MXPA05012889A - Uso combinado de ecteinasidina-743 y compuestos antineoplasticos de platino - Google Patents

Abstract

Se puede utilizar ET-743 para mitigar la resistencia a, y potencializar los efectos citotóxicos de un agente antineoplástico del complejo de coordinación de platino en un paciente con cáncer humano.

Description

USO COMBINADO DE ECTEINASIDINA-743 Y COMPUESTOS ANTINEOPLÁSTICOS DE PLATINO Campo del Invento La presente invención se refiere a un tratamiento, más particularmente al uso mejorado de compuestos antitumorales en terapia de cáncer. La presente invención se dirige al uso de ecteinasidina 743 y a productos que contienen este compuesto para terapia de cáncer, en particular al uso de ecteinasidina 743 en combinación con un complejo de coordinación de platino antineoplástico en el tratamiento de cáncer. Antecedentes del Invento El cáncer comprende un grupo de neoplasmas malignos que pueden dividirse en dos categorías: carcinoma, que comprende la mayoría de los casos observados en las clínicas, y otros cánceres menos frecuentes, los cuales incluyen leucemia, linfoma, tumores en el sistema nervioso central y sarcomas. Los carcinomas tienen su origen en el tejido epitelial, en tanto que los sarcomas se desarrollan de tejidos conectivos y aquellas estructuras que tienen su origen en tejidos mesodérmicos. Los sarcomas pueden afectar, por ejemplo, los músculos o huesos y surgen en los huesos, vejiga, ríñones, hígado, pulmón, parótida, bazo, etc. El cáncer es invasivo y tiende a hacer metástasis a nuevos sitios. Se dispersa directamente en tejidos circundantes, y también puede ser diseminado a través de los sistemas linfáticos y circulatorios. Están disponibles muchos tratamientos para cáncer, incluyendo cirugía y radiación para enfermedad localizada y fármacos. Sin embargo, la eficacia de los tratamientos disponibles en muchos tipos de cáncer es limitada, y se necesitan formas de tratamiento nuevas y mejoradas que muestren beneficio clínico. Esto es especialmente real para aquellos pacientes que se presentan con enfermedad avanzada y/o metastática. También es real para pacientes con reincidencia a enfermedad progresiva después de haber sido tratados previamente con terapias establecidas para las cuales el tratamiento adicional con la misma terapia es en la mayoría de los casos inefectivo, debido a la adquisición de resistencia o a las limitaciones en la administración de las terapias debido a toxicidades asociadas. La quimioterapia juega una parte importante en el tratamiento de cáncer, ya que se requiere para el tratamiento de cánceres avanzados con metástasis distantes, y con frecuencia ayuda a la reducción del tumor antes de la cirugía. Muchos fármacos anti-cáncer han sido desarrollados con base en varios modos de acción. Los tipos de agentes anti-cáncer más comúnmente utilizados incluyen: agentes de alquilación-ADN (por ejemplo, ciclofosfamida, ifosamida), antimetabolitos (por ejemplo metotrexato, un antagonista de folato y 5-fluoracilo, un antagonista de pirimidina), interruptores de microtúbulos (por ejemplo vincristina, vinblastina, paclitaxel), intercaladores de ADN (por ejemplo doxorubicina, daunomicina, cisplatín) y terapia hormonal (por ejemplo, tamoxifén, flutamida). El fármaco antineoplástico ideal podría exterminar en forma selectiva células de cáncer, con un amplio índice terapéutico, con relación a su toxicidad hacia células no malignas. También podría retener su eficacia contra células malignas, incluso después de exposición prolongada al fármaco. Desafortunadamente, ninguna de las quimioterapias normales posee un perfil ideal. La mayor parte posee índices terapéuticos muy estrechos y, prácticamente en cada caso, las células cancerígenas expuestas a concentraciones ligeramente sub-letales de un agente quimioterapéutico, desarrollarán resistencia a dicho agente, y muy frecuentemente una resistencia cruzada a otros diversos agentes antineoplásticos. La terapia de combinación utilizando fármacos con diferentes mecanismos de acción, es un método de tratamiento aceptado que ayuda a prevenir el desarrollo de resistencia por el tumor tratado. Las ecteinascidinas (aquí abreviadas como ET o ET's) son agentes antitumor extremadamente potentes aislados de la turbinata de Ecteinascidia de tunicato marino. Se han reportado previamente varias ecteinascidinas en las patentes y literaturas científicas. Ver por ejemplo la Patente Norteamericana No. 5,089,273, la cual describe compuestos novedosos de materia extractada de invertebrados marinos tropicales, la Ecteinascidia turbinata, y designada en dicha patente como ecteinascidinas 729, 743, 745, 759A, 759B y 770. Estos compuestos son útiles como agentes antibacterianos y/o anti-tumores en mamíferos. La Patente Norteamericana No. 5,478,932 describe ecteinascidinas aisladas de Ecteinascidia turbinata de tunicato caribeño que proporciona protección in vivo contra linfoma P388, melanoma B16, sarcoma de ovario M5076, carcinoma de pulmón de Lewis y los xenoinjertos de carcinoma de pulmón humano LX-1 y mamario humano MX-1. Uno de ellos, ecteinascidina-743 (ET-743), es un alcaloide de tetrahidroisoquinolina novedoso aislado de Ecteinascidia turbinata ascidian marina que tiene considerable actividad antitumor in vitro e in vivo en tumores de múrido y humanos, y se encuentra actualmente en ensayos clínicos. La actividad antitumor potente ha sido demostrada en un amplio rango de modelos de tumor in vivo incluyendo xenoinjertos de tumor humano en ratones en carne viva. ET-743 tiene un mecanismo de acción complejo novedoso en el nivel de transcripción cinética. ET-743 enlaza a secuencias ricas en guanina-citosina en la ranura menor de ADN y residuos de guanina de alquilatos en la posición N2. Un ensayo de médula ósea in vitro utilizando células progenitoras de humano, múrido y canino, mostró igual sensibilidad de células eritropóides y mieloides a ET-743. La exposición prolongada o repetida al fármaco probó ser más tóxica para progenitores hematopoyéticos que una exposición de una sola hora. El índice terapéutico de ET-743 fue más favorable con exposición prolongada. Un programa de desarrollo clínico de ET-743 en pacientes con cáncer, comenzó con estudios de fase I que investigan programas de infusión intravenosa de 1 hora, 3 horas, 24 horas y 72 horas y un programa de 1 hora diaria por 5 días (dx5). En ensayos clínicos Fase I y Fase II, ET-743 ha mostrado actividad antitumor significativa contra varias malignidades humanas, incluyendo sarcomas de tejido suave y carcinomas de ovario. En la Publicación WO 0069441, incorporada a la presente invención como referencia específica, se proporcionan detalles adicionales con respecto al uso de ET-743 para el tratamiento para cáncer del cuerpo humano. Una familia de agentes anti-cáncer bien conocida y utilizada, son los compuestos de platino. El cisplatín (cis-diaminadicloroplatino (II)) es un complejo de coordinación de platino, identificado primero en 1965 como un agente citotóxico. Tiene amplia actividad como un agente antineoplástico y es especialmente útil en el tratamiento de malignidades epiteliales. Otros complejos de coordinación de platino que han sido evaluados en ensayos clínicos, incluyen carboplatín, tetraplatín ormiplatín, iproplatín y oxaliplatín. En la última década ha incrementado substancialmente el tratamiento de pacientes con cáncer con agentes antineoplásticos de complejo de coordinación de platino, tal como cisplatín o carboplatín. El cisplatín ha probado ser útil en el tratamiento de múltiples malignidades, incluyendo cáncer de testículos, cáncer de ovario y cáncer de pulmón de célula pequeña, mientras que el carboplatín ha probado ser útil en tumores cerebrales, cáncer de endometrio, tumores de célula germinal y cáncer de cabeza y cuello. El mecanismo de acción normalmente no es conocido, aunque puede estar relacionado con la capacidad de estos compuestos para enlazar al ADN y formar varios tipos de reticulaciones ínter- e ¡ntra-hebra, que posiblemente interfieren con las síntesis tanto de ADN como de ARN. Los pacientes con cáncer se vuelven eventualmente resistentes al tratamiento con complejos de coordinación de platino, tal como cisplatín o carboplatín. El mecanismo de resistencia a estos compuestos no está claro, pero puede relacionarse con la acumulación del fármaco disminuida, elevación de concentraciones intracelulares de metalotionoleínas y glutationa, que enlazan y desactivan el fármaco, o a la formación o reparación de aducios de ADN-fármaco disminuida. Por consiguiente, existe la necesidad de desarrollar terapias efectivas que superen esta resistencia. En líneas de células de cáncer que crecen in vitro, la combinación de ET-743 y cisplatín mostró un efecto aditivo o sinérgico evaluado por análisis de ¡sobolograma. Este efecto sinérgico ha sido confirmado in vivo: Erba, E. y asociados "ET-743 y cisplatín (DDP) shown in vitro and in vivo synergy against human sarcoma and ovarían carcinoma cells", Proceed. AACR-NCI-EORTC nov. 2001, abstract 406; Faircloth, Glynn Thomas, Jr., y Asociados. "In vivo combinations of chemotherapeutic agents with Ecteinascidin 743 (Et743) against solid tumors", Proceed. AACR-NCI-EORTC nov. 2001, abstract 387; D'lncalci M. y asociados: "The combination of ET-743 and cisplatín (DDP): from a molecular pharmacology study to a phase I clínica! trial.", proceed. AACR March 2002, abstract 404; D'lncalci, M. y asociados. "In human tumor xenografts the resistance to ET-743 or cisplatin" can be overeóme by giving the two drugs in combination." Proceed. AACR-NCI-EORTC, Nov. 2002, abstract 97. La terapia de combinación que comprende ET-743, también es el objeto de la publicación WO 02 36135, la cual está incorporada en su totalidad a la presente invención como referencia específica. Es un objeto de la presente invención proporcionar métodos y productos eficaces para prevenir la resistencia o superar la resistencia establecida a agentes antineoplásticos del complejo de coordinación de platino en pacientes humanos. Es otro objeto de la presente invención, proporcionar un método y productos efectivos para potenciar los efectos citotóxicos de los agentes antineoplásticos del complejo de coordinación de platino en el ambiente clínico. Sumario del Invento Inesperadamente, descubrimos que cuando se proporciona en combinación, la dosis máxima de ET-743 y un compuesto de platino, particularmente cisplatín o carboplatín, pueden administrarse sin un incremento o adición de la toxicidad. Esto ha sido confirmado en ensayos clínicos, en los cuales la dosis completa de cisplatín y carboplatín se ha administrado exitosamente con dosis en escala de ET-743. Por lo tanto, la presente invención se refiere a un régimen de tratamiento novedoso para pacientes con cáncer, mediante el cual se administra el compuesto de platino en combinación con ET-743. La presente invención proporciona además un método de tratamiento de un paciente con cáncer humano que comprende la administración de un compuesto de platino y ET-743, en donde la cantidad de compuesto de platino es de al menos el 50%, al menos el 75%, al menos el 85%, al menos el 90%, al menos el 95% o al menos el 100% de la dosis recomendada para el compuesto de platino en la ausencia de ET-743, y la cantidad de ET-743 es al menos el 50%, al menos el 75%, al menos el 85%, al menos el 90%, al menos el 95% ó al menos el 100% de la dosis recomendada para ET-743 en la ausencia del compuesto de platino. Las dosis recomendadas están basadas en estudios de Toxicidad que Limita la Dosis. Preferentemente, las cantidades de compuesto de platino y ET-743, ambas son de al menos el 85%, al menos el 90%, al menos el 95% o al menos el 100% de la dosis recomendada respectiva. En otro aspecto, la presente invención se dirige al uso de ET-743 en la preparación de un medicamento para el tratamiento efectivo de un paciente con cáncer humano mediante terapia de combinación que emplea ET-743 con un compuesto de platino, caracterizado porque la combinación supera la resistencia a los compuestos antineoplásticos de platino sin incrementar la toxicidad de cada fármaco. En un aspecto relacionado, la presente invención proporciona un método para tratar a un paciente con cáncer humano con un compuesto de platino, en donde ET-743 se administra como una terapia de combinación sin una caída de compensación en la dosis de compuesto de platino.

Aún en otra modalidad de la presente invención, se proporciona un método para reducir la resistencia a compuestos antineoplásticos de platino en un individuo que tiene una enfermedad neoplástica, en donde el método comprende administrar a un individuo ET-743 y el compuesto de platino en un rango de dosificación el cual es el mismo que la dosis administrada, si se administraran solos cada uno de ET-743 y el compuesto de platino. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que contiene una dosis recomendada de ET-743 para administración semanal en combinación con un compuesto de platino y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un equipo médico para administrar ET-743 en combinación con un compuesto de platino antineoplástico, en donde el equipo médico comprende instrucciones impresas para administrar ET-743 de acuerdo con los programas de dosificación que se establecerán más adelante, y el suministro de ET-743 en unidades de dosificación de al menos un ciclo, en donde cada unidad de dosificación contiene la cantidad adecuada de ET-743 para los tratamientos que se definieron anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Descripción Detallada del Invento ET-743 es un compuesto natural representado por la siguiente fórmula: El término "ET-743", también pretende cubrir aquí cualquier sal, éster, solvato, hidrato o cualquier otro compuesto farmacéuticamente aceptable, el cual al momento de la administración al receptor, tenga la capacidad de proporcionar (directa o indirectamente) el compuesto tal como aquí se describe. Sin embargo, se apreciará que las sales no farmacéuticamente aceptables también están dentro del alcance de la presente invención, ya que éstas pueden ser útiles en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables. La preparación de sales y profármacos y derivados, se puede llevar a cabo a través de métodos conocidos en la técnica. Se suministra ET-743 y se almacena en la forma de un producto liofilizado estéril, que consiste en ET-743 y un excipiente en una formulación adecuada para uso terapéutico.

Las combinaciones de la presente invención comprenden ET-743 y un compuesto de platino antineoplástico, preferentemente un complejo de coordinación. Los complejos preferidos incluyen cisplatín, carboplatín, tetraplatín, ormiplatín, iproplatín, oxaliplatín y similares.

Preferentemente, el complejo de coordinación de platino es cisplatín o carboplatín, más preferentemente, cisplatín. Los dos fármacos pueden proporcionarse en forma simultánea o uno después del otro en cualquier secuencia, preferentemente en una secuencia. Tal como se ha mencionado, la presente invención proporciona un método de tratamiento para un paciente con cáncer humano. Preferentemente los pacientes son pacientes con reincidencia o con resistencia a quimioterapia previa. Más preferentemente, los pacientes tienen cáncer de ovario, cáncer de cabeza y cuello, carcinoma NSCL o melanoma. En una modalidad particularmente preferida, los pacientes son pacientes con cáncer de ovario y la terapia previa comprende tratamiento con compuestos de platino. Además, la presente invención proporciona un método para tratar cáncer en humanos, en donde el método comprende el paso de infusión intravenosa de una composición que comprende ET-743 en un humano que tiene cáncer, en una dosis continua en un período de hasta 4 horas, seguido o precedido de infusión intravenosa de una composición que comprende un compuesto antineoplástico de platino en un humano que tiene cáncer en una dosificación continua, en donde el paso de infusión se repite semanalmente o en una base cíclica. El paso de infusión normalmente se repite en una base cíclica. La base cíclica comprende dos fases, la fase de infusión semanal y una fase de no infusión, referida como una fase de descanso. En la fase de descanso se deja recuperar a los pacientes. Normalmente el ciclo se trabaja en semanas, y por lo tanto el ciclo comprende una o más semanas de una fase de infusión, y una o más semanas de una fase de descanso. El período de descanso puede ser más largo o más corto que la fase de infusión. La duración preferida de cada ciclo es de 2 a 4 semanas; se pueden administrar, según sea necesario, ciclos múltiples. Los más preferidos son ciclos de 3 ó 4 semanas con 1 ó 2 semanas de infusión. Cuando se administra ET-743 en combinación con cisplatín, la cantidad de dosificación de ET-743 es preferentemente menor a 700 µg/m2/día en el día 1 y 8 en un programa de cada 3 ó 4 semanas, preferentemente de aproximadamente 400 hasta aproximadamente 650 µg/m2/día, más preferentemente de aproximadamente 500 hasta aproximadamente 650 µg/m2/día, incluso más preferentemente de aproximadamente 550 hasta aproximadamente 650 µg/m2/día. En este caso, el programa más preferido es la administración de ambos compuestos en los días 1 y 8 cada 4 semanas. Por otra parte, cuando se administra ET-743 en combinación con carboplatín, la dosis de ET-743 es preferentemente menor a 1200 µg/m2/día en el día 1 en un programa de cada 3 semanas, preferentemente entre 650 y 1200 µg/m2/día, más preferentemente entre 800 y 1000 µg/m2/día, incluso más preferentemente entre 800 y 900 µg/m2/día. La cantidad de dosis de cisplatín es el rango de dosis total que se utiliza de acuerdo con el tipo de programa determinado. Preferentemente es de aproximadamente 30 a 60 µg/m2/día, o más preferentemente de aproximadamente 40 a 50 µg/m /día, incluso más preferentemente aproximadamente 40 µg/m2/día. La cantidad de dosis de carboplatín es el rango de dosis total que se utiliza de acuerdo con el tipo de programa determinado. Preferentemente es de aproximadamente 200 a 400 µg/m2/día, más preferentemente aproximadamente 250 a 300 µg/m2/día. En una modalidad en particular, el tiempo de infusión de ET-743 es de entre 1 y 3 horas, preferentemente entre 2 y 3 horas, especialmente preferido es un tiempo de aproximadamente 3 horas. Los programas y dosificaciones anteriores permiten una terapia de combinación efectiva para cáncer en humanos, y al mismo tiempo evita toxicidades. Hemos descubierto que ET-743 en combinación con cisplatín o carboplatín es efectiva en el tratamiento de varios tipos de cáncer, incluyendo cáncer avanzado o metastático. Preferentemente, la combinación de ET-743 con un compuesto de platino, se usa de acuerdo con los programas y dosis anteriores para el tratamiento de sarcoma, osteosarcoma, cáncer de ovario, cáncer de seno, melanoma, cáncer de cabeza y cuello, cáncer colorectal, mesotelioma, cáncer renal, cáncer endometrial y cáncer de pulmón. Dependiendo del tipo de tumor y la etapa de desarrollo de la enfermedad, los tratamientos de la presente invención son útiles para: prevenir el riesgo de desarrollo de tumores, promover la regresión de tumores, detener el crecimiento de tumor y/o para prevenir metástasis. Aunque la guía para la dosis se determinó anteriormente, la dosificación correcta del compuesto variará de acuerdo con la formulación en particular, el modo de aplicación y el sitio, huésped y tumor que esté siendo tratado en particular. Otros factores que se deberán tomar en cuenta son la edad, peso corporal, sexo, dieta, tiempo de administración, rango de excreción, condiciones del huésped, combinaciones de fármacos, sensibilidades de reacción y severidad de la enfermedad. La administración se puede llevar a cabo en forma continua o periódica dentro de la dosis máxima tolerada. Ejemplos Ejemplo 1 Con el objeto de evaluar los efectos de la combinación de ET-743 y cisplatín (DDP) in vivo, seleccionamos algunos xenoinjertos relativamente resistentes a una sola dosis de DDP y moderadamente sensibles a una sola dosis de ET-743. Para la administración de los fármacos, se inyectaron vehículos adecuados utilizando el mismo programa y ruta de inyección que las terapias de fármacos. Se administraron ET-743 y DDP con una hora de separación en secuencias o en forma simultánea. En xenoinjertos trasplantados s.c, se monitoreó el crecimiento de tumor y se determinó el peso del tumor (TW) midiendo los diámetros del tumor con un calibrador Vernier cada 2 a 4 días y utilizando la fórmula TW = d2 x D / 2 (en donde d y D representan el diámetro más corto y más largo, respectivamente. La única dosis i.v. máxima de DDP y ET-743 que no originó muerte tóxica fue, respectivamente, de 12 mg/Kg. y 0.2 mg/Kg. La misma dosis de cada fármaco puede administrarse cuando se administran los dos fármacos en combinación con una toxicidad tolerable, con una pérdida de peso máxima que fluctúa del 10 al 26% en diferentes experimentos(n = 14) con un valor promedio de 15%.

Sorpresivamente, el tratamiento con la combinación originó únicamente una pérdida de peso ligeramente mayor que con el tratamiento con cada fármaco solo. La toxicidad no pareció diferente cuando los dos fármacos se administraron en forma simultánea, o se proporcionó uno después del otro con un intervalo de una hora en cualquiera de las dos secuencias. La actividad antitumor de la combinación fue mayor a la de cada fármaco solo en todos los modelos. En rhabdomiosarcoma TE-671 y neuroblastoma SK-N-DZ, se compararon las tres combinaciones (por ejemplo ET-743 se administró una hora antes de DDP o al mismo tiempo o 1 hora después de DDP) y no se observaron diferencias significativas en la actividad antitumor. También en H & N FADU, en NSCLC LX-1, en melanoma H-187 y en SKOV de ovario, en donde se compararon las dos secuencias, no se encontraron diferencias consistentes relacionadas con la secuencia. Colectivamente, todos los datos indican que la actividad antitumor de la combinación fue mayor a la de cada fármaco solo, y la secuencia no influyó en la eficacia y toxicidad del tratamiento en un modo consistente. Ejemplo 2 La observación de que la toxicidad de la combinación pareció muy modesta, nos estimuló a probar el efecto de la combinación de ET-743 y DDP, dividiendo la dosis de ambos fármacos en tres administraciones con un intervalo de 4 días.

Los xenoinjertos de carcinoma de ovario 1A9 fueron relativamente resistentes a los dos fármacos utilizados como monoterapia. En contraste de DDP en 4 mg/Kg. (Q4x3) para una dosis total de 12 mg/Kg. administrada en forma simultánea con ET-743 en una dosis de (Q4x3) para una dosis total de 0.3 mg/Kg. indujo un TWI significativo del 73%.

Nuevamente observamos muertes no tóxicas o toxicidad severa con la combinación (pérdida de peso corporal promedio 16%) en comparación con los fármacos solos (14% y 12% con ET-743 y DDP, respectivamente). Por lo tanto, la terapia de combinación permite mayores dosis e incluso, en tumores en los cuales los dos fármacos produjeron una actividad no significativa administrado solos, hubo la evidencia de actividad de la combinación de cada uno de los fármacos. La combinación es particularmente exitosa para superar la resistencia en xenoinjerto de carcinoma de ovario. Ejemplo 3 En pacientes con carcinoma de ovario el tumor se dispersó en la cavidad peritoneal. Por consiguiente, para mimetizar la enfermedad clínica seleccionamos un xenoinjerto de ovario humano, HOC 8, el cual fue transplantado en forma ¡ntraperitoneal de ascitos y diseminado en la cavidad peritoneal. Este tumor es parcialmente sensible a DDP (ILS = 139%) e insensible a ET-743 (ILS = 21% y 23% con 0.05% y 0.15 mg/Kg., Q4x3). Cuando se combinaron dos fármacos, el efecto fue mucho mayor que cuando cada fármaco se administró como un solo agente, obteniendo un incremento dramático en supervivencia. Tanto la dosis baja (ILS = 258% versus vehículo) como la dosis alta (ILS = 322% versus vehículo) de ET-743 combinado con DDP, incrementó el tiempo de supervivencia de los ratones que contienen HOC8, el cual fue significativamente mejorado en comparación con DDP como monoterapia (ILS = 49% y 76% versus DDP con dosis alta y baja de ET-743 respectivamente). Tres animales permanecieron vivos durante 12 meses, dos de ellos perteneciendo al grupo que recibe la dosis ET-743 alta. Fueron sacrificados y se llevó a cabo una evaluación patológica detallada macroscópica y microscópica. El ratón que perteneció al grupo que recibió la dosis ET-743 baja se curó aparentemente, ya que fueron negativos los análisis microscópicos de hígado, bazo, páncreas, médula ósea, diafragma, úterus omentum de ovario y varios linfonodos. Los otros ratones que sobrevivieron a largo plazo mostraron un tumor residual en un nivel de epiplón, y uno de ellos, una sola metástasis en el útero, en tanto que en los otros órganos no se detectó metástasis. Este ejemplo muestra el potencial de la combinación en cáncer de ovario, incluso si hubiera metástasis. Ejemplo 4 Se diseñó un ensayo de descubrimiento de dosis multicentral, en un programa en el día 1 y 8 de cada tres semanas, con dosis en incremento de ET administradas como una infusión de 3 horas con profilaxis de esferoides y antiemética, seguido de 30 minutos posteriores con una infusión de 1 hora de cisplatín en una dosis fija de 40 mg/m2 con hidratación NS de 2 L. Se ingresaron 36 pacientes (15 con cáncer de ovario, 6 con cáncer de útero, 14 con sarcoma de tejido suave, 1 con otro tipo de tumor). Antes de los tratamientos, los pacientes se registraron de la siguiente forma: Los niveles de dosis de ET-743, fueron 300, 400, 500, 600 y 700 µg/m2/día; se trataron 3 a 6 pacientes por nivel de dosis de acuerdo con la toxicidad.

La escala de ET-743 fue sin incidentes hasta 500 µg/m2; los pacientes con dosis de µg/m2 fueron reunidos en dos grupos de riesgos separados de acuerdo con el grado de quimioterapia previo: régimen de bajo riesgo 1 (LR); regímenes de alto riesgo > 2 (HR). La tabla que se encuentra a continuación ilustra la toxicidad hematológica encontrada: * 7 días de duración de neutropenia G4 ? DLT. • 1 paciente con 500 y un paciente con 600 fallaron en recuperarse de la neutropenia mediante > que d35 ? DLT. # 1 paciente inscrito en 500 recibió 400 en el ciclo 1. La tabla que se encuentra continuación ilustra la toxicidad no hematológica encontrada: La tabla que se encuentra a continuación ilustra otras toxicidades no hematológicas encontradas: Toxicidades que limitan la dosis (DLTs): • 500: 1 de 7 pacientes tratados fallaron en su recuperación en el día 35 • 600: 3 de 15 pacientes tratados: • 1 falló en la recuperación de toxicidad hematológica en el día 35 • 1 ALT grado 3, no se recuperó para B/L • 1 falló para tratarse nuevamente en el día 8 con bilirrubina grado 1 , ALT grado 3. • 700: 2 de 7 pacientes tratados ANC grado 4 tardaron más de 7 días (un paciente también tuvo trombositopenia Gr 4 concomitante y falló en la recuperación de toxicidad hematológica en el día 35). La tabla que se encuentra a continuación ilustra la eficacia observada: (PR: respuesta parcial; PD: enfermedad progresiva; CR: respuesta completa; NC: sin cambio; AD: adyuvante; NE: no evaluable; TTP: tiempo de progreso) A partir de este estudio concluimos que: • En esta población el MTD es de 700 µg/m2 en pacientes previamente tratados en los días 1 y 8 cada 4 semanas.

• Dosis recomendada (RD) en pacientes previamente tratados es de 500 µg/m2 día 1 y 8 cada 4 semanas. • El DLT es mielosupresión, particularmente neutropenia. • En dosis = 600 µg/m2 día 1 y 8 cada 3 semanas, retrasó la recuperación de neutropenia que se observó en la mayoría de los pacientes. • Las principales toxicidades no hematológicas son náusea y vómitos dependientes de la dosis (NyV), astenia y toxicidad de hígado (siempre reversible y moderada hasta 600 µg/m2/día). • Las principales toxicidades no hematológicas fueron NyV y astenia dependiente a la dosis. • El intervalo óptimo del nuevo tratamiento es el día 28. Ejemplo 5 Diseñamos un ensayo para encontrar la dosis multicentral, en un programa en el día 1 cada 3 semanas, con carboplatín administrado en una dosis fija de 300 mg/m2 en la forma de una infusión de 1 hora seguido de dosis en aumento de ET administrado como una infusión de 3 horas con profilaxis de esferoides y antiemética. Ingresaron 11 pacientes (6 con cáncer de ovario, 1 con cáncer de pulmón, 4 con sarcoma de tejido suave). Los tratamientos previos de los pacientes fueron como se indica a continuación: Los niveles de dosis ET-743 fueron 500. 650 y 800 µg/m2/día; 3 a 6 pacientes se trataron por nivel de dosis de acuerdo con la toxicidad. La dosis máxima tolerada (MTD) se definió como el nivel de dosis más alto probado de la combinación en la cual al menos dos pacientes experimentaron DLT en el ciclo 1. Si se encontró a un paciente con DLT inducida por la dosis durante ya sea el ciclo 1 ó 2, se pueden tratar hasta un máximo de 6 pacientes en dicho nivel. Si no se observó DLT en los pacientes adicionales, se pueden tratar nuevos pacientes en el siguiente nivel de dosis más alto. Las toxicidades hematológicas del ciclo 1 para las plaquetas y conteo de neutrófilos absoluto (ANC), se reportan en la siguiente tabla: Dos pacientes desarrollaron DLT durante el primer curso con trombopenia grado 3 en el nivel de dosis 3. Ambos pacientes tenían carcinoma de ovario previamente tratado con Carboplatín. La tabla que se encuentra a continuación muestra toxicidades hematológicas para plaquetas y ANC para los tres cursos administrados, así como el número de ciclos sin recuperación hematológica en el día 21 y 28.

* Todos después de reducción de la dosis; (1) 8 después de reducción de la dosis; (2) 1 después de reducción de la dosis.

* Todos después de reducción de dosis; (1) 8 después de reducción de dosis; (2) 1 después de reducción de dosis.

Y el número de pacientes con dosis retardada (y reducida) en el ciclo 2, estando reportada la razón de este retraso en la siguiente tabla, para cada nivel de dosis: Como se puede inferir a partir de los datos del ciclo 1 de 11 pacientes tratados: En esta población el MTD es de 800 µg/m2 de ET-743 con carboplatín en un objetivo fijo (300 mg/m2) - DLTs consiste de trombopenia grado 3. - En esta población en el segundo nivel de dosis, 100% de los pacientes tuvieron un retraso de dosis con reducción de dosis en el segundo ciclo, debido a la toxicidad hematológica.

- En el tercer nivel de dosis, el 50% de los pacientes tuvo un retraso de dosis con reducción de dosis en el segundo ciclo, debido a toxicidad hematológica. Debido a este perfil de seguridad hematológica, con larga duración, se considera que se evita la neutropenia moderada al lograr una intensidad de dosis adecuada de ET-743, y los dos DLTs consistiendo de trombopenia grado 3 en dos pacientes con carcinoma de ovario tratados previamente con carboplatín, se puede inferir el siguiente programa: En pacientes tratados previamente con carboplatín: La administración de carboplatín en el objetivo fijo (250 mg/m2) durante una infusión de 1 hora seguido de ET-743 mediante infusión iv de 3 horas en el día 1 cada 3 semanas. En pacientes no tratados previamente con carboplatín: La administración de carboplatín en un objetivo fijo (300 mg/m2) a través de una infusión de 1 hora seguido de ET-743 mediante infusión iv de 3 horas en el día 1 cada 3 semanas.

Claims (18)

1. R E I V I N D I C A C I O N E S 1. Un método para mitigar la resistencia al agente antineoplástico del complejo de coordinación de platino en un paciente con cáncer humano, caracterizado porque el método comprende administrar al paciente un agente antineoplástico del complejo de coordinación de platino y ET-743.
2. 2. Un método para potenciar los efectos citotóxicos de un agente antineoplástico del complejo de coordinación de platino en un paciente con cáncer humano, caracterizado porque el método comprende administrar al paciente un agente antineoplástico del complejo de coordinación de platino y ET-743.
3. 3. Un método de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque ET-743 se administra como una terapia de combinación con el agente antineoplástico de platino sin una caída de compensación en la dosis del agente antineoplástico de platino.
4. 4. Un método de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque comprende administrar a un individuo el agente antineoplástico de platino y ET-743 en cantidades de dosis que están en el mismo rango que la dosis que se administraría, si cada uno de ET-743 y el compuesto de platino se administraran solos.
5. 5. Un método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque las cantidades del agente antineoplástico de platino y ET-743 ambas son de al menos el 90% de la dosis recomendada respectiva.
6. 6. Un método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el agente antineoplástico de platino se selecciona del cisplatín, carboplatín, tetraplatín, ormiplatín, iproplatín, oxaliplatín.
7. 7. Un método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el agente antineoplástico de platino es cisplatín o carboplatín.
8. 8. Un método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el agente antineoplástico de platino es cisplatín.
9. 9. Un método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el agente antineoplástico de platino y ET-743 se administran en secuencias.
10. 10. Un método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque comprende el paso de infusionar en forma intravenosa una composición que comprende ET-743 en el paciente en una dosis continua durante un período de hasta 4 horas, seguido o precedido de infusión intravenosa de una composición que comprende un agente antineoplástico de platino en el paciente en una dosis continua, y repetir semanalmente los pasos de infusión sobre bases cíclicas.
11. 11. Un método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque la base cíclica comprende dos fases, una fase de infusión semanal, referido como una fase de infusión, y una fase de no infusión, referida como fase de descanso en donde el ciclo comprende una o más semanas de una fase de infusión, y una o más semanas de una fase de descanso.
12. 12. Un método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el paciente está reincidiendo o haciendo resistencia a la quimioterapia previa.
13. 13. Un método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el paciente tiene un cáncer seleccionado de sarcoma, osteosarcoma, cáncer de ovario, cáncer de seno, carcinoma NSCL, melanoma, cáncer de cabeza y cuello, cáncer colorectal, mesotelioma, cáncer renal, cáncer de endometrio y cáncer de pulmón.
14. 14. Un método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el paciente tiene un cáncer seleccionado de cáncer de ovario, carcinoma NSCL, melanoma, cáncer de cabeza y cuello.
15. 15. Una composición farmacéutica para administración semanal, que contiene una dosis recomendada de un agente antineoplástico del complejo de coordinación de platino y una dosis recomendada de ET-743.
16. 16. El uso de un agente antineoplástico del complejo de coordinación de platino en la preparación de un medicamento para un método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 14.
17. 17. El uso de ET-743 en la preparación de un medicamento para un método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 14.
18. 18. Un equipo médico para administrar un agente antineoplástico de platino en combinación con ET-743, en donde el equipo médico comprende el suministro de ET-743 en unidades de dosificación para al menos un ciclo, en donde cada unidad de dosificación contiene la cantidad adecuada de ET-743 y un vehículo farmacéuticamente aceptable, e instrucciones impresas para administrar ET-743 de acuerdo con el programa de dosificación. R E S U M E N Se puede utilizar ET-743 para mitigar la resistencia a, y potencializar los efectos citotóxicos de un agente antineoplástico del complejo de coordinación de platino en un paciente con cáncer humano.