MXPA06005895A - Derivados novedosos de bencimidazol e imidazopiridina y uso de los mismos como un medicamento. - Google Patents

Derivados novedosos de bencimidazol e imidazopiridina y uso de los mismos como un medicamento.

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Abstract

La invencion se relaciona con derivados novedosos de bencimidazol e imidazopiridina que tienen la formula general (I) los cuales tienen buena afinidad con ciertos subtipos de receptores de melanocortina, particularmente receptores MC4. Dichos derivados son particularmente adecuados para el tratamiento de estados patologicos y enfermedades que involucran uno o mas receptores de melanocortina. La invencion tambien se relaciona con composiciones farmaceuticas que contienen dichos productos.

Description

DERIVADOS NOVEDOSOS DE BENCIMIDAZOL E IMIDAZOPIRIDINA Y USO DE LOS MISMOS COMO UN MEDICAMENTO DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El objeto de la presente solicitud son derivados novedosos de bencimidazol e imidazopiridina . Estos productos tienen una buena afinidad por ciertos subtipos de receptor de melanocortina, en particular receptores MC4. Son particularmente útiles para tratar estados patológicos de enfermedades en las cuales están involucrados uno o más receptores de melanocortina. La invención también se relaciona con composiciones farmacéuticas que contienen dichos productos y su uso para la preparación de un medicamento. Las melanocortinas representan un grupo de peptidos los cuales se derivan del mismo precursor, proopiomelacortina (POMC, por sus siglas en inglés) , y los cuales son estructuralmente similares: hormona adrenocorticotrópica (ACTH, por sus siglas en inglés) , hormona estimulante de melanocitos a (oc-MSH, por sus siglas en inglés) , ß-MSH y ?-MSH (Eipper B. A. y Mains R. E. , Endocr. Rev. 1980, 1, 1-27) . Las melanocortinas realizan numerosas funciones fisiológicas. Estimulan la síntesis de esteroides por la corteza suprarrenal y la síntesis de eumelanina por los melanocitos. Regulan la ingestión de alimento, la energía del Ref.: 172789 metabolismo, la función sexual, la regeneración neuronal, la presión sanguínea y la frecuencia cardiaca así como la percepción del dolor, el aprendizaje, la atención y la memoria. Las melanocortinas también tienen propiedades antiinflamatorias y antipiréticas y controlan la secreción de varias glándulas endocrinas o hexocrinas tales como las glándulas sebáceas, lagrimales y mamarias, la próstata y el páncreas (Wikberg J. E . et al., Pharmacol . .Res. 2000, 42, 393-420; Abdel -Malek Z. A., Cell . Mol. Life. Sci 2001, 58, 434-441) . Los efectos de las melanocortinas están mediados por una subfamilia de receptores de membrana específicos para siete dominios transmembranales y están acoplados a proteína G. Se han clonado y se han caracterizado hasta ahora cinco subtipos de receptor, denominados MC a MC5. Estos receptores difieren en su distribución en tejido y afinidad por las diferentes melanocortinas, los receptores MC2 reconocen únicamente a ACTH. La estimulación de los receptores de melanocortina activa la adenilato ciclasa con producción de AMP cíclico. Sí los papeles funcionales específicos para cada uno de los receptores no se elucida totalmente, el tratamiento de los trastornos o enfermedades patológicas pueden relacionarse con una afinidad por ciertos subtipos de receptores. Por lo tanto, la activación de los receptores MCI se ha relacionado con el tratamiento de inflamaciones, mientras que su bloqueo se ha relacionado con el tratamiento de cánceres cutáneos . El tratamiento de trastornos nutricionales se ha relacionado con los receptores MC3 y C4, • el tratamiento de obesidad por los agonistas y el tratamiento de caquexia y anorexia por los antagonistas. Otras indicaciones relacionadas con la activación de los receptores MC3 y MC4 son trastornos en la actividad sexual, dolor neuropático, ansiedad, depresión y adicción a medicamentos. . La activación de los receptores MC5 se ha relacionado con el tratamiento de acné y dermatitis. Los solicitantes han encontrado que los compuestos nuevos de la fórmula general (I) descritos en lo siguiente poseen una buena afinidad por los receptores de melanocortin . Actúan de manera preferencial sobre los receptores MC4. Tales compuestos, agonistas o antagonistas del receptor de melanocortina, se pueden utilizar con el fin de tratar estados patológicos o enfermedades metabólicas del sistema nervioso o dermatológico en los cuales están involucrados uno o más receptores de melanocortina tales como los siguientes ejemplos: estados inflamatorios, trastornos de homeostasis de energía, trastornos de ingestión de alimentos, trastornos en el peso (obesidad, caquexia, anorexia) , trastornos de actividad sexual (trastornos eréctiles) , dolor neuropático. También se pueden mencionar los trastornos mentales (ansiedad, depresión) , adicción a drogas, enfermedades cutáneas (acné, dermatitis, cánceres cutáneos, melanomas ) . Estos compuestos también pueden utilizarse para estimular la regeneración de nervios. Por lo tanto, un sujeto de la invención es un compuesto de la fórmula general (I) (I) en forma racémica, enantiomérica o cualquier combinación de estas formas, y en el cual: A representa -CH2-, -C(0)-, -C (0) -C (Ra) (Rb) -; X representa el radical -CH- o el átomo de nitrógeno ; Ra y ¾ representan, independientemente, el átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Ri representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R2 representa un radical alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; o Ri y R2 forman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos un heterobicicloalquilo o un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo de 1 a 6 átomos de carbono idénticos o diferentes; R3 representa -(CH2)P-Z3, -C(0)-Z'3/ -CH(OH)-Z'3 o -C(0) -NH-Z"3; Z3 representa un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbon lo de 1 a 6 átomos de carbono, alquil-N (RN) -carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterocicloalquilo, arilo, ariltio o un radical heteroarilo, Z3 se une al radical -(C¾)p- por un átomo de carbono, los radicales cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y heterocicloalquilo opcionalmente están sustituidos por uno o más radicales idénticos o diferentes de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y oxi ; el radical heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes idénticos o diferentes que se seleccionan de: halo, nitro o - (CH2) p» -V30-Y3 ; el radical arilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes idénticos o diferentes que se seleccionan de: halo, nitro, ciano, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo, arilo, ariloxi, aralquiloxi, heteroarilo y - (CH2)P'-V30-Y3; V30 representa -0-, -C(0)-, -C(0)-0- o un enlace covalente V3i representa -O-, -S-, S02-, -C(O)-, -C(0)-0-, N (]¾,)-, -NH-C(O)-, -C(0)-NR'3-, NH-C(O) -NR'3- O un enlace ¦covalente; Y3 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más radicales halo idénticos o diferentes; RN representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o Z3 representa un radical de la fórmula r = 1, 2 Z'3 representa un radical arilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes idénticos o diferentes que se seleccionan de: halo, nitro y - (CH2) P"-V 3-Y' 3; V'3 representa -0-, -C(0)-, -C(0)-0- -NH-C(O)-, -C(0)-NR'3- o un enlace covalente; Y' 3 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más radicales halo idénticos o diferentes; R'3 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de a 1 6 átomos de carbono; A"3 representa un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo o heteroarilo; los radicales alquilo y arilo están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes idénticos o diferentes que se seleccionan de halo y -V"3-Y"3; V"3 representa -O-, -C(0)-, -C(0)-0-, -C (O) -NH- o un enlace covalente; Y"3 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a .6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más radicales halo idénticos o diferentes; p representa un número entero de 0 a 6; p' y p" representan, independientemente, un número entero de 0 a 4; q representa un número entero de 0 a 2; R4 representa un radical de fórmula - (CH2) 3-R' ; R' representa un heterocicloalquilo que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno y que está opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; un heteroarilo que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o un radical de fórmula -NW4W'4; W4 representa el átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; W'4 representa un radical de fórmula -(CH2)S'-Z4 en el cual Z4 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; s y s' representan, independientemente un número entero de 0 a 6; o una sal farmacéuticamente aceptable del último. En las definiciones indicadas en lo anterior, la expresión halo representa el radical fluoro, cloro, bromo o yodo, preferiblemente cloro, fluoro o bromo. La expresión alquilo (a menos que se especifique de otra manera) preferiblemente representa un radical alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, secbutilo y terbutilo, pentilo o amilo, isopentilo, neopentilo, 2, 2-dimetilpropilo, hexilo, isohexilo o 1,2,2-trimetilpropilo . El término alquilo de 1 a 8 átomos de carbono indica un radical alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 átomos de carbono, tal como los radicales que contienen 1 a 6 átomos de carbono como se define en lo anterior pero también heptilo, octilo, 1,1,2,2-tetrametilpropilo, 1 , 1 , 3 , 3-tetrametilbutilo . El término alquilcarbonilo designa los radicales en los cuales el radical alquilo es como se define en lo anterior tal como, por ejemplo, metilcarbonilo, etilcarbonilo . El término alquil-N (¾) -carbonilo designa los radicales en los cuales el radical alquilo es como se define en lo anterior tal como, por ejemplo, metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, N- propil-N-metilaminocarbonilo y ?,?-dietilaminocarbonilo . Por alquenilo, a "menos que se especifique de otra manera, se quiere significar un radical alquilo lineal o ramificado que contiene 2 a 6 átomos de carbono y que tiene por lo menos una insaturación (enlace doble) tal como, por ejemplo, vinilo, alilo, propenilo, butenilo o pentenilo. El término alcoxi designa los radicales en los cuales el radical alquilo es como se define en lo anterior tales, por ejemplo, radicales metoxi, etoxi, propiloxi o isopropiloxi, pero también la forma lineal, secundaria o terciaria de butoxi, pentiloxi. El término alcoxicarbonilo preferiblemente designa los radicales en los cuales . el radical alcoxi es como se define en lo anterior tales como, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo . El término cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono designa un sistema monociclico carbonaceo saturado que comprende 3 a 7 átomos de carbono y preferiblemente los anillos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo . La expresión heterocicloalquilo designa un sistema monociclico o biciclico saturado condensado que contiene 2 a 7 átomos de carbono y por lo menos un heteroátomo. Este radical puede contener varios heteroátomos idénticos o diferentes. Preferiblemente, los heteroátomos se seleccionan de oxígeno, azufre o nitrógeno. Como un ejemplo de heterocicloalquilo se pueden mencionar los anillos que contienen por lo menos un átomo de nitrógeno tal como pirrolidina, imidazolidina, pirrazolidina, isotiazolidina, tiazolidina, isoxazolidina, oxazolidina, piperidina, piperazina, azepano (azacicloheptano) azaciclooctano, diazepano, morfolina, decahidroisoquinolina (o decahidroquinolina) pero también anillos que no contienen un átomo de nitrógeno tal como tetrahidrofurano o tetrahidrotiofeno . Como ejemplos de un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por ox y alquilo se pueden mencionar las lactonas y las lactamas . El término heterobicicloalquilo designa un sistema biciclico de hidrocarburo saturado no condensado que contiene 5 a 8 átomos de carbono y por lo menos un heteroátomo que se selecciona de nitrógeno, oxígeno y azufre. Como e emplos de un heterobicicloalquilo, se pueden mencionar aza-bicicloheptano, aza-biciclooctano tal como 7-aza-biciclo [2 , 2 , 1] heptano, 2-aza-biciclo [2 , 2 , 2] octano o 6-aza-biciclo [3,2,1] octano . La expresión arilo representa un radical aromático, constituido por un anillo o varios anillos condensados tales como, por ejemplo, los radicales fenilo, naftilo o fluorenilo. La expresión ariltio representa un radical, el radical arilo el cual es como se define en lo anterior tal como, por ejemplo feniltio. La expresión ariloxi representa los radicales en los cuales el radical arilo es como se define en lo anterior tal como, por ejemplo, feniloxi o naftiloxi . El término aralquilo (arilalquilo) preferiblemente designa los radicales en los cuales los radicales arilo y alquilo son como se definen en lo anterior tales como, por ejemplo, bencilo o fenetilo. La expresión aralquiloxi designa los radicales en los cuales los radicales aralquilo son como se definen en lo anterior tales como, por ejemplo, benciloxi o fenetiloxi . La expresión heteroarilo designa un radical aromático, constituido por uno o varios anillos condensados con por lo menos un anillo que contiene uno o más eteroátomos idénticos o diferentes de azufre, nitrógeno u oxígeno. Como ejemplos de un radical heteroarilo se pueden mencionar los radicales que contienen por lo menos un átomo de nitrógeno tal como pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, indolilo, benzoxadiazolilo, benzotiazolilo, carbazolilo pero también los radicales que no contienen átomos de nitrógeno tales como tienilo, benzotienilo, furilo, benzofurilo o piranilo. Además, en la presente solicitud, el radical (CH2)i (i es un número entero el cual puede representar p, p' , p" , s y s' , como se define en lo anterior) , representa una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada de I átomos de carbono. Por lo tanto, el radical -(CH2)3 representa -CH2-CH2-CH2- pero también -CH (CH3) -CH2- , -CH2-CH (CH3) - o -C(CH3)2_. La invención preferiblemente se relaciona con compuestos de fórmula I como se define en lo anterior y caracterizados porque X representa el radical -CH- ; o una sal f rmacéuticamente aceptable "de este último. Preferiblemente también , la invención se relaciona con compuestos de fórmula I como se definen en lo anterior y caracterizados porque Ri representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y ¾ representa un radical alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; y de manera muy preferible Ri representa un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R2 representa un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último. Preferiblemente también la invención se relaciona con compuestos de fórmula I como se definen en lo anterior y caracterizados porque A represente -CH2-; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último. Preferiblemente también, la invención se relaciona con compuestos de fórmula I como se define en lo anterior, y caracterizado porque A representa -C(0)-C(Ra) (Rb) - y Ra y ¾ representan, independientemente, el radical metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
Preferiblemente también, la invención se relaciona con compuestos de fórmula I, como se define en lo anterior y caracterizados porque A representa -C(0)-; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último. Preferiblemente también, la invención se relaciona con compuestos de fórmula I como se define en lo anterior, y caracterizados porgue: R4 representa un radical de fórmula -(CH2)S-R'4; R'4 representa un heterocicloalquilo que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o un radical de fórmula -NWW4; W representa el átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; W4 representa un radical de fórmula -(CH2)S'-Z en el cual Z4 representa el átomo de hidrógeno, o un radical alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; s y s' representan, independientemente un número entero de 1 a 6; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último . De manera muy preferible, la invención se relaciona con compuestos de fórmula I como se definen en lo anterior y caracterizados porque R representa un radical de fórmula -(CH2)S-R' ; R'4 representa un radical de fórmula -NW4W4; W4 representa un radical alquilo de 1 a 8 tomos de carbono; W4 representa un radical de fórmula -(CH2)s<-Z4 en el cual Z4 representa el átomo de hidrógeno, o un radical alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; s y s' representan, independientemente un número entero de 2 a 6; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último . De manera muy preferible también, la invención se relaciona con compuestos de fórmula I como se define en lo anterior y caracterizados porque R representa un radical de fórmula - (C¾) S-R'4; R'4 representa un heterocicloalquilo que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno y opcxonalmente sustituido por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; s representa un número entero de 2 a 6; y de manera más particular R representa el anillo piperidina o pirrolidina; s representa un número entero 1 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último. Preferiblemente también, la invención se relaciona con compuestos de fórmula I como se define en lo anterior y caracterizados porque R3 representa -(a¾)?-?3, y Z3 representa un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquil (1 a 6 átomos de carbono) -N (RN) -carbonilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterocicloalquilo, arilo, ariltio o heteroarilo, los radicales cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y heterocicloalquilo opcionalmente están sustituidos por uno o más radicales idénticos o diferentes que se seleccionan de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y oxi; el radical heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes idénticos o diferentes que se seleccionan de: halo, nitro o - (C¾) p- -V30-Y3 ; el radical arilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes idénticos o diferentes que se seleccionan de: halo, nitro, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo, arilo, ariloxi, aralquiloxi, heteroarilo y - (C¾)p> ~V30-Y3; V30 representa -0-, -C(0)-, -C(0)-0- o un enlace covalente; V31 representa -0-, -S-, S02-, -C(0)-, -C(0)-0-, N(RN)-, -NH-C(O)-, -C(0)-NR'3- o un enlace covalente; Y3 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más radicales halo idénticos o diferentes; RN representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o Z3 representa un radical de fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del último. Preferiblemente también, la invención se relaciona con compuestos de fórmula I como se define en lo anterior y caracterizados porque Z3 representa un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquil (1 a 6 átomos de carbono) -N (í½) -carbonilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, arilo, o heteroarilo, los radicales arilo y heteroarilo opcxonalmente están sustituidos; y de manera muy preferible, el radical heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes idénticos o diferentes que se seleccionan de: halo, y - (CH2) P' -V30-Y3; el radical arilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes idénticos o diferentes que se seleccionan de: nitro y - (C¾) P'-V3i-Y3; V30 representa -0-, -C(0)-, -C(0)-0- o un enlace covalente; V31 representa -0-, -C(0)-, -C(0)-0-, o -S02-; Y3 representa un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono p y ' representan, independientemente, un número entero de 0 a 4 ; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último. De manera muy preferible además, la invención se relaciona con compuestos de fórmula I como se define en lo anterior y caracterizados porque Z3 un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último. De manera muy preferible además, la invención se relaciona con compuestos de fórmula I como se define en lo anterior y caracterizados porque Z3 representa un radical alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -N (RN) -carbonilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de este último. De manera muy preferible además, la invención se relaciona con compuestos de fórmula I como se definen en lo anterior y caracterizados porque Z3 representa un heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes idénticos o diferentes que se seleccionan de: halo, y -(CH2)p.-V3o-Y3; V30 representa -0-, -C(0)-, -C(0)-0- o un enlace covalente; Y3 representa un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono p' representa un número entero de 0 a 4; y de manera más particular, Z3 representa un radical tienilo, furilo, benzofurilo, benzotienilo, tiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, indolilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último. De manera muy preferible además, la invención se relaciona con compuestos de fórmula I como se define en lo anterior y caracterizados porque Z3 representa cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o arilo, el radical arilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes idénticos o diferentes que se seleccionan de: nitro o - (CH2)p<-V31-Y3; V3X representa -0-, -C(0)-, -C(0)-0- o -S02 Y3 representa un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; p' representa un número entero de 0 a 4; y de manera más particular, el radical cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono se selecciona de ciclopentilo y ciclohexilo; el radical arilo es el radical fenilo; o una sal f rmacéuticamente aceptable de este último. De manera muy preferible además, la invención se relaciona con compuestos de fórmula I como se definen en lo anterior y caracterizados porque 3 representa -C(0)-Z'3; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
De manera muy preferible además, la invención se relaciona con compuestos de fórmula I como se definen en lo anterior y caracterizados porque Z'3 representa un radical fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes de fórmula - (CH2)p"-V/3-Y 3; V'3 representa -0- ; Y'3 representa un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; p" representa un número entero de 0 a 4 ; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último. De manera muy preferible además, la invención se relaciona con compuestos de fórmula I como se definen en lo anterior y caracterizados porque R3 representa -C(0)-NH-Z"3 Z"3 representa un radical -CH2)q-A"3 A"3 representa un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o tienilo; los radicales alquilo y arilo están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes idénticos o diferentes de fórmula -V"3-Y"3; V"3 representa -O-, -C(0)-, -C(0)-0-, o un enlace covalente ; Y"3 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; q representa un número entero de 0 a l; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
En la presente solicitud, el símbolo ->* corresponde a el punto de unión del radical. Cuando no se especifica el sitio de unión en el radical, esto significa que la unión se lleva a cabo en uno de los sitios disponibles en este radical para dicha unión. Siguiendo las definiciones de los grupos variables A, X, Ri, R2, R3 y R4, los compuestos de acuerdo con la invención se pueden preparar en fase liquida de acuerdo con los diferentes procedimientos A a D descritos en lo siguiente.
A. Preparación de acuerdo con el esquema de reacción A: Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención, en la cual A representa -C(0)-, se pueden preparar de acuerdo con el siguiente esquema de reacción A: 6' Como se describe en el esquema de reacción A, el derivado metalado (1) (para X = CE compuesto comercial; para X = Ñ compuesto preparado de acuerdo con el procedimiento de Baumgarten et al., J. Am. Chem. Soc, 1952, 74 3828-3831, a partir de S-metil-3-nitropiridinoamina) se puede oxidar a ácido carboxílico (2) por una solución acuosa de permanganato de potasio a una temperatura de 100°C durante 3 a 6 horas (de acuerdo con el procedimiento de Schmelkes et al., J . Am. Chem. Soc, 1944, 1631) o por una solución acuosa de dicromato de sodio en presencia de ácido sulfúrico a una temperatura de 20-90°C durante 1 a 3 horas (de acuerdo con el procedimiento de Howes et al., European J. Med. Chem, 1999, 34, 225-234). El ácido carboxílico (2) se puede acoplar con una amina primaria o secundaria en presencia de un agente de acoplamiento tal como diisopropilcarbodiimida (DIC, por sus siglas en inglés) , diciclohexilcarbodiimida (DCC, por sus siglas en inglés) , clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (EDC, por sus siglas en inglés) o carbonildiimidazol (CDI, por sus siglas en inglés) con o sin 1-hidroxibenzotriazol (HOBt, por sus siglas en inglés) en un solvente orgánico inerte tal como cloruro de metileno, tetrahidrofurano o dimetilformamida a temperatura ambiente durante 3 a 24 horas con el fin de producir la amida (3) correspondiente. El tratamiento del derivado (3) fluorado o clorado por la amina primaria en presencia de una base inorgánica tal como carbonato de cesio o de potasio en un solvente orgánico inerte tal como dimetilformamida o acetonitrilo a una temperatura de 20-100 °C durante 2 a 48 horas produce el derivado (4) . La función nitro del compuesto (4) se reduce por tratamiento con cloruro estanoso dihidratado en un solvente inerte tal como acetato de etilo o dimetilformamida a una temperatura de 60-80 °C durante 3 a 15 horas, o por hidrogenación catalítica en presencia de 10% de paladio sobre carbón en un solvente inerte tal como metanol, etanol, acetato de etilo o una mezcla de estos solventes a una temperatura de 18-25°C durante 2 a 8 horas con el fin de producir la dianilina (5) . El derivado (5) después se puede tratar por un aldehido en presencia de un agente oxidante tal como nitrobenceno, DDQ en un solvente aprótico tal como dimetilformamida a una temperatura de 60-180°C durante 2 a 24 horas o por microondas a una temperatura de 150-200°C durante 5 a 30 minutos, con el fin de producir el bencimidazol (6) . De manera alternativa, el derivado (5) puede reaccionar ya sea con un cloruro de ácido o con un ácido carboxílico en presencia de un agente de acoplamiento tal como diisopropilcarbodiimida (DIC, por sus siglas en inglés) , diciclohexilcarbodiimida (DCC, por sus siglas en ingles) , clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida (EDC, por sus siglas en inglés) , carbonildiimidazol (CDI, por sus siglas en inglés), hexafluorofosfato de 2- (1H- benzotriazol-l-il) -1, 1, 3 , 3 -tetrametiluronio (HBTU, por sus siglas en inglés) , tetrafluoroborato de 2- (lH-benzotriazol-1-il) -1, 1,3 , 3-tetrametiluronio (TBTU, por sus siglas en inglés) o hexafluorofosfato de O- (7-azobenzotriazol-l-il) -1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU, por sus siglas en inglés) en un solvente orgánico inerte tal como cloruro de metileno, tetrahidrofurano o dimetilformamida a temperatura ambiente durante 3 a 24 horas con el fin de producir la amida correspondiente. La amida obtenida de esta manera produce el bencimidazol (6) por tratamiento con un ácido, tal como ácido acético, ácido clorhídrico, ácido polifosfórico a una temperatura de 20-100°C durante 2 a 24 horas o en un horno de microondas a una temperatura de 80 a 150°C durante 5 a 30 minutos. El derivado (5) también puede reaccionar con un imidatoéster o un derivado de cloroacetamida en un solvente orgánico tal como dimetilformamida o metanol o etanol, en presencia o ausencia de una base terciaria, azufre, a una temperatura de 20-100°C durante 3 a 24 horas, o un horno de microondas a una temperatura de 80-130°C durante 5 a 30 minutos con el fin de producir el derivado de bencimidazol 16') .
Ejemplo Al: clorhidrato de 2 - (4-metoxifenil) -N,N-bis (3 -metilbutil) -1- (3-piperidin-l-ilpropil) -lH-bencimidazol-6-carboxamida Etapa 1: ácido · 3-fluoro-4-nitrobenzoico Una mezcla de 3-fluoro-4-nitrotolueno (10 g, 1 equivalente) y permanganato de potasio (25.5 g, 2.5 equivalentes) en 1 1 de agua se calienta a reflujo durante 6 horas y después se enfria hasta la temperatura ambiente. La mezcla se filtra sobre Celite y la fase acuosa se lava dos veces con dietiléter (2 x 300 mi) . La fase acuosa se acidifica con una solución acuosa de ácido clorhídrico concentrado 12 N, y después se concentra bajo presión reducida a 40 °C hasta un volumen de aproximadamente 300 mi. El precipitado que se forma se filtra y después se lava con éter de petróleo y se seca con el fin de producir el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (6.9 g; 58% de rendimiento) . RMN ¾ (400 MHz, DMSO-d6) : d 7.93 (m, 2H) , 8.25 (m, 1H) , 13.95 (m, 1H) . Etapa 2: 3-fluoro-N, -bis (3-metilbutil)-4-nitrobenzamida Se agregan sucesivamente clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida (EDC) (4.4 g, 1.1 equivalente) en solución en 25 mi de cloroformo y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (3.05 g, 1.1 equivalentes) en solución, en 40 mi de THF a ácido 3-fluoro-4-nitrobenzoico (3.8 g, 1 equivalente) en solución en 30 mi de THF anhidro. La mezcla se agita durante 1 hora a temperatura de aproximadamente 20°G y después se agrega diisoamilamina (3.6 g, 1.1 equivalentes) en solución en 30 mi de THF. Después de agitar durante 16 horas a una temperatura de aproximadamente 20°C, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida a 40°C. El residuo se vierte en 200 mi de diclorometano y 70 mi de agua. Después de decantación y extracción, las fases orgánicas combinadas se lavan con agua con sal, se secan sobre a2S04 y se concentran bajo presión reducida a 40 °C. La purificación del compuesto por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo 9:1) produce el compuesto esperado en forma de un aceite amarillo (4.3 g; 65% de rendimiento) . EM/CL: calculado MM = 324.4; m/z = 325.2 (MH+) RMN ½ (400 MHz, DMSO-d6) : d 0.69 (m, 6H) , 0.93 (m, 6H) , 1.35-1.60 (m, 6H) , 3.09 (m, 2H) , 3.41 (m, 2H) , 7.38 (d, 1H) , 7.63 (d, 1H) , 8.21 (t, 1H) . Etapa 3 : N,N-bis (3 -metilbutil) -4-nitro-3- [ (3-piperidin-l-ilpropil) amino] benzamida Una mezcla de 3-fluoro-N,N-bis (3-metilbutil) -4-nitrobenzamida (430 mg, 1 equivalente) , 3-piperidinopropilamina (212 mg, 1.1 equivalentes) y carbonato de potasio (365 mg, 2 equivalentes) en 10 mi de acetonitrilo se calienta bajo reflujo durante 3 horas y después se concentra bajo presión reducida a 40°C. El residuo se vierte en 50 mi de diclorometano y 20 mi de agua. Después de decantación y extracción, las fases orgánicas combinadas se lavan con agua con sal, se secan sobre Na2S04 y después se concentran bajo presión reducida a 40°C. La purificación de residuo por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo 1:1 a 100% de acetato de etilo) produce el compuesto esperado en forma de un aceite amarillo (460 mg; 78% de rendimiento) . EM/CL: calculado MM = 446.6; m/z = 447.3 (MH+) RMN ¾ (400 MHz, DMSO-d6) : d 0.68 (d, 6H) , 0.92 (d, 6H) , 1.31-1.69 (m, 12H) , 1.74 (m, 2H) , 2.32 (m, 6H) , 3.10 (m, 2H) , 3.38 (m, 4H) , 6.53 (d, 1H) , 6.91 (m, 1H) , 8.09 (d, 1H) , 8.44 (t, 1H) . Etapa 4 : 4-amino-N,N-bis (3-metilbutil) -3- [ (3-piperidin-l-ilpropil) amino] benzamida Se introduce en una autoclave 1 g de Isr,N-bis(3-metilbutil) -4-nitro-3- [ (3-piperidin-l-ilpropil) amino] -benzamida en solución, en una mezcla de acetato de etilo/etanol 2:1 (100 mi) y se introducen 10% de paladío en carbón (100 mg) . Después de agitar durante 3 horas bajo una atmósfera de hidrógeno (3 bar) a una temperatura de aproximadamente 20 °C, se elimina por filtración el catalizador sobre Celite y el filtrado se concentra bajo presión reducida a 40°C con el fin de producir el compuesto esperado en forma de un aceite (910 mg, 97% de rendimiento) . EM/CL: calculado MM = 416.6; m/z = 417.3 (MH+) R N 2H (400 MHz, DMS0-d5) : d 0.81 (d, 12H) , 1.39-1.69 (m, 12H) , 1.73 (m, 2H) , 2.32 (m, 6H) , 3.03 (m, 2H) , 3.38 (m, 4H) , 4.62 (s, 1H) , 4.76 (s, 2H) , 6.36 (s, 1H) , 6.42 (AB, 1H) , 6.50 (AB, 1H) . Etapa 5 : clorhidrato de 2- (4-metoxifenil) -N,N-bis (3 -metilbutil) -1- (3-piperidin-l-ilpropil) -lH-bencimidazol-6-carboxamida Se agrega p-anisaldehído (27 mg, 1.3 egui-valentes) a una solución de 62 mg de 4~amino-N,N-bis (3-metilbutil) -3-[ (3-piperidin-l-ilpropil) amino] benzamida en 2 mi de nitrobenceno . La mezcla se calienta a 130°C durante 6 horas. La purificación de la mezcla por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente: 100% de diclorometano a diclorometano/metanol 9:1) produce el compuesto esperado en forma de una base libre. Se forma la sal clorhidrato correspondiente por la adición de una solución 1 N de ácido clorhídrico en dietiléter. El precipitado que se obtiene se filtra y se seca con el fin de producir el compuesto monoclorhidrato esperado (58 mg, 68% de rendimiento) . EM/CL: calculado MM = 532.8; m/z = 533.5 (MH+) RMN ½ (400 MHz, DMSO-d6) : d 0.68 (d, 6H) , 0.95 (d, 6H) , 1.26-1.69 (m, 12H) , 2.27 (m, 2H) , 2.72 (m, 2H) , 3.03 (m, 2H) , 3.25 (m, 4H) , 3.45 (m, 2H) , 3.91 (s, 3H) , 4.56 (t, 2H) , 7.27 (AB, 2H) , 7.50 (AB, 1H) , 7.87 (AB, 1H) , 7.92 (AB, 1H) , 8.15 (s,. 1H) , 10.89 (s, 1H) .
E emplo A2 : clorhidrato de 2- (4-metoxibencil) -N,N-bis (3-metilbutil) -1- (3-piperidin-l-ilpropil) -lH-bencimidazol-6-carboxamida Se agrega cloruro de 4-metoxifenilacetilo (32 mg, 1.1 equivalentes) a una solución de 66 mg de 4-amino-N,N-bis (3-metilbutil) -3- [ ( 3-piperidin-l-ilpropil) amino] benzamida en 2 mi de ácido acético. La mezcla se calienta a 100°C durante 18 horas y después se enfria y se concentra bajo presión reducida. Se agrega una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio al residuo obtenido disuelto en diclorómetano . Después de decantación y extracciones, las fases orgánicas combinadas se lavan en agua con sal, se secan sobre Na2S04 y se concentran bajo presión reducida. La purificación del residuo obtenido por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente: 100% de diclorometano a diclorometano/metanol 9:1) produce el compuesto esperado en forma de la base libre. Se forma la sal clorhidrato correspondiente por la adición de una solución 1N de ácido clorhídrico en dietiléter. El precipitado que se obtiene se filtra y se seca con el fin de producir el compuesto monoclorhidrato esperado (51 mg, 59% de rendimiento) . EM/CL: calculado MM = 546.8; m/z = 547.5 (MH+) RMN ¾ (400 MHz, DMSO-d6) : d 0.63 (d, 6H) , 0.94 (d, 6H) , 1.24-1.92 (m, 12H) , 2.11 (m, 2H) , 2.73 (m, 2H) , 3.03-3.29 (m, 6H) , 3.40 (m, 2H) , 3.74 (s, 3H) , 4.56 (t, 2H) , 4.62 (s, 2H) , 6.96 (??, 2H) , 7.43 (m, 3H) , 7.79 (AB, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 11.02 (s, 1H) .
Ejemplo A3 : clorhidrato de 2- [3- (metilamino) -3-oxopropil] -?,?-bis (3-metilbutil) -1- (3-piperidin-l-ilpropil) -1H-benzamidazol-6-carboxamida Se agregan sucesivamente TBTU (67 mg, 1 equivalente) y diisopropiletilamina (70 µ?, 2 equivalentes) a una solución de N-metilsuccinimico (26 mg, 1 equivalente) en 1 mi de DMF. Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente se agrega a la mezcla una solución de 66 mg de 4-amino-N, -bis (3-metilbutil) -3- [ (3-piperidin-l-ilpropil) amino] benzamida en 1 mi de DMF. La mezcla se agita durante 15 horas a una temperatura de aproximadamente 20°C y después se diluye en 10 mi de acetato de etilo y se agregan 4 mi de una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. Después de la decantación y extracciones, las fases orgánicas combinadas se lavan en -agua con sal, se secan sobre Na2S04 y se concentran bajo presión reducida a 40 °C. El aceite que se obtiene de esta manera se solubiliza en 2 mi de ácido acético. La mezcla se calienta a 100 °C durante 18 horas y después se enfria a temperatura ambiente y se concentra bajo presión reducida a 40 °C. Se agrega una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio al residuo obtenido disuelto en diclorometáno. Después de decantación y extracciones, las fases orgánicas combinadas se lavan en agua con sal, se secan sobre Na2S04 y se concentran bajo presión reducida. La purificación del residuo obtenido por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente: 100% de diclorometáno a diclorometano/metanol 85:15) produce el compuesto esperado en forma de la base libre. La sal clorhidrato correspondiente se forma por la adición de una solución 1 N de ácido clorhídrico en dietiléter. El precipitado que se obtiene se filtra y se seca con el fin de producir el compuesto monoclorhidrato esperado (64 mg, 54% de rendimiento) . EM/CL: calculado MM = 511.8; m/z = 512.4 (MH+) RMN ¾ (400 MHz, DMSO-ds) : d 0.65 (d, 6H) , 0.94 (d, 6H) , 1.24-1.90 (m, 12H) , 2.29 (m, 2H) , 2.56 (d, 3H) , 2.82 (m, 2H) , 2.93 (t, 2H) , 3.16 (m, 4H) , 3.33-3.52 (m, 6H) , 4.63 (t, 2H) , 7.46 (AB, 1H) , 7.43 (m, 3H) , 7.82 (AB, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 8.20 (m, 1H) , 10.86 (s, 1H) .
Ej emplo A4 : clorhidrato de 2- (l-benzofuran-2-il) -?,?-dibutil-1- (3-piperidin-l-ilpropil) -lH-bencimidazol-6-carboxamida Se agregan 450 mg de 1-benzofuran-2-carbaldehído a una solución de 1 g de 4-amino-N, -dibutil-3- [ (3-piperidin-l-ilpropil) amino] benzamida en 5 mi de nitrobenceno, se colocan en un tubo de reacción "Personal "Chemistry^" . Se sella el tubo con un tapón, se coloca en un horno de microondas "Personal ChemistryMR" y se calienta bajo agitación magnética a 200 °C durante 20 minutos, la purificación de la mezcla obtenida por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente: 100% de diclorometano a diclorometano/metanol 95:5) produce el compuesto esperado en forma de la base libre. La sal clorhidrato correspondiente se forma por la adición de una solución 1 N de ácido clorhídrico en dietiléter. El precipitado que se obtiene se filtra y se seca con el fin de producir el compuesto clorhidrato esperado (780 mg, 54% de rendimiento) . EM/CL: calculado MM = 514.7; m/z = 515.5 (MH+) RMN ½ (400 MHz, DMSO-d6) : d 0.70 (s amplio, 3H) , 0.95 (s amplio, 3H) , 1.28-1.88 (m, 12H) , 2.36 (m, 2?) , 2.83 (m, 2?) , 2.93 (t, 2?) , 3.22 (m, 4?) , 3.36 (d, 2?) , 3.42 (m, 2?), 4.78 (t, 2H) , 7.33 (AB, 1H) , 7.42 (t, 1H) , 7.52 (t, 1H) 7.79 (AB, 1H), 7.87 (AB, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.96 (s, 1H) .
Ejemplo A5: clorhidrato de 4- { ( { [ 6- { [bis ( 3-metilbutil) amino] carbonil}-l- (3-piperidin-l-ilpropil) -1H-bencimidazol-2-il] carbonil} amino) benzoato de etilo Se agregan sucesivamente 100 µ? de trietilamina, 173 mg de 4- [ (cloroacetil) amino] benzoato de etilo y 12 mg de azufre a una solución de 100 mg de 4-amino-N, N-bis (3-metilbutil) -3- [ (3-piperidin-l-ilpropil) amino] benzamida en 3 mi de etanol, y se colocan un tubo de reacción "Personal ChemistryMR" . Se sella el tubo con un tapón, se coloca en un horno de microondas "Personal Chemistry™*" y se calienta bajo agitación magnética a 130 °C durante 20 minutos. Después se elimina por' evaporación el etanol y se agrega agua y diclorometano al residuo. Después de decantación y extracción, las fases orgánicas combinadas se lavan en agua con sal, se secan sobre Wa2S04 y después se concentran bajo presión reducida a 40°C. La purificación del compuesto por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente: 100% de diclorometano a diclorometano/metanol 85:15) produce el compuesto esperado en forma de la base libre. La sal clorhidrato correspondiente se forma por la adición de una solución de ácido clorhídrico 1 N en dietiléter. El precipitado que se obtiene se filtra y se seca con el fin de producir el compuesto monoclorhidrato esperado (80 mg, 51% de rendimiento) . EM/CL: calculado- MM = 617.8; m/z = 618.5 (MH+) RM ¾ (400 MHz , DMSO-ds) : d 0.62 (s amplio, 6H) , 0.95 (s amplio, 6H) , 1.32 (t, 3H) , 1.37-1.75 (m, 12H) , 2.30 (m, 2H) , 2.83 (m, 2H) , 2.93 (t, 2H) , 3.17 (m, 4H) , 3.37-3.48 (m, 4H) , 4.30 (c, 2H) , 4.77 (t, 2H) , 7.30 (AB, 1H) , 7.87 (AB, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 7.97 (AB, 1H) , 8.06 (AB, 1H) , 10.14 (s, 1H) , 11.25 (S, 1H) . De acuerdo con el esquema de reacción A y de una manera análoga a los procedimientos descritos para la síntesis de clorhidrato de 2- (4-metoxifenil) -N,N-bis (3-metilbutil) -1- (3-piperidin-l-ilpropil) -lH-bencimidazol-6-carboxamida, 2- (4-metoxibencil) -N,N-bis (3 -metilbutil) -1- (3-piperidin-l-ilpropil) -lH-bencimidazol-6-carboxamida, de 2 [3- (metilamino) -3-oxopropil] -?,?-bis (3-metilbutil) -1- (3-piperidin-l-ilpropil) -lH-bencimidazol-6-carboxamida, 2- (1-benzofuran-2-il) -N, -dibutil-1- (3-piperidin-l-ilpropil) -1H-bencimidazol-6-carboxamida o 4- ({ [6-{ [bis (3-metilbutil) amino] carbonil} -1- (3-piperidin-l-ilpropil) -1H-bencimidazol-2-il] carbonil }amino) benzoato de etilo, se preparan los siguientes compuestos: en la cual RiR2 representa uno de los radicales siguientes : R3 representa uno de los radicales siguientes: una de o más sustituciones se seleccionan de: U = H, F, Cl, Br, I, N02, OMe, OEt, OPh, SMe, SEt SCF3, Me, Et, iPr, tBu, CN, CF3, OCF3, C(0)OMe, C(0)OEt C(0)Me, C(0)Et, C(0)NHMe, C(0)NH2, NMe2, NEt2, NHCOMe, Phe OCH2PhS02Me Cl, Br, I, N02, OMe, Me, Et, iPr, CF3 OCF3, C(0)OMe, C(0)Me, C(0)NHMe, S02Me ?? y FU representa uno de los radicales siguientes: n = 2 a 5 B . Preparación de acuerdo con el esquema de reacción B: Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención en la cual A representa -(CO)- y R3 representa - C(0)~Z'3 (Z'3 representa un radical arilo simbolizado por Ar) se pueden preparar de acuerdo con el siguiente esquema de reacción B Como se describe en el esquema de reacción ? el derivado (7) se puede oxidar por dióxido de manganeso en un solvente aprótico tal como tetrahidrofurano, dioxano o por trióxido de cromo en un ácido tal como ácido acético, a una temperatura de 20-80 °C durante 10-96 horas con el fin de producir el derivado (8).
E emplo Bl : clorhidrato de 2- (4-metoxibenzoil) -N,N-bis (3-metilbutil) -1- (3-piperidin-l-ilpropil) -lH-bencimidazol-6-carboxamida Se agregan 500 mg de dióxido de manganeso a una solución de 2- (4-metoxibencil) -?,?-bis (3 -metilbutil) -1- (3-piperidin-l-ilpropil) -lH-bencimidazol-6-carboxamida (171 mg, preparada de acuerdo con el ejemplo A2) en 5 mi de 1,4-dioxano. La mezcla se calienta a 70 °C durante 24 horas y después se agrega una porción nueva de 500 mg de dióxido de manganeso. Después se agitar durante otras 24 horas a 70°C se agrega nuevamente una" porción de dióxido de manganeso (500 mg) y se agita a 70°C lo cual continúa durante otras 24 horas y después la mezcla se enfría hasta la temperatura ambiente, se concentra bajo presión reducida y se filtra sobre Celite. El filtrado se concentra bajo presión reducida a 40 °C con el fin de producir el compuesto esperado en forma de la base libre. La sal clorhidrato correspondiente se forma por la adición de una solución 1 N de ácido clorhídrico en dietiléter. El precipitado que se obtiene se filtra, se lava con dietiléter y después se recristaliza a partir de una mezcla de diclorometarío/dietiléter y se seca con el fin de producir el compuesto clorhidrato esperado (50 mg, 26% de rendimiento) . EM/CL: calculado MM = 560.8; m/z = 561.4 (MH+) RM ¾ (400 Hz, DMSO-ds) : d 0.65 (d, 6H) , 0.95 (d, 6H) , 1.25-1.79 (m, 12H) , 2.28 (m, 2H) , 2.82 (m, 2H) , 3.16 (m, 4H) , 3.32-3.48 (m, 4H) , 3.89 (s, 3H) , 4.61 (t, 2H) , 7.13 (AB, 2H) , 7.30 (AB, 1H) , 7.89 (AB, 1H) , 8.33 (AB, 2H) , 10.48 (s, 1H) .
De acuerdo con el esquema de reacción B y de una manera análoga al procedimiento descrito para la síntesis del clorhidrato de 2- (4-metoxibenzoil) -?,?-bis (3-metilbutil) -1-(3-piperidin-l-ilpropil) -lH-bencimidazol-6-carboxamida, se preparan los siguientes compuestos: en la cual RiR2N representa uno de los radicales siguientes : R3 representa uno de los radicales siguientes: representa el radical siguiente C . Preparación de acuerdo con el esquema de reacción C: Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención en la cual A representa -CH2- se pueden preparar de acuerdo con el siguiente esquema de reacción C: 4 9 10 Como se describe en el esquema de reacción C, el derivado (4) preparado de acuerdo con el esquema de reacción A se puede reducir al compuesto (9) utilizando borano o hidruro de litio y aluminio en un solvente aprótico tal como tetrahidrofurano o dietiléter a una temperatura de 0 a 70 °C durante 3 a 24 horas. La dianilina (9) después se puede tratar por un aldehido en presencia de un agente oxidante tal como nitrobenceno, a una temperatura de 60-140 °C durante 2 a 24 horas en un solvente aprótico tal como dimetilfomamida, con el fin de producir el bencimidazol (10) . De manera alternativa, el derivado (9) puede reaccionar ya sea con un cloruro de ácido o con un ácido carboxilico en presencia de un agente acoplante tal como diisopropilcarbodiimida (DIC, por sus siglas en inglés) , diciclohexilcarbodiimida (DCC, por sus siglas en ingles), clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida (EDC, por sus siglas en inglés) , carbonildiimidazol (CDI, por sus siglas en inglés) , hexafluorofosfato de 2- (lH-benzotriazol-l-il) -1 , 1 , 3 , 3-tetrametiluronio (HBTU, por sus siglas en inglés), tetrafluoroborato de 2- (IH-benzotriazol-l-il) -1, 1, 3 , 3 -tetrametiluronio (TBTU, por sus siglas en inglés) - o hexafluorofosfato de 0- (7-azobenzotriazol-l-il) -1 , 1, 3 , 3-tetrametiluronio (HATU, por sus siglas en inglés) en un solvente orgánico inerte tal como cloruro de metileno, tetrahidrofurano o dimetilformamida a temperatura ambiente durante 3 a 24 horas con el fin de producir la amida correspondiente . La amida obtenida de esta manera produce el bencimidazol (10) por tratamiento con un ácido, tal como ácido acético, ácido clorhídrico, ácido polifosfórico a una temperatura de 20-100°C durante 2 a 24 horas. El derivado (9) también puede reaccionar con un imidatoéster o un derivado de cloroacetamida en un solvente orgánico inerte tal como dimetilformamida a una temperatura de 20-100°C durante 3 a 24 horas con el fin de producir el derivado (10) de bencimidazol .
Preparación de acuerdo con el esquema de reacción C : Los compuestos (10) también se pueden preparar de acuerdo con el siguiente esquema de reacción C : 6 10 Como se describe en el esquema de reacción amida (6) se prepara de acuerdo con el esquema de reacción A, y se puede reducir a la amina (10) correspondiente utilizando borano o hidruro de litio y aluminio en un solvente aprótico tal como tetrahidrofurano o dietiléter a una temperatura de 0 a 70 °C durante 1 a 6 horas.
Ejemplo Cl: diclorhidrato de 4- [ 6- { [bis (3-metilbutil) -amino]metil }-l- ( 3-piperidin-l-ilpropil) -lH-bencimidazol-2-il] benzoato de metilo Etapa 1 : 4-{ [bis (3 -metilbutil) amino] metil}-N2- (3 -piperidin-1-ilpropi1) bencen-1 , 2 -diamina Una solución de hidruro de litio y aluminio (36 mi; 1 N en THF) se agrega a gotas a una solución de 1.6 g de N,N-bis (3-metilbutil) -4-nitro-3- [ (3-piperidin-l-ilpropil) amino] -benzamida enfriada hasta 0°C. La mezcla se lleva a una temperatura de 20°C y después se calienta bajo reflujo durante 6 horas y se hidroliza con agua enfriada a 0°C seguido por una solución de sosa 1 N. Después de la adición de diclorómetaño, la mezcla se filtra sobre Celite . Después de la decantación del filtrado y extracciones, las fases orgánicas combinadas se lavan con sosa 1 N después con agua con sal, se secan sobre Na2S0 y se concentran bajo presión reducida a 40 °C con el fin de producir el compuesto esperado en forma de un aceite (1.23 g, 85% de rendimiento) . EM/CL: calculado MM = 402.7; m/z = 403.3 (MH+) R R (400 MHz, DMSO-dg) : d 0.81 (d, 12H) , 1.28 (m, 4H) , 1.38 (m, 2H) , 1.48 (m, 6H) , 1.71 (m, 2H) , 2.31 (m, 10H) , 3.01 (ra, 2H) , 3.29 (m, 2H) , 4.28 (m, 2H) , 4.6 (m, 1H) , 6.30 (AB, 1H) , 6.38 (s, 1H) , 6.43 (AB, 1H) . Etapa 2 : diclorhidrato de 4- [6- { [bis (3 -metilbutil) amino] -metil}-!- (3-piperidin-l-ilpropil) -lH-bencimidazol-2-il] benzoato de metilo Se agrega benzoato de metil-4-formilo (33 mg, 1 equivalente) a una solución de 80 mg de 4-{[bis(3- metilbutil) amino] metil }-N2- (3-piperidin-l-ilpropil) bencen-1,2-diamina en 2 mi de nitrobenceno . La mezcla se calienta a 130 °C durante 18 horas. La purificación de la mezcla por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano 100% a diclorometano/metanol 7:3) produce el compuesto esperado en forma de la base libre. La sal clorhidrato correspondiente se forma por la adición de una solución 1 N de ácido clorhídrico en dietiléter. El precipitado que se obtiene se filtra y se seca con el fin de producir el compuesto monoclorhidrato esperado (47 mg, 41% de rendimiento) . EM/CL: calculado MM = 546.8; m/z = 547.3 (MH+) RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) : d 0.86 (m, 12H) , 1.21-1.75 (m, 12H), 2.36 (m, 2H) , 2.81 (m, 2H) , 3.05 (m, 6H) , 3.91 (s, 3H), 4.33 (m, 2H) , 4.47 (d, 2H) , 7.46 (AB, 1H) , 7.79 (AB, 1H) , 7.98 (AB, 1H), 8.16 (AB, 1H) , 8.36 (s, 1H) , 10.18 (s, 1H) , 10.73 (s, 1H) . De acuerdo con el esquema de reacción C y de una manera análoga al procedimiento descrito para la síntesis del diclorhidrato de 4- [ 6- { [bis (3-metilbutil) amino]metil } -1- (3-piperidin-l-ilpropil) -lH-bencimidazol-2-il] benzoato de metilo, se preparan los siguientes compuestos: en la cual RiR2N representa uno de los radicales siguientes R3 representa uno de los radicales siguientes uno o más sustituciones que se seleccionan de: U = H, F, Cl, Br, I, N02, OMe, Me, Et, iPr, tBu, CF3, OCF3, C(0)OMe, C(0)OEt, C(0)Me, C(0)Et, C(0)NHMe, C(0)NH2 Cl, Br, I, N02, OMe, Me, Et, iPr, CF3, OCF3 y R4 representa el radical siguiente: D . Preparación de acuerdo con el esquema de reacción D: Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención en los cuales A representa -C(0)-C(Ra) (¾)~ se pueden preparar de acuerdo con el siguiente esquema de reacción D: Como se describe en el esquema de reacción D, el derivado (11) se puede alquilar en presencia de una base fuerte tal como terbutilato de potasio, por un derivado de oc-cloroéster, en un solvente aprótico polar tal como dimetilformamida a una temperatura de 0-20°C durante 0.5-2 horas con el fin de producir el compuesto (12) . El derivado (13) opcionalmente se puede alquilar en presencia de una base fuerte tal como hidruro de sodio y un agente alquilante tal como yoduro de alquilo en un solvente aprótico tal como dimetilformamida a una temperatura' de 0-20 °C durante 1-4 horas, con el fin de producir el compuesto (13) . El éster (13) se puede saponificar en presencia de una base inorgánica tal como hidróxido de litio o de potasio en una mezcla de solventes polares tales como agua y metanol a una temperatura de 20-80°C durante 1-6 horas. El ácido carboxílico (14) resultante se puede acoplar con una amina primaria o secundaria en presencia de un agente acoplante tal como diisopfopilcarbodiimida (DIC, por sus siglas en inglés) , diciclohexilcarbodiimida (DCC, por sus siglas en inglés) , clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (EDC, por sus siglas en inglés) o carbonildiimidazol (CDI, por sus siglas en inglés) con o sin 1-hidroxibenzotriazol (HOBt, por sus siglas en inglés) en un solvente orgánico inerte tal como cloruro de metileno, tetrahidrofurano o dimetilformamida a una temperatura de aproximadamente 20 °C durante 3 a 24 horas. De manera alternativa, el ácido (14) se puede tratar con cloruro de tionilo o de oxalilo en un solvente aprótico tal como diclorometano o tolueno a una temperatura de 40-60°C durante 2-16 horas, después el cloruro de ácido obtenido de esta manera puede reaccionar con una amina primaria o secundaria en presencia de una base terciaria tal como trietilamina, diisopropiletilamina en un solvente aprótico tal como diclorometano o tetrahidrofurano a una temperatura de 0-20°C durante 0.5-4 horas con el fin de producir la amida (15) . El tratamiento del derivado (15) fluorado o clorado por la amina primaria en presencia de una base inorgánica tal como carbonato de cesio o de potasio en un solvente orgánico inerte tal como dimetilformamida o acetonitrilo a una temperatura de 20-100°C durante 2 a 48 horas produce el derivado (16) . La función nitro del compuesto (16) se reduce por tratamiento con cloruro estanoso dihidratado en un solvente inerte tal como acetato de etilo o dimetilformamida a una temperatura de 60-80°C durante 3 a 15 horas, o por hidrogenación catalítica en presencia de 10% de paladio en carbón en' un solvente inerte tal como metanol, etanol, acetato de etilo o una mezcla de estos solventes, a una temperatura de 18-25°C, durante 2 a 8 horas con el fin de producir la dianilina (17) . La dianilina (17) después se puede tratar por un aldehido en presencia de un agente oxidante tal como nitrobenceno o DDQ en un solvente aprótico tal como dimetilformamida a una temperatura de 60-140°C durante 2 a 24 horas con el fin de producir el bencimidazol (18) . De manera alternativa, el derivado (17) puede reaccionar ya sea con un cloruro de ácido o con un ácido carboxílico en presencia de un agente de acoplamiento tal como diisopropilcarbodiimida (DIC, por sus siglas en inglés) , diciclohexilcarbodiimida (DCC, por sus siglas en ingles) , clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida (EDC, por sus siglas en inglés) , carbonildiimidazol (CDI, por sus siglas en inglés), hexafluorofosfato de 2-(lH-benzotriazol-l-il) -1, 1 , 3 , 3-tetrametiluronio (HBTU, por sus siglas en inglés), tetrafluoroborato de 2- (lH-benzotriazol-1- il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio (TBTU, por sus siglas en inglés) o hexafluorofosfato de 0- (7-azobenzotriazol-l-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio (HATU, por sus siglas en inglés) en un solvente orgánico inerte tal como cloruro de metileno, tetrahidrofurano o dimetilformamida a temperatura ambiente durante 3 a 24 horas con el fin de producir la amida correspondiente. La amida obtenida de esta manera produce el bencimidazol (18) por tratamiento con un ácido, tal como ácido acético, ácido clorhídrico, ácido polifosfórico a una temperatura de 20-100 °C durante 2 a 24 horas. El derivado (17) también puede reaccionar con un imidatoéster o un derivado de cloroacetamida en un solvente orgánico inerte tal como dimetilformamida a una temperatura de 20-100°C durante 3 a 24 horas con el fin de producir el derivado de bencimidazol (18) .
E emplo DI: N,N-diisobutil-2- [2- (4-metoxifenil) -1- (3-piperidin-l-ilpropil) -lH-bencimidazol-6-il] -2-metilpropanamida Etapa 1 : 2 - (3 -cloro-4-nitrofenil) ropanoato de etilo Se agrega terbutilato de potasio (11.22 g, 2 equivalentes) a una solución de 80 mi de D F enfriada hasta 0°C. Se agrega a gotas durante 45 minutos una solución de 1-cloro-2-nitrobenceno (7.87 g, 1 equivalente) y 2-cloropropanoato de etilo (7 mi, 1.1 equivalentes) a la mezcla, manteniendo la temperatura de reacción por debajo de 5°C. Al final de la adición la agitación se mantiene durante 2 horas a 0°C y después la mezcla se hidroliza a esta temperatura por una solución de ácido clorhídrico 1 N y se agrega acetato de etilo. Después de la decantación y las extracciones, las fases orgánicas combinadas se lavan en agua con sal, se secan sobre Na2S04 y se concentran bajo presión, reducida. La purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente: heptano/diclorometano 8:2 a 6:4) produce el compuesto esperado en forma de un aceite amarillo (8.28 g; 64% de rendimiento) . RMN XH (400 MHz , DMS0-d6) : d 1.14 (t, 3H) , 1.42 (d, 3H) , 3.99 (c, 1H) , 4.08 (m, 2H) , 7.52 (AB, 1H) , 7.71 (s, 1H) , 8.05 (AB, 1H) . Et pa 2 : 2- (3 -cloro-4 -nitrofenil) -2-metilpropanoato de etilo Se agrega a gotas una solución de 14.1 g de 2- (3-cloro-4-nitrofenil) propanoato de etilo a una suspensión de hidruro de sodio (60% en aceite, 2.4 g, 1.1 equivalentes) en 15 mi de DMF, se enfría a 0°C. Después de agitar durante 1 hora a esta temperatura, se agrega a gotas a la mezcla una solución de yoduro de metilo (3.72 mi, 1.1 equivalentes) en 40 mi de DMF. Se continúa agitando durante 3 horas a temperatura ambiente. El medio de reacción se enfría a 0°C y después se agregan a gotas acetato de etilo, agua saturada con carbonato ácido de sodio y después agua. Después de la decantación y las extracciones, las fases orgánicas combinadas se lavan en agua con sal, se secan sobre Na2S04 y se concentran bajo presión reducida con el fin de producir al compuesto esperado en forma de un aceite el cual cristaliza. Los cristales se lavan con heptano y se secan (13.8 g; 94% de rendimiento) . RM ¾ (400 MHz, DMSO-ds) : d 1.12 (t, 3H) , 1.54 (s, 6H) , 4.09 (c, 1H) , 7.50 (AB, 1H) , 7.66 (s, 1H) , 8.04 (AB, 1H) . Etapa 3 : ácido 2- (3 -cloro-4-nitrofenil) -2-metilpropanoico Se agregan 18 mi de una solución de hidróxido de potasio 2 N a una solución de 1 g de 2- (3-cloro-4-nitrofenil) -2-metilpropanoato de etilo en 20 mi de metanol a una temperatura de aproximadamente 20°G. La mezcla después se calienta a 80°C durante 1.5 horas y después se enfría hasta la temperatura ambiente. El metanol se elimina por evaporación por concentración de la mezcla bajo presión reducida. La fase acuosa remanente se lava con diclorometano y después se enfría a 0°C y se acidifica con ácido acético.
Después de la adición de diclorometano, decantación y extracciones, las fases orgánicas combinadas se lavan en agua con sal, se secan sobre Na2S04 y se concentran bajo presión reducida con el fin de producir el compuesto esperado en forma de un aceite el cual cristaliza (852 mg; 95% de rendimiento) . RMN ¾ (400 MHz, DMSO-d6) : d 1.52 (s, 6H) , 7.53 (AB, 1H) , 7.66 (s, 1H) , 8.04 (AB, 1H) , 12.72 (s, 1H) . Etapa 4 : 2- (3 -cloro-4-nitrofenil) -N,N-diisobutil-2-metilpropanamida Se agrega cloruro de tionilo (0.54 mi, 4 equivalentes) a una solución de 500 mg de ácido 2- (3-cloro-4-nitrofenil) -2-metilpropanoico en 1 mi de diclorometano. La mezcla se calienta bajo reflujo durante 16 horas y después se enfria hasta la temperatura ambiente. El solvente se elimina por evaporación bajo presión reducida a 40 °C (evaporación conjunta con tolueno) . Se agregan sucesivamente diisopropiletilamina (0.42 mi, 1.2 equivalentes) y diisobutilamina (0.36 mi, 1 equivalente) a una solución del cloruro de ácido obtenido de esta manera en 1 mi de diclorometano, se enfría a 0°C. Al final de la adición se continúa agitando durante 3 horas a temperatura ambiente y después la mezcla se concentra bajo presión reducida a 40°C. El residuo se disuelve en etiléter y la fase orgánica se lava sucesivamente con sosa 1 N, una solución saturada de carbonato ácido de sodio, agua con sal y se seca sobre Ma2S04 y se concentra bajo presión reducida a 40°C. La purificación pro cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo 8:2 a 7:3) produce el compuesto esperado en forma de un aceite el cual cristaliza (0.585 g; 82% de rendimiento) . EM/CL: calculado MM = 354.9; m/z = 355.2 (MH+) RMN ¾ (400 MHz, CDCl3) : d 0.58 (d, 6H) , 0.90 (d, 6H) , 1.58 (m, 6H) , 1.74 (m, 1H) , 1.95 (m, 1H) , 2.65 (d, 2H) , 3.27 (d, 2H) , 7.30 (AB, 1H) , 7.44 (s, 1H) , 7.91 (AB, 1H) . Etapa 5 : N, N-diisobutil-2 -metil-2- {4-nitro-3- [ (3-piperidin-l-ilpropil) amino] fenil }propanamida Una mezcla de 2.39 g de 2- (3-cloro-4-nitrofenil) -N,N-diisobutil~2-metilpropanamida, 3 -piperidinopropilamina (1.9 g, 2 equivalentes) y carbonato de potasio (1.8 g, 2 equivalentes) en 40 mi de DMF se calienta a 100 °C durante 24 horas y después se enfría a temperatura ambiente. Se agregan al medio agua y acetato de etilo. Después de la decantación y extracciones, las fases orgánicas combinadas se lavan en agua con sal, se secan sobre Na2S04 y se concentran bajo presión reducida. La purificación del residuo obtenido por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano 100% a diclorometano/metanol) produce el compuesto esperado en forma de un aceite amarillo (1.6 g, 51% de rendimiento) .
EM/CL:' calculado MM = 460.7; m/z = 461.4 (MH+) R ¾ (400 MHz, CDCl3) : d 0.57 (d, 6H) , 0.89 (d, 6H) , 1.50 (m, 2H) , 1.56 (m, 6H) , 1.63 (m, 4H) , 1.77 (m, 1H) , 1.89 (m, 3H) , 2.43 (m, 6H) , 2.75 (d, 2H) , 3.29 (d, 2H) , 3.32 (m, 2H) , 6.58 (AB, 1H) , 6.67 (s, 1H) , 8.15 (AB, 1H) , 8.29 (t, 1H) . Etapa 6 : 2- {4-amino-3- [ (3-piperidin-l-ilpropil) amlno] fenil}-N,N-diisobutil-2-metilpropanamida Una cantidad de 1.6 g de N,N-diisobutil-2-metil-2-{4-nitro-3- [ (3-piperidin-l-ilpropil) amino] fenil }propanamida en solución en una mezcla de acetato de etilo/etanol 2:1 (100 mi) y 160 mg de 10% de paladio en carbón se introducen en una autoclave. Después de agitar durante 4 horas bajo una atmósfera de hidrógeno (3 bar) a una temperatura de aproximadamente 20°C se elimina por filtración el catalizador sobre Celite y el filtrado se concentra bajo presión reducida a 40 °C con el fin de producir el compuesto esperado en forma de un aceite (1.4 g, 94% de rendimiento) . EM/CL: calculado MM = 430.7; m/z = 431.4 (MH+) RMN ¾ (400 MHz, CDCl3) : d 0.45 (d, 6H) , 0.79 (d, 6H) , 1.35 (m, 8H) , 1.49 (m, 4H) , 1.70 (m, 3H) , 1.85 (m, 1H) , 1.89 (m, 3H) , 2.33 (m, 6H) , 2.79 (d, 2H) , 2.97 (t, 2H) , 3.11 (t?, 2H) , 4.45 (m, 2H) , 6.18 (s, 1H) , 6.30 (AB, ÍH) , 6.48 (AB, 1H) . Etapa 7 : clorhidrato de N,N-diisobutil-2- [2- (4-metoxifenil) - 1- (3-piperidin-l-ilpropil) -lH-bencimidazol-6-il] -2-metilpropanamida Una mezcla de 34 mg de 2- {4-amino-3- [ (3-piperidin-l-ilpropil) amino] fenil} -N,N-diisobutil-2-metilpropanamida y 13 mg de p-anisaldehido en 1 mi de nitrobenceno se calienta a 120°C durante 24 horas y después se enfría a temperatura ambiente. La purificación de la mezcla por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano 100% a diclorometano/metanol 85:15) produce el compuesto esperado en forma de una base libre.. La sal clorhidrato correspondiente se forma por la adición de una solución 1 N de ácido clorhídrico en dietiléter. El precipitado que se obtiene se filtra, se lava con dietiléter y se seca con el fin de producir el compuesto monoclorhidrato esperado (12 mg, 60% de rendimiento) . EM/CL: calculado MM = 546.8; m/z = 547.4 (MH+) RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 0.44 (d, 6H) , 0.83 (d, 6H) , 1.30 (m, 2H) , 1.58 (s, 6H) , 1.71 (m, 6H) , 2.18 (m, 2H) , 2.72 (m, 4H) , 3.01 (m, 2H) , 3.21 (m, 4H) , 3.89 (s, 3H) , 4.54 (t, 2H) , 7.23 (AB, 2H) , 7.28 (m, 1H) , 7.76 (AB, 1H) , 7.86 (m, 3H) , 10.41 (s, 1H) . De acuerdo con el esquema de reacción D y de una manera análoga al procedimiento descrito para la síntesis del clorhidrato de N,N-diisobutil-2- [2- (4-metoxifenil) -1- (3-piperidin-l-ilpropil) -lH-bencimidazol-6-il] -2- metilpropanamida se preparan los siguientes compuestos: R3 representa uno de los radicales siguientes: uno o más sustituciones gue se seleccionan ü = H, F, Cl, Br, I, N02, OMe, Me, Et, iPr, tBu, CF3, OCF3, C(0)OMe V = H, N02, OMe y R4 representa el radical siguiente: Un objeto de la presente solicitud también es un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) como se define en lo anterior, caracterizado porque el compuesto de la fórmula general : en la cual A, X, Rlr R2, R4 tienen los significados indicados antes, se trata con: i) ya sea por un aldehido de fórmula general R3CH0 en el cual R3 tiene el significado indicado antes. en presencia de un agente oxidante; ii) o por un cloruro de ácido de fórmula general R3COCI en el cual R3 tiene el significado indicado antes, en presencia de un ácido; iii) o por un ácido carboxilico de fórmula general R3C(0)OH en el cual R3 tiene el significado indicado antes, en presencia de un agente de acoplamiento seguido por tratamiento de la amida formada de esta manera por un ácido; iv) o por un derivado de cloroacetamida de fórmula general Z"3-NH-C (0) CH2C1 en la cual Z"3 tiene el significado indicado antes, en presencia de una base terciaria y azufre. Durante el tratamiento por el aldehido R3CH0, el agente oxidante utilizado puede ser, por ejemplo, nitrobenceno . Durante el tratamiento por un cloruro de ácido R3C0C1, el ácido utilizado puede ser ácido acético. De manera similar, durante el tratamiento por el ácido carboxilico R3C(0)OH, entonces el tratamiento de la amida formada de esta manera, el ácido utilizado puede ser ácido acético. Un objeto de la invención también es un compuesto de fórmula general [I) (I) en forma racémica, enantiomérica o cualquier combinación de estas formas, y en el cual: A representa -CH2-, -C(0)-, -C (0) -C (Ra) (Rb) -; X representa el radical -CH- o un átomo de nitrógeno; Ra y b representan, independientemente, el átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Ri representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R2 representa un radical alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; o Ri y R2 forman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un heterobicicloalquilo o un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo de 1 a 6 átomos de carbono idénticos o diferentes; R3 representa -(CH2)P-Z3, -C(0)-Z'3, -CH(0H)-Z'3 o - C(0) -NH-Z"3; Z3 representa un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, los radicales cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y heterocicloalquilo opcionalmente están sustituidos por uno o más radicales idénticos o diferentes que se seleccionan de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y oxi; el radical arilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes idénticos o diferentes que se seleccionan de: halo, nitro, o - (CH2) P' -V3-Y3; V3 representa -0-, -S-, -C(0)-, -C(0)-0-, -NH-C(0)-, -C(0)-NR'3-, NH-C (0) -NR'3- o un enlace covalente; Y3 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más radicales halo idénticos o diferentes; o Z3 representa un radical de fórmula r = 1, 2 Z'3 representa un radical arilo opcionalmente' sustituido por uno o más sustituyentes idénticos o diferentes que se seleccionan de: halo, nitro y - V3 representa -0-, -C(0)-, -C(0)-0- -NH-C(O)-, -C(0)-N '3- o un enlace covalente; Y' 3 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más radicales halo idénticos o diferentes ,- '3 representa el átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de a 1 6 átomos de carbono; Z"3 representa el átomo de hidrógeno o un radical -A3-C (O) -O- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -A3-C(0)-NH- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) o -A3-0- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) ; A3 representa una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical arileno; p, p' y p" representan, independientemente, un número entero de 0 a 4 R4 representa un radical de fórmula - (CH2) S-R' ; R'4 representa un heterocicloalquilo que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno y que está opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; un heteroarilo que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o un radical de fórmula -NW4W4; W4 representa el átomo de hidrógeno, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; W'4 representa un radical de fórmula -(CH2)S<-Z en el cual Z4 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; s y s' representan, independientemente un número entero de 0 a 6 ; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último. Preferiblemente, la, invención se relaciona con compuestos de fórmula I como se define en lo anterior y caracterizados porque Rx representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y R2 representa un radical alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último. La invención pre eriblemente también se relaciona con compuestos de fórmula I como se define en lo anterior y caracterizada porque X representa -CH-; o una sal farmacéuticamente aceptable del último. De manera preferencial , la invención también se relaciona con compuestos de fórmula I como se define en lo anterior y caracterizada porque A representa -CH2-; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último. De manera preferencial , la invención también se relaciona con compuestos de fórmula I como se define en lo anterior y caracterizados porque A representa -C(0)-C(Ra) (¾) -y Ra y ¾ representan, independientemente, el radical metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del último. De manera preferencial también, la invención se relaciona con compuestos de fórmula I como se define en lo anterior y caracterizados porque A representa -C(0)-; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último. De manera muy preferencial, la invención se relaciona con compuestos de fórmula I como se define en lo anterior y caracterizada porque: R4 representa un radical de fórmula -(CH2)S-R'4; R'4 representa un heterocicloalquilo que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno que se selecciona de piperidina y pirrolidina, heterociclo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o un radical de fórmula -NWW'4; W4 representa el átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; W4 representa un radical de fórmula -(CH2)S<-Z4 en el cual Z4 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; s y s' representan, independientemente un número entero de 0 a 6; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último. De manera muy preferencial , también la invención se relaciona con compuestos de fórmula I como se definen en lo anterior y caracterizados porque R3 representa -(CH2) -Z3, o -C(0)-Z'3; Z3 representa un radical alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, el radical arilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes idénticos o diferentes de fórmula - (CH2)P--V3-Y3; V3 representa -O-, -C(O)-, -C(O)-0-, o -C(0)- H-; Y3 representa un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Z'3 representa un radical arilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes idénticos o diferentes de fórmula - (C¾) P»-V 3-?' 3 ; V3 representa -O- ; Y'3 representa un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; p, p' y p" representan, independientemente, un número entero de 0 a 4 ; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último; y de manera más particular el radical arilo es el radical fenilo y el radical heteroarilo se selecciona de tienilo y furilo. Los compuestos I de la presente invención poseen propiedades farmacológicas útiles. Por lo tanto, se ha descubierto que los compuestos I de la presente invención presentan una buena afinidad por ciertos subtipos de receptores de melanocortina , en particular receptores MC4. De esta manera, los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados en diferentes aplicaciones terapéuticas. Ventajosamente se pueden utilizar para tratar estados patológicos o enfermedades metabólicas del sistema nervioso o dermatológico en el cual uno o más receptores de melanocortina están involucrados, tales como: estados inflamatorios, homeostasis de energía, trastornos en la ingestión de alimentos, trastornos de peso (obesidad, caquexia, anorexia) , trastornos de actividad sexual (trastornos eréctiles) , dolor neuropático y también trastornos mentales (ansiedad, depresión) , adicción a drogas, enfermedades cutáneas (acné, dermatitis, cánceres cutáneos, melanomas) . También se pueden utilizar para estimular regeneración de nervios . Una ilustración de las propiedades farmacológicas de los compuestos de la invención se encontrarán en lo siguiente, en la parte experimental. Un objeto de la presenta solicitud también son composiciones farmacéuticas que contienen, como ingrediente activo, por lo menos un producto de fórmula I como se define en lo anterior, así como las sales farmacéuticamente aceptables del producto de fórmula I, en combinación con un soporte farmacéuticamente aceptable . por sal farmacéuticamente aceptable se entiende en particular sales de adición de ácidos inorgánicos tales como clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, fosfato, difosfato y nitrato o ácidos orgánicos tales como acetato, maleato, fumarato, tartrato, succinato, citrato, lactato, metansulfonato , p - 1 oluensul fonato , pamoato y estearato. Las sales formadas a partir de las bases tales como hidróxido de sodio o potasio también se encuentran dentro del alcance de la presente invención cuando pueden ser utilizadas. Para otros ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables se puede hacer referencia a MSalt selection for basic drugs" , Int. J. Pharm. (1986) , 33, 201-217. Un objeto de la presente solicitud también es el uso de compuestos de acuerdo con la presente invención, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos de peso tales como obesidad, caquexia y anorexia. trastornos mentales tales como ansiedad y dispersión, dolor neuropático, trastornos de actividad sexual tales como trastornos eréctiles. La composición farmacéutica puede estar en forma de un sólido, por ejemplo polvos, gránulos, tabletas, cápsulas de gelatina o supositorios. Los soportes sólidos apropiados pueden ser, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidina y cera. Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la invención también se pueden presentar en forma líquida, por ejemplo soluciones, emulsiones, suspensiones o jarabes. Los soportes líquidos apropiados pueden ser, por ejemplo, agua, solventes orgánicos tales como glicerol o los glicoles, así como sus mezclas, en proporciones variables, en agua, agregados a aceites o grasas farmacéuticamente aceptables. Las composiciones líquidas estériles se pueden utilizar para inyecciones intramusculares, intraperitoneales o subcutáneas y las composiciones estériles también se pueden administrar intravenosamente . La totalidad de los términos técnicos y científicos utilizados en el presente texto tienen el significado conocido para una persona experta en la técnica. Además, todas las patentes (o solicitudes de patente) así como otras referencias bibliográficas se incorporan a modo de referencia .
Parte Experimental Los compuestos de acuerdo con la invención obtenidos de acuerdo con los procedimientos de los ejemplos A, B, C, C y D descritos previamente, se muestran en la tabla siguiente . Los compuestos están caracterizados por su tiempo de retención (tr) y su pico molecular determinado por espectrometría de masas (MH+) . Para la espectrometría de masas, se utiliza un espectrómetro de masas cuadrúpolo único (Micromass, modelo Platform) equipado con una fuente de electroaspersion con una resolución de 0.8 Da con un valle de 50%. Se lleva a cabo mensualmente una calibración entre las masas de 80 y 1000 Da utilizando una mezcla calibradora de yoduro de sodio y yoduro de rubidio en solución en una mezcla de isopropanol/agua (l/l Vol . ) . Para cromatografí líquida, el sistema aters incluye un desgasificador en línea, una bomba cuaternaria Waters 600, un inyector de muestreado de placa Gilson 233 y se utiliza un detector aters PAD 996 ÜV. Las condiciones de elución utilizadas son las siguientes : Eluyente: A agua + ácido trifluoroacético 0.04%; B acetonitrilo Caudal: 1 mi/min; inyección: 10 µ?; columna: üptisphere ODS 3 µp? 75*4.6 mm de diámetro interno. Estos ejemplos se presentan con el fin de ilustrar los procedimientos anteriores y en ningún caso deben considerarse como un limite para el alcance de la invención .
?? ?? ?? Estudio Farmacológico La afinidad de los compuestos de la presente invención para los diferentes subtipos de receptores de melanocortina se miden de acuerdo con los procedimientos análogos en los descritos en lo siguiente para los receptores MC4.
Estudio de la afinidad de los compuestos para los receptores de melacortinas MC4: Se determina la afinidad de los compuestos de la invención para los receptores MC4 al medir la inhibición de la unión de [125I] - [Nle4, D-Phe7] - -MSH a preparaciones de membrana de células CHO-Kl transfectadas . Las células CHO-Kl que expresan de una manera estable los receptores MC4 humana se cultivan en un medio RPMI 1640 que contiene suero bovino fetal 10%, 2 mM de glutamina, 100 U/ml de penicilina, 0.1 mg/ml de estreptomicina y 0.5 mg/ml de G418. Las células se recolectan con 0.5 mM de EDTA y se centrifuga a 500 g durante 5 minutos a 4°C. El sedimento se resuspende en un medio de solución salina amortiguada con fosfato (PBS, por sus siglas en inglés) y se centrifuga a 500 g durante 5 minutos a 4°C. El sedimento se resuspende en un medio amortiguador Tris 50 mM a pH 7.4 y se centrifuga a 500 g durante 5 minutos a 4°C. Las células se lisan por sonicación y se centrifugan a 39,000 g durante 10 minutos a 4°C. El sedimento se resuspende en un medio amortiguador Tris 50 mM a pH 7.4 y se centrifuga a 50,000 g durante 10 min a 4°C. Las membranas obtenidas en esta última sedimentación se almacenan a -80°C. La medición de la inhibición competitiva de la unión de [125I] - [Míe4, D-Phe7] -oc-MSH (Amersham Biosciences) a los receptores MC4 se lleva a cabo por duplicado utilizando placas de 96 pozos de polipropileno. Se incuban las membranas de las células (50 g de proteínas/pozo) con [125I] - [Nl 4, D-Phe7] -oc-MSH (0.5 nM) durante 90 minutos a 37°C en un medio amortiguador Tris-HCl 50 mM, pH 7.4, que comprende 0.2% de albúmina sérica bovina (BSA, por sus siglas en inglés) , 5 mM de MgCl2 y 0.1 mg/ml de bacitracina. La [125I] - [Nle4, D-Phe7] -oc-MSH unida se separa de la [125I] - [Nle4, D-Phe7] -oc-MSH libre por filtración a través de filtros de fibra de vidrio GF/C (Unifilter, PerkinElmer) preimpregnados con 0.1% de polietilenimina (P. E. I., por sus siglas en inglés) utilizando Filtermate 196 (PerkinElmer) .
Los filtros se lavan con amortiguador Tris-HCl 50 m , pH 7.4 a 0-4°C y se determina la radioactividad presente utilizando un contador (Top Count, PerkinElmer) . Se obtiene la unión especifica al restar la unión no especifica (determinada en presencia de 0.1 µ? de Nle4, D-Phe7-cc-MSH) a partir de la unión total. Los datos se analizan por regresión no lineal al auxiliarla por computadora (MDL, por sus siglas en inglés) y se determinan los valores de las constantes de inhibición (Ki) . La actividad agonista o antagonista de los receptores C4 de los compuestos de la presente invención se determina al medir la producción de AMP cíclico por las células CHO-Kl transfectadas por el receptor MC4.
Medición de la producción de AMP cíclico intracelular vía los receptores MC4: Las células CHO-Kl que expresan los receptores C4 de las melanocortinas se cultivan en placas de 384 pozos en un medio RPMI 1640 con suero bovino fetal 10% y 0.5 mg/ml de G418. Las células se lavan dos veces con 50 µ? de medio RPMI que comprende BSA 0.2% y 0.5 mM de 3 -isobutil-l-metilxantina (IBMX, por sus siglas en inglés) . Con el fin de medir el efecto agonista de un compuesto, las células se incuban durante 5 minutos a 37°C en presencia de 0.5 mM de IBMX, entonces la estimulación de la producción del AMP cíclico se obtiene al agregar el compuesto a concentraciones comprendidas entre 1 pM y 10 µ? por duplicado durante 20 minutos a 37°C. Se mide el efecto antagonista de un compuesto por inhibición de la estimulación de la producción de AMP cíclico inducida por Nle4, D-Phe7-oc-MSH a concentraciones comprendidas entre 1 pM y 10 µ?, en presencia del compuesto que se va a probar, a concentraciones comprendidas entre 1 nM y 10 µ? por duplicado durante 20 minutos a 37 °C. Se elimina el medio de reacción y se agregan 80 µ? de amortiguador de lisis. Se mide la concentración de AMP cíclico intracelular por una prueba de competencia con AMP cíclico fluorescente (CatchPoint, Molecular Devices) . Las pruebas llevadas a cabo de acuerdo con los protocolos descritos en lo anterior han hecho posible demostrar que los productos de acuerdo con la presente invención tienen una buena afinidad por los receptores MC4, la constante de inhibición K± de estos receptores es menor que micromolar para la mayor parte de los compuestos ejemplificados. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuesto, caracterizado porque es de la fórmula general (I) (I) en forma racémica, enantiomérica o cualquier combinación de estas formas, y en la cual: A representa -CH2-, -C(O)-, -C (O) -C (Ra) (¾) -; X representa el radical -CH- o el átomo de nitrógeno; Ra y Rb representan, independientemente, el átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Ri representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R2 representa un radical alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; o Ri y R2 forman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos un heterobicicloalquilo o un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo de 1 a 6 átomos de carbono idénticos o diferentes; R3 representa -(CH2)p-Z3, -C(0)-Z'3, -CH(OH)-Z'3 o -C(0)-NH-Z"3; Z3 representa un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -N (RN) -carbonilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterocicloalquilo, arilo, ariltio o heteroarilo, Z3 se une al radical -(CH2)P-por un átomo de carbono, los radicales cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y heterocicloalquilo opcionalmente están sustituidos por uno o más radicales idénticos o diferentes que se seleccionan de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y oxi; el radical heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes idénticos o diferentes que se seleccionan de: halo, nitro o - (CH2) P- -V30-Y3 ; el radical arilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes idénticos o diferentes que se seleccionan de: halo, nitro, ciano, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo, arilo, ariloxi, aralquiloxi, heteroarilo y - (CH2)P' -V3i-Y3; V30 representa -0-, -C(0)-, -C(0)-0- o un enlace covalente; V3i representa -0-, -S-, S02-, -C(0)-, -C(0)-0-, N(RN)-, -NH-C(O)-, -C(0)-NR'3-, NH-C (0) -NR' 3 - o un enlace covalente; Y3 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más radicales halo idénticos o diferentes; RN representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o Z3 representa un radical de la fórmula r = 1, 2 Z'3 representa un radical arilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes idénticos o diferentes que se seleccionan de: halo, nitro y - (CH2) P»-V 3-Y' 3; V'3 representa -0-, -C(0)-, -C(0)-0- -NH-C(O)-, -C(0)-NR'3- o un enlace covalente; Y' 3 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más radicales halo idénticos o diferentes; R'3 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de a 1 6 átomos de carbono; Z"3 representa un átomo de hidrógeno o un radical - (CH2)q-A"3; A"3 representa un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo o heteroarilo; los radicales alquilo y arilo están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes idénticos o diferentes que se seleccionan de halo y -V"3-Y"3; V"3 representa -0-, -C(0)-, -C(0)-0-, -C (O) -NH- o un enlace covalente; Y"3 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más radicales halo idénticos o diferentes; p representa un número entero de 0 a 6; p' y p" representan, independientemente, un número entero de 0 a 4; q representa un número entero de 0 a 2 ; R4, representa un radical de fórmula - (C¾) S-R' 4 ; R'4 representa un heterocicloalquilo que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno y que está opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; un heteroarilo que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o un radical de fórmula -NWW4; W4 representa el átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; W'4 representa un radical de fórmula -(CH2)S'-Z4 en el cual Z representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; s y s' representan, independientemente un número entero de 0 a 6; o una sal farmacéuticamente aceptable del último. 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X representa el radical -CH-; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último. 3. Compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Rx representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y R2 representa un radical alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último. 4. Compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque Rx representa un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 representa un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último. 5. Compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque A representa -C¾- o una sal farmacéuticamente aceptable de este último. 6. Compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a , caracterizado porque A representa -C(0)-C(Ra) (¾,) - Y Ra Y" ¾. representan, independientemente, un radical metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último . 7. Compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque A representa -C(0)-; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último. 8. Compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque: R4 representa un radical de fórmula - (C¾) S-R' 4 ; R' representa un heterocicloalquilo que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o un radical de fórmula -NWW4; W4 representa el átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; W'4 representa un radical de fórmula -(CH2)S'-Z4 en el cual Z4 representa el átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; s y s' representan, independientemente un número entero de 1 a 6; o una sal farmacéuticamente aceptable del último . 9. Compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R4 representa un radical de fórmula - (C¾) S-R' 4 ; R'4 representa un radical de fórmula -NW4W'4; W4 representa un radical alquilo de 1 a 8 átomos de carbono ; W'4 representa un radical de fórmula -(CH2)S'-Z4 en el cual Z4 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; s y s' representan, independientemente un número entero de 2 a 6; o una sal farmacéuticamente aceptable del último. 10. Compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque R4 representa un radical de fórmula -(CH2)S-R' ; R'4 representa un heterocicloalquilo que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y s representa un número entero de 2 a 6 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del último . 11. Compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R'4 representa el anillo piperidina o pirrolidina; s representa un número entero de 1 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último. 12. Compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R3 representa -(CH2)P-Z3, y Z3 representa un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquil (1 a 6 átomos de carbono) - (RN) -carbonilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterocicloalquilo, arilo, ' ariltio o heteroarilo, los radicales cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y heterocicloalquilo opcionalmente están sustituidos por uno o más radicales idénticos o diferentes que se seleccionan de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y oxi; el radical heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes idénticos o diferentes que se seleccionan de: halo, nitro o - (CH2) - -V30-Y3; el radical arilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes idénticos o diferentes que se seleccionan de: halo, nitro, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo, arilo, ariloxi, aralquiloxi, heteroarilo y - (C¾) p< -V31-Y3 ; V30 representa -0-, -C(0)-, -C(0)-0- o un enlace covalente; V31 representa -0-, -S-, S02-, -C(0)-, -C(0)-0-, (¾) - , -NH-C(O)-, -C(0)-NR'3- o un enlace covalente; Y3 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más radicales halo idénticos o diferentes; RN representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o Z3 representa un radical de fórmula r = 1, 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del último. 13. Compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones precedentes , caracterizado porque: Z3 representa un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -N (í½) -carbonilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, arilo, o heteroarilo, los radicales arilo y heteroarilo opcionalmente están sustituidos; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último. 14. Compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque: el radical heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes idénticos o diferentes que se seleccionan de: halo, y - (C¾) P'- 30-Y3; el radical arilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes idénticos o diferentes que se seleccionan de: nitro y - (CH2)P'-V3-Y3 V3o representa -O-, -C(0)-, -C(0)-0- o un enlace covalente ; V3i representa -O-, -C(0)-, -C(0)-0-, o -S02-; Y3 representa un radical alquilo de 1 a 6 átomos' de carbono p y p' representan, independientemente, un número entero de 0 a 4 ; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último. 15. Compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque Z3 representa un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último. 16. Compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque Z3 representa un radical alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquil (1 a 6 átomos de carbono) -N (RN) -carbonilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último. 17. Compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque Z3 representa un heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes idénticos o diferentes que se seleccionan de: halo, y -(CH2)P.-V30-Y3; V30 representa -0-, -C(0)-, -C(0)-0- o un enlace covalente; Y3 representa un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ; ' representa un número entero de 0 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último. 18. Compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque Z3 representa el radical tienilo, furilo, benzofurilo, benzotienilo, tiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, indolilo o una sal farmacéuticamente aceptable de este último. 19. Compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque Z3 representa un radical cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o arilo, el radical arilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes idénticos o diferentes que se seleccionan de: nitro o -(CH2)P.-V3i-Y3; V3i representa -O-, -C(0)-, -C(0)-0- o -S02; Y3 representa un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ; p' representa un número entero de 0 a 4 ,- o una sal farmacéuticamente aceptable de este último. 20. Compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el radical cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono se selecciona de ciclopentilo y ciclohexilo; el radical arilo es el radical fenilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último. 21. Compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque R3 representa -C(0)-Z'3 o una sal farmacéuticamente aceptable de este último . 22. Compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque Z'3 representa un radical fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes idénticos o diferentes de fórmula - (CH2) P»-V 3-Y' 3; V'3 representa -O- ; Y' 3 representa un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; p" representa un número entero de 0 a 4 ; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último. 23. Compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque R3 representa -C (O) -NH-Z"3 Z"3 representa un radical -CH2)q-A"3; A"3 representa un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o tienilo; los radicales alquilo y arilo están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes idénticos o diferentes de fórmula -V"3-Y"3; V"3 representa -O-, -C(0)-, -C(0)-0-, o un enlace covalente; Y"3 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; q representa un número entero de 0 a 1; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último. 24. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) de conformidad con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque se trata el compuesto de fórmula general: en la cual A, X, Ri, R2, R tienen los significados indicados de conformidad con la reivindicación 1, i) ya sea por un aldehido de fórmula general R3CHO en el cual R3 tiene el significado indicado en la reivindicación 1, en presencia de un agente oxidante; ii) o por un cloruro de ácido de fórmula general R3COCI en el cual R3 tiene el significado indicado en la reivindicación 1, en presencia de un ácido; iii) o por un ácido carboxílico de fórmula general R3C(0)OH en el cual R3 tiene el significado indicado en la reivindicación 1, en presencia de un agente de acoplamiento seguido por tratamiento de la amida formada de esta manera por un ácido; iv) o por un derivado de cloroacetamida de fórmula general Z"3-NH-C (O) CH2C1 en la cual Z"3 tiene el significado indicado antes, en presencia de una base terciaria y azufre. 25. Una composición farmacéutica caracterizada porque contiene como ingrediente activo, por lo menos un compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 23, en combinación con un soporte farmacéuticamente aceptable . 25. El uso de un compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 23, para la preparación de un' medicamento para el tratamiento de trastornos en el peso, trastornos mentales, dolor neuropático y trastornos en la actividad sexual. 27. El uso de conformidad con la reivindicación 26, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos en el peso tales como obesidad, caquexia y anorexia. 28. El uso de conformidad con la reivindicación 26, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos mentales tales como ansiedad y depresión. 29. El uso de conformidad con la reivindicación 26, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de dolor neuropático. 30. El uso de conformidad con la reivindicación 26, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos de actividad sexual tales como trastornos eréctiles .
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