족하지 못한다.

비록 PIN을 치료하는 경험상의 약학적 또는 수술상의 기준이 용인되지 않을지라도, 기어이 사용되는 점에서, 현재 PIN을 위한 치료법은 안드로겐 회피 요법과 방사능 요법을 포함한다. 안드로겐 회피 요법은 성 기능 문제, 골다공증 그리고 근육량 손실을 포함하여 몇몇 가능한 병발증을 나타낸다. 방사능 요법은 식욕 상실, 피로감, 발적 및 과민증과 같은 피부 반응, 직장 작열통 및 손상, 설사, 방광염 그리고 혈뇨를 포함한 가능한 병발증을 나타낸다. 따라서 전립선암에 대한 대체 치료제와 전립선 상피내 종양에 대한 개선된 치료제의 요구가 계속되고 있다.

시클로옥시게나아제 억제제(Cyclooxygenase Inhibitors)

시클로옥시게나아제는 생화학 작용의 다양성을 가진 효소-단백질 복합체이다. 최소한 세 개의 주요한 COX 동질효소는 COX-1, COX-2 그리고 COX-3이다. COX-1은 항상 상당히 일정한 수준으로 생산되는 구성 효소이다. 예를 들면 그것은 위장의 보호, 신장 기능, 혈소판의 응집에 중요한 역할을 한다. COX-2 생산은 일정하지 않고; 다양한 생화학적 촉매들로부터 오는 신호에 따라 변한다. 예를 들어 관절염과 관절통의 경우에, COX-2는 아라키돈산을 산화시키거나, 프로스타글란딘을 생산함으로써 번갈아가며 국부적 염증을 일으키는 세포손상에 대응한다. COX-3은 비교적 최근에 입증되었다(Chandrasekharan, et al., PNAS U.S.A., 99(21): 139626-31 (2002)). 인체 내에서, COX-3 mRNA는 대뇌 피질과 심장 세포에서 가장 풍부하게 발현된다. COX-3의 활성은 진통제 또는 해열제에 의해 선택적으로 억제된다. 이러한 약물들이 고통을 줄이고 어쩌면 발열까지 감소시킴으로써 COX-3 억제의 메카니즘을 나타낼 수 있었다.

프로스타글란딘은 염증 진행과 프로스타글란딘 생산의 억제에 중요한 역할을 하며, 특히 PGG₂, PGH₂ 및 PGE₂의 생산은 항염제 개발의 흔한 대상이 되어왔다. 그러나, 통상의 비스테로이드성 항염증제(이후 "NSAIDs"라 한다)는 프로스타글란딘에 의해 유도되는 고통과 염증 진행과 관련하여 부푼 부분을 줄이는 작용을 하고 또한 염증 진행과 무관한, 프로스타글란딘에 의해 조절되는 다른 작용에 관여한다.

NSAIDs는 시클로옥시게나아제 효소를 포함한, 인체 내의 아라키돈산과 프로스타글란딘 경로 내의 효소들을 억제함으로서 프로스타글란딘의 생산을 방해하는 것으로 알려져 왔다. 아스피린과 같은 전통적인 NSAIDs는 COX-1과 COX-2 둘 다 억제하는 작용을 한다. 따라서 비특이성 NSAIDs는 위장관, 신장 그리고 간에 해로운 영향을 끼칠 수 있으며; COX-1의 차단은 위장 내벽을 더욱 상처입기 쉽게 만들고, 트롬복산의 생산 감소는 피를 묽게 만들며, 위장 내의 출혈 가능성을 높일 수 있으며, 세포의 면역기능과 다양한 시토킨들의 분비에 부적절한 조절을 일으키기도 한다. 대부분 통상의 NSAIDs의 과다 복용은 생명을 위협하는 궤양을 포함하여 심한 부작용을 일으킬 수 있고, 그들의 치료 가능성을 제한한다.

COX-2는 염증과 관련이 있으며, 염증을 더욱 효과적으로 감소시키고 심각한 부작용들을 줄이기 위한 억제의 확실한 대상을 제공한다. 따라서 연구자들은 COX-1 억제에 수반되는 위장 손상이 없이 고통을 경감시키고 염증을 줄이기 위한 선택적 COX-2 억제제의 개발에 흥미를 느껴왔다. 아울러, 당해 기술분야의 현재의 과학적 지식은 COX-2 억제가 결장, 췌장, 유방 조직과 다른 조직계들의 정상적인 세포성장을 촉진시키는 중요한 기능에 이바지한다는 것을 시사한다.

선택적으로 COX-2를 억제하는 몇몇의 화합물들은 미국 특허 제5,380,738호, 제5,334,991호, 제5,393,790호, 제5,434,178호, 제5,474,995호, 제5,510,368호와 WO96/06840, WO6/03388, WO96/03387, WO96/25405, WO95/15316, WO94/15932, WO94/27980, WO95/00501, WO94/13635, WO94/20480, 그리고 WO94/26731에 개시되어 있다.

발데콕시브, 셀렉콕시브 그리고 로페콕시브와 같은 약물들은 COX-1에 최소한의 영향을 미치면서 선택적으로 COX-2를 억제하려 한다. 그러나 COX-2 억제에 중점을 둠에도 불구하고 이 약물들조차 소화 방지액의 고장과 정상적인 치유과정의 방해와 같은 심각한 장기사용의 부작용을 나타낸다. 따라서 COX-1 억제와 관련된 부작용을 피하는 더욱 특이적이고, 비특이적인 COX-2 저해제에 대한 요구가 계속되고 있다.

천연의 COX-2 억제제

몇몇 허브들이 COX-2 효소를 억제한다고 알려졌다. 예를 들어 홀리 바실은 상당한 항염 성질을 가지는 것이 발견되었고, 아라키돈산 대사작용의 시클로옥시게나아제와 리폭시게나아제의 경로를 모두 차단할 수 있다. 홀리 바실의 식물성 영양분(phytonutients)으로 알려진, 우르솔릭산과 올레아놀릭산은 상당한 COX-2 억제 효과를 가지는 것이 발견되었다.

유사하게, 생강의 자극성 성분인 쇼가올과 진저롤은 시클로옥시게나아제를 억제한다고 알려졌다. 몇몇 약용 허브의 다른 활성 성분인 유게놀은 5-리폭시게나아제 억제제이며 강력한 항염 그리고/또는 항류마티즘 속성을 가지는 것으로 알려졌다.

또한, 황금(Scutellaria baicalensis)도 COX-2 효소를 억제한다고 알려졌다. USDA 데이타베이스에 따르면 녹차는 시클로옥시게나아제의 억제 활성을 가지는 여섯 가지 성분을 포함한다. 나프러럴트(Napralert) 데이터베이스에 따르면 녹차는 항염 활성을 가지는 오십 한 가지 성분들을 포함한다. 녹차에 있는 폴리페놀은 COX-2의 현저한 감소를 야기한다고 알려졌다. 또한 녹차에 있는 플라반-3-올(Flavan-3-ol) 유도체인 (+)-카테킨은 COX-1 및 COX-2 억제제로 보고되었다. 게다가 녹차의 또 다른 성분인 살리실산 또한 COX-2 억제제임이 밝혀졌다.

매자나무와 중국산 황련에서 발견되는 베르베린은 또한 COX-1 활성을 억제하지 않고 COX-2를 억제한다고 밝혀졌다.

미국 특허 제6,387,416호에서, 출원인들은 염증을 감소시키기 위한 본 발명의 조성물들과 그들의 용도를 개시하고 있다. 미국 특허 제6,387,416호의 내용은 그들 전체가 참조로서 여기에 추가되었다. 놀랍게도, 하기에서 더욱 상세하게 논의하는 바와 같이, 본 발명의 조성물들은 전립선암의 치료에 매우 유용하다.

전립선 상피내 종양을 치료하는 방법

우리는 COX-2 억제제가 얼마간의 암들을 치료하기에 유용하다는 것을 알아내었다. 우리는 또한 COX-2 억제제가 전립선 상피내 종양의 치료에 유용하다는 것을 발견하였다. 바로 그 특허들만이 암을 치료하는 선택적인 COX-2 억제제의 용도를 실제로 개시하고 있으며, 어떤 것도 전립선 상피내 종양을 치료하기 위한 특이적 또는 비-특이적 COX-2 억제제의 용도를 개시하고 있지 않다. COX-2 억제제가 아닌 화합물을 사용하는 치료의 비-침습적 진단 및 방법과 관련하여, PIN에 관한 특허 기술의 내용은 하기의 미국 특허들에 의해 예시가 된다.

파티에르노 등(Patierno, et al.)의 미국 특허 제5,935,860호는 PIN의 분자 표지로써 유테로글로빈(uteroglobin) 단백질의 발현에 기초한 전립선 상피내 종양을 확인하기 위한 비-수술 방법을 개시하고 있다.

스타이너 등(Steiner, et al.)의 미국 특허 제6,265,448호, 제6,410,043호, 제6,413,533호, 제6,413,534호, 제6,413,535호 및 제6,632,447호는 전립선암, 양성 전립선 세포의 과형성, 전립선 상피내 종양, 순회하는 전립선 특이 항원(PSA)의 비정상적으로 높은 수치를 억압 또는 억제하고, 재발을 예방하기 위한 특정의 공지된 화학 예방제의 유효량을 환자에게 투여함으로써 전립선 종양의 화학 예방법을 개시하고 있다.

펜 등(Fenn, et al.)의 미국 특허 제6,477,426호는 응집성 또는 비-응집성의 상 정렬 에너지로 전립선 조직을 방사선 요법에 의해, PIN을 포함한 양성 및 전-양성 손상뿐 아니라 전립선의 암 및 전암 질환을 안전하게 열처리하고 제거하는 시스템 및 방법을 개시하고 있다.

고크 등(Gocke, et al.)의 미국 특허 제6,630,301호는 사람 또는 동물 혈액의 혈장 또는 혈청 일부에서 PIN을 포함한 종양성, 전-암성 또는 증식형 질병과 관련된 특이적 세포외 핵산의 탐지를 개시하고 있다.

실질적으로 모든 이용 가능한 증거에 따르면, PIN는 전립선 선암의 유력한 전조이다. PIN을 치료하는 임상적 중요성은 그것의 전립선 선암과의 강력한 관련성에 기초한다. 암을 치료하는 COX-2 억제제의 용도를 개시하는 기술의 제한된 내용, 전립선 상피내 종양을 치료하는 COX-2 억제제의 사용에 관한 기술 부족, 그리고 특히 전립선암의 전조인 전립선 상피내 종양을 위한 효과적인 치료제의 요구에 기초하여, COX-2 억제제로 전립선 상피내 종양을 치료하는 방법의 상당하고 즉각적인 요구가 있음은 명백하다.

이러한 요구는 본 발명의 방법들과 조성물들로 충족되며, 성 기능 장애, 안드로겐 결핍 효과 그리고 상기 논의된 위장 내 영향과 같은 상당한 단기 또는 장기사용의 부작용 없이, 전립선 상피내 종양을 치료하고 전립선암의 발생을 궁극적으로 감소시키거나, 또는 제거한다.

본 발명은 로즈마리, 심황, 오레가노 및 생강의 초임계 추출물의 치료적 유효량과 홀리 바실, 생강, 심황, 황금, 로즈마리, 녹차, 감제풀, 중국산 황련 그리고 매자나무의 수성알콜계 추출물의 치료적 유효량을 포함하는 조성물과 전립선 종양을 치료하거나 예방하기 위하여 환자에게 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 환자의 전립선 종양을 치료하는 방법에 관한 것이다. 단, 상기 전립선 종양은 전립선 상피내종양이 아니다.

본 발명은 또한 로즈마리, 심황, 오레가노 및 생강의 초임계 추출물의 치료적 유효량과 홀리 바실, 생강, 심황, 황금, 로즈마리, 녹차, 감제풀, 중국산 황련 그리고 매자나무의 수성알콜계 추출물의 치료적 유효량으로 이루어진 조성물과 전립선 악성종양을 치료하기 위하여 환자에게 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 적어도 하나의 전립선 악성종양을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.

아울러, 본 발명은 전립선 종양과 관련된 부작용을 치료하기 위하여 조성물의 유효량을 투여하는 단계와 로즈마리, 심황, 오레가노 및 생강의 초임계 추출물의 치료적 유효량과 홀리 바실, 생강, 심황, 황금, 로즈마리, 녹차, 감제풀, 중국산 황련 그리고 매자나무의 수성알콜계 추출물의 치료적 유효량으로 이루어진 조성물을 포함하는 전립선 종양과 관련된 부작용을 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기에서 상기 부작용은 성욕감퇴 또는 일시적 또는 영구적 성기능 장애, 발기불능, 병의 진행에 대한 과도한 관찰, 병에 대한 스트레스, 요실금으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 명세서에서 "치료적 유효량"은 조성물의 암치료 능력에 기여할 수 있는 추출물의 양을 말한다.

본 명세서에서 "치료"는 암세포의 부분적 또는 전체적 파괴뿐만 아니라 전립선 종양의 성장, 퍼짐 또는 전이의 부분적이거나 전체적인 억제를 말한다. "치료"는 전립선 종양의 감소나 제거, 또한 질병 발생률의 감소를 포함한다.

본 명세서에서 "예방"은 전립선 종양의 발병을 예방하거나 또는 잠복기임이 분명한 위험한 상태에 있는 개개의 전립선 종양의 발병을 예방하는 것을 말한다. 또한 이 정의에 포함시키고자 하는 것은 악성 세포의 개시(initiatoin)를 방해하고, 악성이 되기 전의 세포가 악성세포로 발전하는 것을 정지시키거나 반전시키는 것이다. 또한 "예방"은 전립선 종양의 성장이나 퍼짐을 방해하는 것도 포함한다. 이것은 전립선 종양이 발달할 위험이 있는 것들에 대한 예방 치료를 포함한다.

본 명세서에서 "초임계 기체" 또는 "초임계 유체"는 임계온도까지 가열된 기체를 말하며, 그 기체가 임계 온도를 넘으면 압력에 상관없이 액체로 변하지 않고 기체 상태를 유지할 것이다. 임계온도 이상으로 가열된 기체는 압축으로 매우 고밀도가 될 것이어서, 그 특성이 유체의 것과 비슷하지만 액체가 되지는 않을 것이다. 이산화탄소는 흔히 초임계 유체를 만드는 용도로 사용된다. 추출 과정에서의 초임계 유체의 일반적인 특성과 용도는 예를 들어 Taylor, Supercritical Fluid Extraction, Wiley, 1996; McHugh and Krukonis, Supercritical Fluid Extraction: 원리와 응용(Principles and practice), 제2판, Butterworth-Heinemann, 1994; 그리고 Williams and clifford, 초임계 유체의 방법과 프로토콜(Protocols), Humana Press, 2000에 기술되어 있고, 그 내용은 여기에서 참조로 추가되었다.

본 명세서에서 "초임계 추출"은 초임계 유체를 이용하여 표본으로부터 소수성 화합물을 추출할 수 있는 기술을 말한다. 초임계 유체의 용매화력은 압력과 온도가 임계점 이상으로 증가함에 따라 증가되며, 소수성 분자들의 분리를 위한 효과적인 용매를 생산한다.

본 명세서에서 "수성알콜계 추출"은 알콜과 물 용액을 이용하여 표본으로부터 친수성 화합물을 추출하고, 상기 용액을 증발시킴으로써 용해된 고체로 이루어진 추출물을 생산할 수 있는 기술을 말한다.

본 명세서에서 "후-초임계 알콜 추출물"은 초임계 추출 기술과 수성알콜계 추출 기술을 이용하는 복합적인 추출 과정을 말한다.

본 명세서에서 "전립선 상피내 종양" 또는 "PIN"은 세포 분화와 조절 관리의 손상을 나타내는, 정상 전립선 상피 세포와 암세포 사이의 중간인 표현형과 유전형의 점진적 이상을 특징으로 하는 전립선 질환을 폭넓게 말한다. PIN은 전립선 관, 소도관 그리고 선방의 선상내의 연속적인 세포 증식으로 추정되는 전암 증상의 마지막을 말한다. PIN은 핵과 핵인의 확대을 포함하지만 기질 전이는 없는 종양성 패턴으로, 암을 흉내내는 세포학적 변화와 함께 기존의 관 및 선방 범위 내의 세포 증식이 특징이다.

본 명세서에서 "환자(subject)"는 전립선 종양을 가진 사람 또는 포유류를 말하며, 바람직하게는 사람이다. 예방하는 방법에서, 환자는 상피세포에서 파생된 전립선 종양을 발전시켜 위험에 처한 사람이나 동물이며, 바람직하게는 사람이다. 환자는 발암성 약품에 대한 노출 또는 유전학적으로 전립선 종양을 가지기 쉬운 등등의 이유로 위험에 처한다.

본 명세서에서 "시클로옥시게나아제-2 억제제" 또는 "COX-2 억제제"는 시클로옥시게나아제-1에 대한 불리한 억제 없이 시클로옥시게나아제-2를 억제할 수 있는 화합물 또는 조성물을 말한다.

전립선 상피내 종양을 치료하는 방법

전립선암은 남자들에게 진단되는 가장 흔한 악성 종양이며 60세 이상의 남자에게서 발견되는 가장 흔한 암이다. 50세 이상의 모든 남자의 3분의 1은 생명을 위협하는 전립선암으로 활성화되는 잠재형 전립선암을 가진다. 전립선 상피내 종양은 전립선 암종에 대한 전조로서 확인된다.

전립선 상피내 종양은 해당 기술 분야에서 일반적으로 전립선 선암의 전-침윤 단계로서 받아들여질 것이다. 대부분의 연구들은 PIN을 가진 환자의 대부분이 언젠가는 암으로 발전할 것이라고 시사한다. 몇몇 연구들은 PIN을 진단받은 환자들의 약 절반 내지 약 3분의 2가 단지 2 내지 3년 이내에 암으로 발전한다고 시사한다. PIN은 선암의 강한 전조이며, PIN의 효과적인 치료가 이후의 전립선 선암으로의 발전을 감소시키고, 연기시키며, 또는 제거할 것이 예상된다. 만약 암이 초기 또는 잠복 단계에서 발견될 수 있다면, 종양 진행이 역전될 수 있고, 또는 더 쉽게 치료될 수 있을 것이다. 따라서 전립선암의 발생을 줄이거나 또는 발전을 막는 수단으로써 PIN의 효과적인 치료에 대한 상당한 요구가 있으며, 이는 본 발명의 조성물을 투여함으로써 충족된다.

PIN의 암으로의 진행과 관련하여 미세혈관 수의 증가와 함께 혈관신생이 증가한다. PIN의 미세혈관들은 양성 상피의 것보다 짧고, 불규칙한 외형과 열린 관강, 내피세포의 수 증가, 그리고 기저부 막으로부터 훨씬 먼 거리를 가진다. 어떤 특정의 작용 방식에 대한 이론의 속박 없이, 본 발명의 조성물의 항-혈관신생 속성이 최소한 부분적으로, 환자에게 있는 PIN 세포를 감소 또는 제거하며, 따라서 PIN을 효과적으로 치료할 것이라고 예상한다.

좌우간 사용되는 점에서, PIN의 현재의 치료법은 안드로겐 회피 요법과 방사능 요법을 포함한다. 안드로겐 회피 요법은 성 기능 문제, 골다공증 그리고 근육량 감소를 포함하는 몇몇 가능한 병발증을 나타낸다. 방사능 요법은 식욕 감퇴, 피로감, 발적 및 과민증과 같은 피부 반응, 직장 작열통 또는 손상, 설사, 방광염 그리고 혈뇨를 포함하는 병발증이 일어날 수 있다. 따라서 선행 기술 치료법들의 상당하고, 종종 심각한 부작용을 나타내지 않는 전립선 상피내 종양의 효과적인 치료법에 대한 요구가 상당하다.

시클로옥시게나아제의 세 가지 중요한 이성질형은 COX-1, COX-2, COX-3이고, 이 효소들은 에이코사노이드, 프로스타글란딘 작용기의 생산을 초래한다. COX-1 이성질형은 세포 내의 중요한 관리 유지 기능을 많이 가지므로 신체 도처에서 구성요소로 생산된다. 그러나 COX-2는 보통 특정한 자극들에 의해 유도될 때까지는 존재하지 않는다. 따라서 COX-2가 암을 포함한 수많은 질병 상태의 진행에 관련된 것은 놀랍지 않다. COX-2는 폐, 가슴, 결장, 췌장, 머리 및 목, 피부, 교아종(glioblastoma), 그리고 전립선암을 포함하는 다양한 암에서 높은 수치로 나타나는 것이 밝혀졌다. 전술한 바와 같이, COX-3는 상대적으로 최근에야 밝혀졌으며, 암과의 관계는, 만약 있다면, 아직 확정되지 않았다.

전립선 상피내 종양과 관련하여, 몇몇 종양 표본에서 COX-2의 높은 수치가 나타나는 것과 질병의 진행과 함께 COX-2 효소 발현의 수치가 증가하는 것이 증명되었다. COX-2 활성과 그 결과로 발생하는 프로스타글란딘의 생산은 또한 우리가 특정 COX-2 저해제가 매개할 것이라고 예상하는 종양-유발 혈관신생(angiogenesis)과 관련이 있다. 아울러, 우리는 특정 COX-2 저해제가 암 세포에 의해 분비되는 항-아포토시스 인자를 압도하고 세포 사멸을 유도하는 아포토시스 경로의 재-개시를 야기한다고 예상한다.

출원인들은 허브 추출물로 이루어진 혼합물을 개발하였고, 그 혼합물은 COX-2를 억제하는 활성을 가진다. 출원인들의 조성물들은 초임계의 이산화탄소 추출과정을 거쳐 조제되는 점에서 독특하다. 전통적인 용매에 기초한 추출 방법과 다르게, 초임계 이산화탄소 추출은 허브의 천연 물질을 조제 후에 화학적 잔유물을 남기지 않고 얻게 한다.

놀랍게도, 미국 특허 제6,387,416호에 개시된 항염작용에 더하여, 우리는 전립선암 세포주에서 COX-2 억제를 야기하는 본 발명의 조성물들과 방법들을 발견하였다. 또한 우리는 본 발명의 방법이 아포토시스를 유발하고, 아포토시스 경로를 비활성화시키는 암세포의 세포 증식을 억제한다고 예상한다.

본 발명은 알맞게 추출하고 적정 비율로 혼합한 허브의 배합이 전립선 종양을 치료하는데 사용될 수 있다는 발견에 기초한다. 따라서 본 발명은 상기 전립선암을 치료하거나 예방하기 위하여 환자에게 조성물의 유효량을 투여하는 단계, 그리고 로즈마리, 심황, 오레가노 및 생강의 초임계 추출물의 치료적 유효량과 홀리 바실, 생강, 심황, 황금, 로즈마리, 녹차, 감제풀, 중국산 황련 그리고 매자나무의 수성알콜계 추출물의 치료적 유효량으로 이루어진 조성물을 포함하는, 환자의 전립선 상피내 종양을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 목적은 상기 조성물이 경구 투여되는 것이다.

바람직하게는 경구투여되는 조성물이 하나 또는 그 이상의 캡슐, 하나 또는 그 이상의 정제 또는 하나 또는 그 이상의 환약의 형태인 것이다.

또 다른 목적에서 조성물은 아래와 같이 구성된다:

(A) 생강의 수성알콜계 추출물의 약 4.5 중량% 내지 약 7.5 중량%, 보다 바람직하게는 약 5.5 중량% 내지 약 6.5 중량%;

(B) 생강의 초임계 추출물의 약 5.5 중량% 내지 약 8.5 중량%, 보다 바람직하게는 약 6 중량% 내지 약 8 중량%;

(C) 심황의 초임계 추출물의 약 1.0 중량% 내지 약 1.5 중량%, 보다 바람직하게는 약 1.2 중량% 내지 약 1.4 중량%;

(D) 로즈마리의 초임계 추출물의 약 10.0 중량% 내지 약 16.0 중량%, 보다 바람직하게는 약 11.5 중량% 내지 약 14.5 중량%;

(E) 오레가노의 초임계 추출물의 약 4.0 중량% 내지 약 6.0 중량%, 보다 바람직하게는 약 4.5 중량% 내지 약 5.5 중량%;

(F) 심황의 수성알콜계 추출물의 약 10.0 중량% 내지 약 16.0 중량%, 보다 바람직하게는 약 11.5 중량% 내지 약 14.5 중량%;

(G) 로즈마리의 수성알콜계 추출물의 약 5.5 중량% 내지 8.0 중량%, 보다 바람직하게는 약 6.0 중량% 내지 약 7.0 중량%;

(H) 홀리 바실의 수성알콜계 추출물의 약 10.0 중량% 내지 약 16.0 중량%, 보다 바람직하게는 약 11.5 중량% 내지 약 14.5 중량%;

(I) 녹차의 수성알콜계 추출물의 약 10.0 중량% 내지 약 16.0 중량%, 보다 바람직하게는 약 11.5 중량% 내지 약 14.5 중량%;

(J) 감제풀의 수성알콜계 추출물의 약 8.0 중량% 내지 12.0 중량%, 보다 바람직하게는 약 9.0 중량% 내지 약 11.0 중량%;

(K) 중국산 황련의 수성알콜계 추출물의 약 4.0 중량% 내지 약 6.0 중량%, 보다 바람직하게는 약 4.5 중량% 내지 약 5.5 중량%;

(L) 매자나무의 수성알콜계 추출물의 약 4.0 중량% 내지 약 6.0 중량%, 보다 바람직하게는 약 4.5 중량% 내지 약 5.5 중량%;

(M) 황금의 수성알콜계 추출물의 약 2.0 중량% 내지 약 3.0 중량%, 보다 바람직하게는 약 2.25 중량% 내지 약 2.75 중량%이다.

본 발명에서 사용된 생강의 수성알콜계 추출물은 보다 바람직하게는 아래와 같이 제조된다. 열에 민감한 성분을 보존하기 위하여 극저온에서 제조하는 것이 더 바람직한 생강 근경은 바람직하게는 초임계 추출을 하여 다음을 얻는다: (i) 본 명세서에서 생강의 "초임계 추출물"이라고 일컫는 미세한 친유성 성분을 포함하는 오일 추출물. (ⅱ) 오일-프리 잔여물. 이때, 오일-프리 잔여물은 알콜 60 내지 80 퍼센트와 물 40 내지 20 퍼센트로 이루어진 물과 알콜, 바람직하게는 물과 에탄올 혼합물로 추출된다. 그런 다음, 알콜과 물의 액체는 분말로 된 잔여 추출물만 남기고 증발되는데, 이것이 본 명세서의 생강의 "수성알콜계 추출물"이다.

보다 바람직하게는, 생강의 수성알콜계 추출물에 대한 생강의 초임계 추출물의 중량 비율은 약 0.9:1 내지 약 1.4:1이다.

본 발명에서 사용된 생강, 로즈마리, 심황 및 오레가노의 초임계 추출물은 예를 들어 여기에서 인용문헌으로 추가된, E. Stahl, K. W. Quirin, D. Geraaard, 추출과 정제를 위한 고밀도 기체들(Dense Gases for Extraction and Refining), Springer Verlag 4 1988에서 개시된 바와 같은 알려진 초임계 추출 방법에 따라 제조될 수 있다.

본 발명에서 사용된 로즈마리, 심황, 홀리 바실, 감제풀, 중국산 황련, 매자나무 그리고 황금의 수성알콜계 추출물은 전통적인 수성알콜계 추출 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 수성알콜계 추출물은 바람직하게는 60 내지 80 퍼센트의 알콜과 40 내지 20 퍼센트의 물로 이루어진, 물과 알콜, 바람직하게는 물과 에탄올 혼합물에서 식물 부분을 추출하고, 물과 알콜 액체를 증발시켜 본 명세서에서 "수성알콜계 추출물"이라고 일컫는, 분말로 된 잔여 추출물을 남김으로써 제조할 수 있다. 본 발명에서 사용된 녹차의 수성알콜계 추출물은 물과 알콜, 바람직하게는 물과 에탄올 혼합액에 있는 식물 부분을 추출하고, 80℃ 이하의 온도에서 물과 알콜 액체 혼합물을, 바람직하게는 분무-건조(spray-drying) 법을 사용하여, 건조시키고, 분말로 된 잔여 추출물을 남김으로써 제조한다.

또 다른 목적에서, 심황의 초임계 추출물에 대한 심황의 수성알콜계 추출물의 중량 비율은 약 8:1 내지 약 12:1이다.

또 다른 목적에서 로즈마리의 수성알콜계 추출물에 대한 로즈마리의 초임계 추출물의 중량 비율은 약 1.6:1 내지 약 2.4:1이다.

또 다른 목적에서, 생강의 수성알콜계 추출물은 자극성 화합물의 약 2.4 중량% 내지 약 3.6 중량%, 보다 바람직하게는 약 2.7 중량% 내지 약 3.3 중량%, 가장 바람직하게는 약 3.0 중량%를 포함한다.

또 다른 목적에서, 생강의 초임계 추출물은 자극성 화합물의 약 24 중량% 내지 약 36 중량%, 보다 바람직하게는 약 27 중량% 내지 약 33 중량%, 가장 바람직하게는 약 30 중량%로 이루어지며; 징기베렌(zingiberene)의 약 6.4 중량% 내지 약 9.6 중량%, 보다 바람직하게는 약 7.2 중량% 내지 약 8.8 중량%, 가장 바람직하게는 약 8 중량%를 포함한다.

또 다른 목적에서 심황의 초임계 추출물은 터메론(turmerones)의 약 36 중량% 내지 54 중량%, 보다 바람직하게는 약 40.5 중량% 내지 49.5 중량%, 가장 바람직하게는 약 45 중량%를 포함한다.

또 다른 목적에서 로즈마리의 초임계 추출물은 페놀계 항산화제 총량의 약 18.4 중량% 내지 약 27.6 중량%, 보다 바람직하게는 약 20.7 중량% 내지 약 25.3 중량%, 가장 바람직하게는 약 23 중량%를 포함한다.

또 다른 목적에서 오레가노의 초임계 추출물은 페놀계 항산화제 총량의 약 0.64 중량% 내지 약 0.96 중량%, 보다 바람직하게는 약 0.72 중량% 내지 약 0.88 중량%, 가장 바람직하게는 약 0.8 중량%를 포함한다.

또 다른 목적에서 심황의 수성알콜계 추출물은 커큐민의 약 5.6 중량% 내지 약 8.4 중량%, 보다 바람직하게는 약 6.3 중량% 내지 약 7.7 중량%, 가장 바람직하게는 약 7 중량%를 포함한다.

또 다른 목적에서 로즈마리의 수성알콜계 추출물은 페놀계 항산화제 총량의 약 18.4 중량% 내지 약 27.6 중량%, 보다 바람직하게는 20.7 중량% 내지 약 25.3 중량%, 가장 바람직하게는 약 23 중량%를 포함한다.

또 다른 목적에서 홀리 바실의 수성알콜계 추출물은 우르솔릭산의 약 1.6 중량% 내지 약 2.4 중량%, 보다 바람직하게는 약 1.8 중량% 내지 약 2.2 중량%, 가장 바람직하게는 약 2 중량%를 포함한다.

또 다른 목적에서 녹차의 수성알콜계 추출물은 폴리페놀의 약 36 중량% 내지 약 54 중량%, 보다 바람직하게는 약 40.5 중량% 내지 약 49.5 중량%, 가장 바람직하게는 약 45 중량%를 포함한다.

또 다른 목적에서 감제풀의 수성알콜계 추출물은 레스베라트롤의 약 6.4 중량% 내지 약 9.6 중량%, 보다 바람직하게는 약 7.2 중량% 내지 약 8.8 중량%, 가장 바람직하게는 약 8 중량%를 포함한다.

또 다른 목적에서 중국산 황련의 수성알콜계 추출물은 베르베린의 약 4.8 중량% 내지 약 7.2 중량%, 보다 바람직하게는 약 5.4 중량% 내지 약 6.6 중량%, 가장 바람직하게는 약 6 중량%를 포함한다.

또 다른 목적에서 매자나무의 수성알콜계 추출물은 베르베린의 약 4.8 중량% 내지 약 7.2 중량%, 보다 바람직하게는 약 5.4 중량% 내지 약 6.6 중량%, 가장 바람직하게는 약 6 중량%를 포함한다.

또 다른 목적에서 상기 조성물은 하기와 같이 구성된다:

(A) 생강의 수성알콜계 추출물의 약 4.5 중량% 내지 약 7.5 중량%, 여기에서 상기 추출물은 자극성 화합물의 약 2.4 중량% 내지 약 3.6 중량%를 포함한다;

(B) 생강의 초임계 추출물의 약 5.5 중량% 내지 약 8.5 중량%, 여기에서 상기 추출물은 자극성 화합물의 약 24 중량% 내지 약 36 중량%, 징기베렌의 약 6.4 중량% 내지 약 9.6 중량%를 포함한다;

(C) 심황의 초임계 추출물의 약 1.0 중량% 내지 약 1.5 중량%, 여기에서 상기 추출물은 터메론의 약 36 중량% 내지 약 54 중량%를 포함한다;

(D) 로즈마리의 초임계 추출물의 약 10.0 중량% 내지 약 16.0 중량%, 여기에서 상기 추출물은 페놀계 산화방지제 총량의 약 18.4 중량% 내지 약 27.6 중량%를 포함한다;

(E) 오레가노의 초임계 추출물의 약 4.0 중량% 내지 약 6.0 중량%, 여기에서 상기 추출물은 페놀계 산화방지제 총량의 약 0.64 중량% 내지 약 0.96 중량%를 포함한다;

(F) 심황의 수성알콜계 추출물의 약 10.0 중량% 내지 약 16.0 중량%, 여기에서 상기 추출물은 커큐민의 약 5.6 중량% 내지 약 8.4 중량%를 포함한다;

(G) 로즈마리의 수성알콜계 추출물의 약 5.5 중량% 내지 약 8.0 중량%, 여기에서 상기 추출물은 페놀계 산화방지제 총량의 약 18.4 중량% 내지 약 27.6 중량%를 포함한다;

(H) 홀리 바실의 수성알콜계 추출물의 약 10.0 중량% 내지 약 16.0 중량%, 여기에서 상기 추출물은 우르솔릭산의 약 1.6 중량% 내지 약 2.4 중량%를 포함한다;

(I) 녹차의 수성알콜계 추출물의 약 10.0 중량% 내지 약 16.0 중량%, 여기에서 상기 추출물은 폴리페놀의 약 36 중량% 내지 약 54 중량%를 포함한다;

(J) 감제풀의 수성알콜계 추출물의 약 8.0 중량% 내지 약 12.0 중량%, 여기에서 상기 추출물은 레스베라트롤의 약 6.4 중량% 내지 약 9.6 중량%를 포함한다;

(K) 중국산 황련의 수성알콜계 추출물의 약 4.0 중량% 내지 약 6.0 중량%, 여기에서 상기 추출물은 베르베린의 약 4.8 중량% 내지 약 7.2 중량%를 포함한다;

(L) 매자나무의 수성알콜계 추출물의 약 4.0 중량% 내지 약 6.0 중량%, 여기에서 상기 추출물은 베르베린의 약 4.8 중량% 내지 약 7.2 중량%를 포함한다; 그리고,

(M) 황금의 수성알콜계 추출물의 약 2.0 중량% 내지 약 3.0 중량%;

그리고 여기에서 상기 조성물은 다음을 더 포함한다:

(i) 중량 비율이 후-초임계 수성알콜계 추출물이 1 부당(1 part), 초임계 추출물이 약 0.9 내지 약 1.4 부인, 생강의 초임계 추출물과 생강의 수성알콜계 추출물;

(ii) 중량 비율이 초임계 추출물이 1 부당, 수성알콜계 추출물이 약 8 내지 약 12 부인 심황의 수성알콜계 추출물과 심황의 초임계 추출물; 그리고

(iii) 중량 비율이 수성알콜계 추출물이 1 부당, 초임계 추출물이 약 1.6내지 약 2.4 부인 로즈마리의 초임계 추출물과 로즈마리의 수성알콜계 추출물.

더욱 바람직한 목적은 상기 조성물이 최소 약 700mg의 일일량으로 투여되는 것이다.

또 다른 목적에서 상기 조성물은 최소 4주 동안 매일 투여된다.

본 발명의 또 다른 목적은 환자의 전립선 관, 소도관 및 선방에 있는 전암의 세포 증식을 치료하는 방법을 얻는 것으로, 상기 전암의 세포 증식을 치료 또는 예방하기 위하여 상기 환자에게 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 조성물은 로즈마리, 심황, 오레가노 및 생강의 초임계 추출물의 치료적 유효량과 홀리 바실, 생강, 심황, 황금, 로즈마리, 녹차, 감제풀, 중국산 황련 그리고 매자나무의 수성알콜계 추출물의 치료적 유효량을 포함한다.

본 발명의 조성물에 의해 제공되는 이점은 산업적인 화학 용매의 사용 없이 저온에서 허브를 추출하는 혁신적인 기술인 초임계 추출의 이용이다. 그러한 추출 공정은 상기 추출물의 활성 물질이 원래의 신선한 식물 원료 효능의 250 배만큼의 가장 높은 효능을 가지게 한다.

표1은 본 발명의 방법에서 사용되는 바와 같이 비활성 성분을 제외하면서, 경구 투여 조성물의 더욱 바람직한 형태를 제시한다. 표1에 기재된 양들은 열거된 성분의 더욱 바람직한 복용량을 나타낸다.

허브	추출 유형	식물의 부위	양(mg)
로즈마리	초임계	잎	100
로즈마리	수성알콜계(23% TPA - 34.5mg)	잎	50
심황	초임계(45% 튜메론(tumerones) -4.5mg)	뿌리줄기	10
심황	수성알콜계(7% 커큐민 - 7mg)	뿌리줄기	100
생강	초임계(30% 자극성 화합물(pungent compounds)-16.2mg 8% 징기베렌(giniberene) - 4.3mg)	뿌리줄기	54
생강	수성알콜계(3% 자극성 화합물 - 1.4mg)	뿌리줄기	46
홀리 바실	수성알콜계(2% 우르솔릭 산 -2mg)	잎	100
녹차	수성알콜계(45% 폴리페놀-45mg)	잎	100
감제풀	수성알콜계(8% 레스베라트롤(resveratrol)-6.4mg)	뿌리&뿌리줄기	80
중국산 황련	수성알콜계(6% 베르베린-2.4mg)	뿌리	40
매자나무	수성알콜계(6% 베르베린-2.4mg)	뿌리	40
오레가노	초임계(0.8% TPA-0.32mg)	잎	40
황금	수성알콜계 (5:1)	뿌리	20

보다 바람직하게는, 표Ⅰ의 조성물은 엑스트라 버진 올리브 오일과 황납 또한 포함한다.

본 발명의 방법은 상기 제시된 활성 화합물의 치료적 유효량을 이용한다. 이 유효량은 일반적으로 매일 환자의 체중의 킬로그램 당 활성화제 약 0.1㎎ 내지 약 100㎎을 포함한다. 이 유효량은 환자의 신체상태와 이 기술분야에서 잘 알려진 다른 요인에 따라 변할 수 있다. 게다가 이 활성제의 복용량은 원하는 치료효과를 제공하기 위해 단일 또는 다수의 복용단위로 투약될 수 있다. 만일 원한다면, 다른 치료제들이 본 발명에 의해 제공되는 것들과 함께 사용될 수 있다.

본 발명의 방법은, 약학적으로 허용되는 담체의 수단으로 환자에게 적절히 전달되는 조성물을 사용한다. 그러한 담체들은 이 기술분야에서 잘 알려져 있고, 일반적으로 고형 또는 액체 형태일 것이다. 본 발명에 따라 제조되는 고형의 약학적 약품들은 가루약, 정제(tablets), 분산성 미립제(dispersible granulates), 캡슐 그리고 카세제를 포함한다. 일반적으로 고형의 약품들은 활성화제의 약 5 중량% 내지 90 중량%를 포함할 것이다.

고형의 담체는 희석제, 착향제, 가용화제, 윤활제, 현탁화제, 결합제 또는 정제 분산제(disintefrating agent)로서 작용하는 하나 또는 그 이상의 물질일 수 있고; 또한 캡슐에 싸인 물질일 수 있다. 가루약의 담체는 점성의 활성 화합물과 혼합된 미세하게 분할된 고체이다. 정제(tablets)의 활성 화합물은 필수적인 결착성을 가진 담체와 적절한 비율로 혼합되고 요구되는 형상과 크기에 맞게 결속된다. 적절한 고형 담체는 마그네슘 카르보네이트(magnesium carbonate), 마그네슘 스테아린산(magnesium stearate), 탈크(talc), 당, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 녹말, 젤라틴, 트래거캔스(tragacanth), 메틸셀룰로오스(methylcellulose), 소디움 카르복시메틸셀룰로오스, 저온에서 녹는 왁스, 코코아 버터 등등을 포함한다. "조제품(preparation)"은 활성 성분이 (다른 담체가 있든 없든) 그것과 관련하여 담체에 의해 감싸진 캡슐을 제공하는 담체와 같이 캡슐에 싸인 활성 화합물의 제형를 포함한다. 유사하게는, 카세제가 포함된다.

정제(tablets), 분말, 카세제 그리고 캡슐은 경구투여에 적합한 고체 제형으로 사용될 수 있다. 만약 편의를 위해서나 환자의 수락에 의해 원한다면, 그 발명에 따라 조제되는 약학적 정제는 그 기술 분야에서 잘 알려진 기술을 사용하여 씹는 제형으로 제공될 수 있다.

또한 적절한 담체로서 생각되는 고형 조제약은 사용 전 짧은 시간 안에 경구 또는 비경구 투여를 위한 액체형 조제약으로 전환될 수 있다. 상기 액체 제형은 용액제, 서스펜션(suspension) 그리고 에멀션(emulsion)을 포함한다. 이러한 개개의 고형 조제약은 단위 복용 형태로 가장 편리하게 제공되며 그것은 1회의 액체 복용 단위로 공급되어 사용된다. 또한, 액체형으로 전환한 후에 주사기, 티스푼, 또는 다른 체적측정용기를 사용하여 액체형 조제약의 미리 정해진 양을 측정해서 여러 가지 액체 복용량 각각을 얻기 위해 충분한 고체가 제공된다. 여러 액체 복용량을 그렇게 조제할 때, 가능한 변질을 늦추기 위해 낮은 온도(예를 들어, 냉장 하에)에서 상기 액체 복용량의 사용 안 한 분량을 보존하는 것이 바람직하다. 액체 형태로 전환하려는 고형 조제약은 추가로 활성화 물질, 향미료, 염료, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미료, 분산제, 증점제, 가용화제와 그외 기타의 것이 포함될 수 있다. 유용한 액체형 조제약을 위해 이용되는 액체는 물, 등장액, 에탄올, 글리세린, 프로필렌 글리콜 등뿐 아니라 그들의 혼합액이다. 물론, 이용되는 액체는 투약 경로에 따라서 선택될 것이다. 예를 들어, 다량의 에탄올을 함유하는 액체 조제약은 비경구 용으로는 적절치 않다.

의약품은 또한 단위 복용 형태일 수도 있다. 그런 형태에서, 조제약은 활성 성분의 적절한 양을 함유하는 복용 단위로 세분된다. 상기 단위 복용 형태는 포장형 제제일 수도 있고, 상기 포장은 예를 들면 한 묶음(packet)의 정제, 캡슐, 그리고 물약병이나 앰풀 안에 든 분말과 같은 조제약의 분리된 량을 포함한다. 또한 상기 단위 투여 형태는 한 개의 캡슐, 카세제 또는 정제(tablet) 자체일 수 있고, 이것이 적절한 수의 포장 형태일 수 있다.

본 발명의 약학적 조제품은 벤조산, 솔빈산, 메틸파라벤, 프로필파라벤 그리고 에틸렌디아민테트라 아세트산(EDTA)과 같이 해당 기술 분야에서 잘 알려진 하나 또는 그 이상의 방부제를 포함한다. 방부제는 일반적으로 상기 약학적 조성물의 약 1 중량% 까지, 그리고 보다 바람직하게는 약 0.05 중량% 내지 약 0.5 중량%의 양으로 존재한다.

본 발명의 목적에 유용한 완충제는 상기 약학적 조성물의 약 1 중량%까지, 그리고 보다 바람직하게는 약 0.05 중량% 내지 약 0.5 중량%의 구연산-구연산나트륨, 인산-인산나트륨, 그리고 아세트산-아세트산나트륨을 포함한다. 유용한 현탁화제 또는 증점제는 상기 약학적 조성물의 약 20 중량%까지의, 보다 바람직하게는 약 1 중량% 내지 약 15중량%의 메틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스, 알긴산과 같은 카라기난 및 그것의 유도체, 잔탄검, 젤라틴, 아카시아, 그리고 미정질의 셀룰로오스이다.

사용되는 감미료는 해당 기술분야에서 잘 알려진 자연적 및 인공적 감미료를 포함한다. 단당류, 이당류와 같은 감미료와, 자일로스, 리보오스, 글루코오스, 만노스, 갈락토오스, 프룩토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 말토오스와 같은 다당류, 부분적으로 가수분해된 녹말 또는 고형 옥수수 시럽 그리고 소르비톨, 자일리톨, 만니톨과 같은 당알코올 및 그들의 혼합물은 약학적 조성물의 약 10 중량% 내지 약 60 중량%, 보다 바람직하게는 약 20 중량% 내지 약 50 중량%의 양으로 이용된다. 사카린과 같은 수용성 인공 감미료와 나트륨 또는 칼슘, 시클라메이트(cyclamate) 염, 아세설팜(acesulfame)-K, 아스파탐 등등의 것 및 그것의 혼합물과 같은 사카린 염은 상기 조성물의 약 0.001 중량% 내지 약 5 중량%의 양으로 이용된다.

본 발명의 약품에서 사용된 향미료는 페퍼민트, 멘톨, 바닐라, 인공 바닐라, 초콜렛, 인공 초콜렛, 계피, 다양한 과일 향미료와 같은 천연 및 인공 감미료와 박하 향미료를 상기 약학 조성물의 약 0.5 중량 % 내지 약 5 중량%의 양을 각각 또는 혼합하여 포함한다.

본 발명의 유용한 염료는 상기 조성물의 약 6 중량%까지의 양으로 첨가되는 색소를 포함한다. 보다 바람직한 염료는 약 1퍼센트의 양까지 첨가되는 티타늄 다이옥사이드이다. 또한 상기 염료는 F.D.&C. 염료 등등으로 알려진 음식, 약품 그리고 화장품의 용도에 적합한 다른 염료를 포함한다. 그러한 염료는 일반적으로 상기 약학 조성물의 약 0.25 중량%까지, 보다 바람직하게는 약 0.05 중량% 내지 약 0.2 중량%의 양으로 존재한다. 모든 F.D.& C.와 D. &C. 염료의 모든 상세한 설명과 그에 상응하는 화학 구조는 화학 기술에 대한 커크(Kirk)-오스머(Othmer) 백과사전 제5권 857쪽 내지 884쪽에서 찾을 수 있고, 그 본문은 참조로서 여기에 적절히 삽입되어 있다.

유용한 가용화제는 알콜, 프로필렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜, 기타 같은 종류의 것을 포함하며, 향미료를 용해시키는데 사용된다. 가용화제는 일반적으로 상기 약학 조성물의 약 10 중량%까지, 보다 바람직하게는 약 2 중량% 내지 약 5중량%에서 나타난다.

인스턴트 조성물이 필요할 때 사용되는 윤활제는 치환 또는 비치환 폴리실록산, 예컨대, 디메티콘으로 알려진 디메틸 폴리실록산과 같은 실리콘 오일 또는 유체를 포함한다. 다른 잘 알려진 윤활제가 사용될 수 있다.

본 발명의 방법이 다른 인공의 또는 자연적으로 발생하는 물질에 현저히 불리한 상호작용을 나타낼 조성물을 사용한다고 기대되지 않는다. 따라서 본 발명의 화합물은 전립선 상피내 종양을 치료하는데에 유용한 다른 화합물 및 조성물과 함께 투여된다. 그 중에서도 본 발명의 방법은 다른 발명의 조성물, 다른 항종양 물질 그리고 기타 같은 종류의 것과 결합하여 투여되는 조성물을 사용한다.

최상의 약학적 제형은 원하는 복용량 또는 투여 방법과 같은 사항에 따라 해당 기술 분야의 숙련된 자에 의해 결정될 것이다. 예를 들면, "레밍턴(Remington)의 약제학(pharmaceutical Sciences)" 제18판(1990, Mack 출판사, Easton, PA 18042) 1435쪽 내지 1712쪽을 보면, 여기에서 이것 전체가 참조로써 추가되었다. 상기 제형은 본 발명 치료제의 물리적인 상태, 안정성, 생체 내 방출 속도, 그리고 생체 내 제거율에 영향을 미친다.

투약방법

상기 화합물과 조성물들은 바람직하게는 캡슐, 정제, 수성의 서스펜션 또는 용액의 형태로 경구투여된다. 정제는 락토오스 및 옥수수 전분과 같은 담체 그리고/또는 스테아린산 마그네슘과 같은 윤활제를 포함한다. 캡슐은 락토오스 및 건조된 옥수수 전분을 포함하는 희석액을 포함한다. 수성의 서스펜션은 활성 성분과 결합한 유화제 또는 현탁화제를 포함한다. 경구 복용 제형은 감미료, 향미료, 착색제 또는 그들의 화합물들을 추가로 포함한다. 안정성을 더욱 강화하고 흡수 증진을 위하여 장관에서 방출하도록 하기 위한 장용 피복 정제, 캐플릿(caplet), 또는 캡슐의 방출은 최근에 주목되는 가장 좋은 투약 방법이다.

복용량

상기 활성 성분의 화합물 또는 조성물의, 몸무게 1 킬로그램당 약 0.001mg 내지 약 100mg의 복용량 수치가 상기 질환의 치료에 유용하며, 보다 바람직한 수치는 매일 200mg 내지 1600mg의 범위이다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 보통 하루 2번 또는 3번 복용할 수 있다. 하루에 두 번 적은 복용량(200mg 내지 300mg)으로 시작해서, 만약 필요하다면 복용량을 천천히 높여가는 것이 바람직한 방법이다. 단일 복용 형태를 제공하기 위해 담체와 결합하는 활성 성분의 양은 개개의 투약 방법과 치료받는 수용자에 따라 변한다.

그러나 개개의 환자를 위한 특정 복용량 수치는 사용된 특정 화합물의 활성도; 연령, 체중, 일반적인 건강상태, 환자의 성별과 일상의 음식물(diet); 투약시기; 배설 비율; 약의 배합; 치료하는 특정 질병의 고통; 그리고 투약 형태를 포함한 다양한 인자들에 달려있다. 당업자는 그러한 인자들의 다양성을 올바르게 인식하고, 판에 박힌 실험을 더 이상 하지 않으면, 특효가 있는 복용량 수치를 정할 수 있을 것이다.

다음의 실시예들은 본 발명을 설명하고자 함이며, 이것으로 한정하려는 것이 아니다. 별도로 표시하지 않는 한, 모든 백분율은 최종 조성물의 100 중량%에 기초한다.

[실시예1]

본 발명의 조성물의 조제

본 발명의 조성물은 이 분야에서 알려진 방법이며 출원인의 미국 특허 제6,387,416호에서 개시된 방법으로 조제되었다. 미국 특허 제6,387,416호의 내용은 여기에 전체가 참조로써 추가되었다. 본 발명의 조성물의 구성 요소의 제조는 아래와 같이 요약된다:

본 발명의 조성물에서 사용되는 생강의 수성알콜계 추출물은 아래와 같이 제조하는 것이 바람직하다. 열에 민감한 성분을 보존하기 위해 극저온에서 제조하는 것이 바람직한 생강 근경을 다음을 얻기 위하여 초임계 추출을 하였다: (ⅰ) 미세한 친유성 성분을 포함하는, 본 명세서에서 생강의 "초임계 추출물"로 언급된 오일 추출물, 그리고 (ⅱ) 오일-프리 잔여물. 이때, 오일-프리 잔여물은 알콜 60 내지 80 퍼센트와 물 40 내지 20 퍼센트로 이루어진 물과 알콜, 바람직하게는 물과 에탄올의 혼합물로 추출된다. 그런 다음, 알콜과 물의 액체는 분말로 된 잔여 추출물만 남기고 증발되는데, 이것이 본 명세서의 생강의 "수성알콜계 추출물"이다.

바람직하게는, 본 발명의 조성물은 후-초임계 수성알콜계(post-supercritical hydroalcoholic) 추출물 1 부(1 part)당 생강의 초임계 추출물 약 0.9 내지 약 1.4 부, 더욱 바람직하게는 약 1.1 내지 약 1.3 부, 가장 바람직하게는 약 1.17부의 중량비로 생강의 초임계 추출물과 수성알콜계 추출물을 포함한다.

본 발명의 조성물에 사용된 생강, 로즈마리, 심황 및 오레가노의 초임계 추출물은 예를 들어, 본 명세서에서 인용문헌으로 추가된, E. Stahl, K. W. Quirin, D. Gerard, 추출과 정제를 위한 고밀도 기체(Dense Gases for Extraction and Refining), Springer Verlag 4 1988에서 개시된 바와 같이 이미 알려진 초임계 추출 방법에 따라 제조될 수 있다.

본 발명의 조성물에 사용된 로즈마리, 심황, 홀리 바실, 감제풀, 중국산 황련, 매자나무 그리고 황금의 수성알콜계 추출물은 전통적인 수성알콜계 추출 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 수성알콜계 추출물은 물과 알콜(바람직하게는 물과 에탄올)의 혼합물(바람직하게는 알콜 부분이 60 내지 80이고 물 부분이 40 내지 20)에서 식물 부분을 추출하고, 물과 알콜 액체를 증발시켜 가루로 된 잔여 추출물(본 명세서에서 "수성알콜계 추출물"로 언급된)을 남김으로써 조제될 수 있다. 본 발명에서 사용된 녹차의 수성알콜계 추출물은 물과 알콜, 바람직하게는 물과 에탄올 혼합물에서 식물 부분을 추출하고, 80℃ 이하의 온도에서 물과 알콜 액체 혼합물을, 바람직하게는 분사-건조(spray-drying) 법을 이용하여, 건조시키며, 분말로 된 잔여 추출물을 남김으로써 제조된다.

본 발명의 조성물에서 바람직하게는 심황의 수성알콜계 추출물과 심황의 초임계 추출물은, 초임계 추출물 1 부당 수성알콜계 추출물이 바람직하게는 약 8 내지 약 12 부, 더욱 바람직하게는 약 9 내지 약 11 부, 가장 바람직하게는 약 10 부의 중량비로 존재한다.

바람직하게는, 본 발명의 조성물은 수성알콜계 추출물 1 부당 초임계 추출물이 바람직하게는 약 1.6 내지 약 2.4 부, 더욱 바람직하게는 약 1.8 내지 약 2.2 부, 가장 바람직하게는 약 2.0 부의 중량비로 로즈마리의 초임계 추출물과 로즈마리의 수성알콜계 추출물을 포함한다.

본 발명의 조성물에서 사용된 생강의 수성알콜계 추출물이 바람직하게는 약 2.4 중량% 내지 약 3.6 중량%, 더욱 바람직하게는 약 2.7 중량% 내지 약 3.3 중량%, 가장 바람직하게는 약 3.0 중량%의 자극성 화합물(예를 들면, 쇼가올)을 포함한다.

본 발명의 조성물에 사용된 생강의 초임계 추출물이 바람직하게는 약 24 중량% 내지 약 36 중량%, 더욱 바람직하게는 약 27 중량% 내지 약 33 중량%, 가장 바람직하게는 약 30 중량%의 자극성 화합물(예를 들면, 쇼가올)을 포함할 것이고, 바람직하게는 약 6.4 중량% 내지 9.6 중량%, 더욱 바람직하게는 약 7.2 중량% 내지 약 8.8 중량%, 가장 바람직하게는 약 8 중량%의 징기베렌을 포함한다.

본 발명의 조성물에 사용된 심황의 초임계 추출물이 바람직하게는 약 36 중량% 내지 약 54 중량%, 더욱 바람직하게는 약 40.5 중량% 내지 약 49.5 중량%, 가장 바람직하게는 약 45 중량%의 터메론(turmerones)을 포함한다.

본 발명의 조성물에 사용된 로즈마리의 초임계 추출물이 바람직하게는 약 18.4 중량% 약 27.6 중량%, 더욱 바람직하게는 약 20.7 중량% 내지 약 25.3 중량%, 가장 바람직하게는 약 23 중량%의 페놀계 산화방지제 총량(total phenolic antioxidants, 이하 "TPA")을 포함한다.

본 발명의 조성물에 사용된 오레가노의 초임계 추출물이 바람직하게는 약 0.64 중량% 내지 약 0.96 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.72 중량% 내지 약 0.88 중량%, 가장 바람직하게는 약 0.8 중량%의 TPA를 포함한다.

본 발명의 조성물에 사용된 심황의 수성알콜계 추출물이 바람직하게는 약 5.6 중량% 내지 약 8.4 중량%, 더욱 바람직하게는 약 6.3 중량% 내지 약 7.7 중량%, 가장 바람직하게는 약 7 중량%의 커큐민을 포함한다.

본 발명의 조성물에 사용된 로즈마리의 수성알콜계 추출물이 바람직하게는 약 18.4 중량% 내지 약 27.6 중량%, 더욱 바람직하게는 약 20.7 중량% 내지 약 25.3 중량%, 가장 바람직하게는 약 23 중량%의 TPA를 포함한다.

본 발명의 조성물에 사용된 홀리 바실의 수성알콜계 추출물이 바람직하게는 약 1.6 중량% 내지 약 2.4 중량%, 더욱 바람직하게는 약 1.8 중량% 내지 약 2.2 중량%, 가장 바람직하게는 약 2 중량%의 우르솔릭산을 포함한다.

본 발명의 조성물에 사용된 녹차의 수성알콜계 추출물이 바람직하게는 약 36 중량% 내지 약 54 중량%, 더욱 바람직하게는 약 40.5 중량% 내지 약 49.5 중량%, 가장 바람직하게는 약 45 중량%의 폴리페놀을 포함한다.

본 발명의 조성물에 사용된 감제풀의 수성알콜계 추출물이 바람직하게는 약 6.4 중량% 내지 약 9.6 중량%, 더욱 바람직하게는 약 7.2 중량% 내지 약 8.8 중량%, 가장 바람직하게는 약 8 중량%의 레스베라트롤을 포함한다.

본 발명의 조성물에 사용된 중국산 황련의 수성알콜계 추출물이 바람직하게는 약 4.8 중량% 내지 약 7.2 중량%, 더욱 바람직하게는 약 5.4 중량% 내지 약 6.6 중량%, 가장 바람직하게는 약 6 중량%의 베르베린을 포함한다.

본 발명의 조성물에 사용된 매자나무의 수성알콜계 추출물이 바람직하게는 약 4.8 중량% 내지 약 7.2 중량%, 더욱 바람직하게는 약 5.4 중량% 내지 약 6.6 중량%, 가장 바람직하게는 약 6 중량%의 베르베린을 포함한다.

[실시예2]

전암성 전립선 상피내 종양에 대한 본 발명의 조성물의 효과

한 환자가 전암성 전립선 상피내 종양을 치료하기 위해 참석하였다. 수 주 동안 지속 되는 치료 과정을 거쳐 발명의 조성물이 상기 환자에게 투여되었으며, 그 결과 큰 부작용은 없었다. 상기 환자는 전암성 종양 세포 증식의 반전과 전암성 종양 세포의 사멸을 경험하였으며, 그 결과 전립선 상피내 종양을 찾을 수 없게 되었다. 치료가 계속되면서, 상기 환자는 전립선 상피내 종양의 이차적 증상과 치료제의 장기 사용 부작용을 나타내지 않았으며, 전립선암으로 발전하지 않았다.

따라서 기술되고 있는 본 발명의 내용은 많은 방향으로 수정되고 변화될 것이 명백하다. 그러한 수정과 변화는 본 발명의 의도와 범위에서 이탈하지 않으며, 그러한 모든 수정과 변화가 후술하는 청구범위에 포함된다.

Claims (43)

1. 환자의 전립선 상피내 종양을 치료하기 위한 방법으로서, 상기 전립선 상피내 종양을 치료 또는 예방하기 위해 상기 환자에게 조성물의 유효량을 투여함에 있어서, 상기 조성물이 로즈마리, 심황, 오레가노(oregano)와 생강의 초임계 추출물의 치료적 유효량; 그리고 홀리 바실(holy basil), 생강, 심황, 황금(Scutellaria baicalensis), 로즈마리, 녹차, 감제풀(huzhang), 중국산 황련 그리고 매자나무(barberry)의 수성알콜계(hydroalcoholic) 추출물의 치료적 유효량으로 구성되는 전립선 종양 치료방법.
2. 제1항의 방법에 있어서, 제1항의 조성물이 경구로 투여되는 것인 방법.
3. 제2항의 방법에 있어서, 경구로 투여되는 조성물이 하나 또는 그 이상의 캡슐 정제 또는 알약의 형태인 것을 특징으로 하는 방법.
4. 제1항의 방법에 있어서, 상기 조성물이:

   (A) 생강의 수성알콜계 추출물의 약 4.5중량 퍼센트 내지 약 7.7중량 퍼센트;

   (B) 생강의 초임계 추출물의 약 5.5중량 퍼센트 내지 약 8.5중량 퍼센트;

   (C) 심황의 초임계 추출물의 약 1.0중량 퍼센트 내지 약 1.5중량 퍼센트;

   (D) 로즈마리의 초임계 추출물의 약 10.0중량 퍼센트 내지 약 16.0중량 퍼센트;

   (E) 오레가노의 초임계 추출물의 약 4.0중량 퍼센트 내지 약 6.0중량 퍼센트;

   (F) 심황의 수성알콜계 추출물의 약 10.0중량 퍼센트 내지 약 16.0중량 퍼센트;

   (G) 로즈마리의 수성알콜계 추출물의 약 5.5중량 퍼센트 내지 약 8.0중량 퍼센트;

   (H) 홀리 바실의 수성알콜계 추출물의 약 10.0중량 퍼센트 내지 약 16.0중량 퍼센트;

   (I) 녹차의 수성알콜계 추출물의 약 10.0중량 퍼센트 내지 약 16.0중량 퍼센트;

   (J) 감제풀의 수성알콜계 추출물의 약 8.0중량 퍼센트 내지 약 12.0중량 퍼센트;

   (K) 중국산 황련의 수성알콜계 추출물의 약 4.0중량 퍼센트 내지 약 6.0중량 퍼센트;

   (L) 매자나무의 수성알콜계 추출물의 약 4.0중량 퍼센트 내지 약 6.0중량 퍼센트;

   (M) 황금의 수성알콜계 추출물의 약 2.0중량 퍼센트 내지 약 3.0중량 퍼센트를 포함하는 것인 방법.
5. 제1항의 방법에 있어서, 생강의 초임계 추출물의 생강의 수성알콜계 추출물에 대한 중량비가 약 0.9:1 내지 약 1.4:1인 것인 방법.
6. 제1항의 방법에 있어서, 심황의 수성알콜계 추출물의 심황의 초임계 추출물에 대한 중량비가 약 8:1 내지 약 12:1인 것인 방법.
7. 제1항의 방법에 있어서, 로즈마리의 초임계 추출물의 로즈마리의 수성알콜계 추출물에 대한 중량비가 약 1.6:1 내지 약 2.4:1인 방법.
8. 제1항의 방법에 있어서, 생강의 수성알콜계 추출물이 약 2.4중량 퍼센트 내지 약 3.6중량 퍼센트의 자극성 화합물을 포함하는 것인 방법.
9. 제1항의 방법에 있어서, 생강의 초임계 추출물이 약 24중량 퍼센트 내지 약 36중량 퍼센트의 자극성 화합물과 약 6.4중량 퍼센트 내지 약 9.6중량 퍼센트의 징기베렌(zingiberene)을 포함하는 것인 방법.
10. 제1항의 방법에 있어서, 상기 심황의 초임계 추출물이 약 36중량 퍼센트 내지 약 54중량 퍼센트의 터메론(turmerones)을 포함하는 것인 방법.
11. 제1항의 방법에 있어서, 상기 로즈마리의 초임계 추출물이 약 18.4중량 퍼센트 내지 약 27.6중량 퍼센트의 페놀계 산화방지제 총량을 포함하는 것인 방법.
12. 제1항의 방법에 있어서, 상기 오레가노의 초임계 추출물이 0.64중량 퍼센트 내지 약 0.96중량 퍼센트의 페놀계 산화방지제 총량을 포함하는 것인 방법.
13. 제1항의 방법에 있어서, 상기 심황의 수성알콜계 추출물이 약 5.6중량 퍼센트 내지 8.4중량 퍼센트의 커큐민(curcumin)을 포함하는 것인 방법.
14. 제1항의 방법에 있어서, 상기 로즈마리의 수성알콜계 추출물이 약 18.4중량 퍼센트 내지 27.6중량 퍼센트의 페놀계 산화방지제 총량을 포함하는 것인 방법.
15. 제1항의 방법에 있어서, 상기 홀리 바실 수성알콜계 추출물이 약 1.6중량 퍼센트 내지 2.4중량 퍼센트의 우르솔릭 산(ursolic acid)을 포함하는 것인 방법.
16. 제1항의 방법에 있어서, 상기 녹차의 수성알콜계 추출물이 약 36중량 퍼센트 내지 약 54중량 퍼센트의 폴리페놀을 포함하는 것인 방법.
17. 제1항의 방법에 있어서, 상기 감제풀의 수성알콜계 추출물이 약 6.4중량 퍼센트 내지 약 9.6중량 퍼센트의 레스베라트롤(resveratrol)을 포함하는 것인 방법.
18. 제1항의 방법에 있어서, 상기 중국산 황련의 수성알콜계 추출물이 약 4.8중량 퍼센트 내지 약 7.2중량 퍼센트의 베르베린(berberine)을 포함하는 것인 방법.
19. 제1항의 방법에 있어서, 상기 매자나무의 수성알콜계 추출물이 약 4.8중량 퍼센트 내지 약 7.2중량 퍼센트의 베르베린을 포함하는 것인 방법.
20. 제1항의 방법에 있어서, (a) 단계의 상기 조성물이:

    (A) 약 2.4 내지 약 3.6 중량 퍼센트의 자극성 화합물을 함유하는, 생강의 수성알콜계 추출물을 약 4.5중량 퍼센트 내지 약 7.5중량 퍼센트 포함하고;

    (B) 징기베린(zingiberene) 약 6.4중량 퍼센트 내지 약 9.6중량 퍼센트와 자극성 화합물의 약 24중량 퍼센트 내지 약 36중량 퍼센트를 함유하는 생강의 초임계 추출물 약 5.5중량 퍼센트 내지 약 8.5중량 퍼센트 포함하며;

    (C) 터메론 약 36중량 퍼센트 내지 약 54중량 퍼센트를 함유하는 심황의 초임계 추출물 약 1.0중량 퍼센트 내지 약 1.5중량 퍼센트를 포함하고;

    (D) 페놀계 산화방지제 총량의 약 18.4중량 퍼센트 내지 약 27.6중량 퍼센트를 함유하는 로즈마리의 초임계 추출물 약 10.0중량 퍼센트 내지 약 16.0중량 퍼센트를 포함하며;

    (E) 페놀계 산화방지제 총량의 약 0.64중량 퍼센트 내지 약 0.96중량 퍼센트를 함유하는 오레가노의 초임계 추출물 약 4.0중량 퍼센트 내지 약 6.0중량 퍼센트를 포함하고;

    (F) 커큐민 약 5.6중량 퍼센트 내지 약 8.4중량 퍼센트를 함유하는 심황의 수성알콜계 추출물 약 10.0중량 퍼센트 내지 약 16.0중량 퍼센트를 포함하며;

    (G) 페놀계 산화방지제 총량의 약 18.4중량 퍼센트 내지 27.6중량 퍼센트를 함유하는 로즈마리 수성알콜계 추출물 약 5.5중량 퍼센트 내지 약 8.0중량 퍼센트를 포함하고;

    (H) 우르솔릭 산 약 1.6중량 퍼센트 내지 약 2.4중량 퍼센트를 함유하는 홀리 바실의 수성알콜계 추출물 약 10.0중량 퍼센트 내지 16.0중량 퍼센트를 포함하며;

    (I) 폴리페놀 약 36중량 퍼센트 내지 약 54중량 퍼센트를 함유하는 녹차의 수성알콜계 추출물 약 10.0중량 퍼센트 내지 16.0중량 퍼센트를 포함하고;

    (J) 레스베라트롤 약 6.4중량 퍼센트 내지 약 9.6중량 퍼센트를 함유하는 감제풀 수성알콜계 추출물 약 8.0중량 퍼센트 내지 12.0중량 퍼센트를 포함하며;

    (K) 베르베린 약 4.8중량 퍼센트 내지 약 7.2중량 퍼센트를 함유하는 중국산 황련의 수성알콜계 추출물 약 4.0중량 퍼센트 내지 약 6.0중량 퍼센트를 포함하고;

    (L) 베르베린 약 4.8중량 퍼센트 내지 약 7.2중량 퍼센트를 함유하는 매자나무의 추출물 약 4.0중량 퍼센트 내지 약 6.0중량 퍼센트를 포함하며; 그리고,

    (M) 황금의 수성알콜계 추출물의 약 2.0중량 퍼센트 내지 약 3.0중량 퍼센트를 포함하고, 이 조성물이,

    (ⅰ) 중량비로 수성알콜계 추출물 1부당(1 part) 약 0.9 내지 약 1.4 부의 수성알콜계 추출물과 생강의 초임계 추출물을 포함하고;

    (ⅱ) 중량비로 초임계 추출물 1부당 약 8 내지 약 12부의 심황의 초임계 추출물과 심황의 수성알콜계 추출물을 포함하며; 그리고

    (ⅲ) 중량비로 수성알콜계 추출물 1부당 약 1.6 내지 약 2.4부의 로즈마리의 수성알콜계 추출물과 로즈마리의 초임계 추출물을 추가로 더 포함하는 것임을 특징으로 하는 방법.
21. 제1항의 방법에 있어서, 상기 조성물을 약 700㎎의 일일 복용량으로 투여하는 것인 방법.
22. 제1항의 방법에 있어서, 상기 조성물을 적어도 최소 4주 동안 매일 투여하는 것인 방법.
23. 로즈마리, 심황, 오레가노 그리고 생강의 초임계 추출물의 치료적 유효량과 홀리 바실, 생강, 심황, 황금, 로즈마리, 녹차, 감제풀, 중국산 황련 그리고 매자나무의 수성알콜계 추출물의 치료적 유효량을 포함하는 조성물과 전암 세포 증식을 치료하거나 방지하기 위하여 환자에게 상기 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자의 전립선 관, 소도관 그리고 선방 내의 전암 세포 증식에 대한 방법.
24. 제23항의 방법에 있어서, 상기 조성물이 경구 투여되는 것인 방법.
25. 제24항의 방법에 있어서, 상기 조성물이 하나 이상의 캡슐, 하나 이상의 정제 또는 하나 이상의 알약의 형태로 경구 투여되는 것인 방법.
26. 제23항의 방법에 있어서, 상기 조성물이:

    (A) 생강의 수성알콜계 추출물 약 4.5중량 퍼센트 내지 약 7.5중량 퍼센트;

    (B) 생강의 초임계 추출물 약 5.5중량 퍼센트 내지 약 8.5중량 퍼센트;

    (C) 심황의 초임계 추출물 약 1.0중량 퍼센트 내지 약 1.5중량 퍼센트;

    (D) 로즈마리의 초임계 추출물 약 10.0중량 퍼센트 내지 약 16.0중량 퍼센트;

    (E) 오레가노의 초임계 추출물 약 4.0중량 퍼센트 내지 약 6.0중량 퍼센트;

    (F) 심황의 수성알콜계 추출물 약 10.0중량 퍼센트 내지 16.0중량 퍼센트;

    (G) 로즈마리의 수성알콜계 추출물 약 5.5중량 퍼센트 내지 약 8.0중량 퍼센트;

    (H) 홀리 바실의 수성알콜계 추출물 약 10.0중량 퍼센트 내지 약 16.0중량 퍼센트;

    (I) 녹차의 수성알콜계 추출물 약 10.0중량 퍼센트 내지 약 16.0중량 퍼센트;

    (J) 감제풀의 수성알콜계 추출물 약 8.0중량 퍼센트 내지 약 12.0중량 퍼센트;

    (K) 중국산 황련의 수성알콜계 추출물 약 4.0중량 퍼센트 내지 약 6.0중량 퍼센트;

    (L) 매자나무의 수성알콜계 추출물 약 4.0중량 퍼센트 내지 약 6.0중량 퍼센트; 그리고

    (M) 황금의 수성알콜계 추출물 약 2.0중량 퍼센트 내지 액 3.0중량 퍼센트를 포함하는 것인 방법.
27. 제23항의 방법에 있어서, 생강의 초임계 추출물의 생강의 수성알콜계 추출물에 대한 중량비가 약 0.9:1 내지 약 1.4:1인 것인 방법.
28. 제23항의 방법에 있어서, 심황의 수성알콜계 추출물의 심황의 초임계 추출물에 대한 중량비가 약 8:1 내지 약 12:1인 것인 방법.
29. 제23항의 방법에 있어서, 로즈마리의 초임계 추출물의 로즈마리의 수성알콜계 추출물에 대한 중량비가 약 1.6:1 내지 약 2.4:1인 방법.
30. 제23항의 방법에 있어서, 생강의 후-초임계 수성알콜계 추출물이 약 2.4중량 퍼센트 내지 약 3.6중량 퍼센트의 자극성 화합물을 포함하는 것인 방법.
31. 제23항의 방법에 있어서, 생강의 초임계 추출물이 약 24중량 퍼센트 내지 약 36중량 퍼센트의 자극성 화합물과 약 6.4중량 퍼센트 내지 약 9.6중량 퍼센트의 징기베렌(zingiberene)을 포함하는 것인 방법.
32. 제23항의 방법에 있어서, 상기 심황의 초임계 추출물이 약 36중량 퍼센트 내지 약 54중량 퍼센트의 터메론(turmerones)을 포함하는 것인 방법.
33. 제23항의 방법에 있어서, 상기 로즈마리의 초임계 추출물이 약 18.4중량 퍼센트 내지 약 27.6중량 퍼센트의 페놀계 산화방지제 총량을 포함하는 것인 방법.
34. 제23항의 방법에 있어서, 상기 오레가노의 초임계 추출물이 0.64중량 퍼센트 내지 약 0.96중량 퍼센트의 페놀계 산화방지제 총량을 포함하는 것인 방법.
35. 제23항의 방법에 있어서, 상기 심황의 수성알콜계 추출물이 약 5.6중량 퍼센트 내지 8.4중량 퍼센트의 커큐민(curcumin)을 포함하는 것인 방법.
36. 제23항의 방법에 있어서, 상기 로즈마리의 수성알콜계 추출물이 약 18.4중량 퍼센트 내지 27.6중량 퍼센트의 페놀계 산화방지제 총량을 포함하는 것인 방법.
37. 제23항의 방법에 있어서, 상기 홀리 바실 수성알콜계 추출물이 약 1.6중량 퍼센트 내지 2.4중량 퍼센트의 우르솔릭 산(ursolic acid)을 포함하는 것인 방법.
38. 제23항의 방법에 있어서, 상기 녹차의 수성알콜계 추출물이 약 36중량 퍼센트 내지 약 54중량 퍼센트의 폴리페놀을 포함하는 것인 방법.
39. 제23항의 방법에 있어서, 상기 감제풀의 수성알콜계 추출물이 약 6.4중량 퍼센트 내지 약 9.6중량 퍼센트의 레스베라트롤(resveratrol)을 포함하는 것인 방법.
40. 제23항의 방법에 있어서, 상기 중국산 황련의 수성알콜계 추출물이 약 4.8중량 퍼센트 내지 약 7.2중량 퍼센트의 베르베린(berberine)을 포함하는 것인 방법.
41. 제23항의 방법에 있어서, 상기 매자나무의 수성알콜계 추출물이 약 4.8중량 퍼센트 내지 약 7.2중량 퍼센트의 베르베린을 포함하는 것인 방법.
42. 제23항의 방법에 있어서, 상기 조성물을 약 700㎎의 일일 복용량으로 투여하는 것인 방법.
43. 제23항의 방법에 있어서, 상기 조성물을 적어도 최소 4주 동안 매일 투여하는 것인 방법.