MXPA06005359A - Terapia de combinacion que comprende el uso de et-743 y paclitaxel para tratar el cancer - Google Patents

Abstract

Seproporcionan métodos para tratar un cuerpo humano para cáncer. En un aspecto, una cantidad terapéutica de paclitaxel se administra en combinación con ET-743 en un rango de dosis entre 0.5 y 1 mg/m2. en un aspecto relacionado, una cantidad terapéutica eficaz de ET-743 se administra en combinación con paclitaxel en un rango de dosis entre 80 y 140 mg/m2.

Description

TERAPIA DE COMBINACIÓN QUE COMPRENDE EL USO DE ET-743 Y PACLITAXEL PARA TRATAR EL CÁNCER La invención se refiere a una terapia de combinación, más particularmente una terapia de combinación para cáncer.

CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige al uso de ecteinascidina 743 y productos que contienen este compuesto para terapia de cáncer. En particular, la presente invención se dirige al uso de ecteinascidina 743 en combinación con paclitaxel para el tratamiento de cáncer.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El cáncer comprende un grupo de neoplasmas malignos que pueden dividirse en dos categorías, carcinoma, comprendiendo una mayoría de los casos observados en las clínicas, y otros cánceres menos frecuentes, que incluyen leucemia, linfoma, tumores de sistema nervioso central y sarcoma. Los carcinomas tienen su origen en tejidos epiteliales mientras que los sarcomas desarrollados de los tejidos conectivos y aquellas estructuras que tuvieron su origen en tejidos mesodérmicos. Los sarcomas pueden afectar, por ejemplo, el músculo o hueso y presentarse en los huesos, vesícula, ríñones, hígado, pulmón, parótida, bazo, etc. El cáncer es invasivo y tiende a metastatizarse a nuevos sitios. Se esparce directamente hacia tejidos circundantes y también puede diseminarse a través de los sistemas, circulatorio y linfático. Varios tratamientos se encuentran disponibles para cáncer, incluyendo cirugía y radiación para enfermedad localizada, y fármacos. Sin embargo, la eficacia de los tratamientos disponibles en varios tipos de cáncer se limita, y nuevas, formas mejoradas de tratamiento que muestran beneficio clínico, son necesarias Esto es especialmente cierto para aquellos pacientes que se presentan con enfermedad metastática y/o avanzada. También es cierto para los pacientes que recaen con la enfermedad progresiva después de haberse tratado previamente con terapias establecidas para las cuales el mayor tratamiento con la misma terapia es mayormente ineficaz debido a la adquisición de resistencia o a limitaciones en la administración de las terapias debido a las toxicidades asociadas. La quimioterapia juega una parte importante en el tratamiento de cáncer, a medida que se requiere para el tratamiento de cánceres avanzados con metástasis distante y frecuentemente útil para la reducción de tumor antes de la cirugía, y varios fármacos anti-cáncer se han desarrollado en base a diversos modos de acción. Los tipos más comúnmente utilizados de agentes anticáncer incluyen: agentes de alquilación de ADN (por ejemplo, ciclofosfamida, ifosfamida), antimetabolitos (por ejemplo, metrotrexato, un antagonista de folato, y 5-fluorouracil, un antagonista de pirimidina), trastornadores de microtúbulo (por ejemplo, vincristina, vinblastina, paclitaxel), intercaladores de ADN (por ejemplo, doxorubicina, daunomicina, cisplatina), y terapia hormonal (por ejemplo, tamoxifen, flutamida). El fármaco antineoplástico ideal podría matar las células de cáncer selectivamente, con un amplio índice terapéutico relativo a su toxicidad hacia las células no malignas. Podría también retener su eficacia contra las células malignas, aún después de la exposición prolongada al fármaco. Desafortunadamente, ninguna de las quimioterapias actuales posee una configuración ideal. La mayoría posee índices terapéuticos muy estrechas y, en prácticamente cada caso, las células cancerosas expuestas a las concentraciones ligeramente subletales de un agente quimioterapéutico desarrollarán resistencia a tal agente, y muy frecuentemente resistencia cruzada a otros diversos agentes antineoplásticos. Las ecteinascidinas (de aquí en adelante abreviadas ETs) son agentes antitumorales potentes en exceso aislados del tunicato marino Ecte' inascidia turbinata. Varias ecteinascidinas se han reportado previamente en la patente y literatura específica. Véase, por ejemplo, Pat. de EE.UU . No. 5,089,273, la cual describe nuevos compuestos extraídos del invertebrado de marino tropical, Ecteinascidia turbinata, y designadas en la presente como ecteinascidinas 729, 743 , 745, 759A, 759B y 770. Estos compuestos son útiles como agentes antibacterianos y/o antitumorales en los mamíferos. La Pat. de EE.UU . No. 5,478,932 describe ecteinascidinas aisladas del tunicato Caribeño Ecteinascidia turbinata, las cuales proporcionan protección in vivo contra linfoma P388, melanoma B16, sarcoma ovárico M5076, carcinoma de pulmón Lewis, y el pulmón humano LX-1 y xenoinjertos de carcinoma de mamífero humano MX-1 . Una de las ETs, ecteinascidina-743 (ET-743) , es un nuevo alcaloide de tetrahidroisoquinolina con actividad antitumora! considerable en tumores, murino y humano, in Vitro e in vivo, y actualmente se encuentra en ensayos clínicos. ET-743 posee actividad antineoplástica potente contra una variedad de xenoinjertos de tumor humano crecidos en ratones atímicos, incluyendo melanoma y carcinoma de mama y ovárico. Un programa de desarrollo clínico de ET-743 en pacientes con cáncer se inició con los estudios de fase I que investigan 1 -hora, 3-horas, 24-horas y 72-horas de horarios de infusión intravenosa y un horario de 1 hora diaria x 5 (dx5). Las respuestas prometedoras se observaron en pacientes con sarcoma y carcinoma ovárico y de mama. Por lo tanto, este nuevo fármaco actualmente se encuentra bajo intensa investigación en varios ensayos clínicos de fase I I en pacientes con cáncer con una variedad de enfermedades neoplásticas. El detalle adicional en el uso de ET-743 para el tratamiento del cuerpo humano para cáncer se da en WO 0069441 , incorporada en la presente para referencia en su totalidad. En las páginas 8 y 9, esta especificación de patente indica que ET-743 puede emplearse en una terapia de combinación con otro fármaco.

Se da una lista de candidatos para el otro fármaco, y menciona el paclitaxel. Una revisión actual de ET-743, su química, mecanismo de acción y desarrollo preclínico y clínico puede encontrarse en van Kesteren, Ch. et al. , 2003, Anti-Cancer Drugs, 14 (7), páginas 487- 502: "Yondelis (trabectedin, ET-743) : the development o fan anticancer agent of marine origin", y referencias en la presente. La terapia de combinación que utiliza los fármacos con diferentes mecanismos de acción es un método aceptado de tratamiento que ayuda a prevenir el desarrollo de resistencia por el tumor tratado. La actividad in Vitro de ET-743 en combinación con otros agentes anti-cáncer se ha estudiado, véase por ejemplo, WO 02 36135, incorporada en la presente para referencia en su totalidad. En particular, WO 0236135 menciona la combinación de ET-743 con paclitaxel. Un efecto sinerg ístico se señala en pruebas en modelos de animal. Takahashi et al. en Clinical Cáncer Research, 7: 3251 -3257, 2001 , reportan en Sequence-dependent Enhancement of Cytotoxicity Produced by Ecteinascidin 743 (ET-743) with Doxorubicina or Paclitaxel in Soft Tissue Sarcoma Cells. Utilizaron dos estirpes de célula de sarcoma de tejido suave, y reportan que ET-743 y paclitaxel dan como resultado fuerte sinergismo citotóxico cuando paclitaxel se administra antes de ET-743, pero menos de toxicidad aditiva cuando ET-743 se agrega concomitantemente o antes paclitaxel.

En Cáncer Research 62: 6909-6915, 2002, Takahashi et al. , describen el trabajo en Sequence-dependent Enhancement of Cytotoxicity Produced by Ecteinascidin 743 (ET-743) and Paclitaxel in Human Breast Canee Cell Lines in vitro and in vivo. Encontraron que el pre-tratamiento con paclitaxel antes ET-743 fue la combinación más eficaz en tres estirpes de célula de cáncer de mama, y aquel tratamiento secuencia con paclitaxel seguido por ET-743 aumenta los efectos antitumorales en ratones desnudos que llevan xenoinjertos de carcinoma, sin toxicidad creciente. Un objeto de la invención es proporcionar un tratamiento de combinación eficaz de cáncer basado en ET-743 con doxorubicina.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De acuerdo a la presente invención, proporcionamos una terapia de combinación para el tratamiento de cáncer que emplea ecteinascidina 743 y paclitaxel, utilizando un protocolo de dosificación cíclica. Los protocolos de dosificación típicos para la terapia de combinación , se proporcionan. De los ensayos clínicos de fase I, hemos determinado que una combinación de ET-743 y doxorubicina es tolerable y viable, con evidencia de actividad antitumoral. También proporcionamos un método para tratar un paciente con cáncer, el cual comprende administrar ET-743 y doxorubicina. El ET-743 y paclitaxel se administran preferentemente en el mismo día de un ciclo predeterminado. Proporcionamos además el uso de ET-743 en la preparación de un medicamento para llevar a cabo el método de tratamiento. También proporcionamos el uso del paclitaxel, en la preparación de un medicamento para llevar a cabo el método de tratamiento. Proporcionamos el uso de ET-743 y el paclitaxel, en la preparación de un medicamento para llevar a cabo el método de tratamiento.

DESCRIPCIÓN DETALLADA ET-743 es un compuesto natural representado por la siguiente fórmula: Según se utiliza en la presente, el término "ET-743" se extiende a ET-743 natural y sintético y también cubre cualquier sal farmacéuticamente aceptable, éster, solvato, hidrato, o un compuesto profármaco que, en la administración al recipiente, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) el compuesto ET-743. La preparación de sales y otros derivados, y profármacos, puede llevarse a cabo mediante métodos conocidos en la materia. ET-743 se suministra típicamente y se almacena como un producto liofilizado estéril, con ET-743 y excipiente en una formulación adecuada para uso terapéutico, en particular una formulación que contiene manitol y una sal de fosfato regulada a un pH adecuado. La dosis se seleccionará de acuerdo al horario de dosificación, teniendo consideración a los datos existentes en la Toxicidad Limitante de Dosis, en la cual véase por ejemplo, las especificaciones de patente WO incorporadas, y también véase van Kesteren, Ch. et al. , 2003, Anti-Cancer Drugs, 14 (7), páginas 487-502; "Yondelis (trabectedin, ET-743): The development of an anticancer agent of marine origin". Este artículo se incorpora en la presente en totalidad y para referencia específica. Para una administración única de ET-743 al inicio de cada ciclo o dos veces por ciclo, preferimos una dosis en el rango 0.2 a 2 mg/m2, más preferentemente 0.4 a 1.4 mg/m2, más preferentemente 0.5 a 1 mg/m2. En una modalidad, la dosis de ET-743 es aproximadamente 0.58-0.9 mg/m2. En esta etapa, actualmente preferimos una dosis de aproximadamente 0.65 mg/m2, aproximadamente 0.775 mg/m2 o aproximadamente 0.9 mg/m2. Las cantidades inferiores son adecuadas en donde existe una dosificación repetida en un horario semanalmente o diariamente. Según se señala en el artículo incorporado por van Kesteren, la combinación de ET-743 con dexametasona da ventajas inesperadas. Tiene un papel en profilaxis hepática. Por lo tanto, preferimos administrar dexametasona al paciente, típicamente a aproximadamente el tiempo de infusión de ET-743. Por ejemplo, preferimos dar dexametasona antes de ET-743 en el mismo día. La administración de dexametasona puede extenderse, por ejemplo, a uno o más días precedentes o siguientes a ET-743. Paclitaxel se utiliza para el tratamiento de. varios cánceres, incluyendo por ejemplo, cáncer de mama, cáncer ovárico metastático, cáncer de cuello y cabeza, cáncer de pulmón no pequeño, cáncer de pulmón de célula pequeña, y cáncer de vesícula. La cantidad de dosificación de doxorubicina es preferentemente en el rango de 50 a 200 mg/m2/día, más preferentemente 60 a 150 mg/m /día. En esta etapa, preferimos actualmente una dosis de aproximadamente 80 mg/m2/día, aproximadamente 120 mg/m2/día o aproximadamente 140 mg/m2. En la presente invención, ET-743 y paclitaxel se administran en combinación como parte de una terapia antitumoral. Se prefiere administrar la combinación por infusión. ET-743 y paclitaxel pueden proporcionarse como medicamentos separados para la administración al mismo tiempo o a diferentes tiempos. Preferentemente, ET-743 y paclitaxel se proporcionan como medicamentos separados para la administración en diferentes momentos. Cuando se administra por separado y en momentos diferentes, es preferible administrar paclitaxel seguido por ET-743. ' La etapa de infusión se repite típicamente en una base cíclica, que puede repetirse como adecuada durante por ejemplo 1 a 35 ciclos. El ciclo incluye una fase de infusión de la combinación, y usualmente también una fase no de infusión de la combinación.

Típicamente, el ciclo se trabaja en semanas, y de esta manera el ciclo normalmente comprende una o más semanas de fase de infusión de fármacos, y una o más semanas para completar el ciclo. Usualmente, un ciclo puede ser de 1 a 6 semanas. En una modalidad, un ciclo de 2 semanas se prefiere. La fase de infusión puede por sí misma ser una administración única en cada ciclo es decir de 1 72 horas, más usualmente aproximadamente 1 , 3 o 24 horas. Cuando paclitaxel y ET-743 se proporcionan como medicamentos separados para la administración en diferentes momentos, los tiempos de infusión para cada uno pueden diferir. Los tiempos de infusión para paclitaxel generalmente son hasta de 6 horas, más preferentemente 1 -3 horas, con 1 hora más preferida. Los tiempos de infusión para ET-743 son generalmente hasta de 24 horas, más preferentemente aproximadamente 1 , aproximadamente 3 o aproximadamente 24 horas. Los tiempos de infusión cortos que permiten que el tratamiento se lleve a cabo sin una estancia durante I anoche en el hospital son especialmente deseables. De esta manera, por ejemplo, una administración única de paclitaxel en el día 1 seguido por una administración única de ET-743 en el día 2 de un ciclo de semana 2, se prefiere. Otros protocolos de administración pueden diseñarse teniendo consideración a esta modalidad . La premedicación y medicación de soporte pueden darse. La mención ya se elaborado de dexametasona con la ET-743, pero las opciones adicionales incluyen dexametasona premedicada por paclitaxel, difehidramina premedicada por paclitaxel, ranitidina premedicada por paclitaxel, antagonista 5-HTs premedicada o medicamento de soporte para ET-743. Dependiendo del tipo de tumor y la etapa de desarrollo de la enfermedad, los tratamientos de la invención son útiles en la prevención del riesgo de desarrollar tumores, en la promoción de regresión de tumor, en la detención del crecimiento de tumor y/o en la prevención de metástasis. En particular, el método de la invención se adecúa para pacientes humanos, especialmente aquellos que recaen o son refractarios a la quimioterapia previa. También se contempla la terapia de primera línea. Preferentemente, la terapia de combinación se utiliza de acuerdo a los horarios y dosificaciones anteriores para el tratamiento de sarcoma, osteosarcoma, cáncer ovárico, cáncer de mama, melanoma, cáncer colorectal, mesotelioma, cáncer renal, cáncer endometrial y cáncer de pulmón. Más preferentemente, los pacientes son pacientes de sarcoma, especialmente aquellos con un sarcoma de tejido suave y cáncer de mama. El cáncer ovárico y el cáncer de mama preferentemente se adecúan para la terapia de combinación. En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un equipo médico para administrar ET-743 en combinación con paclitaxel, comprendiendo instrucciones impresas para administrar ET-743 de acuerdo a los horarios de dosificación establecidos anteriormente, y un suministro de ET-743 en las unidades de dosificación por al menos un ciclo, en donde cada unidad de dosificación contiene la cantidad adecuada de ET-743 para los tratamientos según se define anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable. A pesar de que la guía para la dosificación se brinda anteriormente, la dosificación correcta de los compuestos variará de acuerdo a la formulación particular, el modo de aplicación, y el sitio particular, huésped y tumor a tratar. Otros factores como edad, peso corporal, sexo, dieta, tiempo de administración, velocidad de excreción, condición del huésped, combinaciones de fármaco, sensibilidades de reacción y severidad de la enfermedad deberán tomarse en cuenta. La administración puede llevarse a cabo continuamente o periódicamente dentro de la dosis tolerada máxima.

EJEMPLO: Ensayo Clínico de Fase I Un ensayo de fase I que combina paclitaxel y trabectedina se realizó. El objetivo de este estudio fue determinar la dosis tolerada máxima, la configuración de seguridad y la tolerabilidad de la administración secuencia de paclitaxel como una 1 hora de infusión seguida por ET-743 como una infusión de 3 horas, 24 horas después, cada 2 semanas en pacientes con tumores sólidos avanzados. Todos los pacientes registrados en el estudio cumplieron los siguientes criterios: Diagnóstico histológico de tumor sólido avanzado, Tuvieron al menos 4 semanas ya que la quimioterapia (6 semanas desde nitrosureas y mitomicina C) , inmunoterapia, terapia hormonal o cualquier terapia anti-tumoral o agentes de investigación y radiación de campo ancho incluyendo >25% de reserva de médula ósea, Edad de al menos 18, ANC > 1500/mm3, PLT > 100,00/mm3 y Hgb > 8.5 g/dL, Función renal adecuada: depuración de creatinina calculada > 50 ml/min, Función hepática adecuada: albúmina > 2.5 g/dL, bilirrubina total < L OxULN, AST & ALT < 3xULN, ALKP total < 1 .5xULN, Estado de Rendimiento (PS) de Grupo de Oncología Cooperativa Noreste (ECOG) registro de 0-2, Esperanza de vida > 3 meses, Metastasas CNS asintomáticas o tratadas, - Ausencia de cualquiera de las enfermedades médicas serias concurrentes, que pueden aumentar el riesgo del paciente durante la terapia, Ausencia de exposición de ET-743 anterior o alergia documentada a ET-743, - Tuvieron < 1 neuropatía periférica. 1 . Administración de Paclitaxel: Premedicación: Dexametasona 20 mg i.v. , difenhidramina 50 mg i.v. y ranitidina 50 mg i.v. 30-60 minutos antes de la administración de paclitaxel, - Paclitaxel se administró como una 1 hora de infusión en el día 1 de cada ciclo, excepto en el ciclo 1 en el cual se administró en el día 7 (7 días antes del ciclo 1 día 1 ). 2. Administración de ET-743: Premedicación: Dexametasona 10 mg i.v. y antagonista 5-HT3 i.v. 30-60 minutos antes de la administración de ET-743, ET-743 se administra como una infusión de 3 horas en el día 2 de cada ciclo a través de un catéter venoso central, Medicamento de soporte: antagonista 5-HT3 se dio comenzando 24 horas después de ET-743 por 3 días. La toxicidad limitante de dosis (DLT) se definió durante los primeros 2 ciclos de tratamiento como: ANC < 500/µL por más de 5 días, ANC < 1000/µL con fiebre (> 38.5°C) - PLT < 25,000/µL, Grado 3 por > 7 días de transaminitis grado 4 que conduce al retraso de uncido, Cualquier toxicidad no hematológica grado 3 o 4 excepto nausea o vómito tratado de manera inadecuada. - Retraso en el inicio de ciclo subsecuente por > 1 semana debido a la toxicidad, Cualquier transaminitis grado 4. Un total de 1 8 pacientes se registraron en los primeros 5 niveles de dosis. Las características de paciente se tabulan según se muestra: Edad media (rango) 39 (18-67) Masculino: Femenino 1 1 :7 Pesadamente ligeramente Pre-tratado 13:5 Número promedio de quimioterapia anterior, Regímenes (rango) 3 (1 -5) No. de pacientes con quimioterapia adyuvante 8 No. de pacientes con quimioterapia no adyuvante 4 Ifosfamida/Doxorubicina anterior 1 3 No. de pacientes con BMT autólogo anterior 2 No. de pacientes con Radiación anterior 6 Tipo de Tumor Sarcoma de Tejido Suave 17 Melanoma 1 Promedio No. de Ciclos de ET-743/paclitaxel (Rango) 4 (1 -28) La Tabla 1 muestra el número de pacientes expuestos en cada dosis de Paclitaxel/ET-743 y las toxicidades limitantes de dosis observadas. Tabla 1 La Tabla 2 muestra las toxicidades relacionadas al fármaco frecuentemente reportadas. A fin de definir el grado de toxicidad, se utiliza el criterio común NCI.

Tabla 2 Tabla 2 (cont.) Respecto a la actividad antitumoral de la combinación, se observaron respuestas positivas (PR) en un paciente con doxorubicina/liposarcoma resistente a ifosfamida después del Ciclo 8 hasta el Ciclo 16 y en un paciente con tumor neuroectodérmico primitivo (pNET) después del Ciclo 4. Además, se observaron Enfermedad de Estabilización Prolongada (SD > 24 semanas) en un paciente con tumor neuroectodérmico primitivo (pNET) (28 ciclos), en un paciente con melanoma (26 ciclos) y en paciente con liposarcoma (20 ciclos) . En conclusión, excepto un leiomiosarcoma pre-tratado pesadamente en cohorte 5 experimentó DLT con retraso de Ciclo 3 debido a ANC <1 .5 por más de 1 semana, esta combinación secuencial de paclitaxel y ET-743 cada 2 semanas se tolera muy bien. Se observa cierta actividad antitumoral en una doxorubicina/liposarcoma resistente a ifosfamida y en un pNET y enfermedad estable prolongada también se observa en un pNET, en un melanoma y en un liposarcoma.

Claims (16)

1. REIVINDICACIONES 1 . Un método para tratar un cuerpo humano para cáncer comprendiendo administrar una cantidad terapéutica eficaz de paclitaxel, en combinación con ET-743 en un rango de dosis entre 0.5 y 1 mg/m2 para ET-743.
2. 2. Un método para tratar un cuerpo humano para cáncer comprendiendo administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de ET-743, en combinación con paclitaxel en un rango de dosis entre 80 y 140 mg/m2 para paclitaxel.
3. 3. El método según la reivindicación 1 o 2, en donde el paclitaxel y ET-743 se proporcionan como medicamentos separados para la administración en diferentes tiempos.
4. 4. El método según la reivindicación 3, en donde paclitaxel se administra antes de la administración de ET-743.
5. 5. El método según la reivindicación 4, en donde paclitaxel y ET-743 se administran por inyección intravenosa.
6. 6. El método según la reivindicación 5, en donde el tiempo de infusión para la inyección intravenosa es hasta 3 horas para paclitaxel y hasta 24 horas para ET-743.
7. 7. El método según la reivindicación 6, en donde el tiempo de infusión para la inyección intravenosa es de aproximadamente 1 hora para paclitaxel y aproximadamente 3 horas para ET-743.
8. 8. El método según la reivindicación 7, en donde las infusiones se llevan a cabo en un intervalo de 1 a 6 semanas.
9. 9. El método según la reivindicación 8, en donde las infusiones se llevan a cabo en un intervalo de 2 semanas. 1 0. El método según la reivindicación 9, en donde paclitaxel se administra en una dosis de hasta 120 mg/m2, seguido por ET-743 que se administra en una dosis de hasta 0.775 mg/m2. 1 1 . El método según la reivindicación 1 0, en donde paclitaxel se administra en una dosis de aproximadamente 120 mg/m2, seguido por ET-743 que se administra en una dosis de aproximadamente 0.650 mg/m2. 12. Un método según cualquier reivindicación precedente, en el cual el paciente tiene un cáncer seleccionado de sarcoma, osteosarcoma, cáncer ovárico, cáncer de mama, melanoma, cáncer colorectal, mesotelioma, cáncer renal, cáncer endometrial y cáncer de pulmón. 1 3. Un método según la reivindicación 12, en el cual el paciente tiene un cáncer seleccionado de sarcoma, cáncer ovárico, cáncer endometrial y cáncer de mama. 14. El uso de paclitaxel en la preparación de un medicamento para un método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13. 15. El uso de ET-743 en la preparación de un medicamento para un método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 3. 16. Un equipo médico para administrar ET-743 en combinación con doxorubicina, comprendiendo un suministro de ET- 743 en unidades de dosis por al menos un ciclo, en donde cada unidad de dosis contiene la cantidad adecuada de ET-743 para los tratamientos y un vehículo farmacéuticamente aceptable, e instrucciones impresas para administrar ET-743 de acuerdo a un horario de dosificación.