MXPA06005101A - Derivados de piridazin-3(2h)-ona y su uso como inhibidores de fosfodiesterasa 4 - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a nuevos derivados de piridazin-e(21H)-ona que tienen la estructura química de la formula general (I);asícomo a procedimientos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en terapia como inhibidores de la fosfodiesterasa 4.

Description

DERIVADOS DE PIRIDAZIN-3 (2H) -ONA Y SU USO COMO INHIBIDORES DE FOSFODIESTERASA 4 Campo de la Invención La presente invención se refiere a nuevos derivados de piridazin-3 (21Jí) -ona útiles terapéuticamente, a procedimientos para su preparación y a composiciones farmacéuticas que los contienen. Estos compuestos son inhibidores potentes y selectivos de la fosfodiesterasa 4 (PDE4) y por ello son útiles en el tratamiento, prevención o supresión de estados patológicos, enfermedades y trastornos que se conocen por ser susceptibles de mejorar mediante la inhibición de la PDE4. Antecedentes de la Invención Las fosfodiesterasas (PDE) comprenden una superfamilia de enzimas responsables de la hidrólisis y la inactivación de los segundos mensajeros adenosínmonofosfato cíclico (AMPc) y adenosínmonofosfato cíclico (GMPc) . Hasta la fecha se han identificado once familias diferentes de PDE (PDE1 a PDE11) que se diferencian en la preferencia por el sustrato, la actividad catalítica, la sensibilidad por activadores e inhibidores endógenos y genes que las codifican. La familia de la isoenzima PDE4 exhibe una elevada afinidad por el AMP cíclico pero tiene poca afinidad por el GMP cíclico. Los niveles aumentados de AMP cíclico producidos por la inhibición de la PDE4 están asociados con la supresión de la REP: 171823 activación celular en un amplio intervalo de células inmunes e inflamatorias, incluidos los linfocitos, macrófagos, basófilos, neutrófilos y eosinófilos. Además, la inhibición de la PDE4 disminuye la liberación de la citocina factor de necrosis tumoral a (TNFa) . La biología de la PDE4 se describe en varias revisiones recientes, por ejemplo M. D. Houslay, Prog. Nucleic Acid Res . Mol . Biol . 2001, 69, 249-315; J. E. Souness et al . I munopharmacol . 2000 47, 127-162; o M. Conti y S. L. Jin, Prog. Nucleic Acid Res. Mol . Biol . 1999, 63 , 1-38. En vista de estos efectos fisiológicos, los inhibidores de la PDE4 de distintas estructuras químicas se han descrito recientemente para el tratamiento o la prevención de enfermedades inflamatorias agudas o crónicas y de otros estados patológicos, enfermedades y trastornos que se conocen por ser susceptibles a la mejora por la inhibición de PDE4. Véanse, por ejemplo, los documentos US 5449686, US 5710170, WO 98/45268, WO 99/06404, WO 01/57025, WO 01/57036, WO 01/46184, WO 97/05105, WO 96/40636, US 5786354, US 5773467, US 5753666, US 5728712, US 5693659, US 5679696, US 5596013, US 5541219, US 5508300, US 5502072 o H. J. Dyke y J. G. Montana, Exp. Opin . Invest . Drugs 1999, 8, 1301-1325. Unos pocos compuestos que tienen la capacidad de inhibir de forma selectiva la fosfodiesterasa 4 se encuentran en desarrollo activo. Los ejemplos de estos compuestos son cipamfilina, arofilina, cilomilast, roflumilast, mesopram y pumafentrina.

He os descubierto ahora que un nuevo grupo de derivados de piridazin-3 (2H) -ona son inhibidores potentes y selectivos de PDE4 y son por tanto útiles en el tratamiento o la prevención de estos estados patológicos, enfermedades y trastornos, en particular el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la artritis reumatoide, la dermatitis atópica, la soriasis o la enfermedad del intestino irritable . Descripción Detallada de la Invención Los compuestos de la presente invención también se pueden usar en combinación con otros fármacos conocidos por ser eficaces en el tratamiento de estas enfermedades. Por ejemplo, se pueden usar en combinación con esteroides o agentes inmunosupresores, tales como la ciclosporina A, la rapamicina o bloqueadores de linfocitos T. En este caso, la administración de los compuestos permite una reducción de la dosificación de otros fármacos, previniendo así la aparición de los efectos secundarios indeseados asociados a esteroides e inmunosupresores . Al igual que otros inhibidores de la PDE4 (véanse las referencias anteriores) , los compuestos de la invención también se pueden usar para bloquear los efectos ulcerógenos inducidos por una variedad de agentes etiológicos, tales como fármacos antiinflamatorios (antiinflamatorios esteroideos o no esteroideos) , el estrés, el amoniaco, el etanol y los ácidos concentrados . También se pueden usar solos o en combinación con antiácidos y/o fármacos antisecretores en el tratamiento preventivo y/o curativo de las patologías digestivas como úlceras inducidas por fármacos, úlceras pépticas, úlceras relacionadas con H. Pylori, esofagitis y la enfermedad por reflujo gastroesofágico-. También se pueden usar en el tratamiento de situaciones patológicas donde el daño a las células o tejidos se produce debido a las condiciones como anoxia o la producción de un exceso de radicales libres. Los ejemplos tales efectos beneficiosos son la protección del tejido cardiaco tras la oclusión de la arteria coronaria o la prolongación de la viabilidad celular y tisular cuando se añaden los compuestos de la invención soluciones de conservación propuestas para el almacenamiento de órganos para transplante o fluidos tales como sangre o semen. También son beneficiosos en la reparación tisular y la curación de heridas. Por lo tanto, la presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmula (I) : en los que: R1 representa: • un átomo de hidrógeno; • un grupo seleccionado de acilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo o dialquilcarbamoílo; • un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, oxo, amino, mono- o dialquilamino, acilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo o mono- o di-alquilcarbamoílo; • un grupo arilo o heteroarilo que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos hidroxi, hidroxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxi, alquilendioxi, alcoxicarbonilo, ariloxi, acilo, aciloxi, alquiltio, ariltio, amino, nitro, ciano, mono- o di-alquilamino, acilamino, carbamoílo o mono- o di-alquilcarbamoílo, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi o trifluorometoxi; • un grupo heterocíclico saturado o insaturado que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos hidroxi, hidroxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxi, alquilendioxi, alcoxicarbonilo, ariloxi, acilo, aciloxi, alquiltio, ariltio, oxo, amino, nitro, ciano, mono- o di-alquilamino, acilamino, carbamoílo o mono- o di-alquilcarbamoílo, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi o trifluorometoxi; • un grupo de fórmula -(CH2)n-R5 donde n es un número entero de 0 a 4 y R6 representa: • un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo; • un grupo arilo, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos alquilo, hidroxi, alcoxi, alquilendioxi, alquiltio, amino, mono- o di-alquilamino, nitro, acilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, mono- o di-alquilcarbamoílo, ciano, trifluorometilo, difluorometoxi o trifluorometoxi; • o un anillo de 3 a 7 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, cuyo anillo está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos alquilo, hidroxi, alcoxi, alquílendioxi, amino, mono- o di-alquilamino, nitro, ciano o trifluorometilo; R2 representa: • un átomo de hidrógeno; • un grupo seleccionado de acilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo o dialquilcarbamoílo; • un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos hidroxi, alcoxi, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxi, alquiltio, ariltio, oxo, amino, mono- o di-alquilamino, acilamino, carbamoílo o mono- o di-alquilcarbamoílo; • un grupo arilo o heteroarilo que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos hidroxi, hidroxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxi, alquilendioxi, alcoxicarbonilo, ariloxi, acilo, aciloxi, alquiltio, ariltio, amino, nitro, ciano, mono- o di-alquilamino, acilamino, carbamoílo o mono- o di-alquilcarbamoílo, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi o trifluorometoxi; • un grupo heterocíclico saturado o insaturado que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos hidroxi, hidroxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxi, alquilendioxi, alcoxicarbonilo, ariloxi, acilo, aciloxi, alquiltio, ariltio, oxo, amino, nitro, ciano, mono- o di-alquilamino, acilamino, carbamoílo o mono- o di-alquilcarbamoílo, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi o trifluorometoxi; • un grupo de fórmula -(CH2)n-R6 donde n es un número entero de 0 a 4 y R6 representa: • un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo; • un grupo arilo, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos alquilo, hidroxi, alcoxi, alquilendioxi, alquiltio, amino, mono- o di-alquilamino, nitro, acilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, mono- o di-alquilcarbamoílo, ciano, trifluorometilo, difluorometoxi o trifluorometoxi; • o un anillo de 3 a 7 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, cuyo anillo está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos alquilo, hidroxi, alcoxi, alquilendioxi, amino, mono- o dialquilamino, nitro, ciano o trifluorometilo; R3 representa un grupo arilo o heteroarilo monocíclico o policíclico, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de : • átomos de halógeno; • grupos alquilo y alquileno, que están sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos fenilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, oxo, amino, mono- o di-alquilamino, acilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo o mono-o di-alquilcarbamoílo • grupos fenilo, hidroxi, hidroxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxi, cicloalcoxi, nitro, ciano, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfamoílo, acilo, amino, mono- o dialquilamino, acilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, mono- o di-alquilcarbamoílo, ureido, N •1I alquilureido, N' ,N' -dialquilureido, alquilsulfamido, aminosulfonilo, mono- o di-alquilaminosulfonilo, ciano, difluorometoxi o trifluorometoxi; R4 representa: • un átomo de hidrógeno; • un grupo hidroxi, alcoxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino o ciano; • un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos hidroxi, aciloxi, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, amino, mono- o dialquilamino, acilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, alcoxiimino, carbamoílo y mono- o di-alquilcarbamoílo; • o un grupo de fórmula -(CH2)n-Rs donde n es un número entero de 0 a 4 y R6 representa: • un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo; • un grupo arilo, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos alquilo, hidroxi, alcoxi, alquilendioxi, alquiltio, amino, mono- o di-alquilamino, nitro, acilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, mono- o di-alquilcarbamoílo, ciano, trifluorometilo, difluorometoxi o trifluorometoxi; • o un anillo de 3 a 7 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, cuyo anillo está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos alquilo, fenilo, alcoxífenilo, halofenilo, piridilo, alcoxicarbonilo, hidroxi, alcoxi, alquilendioxi, amino, mono- o di-alquilamino, nitro, ciano o trifluorometilo; R5 representa un grupo -COOR7 o un grupo arilo o heteroarilo monocíclico o policíclico, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de : • átomos de halógenos; • grupos alquilo y alquenilo, que están sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos fenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, oxo, amino, mono- o dialquilamino, acilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, mono- o di-alquilcarbamoílo; y • grupos fenilo, hidroxi, alquilendioxi, alcoxi, cicloalquiloxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfamollo, amino, mono- o di-alquilamino, acilamino, nitro, acilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, mono- o di-alquilcarbamoílo, ureido, N' -alquilureido, N',N'-dialquilureido, alquilsulfamido, aminosulfonilo, mono- o di-alquilaminosulfonilo, ciano, difluorometoxi o trifluorometoxi; en el que R7 representa un grupo alquilo que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, oxo, amino, mono- o di-alquilamino, acilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, mono-o di-alquilcarbamoílo o un grupo de fórmula -(CH2)n-R6 donde n es un número entero de 0 a 4 y R6 representa: • un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo; • un grupo arilo, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos alquilo, hidroxi, alcoxi, alquilendioxi, alquiltio, amino, mono- o di-alquilamino, nitro, acilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, mono- o di-alquilcarbamoílo, ciano, trifluorometilo, difluorometoxi o trifluorometoxi; • o un anillo de 3 a 7 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, cuyo anillo está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos alquilo, fenilo, alcoxifenilo, halofenilo, piridilo, alcoxicarbonilo, hidroxi, alcoxi, alquilendioxi, amino, mono- o di-alquilamino, nitro, ciano o trifluorometilo; con la condición de que cuando R1 es metilo, R2 es H, y ambos R3 y R5 son fenilo, entonces R4 no es un grupo 1-hidroxietilo . y las sales o N-óxidos farmacéuticamente aceptables de los mismos Determinados derivados de la piridazin-3 (2H) -ona de estructura similar, que no se encuentran dentro del alcance de la presente invención, se han descrito en J. Pha.rm. Sci . 1991, 80, 341-348 y J. Med. Chem. 1999, 42, 1894-1900. Los objetos adicionales de la presente invención consisten en proporcionar procedimientos para preparar dichos compuestos; composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de dichos compuestos; el uso de los compuestos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades susceptibles de mejorar con la inhibición de PDE4; y procedimientos de tratamiento de enfermedades susceptibles de mejorar con la inhibición de PDE4, cuyos procedimientos comprenden la administración de los compuestos de la invención a un sujeto en necesidad de tratamiento. Como se usa en la presente memoria el término alquilo abarca radicales de cadena lineal o ramificada, opcionalmente sustituidos, con 1 a 20 átomos de carbono o, preferiblemente 1 a 12 átomos de carbono. Más preferiblemente, los radicales alquilo son radicales «alquilo inferior» con 1 a 8, preferiblemente 1 a 6 y más preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen radicales metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2~metilbutilo, isopentilo, 1-etilpropilo, 1,1-dimetilpropilo, 1, 2-dimetilpropilo, n-hexilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1, 1-dimetilbutilo, 1, 2-dimetilbutilo, 1,3- dimetilbutilo, 2, 2-dimetilbutilo, 2 , 3-dimetilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo y iso-hexilo. Como se usa en la presente memoria, el término alquenilo abarca radicales mono o polisaturados, de cadena lineal o ramificada, sustituidos opcionalmente, que tienen de 1 a 20 átomos de carbono o, preferiblemente, 1 a 12 átomos de carbono. Más preferiblemente, los radicales alquenilo son radicales «alquenilo inferior» con 2 a 8, preferiblemente 2 a 6 y más preferiblemente 2 a 4 átomos de carbono. En concreto, se prefiere que los radicales alquenilo estén mono o diinsaturados . Los ejemplos incluyen radicales vinilo, alilo, 1-propenilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3 -butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo y 4-pentenilo. Como se usa en la presente memoria, el término alquinilo abarca radicales mono o polisaturados, de cadena lineal o ramificada, sustituidos opcionalmente, que tienen de 1 a 20 átomos de carbono o, preferiblemente, 1 a 12 átomos de carbono. Más preferiblemente, los radicales alquinilo son radicales «alquinilo inferior» con 2 a 8, preferiblemente 2 a 6 y más preferiblemente 2 a 4 átomos de carbono. En concreto, se prefiere que los radicales alquinilo estén mono o diinsaturados. Los ejemplos incluyen radicales 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo y 3-butinilo. Cuando se mencione que radicales alquilo, alquenilo o alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos, se refiere a que incluye radicales alquilo, alquenilo o alquinilo de cadena lineal o ramificada como se ha definido antes, los cuales pueden estar sin sustituir o sustituidos en cualquier posición por uno o más sustituyentes, por ejemplo por 1, 2 ó 3 sustituyentes. Cuando están presentes dos o más sustituyentes, cada sustituyente puede ser igual o distinto. Un grupo alquenilo opcionalmente sustituido está típicamente sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o distintos. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógenos, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Típicamente, sustituyentes en un grupo alquenilo son los mismos sin sustituir. Un grupo alquinilo opcionalmente sustituido está típicamente sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o distintos. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógenos, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Típicamente, sustituyentes en un grupo alquinilo son los mismos sin sustituir. Un grupo alquilo opcionalmente sustituido está típicamente sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o distintos. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógenos, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Típicamente, sustituyentes en un grupo alquilo son los mismos sin sustituir. Los grupos alquilo opcionalmente sustituidos están sin sustituir o sustituidos con 1, 2 ó 3 átomos de flúor. Como se usa en la presente memoria, el término alquileno abarca restos alquilo bivalentes que tienen típicamente de 1 a 6 , por ej emplo de 1 a 4 , átomos de carbono . Los ej emplos de radicales alquileno C?-C4 incluyen radicales metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno. Un grupo alquileno opcionalmente sustituido está típicamente sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o distintos. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógenos, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Cuando está presente un radical alquileno como sustituyente en otro radical , se considerará por ser un único sustituyente, más que un radical formado por dos sustituyentes. Como se usa en la presente memoria, el término alcoxi (o alquiloxi) abarca radicales de cadena lineal o ramificada que contienen oxi, sustituidos opcionalmente, que tienen cada uno porciones alquilo de 1 a 10 átomos de carbono. Los radicales alcoxi más preferidos son radicales «alcoxi inferiores» con 1 a 8, preferiblemente 1 a 6 y más preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono . Un grupo alcoxi está típicamente sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o distintos. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógenos, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Típicamente, los sustituyentes en grupo alcoxi son los mismos sin sustituir. Los radicales alcoxi preferidos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, sec-butoxi, t-butoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, hidroximetoxi , 2-hidroxietoxi y 2-hidroxipropoxi . Como se usa en la presente memoria, el término alquiltio abarca radicales que contienen radicales alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituidos, unidos a un átomo de azufre bivalente. Los radicales alquiltio más preferidos son los radicales «alquiltio inferior» con 1 a 8 , preferiblemente 1 a 6 y más preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono. Un grupo alquiltio está típicamente sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o distintos. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógenos, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono.

Típicamente, los sustituyentes en un grupo alquiltio son los mismos sin sustituir. Los radicales alquiltio opcionalmente sustituidos preferidos incluyen metiltio, etiltio, n-propiltio, i-propiltio, n-butiltio, sec-butiltio, t-butiltio, trifluorometiltio, difluorometiltio, hidroximetiltio, 2-hidroxietiltio y 2-hidroxipropiltio . Como se usa en la presente memoria, el término monoalquilamino abarca radicales que contienen radicales alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituidos, unidos a un radical -NH-divalente .

Los radicales monoalquilamino más preferidos son radicales «monoalquilamino inferior» que tienen 1 a 8, preferiblemente 1 a 6 y más preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono. Un grupo monoalquilamino contiene típicamente un grupo alquilo que está sustituido o sin sustituir con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o distintos. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógenos, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono.

Típicamente, los sustituyentes en un grupo monoalquilamino son los mismos sin sustituir. Los radicales monoalquilamino opcionalmente sustituidos preferidos incluyen metilamino, etilamino, n-propilamino, i-propilamino, n-butilamino, sec-butilamino, t-butilamino, trifluorometilamino, difluorometilamino, hidroximetilamino, 2-hidroxietilamino y 2-hidroxipropilamino. Como se usa en la presente memoria, el término dialquilamino abarca radicales que contienen átomos de nitrógeno trivalente con dos radicales alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 10 átomos de carbono sustituidos opcionalmente, unidos a ellos. Los radicales dialquilamino más preferidos son radicales «dialquilamino inferior» que tienen 1 a 8, preferiblemente 1 a 6 y más preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono en cada radical alquilo. Un grupo dialquilamino contiene típicamente dos grupos alquilo, cada uno de los cuales está sustituido o sin sustituir con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o distintos. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógenos, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Típicamente, los sustituyentes en un grupo dialquilamino son los mismos sin sustituir. Los radicales dialquilamino opcionalmente sustituidos preferidos incluyen dimetilamino, dietilamino, metil (etil) amino, di (n-propil) amino, n-propil (metil) amino, n-propil (etil) amino, di (i-propil) amino, i-propil (metil) mino, i-propil (etil) mino, di (n-butil) mino, n-butil (metil) amino, n-butil (etil) amino, n-butil (i-propil) amino, di (sec-butil) amino, sec-butil (metil) amino, sec-butil (etil) amino, sec-butil (n-propil) amino, sec-butil (i-propil) amino, di (t-butil) amino, t-butil (metil) amino, t-butil (etil) amino, t-butil (n-propil) amino, t-butil (i-propil) amino, trifluorometil (metil) amino, trifluorometil (etil) amino, trifluorometil (n-propil) amino, trifluorometil (i-propil) amino, trifluorometil (n-butil) amino, trifluorometil (sec-butil) amino, difluorometil (metil) amino, difluorometil (etil) amino, difluorometil (n-propil) amino, difluorometil (i-propil) amino, difluorometil (n-butil) ) amino, difluorometil (sec-butil) amino, difluorometil (t-butil) amino, difluorometil (trifluorometil) amino, hidroximetil (metil) amino, etil (hidroximetil) amino, hidroximetil (n-propil) amino, hidroximetil (i-propil) amino, n-butil (hidroximetil) amino, sec-butil (hidroximetil) amino, t-butil (hidroximetil) amino, difluorometil (hidroximetil) amino, hidroximetil (trifluorometil) amino, hidroxietil (metil) amino, etil (hidroxietil) amino, hidroxietil (n-propil) amino, hidroxietil (i-propil) amino, n-butil (hidroxietil) amino, sec-butil (hidroxietil) amino, t-butil (hidroxietil) amino, difluorometil (hidroxietil) amino, hidroxietil (trifluorometil) amino, hidroxipropil (metil) amino, etil (hidroxipropil) amino, hidroxipropil (n-propil) amino, hidroxipropil (i-propil) amino, n-butil (hidroxipropil) amino, sec-butil (hidroxipropil) amino, t-butil (hidroxipropil) amino, difluorometil (hidroxipropil) amino, hidroxipropil (trifluorometil) amino.

Como se usa en la presente memoria, el término hidroxialquilo incluye radicales alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 6 átomos de carbono, uno cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno o más radicales hidroxilo. Los ejemplos de tales radicales incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo y hidroxihexilo. Como se usa en la presente memoria, el término alcoxicarbonilo abarca radicales de cadena lineal o ramificada sustituidos opcionalmente, teniendo cada uno porciones alquilo de 1 a 10 átomos de carbono y unidos a un radical oxicarbonilo. Los radicales alcoxicarbonilo más preferidos son radicales «alcoxicarbonilo inferior», en los que el resto alquilo tiene 1 a 8, preferiblemente 1 a 6 y más preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono. Un grupo alcoxicarbonilo está típicamente sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o distintos. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógenos, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Típicamente, los sustituyentes en un grupo alcoxicarbonilo son los mismos sin sustituir. Los radicales alcoxicarbonilo opcionalmente sustituidos preferidos incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, i-propoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, trifluorometoxicarbonilo, difluorometoxicarbonilo, hidroximetoxicarbonilo, 2-hidroxietoxicarbonilo y 2-hidroxipropoxicarbonilo. Como se usa en la presente memoria, el término monoalquilcarbamoílo abarca radicales que contienen radicales alquilo de cadena lineal o ramificada sustituidos opcionalmente de 1 a 10 átomos de carbono y unidos al nitrógeno de un radical -NHCO- . Los más preferidos radicales monoalquilcarbamoílo son radicales «monoalquilcarbamoílo inferior», en los que el resto alquilo tiene 1 a 8, preferiblemente 1 a 6 y más preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono. Un grupo monoalquilcarbamoílo está típicamente sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o distintos . Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógenos, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Típicamente, los sustituyentes en un grupo monoalquilcarbamoílo son los mismos sin sustituir. Los radicales monoalquilcarbamoílo sustituidos opcionalmente preferidos incluyen metilcarbamoílo, etilcarbamoílo, n-propilcarbamoílo, i-propilcarbamoílo, n-butilcarbamoílo, sec-butilcarbamoílo, t-butilcarbamoílo, trifluorometilcarbamoílo, difluorometilcarbamoílo, hidroximetilcarbamoílo, 2-hidroxietilcarbamoílo y 2-hidroxipropilcarbamoílo.

Como se usa en la presente memoria, el término dialquilcarbamoílo abarca radicales que contienen un radical NCO- donde el nitrógeno está unido a dos radicales alquilo de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituidos, de 1 a 10 átomos de carbono. Los radicales dialquilcarbamoílo son radicales «dialquilcarbamoílo inferiores» con 1 a 8, preferiblemente 1 a 6 y más preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono en cada radical alquilo. Un grupo dialquilcarbamoílo está típicamente sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o distintos. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógenos, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Típicamente, los sustituyentes en un grupo dialquilcarbamoílo son los mismos sin sustituir. Los radicales dialquilcarbamoílo sustituidos opcionalmente preferidos incluyen dimetilcarbamoílo, dietilcarbamoílo, metil (etil) carbamoílo, di (n-propil) carbamoílo, n-propil (metil) carbamoílo, n-propil (etil) carbamoílo, di(i-propil) carbamoílo, i-propil (metil) carbamoílo, i-propil (etil) carbamoílo, di (n-butil) carbamoílo, n-butil (metil) carbamoílo, n-butil (etil) carbamoílo, n-butil (i-propil) carbamoílo, di (sec-butil) carbamoílo, sec-butil (metil) carbamoílo, sec-butil (etil) carbamoílo, sec-butil (n-propil) carbamoílo, sec-butil (i-propil) carbamoílo, di (t- butil) carbamoílo, t-butil (metil) carbamoílo, t-butil (etil) carbamoílo, t-butil (n-propil) carbamoílo, t-butil (i-propil) carbamoílo, trifluorometil (metil) carbamoílo, trifluorometil (etil) carbamoílo, trifluorometil (n-propil) carbamoílo, trifluorometil (i-propil) carbamoílo, trifluorometil (n-butil) carbamoílo, trifluorometil (sec-butil) carbamoílo, difluorometil (metil) carbamoílo, difluorometil (etil) carbamoílo, difluorometil (n-propil) carbamoílo, difluorometil (i-propil) carbamoílo, difluorometil (n-butil) ) carbamoílo, difluorometil (sec-butil) carbamoílo, difluorometil (t-butil) carbamoílo, difluorometil (trifluorometil) carbamoílo, hidroximetil (metil) carbamoílo, etil (hidroximetil) carbamoílo, hidroximetil (n-propil) carbamoílo, hidroximetil (i-propil) carbamoílo, n-butil (hidroximetil) carbamoílo, sec-butil (hidroximetil) carbamoílo, t-butil (hidroximetil) carbamoílo, difluorometil (hidroximetil) carbamoílo,' hidroximetil (trifluorometil) carbamoílo, hidroxietil (metil) carbamoílo, etil (hidroxietil) carbamoílo, hidroxietil (n-propil) carbamoílo, hidroxietil (i-propil) carbamoílo, n-butil (hidroxietil) carbamoílo, sec-butil (hidroxietil) carbamoílo, t-butil (hidroxietil) carbamoílo, difluorometil (hidroxietil) carbamoílo, hidroxietil (trifluorometil) carbamoílo, hidroxipropil (metil) carbamoílo, etil (hidroxipropil) carbamoílo, hidroxipropil (n-propil) carbamoílo, hidroxipropil (i'-propil) carbamoílo, n-butil (hidroxipropil) carbamoílo, sec-butil (hidroxipropil) carbamoílo, t-butil (hidroxipropil) carbamoílo, difluorometil (hidroxipropil) carbamoílo, hidroxipropil (trifluorometil) carbamoílo. Como se usa en la presente memoria, el término alquilsulfinilo abarca radicales que contienen radicales alquilo de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituidos, de 1 a 10 átomos de carbono unido a un radical bivalente -S0-. Los radicales alquilsulfinilo más preferidos son radicales «alquilsulfinilo inferior» con 1 a 8, preferiblemente 1 a 6 y más preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono. Un grupo alquilsulfinilo está típicamente sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o distintos . Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógenos, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Típicamente, los sustituyentes en un grupo alquilsulfinilo son los mismos sin sustituir. Los radicales alquilsulfinilo sustituidos opcionalmente preferidos incluyen metilsulfinilo, etilsulfinilo, n-propilsulfinilo, i-propilsulfinilo, n-butilsulfinilo, sec-butilsulfinilo, t-butilsulfinilo, trifluorometilsulfinilo, difluorometilsulfinilo, hidroximetilsulfinilo, 2- hidroxietilsulfinilo y 2-hidroxipropilsulfinilo . Como se usa en la presente memoria, el término alquilsulfonilo abarca radicales que contienen radicales alquilo de cadena lineal o ramificada sustituidos opcionalmente, de 1 a 10 átomos de carbono unidos a un radical bivalente -S02- . Los radicales alquilsulfonilo más preferidos son radicales «alquilsulfonilo inferior» con 1 a 8, preferiblemente 1 a 6 y más preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono. Un grupo alquilsulfonilo está típicamente sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o distintos. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógenos, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Típicamente, los sustituyentes en un grupo monoalquilaminoalquilsulfonilo son los mismos sin sustituir. Como se usa en la presente memoria, el término monoalquilaminosulfonilo abarca radicales que contienen radicales alquilo de cadena lineal o ramificada sustituidos opcionalmente de 1 a 10 átomos de carbono y unidos al nitrógeno de un radical -NHS02-. Los radicales monoalquilaminosulfonilo más preferidos son radicales «monoalquilaminosulfonilo inferior» con 1 a 8, preferiblemente 1 a 6 y más preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono . Un grupo monoalquilaminosulfonilo está típicamente sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o distintos. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógenos, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Típicamente, los sustituyentes en un grupo monoalquilaminosulfonilo son los mismos sin sustituir. Los radicales monoalquilaminosulfonilo sustituidos opcionalmente preferidos incluyen metilaminosulfonilo, etilaminosulfonilo, n-propilaminosulfonilo, i-propilaminosulfonilo, n-butilaminosulfonilo, sec-butilaminosulfonilo, t-butilaminosulfonilo, trifluorometilaminosulfonilo, difluorometilaminosulfonilo, hidroximetilaminosulfonilo, 2-hidroxietilaminosulfonil y 2-hidroxipropilaminosulfonilo . Como se usa en la presente memoria, el término dialquilaminosulfonilo abarca radicales que contienen un radical NS02- en el que el nitrógeno está unido a dos radicales alquilo de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituidos, de 1 a 10 átomos de carbono. Los radicales dialquilaminosulfonilo más preferidos son radicales «dialquilaminosulfonilo inferior» con 1 a 8, preferiblemente 1 a 6 y más preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono en cada radical alquilo. Un grupo dialquilaminosulfonilo está típicamente sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o distintos. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógenos, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Típicamente, los sustituyentes en un grupo dialquilaminosulfonilo son los mismos sin sustituir. Los radicales dialquilaminosulfonilo sustituidos opcionalmente preferidos incluyen dimetilaminosulfonilo, dietilaminosulfonilo, metil (etil) aminosulfonilo, di (n-propil) aminosulfonilo, n-propil (metil) aminosulfonilo, n-propil (etil) aminosulfonilo, di (i-propil) aminosulfonilo, i-propil (metil) aminosulfonilo, i-propil (etil) aminosulfonilo, di (n-butil) minosulfonilo, n-butil (metil) aminosulfonilo, n-butil (etil) aminosulfonilo, n-butil (i-propil) aminosulfonilo, di (sec-butil) aminosulfonilo, sec-butil (metil) aminosulfonilo, sec-butil (etil) aminosulfonilo, sec-butil (n-propil) aminosulfonilo, sec-butil (i-propil) aminosulfonilo, di(t-butil) aminosulfonilo, t-butil (metil) aminosulfonilo, t-butil (etil) aminosulfonilo, t-butil (n-propil) aminosulfonilo, t-butil (i-propil) aminosulfonilo, trifluorometil (metil) aminosulfonilo, trifluorometil (etil) aminosulfonilo, trifluorometil (n-propil) aminosulfonilo, trifluorometil (i-propil) aminosulfonilo, trifluorometil (n-butil) aminosulfonilo, trifluorometil (sec-butil) aminosulfonílo, difluorometil (metil) aminosulfonilo, difluorometil (etil) aminosulfonilo, difluorometil (n-propil) aminosulfonilo, difluorometil (i-propil) aminosulfonilo, difluorometil (n-butil) ) aminosulfonilo, difluorometil (sec- butil) aminosulfonilo, difluorometil (t-butil) aminosulfonilo, difluorometil (trifluorometil) aminosulfonilo, hidroximetil (meti?) aminosulfonilo, etil (hidroximetil) minosulfonilo, hidroximetil (n-propil) aminosulfonilo, hidroximetil (i-propil) aminosulfonilo, n-butil (hidroximetil) aminosulfonilo, sec-butil (hidroximetil) aminosulfonilo, t-butil (hidroximetil) aminosulfonilo, difluorometil (hidroximetil) aminosulfonilo, hidroximetil (trifluorometil) minosulfonilo, hidroxietil (metil) aminosulfonilo, etil (hidroxietil) aminosulfonilo, hidroxietil (n-propil) aminosulfonilo, hidroxietil (i-propil) aminosulfonilo, n-butil (hidroxietil) aminosulfonilo, sec-butil (hidroxietil) aminosulfonilo, t-butil (hidroxietil) aminosulfonilo, difluorometil (hidroxietil) aminosulfonilo, hidroxietil (trifluorometil) aminosulfonilo, hidroxipropil (metil) aminosulfonilo, etil (hidroxipropil) aminosulfonilo, hidroxipropíl (n-propil) aminosulfonilo, hidroxipropil (i-propil) aminosulfonilo, n-butil (hidroxipropil) minosulfonilo, sec-butil (hidroxipropil) aminosulfonilo, t-butil (hidroxipropil) aminosulfonilo, difluorometil (hidroxipropil) aminosulfonilo y hidroxipropil (trifluorometil) aminosulfonilo. Como se usa en la presente memoria, el término alquilsulfamoílo abarca radicales que contienen un radical alquilo de cadena lineal o ramificada, opcionalmente sustituido, de 1 a 10 átomos de carbono y unido al nitrógeno de un radical -NS02-. Los radicales más preferidos alquilsulfamoílo son radicales «alquilsulfamoílo inferior» con 1 a 8, preferiblemente 1 a 6 y más preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono . Un grupo alquilsulfamoílo está típicamente sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o distintos. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógenos, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Típicamente, los sustituyentes en un grupo alquilsulfamoílo son los mismos sin sustituir. Los radicales alquilsulfamoílo sustituidos opcionalmente preferidos incluyen metilsulfamollo, etilsulfamoílo, n-propilsulfamoílo, i-propilsulfamollo, n-butilsulfamollo, sec-butilsulfamollo, t-butilsulf mollo, trifluorometilsulfamoílo, difluorometilsulfamollo, hidroximetilsulfamoílo, 2-hidroxietilsulfamoílo y 2 -hídroxipropilsulfamoílo. Como se usa en la presente memoria, el término alquilsulfamido abarca radicales que contienen radicales alquilo de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituidos de 1 a 10 átomos de carbono y unidos a uno de los átomos de nitrógeno de un radical ~NHS02NH- . Los radicales alquilsulfamido más preferidos son radicales «alquilsulfamido inferior» con 1 a 8, preferiblemente 1 a 6 y más preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono . Un grupo alquilsulfamido está típicamente sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o distintos. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógenos, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Típicamente, los sustituyentes en un grupo alquilsulfamido son los mismos sin sustituir. Los radicales alquilsulfamido sustituidos opcionalmente preferidos incluyen metilsulfamido, etilsulfamido, n-propilsulfamido, i-propilsulfamido, n-butilsulfamido, sec-butilsulfamido, t-butilsulfamido, trifluorometilsulfamido, difluorometilsulfamido, hidroximetilsulfamido, 2-hidroxietilsulfamido y 2-hidroxisulfamido. Como se usa en la presente memoria, el término N' -alquilureido abarca radicales que contienen un radical alquilo de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, de 1 a 10 átomos de carbono unido al nitrógeno terminal de un radical-NHCONH- . Los radicales N' -alquilureido más preferidos son radicales «N' -alquilureido inferior», en los que el resto alquilo tiene 1 a 8, preferiblemente 1 a 6 y más preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono . Un grupo N' -alquilureido está típicamente sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o distintos. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógenos, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Típicamente, los sustituyentes en un grupo N' -alquilureido son los mismos sin sustituir. Los radicales N' -alquilureido sustituidos opcionalmente preferidos incluyen N' -metilureido, N' -etilureido, N' -n-propilureido, N' -i-propilureido, N' -n-butilureido, N'-sec-butilureido, N' -t-butilureido, N' -trifluorometilureido, N' -difluorometilureido, N' -hidroximetilureido, N'-2-hidroxietilureido y N' -2-hidroxipropilureido. Como se usa en la presente memoria, el término N',N' -dialquilureido abarca radicales que contienen un radical -NHCON en el que el nitrógeno terminal está unidos a dos radicales alquilo de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituidos, de 1 a 10 átomos de carbono. Los radicales N' ,N' -dialquilureido más preferidos son radicales « N' ,N' -dialquilureido inferior» con 1 a 8, preferiblemente 1 a 6 y más preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono en cada radical alquilo. Un grupo N',N' -dialquilureido está típicamente sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o distintos. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógenos, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Típicamente, los sustituyentes en un grupo N' ,N' -dialquilureido son los mismos sin sustituir. Los radicales N' ,N' -dialquilureido opcionalmente sustituidos preferidos incluyen N' ,N' -dimetilureido, N',N'-dietilureido, N' -metilo,N' -etilureido, N' ,N' -di (n-propil) ureido, N' -n-propilo, N' -metilureido, N' -n-propilo,N' -etilureido, N',N'-di (i-propil) ureido, N' -i-propilo,N' -metilureido, N'-i-propilo,N' -etilureido, YN' -di (n-butil) ureido, N' -n-butilo,N' -metilureido, N' -n-butilo, N' -etilureido, N' -n-butilo, N' - (i-propil) ureido, NYN' -di (sec-butil) ureido, N' -sec-butilo,N' -metilureido, N' -sec-butilo, N' -etilureido, N' -sec-butilo, ' - (n-propil) ureido, N' -sec-butilo,N' (i-propíl) ureido, N',N'di(t-butil) ureido, N' -t-butilo, N' -metilureido, N' -t-butilo,N' -etilureido, N' -t-butilo, N' - (n-propil) ureido, N' -t-butilo, N' - (i-propil) ureido, N' -trifluorometilo, ' -metilureido, N' -trifluorometilo,N' -etilureido, N' -trifluorometilo,N' - (n-propil) ureido, N' -trifluorometilo, N' - (i-propil) ureido, N' -trifluorometilo,N' - (n-butil) reido, N' -trifluorometilo,N' - (sec-butil) ureido, N' -difluorometilo,N' -metilureido, N' -difluorometilo, N' -etilureido, N' -difluorometilo,N' (n-propil) ureido, N' -difluorometilo,N' - (i-propil) ureido, N' -difluorometilo,N' - (n-butil) ureido, N' -difluorometilo,N' - (sec-butil) ureido, N' -difluorometilo, N' - (t-butil) ureido, N' - difluorometilo, N' -trifluorometilureido, N' -hidroximetilo, ' -metilureido, N' -etilo,N' -hidroximetilureido, N' -hidroximetilo,N' - (n-propil) ureido, N' -hidroximetilo,N' - (i-propil) ureido, N' -n-butilo, N' -hidroximetilureido, N' -sec-butilo,N' -hidroximetilureido, N' -t-butilo,N' -hidroximetilureido, N' -difluorometilo,N' -hidroximetilureido, N' -hidroximetilo,N' -trifluorometilureido, N' -hidroxietilo, ' -metilureido, N' -etilo,N' --hidroxietilureido, N' -hidroxietilo,N' - (n-propil) ureido, N' -hidroxietilo, N' - (i-propil) ureido, N' - (n-butil) ,N' -hidroxietilureido, N' (sec-butil) ,N' -hidroxietilureido, N' - (t-butil) ,N' -hidroxietilureido, N' -difluorometilo, ' -hidroxietilureido, N' -hidroxietilo,N' -trifluorometilureido, N' -hidroxipropilo,N' -metilureido, N' -etilo, N' -hidroxipropilureido, N' -hidroxipropilo,N' - (n-propil) ureido, N' -hidroxipropilo,N' - (i-propil) ureido, N' - (n-butil) ,N' -hidroxipropilureido, N' (sec-butil) ,N' -hidroxipropilureido, N' (t-butil) ,N'-hidroxipropilureido, N' -difluorometilo,N' -hidroxipropilureido y N' -hidroxipropilo,N' -trifluorometilureido. Como se usa en la presente memoria, el término acilo abarca radicales de cadena lineal o ramificada sustituidos opcionalmente, que tienen de 2 a 20 átomos de carbono o, preferiblemente 2 a 12 átomos de carbono unidos a un radical carbonilo. Más preferiblemente, los radicales acilo are radicales «acilo inferior» de fórmula -COR, en el que R es un grupo hidrocarburo, preferiblemente un grupo alquilo, que tiene 2 a 8, preferiblemente 2 a 6 y más preferiblemente 2 a 4 átomos de carbono . Un grupo acilo está típicamente sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o distintos . Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógenos, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono.

Típicamente, los sustituyentes en un grupo acilo son los mismos sin sustituir. Los radicales acilo sustituidos opcionalmente preferidos incluyen acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, isovalerilo, pivaloílo, valerilo, laurilo, miristilo, estearilo y palmitilo. Como se usa en la presente memoria, el término radical arilo abarca típicamente un radical arilo C5-C14 monocíclico o policíclico tal como fenilo, naftilo, antranilo y fenantrilo.

Se prefiere el fenilo. Uno de dicho radical arilo opcionalmente sustituido está típicamente sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o distintos. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógenos, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi, grupos alcoxicarbonilo, en los que el resto alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono, grupos hidroxicarbonilo, grupos carbamoílo, grupos nitro, grupos ciano, grupos alquiloC?-C4, grupos alcoxiCi- C y grupos hidroxialquilo C?-C . Cuando un radical arilo porta 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o distintos. A menos que se especifique de otro modo, los sustituyentes en un grupo arilo son típicamente los mismos sin sustituir. Como se usa en la presente memoria, el término radical heteroarilo abarca típicamente un sistema de anillos de 5 a 14 miembros, preferiblemente un sistema de anillos de 5 a 10 miembros, que comprende al menos un anillo heteroaromático y que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N. Un radical heteroarilo puede ser un único anillo o dos o más anillos condensados en los que al menos un anillo contiene un heteroátomo . Uno de dicho radical heteroarilo opcionalmente sustituido está típicamente sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o distintos. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógenos, preferiblemente átomos de flúor, cloro o bromo, grupos alcoxicarbonilo, en los que el resto alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono, grupos nitro, grupos hidroxi, grupos alquiloC?-C4 y grupos alcoxi C?-C4. Cuando un radical heteroarilo porta 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o distintos. A menos que se especifique de otro modo, los sustituyentes en un radical heteroarilo son típicamente los mismos sin sustituir.

Los ejemplos incluyen radicales piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furilo, benzofuranilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, benzoxazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, pirrolilo, piridinilo, benzotiazolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, cinnolinilo, triazolilo, indolizinilo, indolinilo, isoindolinilo, isoindolilo, imidazolidinilo, pteridinilo, tiantrenilo, pirazolilo, 2H-pirazolo [3 , 4-d] pirimidinilo, lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidinilo, tieno [2 , 3 -d] pirimidinilo, tieno [2 , 3c]piridinílo y los diversos radicales pirrolopiridilo y los N-óxidos de los mismos . Se prefieren los radicales oxadiazolilo, oxazolilo, piridilo, pirrolílo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzoxazolilo, naftiridinilo, benzofuranilo, pirazinilo, pirimidinilo, tieno [2, 3c] piridinilo y los diversos radicales pirrolopiridilo. Son particularmente preferidos los radicales quinolin-5-ilo, piridin-3-ilo, isoquinolin-4-ilo, 1,7-naftiridinilo, tieno [2, 3 , c] piridin-3-ilo y los N-óxidos de los mismos . Como se usa en la presente memoria, el término cicloalquilo abarca radicales carbocíclicos saturados y, a menos que se especifique de otro modo, un radical cicloalquilo típicamente tiene de 3 a 7 átomos de carbono. Un radical cicloalquilo está típicamente sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o distintos. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógenos, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Cuando un radical cicloalquilo porta 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o distintos. Típicamente los sustituyentes en un grupo cicloalquilo son los mismos sin sustituir. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo. Preferiblemente es ciclopropilo, ciclopentilo y ciciohexilo. Como se usa en la presente memoria, el término cicloalquenilo abarca radicales carbocíclicos parcialmente insaturados y, a menos que se especifique de otro modo, un radical cicloalquenilo típicamente tiene de 3 a 7 átomos de carbono . Un radical cicloalquenilo está típicamente sin sustituir o sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o distintos . Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógenos, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Cuando un radical cicloalquenilo porta 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o distintos. Típicamente, los sustituyentes en un grupo cicloalquenilo son los mismos sin sustituir. Los ejemplos incluyen ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciciohexenilo y cicloheptenilo. Se prefieren ciclopentenilo y ciciohexenilo . Como se usa en la presente memoria, el término radical heterociclilo abarca típicamente un anillo carbocíclico C3-C?0 no aromático, saturado o insaturado, tal como un radical de 5, 6 ó 7 miembros, en el que se sustituyen uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4 de los átomos de carbono, preferiblemente 1 ó 2 de los átomos de carbono, por un heteroátomo seleccionado de N, O y S. Se prefieren los radicales heterociclilo saturados. Un radical heterocíclico puede ser un único anillo o dos o más anillos condensados en los que al menos un anillo contiene un heteroátomo. Cuando un radical heterociclilo porta 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o distintos.

Uno de dicho radical heterociclilo opcionalmente sustituido está típicamente sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o distintos. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógenos, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Típicamente, los sustituyentes en un radical heterociclilo son los mismos sin sustituir. Los ejemplos de radicales heterocíclicos incluyen piperidilo, pirrolidilo, pirrolinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, triazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, cromanilo, isocromanilo, imidazolidinilo, imidazolilo, oxiranilo, azaridinilo, 4, 5-dihidro-oxazolilo y 3~aza-tetrahidrofuranilo. Cuando un radical heterociclilo porta 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o distintos. Como se usa en la presente memoria, algunos átomos, radicales, restos, cadenas y ciclos presentes en las estructuras generales de la invención están «opcionalmente sustituidos». Esto quiere decir que los átomos, radicales, restos, cadenas y ciclos pueden estar sin sustituir o sustituidos en cualquier posición por uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes, en donde los átomos de hidrógeno unidos a los átomos, radicales, restos, cadenas y ciclos sin sustituir están sustituidos por átomos, radicales, restos, cadenas y ciclos químicamente aceptables. Cuando están presente dos o más sustituyentes, cada sustituyente puede ser el mismo o distinto. Los sustituyentes son típicamente los mismos sin sustituir. Típicamente, cuando un radical cíclico está atravesado por un radical alquileno o alquilendioxi, el radical alquileno que atraviesa está unido al anillo en átomos no adyacentes . Como se usa en la presente memoria, el término átomo de halógeno abarca átomos de flúor, cloro, bromo o yodo. Un átomo de halógeno es típicamente un átomo de flúor, cloro o bromo, lo más preferiblemente cloro o flúor. Cuando se usa el término halo como prefijo, tiene el mismo significado. Como se usa en la presente memoria, un grupo acilamino es típicamente uno de dicho grupo acilo unido a un grupo amino. Como se usa en la presente memoria un grupo alquilendioxi es típicamente -O-R-O-, en el que R es uno de dicho grupo alquileno. Como se usa en la presente memoria, un grupo alcoxicarbonilo es típicamente uno de dicho grupo alcoxi unido a uno de dicho grupo carbonilo. Como se usa en la presente memoria, un grupo aciloxi es típicamente uno de dicho grupo acilo unido a un átomo de oxígeno . Como se usa en la presente memoria, un grupo cicloalcoxi es típicamente uno de dicho grupo cicloalquilo unido a un átomo de oxígeno . Como se usa en la presente memoria, el término halofenilo abarca grupos fenilo sustituidos por uno o más átomos de halógenos, preferiblemente grupos fenilo sustituidos por un átomo de halógeno. Se pueden usar los compuestos que contienen uno o más centros quirales en la forma enantiomérica o diastereoisoméricamente pura, o en forma de mezcla de isómeros.

Como se usa en la presente memoria, el término sal farmacéuticamente aceptable abarca sales con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable. Los ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen tanto ácidos inorgánicos, por ejemplo el ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico, yodhídrico y nítrico como ácidos inorgánicos, por ejemplo el ácido cítrico, fumárico, maleico, málico, mandélico, ascórbico, oxálico, succínico, tartárico, benzoico, acético, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico o p-toluenosulfónico. Las bases farmacéuticamente aceptables incluyen hidróxidos de metales alcalinos (por ejemplo sodio o potasio) y de " metales alcalino térreos (por ejemplo calcio o magnesio) y bases orgánicas, por ejemplo alquilaminas, arilalquilaminas y aminas heterocíclicas. Como se usa en la presente memoria, se forma un N-óxido a partir de aminas o iminas básicas terciarias presentes en la molécula, usando un agente oxidante conveniente. Según una realización, la presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmula (I) : en los que R1 representa: • un átomo de hidrógeno; • un grupo seleccionado de acilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo o dialquilcarbamoílo; • un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, oxo, amino, mono- o di-alquilamino, acilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo o mono-o di-alquilcarbamoílo; • un grupo arilo o heteroarilo que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos hidroxi, hidroxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxi, alquilendioxi, alcoxicarbonilo, ariloxi, acilo, aciloxi, alquiltio, ariltio, amino, nitro, ciano, mono- o di-alquilamino, acilamino, carbamoílo o mono- o di-alquilcarbamoílo, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi o trifluorometoxi; • un grupo heterocíclíco saturado o insaturado que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos hidroxi, hidroxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxi, alquilendioxi, alcoxicarbonilo, ariloxi, acilo, aciloxi, alquiltio, ariltio, oxo, amino, nitro, ciano, mono- o di-alquilamino, acilamino, carbamoílo o mono- o di-alquilcarbamoílo, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi o trifluorometoxi; • un grupo de fórmula -(CH2)n-R6 donde n es un número entero de 0 a 4 y R6 representa: • un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo; • un grupo arilo, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos alquilo, hidroxi, alcoxi, alquilendioxi, alquiltio, amino, mono- o di-alquilamino, nitro, acilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, mono- o di-alquilcarbamoílo, ciano, trifluorometilo, difluorometoxi o trifluorometoxi; • o un anillo de 3 a 7 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, cuyo anillo está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos alquilo, hidroxi, alcoxi, alquilendioxi, amino, mono- o dialquilamino, nitro, ciano o trifluorometilo; R2 representa: • un átomo de hidrógeno; • un grupo seleccionado de acilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo o dialquilcarbamoílo; • un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos hidroxi, alcoxi, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxi, alquiltio, ariltio, oxo, amino, mono- o di-alquilamino, acilamino, carbamoílo o mono- o di-alquilcarbamoílo; • un grupo arilo o heteroarilo que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos hidroxi, hidroxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxi, alquilendioxi, alcoxicarbonilo, ariloxi, acilo, aciloxi, alquiltio, ariltio, amino, nitro, ciano, mono- o di-alquilamino, acilamino, carbamoílo o mono- o di-alquilcarbamoílo, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi o trifluorometoxi; • un grupo heterocíclico saturado o insaturado que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos hidroxi, hidroxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxi, alquilendioxi, alcoxicarbonilo, ariloxi, acilo, aciloxi, alquiltio, ariltio, oxo, amino, nitro, ciano, mono- o di-alquilamino, acilamino, carbamoílo o mono- o di-alquilcarbamoílo, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi o trifluorometoxi; • un grupo de fórmula -(CH2)n-R6 donde n es un número entero de 0 a 4 y R6 representa: • un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo; • un grupo arilo, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos alquilo, hidroxi, alcoxi, alquilendioxi, alquiltio, amino, mono- o di-alquilamino, . nitro, acilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, mono- o di-alquilcarbamoílo, ciano, trifluorometilo, difluorometoxi o trifluorometoxi; • o un anillo de 3 a 7 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, cuyo anillo está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos alquilo, hidroxi, alcoxi, alquilendioxi, amino, mono- o dialquilamino, nitro, ciano o trifluorometilo; R3 representa un grupo arilo o heteroarilo monocíclico o policíclico, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de: • átomos de halógeno; • grupos alquilo y alquileno, que están sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos fenilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, oxo, amino, mono- o di-alquilamino, acilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo o mono-o di-alquilcarbamoílo • grupos fenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, cicloalcoxi, nitro, ciano, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfamoílo, acilo, amino, mono- o di-alquilamino, acilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, mono- o di-alquilcarbamoílo, ureido, N' -alquilureido, N ' , N' -dialquilureido, alquilsulfamido, aminosulfonilo, mono- o di-alquilaminosulfonilo, ciano, difluorometoxi o trifluorometoxi; R4 representa : • un átomo de hidrógeno; • un grupo hidroxi, alcoxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino o ciano; • un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, amino, mono- o di-alquilamino, acilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, alcoxiimino, carbamoílo y mono- o di-alquilcarbamoílo; • o un grupo de fórmula -(CH2)n-R6 donde n es un número entero de 0 a 4 y R6 representa: • un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo,- • un grupo arilo, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos alquilo, hidroxi, alcoxi, alquilendioxi, alquiltio, amino, mono- o di-alquilamino, nitro, acilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, mono- o di-alquilcarbamoílo, ciano, trifluorometilo, difluorometoxi o trifluorometoxi; • o un anillo de 3 a 7 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, cuyo anillo está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos alquilo, fenilo, hidroxi, alcoxi, alquilendioxi, amino, mono- o di-alquilamino, nitro, ciano o trifluorometilo; R5 representa un grupo -COOR7 o un grupo arilo o heteroarilo monocíclico o policíclico, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de: • átomos de halógenos; • grupos alquilo y alquenilo, que están sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos fenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, oxo, amino, mono- o dialquilamino, acilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo., carbamoílo, mono- o di-alquilcarbamoílo; y • grupos fenilo, hidroxi, alquilendioxi, alcoxi, cicloalquiloxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfamoílo, amino, mono- o di-alquilamino, acilamino, nitro, acilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, mono- o di-alquilcarbamoílo, ureido, N' -alquilureido, N',N'-dialquilureido, alquilsulfamido, aminosulfonilo, mono- o dialquilaminosulfonilo, ciano, difluorometoxi o trifluorometoxi; en donde R7 representa un grupo alquilo que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, oxo, amino, mono- o di-alquilamino, acilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, mono-o di-alquilcarbamoílo o un grupo de fórmula -(CH2)n-R6 donde n es un número entero de 0 a 4 y R6 representa: • un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo; • un grupo arilo, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos alquilo, hidroxi, alcoxi, alquilendioxi, alquiltio, amino, mono- o di-alquilamino, nitro, acilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, mono- o di-alquilcarbamoílo, ciano, trifluorometilo, difluorometoxi o trifluorometoxi; • o un anillo de 3 a 7 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, cuyo anillo está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos alquilo, fenilo, alcoxifenilo, halofenilo, piridilo, alcoxicarbonilo, hidroxi, alcoxi, alquilendioxi, amino, mono- o di-alquilamino, nitro, ciano o trifluorometilo; con la condición de que cuando R1 es metilo, R2 es H, y ambos R3 y R5 son fenilo, entonces R4 no es un grupo 1-hidroxietilo. y las sales o N-óxidos farmacéuticamente aceptables de los mismos Según una realización de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I) R1 se selecciona del grupo compuesto por átomos de hidrógeno y grupos alquilo, que están sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos hidroxi, alcoxi, alquiltio, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo. En una ejecución preferida, R1 se selecciona del grupo constituido por grupos alquiloC?_4 sin sustituir. Según otra realización de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I) R2 se selecciona del grupo constituido por: • átomos de hidrógeno, • un grupo acilo • un grupo alquilo, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos hidroxi, alcoxi y alquiltio • un grupo arilo o heteroarilo que están sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos hidroxi, hidroxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxi, alquilendioxi, alcoxicarbonilo, ariloxi, acilo, aciloxi, alquiltio, ariltio, amino, nitro, ciano, mono- o di-alquilamino, acilamino, carbamoílo o mono- o di-alquilcarbamoílo, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi o trifluorometoxi; En una ejecución preferida de esta realización, R2 representa un átomo de hidrógeno. Según otra realización más de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I) R3 representa un grupo arilo o heteroarilo, monocíclico o policíclico, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de : • átomos de halógeno; • grupos alquilo y alqüileno, que están sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos fenilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, oxo, amino, mono- o di-alquilamino, acilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo o raono-o di-alquilcarbamoílo • grupos fenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxi, cicloalcoxi, nitro, ciano, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfamoílo, acilo, amino, mono- o di-alquilamino, acilamino, hidroxicarbonilo, carbamoílo, mono- o dialquilcarbamoílo, ureido, N' -alquilureido, N' ,N' -dialquilureido, alquilsulfamido, aminosulfonilo, mono- o dialquilaminosulfonilo, difluorometoxi o trifluorometoxi; Según otra realización más de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I) R3 representa un grupo arilo o heteroarilo, monocíclico o policíclico, que está sustituido opcionalmente por un sustituyente seleccionado de átomos de halógeno, grupos alquilo y grupos hidroxicarbonilo. En una ejecución preferida R3 representa a grupos fenilo o a un grupo heteroarilo monocíclico o policíclico que contiene N, cuyos grupos pueden estar sustituidos por un sustituyente seleccionado de átomos de halógeno, grupos alquilo y grupos hidroxicarbonilo.

Según otra realización más de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I) R4 representa: un átomo de hidrógeno; un grupo ciano; • un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos hidroxi, aciloxi, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, amino, mono- o dialquilamino, acilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo y mono- o di-alquilcarbamoílo; • o un grupo de fórmula -(CH2)n-R6 donde n es un número entero de 0 a 4 y R6 representa a un anillo de 3 a 7 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, cuyo anillo está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos alquilo, fenilo, alcoxifenilo, halofenilo, piridilo, alcoxicarbonilo, hidroxi, alcoxi, alquilendioxi, amino, mono- o di-alquilamino, nitro, ciano o trifluorometilo; Según otra realización más de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I) R4 representa: • un átomo de hidrógeno; • un grupo ciano; • un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, amino, mono- o di-alquilamino, acilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo y mono-o di-alquilcarbamoílo; • o un grupo de fórmula - (CH) n~R donde n es un número entero de 0 a 4 y R6 representa a un anillo de 3 a 7 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, cuyo anillo está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos alquilo, fenilo, hidroxi, alcoxi, alquilendioxi, amino, mono- o di-alquilamino, nitro, ciano o trifluorometilo; Según otra realización de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I) R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo ciano. Según otra realización de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I) R5 representa un grupo -COOR7 o un grupo arilo o heteroarilo monocíclico o policíclico, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de : • átomos de halógenos; • grupos alquilo, que están sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alquiltio, mono- o di-alquilamino, acilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, mono- o di-alquilcarbamoílo; y • grupos hidroxi, alquilendioxi, alcoxi, cicloalquiloxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulf moílo, amino, mono- o di-alquilamino, acilamino, nitro, acilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, mono- o di-alquilcarbamoílo, ureido, N' -alquilureido, N',H'-dialquilureido, alquilsulfamido, aminosulfonilo, mono- o dialquilaminosulfonilo, ciano, difluorometoxi o trifluorometoxi; donde R7 representa un alquilo que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, oxo, amino, mono- o di-alquilamino, acilamino, hidroxicarbonílo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, raono-o di-alquilcarbamoílo o un grupo de fórmula -(CH2)n-R6 donde n es un número entero de 0 a 4 y R6 represent : • un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo; • un grupo arilo, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos alquilo, hidroxi, alcoxi, alquilendioxi, alquiltio, amino, mono- o di-alquilamino, nitro, acilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, mono- o di-alquilcarbamoílo, ciano, trifluorometilo, difluorometoxi o trifluorometoxi; • o un anillo de 3 a 7 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, cuyo anillo está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos alquilo, fenilo, hidroxi, alcoxi, alquilendioxi, amino, mono- o di-alquilamino, nitro, ciano o trifluorometilo; Según otra realización más de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I) R? representa un grupo arilo o heteroarilo monocíclico, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos alquilo. Según otra realización de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I) R1 se selecciona del grupo constituido por átomos de hidrógeno y grupos alquilo, que están sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos hidroxi, alcoxi, alquiltio, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo y R2 se selecciona del grupo constituido por: • átomos de hidrógeno, • un grupo acilo • un grupo alquilo, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos hidroxi, alcoxi y alquiltio • un grupo arilo o heteroarilo que están opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógenos . Según otra realización más de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I) R1 se selecciona del grupo constituido por grupos alquiloC?_4 sin sustituir y R2 es un átomo de hidrógeno . Según otra realización más de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I) R3, de acuerdo con las realizaciones mencionadas anteriormente, representa un grupo arilo o heteroarilo, monocíclico o policíclico, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de : • átomos de halógeno; • grupos alquilo, que están sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos hidroxi • grupos ciano, hidroxicarbonilo; Según otra realización más de la presente invención de acuerdo con las realizaciones mencionadas anteriormente, en los compuestos de fórmula (I) R3, representa un grupo fenilo o a un grupo heteroarilo monocíclico o policíclico que contiene N, cuyos grupos pueden estar sustituidos por un sustituyente seleccionado de átomos de halógeno, grupos alquilo y grupos hidroxicarbonilo . Según otra realización de la presente invención, de acuerdo con las realizaciones mencionadas anteriormente, en los compuestos de fórmula (I) R4 representa: • un átomo de hidrógeno; • un grupo ciano; • un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos hidroxilo y alcoxi; • o un grupo de fórmula -(CH2)n-Rs en el que n es 0 y R6 representa un anillo de 3 a 7 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, cuyo anillo está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos alquilo y fenilo Según otra realización más de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I) , de acuerdo con las realizaciones mencionadas anteriormente, Rs representa a grupo -COOR7 o un grupo arilo o heteroarilo monocíclico o policíclico, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de: • átomos de halógenos; • grupos alquilo, que están sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos hidroxilo y alcoxi; y • grupos alcoxi, alcoxicarbonilo e hidroxicarbonilo; en el que R7 representa un alquilo que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos hidroxilo y alcoxi o un grupo de fórmula -(CH2)n-R6 donde n es un número entero de 0 a 4 y R6 representa: • un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo; • un grupo arilo, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos alquilo, hidroxi, alcoxi, alquilendioxi, alquiltio, amino, mono- o di-alquilamino, nitro, acilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, mono- o di-alquilcarbamoílo, ciano, trifluorometilo, difluorometoxi o trifluorometoxi; • o un anillo de 3 a 7 miembros que comprende de 1 a 4 het roátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, cuyo anillo está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos alquilo, fenilo, hidroxi, alcoxi, alquilendioxi, amino, mono- o di-alquilamino, nitro, ciano o trifluorometilo; Según otra realización de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I) , de acuerdo con las realizaciones mencionadas anteriormente, Rs representa un grupo arilo o heteroarilo monocíclico o policíclico, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de : • átomos de halógenos ; • grupos alquilo, que están sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos hidroxilo y alcoxi; y • grupos alcoxi Según otra realización de la presente invención en los compuestos de fórmula (I) , de acuerdo con las realizaciones mencionadas anteriormente R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo ciano y R5 representa un grupo arilo o heteroarilo monocíclico, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos alquilo. Se prefiere particularmente que R5 represente un grupo arilo o heteroarilo monocíclico, que esté sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos alquilo. Según otra realización más de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I) R1 representa un grupo alquilo, R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de grupos acilo, alquilo, arilo o heteroarilo que están opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógenos, R3 representa un grupo arilo o heteroarilo monocíclico o policíclico, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno, grupos ciano, hidroxicarbonilo y alquilo, que están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos hidroxi , R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo o alquenilo que están sustituidos opcionalmente por un sustituyente seleccionado de grupos hidroxilo y alcoxi o un grupo de fórmula (--R6) en donde R6 representa un anillo de 4 a 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, cuyo anillo está opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado de grupos alquilo y fenilo y R5 representa un grupo arilo o heteroarilo monocíclico, que está sustituido opcionalmente por un sustituyente seleccionado de átomos de halógenos, alquilo y grupos alcoxi; Según otra realización más de la presente invención, en los compuestos de fórmula (1) R1 se selecciona del grupo constituido por grupos alquilo C?.4 no sustituidos; R2 es un átomo de hidrógeno; R3 representa un grupo fenilo o un grupo heteroarilo monocíclico o policíclico que contiene N, cuyos grupos pueden estar sustituidos por un sustituyente seleccionado de átomos de halógeno, grupos alquilo y grupos hidroxicarbonilo; R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo ciano y R5 representa un grupo arilo o heteroarilo monocíclico, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos alquilo. Los compuestos individuales particulares de la invención incluyen : 4- [ (3 -clorofenil) amino] -2-etil-5- (1-hidroxietil) -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 4- [ (3-clorofenil) amino] -2-etil-5- (1-metoxietil) -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 4- [ (3-clorofenil) amino] -2-etil-6-fenil-5-vinilpiridazin-3 (2H) -ona 4-anilino-2 , 5-dietil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona O-metiloxima del 5- [ (3-clorofenil) amino] -l-etil-6-oxo-3-fenil-1, 6-dihidropiridazin-4-carbaldehído 5- [ (3-clorofenil) amino] -l-etil-6-oxo-3-fenil-l, 6-dihidropiridazin-4-carbonitrilo l-etil-5-{ [4- (hidroximetil) fenil] amino} -6-oxo-3-fenil-1, 6-dihidropiridazin-4-carbonitrilo 1-etil-6-oxo-3-fenil-5- [ (3,4, 5-trifluorofenil) amino] -1,6-dihidropiridazin-4-carbonitrilo 5- [ (4-cianofenil) amino] -l-etil-6-oxo-3-fenil-l, 6-dihidropiridazin-4-carbonitrilo l-etil-3- (4-fluorofenil) -5- { [4- (hidroximetil) fenil] amino} -6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-4-carbonitrilo 5- [ (4-cianofenil) amino] -l-etil-3- (4-fluorofenil) -6-oxo- 1, 6-dihidropiridazin-4-carbonitrilo l-etil-3- (4-fluorofenil) -6-oxo-5- [ (3,4,5-trifluorofenil) amino] -1, 6-dihidropiridazin-4-carbonitrilo l-etil-3- (4-fluorofenil) -6-oxo-5- (piridin-3 -ilamino) -1, 6-dihidropiridazin-4-carbonitrilo l-etil-3- (3-fluorofenil) -5-{ [4-(hidroximetil) fenil] amino} -6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-4-carbonitrilo 5- [ (4-cianofenil) amino] -l-etil-3- (3-fluorofenil) -6-oxo-1, 6-dihidropiridazin-4-carbonitrilo l-etil-3- (3-fluorofenil) -6-oxo-5- [(3,4,5-trifluorofenil) amino] -1, 6-dihidropiridazin-4-carbonitrilo 4- [ (3-clorofenil) amino] -2-etil-5- (2-metil-l, 3-tiazol-4-il) -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 4- [ (3-clorofenil) amino] -2-etil-6-fenil-5- (2-fenil-1, 3-tiazol-4-il) piridazin-3 (2H) -ona 4- [ (3-clorofenil) amino] -2-etil-5- (l-metil-lH-pirazol-5-il) -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 4-{ [2-etil-5- (5-metil-1, 3 , 4-oxadiazol-2-il) -3 -oxo-6-fenil-2 , 3-dihidropiridazin-4-il] aminoJbenzonitrilo 2-etil-5- (5-metil-l, 3 , 4-oxadiazol-2-il) -6-fenil-4- [(3,4, 5-trifluorofenil) amino] piridazin-3 (2H) -ona 4- [ (3-clorofenil) amino] -2-etil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 2-etil-4- [ (3-fluorofenil) amino] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 2-etil-4- (1-naftilamino) -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 2-etil-6-fenil-4- (piridin-3 -ilamino) piridazin-3 (2H) -ona 2-etil-6-fenil-4- (quinolin-5-ilamino) piridazin-3 (2H) -ona 4- (diquinolin-5-ilamino) -2-etil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 4- [bis (3,4, 5-trifluorofenil) amino] -2-etil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 4- [bis (3 , 4-difluorofenil) amino] -2-etil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 4- [ (3 , 4'-difluorofenil) amino] -2-etil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -2-etil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 4- [ (2-etil-3-oxo-6-fenil-2 , 3-dihidropiridazin-4-il) amino] benzonitrilo 2-etil-4- [ (l-oxidopiridin-3-il) amino] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 2-etil-6-piridin-3 -il-4- (piridin-3-ilamino) piridazin-3 (2H) -ona 2-etil-4- [ (l-oxidoquinolin-5-il) amino] -6-fenilpiridazin- 3 (2H) -ona 2-etil-6-piridin-4-il-4- (piridin-3 -ilamino) piridazin-3 (2H) -ona 2-etil-4- (isoquinolin-4-ilamino) -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 2-etil-6-fenil-4- [(3,4, 5-trifluorofenil) amino] piridazin-3 (2H) -ona 2-etil-4- [ (4-fluorofenil) amino] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 2-etil-6-piridin-3-il-4- (quinolin-5-ilamino) piridazin- 3 (2H) -ona 2-metil-6-piridin-3-il-4- (quinolin-5-ilamino) iridazin-3 (2H) -ona 2-etil-6-piridin-4-il-4- (quinolin-5-ilamino) piridazin-3 (2H) -ona 2-etil-4-{ [4- (hidroximetil) fenil] amino} -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 4- [ (2-metil-3-oxo-6-piridin-3-il-2 , 3-dihidropiridazin-4-il) amino] benzonitrilo 4- [ (2-etil-3-oxo-6-piridin-3-il-2 , 3-dihidropiridazin-4-il) amino] benzonitrilo 4- [ (2-etil-3-oxo-6-fenil-2 , 3-dihidropiridazin-4-il) amino] benzoato de metilo 4-{ [2-etil-6- (l-oxidopiridin-3-il) -3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il] amino}benzonitrilo 2-etil-4- (isoquinolin-4-ilamino) -6-piridin-3-ilpiridazin-3 (2H) -ona 2-etil-4- [ (4-metilpiridin-3-il) mino] -6-piridin-3-ilpiridazin-3 (2H) -ona 2-etil-4- (isoquinolin-4-ilamino) -6-piridin-4-ilpiridazin- 3 (2H) -ona ácido 4- [ (2-etil-3-oxo-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-4-il) amino] benzoico 2-etil-4- [ (4-metilpiridin-3-il) amino] -6-piridin-4-ilpiridazin-3 (2H) -ona 4- [ (2-etil-3-oxo-6-piridin-4-il-2 , 3-dihidropiridazin-4-il) amino] benzonitrilo 4- [ (2-etil-3-oxo-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-4-il) (metil) amino] benzonitrilo N- (4-cianofenil) -N- (2-etil-3-oxo-6-fenil-2 , 3- dihidropiridazin-4-il) acetamida 6- (3-clorofenil) -2-etil-4- (piridin-3-ilamino) piridazin-3 (2H) -ona 2-etil-4- [metil (quinolin-5-il) amino] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 6- (3-clorofenil) -2-etil-4- (isoquinolin-4-ilamino)piridazin-3 (2H) -ona N- (2-etil-3-oxo-6-fenil-2 , 3-dihidropiridazin-4-il) -N-quinolin-5-ilo acetamida 2-Etil-4- (4-hidroximetil-fenila ino) -6-piridin-3-ilpiridazin-3 (2H) -ona 2-etil-4- (isoquinolin-4-ilamino) -6- (4-metoxifenil)piridazin-3 (2H) -ona 2-etil-6- (4-metoxifenil) -4- (quinolin-5-ilamino) piridazin-3 (2H) -ona 4-anilino-2-etil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 2-etil-6- (4-metilfenil) -4- (quinolin-5-ilamino)piridazin-3 (2H) -ona 2-etil-6- (4-metilfenil) -4- [ (l-oxidoquinolin-5-il) amino] piridazin-3 (2H) -ona 2-Etil-6-fenil-4- (tieno [2 , 3-c] piridin-3-ilamino)piridazin-3 (2H) -ona l-Etil-6-oxo-3-fenil-5- (piridin-3-ilamino) -1, 6-dihidropiridazin-4-carbonitrilo l-Etil-3- (3-metilfenil) -6-oxo-5- (piridin-3 -ilamino) -1, 6-dihidropiridazin-4-carbonitrilo 2-Etil-5- (1-hidroxietil) -6-fenil-4- (quinolin-5-ilamino)piridazin-3 (2H) -ona 2-Etil-6- (4-metilfenil) -4- (piridin-3-ilamino) piridazin-3 (2H) -ona 2-Etil-4- (isoquinolin-4-ilamino) -6- (4-metilfenil)piridazin-3 (2H) -ona 2-Etil-6- (4-metilfenil) -4- [ (4-metilpiridin-3-il) amino] piridazin-3 (2H) -ona 2-Etil-6- (3-metilfenil) -4- (piridin-3 -ilamino) piridazin- 3 (2H) -ona 2-Etil-4- (isoquinolin-4-ilamino) -6- (3-metilfenil) piridazin-3 (2H) -ona 2-Etil-6- (3-metilfenil) -4- [ (4-metilpiridin-3-il) amino] piridazin-3 (2H) -ona Ácido 4-{ [2-Etil-6- (3 -metilfenil) -3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-i1] amino}benzoico 2-Etil-6- (5-metilpiridin-3-il) -4- (piridin-3-ilamino) piridazin-3 (2H) -ona 2-Etil-4- (isoquinolin-4-ilamino) -6- (5-metilpiridin-3-il) iridazin-3 (2H) -ona 2-Etil-6- (5-metilpiridin-3-il) -4- [ (4-metilpiridin-3-il) amino]piridazin-3 (2H) -ona 2-Etil-4- (1, 7-naftiridin-5-ilamino) -6-fenilpiridazin-3(2H)-ona Acetato de [l-Etil-6-oxo-3-fenil-5- (piridin-3-ilamino) 1, 6-dihidropiridazin-4-il] metilo Butirato de [l-Etil-6-oxo-3-fenil-5- (piridin-3-ilamino) 1, 6-dihidropiridazin-4-il] metilo 2-Etil-5- [2- (4-metoxifenil) -1, 3-tiazol-4-il] -6-fenil-4- (piridin-3-ilamino) piridazin-3 (2H) -ona 2-Etil-4- (isoquinolin-4-ilamino) -6- (6-metilpiridin-3-il)piridazin-3 (2H) -ona 2-Etil-6- (6-metilpiridin-3-il) -4- (piridin-3-ilamino) piridazin-3 (2H) -ona 2-Etil-5- [2- (4-metoxifenil)-l,3-tiazol-4-il] -4- [(4-metilpiridin-3-il) amino] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 2-Etil-6-fenil-4- (piridin-3-ilamino) -5- (2-piridin-4-il-l,3-tiazol-4-il)piridazin-3 (2H) -ona 4- [l-etil-6-oxo-3-fenil-5- (piridin-3-ilamino) -1, 6-dihidropiridazin-4-il] -1, 3-tiazol-2-carboxilato de etilo 2-Etil-4- (isoquinolin-4-ilamino) -5- [2- (4-metoxifenil) -l,3-tiazol-4-il] -6~fenilpiridazin-3 (2H) -ona 2-Etil-4- [ (4-metilpiridin-3-il) amino] -6-fenil-5- (2-piridin-4-il-l,3-tiazol-4-il)piridazin-3 (2H) -ona 5- [2- (4-Clorofenil) -1, 3-tiazol-4-il] -2-etil-4- [ (4-metilpiridin-3-il) amino] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5- [2- (4-Clorofenil) -1, 3-tiazol-4-il] -2-etil-6-fenil-4-(piridin-3-ilamino) piridazin-3 (2H) -ona 5- [2- (4-Clorofenil) -1, 3-tiazol-4-il] -2-etil-4- (isoquinolin-4-ilamino) -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 2-Etil-4- [ (4-metilpiridin-3-il) amino] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 2-Etil-4- [ (4-metil-l-oxidopiridin-3-il) amino] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 4- [ (2-etil-3-oxo-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-4-il) amino] benzoato de etilo. y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. De especial interés son: l-Etil-5-{ [4- (hidroximetil) fenil] amino} -6-oxo-3-fenil- 1, 6-dihidropiridazin-4-carbonitrilo 5- [ (4-Cianofenil) amino] -l-etil-3- (3-fluorofenil) -6-oxo-1, 6-dihidropiridazin-4-carbonitrilo l-etil-3- (4-fluorofenil) -6-oxo-5- (piridin-3-ilamino) -1, 6-dihidropiridazin-4-carbonitrilo , 4- [ (3-Clorofenil) amino] -2-etil-6-fenil-5- (2-fenil-l, 3-tiazol-4-il)piridazin-3 (2H) -ona 2-Etil-5- (5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il) -6-fenil-4-[ (3,4, 5-trifluorofenil) amino] píridazin-3 (2H) -ona 2-Etil-6-fenil-4- (quinolin-5-ilamino)piridazin-3 (2H) -ona 2-Etil-4- [ (l-oxidopiridin-3-il) amino] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 2-Etil-4- [ (l-oxidoquinolin-5-il) amino] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 2-Etil-6-piridin-4-il-4- (piridin-3-ilamino) piridazin- 3(2H)-ona 2-Etil-4- (isoquinolin-4-ilamino) -6-piridin-4-ilpiridazin-3(2H)-ona 2-Etil-4- [metil (quinolin-5-il) amino] -6-fenilpiridazin-3(2H)-ona 6- (3-Clorofenil) -2-etil-4- (isoquinolin-4-ilamino) piridazin-3 (2H) -ona y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de la presente invención se pueden preparar por uno de los procedimientos descritos a continuación.

Los compuestos de fórmula (I) que incluyen aquellos de fórmula (la) en los que R2 es H, se pueden obtener mediante las rutas de reacción mostradas en el esquema de reacción 1. Esquema de reacción 1 La condensación de un derivado (II) de 4-aminopiridazin-3(2H)-ona, en el que R1, R4 y R5 son como se ha definido antes en la presente memoria, con un bromuro de arilo o heteroarilo (IV) , en donde R3 es como se ha definido antes en la presente memoria, proporciona compuestos (la) . La reacción se lleva a cabo en presencia de una sal de cobre tal como yoduro cuproso en presencia de una base orgánica, preferiblemente una base diamina tal como la N, N' -dimetiletilendiamina y de una base inorgánica tal como fosfato potásico en un disolvente inerte tal como tolueno, dioxano o dimetilformamida, a una temperatura desde -20°C al punto de ebullición del disolvente. De manera alternativa, la condensación de los derivados (II) de la 4-aminopiridazin-3 (2H) -ona, en los que R1, R4 y R5 son como se ha definido antes en la presente memoria, con ácidos bóricos (VI) , en los que R3 es como se ha definido antes en la presente memoria, proporciona compuestos (la) . La reacción se lleva a cabo en presencia de una sal de cobre tal como acetato cúprico en presencia de una base orgánica, preferiblemente una base amina tal como la trietilamina, en un disolvente inerte tal como dioxano, cloruro de metileno o tetrahidrofurano, a una temperatura de -20°C al punto de ebullición del disolvente. Los compuestos (la) , en los que R1, R3, R4 y R5 son como se ha definido antes en la presente memoria, se pueden condensar con ácidos bóricos R2(BOH)2/ en los que R2 es como se ha definido antes en la presente memoria, para dar los compuestos de fórmula (I) . La reacción se lleva a cabo en presencia de una sal de cobre tal como acetato cúprico en presencia de una base orgánica, preferiblemente una base amina tal como la trietilamina, en un disolvente inerte tal como dioxano, cloruro de metileno o tetrahidrofurano, a una temperatura de -20 °C al punto de ebullición del disolvente. Los compuestos de fórmula (la) , en los que R1, R3, R4 y R5 son como se ha definido antes en la presente memoria, se pueden condensar de forma alternativa con un bromuro de arilo o heteroarilo R2Br, en donde R2 es como se ha definido antes en la presente memoria para dar los compuestos de fórmula (I) . La reacción se lleva a cabo en presencia de una sal de cobre tal como yoduro cuproso en presencia de una base orgánica, preferiblemente una base diamina tal como la N, N'-dimetiletilendiamina y de una base inorgánica tal como fosfato potásico en un disolvente inerte tal como tolueno, dioxano o dimetilformamida, a una temperatura de -20°C al punto de ebullición del disolvente. En otra alternativa más, la alquilación de piridazin-3 (2fí) -onas (III), en las que R2, R3, R4 y R5 son como se ha definido antes en la presente memoria, con agentes de alquilación de fórmula (V) , en donde R1 es como se ha definido antes en la presente memoria y X es un grupo saliente tal como un átomo de cloro o de bromo o un grupo metanosulfonato, p-toluenosulfonato o bencenosulfonato, proporciona los compuestos (la) ó (I) . La reacción se realiza preferiblemente en presencia de una base inorgánica, tal como el carbonato potásico o hidruro sódico, en un disolvente polar aprótico tal como la dimetilformamida o el dimetiisulfóxido, a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta 90°C. Esquema de reacción 2 Los derivados (II) de 4-aminopiridazin-3 (2H) -ona se pueden obtener como se muestra en el esquema de reacción 2 desde la reacción de piridazin-3 (2H) -onas (VII) con monohidrato de hidrazina mediante métodos conocidos por sí mismos, por ejemplo W. J. Coates et al . , Heterocycles 1989, 29, 1077. Los derivados de piridazin-3 (2H) -onas (VII) se pueden obtener mediante las rutas de reacción mostradas en el esquema de reacción 2.

En una posible ejecución, dihidropiridazinonas (VIII) , en las que R1, R4 y R5 son como se ha definido antes en la presente memoria, se oxidan por la acción del bromo en ácido acético por procedimientos conocidos en sí, por ejemplo E. A. Steck et al . , -7. Heterocycl . Chem. 1974, 11, 755, en las correspondientes piridazin-3 (2H) -onas (VII). Las 4, 5-dihidropiridazin-3 (2H) -onas (VIII) se obtienen por condensación de cetoácidos de fórmula (XVIII) , en los que R4 y R5 son como se ha definido antes en la presente memoria, con una hidrazina de fórmula R1NHNH2, en la que R1 es como se ha definido antes en la presente memoria, por procedimientos conocidos en sí, por ejemplo E. A. Steck et al . , J. Heterocycl . Chem. 1974, 11 , 755. En una realización alternativa, cetonas de fórmula (IX) , en los que R4 y R5 son como se ha definido antes en la presente memoria, se condensan con el ácido glioxílico y luego con una hidrazina de fórmula (XI) , en la que R1 es como se ha definido antes en la presente memoria, en una reacción sin aislamiento de intermedios, por procedimientos conocidos en sí, por ejemplo W. J. Coates et al . Synthesis 1993, 334, para dar las piridazin-3 (2H) -onas (VII) . Los compuestos de fórmula (III) se pueden obtener mediante las rutas de reacción mostradas en el esquema de reacción 3.

Esquema de reacción 3 R°B(OH)2 Los cetoácidos de fórmula (XVIII), en los que R4 y R5 son como se ha definido antes en la presente memoria, se condensan con la bencilhidrazina por procedimientos conocidos en sí, por ejemplo I. Sircar et al . , J. Heterocycl . Chem . 1983, 20, 1473, para dar las 4, 5-dihidropiridazin-3 (2H) -onas (XVII). El tratamiento de las 4, 5-dihidropiridazin-3 (2H) -onas (XVII) , en las que R4 y R5 son como se ha definido antes en la presente memoria, con una mezcla de pentacloruro de fósforo y cloruro de fosforilo, por procedimientos conocidos en sí, por ejemplo I. Sircar et al . , J. Heterocycl . Chem . 1983, 20, 1473, proporciona 3, 4-dicloropiridazinas (XVI).

La posterior reacción de las 3 , 4-dicloropiridazinas (XVI) , en las que R4 y R5 son como se ha definido antes en la presente memoria, con aril- o heteroarilaminas de fórmula R2R3NH en las que R2 y R3 son como se ha definido antes en la presente memoria, en presencia de una base inorgánica, tal como el carbonato potásico o el carbonato sódico, da piridazin-3 (2H) -onas (III) . La reacción se realiza preferiblemente en un disolvente tal como el etanol a una temperatura entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente. Piridazin-3 (2H) -onas de fórmula (III) alternativas se pueden obtener por escisión de 3-metoxipiridazin-4-aminas de fórmula (XII) en las que R3, R4 y R5 son como se ha definido antes en la presente memoria, por la acción de una mezcla de cloruro de trimetilsililo y yoduro sódico, por procedimientos conocidos en sí, por ejemplo G. Olah et al . J. Org. Chem. 1979, 44, 1247. Las 3-metoxipiridazin-4-aminas de fórmula (XII) se obtienen por acoplamientos de las 4-yodo-3-metoxipiridazinas de fórmula (XIII) , en las que R4 y R5 son como se ha definido antes en la presente memoria, con aril o heteroarilaminas de fórmula R2R3NH, en las que R2 y R3 son como se ha definido antes en la presente memoria. La reacción tiene lugar en presencia de una cantidad catalítica de una sal de paladio (II) , tal como acetato de paladio o bis (dibencilidenacetona) paladio, y una cantidad catalítica de un ligando de fósforo tal como el 2, 2 ' -bis (difenilfosfino) -1, 1 ' -binaftilo, por procedimientos conocidos en sí, por ejemplo J. P.

Wolfe et al . J. Org. Chem. 1997, 62, 6066. Las 4-yodo-3-metoxipiridazinas de fórmula (XIII) , en la que R4 y Rs son como se ha definido antes en la presente memoria, se obtienen por metalación de 6-metoxipiridazinas de fórmula (XIV) con la amida de litio de una amina secundaria impedida tal como diisopropilamina, terc-butil (1-isopropilpentil) amina ó 2 , 2 , 6, 6-tetrametilpiperidina, y posterior reacción con yodo. La reacción se realiza preferiblemente en un disolvente inerte tal como dietiléter o tetrahidrofurano a una temperatura de -78° C en atmósfera inerte. Las 6-metoxipiridazinas de fórmula (XIV) , en las que R4 y R5 son como se ha definido antes en la presente memoria, se pueden obtener por condensación de derivados de la 3-cloro-6-metoxipiridazina de fórmula (XV) con ácidos bóricos de fórmula R5B (OH) 2 en los que R5 es como se ha definido antes en la presente memoria, por procedimientos conocidos en sí, por ejemplo I. Parrot et al . , Synthesis 1999, 1163. De manera alternativa, piridazin-3 (2H) -onas (II) intermedias en las que R4 es H o CN se pueden obtener también como se muestra en el esquema de reacción 4.

Esquema de reacción 4 La reacción de compuestos 1 , 3-dicarboní lieos de fórmula general (XIX) en los que R5 es como se ha definido antes en la presente memoria, R9 es bien un átomo de hidrógeno o bien un grupo -CH2-R en el que R ,?o es un grupo alquilo o arilo, y derivados del 2-cloro-2- (hidroxiimino) acetato de fórmula (XX), en los que R7 es un grupo alquilo Ci a C4, siguiendo procedimientos conocidos en si, por ejemplo G. Renzi et al . , Gazz . Chim . Ital . 1965, 95, 1478, dan derivados de isoxazol de fórmula (XXI) . Los derivados de isoxazol de fórmula (XXI) , en los que R5, R7 y R9 son como se ha definido antes en la presente memoria, se condensan con hidrazina, por procedimientos conocidos en sí, por ejemplo G. Renzi et al . , Gazz . Chim . Ital . 1965, 95, 1478 y V. Dal Piaz et al . Heterocycles 1991, 32, 1173, para dar isoxazolo [3, 4-d] piridazin-7 (6H) -onas de fórmula (XXII) en donde R5 es como se ha definido antes en la presente memoria. Dependiendo de la naturaleza del resto R9, se pueden usar las isoxazolo [3 , 4-d] piridazin-7 (6H) -onas de fórmula (XXII) para obtener derivados (II) de piridazin-3 (2H) -ona en los que R4 es H o CN. Por tanto, cuando R9 es un resto metilo, los compuestos de fórmula (XXII) se usan para obtener compuestos de fórmula (lia) en los que R4 es hidrógeno. En esta ruta de síntesis, los compuestos (XXII) , en los que R5 y R9 son como se ha definido antes en la presente memoria, reaccionan con un agente alquilante de fórmula (V) , en el que R1 es como se ha definido antes en la presente memoria y X es un grupo saliente tal como un átomo de cloro o de bromo o un grupo metanosulfonato, p-toluenosulfonato o bencenosulfonato, por procedimientos conocidos en sí, por ejemplo V. Dal Piaz et al .

Drug Des . Discovery 1996, 14 , 53 o de manera alternativa se condensan con un alcohol de fórmula R1OH en el que R1 es como se ha descrito antes en la presente memoria en presencia de trifenilfosfina y dietilazodicarboxilato por procedimientos conocidos en sí, por ejemplo O. Mitsunobu et al . J. Am. Chem.

Soc. 1972, 94, 679, para proporcionar isoxazolo [3 , 4-d]piridazin- 7(6H)-onas de fórmula (XXIII) en las que R1 y R5 son como se ha definido antes en la presente memoria. Las isoxazolo [3, 4-d] piridazin-7 (6H) -onas de fórmula (XXIII) , en las que R1, R5 y R10 son como se ha definido antes en la presente memoria, se hidrogenan para proporcionar derivados (XXIV) 5-acetil-4-aminopiridazin-3 (2H) -ona. La hidrogenación se puede realizar usando, por ejemplo, hidrógeno en presencia de un catalizador por procedimientos conocidos en sí, por ejemplo V. Dal Piaz et al . Heterocycles, 1991, 32, 1173. De manera alternativa, la reacción se puede llevar a cabo por hidrogenación de transferencia usando un donante orgánico de hidrógeno y un agente de transferencia, tal como formiato de amonio o hidrazina mediante procedimientos conocidos en sí, por ejemplo V. Dal Piaz et al . Heterocycles, 1991, 32, 1173. El tratamiento de derivados (XXIV) de la 4-aminopiridazin-3 (2H) -ona, en los que R1, Rs y R10 son como se ha definido antes en la presente memoria, con ácido bromhídrico a reflujo, proporciona compuestos (lia) , en los que R1 y R5 son como se ha definido antes en la presente memoria. Cuando R9 es hidrógeno, los compuestos de fórmula (XXII) se usan para obtener los compuestos de fórmula (Ilb) en los que R4 es un grupo ciano. En esta ruta de síntesis, los compuestos (XXII) reaccionan con alcoholes de fórmula general R8OH en los que R8 es un grupo alquilo, para dar 5-amino-6-oxo-1, 6-dihidropiridazin-4- carboxilatos de fórmula (XXV) , en los que R1 y R8 son como se ha definido antes en la presente memoria, . La reacción se lleva a cabo en presencia de una base orgánica, preferiblemente una base de amina tal como la trietilamina o la piperidina, a una temperatura desde la temperatura ambiente al punto de ebullición del alcohol . La posterior reacción de los 5-amino-6-oxo-l, 6-dihidropiridazin- -carboxilatos de fórmula (XXV) , en los que R5 y R8 son como se ha definido antes en la presente memoria, con un agente alquilante de fórmula (V) , en el que R1 es como se ha definido antes en la presente memoria y X es un grupo saliente tal como un átomo de cloro o de bromo o un grupo metanosulfonato, p-toluenosulfonato o bencenosulfonato, por procedimientos conocidos en sí, por ejemplo V. Dal Piaz et al . Drug Des . Discovery 1996, 14 , 53, da 5-amino-6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-4-carboxilatos de fórmula (XXVI) . La hidrólisis de los 5-amino-6-oxo-l, 6-dihidropiridazin- -carboxilatos de fórmula (XXVI) , en los que R1, R5 y R8 son como se ha definido antes en la presente memoria, proporciona los ácidos 5-amino-6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-4-carboxílicos (XXVII) , en los que R1 y R5 son como se ha definido antes en la presente memoria. La activación de los ácidos 5-amino-6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-4-carboxílicos (XXVII) , en los que R1 y R5 son como se ha definido antes en la presente memoria, con cloruro de tionilo, seguido de reacción con amoniaco acuoso, por procedimientos conocidos en sí, por ejemplo V. Dal Piaz et al . Eur. J. Med. Chem . 1996, 31 , 65, da las 5-amino-6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-4-carboxamidas (XXVIII), en las que R1 y R5 son como se ha definido antes en la presente memoria. La deshidratación de las 5-amino-6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-4-carboxamidas (XXVIII) con un agente deshidratante tal como el oxicloruro de fósforo, por procedimientos conocidos en sí, por ejemplo V. Dal Piaz et al . Eur. J. Med. Chem . 1996, 31 , 65, proporciona los 5-amino-6-oxo-1, 6-dihidropiridazin-4-carbonitrilos (Ilb) , en los que R1 y R5 son como se ha definido antes en la presente memoria. Las piridazin-3 (2H) -onas (I) intermedias en las que R4 es un grupo tiazol opcionalmente sustituido, se pueden obtener como se muestra en el esquema de reacción 5. Esquema de reacción 5 La bromación de derivados (XXIV) de la 5-acil-4-aminopiridazin-3 (2H) -ona, en los que R1, R5 y R10 son como se ha definido antes en la presente memoria, da los bromoderi ados (XXIX) . La reacción se puede llevar a cabo usando, por ejemplo, bromo en una mezcla de ácido bromhídrico y ácido acético a una temperatura desde -20°C al punto de ebullición del disolvente. La reacción de bromoderivados (XXIX) con una tioamida (XXX) , en la que R11 es un grupo alquilo o arilo siguiendo los procedimientos conocidos en sí, por ejemplo S. S. Sabnis et al .

Indian J Chem 1963, 1, 447, proporciona los derivados (lie) de la 5- (tiazol-4-il) -4-aminopiridazin-3 ( 2H) -ona. Según otro aspecto de la presente invención, algunos intermedios de fórmula (II) y en particular aquellos de fórmula (lid) se pueden obtener como se muestra en el esquema de reacción 6. Esquema de reacción 6 (XXXIII) (XXXIV) La condensación de isoxazolo [3, 4-d] iridazin-7 (6H) -onas de fórmula (XXIII) , en los que R1, R5 y R10 son como se ha definido antes en la presente memoria, con dimetilacetal de la N, -dimetilformamida siguiendo los procedimientos conocidos en sí, por ejemplo V. Dal Piaz et al . J. Pharm. Sci . 1991, 80, 341, da las 3- [ (2 -dimetilamino) inil] isoxazolo [3 , 4-d] -piridazin-7(6H)-onas (XXXIII) . La reacción de 3- [ (2-dimetilamino) inil] isoxazolo [3 , 4-d] -piridazin-7 (6H) -onas (XXXIII), en las que R1, R5 y R10 son como se ha definido antes en la presente memoria, con hidrazina, siguiendo los procedimientos conocidos en sí, por ejemplo V. Dal Piaz et al . J. Pharm. Sci . 1991, 80, 341, proporciona las 4-amino-5- (2H-pirazol-3-il) -2H-piridazin~3-onas (XXXIV). La reacción de 4-amino-5- (2H-pirazol-3-il) -2H-piridazin-3-onas (XXXIV) , en las que R1, R5 y R10 son como se ha definido antes en la presente memoria, con un agente de alquilación de fórmula (XXXVII) , en el que R12 es un grupo alquilo o arilo, por procedimientos conocidos en sí, por ejemplo F. Effenberger et al . J Org Chem 1984, 49, 4687, proporciona las 4-amino-5- (2H-pirazol-3-il) -2H-piridazin-3-onas (XXXV) . De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, algunos compuestos de fórmula (I) específicos y en concreto aquellos de fórmula (XXXIX) , (XL) , (XLl) y (XLII) se pueden obtener como se muestra en el esquema de reacción 7.

Esquema de reacción 7 (XLII) (XL) La escisión oxidativa de las isoxazolo [3, 4-d] piridazin-7(6H)-onas de fórmula (XXIII), en las que R1, R5 y R10 son como se ha definido antes en la presente memoria, por procedimientos conocidos en sí, por ejemplo V. Dal Piaz et al . Synthesis, 1988, 213-214, da las 5-acil-4-nitro-3-oxo-2, 3-dihidropiridazinas de fórmula (XXXI) . La reacción posterior de 5-acil-4-nitro-3-oxo-2, 3-dihidropiridazinas de fórmula (XXXI) , en las que R1, R5 y R10 son como se ha definido antes en la presente memoria, con aril o heteroarilaminas de fórmula R2R3NH en las que R2 y R3 son como se ha definido antes en la presente memoria proporciona 5-acil-2H-piridazin-3-onas (XXXVIll) . La reacción se realiza preferiblemente en un disolvente tal como etanol a una temperatura entre temperatura ambiente al punto de ebullición del disolvente. La reducción de 5-acil-2H-piridazin-3-onas de fórmula (XXXVIll) , en las que R1, R2, R3, R5 y R10 son como se ha definido antes en la presente memoria, por procedimientos conocidos en sí, por ejemplo V. Dal Piaz et al . Heterocycles 1991, 32, 1173, proporciona compuestos de fórmula (XXXIX) . La condensación de los derivados hidroxialquilo de fórmula (XXXIX) , en los que R1, R2, R3, R5 y R10 son como se ha definido antes en la presente memoria, con un alcohol de fórmula R13OH, en el que R13 es alquilo o arilo, por procedimientos conocidos en sí, por ejemplo V. Dal Piaz et al . Eur. J. Med.

Chem. 1991, 32, 1173, da compuestos de fórmula (XLl) . La deshidratación de derivados hidroxialquilo de fórmula (XXXIX), en los que R1, R2, R3, R5 y R10 son como se ha definido antes en la presente memoria, por procedimientos conocidos en sí, por ejemplo V. Dal Piaz et al . Eur. J. Med . Chem. 1991, 32, 1173 , proporciona compuestos de fórmula (XL) . La reducción de derivados alquenilo de fórmula (XL) , en los que R1, R2, R3, R5 y R10 son como se ha definido antes en la presente memoria, por procedimientos conocidos en sí, por ejemplo V. Dal Piaz et al . Eur. J. Med. Chem . 1991, 32, 1173, proporciona compuestos de fórmula (XLII) . De acuerdo con otro aspecto de la presente invención algunos intermedios de fórmula (II) y en concreto aquellos de fórmula (lie) se pueden obtener como se muestra en el esquema de reacción 8. Esquema de reacción 8 La activación de los ácidos 5-amino-6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-4-carboxílicos (XXVIII) , en los que R1 y R5 son como se ha definido antes en la presente memoria, con cloruro de tionilo, seguido de reacción con una hidrazida de fórmula R14CONHNH2, en la que R14 es un grupo alquilo o arilo, por procedimientos conocidos en sí, por ejemplo P. H. J. Carlsen et al . , J. Heterocycl . Chem . 1994, 31 , 805, proporciona compuestos de fórmula (XLIII) . La deshidratación de los compuestos de fórmula (XLIII) , en los que R1, R5 y R14 son como se ha definido antes en la presente memoria, por procedimientos conocidos en sí, por ejemplo A. P. Grekov et al . , J. Gen . Chem . USSR (Engl Transí) 1959, 29, 3054, proporciona las 4-amino-5- ( [1, 3, 4] oxadiazol-2-il) -2H-piridazin-3-onas de fórmula (líe) De acuerdo con otro aspecto de la presente invención algunos intermedios de fórmula (II) y en concreto aquellos de fórmula (Ilf) se pueden obtener como se muestra en el esquema de reacción 9. Esquema de reacción 9 (llf) La reacción de los isoxazoles de fórmula (XXIa) , en los que R5 y R7 son como se ha definido antes en la presente memoria, con hidrazina, siguiendo los procedimientos conocidos en sí, por ejemplo V. Dal Piaz et al . Heterocycles 1991, 32, 1173, da los 5-amino-6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-4-carbaldehídos de fórmula (XLVI) . La posterior reacción de los 5-amino-6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-4-carbaldehídos de fórmula (XLVI) , en los que R5 es como se ha definido antes en la presente memoria, con un agente de alquilación de fórmula (V) , en el que R1 es como se ha definido antes en la presente memoria y X es un grupo saliente tal como un átomo de cloro o de bromo o un grupo metanosulfonato, p-toluenosulfonato o bencenosulfonato por procedimientos conocidos en sí, por ejemplo V. Dal Piaz et al . Drug Des. Discovery 1996, 14, 53; o la condensación con un alcohol de fórmula RxOH en el que R1 es como se ha descrito antes en la presente memoria en presencia de trifenilfosfina y dietilazodicarboxilato por procedimientos conocidos en sí, por ejemplo O. Mitsunobu et al . J. Am. Chem . Soc. 1972, 94, 679; proporciona los 5-amino-6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-4-carbaldehídos de fórmula (XLVII) . La condensación de los 5-amino-6-oxo-1, 6-dihidropiridazin-4-carbaldehídos de fórmula (XVLII) , en los que R1 y R5 son como se ha definido antes en la presente memoria, con O-alquilhidroxilaminas de fórmula NH2OR15, en los que R15 es un grupo alquilo, siguiendo los procedimientos conocidos en sí, por ejemplo D. Heyl et al . ; J. Am. Chem. Soc. 1951, 73 , 3430, da las O-alqui1oximas del 5-amino-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-4-carbaldehído de fórmula (Ilf) . De acuerdo con otro aspecto de la presente invención algunos compuestos específicos de fórmula (II) y en concreto aquellos de fórmula (Ilg) en los que R4 es un grupo aciloximetilo, se pueden obtener como se muestra en el esquema de reacción 10.

Esquema de reacción 10 (iig) La reacción de isoxazoles de fórmula (XXIa) en los que R5 y R7 son como se ha definido antes en la presente memoria con una hidrazina sustituida (XLVIII), en la que R1 es como se ha definido antes en la presente memoria, siguiendo los procedimientos conocidos en sí, por ejemplo V. Dal Piaz et al . Heterocycles 1991, 32, 1173, da las isoxazolo [3, 4-d] piridazin-7-onas de fórmula (XLIX) . La posterior reacción de las isoxazolo [3, 4-d]piridazin-7-onas con un agente reductor tal como el borohidruro de sodio proporciona las 4-amino-5-hidroximetil-2, 6-dimetil-2H-piridazin-3-onas de fórmula (L) . La reacción se puede realizar usando, por ejemplo, dimetiisulfóxido, tetrahidrofurano o metanol como disolvente, a una temperatura entre -20°C y el punto de ebullición del disolvente. La condensación de la 4-amino-5-hidroximetil-2, 6-dimetil- 2H-piridazin-3-ona de fórmula (L) con ácidos carboxílicos de fórmula (Ll) siguiendo los procedimientos conocidos en sí, da los esteres de fórmula (Ilg) . Cuando los grupos definidos R1 a R5 son susceptibles a la reacción química en las condiciones de los procedimientos descritos anteriormente en la presente memoria o son incompatible con dichos procedimientos, se pueden usar grupos protectores convenientes según la práctica estándar, por ejemplo, véase T. W. Greene y P. G. M. Wuts en «Protective Groups in Organic Chemistry», 3a Edición, John Wiley and Sons (1999) . Puede ocurrir que la desprotección constituya la última epata en la síntesis de los compuestos de fórmula (I) . Los compuestos de fórmulas (IV) , (VI) , (IX) , (X) , (XI) , (XV) , (XVIII) , (XIX) , (XX) , (XXVI) , (XXX) y (XLVIII) son compuestos conocidos o se pueden preparar por analogía con procedimientos conocidos . ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA Procedimiento de ensayo de PDE4 Los compuestos a analizar se resuspendieron en DMSO a una concentración de origen de 1 mM. Los compuestos se probaron a diferentes concentraciones que oscilan desde 10 DM alO pM hasta calcular una CIS0. Estas diluciones se realizaron en placas de 96 pocilios. En algunos casos, las placas que contienen compuestos diluidos se congelaron antes de analizarse. En estos casos, las placas se descongelaron a temperatura ambiente y se agitaron durante 15 minutos . Se vertieron diez microlitros de los compuestos diluidos en una placa de ensayo de «baja unión». A cada pocilio se añadieron ochenta microlitros de mezcla de reacción que contiene Tris 50 mM pH 7,5, MgCl28,3 mM, EGTA 1,7 mM, y [3H] -AMPc 15 nM. La reacción se inició por adición de diez microlitros de una disolución que contenía PDE4. La placa se incubó después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente. Tras la incubación, la reacción se detuvo con 50 microlitros de perlas con SPA, y se dejó incubar la reacción durante otros 20 minutos a temperatura ambiente antes de medir la radiactividad usando instrumentación estándar. La mezcla de reacción se preparó por adición de 90 ml de H20 a 10 ml de tampón de ensayo 10X (Tris 500 mM pH 7,5, MgCl283 mM, EGTA 17 mM) , y 40 microlitros de [3H] -AMPc 1 µCi/µL. La disolución de perlas de SPA se preparó por adición de 500 mg a 28 ml H20 durante una concentración final de 20 mg/ml de perlas y sulfato de cinc 18 mM. Los resultados se muestran en la tabla 1.

De la tabla 1 se puede observar que los compuestos de fórmula (I) son potentes inhibidores de la fosfodiesterasa 4 (PDE 4). Los derivados preferidos de la piridazin-3 (2H) -ona de la invención poseen un valor de CI50 para la inhibición de PDE4 (determinado como se ha definido antes) menor de 100 nM, preferiblemente menor de 50 nM y lo más preferiblemente menor de nM. Los compuestos también son capaces de bloquear la producción de algunas citocinas proinflamatorias tales como, por ejemplo, el TNFa. Por tanto, se pueden usar en el tratamiento de enfermedades alérgicas, inflamatorias e inmunológicas, así como aquellas enfermedades o afecciones en las que el bloqueo de citocinas proinflamatorias o la inhibición selectiva de la PDE 4 puede ser beneficiosa. Estos estados patológicos incluyen el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la rinitis alérgica, la artritis reumatoide, la artrosis, la osteoporosis, los trastornos de formación ósea, la glomerulonefritis, la esclerosis múltiple, la espondilitis anquilosante, la oftalmopatía de Graves-Basedow, la miastenia grave, la diabetes insípida, el rechazo al injerto, los trastornos digestivos tales como la enfermedad del intestino irritable, la colitis ulcerosa o la enfermedad de Crohn, el choque séptico, el síndrome del distrés respiratorio del adulto, y enfermedades de la piel tales como la dermatitis atópica, la dermatitis de contacto, la dermatomiositis aguda y la soriasis. También se pueden usar como mejorantes de la función cerebrovascular así como en el tratamiento de otras enfermedades relacionadas con el SNC tales como la demencia, la enfermedad de Alzheimer, la depresión, y como agentes nootrópicos . Los compuestos de la presente invención también son beneficiosos cuando se administran en combinación con otros fármacos tales como esteroides y agentes inmunosupresores, tales como ciclosporina A, rapamicina o bloqueadores del receptor de linfocitos T. En este caso, la administración de los compuestos permite una reducción de la dosificación de otros fármacos, previniendo con ello la aparición de los efectos secundarios indeseados asociados a los esteroides e inmunosupresores . Al igual que otros inhibidores de la PDE4 (véanse las referencias anteriores) , los compuestos de la invención también se pueden usar para bloquear, tras el tratamiento preventivo y/o curativo, los efectos erosivos y ulcerógenos inducidos por una variedad de agentes etiológicos, tales como fármacos antiinflamatorios (antiinflamatorios esteroideos o no esteroideos) , el estrés, el amoniaco, el etanol y los ácidos concentrados . Se pueden usar solos o en combinación con antiácidos y/o fármacos antisecretorios en el tratamiento preventivo y/o curativo de patologías digestivas como las úlceras inducidas por fármacos, úlceras pépticas, úlceras relacionadas con H. Pylori , la esofagitis y la enfermedad por reflujo gastroesofágico. También se pueden usar en el tratamiento de situaciones patológicas en las que le daño a las células o los tejidos se produce a través de estados como anoxia o la producción de un exceso de radicales libres. Los ejemplos de tales efectos beneficios son la protección del tejido cardiaco tras la oclusión de la arteria coronaria o la prolongación de la viabilidad celular y tisular cuando se añaden los compuestos de la invención a soluciones conservantes para el almacenamiento de órganos de transplante o fluidos tales como sangre o semen. También son beneficiosos en la reparación tisular y la curación de heridas . Por lo tanto, los derivados de la piridazin~3 (2H) -ona de la invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y las composiciones farmacéuticas que comprenden dicho compuesto y/o las sales del mismo, se pueden usar en un procedimiento de tratamiento o prevención de trastornos del cuerpo humano susceptibles de mejora mediante la inhibición de la fosfodiesterasa 4, que comprende la administración, a un paciente que necesita tal tratamiento, de una cantidad eficaz de un derivado de la piridazin-3 (2H) -ona de la invención. Los resultados de la tabla I muestran que los compuestos de fórmula (I) son potentes inhibidores de la fosfodiesterasa 4 (PDE4) y por tanto son útiles en el tratamiento o la prevención de estados patológicos, enfermedades y trastornos conocidas por ser susceptibles de mejora mediante la inhibición de la PDE4, tales como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, dermatitis atópica, soriasis o enfermedad del intestino irritable. Los compuestos de la presente invención se pueden usar también en combinación con otros fármacos conocidos por ser eficaces en el tratamiento de estas enfermedades. Por ejemplo, en combinación con esteroides, agentes inmunosupresores, bloqueadores del receptor de linfocitos T y/o antiinflamatorios para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento del cuerpo humano o animal . Por lo tanto, otra realización de la invención es el uso de los compuestos de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de estados patológicos, enfermedades y trastornos que se conocen por ser susceptibles de mejora mediante la inhibición de la PDE4, así como un procedimiento para tratar un individuo afectado con un estado patológico o una enfermedad susceptible de mejorar mediante la inhibición de la PDE4, que comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) . La presente invención proporciona también composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, al menos un derivado de la piridazin-3 (2H) -ona de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable tal como un vehículo o un diluyente. El principio activo puede comprender del 0,001% al 99% en peso, preferiblemente del 0,01% al 90% en peso, de la composición dependiendo de la naturaleza de la formulación y si se va a realizar una dilución adicional antes de la aplicación. Preferiblemente, las composiciones se configurar en una forma adecuada para la administración oral, tópica, nasal, rectal, percutánea o inyectable . Los excipientes farmacéuticamente aceptables que se mezclan con el compuesto activo, o las sales de dicho compuesto, para formar las composiciones de esta invención, se conocen bien en sí y los excipientes usados realmente dependen, entre otras cosas, del procedimiento pretendido de administración de las composiciones .

Las composiciones para la administración oral pueden tomar la forma de comprimidos, comprimidos de liberación lenta, comprimidos sublinguales, cápsulas, aerosoles de inhalación, soluciones de inhalación, inhalación de polvo seco, o preparaciones líquidas, tales como mezclas, elixires, jarabes o suspensiones, conteniendo todas el compuesto de la invención; tales preparaciones se pueden realizar por procedimientos bien conocidos en la técnica. Los diluyentes que se pueden usar en la preparación de las composiciones incluyen aquellos diluyentes líquidos y sólidos que son compatibles con el principio activo, junto con colorantes o aromatizantes, si se desea. Los comprimidos o las cápsulas pueden contener convenientemente entre 2 y 500 mg de principio activo o la cantidad equivalente de una sal del mismo. La composición líquida adaptada para uso oral puede estar en forma de disoluciones o suspensiones. Las disoluciones pueden ser disoluciones acuosas de una sal soluble u otro derivado del compuesto activo en asociación con, por ejemplo, sacarosa para formar un jarabe. Las suspensiones pueden comprender un compuesto activo insoluble de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en asociación con agua, junto con un agente de suspensión o un aromatizante. Las composiciones para la inyección parenteral se pueden preparar a partir de sales solubles, que pueden estar o no liofilizadas y que se pueden disolver en medios acuosos sin pirógenos u otro líquido apropiado para una inyección parenteral . Las composiciones para administración tópica pueden tomar la forma de pomadas, cremas o lociones, que contienen todas el compuesto de la invención; tales preparaciones se pueden realizar por procedimientos bien conocidos en la técnica. Las dosis eficaces están normalmente en el intervalo de 10-600 mg de principio activo al día. La dosificación diaria se puede administrar en uno o más tratamientos, preferiblemente de 1 a 4 tratamientos, al día. La presente invención se ilustrará adicionalmente por los siguientes ejemplos. Los ejemplos se proporcionan solamente a modo de ilustración y no se interpretan como una limitación. La síntesis de los compuestos de la invención y de los intermedios para su uso en ella se ilustra por los siguientes ejemplos (incluidos los ejemplos de preparación (preparaciones 1 a 33)) que no limitan de ningún modo el alcance de la invención.

Los espectros de resonancia magnética nuclear 1H se registraron en un espectrómetro Varían Gemini 300. Los espectros de masas de baja resolución (m/z) se registraron en un espectrómetro de masas Micromass ZMD usando ionización IEP. Los puntos de fusión se registraron usando un aparato Perkin Elmer DSC-7. Las separaciones cromatográficas (procedimiento estándar) se obtuvieron usando un sistema Waters 2690 equipado con una columna Symmetry C18 (2,1 x 10 mm, 3,5 mm) . La fase móvil fue ácido fórmico (0,4 ml) , amoniaco (0,1 ml) , metanol (500 ml) y acetonitrilo (500 ml) (B) y ácido fórmico (0,46 ml) , amoniaco (0,115 ml) y agua (1000 ml) (A) : inicialmente del 0% al 95% de B en 18 minutos, y después 4 minutos con 95% de B. El tiempo de reequilibrado entre dos inyecciones fue 5 min. El caudal fue de 0,4 ml/min. El volumen de inyección fue de 5 microlitros. Los cromatogramas de ordenación de diodos se recogieron a 210 nM. Las separaciones cromatográficas (procedimiento B) se obtuvieron usando un sistema Waters 2690 equipado con una columna Symmetry C18 (2,1 x 10 mm, 3,5 mm) . La fase móvil fue ácido fórmico (0,4 ml) , amoniaco (0,1 ml) , metanol (500 ml) y acetonitrilo (500 ml) (B) y ácido fórmico (0,46 ml) , amoniaco (0,115 ml) y agua (1000 ml) (A): inicialmente del 0% al 95% de B en 26 minutos, y después 4 minutos con 95% de B. El tiempo de reequilibrado entre dos inyecciones fue 5 minutos . El caudal fue de 0,4 ml/min. El volumen de inyección fue de 5 microlitros. Los cromatogramas de ordenación de diodos se recogieron a 210 nM. EJEMPLOS DE PREPARACIÓN PREPARACIÓN 1 5-Acetil-4- [ (3-clorofenil) a ino] -2-etil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona Se añadió 3-cloroanilina (132 mg, 1,04 mmol) en trozos a una disolución agitada de 5-acetil-2-etil-4-nitro-6- fenilpiridazin-3 (2H) -ona (100 mg, 0,34 mmol) (Dal Piaz, V et al . , J. Med . Chem. 1997, 40, 1417) en etanol (2 ml) , . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y el producto final se recogió por filtración y se lavó con etanol y dietiléter para proporcionar el compuesto del título (65% de rendimiento) . p.f. 189, 0-190, 6°C. d(DMSO-d6): 1,34 (t, 3H) , 1,75 (s, 3H) , 4,18 (c, 2H) , 7,02 (m, 1H) , 7,17 (m, 2H) , 7,30 ( , 3H) , 7,40 (m, 3H) , 9,05 (s, ÍH) . PREPARACIÓN 2 5-Amino-l-etil-6-oxo-3-fenil-l, 6-dihidropiridazin-4-carbaldehído Una mezcla de 5-amino-6-oxo-3-fenil-1, 6-dihidropiridazin-4-carbaldehído (Dal Piaz, V., Ciciani, G, Giovannoni, P.F., Heterocycles, 1991 , 32, 1173-9) (258 mg, 1,2 mmol), bromuro de etilo (294 mg, 2,7 mmol) y carbonato potásico anhidro (240 mg, 2,4 mmol) en DMF anhidro (5 ml) se agitó a 85° C durante 2 horas. Se añadió agua fría (25 ml) y se recogió el precipitado por filtración para proporcionar el producto del título (90%) . d(CDCl3) : 1,43 (t, 3H) , 4,27 (m, 2H) , 6,95 (s ancho, 2H) , 7,48 (m, 5H) , 9,75 (s, ÍH) . PREPARACIÓN 3 O-metil-oxi a del 5-Amino-l-etil-6-oxo-3-fenil-l, 6-dihidro-piridazin-4-carbaldehído Se trató una suspensión del compuesto del título de la preparación 2 (121 mg, 0,5 mmol) en MeOH (5 ml) con una disolución de clorhidrato de metoxilamina (50 mg, 0,6 mmol) y Na2C03 (64 g, 0,6 mmol) en agua (10 ml) . Después, se añadió ácido acético (0,5 ml) y la mezcla se sometió a reflujo durante 24 h. La dilución con agua helada proporcionó el producto de reacción que se aisló por filtración (98% de rendimiento) . d(CDCl3): 1,43 (t, 3H) , 3,95 (s, 3H) , 4,30 (m, 2H) , 6,65 (s ancho, 1H) , 7,45 (m, 5H) , 7,90 (s ancho, 1H) , 7,95 (s, ÍH) . PREPARACIÓN 4 Metiléster del 5-Amino-6-oxo-3-fenil-l, 6-dihidro-piridazin-4-carboxílico Se añadió piperidina (0,4 ml) a una disolución agitada de 4-fenil-6H-isoxazolo [3 , 4-d] piridazin-7-ona (330 mg, 1,55 mmol) (V. Dal Piaz et al . , Heterocycles, 1991, 32 (6) , 1173) en metanol (15 ml) , y la mezcla se sometió a reflujo durante 1 hora. Se retiró el disolvente a presión reducida y el residuo se trató con agua. El sólido así formado se aisló por filtración y se secó proporcionar el producto del título (70% de rendimiento) . d(CDCl3): 3,49 (s, 3H) , 7,02 (s ancho, 2H) , 7,38 (s, 5H) . PREPARACIÓN 5 Metiléster del ácido 5-Amino-l-etil-6-oxo-3-fenil-1, 6-dihidro-piridazin-4-carboxílico A una disolución agitada del compuesto del título de la preparación 4 (245 mg , 1 mmol) en dimetilformamida anhidra (3 ml) , se añadieron carbonato potásico (276 mg, 2 mmol) y bromuro de etilo (0,150 ml, 2 mmol) y la mezcla final se agitó a 85 °C durante 2 horas. Después se vertió en agua helada. El sólido así formado se aisló por filtración y se secó proporcionar el producto del título (95%) . d(CDCl3): 1,41 (t, 3H) , 3,48 (s, 3H) , 4,25 (c, 2H) , 7,00 (s, 2H) , 7,38 (s, 5H) . PREPARACIÓN 6 Ácido 5-Amino-l-etil-6-oxo-3-fenil-l, 6-dihidro-piridazin-4-carboxílico Una disolución del producto del título de la preparación 5 (464 mg, 1,7 mmol) en una mezcla de NaOH 6N (7 ml) y EtOH (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Después se retiró el disolvente a presión reducida y el residuo así obtenido se diluyó con agua y se acidificó con HCl 6N. El sólido así formado se filtró y se lavó con agua para proporcionar el producto deseado (75%) d(CDCl3): 1,42 (t, 3H) , 4,22 (c, 2H) , 7,40 (s, 5H) . PREPARACIÓN 7 5-Amino-l-etil-6-oxo-3-fenil-l, 6-dihidro-piridazin-4-carboxamida Una mezcla agitada del compuesto del título de la preparación 6 (337 mg, 1,3 mmol) en cloruro de tionilo (5 ml) se calentó a 60 °C durante 1 hora. Entonces se dejó enfriar y se retiró el disolvente a presión reducida. Se añadió amoniaco (disolución acuosa al 33%, 7 ml) a 0°C y la mezcla se agitó durante 1 hora. El sólido así formado se filtró, se lavó con agua y se secó para proporcionar el producto deseado (60%) . d(CDCl3): 1,40 (t, 3H) , 4,23 (c, 2H) , 4,95 (s, 1H) , 5,00 (s, ÍH) , 7,46 (s, 5H) . PREPARACIÓN 8 5-Amino-l-etil-6-oxo-3-fenil-l, 6-dihidro-piridazin-4-carbonitrilo El producto del título de la preparación 7 (186 mg, 0,72 mmol) se resuspendió en POCl3 (5 ml) y la mezcla se agitó a 50-60 °C durante 1 hora. Entonces se dejó enfriar y se añadió cuidadosamente agua helada. El sólido así formado se aisló por filtración y se secó para proporcionar el producto deseado (80%) . d(CDCl3): 1,43 (t, 3H) , 4,26 (c, 2H) , 7,40-7,78 (m, 5H) . PREPARACIÓN 9 Etiléster del ácido 4- (4-Fluorobenzoil) -isoxazol-3 -carboxílico A una disolución fría (0 °C) y agitada de etóxido sódico (884 mg, 13 mmol), se añadió 3- ( 4-fluorofenil) -3-oxopropionaldehído (Baram, S. G. ; Shkurko, 0. P.; Mamaev, V. P. Seriya Khimicheskikh Nauk 1983, 2, 111-17) (2,16 g, 13 mmol) en etanol anhidro (20 ml) . Después se añadió gota a gota durante 1 hora -una disolución de cloro (hidroximino) acetato de etilo (2 g, 13,3 mmol) en etanol anhidro (10 ml) . Se retiró el disolvente a presión reducida y el residuo se lavó con agua fría. Finalmente, el producto del título se aisló por filtración y se secó (58%) . d(CDCl3) : 1,27 (t, 3H) , 4,34 (c, 2H) , 7,20 (m, 2H) , 7,88 (m, 2H) , 8,80 (s, ÍH) . PREPARACIÓN 10 4- (4-Fluorofenil) -6H-isoxazolo [3,4-d]piridazin-7-ona Una mezcla del compuesto del título de la preparación 9 (0,526 g; 0,2 mmol), ácido polifosfórico (4 g) , hidrato de hidrazina (0,25 g, 5 mmol) y etanol (4 ml) se agitó a 80°C durante 6 horas. Entonces se dejó enfriar y se añadió agua helada. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para proporcionar el compuesto deseado (67%) . d(DMSO-d6): 7,37 (m, 2H) , 7,92 (m, 2H) , 10,29 (s, ÍH) , 12,81 (s, ÍH) . PREPARACIÓN 11 Metiléster del ácido 5-amino-3- (4-fluorofenil) -6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-4-carboxílico Obtenido en forma de sólido (88%) a partir del compuesto del título de la preparación 10 usando el procedimiento experimental descrito en la preparación 4. d(CDCl3): 3,52 (s, 3H) , 7,04-7,46 (m, 4H) . PREPARACIÓN 12 Metiléster del ácido 5-arrdno-l-etil-3- (4-fluorofenil) -6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-4-carboxílico Obtenido en forma de sólido (96%) a partir del compuesto del título de la preparación 11 usando el procedimiento experimental descrito en la preparación 5. d(CDCl3): 1,40 (t, 3H) , 3,52 (s, 3H) , 4,23 (c, 2H) , 7,08 (m, 2H) , 7,34 (m, 2H) . PREPARACIÓN 13 Ácido 5-Amino-l-etil-3- (4-fluorofenil) -6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-4-carboxílico Obtenido en forma de sólido (67%) a partir del compuesto del título de la preparación 12 usando el procedimiento experimental descrito en la preparación 6. d( CDC13) : 1,30 (t, 3H) , 4,05 (c, 2H) , 7,05-7,80 (m, 4H) , 13,00 (s, ÍH) . PREPARACIÓN 14 5-Amino-l-etil-3- (4-fluorofenil) -6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-4-carboxamida Obtenido en forma de sólido (79%) a partir del compuesto del título de la preparación 13 usando el procedimiento experimental descrito en la preparación 7. d( CDCI3) : 1,41 (t, 3H) , 4,24 (c, 2H) , 4,95 (s, ÍH) , 5,58 (s, 1H) , 7,16 (m, 2H) , 7,52 (m, 2H) . PREPARACIÓN 15 5-Amino-l-etil-3- (4-fluorofenil) -6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-4-carbonitrilo Obtenido en forma de sólido (61%) a partir del compuesto del título de la preparación 14 usando el procedimiento experimental descrito en la preparación 8. d( CDC13) : 1,42 (t, 3H) , 4,26 (c, 2H) , 7,18-7,85 (m, 4H) . PREPARACIÓN 16 Etiléster del ácido 4- (3-Fluorobenzoil) -isoxazol-3 -carboxílico El compuesto del título se obtuvo en forma de sólido (52% de rendimiento) partiendo del 3- (3-flUorofenil) -3-oxo-propionaldehído (Baram, S. G. ; Shkurko, O. P.; Mamaev, V. P. Seriya Khimicheskikh Nauk 1983, 2, 111-17) y cloro (hidroximino) acetato de etilo en presencia de etóxido sódico, usando el procedimiento experimental descrito en la preparación 9. d(CDCl3): 1,28 (t, 3H) , 4,35 (c, 2H) , 7,30-7,70 (m, 4H) , 8,83 (s, ÍH) . PREPARACIÓN 17 4- (3 -Fluorofenil) -6H-isoxazolo [3,4-d]piridazin-7-ona Obtenido en forma de sólido (71%) a partir del compuesto del título de la preparación 16 usando el procedimiento experimental descrito en la preparación 10. d( CDC13) : 7,20-7,60 (m, 4H) , 9,35 (s, ÍH) , 9,98 (s, ÍH) . PREPARACIÓN 18 Metiléster del ácido 5-amino-3- (3-fluorofenil) -6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-4-carboxílico Obtenido en forma de sólido (73%) a partir del compuesto del título de la preparación 17 usando el procedimiento experimental descrito en la preparación 4. d( CDCI3) : 3,51 (s, 3H) , 6,90-7,60 (m, 4H) .

PREPARACIÓN 19 Metiléster del ácido 5-amino-l-etil-3- (3 -fluorofenil) -6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-4-carboxílico Obtenido en forma de sólido (95%) a partir del compuesto del título de la preparación 18 usando el procedimiento experimental descrito en la preparación 5. d( CDC13) : 1,41 (t, 3H) , 3,52 (s, 3H) , 4,24 (c, 2H) , 7,00-7,43 (m, 4H) . PREPARACIÓN 20 Ácido 5-Amino-l-etil-3- (3-fluorofenil) -6-sxo-l, 6-dihidro-piridazin-4-carboxílico Obtenido en forma de sólido (73%) a partir del compuesto del título de la preparación 19 usando el procedimiento experimental descrito en la preparación 6. d( CDCI3) : 1,25 (t, 3H) , 4,07 (c, 2H) , 7,00-7,80 (m, 4H) , 13,00 (s, ÍH) . PREPARACIÓN 21 5-Amino-l-etil-3- (3-fluorofenil) -6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-4-carboxamida Obtenido en forma de sólido (60%) a partir del compuesto del título de la preparación 20 usando el procedimiento experimental descrito en la preparación 7. d( CDCI3) : 1,41 (t, 3H) , 4,24 (c, 2H) , 5,00 (s, 1H) , 5,60 (s, ÍH) , 7,00-7,55 (m, 4H) .

PREPARACIÓN 22 5-Amino-l-etil-3- (3-fluorofenil) -6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-4-carbonitrilo Obtenido en forma de sólido (80%) a partir del compuesto del título de la preparación 21 usando el procedimiento experimental descrito en la preparación 8. d( CDC13) : 1,43 (t, 3H) , 4,26 (c, 2H) , 7,10-7,55 (m, 4H) . PREPARACIÓN 23 5-Acetil-4-amino-2-etil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona Una mezcla de 6-etil-3-metil-4-fenilisoxazolo [3 , 4-d]piridazin-7 (6H) -ona (Dal Piaz, V et al . , J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) (2,0 g, 7,83 mmol) y paladio al 10% en carbono (400 mg) en etanol (400 ml) se agitó en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente y 200 kPa durante 3 horas. El catalizador se filtró y se retiró el disolvente a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (98% de rendimiento) . p.f. 150, 8-152, 7°C d(CDCl3): 1,43 (t, 3H) , 1,67 (s ancho, 2H) , 1,78 (s, 3H) , 4,26 (c, 2H) , 7,45 (s, 5H) . PREPARACIÓN 24 4-Amino-5- (2-bromoacetil) -2-etil-6-fenil-2H-piridazin-3-ona A una disolución del compuesto del título de la preparación 23 (205 mg, 0,8 mmoles) en ácido acético anhidro (2,5 ml) en presencia de HBr al 47% (0,4 ml) , se añadió gota a gota una disolución de Br2 (41 µl, 0,8 mmol) en ácido acético anhidro (1,5 ml) . La mezcla se agitó a 40°C durante 1 hora y se trató después con agua helada. El sólido así formado se recogió por filtración y se purificó por recristalización en etanol para proporcionar el producto del título (88%) . d(CDCl3): 1,43 (t,3H) , 3,50 ( s, 2H) , 4,26 ( q, 2H ) 7,50 ( S, 5H) . PREPARACIÓN 25 4-Arnino-2-etil-5- (2 -metiltiazol-4-il) -6-fenil-2H-piridazin-3-ona Se añadió tioacetamida (50 mg, 0,65 mmol) a una suspensión del compuesto del título de la preparación 24 (219 mg, 0,65 mmol) en etanol (5 ml) , y la mezcla se sometió a reflujo durante 1,5 horas para proporcionar el producto deseado después del tratamiento con _ hielo y agua y filtración (80% de rendimiento) . d(CDCl3): 1,43 (t, 3H) , 2,75 (s, 3H) , 4,30 (m, 2H) , 6,17 (s, ÍH) , 6,60 (s, 2H) , 7,42 (m, 5H) . PREPARACIÓN 26 4-Amino-2-etil-6-fenil-5- (2-feniltiazol-4-il) -2H-piridazin-3-ona Obtenido en forma de sólido (80%) a partir del compuesto del título de la preparación 24 usando el procedimiento experimental descrito en la preparación 25. d(CDCl3): 1,46 (t, 3H) , 4,32 (c, 2H) , 6,33 (s, ÍH) , 7,36 (s, 5H) , 7,50 (m, 3H) , 7,95 (m, 2H) .

PREPARACIÓN 27 3- [ (2 -Dimetilamino) vinil] -6-etil-4-fenilisossazolo [3, 4-d] -piridazin-6 (7H) -ona Una mezcla de 3-metil-6-etil-4-fenilisossazolo [3,4-d] -piridazin-6 (7H) -ona (Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) (0,3 g, 1,17 mmol) y dimetilacetal de N,N-dimetilformamida (4,5 ml) se agitó a 100°C durante 4 horas.

Después de enfriar, se recogió por filtración el precipitado, se lavó con etanol frío y se secó proporcionar el compuesto del título (63%) . d(CDCl3): 1,40 (t, 3H) , 2,80 (s, 6H) , 4,20 (c, 2H) , 7,50 ( , 7H) . PREPARACIÓN 28 4-Amino-2-etil-6-fenil-5- (2H-pirazol-3-il) -2H-piridazin-3-ona Se sometió a reflujo durante 2 horas una suspensión del compuesto del título de la preparación 27 (150 mg, 0,5 mmol) en etanol (3 ml) e hidrato de hidrazina ( 0,75 ml, 24 mmol) .

Después de enfriar, el precipitado se recogió por filtración, se lavó con etanol frío y se secó (88%) . d(CDCl3): 1,40 (t, 3H) , 4,30 (c, 2H) , 5,80 (d, ÍH) , 7,20-7,40 (m, 6H) ,7,60 (s ancho, 2H) . PREPARACIÓN 29 4-Amino-2-etil-5- (2-metil-2H-pirazol-3-il) -6-fenil-2H-piridazin- 3 -ona A una disolución agitada del compuesto del título de la preparación 28 (197 mg , 0,70 mmol) en dimetilformamida anhidra (3 ml) , se añadieron carbonato potásico (193 mg, 1,4 mmol) y yoduro de metilo (87 µl, 1,4 mmol) y la mezcla final se agitó a 85°C durante 3 horas. Después se vertió en agua helada. El sólido así formado se aisló por filtración y se secó proporcionar el producto del título (57% de rendimiento) . d(CDCl3): 1,43 (t, 3H) , 3,91 (s, 3H) , 4,29 (c, 2H) , 5,19 (d, 1H) , 7,08 (d, ÍH) , 7,36 (s, 5H) . PREPARACIÓN 30 N1 -acetil-hidracida del ácido 5-amino-l-etil-6-oxo-3-fenil-l, 6-dihidro-piridazin-4-carboxílico Se calentó a 60 °C durante 1 hora una mezcla agitada del compuesto del título de la preparación 6 (337 mg, 1,3 mmol) en 5 ml de cloruro de tionilo. Entonces se dejó enfriar y se retiró el disolvente a presión reducida. El producto así formado se disolvió en dioxano anhidro (8 ml) e hidracida acética (259 mg, 3,5 mmol) se añadió. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. El producto de reacción se recogió por filtración y se secó (90% de rendimiento) . d(DMSO): 1,35 (t, 3H) , 1,97 (s, 3H) , 4,15 (c, 2H) , 7,17 (s ancho, 2H) , 7,30-7,60 (m, 5H) , 10,28 (s, ÍH) , 10,43 (s,lH).

PREPARACIÓN 31 4-Amino-2-etil-5- (5-metil- [1, 3,4] oxadiazol-2-il) -6-fenil-2H-piridazin-3 -ona Una suspensión del compuesto del título de la preparación 30 (220 mg, 0,7 mmol) se resuspendió en POCl3 (3,5 ml) y se agitó a 60°C durante 5 h. El tratamiento cuidadoso con hielo y agua y la filtración proporcionaron el producto deseado (57%) . d(CDCl3) : 1,47 (t, 3H) ,2,22 (s, 3H) , 4,29 (c, 2H) , 7,30-7,46 (m, 5H) . PREPARACIÓN 32 2-Etil-6-fenil-4, 5-dihidro-2H-piridazin-3-ona Se calentó a reflujo durante 7 horas una mezcla de ácido ?-oxobencenobutanoico (20,0 g, 0,112 mol), oxalato de etilhidrazina (16,8 g, 0,112 mol), y acetato sódico (33,6 g, 0,247 mol) en 240 ml de etanol. Se retiró el etanol y el residuo se trató con agua. La masa semisólida se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó. El aceite obtenido (22,9 g) se purificó por tratamiento con etiléter para proporcionar el compuesto del título (64 % de rendimiento) . d(CDCl3): 1,25 (t, 3H) , 2,60 (t, 2H) , 2,90 (t, 2H) , 3,90 (c, 2H) , 7,40 (m, 3H) , 7,75 (m, 2H) . PREPARACIÓN 33 2-Etil-6-fenil-2H-piridazin-3-ona Se añadió bromo gota a gota (13,17 g, 0,082 moles) a una disolución del producto del título de la preparación 32 (14,5 g, 0,072) en 280 ml de ácido acético glacial calentado a 90 °C. Después de la adición, se agitó la disolución a 90 °C durante una hora más. Se retiró el ácido acético y el residuo se trató con NaOH 2N y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó. El aceite obtenido se solidificó en el congelador para proporcionar el compuesto del título (98%) . EMBR: m/Z 201 (M+l) Y d(CDCl3): 1,40 (t, 3H) , 4,30 (c, 2H) , 7,00 (d, ÍH) , 7,50 (m, 3H) , 7,70 (d, 1H) , 7,80 (m, 2H) . PREPARACIÓN 34 4-Amino-2-etil-6-fenil-2H-piridazin-3-ona Una mezcla del producto del título de la preparación 33 (7,0 g, 0,035 mmol) y monohidrato de hidrazina (210 ml) se calentó a reflujo durante 24 horas. Se añadió una cantidad adicional de hidrato de hidrazina (200 ml) y se mantuvo a reflujo durante 24 horas más. La disolución se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (400 ml) . La suspensión se filtró y el residuo se lavó con agua y se secó en la estufa de vacío para proporcionar el compuesto del título (85%) . EMBR: m/Z 216 (M+l) Y d(CDCl3): 1,40 (t, 3H) , 4,30 (c, 2H) , 5,00 (s, 2H) , 6,70 (s, 1H) , 7,40 (m, 3H) , 7,72 (m, 2H) . PREPARACIÓN 35 2-Etil-6-piridin-3-il-2H-piridazin-3-ona Se añadió 3-acetilpiridina (4,55 ml, 0,042 mol) a una disolución fría de ácido glioxílico (3,8 g, 0,042 mol) y carbonato potásico (11,3 g, 0,080 mol) en agua (50 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente .durante 2,5 horas y luego se enfrió en hielo. Se añadió ácido acético (17,5 ml, 0,290 mol), seguido de oxalato de etilhidrazina (7,51 g, 0,050 mol) . La disolución se calentó a reflujo durante 3 horas y se enfrió en hielo. Se añadió carbonato potásico hasta pH 7 y se extrajo la disolución con diclorometano. La fase orgánica se evaporó y el aceite obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título (49 %) . d(CDCl3): 1,40 (t, 3H) , 4,30 (c, 2H) , 7,05 (m, ÍH) , 7,40 (m, ÍH) , 7,70 (m, ÍH) , 8,10 (m, ÍH) , 8,70 (d, ÍH) , 9,05 (s, 1H) .

PREPARACIÓN 36 4-Amino-2-etil-6-piridin-3-il-2H-piridazin-3-ona Obtenido en forma de sólido (71%) a partir del compuesto del título de la preparación 35 siguiendo el procedimiento experimental descrito en la preparación 34. d(CDCl3): 1,40 (t, 3H) , 4,30 (c, 2H) , 5,10 (s, 2H) , 6,70 (s, ÍH) , 7,40 (m, ÍH) , 8,10 (m, ÍH) , 8,70 (d, ÍH) , 9,05 (s, ÍH) . PREPARACIÓN 37 2-Metil-6-piridin-3-il-2H-piridazin-3-ona Obtenido en forma de sólido (36%) a partir de 3-acetilpiridina, ácido glioxílico y metilhidrazina usando el procedimiento experimental descrito en la preparación 35. EMBR: m/Z 188 (M+l) Y d(CDCl3): 3,90 (s, 3H) , 7,05 (m, ÍH) , 7,40 (m, ÍH) , 7,70 (m, 1H) , 8,10 (m, 1H) , 8,70 (d, 1H) , 9,05 (s, 1H) . PREPARACIÓN 38 4-Amino-2-metil-6-piridin-3-il-2H-piridazin-3 -ona Obtenido en forma de sólido (53%) a partir del compuesto del título de la preparación 37 siguiendo el procedimiento experimental descrito en la preparación 34. EMBR: m/Z 203 (M+l) Y d(CDCl3): 3,90 (s, 3H) , 5,10 (s, 2H) , 7,70 (s, ÍH) , 7,30 (m, ÍH) , 8,10 (m, ÍH) , 8,60 (d, ÍH) , 9,00 (s, ÍH) . PREPARACIÓN 39 2-Etil-6-piridin-4-il-2H-piridazin-3-ona Obtenido en forma de sólido (38%) a partir de 4-acetilpiridina, ácido glioxílico y oxalato de etilhidrazina usando el procedimiento experimental descrito en la preparación 35. ?MBR: m/Z 202 (M+l) Y d(DMSO-d6): 1,38 (t, 3H) , 4,20 (c, 2H) , 7,10 (m, ÍH) , 7,90 (m, 2H) , 8,18 (m, 1H) , 8,70 (m, 2H) . PREPARACIÓN 40 4-Amino-2-etil-6-piridin-4-il-2H-piridazin-3-ona Obtenido en forma de sólido (74%) a partir del compuesto del título de la preparación 39 siguiendo el procedimiento experimental descrito en la preparación 34. EMBR: m/Z 217 (M+l)+. d(DMSO-dg): 1,20 (t, 3H) , 4,00 (c, 2H) , 6,50 (s, 2H) , 6 , 60 (s, 1H) , 7,60 (m, 2H) , 8,50 (m, 2H) . PREPARACIÓN 41 6- (3 -Clorofenil) -2H-piridazin-3-ona Una mezcla agitada de ácido glioxílico (4,0 g, 0,054 moles) y 3-cloroacetofenona (25,06 g, 0,162 moles) se calentó a 105 °C durante 2 horas, luego se dejó enfriar hasta 40 °C y se añadió agua (60 ml) seguido de una disolución acuosa concentrada de NH4OH hasta pH 8. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (3 x 25 ml) para recuperar la 3-cloroacetofenona . La disolución amoniacal se agitó con monohidrato de hidrazina (2,70 g, 0,054 moles) y se calentó a reflujo durante 8 horas. El sólido resultante se recogió por filtración y se lavó con agua para proporcionar el compuesto del título (49 %) . EMBR: m/Z 207 (M+l) Y d(CDCl3): 7,00 (m, 1H) , 7,35 (m, 2H) , 7,70 (m, 2H) , 7,80 (s, ÍH) . PREPARACIÓN 42 6- (3 -Clorofenil) -2-etil-2H-piridazin-3-ona En atmósfera de nitrógeno se añadió gota a gota bromoetano (18,31 g, 0,168 mol) a una disolución de 6- (3-clorofenil) -2H-piridazin-3-ona (4,96 g, 0,024 mol) y carbonato potásico (19,90 g, 0,144 mol) en N,N-dimetilformamida (100 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y luego se añadieron agua (150 ml) y acetato de etilo (300 ml) . La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó. El aceite obtenido solidificó en la estufa de vacío para proporcionar el compuesto del título (96%) . d(CDCl3): 1,45 (t, 3H) , 4,30 (c, 2H) , 7,00 (d, ÍH) , 7,40 (m, 2H) , 7,70 (m, 2H) , 7,80 (s, ÍH) . PREPARACIÓN 43 4-Amino-6- (3-clorofenil) -2-etil-2H-piridazin-3-ona Obtenido en forma de sólido (25%) a partir del compuesto del título de la preparación 42 siguiendo el procedimiento experimental descrito en la preparación 34. EMBR: m/Z 250 (M+l) Y d(CDCl3): 1,45 (t, 3H) , 4,30 (c, 2H) , 5,00 (s, 2H) , 6,70 (s, 1H) , 7,35 (m, 2H) , 7,65 (m, 1H) , 7,80 (s, ÍH) . PREPARACIÓN 44 6- (6-Metilpiridin-3-il) -2H-piridazin-3-ona Obtenido en forma de sólido (37%) a partir de 3-acetil-6-metilpiridina, ácido glioxílico y monohidrato de hidrazina usando el procedimiento experimental descrito en la preparación 35. EMBR: m/Z 188 (M+l) Y d(DMS0-d6) : 2,40 (s, 3H) , 6,90 (d, ÍH) , 7,15 (m, 1H) , 7,90 (m, 2H) , 8,75 (s, ÍH) , 13,10 (s, 1H) . PREPARACIÓN 45 2-Etil-6- (6-metilpiridin-3-il) -2H-piridazin-3-ona Obtenido en forma- de sólido (57%) a partir del compuesto del título de la preparación 44 siguiendo el procedimiento experimental descrito en la preparación 42. EMBR: m/Z 216 (M+l)+ d(DMSO-d6): 1,15 (t, 3H) , 2,50 (s, 3H) , 4,10 (c, 2H) , 7,05 (d, 1H) , 7,40 (m, ÍH) , 8,05 (d, ÍH) , 8,10 (m, ÍH) , 9,00 (s, 1H) . PREPARACIÓN 46 4-Amino-2-etil-6- (6-metilpiridin-3-il) -2H-piridazin-3-ona Obtenido en forma de sólido (54%) a partir del compuesto del título de la preparación 45 siguiendo el procedimiento experimental descrito en la preparación 34. EMBR: m/Z 231 (M+l)+ d(DMSO-d6): 1,30 (t, 3H) , 2,50 (s, 3H) , 4,10 (c, 2H) , 6,60 (s ancho, 2H) , 6,70 (s, ÍH) , 7,30 (m, ÍH) , 8,00 (m, ÍH) , 8,80 (s, ÍH) . PREPARACIÓN 47 Etiléster del ácido 4- (4-Metoxi-benzoil) -5-metil-isoxazol-3-carboxílico Se añadió gota a gota 1- (4-metoxifenil) -butano-l,3-diona (Popic, V.V. et al . , Synthesis 1991 (3), 195) (5,5 g, 28,6 mmol) en 20 ml de etanol a una disolución enfriada con hielo de sodio metal (0,73 g, 31,7 mmol) en etanol al 100% (67 ml) , y la mezcla se agitó a 0° C durante 15 min. Se añadió gota a gota una disolución de cloro (hidroximino) acetato de etilo (4,34 g, 28,6 mmol) en etanol al 100% (12 ml) y la mezcla final se agitó a 0 °C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante la noche.

El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo así obtenido se resuspendió en acetato de etilo, se lavó con una disolución de bicarbonato sódico al 4%, agua y salmuera, se secó y se concentró para proporcionar un aceite amarillento que se purificó por cromatografía en columna (n-Hex/EtOAc 9:1 a 1:1) para proporcionar el compuesto del título (63% de rendimiento) en forma de aceite de color amarillo . d(CDCl3): 1,18 (t, 3H) , 2,58 (s, 3H) , 3,90 (s, 3H) , 4,20 (c, 2H) , 6,95 (d, 2H) , 7,80 (d, 2H) . PREPARACIÓN 48 4- (4-Metoxi-fenil) -3-metil-6H-isoxazolo [3,4-d]piridazin-7-ona Se añadió monohidrato de hidrazina (1,51 g, 29,6 mmol) gota a gota a una disolución del compuesto del título de la preparación 47 (5,22 g, 18 mmol) en etanol anhidro (38 ml) y la mezcla resultante se agitó durante la noche. Después de enfriar con un baño de hielo, se formó un precipitado que se recogió por filtración y se lavó con dietiléter para proporcionar el compuesto del título (91% de rendimiento) en forma de sólido de color blanco . d(DMSO-d6): 2,54 (s, 3H) , 3,84 (s, 3H) , 7,09 (d, 2H) , 7,56 (d, 2H) . EMBR (m/z) : 258 (M+l) + . PREPARACIÓN 49 6-Etil-4- (4-metoxifenil) -3-metil-6H-isoxazolo[3,4-d]piridazin-7-ona Se añadió bromuro de etilo (4,3 g, 39,7 mmol) a una suspensión del compuesto del título de la preparación 48 (3,4 g, 13,2 mmol) y carbonato potásico anhidro (5,48 g, 39,7 mmol) en dimetilformamida anhidra (50 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se retiró el disolvente a presión reducida y el residuo así obtenido se diluyó con agua (250 ml) , se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró para proporcionar el compuesto del título (79% de rendimiento) en forma de sólido de color amarillo. d(DMSO-ds): 1,30 (t, 3H) , 2,57 (s, 3H) , 3,84 (s, 3H) , 4,13 (c, 2H) , 7,10 (d, 2H) , 7,60 (d, 2H) . EMBR (m/z) : 286 (M+l) Y PREPARACIÓN 50 5-Acetil-4-amino-2-etil-6- (4-metoxi-fenil) -2H-piridazin-3-ona Una mezcla del compuesto del título de la preparación 49 (2,98 g, 10,4 mmol) y paladio al 10% en carbono (0,6 g) en etanol (500 ml) se agitó en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente y 200 kPa durante 3 horas. El catalizador se filtró y se retiró el disolvente a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (84% de rendimiento) . d( DMSO-d6) : 1,29 (t, 3H) , 1,75 (s, 3H) , 3,81 (s, 3H) , 4,10 (c, 2H) , 7,03 (d, 2H) , 7,35 (d, 2H) . PREPARACIÓN 51 4-Amino-2-etil-6- (4-hidroxi-fenil) -2H-piridazin-3-ona Una disolución agitada del compuesto del título de la preparación 50 (0,96 g, 3,3 mmol) en 0,7 ml de HBr (48% en agua) se calentó a 130 °C durante la noche. El sólido resultante se resuspendió en agua (50 ml) y luego se basificó con una disolución acuosa al 4% de bicarbonato hasta pH = 8-9. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de sólido de color blanco (60% de rendimiento) . d( DMS0-d6) : 1,30 (t, 3H) , 4,10 (c, 2H) , 6,65 (s, ÍH) , 6,85 (d, 2H) , 7,58 (d, 2H) . EMBR (m/z) : 232 (M+l) Y PREPARACIÓN 52 4-Amino-2-etil-6- (4-metoxi-fenil) -2H-piridazin-3-ona A una disolución del compuesto del título de la preparación 51 (0,4 g, 1,73 mmol) en metiletilcetona (17,3 ml) , se añadieron carbonato potásico (0,48 g, 3,46 mmol) y sulfato de dimetilo (0,12 g, 0,95 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se retiró el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (cartucho Biotage® para C-18 en fase inversa (agua (0,1M acetato de amonio) /acetonitrilo 95:5 a 5:95) para dar el compuesto del título en forma de sólido (59% de rendimiento) . EMBR (m/z) : 246 (M+l) Y Tiempo de retención: 8,40 min.

PREPARACIÓN 53 3-Metoxi-6-fenil-piridazina Se desgasificó una mezcla de 3-cloro-6-metoxi-piridazina (4,0 g, 27,7 mmol) y ácido fenilbórico (5,1 g, 41,6 mmol) en tolueno (160 ml) y se añadieron tetraquis (trifenilfosfina) paladio (960 mg, 0,83 mmol) y carbonato sódico 2M (29,3 ml, 58,7 mmol).

La mezcla se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 6 horas, luego se enfrió y se lavó la fase orgánica con NaOH 2M (75 ml) , se secó sobre sulfato de magnesio y se retiró el disolvente a presión reducida para dar un sólido que se sometió a cromatografía en columna (n-Hex/EtOAc 9:1 a 1:1) para proporcionar el compuesto del título (74% de rendimiento) en forma de sólido de color blanco. d(CDCl3): 4,18 (s, 3H) , 7,04 (d, ÍH) , 7,47 (m, 3H) , 7,78 (d, 1H) , 8,00 (dd, 2H) . PREPARACIÓN 54 4-Iodo-3 -metoxi-6-fenil-piridazina Se añadió n-BuLi (2,5M en hexanos, 2,27 ml, 5,67 mmol) a THF anhidro frío (-50 °C) (20 ml) en atmósfera de nitrógeno. Después se añadió 2 , 2 , 6, 6-tetrametilpiperidina (0,957, 0,8 g, 5,67 mmol) y se agitó la mezcla a -78 °C durante 30 min. Se añadió gota a gota una disolución del compuesto del título de la preparación 53 (0,5 g, 2,68 mmol) en THF (5 ml) y la mezcla se agitó a -78 °C durante 60 minutos. Luego se añadió yodo (1,51 g, 5,94 mmol) y la mezcla se agitó a esa temperatura durante 90 minutos y luego se calentó hasta la temperatura ambiente. La mezcla se neutralizó con metanol y el yodo residual se destruyó con una disolución saturada de tiosulfato sódico (ac). La mezcla se concentró a vacío, se repartió en acetato de etilo y agua y la fase orgánica se lavó con agua, se secó y se evaporó para dar un aceite que se purificó por cromatografía en columna (n-Hex/EtOAc 4:1) para proporcionar el compuesto del título (87% de rendimiento) en forma de aceite, que cristalizó. d(CDCl3): 4,22 (s, 3H) , 7,47 (m, 3H) , 7,96 (m, 2H) , 8,29 (s, ÍH) . PREPARACIÓN 55 (3 -Metoxi-6 -fenilpiridazin-4-il) fenilamina Se añadió una suspensión de acetato de paladio (II) (8 mg, 0,036 mmol), BINAP (23 mg, 0,036 mmol) en tolueno (5 ml) en atmósfera de argón a través de una cánula a una mezcla del compuesto del título de la preparación 54 (560 mg, 1,79 mmol), carbonato de cesio (2,92 g, 8,95 mmol) y anilina (200 mg, 2,15 mmol) en 12 ml de tolueno anhidro. La mezcla resultante se calentó a 120 °C en atmósfera de argón durante la noche. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se filtró a través de cristal sinterizado y se retiró el disolvente a presión reducida para obtener 760 mg de un aceite de color marrón que se purificó por cromatografía en columna (CH2Cl2/EtOAc 98:2 a 9:1) para proporcionar el compuesto del título (87% de rendimiento) en forma de sólido de color amarillo. d (CDCI3) : 4,27 (s, 3H) , 7,20-7,30 (m, 2H) , 7,35 (s, ÍH) , 7,40-7,50 ( , 6H) , 7,91 (dd, 2H) . EMBR (m/z) : 278 (M+l) Y PREPARACIÓN 56 6-Fenil-4-fenilamino-2H-piridazin-3-ona En un tubo sellado, en atmósfera de argón, se pusieron el compuesto del título de la preparación 55 (200 mg, 0,72 mmol), Nal (433 mg, 2,89 mmol) y acetonitrilo (3 ml) . Después se añadió trimetilclorosilano (314 mg, 2,89 mmol) gota a gota y la mezcla se sometió a reflujo durante 2 horas. La reacción se neutralizó mediante la adición de agua (50 ml) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de tiosulfato sódico, salmuera y se secó sobre sulfato sódico. La eliminación del disolvente a presión reducida dio 180 mg de un producto bruto que se purificó por cromatografía en columna (CH2C12/Et20 9:1) para proporcionar el compuesto del título (38% de rendimiento) en forma de sólido de color blanco. d (DMSO-dd) : 7,18 (s, ÍH) , 7,25-7,60 (m, 8H) , 7,78 (d, 2H) , 8,80 (s, ÍH) . EMBR (m/z): 264 (M+l)+. PREPARACIÓN 57 Etiléster del ácido 5-Metil-4- (4-metil-benzoil) -isoxazol-3-sarboxílico Obtenido en forma de aceite de color amarillo (83%) a partir de la l-p-tolil-butano-l,3-diona (Popic,V.V. et al . , Synthesis 1991 (3), 195) y cloro (hidroximino) cetato de etilo siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 47. d(CDCl3): 1,10 (t, 3H) , 2,42 ,(s, 3H) , 2,58 (s, 3H) , 4,18 (c, 2H) , 7,30 (d, 2H) , 7,70 (d, 2H) . PREPARACIÓN 58 3-Metil-4-p-tolil-6H-isoxazolo [3,4-d]piridazin-7-ona Obtenido en forma de sólido de color amarillo (38%) a partir del compuesto del título de la preparación 57 siguiendo el procedimiento experimental descrito en la preparación 48. El producto final se recristalizó en acetona. d(CDCl3): 2,48 (s, 3H) , 2,58 (s, 3H) , 7,35 (d, 2H) , 7,42 (d,.2H) . PREPARACIÓN 59 6-Etil-3-metil-4-p-tolil-6H-isoxazolo [3,4-d]piridazin-7-ona Obtenido en forma de sólido de color amarillo (89%) a partir del compuesto del título de la preparación 58 siguiendo el procedimiento experimental descrito en la preparación 49. d(CDCl3): 1,42 (t, 3H) , 2,48 (s, 3H) , 2,58 (s, 3H) , 4,30 (c, 2H) , 7,35 (d, 2H) , 7,45 (d, 2H) . EMBR (m/z) : 270 (M+l) Y Tiempo de retención: 9,60 min. PREPARACIÓN 60 5-Acetil-4-amino-2-etil-6-p-tolil-2H-piridazin-3-ona Obtenido en forma de sólido de color amarillo (91%) a partir del compuesto del título de la preparación 59 siguiendo el procedimiento experimental descrito en la preparación 50. d(CDCl3): 1,42 (t, 3H) , 1,80 (s, 3H) , 2,42 (s, 3H) , 4,28 (c, 2H) , 7,30 (d, 2H) , 7,38 (d, 2H) . EMBR (m/z): 272 (M+l)+. Tiempo de retención: 9,27 min. PREPARACIÓN 61 4-Amino-2-etil-6-p-tolil-2H-piridazin-3-ona Obtenido en forma de sólido de color amarillo (48%) a partir del compuesto del título de la preparación 60 siguiendo el procedimiento experimental descrito en la preparación 51. El producto final se recristalizó en metanol. d( DMSO-d6) : 1,32 (t, 3H) , 2,35 (s, 3H) , 4,15 (c, 2H) , 6,50 (s, 2H, NH2) , 6,75 (s, 1H) , 7,30 (d, 2H) , 7,68 (d, 2H) . EMBR (m/z) : 202 (M+l) Y Tiempo de retención: 9,07 min. PREPARACIÓN 62 3-oxo-l- (3 -metilfenil) -propen-1-olato de sodio Se añadió gota a gota Una disolución de l-m-toliletanona (5,36 g, 0,04 mol) y formato de etilo (4,44 ml, 0,066 mol) en 20 ml de tolueno anhidro a una suspensión de sodio (0,92 g, 0,04 mol) en 20 ml de tolueno anhidro a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche hasta la disolución completa del sodio. El sólido así obtenido se filtró y se lavó con etanol anhidro para proporcionar el producto del título (6,1 g, 83% de rendimiento) . d(CDCl3) : 2,51 (s, 3H) , 6,20 (s, ÍH) , 7,40-7,80 (m, 5H) , 8,20 (s, 1H) . PREPARACIÓN 63 Etiléster del ácido 4- (3-Metilbenzoil) -isoxazol-3 -carboxílico El compuesto del título se obtuvo en forma de sólido (55% de rendimiento) partiendo del compuesto del título de la preparación 62 y cloro (hidroximino) acetato de etilo en presencia de etóxido sódico, usando el procedimiento experimental descrito en la preparación 9. d(CDCl3): 1,30 (t, 3H) , 2,45 (s, 3H) , 4,47 (c, 2H) , 7,35-7,70 (m, 4H) , 8,86 (s, 1H) . PREPARACIÓN 64 4- (3 -Metilfenil) -6H-isoxazolo [3,4-d]piridazin-7-ona Obtenido en forma de sólido (86%) a partir del compuesto del título de la preparación 63 usando el procedimiento experimental descrito en la preparación 10. d(CDCl3) : 2,45 (s, 3H) , 7,30-7,80 (m, 4H) , 9,10 (s, 1H) , 9,80 (s, ÍH) . PREPARACIÓN 65 Metiléster del ácido 5-Amino-3- (3 -metilfenil) -6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-4-carboxílico Obtenido en forma de sólido (82%) a partir del compuesto del título de la preparación 64 usando el procedimiento experimental descrito en la preparación 4. d(CDCl3) : 2,45 (s, 3H) , 3,52 (s, 3H) , 7,20-7,48 (m, 4H) . PREPARACIÓN 66 Metiléster del ácido 5-Amino-l-etil-3- (3-metilfenil) -6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-4-carboxílico Obtenido en forma de sólido (87%) a partir del compuesto del título de la preparación 65 usando el procedimiento experimental descrito en la preparación 5. d(CDCl3) : 1,48 (t, 3H) , 2,45 (s, 3H) , 3,53 (s, 3H) , 4,32 (c, 2H) , 7,10-7,30 (m, 4H) . PREPARACIÓN 67 Ácido 5-Amino-l-etil-3- (3 -metilfenil) -6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-4-carboxílico Obtenido en forma de sólido (98%) a partir del compuesto del título de la preparación 66 usando el procedimiento experimental descrito en la preparación 6. d(CDCl3): 1,42 (t, 3H) , 2,48 (s, 3H) , 4,37 (c, 2H) , 7,12-7,48 (m, 4H) . PREPARACIÓN 68 5-Amino-l-etil-3- (3-metilfenil) -6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-4-carboxamida Obtenido en forma de sólido (75%) a partir del compuesto del título de la preparación 67 usando el procedimiento experimental descrito en la preparación 7. d(CDCl3): 1,45 (t, 3H) , 2,45 (s, 3H) , 4,28 (c, 2H) , 5,05 (s, 1H) , 5,40 (s, 1H) , 7,30-7,40 (m, 4H) .

PREPARACION 69 5-Amino-l-etil-3- (3 -metilfenil) -6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-4-carbonitrilo Obtenido en forma de sólido (71%) a partir del compuesto del título de la preparación 68 usando el procedimiento experimental descrito en la preparación 8. d(CDCl3): 1,48 (t, 3H) , 2,49 (s, 3H) , 4,30 (c, 2H) , 7,28-7,50 (m, 4H) . PREPARACIÓN 70 5-Acetil-2-etil-6-fenil-4- (quinolin-5-ilamino)piridazin-3 (2H) -ona Se añadió 60 mg (0,417 mmol) de 5-aminoquinolina a una disolución agitada de 80 mg (0,278 mmol) de 5-acetil-2-etil-4-nitro-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona (Dal Piaz, V et al . , J. Med. Chem. 1997, 40, 1417) en 4 ml de etanol. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante cuatro horas y el producto final se recogió por filtración y se lavó con dietiléter para proporcionar el compuesto del título (80 mg, 74,8 % de rendimiento) . p.f. 219, 9-221, 1°C. d(DMSO-d6): 1,31 (s, 3H) , 1,38 (m, 3H) , 4,22 (c, 2H) , 7,24 (m, 2H) 7,34-7,38 (m, 4H) , 7,55-7,63 (m, 2H) , 7,86 (d, ÍH) , 8,42 (d, 1H) , 8,92 (d, ÍH) , 9,19 (s, ÍH) .

PREPARACION 71 Etiléster del ácido 5-metil-4- (3-metilbenzoil) -isoxazol-3-carboxílico Obtenido en forma de aceite de color marrón (98%) a partir de la 1-m-tolil-butano-l, 3-diona (Popic, V.V. et al . , Synthesis 1991 (3), 195) y cloro (hidroximino) acetato de etilo siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 47. d(CDCl3) : 1,10 (t, 3H) , 2,42 (s, 3H) , 2,58 (s, 3H) , 4,18 (c, 2H) , 7,30-7,45 (m, 2H) , 7,50-7,60 (m, 2H) . PREPARACIÓN 72 3 -Metil-4-in-tolil-6H-isoxazolo [3,4-d]piridazin-7-ona Obtenido en forma de sólido de color amarillo (73%) a partir del compuesto del título de la preparación 71 siguiendo el procedimiento experimental descrito en la preparación 48. El producto final se recristalizó en acetona. d(CDCl3): 2,48 (s, 3H) , 2,58 (s, 3H) , 7,25-7,42 (m, 4H) , 10,05 (s ancho, NH) . PREPARACIÓN 73 6-Etil-3 -metil-4-m-tolil-6H-isoxazolo [3 , 4-d] piridazin-7-ona Obtenido en forma de sólido de color amarillo (85%) a partir del compuesto del título de la preparación 72 siguiendo el procedimiento experimental descrito en la preparación 49. d(CDCl3): 1,42 (t, 3H) , 2,48 (s, 3H) , 2,58 (s, 3H) , 4,30 (c, 2H) , 7,25-7,42 (m, 4H) . EMBR (m/z) : 270 (M+l)+.

Tiempo de retención: 9,63 min. PREPARACIÓN 74 5-Acetil-4-amino-2-etil-6-.m-tolil-2H-piridazin-3-ona Obtenido en forma de sólido de color amarillo (91%) a partir del compuesto del título de la preparación 73 siguiendo el procedimiento experimental descrito en la preparación 50. d(CDCl3): 1,42 (t, 3H) , 1,80 (s, 3H) , 2,42 (s, 3H) , 4,25 (c, 2H) , 7,25-7,42 (m, 4H) . EMBR (m/z) : 272 (M+l) Y Tiempo de retención*: 9,25 min. PREPARACIÓN 75 4-Amino-2 -etil-6 -m-tolil-2H-piridazin-3 -ona Obtenido en forma de sólido de color amarillo (28%) a partir del compuesto del título de la preparación 74 siguiendo el procedimiento experimental descrito en la preparación 51. d( DMSO-d6) : 1,32 (t, 3H) , 2,35 (s, 3H) , 4,15 (c, 2H) , 6,50 (s, 2H, NH2), 6,75 (s, ÍH) , 7,25-7,42 (m, 2H) . PREPARACIÓN 76 Metiléster del ácido 4- (2-etil-3-oxo-6-rp-tolil-2,3-dihidro-piridazin-4-ilamino) -benzoico Obtenido en forma de sólido (8%) a partir del compuesto del título de la preparación 74 y ácido 4-metoxicarbonilfenilbórico siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 5. EMBR (m/z) : 406 (M+l) Y Tiempo de retención: 10,15 min. PREPARACIÓN 77 N-Metoxi-5,N-dimetil-nicotinamida Una mezcla de ácido 5-metil-nicotínico (1,8 g, 13,1 mmoles) y S0C12 (10 ml) se calentó a 75 °C durante tres horas.

El S0C12 restante se retiró mediante destilación en vacío y el residuo oleoso se redisolvió cuidadosamente en diclorometano (16 ml) . Después se añadió clorhidrato de N,0-dimetílhidroxilamina ( 1,4 g, 14,4 mmol) . La mezcla de reacción se purgó con argón y se añadió gota a gota trietilamina (5,11 ml, 36,7 mmol) a 0 °C. Se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con diclorometano, se lavó con NaOH 2N, salmuera, y se secó y se concentró para proporcionar un aceite de color marrón que se purificó por cromatografía en columna (Si02, n-Hex/EtOAc 1:1 a EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (1,7 g, 71% de rendimiento) en forma de aceite de color castaño. d(CDCl3): 2,38 (s, 3H) , 3,37 (s, 3H) , 3,55 (s, 3H) , 7,81 (s ancho, ÍH) , 8,50 (d, ÍH) , 8,74 (d, ÍH) . EMBR (m/z): 181 (M+l)+. Tiempo de retención: 4,82 min. PREPARACIÓN 78 1- (5-Metil-piridin-3-il) -etanona En atmósfera de argón se añadió gota a gota bromuro de metilmagnesio (3 M en dietiléter, 9,86 ml) a una suspensión enfriada en hielo del compuesto del título de la preparación 77 (2,67 g, 14,8 mmoles). Tras completarse la adición, la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante una hora y luego se dejó aumentar la temperatura hasta la temperatura ambiente y se agitó durante cinco horas más. Después de este periodo de tiempo, la reacción se vertió en hielo, se añadió salmuera y la fase acuosa se extrajo con EtOAc, se secó y se concentró para proporcionar un aceite de color amarillento (1,81 g, 91%) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional . d(CDCl3) : 2,40 (s, 3H) , 2,65 (s, 3H) , 8,05 (s ancho, 1H) , 8,62 (d, 1H) , 8,98 (d, ÍH) . EMBR (m/z) : 136 (M+l) Y Tiempo de retención: 4,77 min. PREPARACIÓN 79 6- (5-Metil-piridin-3-il) -2H-piridazin-3-ona Se añadió carbonato potásico (1,97 g, 14,26 mmol) en trozos a una disolución fría de ácido glioxílico (0,548 g, 7,4 mmol) en agua (10 ml) y se incorporó lentamente el compuesto del título de la preparación 78 (1 g, 7,4 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 , 5 horas y luego se enfrió en hielo. Se añadió ácido acético (3 ml, 51,8 mmol), seguido de monohidrato de hidrazina (0,43 ml, 8,9 mmol). La disolución se calentó a reflujo durante 2 horas y se enfrió en hielo. El pH se ajustó hasta 7 mediante la adición de disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico y el sólido obtenido se filtró, se lavó con agua fría, dietiléter y se secó a vacío para proporcionar un sólido de color naranja (0,69 g, 50 %) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional . d( DMS0-d6) : 2,40 (s, 3H) , 7,05 (d, 1H) , 8,10 (d, 2H) , 8,50 (s ancho, ÍH) , 8,90 (d, 1H) . EMBR (m/z): 188 (M+l)+. Tiempo de retención: 4,57 min. PREPARACIÓN 80 2-Etil-6- (5-metil-piridin-3-il) -2H-piridazin-3-ona Obtenido en forma de aceite de color marrón (85%) a partir del compuesto del título de la preparación 79 siguiendo el procedimiento experimental descrito en la preparación 42. EMBR (m/z) : 216 (M+l)+. Tiempo de retención: 6,25 min. PREPARACIÓN 81 4-Amino-2-etil-6- (5-metil-piridin-3-il) -2H-piridazin-3-ona Obtenido en forma de aceite de color marrón (50%) a partir del compuesto del título de la preparación 80 siguiendo el procedimiento experimental descrito en la preparación 34 pero extrayendo la fase acuosa con EtOAc . d(CDCl3) : 1,42 (t, 3H) , 2,40 (s, 3H) , 4,25 (c, 2H) , 6,70 (s, ÍH) , 7,90 (s ancho, 1H) , 8,45 (s, 1H) , 8,78 (s, 1H) . EMBR (m/z) : 231 (M+l) Y Tiempo de retención: 5,49 min.

PREPARACIÓN 82 6-Etil-4-fenil-isoxazolo [3,4-d]piridazin-7 (6H) -ona Una mezcla de etil-4-benzoilisoxazol-3-carboxilato (G.

Renzi , V. Dal Piaz et al . Gazz . Chim. I tal, 1968, 98, 656,) (0,25 g, 1,02 mmol) y ácido polifosfórico (2,5 g) se calentó cuidadosamente a 50°C hasta que la disolución se aclaró. Se añadió oxalato de etilhidrazina (0,5 g , 3,33 mmol) y la mezcla se calentó a 90°C durante 5 horas. Después de enfriar, se añadió agua enfriada en hielo y el precipitado se recogió por filtración. El producto final se purificó por recristalización en etanol (0,24 g, 93% de rendimiento) p.f. : 173-174°C d(CDCl3): 1,55 (t, 3H) , 4,20 (c, 2H) , 7,60 (m, 3H) , 7,80 (m, 2H) , 9,30 (s, ÍH) . PREPARACIÓN 83 2-Etil-4-amino-5-hidroximetil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona Se trató una disolución del producto del título de la preparación 82 (0,15 g, 0,63 mmol) en DMSO anhidro (3 ml) en agitación con NaBH4 en trozos (0,28 g, 7,4 mmol) .La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora más . Tras dilución con agua enfriada en hielo el precipitado se recogió por filtración. Se obtuvieron cantidades adicionales del producto de reacción por extracción exhaustiva de la disolución, saturada con NH4C1, con acetato de etilo. Los sólidos combinados se recristalizaron en etanol para proporcionar el producto del título (0,12 g, 78% de rendimiento global) p.f. : 169-172°C d(DMSO-ds) : 1,25 (t, 3H) , 4,10 (c, 2H) , 4,20 (d, 2H) , 5,00 ( , ÍH) , 6,30 (s, 2H) , 7,40-7,50 (m, 5H) . PREPARACIÓN 84 2-Etil-4-amino- 5-acetiloximetil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona El producto del título de la preparación 83 (0,15 g, 0,61 mmol) se resuspendió en ácido polifosfórico (1 g) y se trató con ácido acético anhidro (2 ml) . La mezcla se calentó a 60°C durante 4 horas. Después de dilución con agua enfriada en hielo, se neutralizó la mezcla en agitación y enfriando con NaOH 6N y el precipitado se recogió por filtración. Se obtuvo una cantidad adicional del producto de reacción por extracción exhaustiva de la disolución con acetato de etilo. El producto final se purificó por cromatografía en columna (Si02, acetato de etilo) (0,16 g, 90% de rendimiento global) . p.f. : 112-115°C. d(CDCl3): 1,45 (t, 3H) , 2,10 (s, 3H) , 4,30 (c, 2H) , 4,95 (S, 2H) , 6,00 (s , 2H) ,7,50 (m, 5H) . PREPARACIÓN 85 4-Amino-5-butiriloximetil-2-etil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona A una mezcla de ácido polifosfórico (1 g) y ácido butírico (0,027ml, 0,305 mmol) calentada a 60°C, se añadió el compuesto del título de la preparación 83 (0,15 g, 0,61 mmol) en trozos con agitación y la suspensión se calentó durante 24 horas a la misma temperatura. " Tras dilución con agua enfriada en hielo, se neutralizó la mezcla en agitación y enfriando con NaOH 6N, y se extrajo con CH2C12. Se retiró el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (Si02, ciclohexano/acetato de etilo .1:3) (0,049 g, 22% de rendimiento) . p.f. : 107-110°C . d(CDCl3): 0,99 (t, 3H) , 1,29-1,40 (m, 3H) , 1,68-1,80 (m, 2H) , 2,38 (t, 2H) , 4,29 (c, 2H) , 4,96 (s , 2H) , 5,92 (s ancho, 2H) , 7,40-7,65 (m , 5H) . PREPARACIÓN 86 1- (6-Metil-piridin-3-il) -etanona Se puso 5-etil-2-metil-piridina (40 g, 0,33 mol) en un matraz de tres bocas inmerso en un baño de hielo y equipado con un agitador mecánico eficaz, un termómetro y un embudo de goteo. Se añadió ácido sulfúrico (14,9 ml, 0,26 mol) con agitación vigorosa. Después se añadieron ácido acético (47,5 ml) , anhídrido acético (46,3 ml) y por último, Cr03 (44 g, 0,44 mol) en pequeñas porciones, a una velocidad para mantener la temperatura de la mezcla de reacción entre 20-30 °C. La agitación continuó durante 24 horas. Luego se añadieron lentamente 200 ml de agua y Na2C03, hasta que se fue el color marrón del ácido crómico, y se extrajo el producto con acetato de etilo (3 x 200 ml) . Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y se retiró el disolvente. El residuo se destiló a presión reducida (110° C, 1,9 kPa) para dar 12,85 g del producto deseado. PREPARACIÓN 87 4-Amino-2-etil-5- [2- (4-metoxifenil) -l,3-tiazol-4-il] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona Se añadió 4-metoxitiobenzamida (298 mg, 1,78 mmol) a una suspensión del compuesto del título de la preparación 24 (600 mg, 1,78 mmol) en etanol (30 ml) , y la mezcla se sometió a reflujo durante 1,5 horas para proporcionar el producto deseado tras el tratamiento con hielo y agua y filtración (92% de rendimiento) . d(CDCl3) : 1,43 (t, 3H) , 3,85 (s, 3H) , 4,30 (c, 2H) , 6,22 (s, ÍH) , 6,98 (d, 2H) , 7,38 ( , 5H) , 7,83 (d, 2H) . PREPARACIÓN 88 4-Amino-2-etil-6-fenil-5- (2-piridin-4-il-l, 3-tiazol-4-il)piridazin-3 (2H) -ona Se añadió isotionicotinamida (247 mg, 1,78 mmol) a una suspensión del compuesto del título de la preparación 24 (600 mg, 1,78 mmol) en etanol (25 ml) , y la mezcla se sometió a reflujo durante 23 horas para proporcionar el producto deseado tras el tratamiento con hielo y agua y filtración (58% de rendimiento) . d(DMS0-ds) : 1,38 (t, 3H) , 4,20 (c, 2H) , 6,60 (s ancho, 2H) , 7,25 (m, 5H) , 7,40 (s, ÍH) , 8,00 (d, 2H) , 8,80 (d, 2H) .

PREPARACIÓN 89 4-Amino-5- [2- (4-clorofenil) -1, 3-tiazol-4-il] -2-etil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona Se añadió 4-clorotiobenzamida (306 mg, 1,78 mmol) a una suspensión del compuesto del título de la preparación 24 (600 mg, 1,78 mmol) en etanol (30 ml) , y la mezcla se sometió a reflujo durante 2,5 horas para proporcionar el producto deseado tras el tratamiento con hielo y agua y filtración (95,5% de rendimiento) . d(CDCl3): 1,43 (t, 3H) , 4,30 (c, 2H) , 6,18 (s, 1H) , 6,60 (s ancho, 2H) , 7,38 (m, 5H) , 7,40 (d, 2H) , 7,82 (d, 2H) . PREPARACIÓN 90 4- (5-amino-l-etil-6-oxo-3-fenil-l,6-dihidropiridazin-4-il) -1,3-tiazol-2-carboxilato de etilo Se añadió tiooxamato de etilo (305 mg, 2,29 mmol) a una disolución del compuesto del título de la preparación 24 (700 mg, 2,08 mmol) en DMF (30 ml) , y la mezcla se calentó a 50°C durante 23 horas. Después se extrajo la disolución con acetato de etilo y la fase orgánica se evaporó. El aceite de color naranja así obtenido se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo 8:2) para proporcionar el compuesto del título (13%) . d(CDCl3): 1,42 (m, 6H) , 4,30 (c, 2H) , 4,50 (c, 2H) , 6,58 (s, 1H) , 6,65 (s ancho, 2H) , 7,35 (m, 5H) .

EJEMPLOS EJEMPLO 1 4- [ (3 -Clorofenil) amino] -2-etil-5- (1-hidroxietil) -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona Durante 15 minutos se añadió NaBH4 en trozos (38 mg, 1 mmoles) a 0-5°C en agitación a una suspensión del compuesto del título de la preparación 1 (70 mg, 0,19 mmoles) en metanol (2 ml) . Tras la evaporación del disolvente, se añadió agua helada y el producto se filtró (85% de rendimiento) . EMBR: m/Z 370 (M+l) Y Tiempo de retención: 9,4 min. EJEMPLO 2 4- [ (3-Clorofenil) amino] -2-etil-5- (1-me oxietil) -6-fenilpiridazin- 3 (2H) -ona Se añadió PPA (600 mg) a una disolución del producto del título del ejemplo 1 (111 mg, 0,3 mmol) en metanol (5 ml) , y se agitó la mezcla en un tubo sellado a 120 °C durante 10 horas.

Entonces se dejó enfriar y se diluyó con agua. El producto final se aisló por filtración (96% de rendimiento) . EMBR: m/Z 384 (M+l) Y Tiempo de retención: 10,2 min. EJEMPLO 3 4- t (3-Clorofenil) amino] -2-etil-6-fenil-5-vinilpiridazin-3 (2H) -ona Se añadió H2S04 adsorbido en gel de sílice (Chavetz et al . , Synthetic Communications, 24, 2325, 1884) (400 mg) en trozos durante 4 horas a 80°C a una disolución del compuesto del título del ejemplo 1 (185 mg, 0,5 mmol) en tolueno (8 ml) . Después se filtró en gel de sílice y el residuo se lavó con acetona. Se retiró el disolvente a presión reducida y el residuo se trató con agua helada. El producto final precipitó y se aisló por filtración (63 % de rendimiento) . EMBR: m/Z 351 (M+l) Y Tiempo de retención: 10,5 min. EJEMPLO 4 4-Anilino-2,5-dietil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona Se agitó una mezcla del compuesto del título del ejemplo 3 (67 mg, 0,19 mmol) y paladio al 10% en carbono (50 mg) en etanol (10 ml) en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente y 400 kPa durante 2 h. El catalizador se filtró y se retiró el disolvente a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (71% de rendimiento) . EMBR: m/Z 319 (M+l) Y Tiempo de retención: 10,0 min. EJEMPLO 5 O-metiloxima del 5- [ (3 -Clorofenil) amino] -l-etil-6-oxo-3-fenil-1, 6-dihidropiridazin-4-carbaldehído Se agitó una mezcla del compuesto del título de la preparación 3 (50 mg, 0,18 mmol), 3-ácido clorofenilbórico (56 mg, 0,36 mmol), acetato cúprico anhidro (49 g, 0,27 mmol), trietilamina (50 µl, 0,36 mmol) y tamices moleculares activados (xxxxx g, 4 Á) en diclorometano anhidro (6 ml) en exposición al aire a temperatura ambiente durante 4 h. La reacción se filtró y se retiró el disolvente a presión reducida. El producto final se purificó por cromatografía en columna (43% de rendimiento) . EMBR: m/Z 382 (M+l) Y Tiempo de retención: 10,5 min. EJEMPLOS 6-9 5- [ (3-Clorofenil) amino] -l-etil-6-oxo-3-fenil-1 , 6-dihidropiridazin-4-carboni rilo l-Etil-5-{ [4- (hidroximetil) fenil] amino} -6-oxo-3-fenil-l, 6-dihidropiridazin-4-carbonitrilo l-Etil-6-oxo-3-fenil-5- [(3,4, 5-trifluorofenil) mino] -1 , 6-dihidropiridazin-4-carboni rilo 5- [ (4-Cianofenil) amino] -l-etil-6-oxo-3-fenil-l , 6-dihidropiridazin-4-carboni rilo Los compuestos del título se sintetizaron a partir del compuesto del título de la preparación 8 y el ácido bórico correspondiente, siguiendo el procedimiento del ejemplo 5. Los datos de EM/IEP y los tiempos de retención de HPLC se resumen en la tabla 1. Tabla 1 EJEMPLOS 10-12 l-Etil-3- (4-fluorofenil) -5-{ [4- (hidroximetil) fenil] amino} -6-oxo- 1 , 6-dihidropiridazin-4-carboni rilo 5- [ (4-Cianofenil) amino] -l-etil-3- (4-fluorofenil) -6-oxo-l , 6-dihidropiridazin-4-carbonitrilo l-Etil-3- (4-fluorofenil) -6-oxo-5- [(3,4,5-trifluorofenil) amino] - 1 , 6-dihidropiridazin-4-carboni rilo Los compuestos del título se sintetizaron a partir del compuesto del título de la preparación 15 y el ácido bórico correspondiente, siguiendo el procedimiento del ejemplo 5. Los datos de EM/IEP y los tiempos de retención de HPLC se resumen en la tabla 2. Tabla 2 EJEMPLO 13 l-Etil-3- (4-fluorofenil) -6-oxo-5- (piridin-3-ilamino) -1 , 6-dihidro?iridazin-4-carboni rilo Una mezcla del compuesto del título de la preparación (300 mg, 1,16 mmolj , 3-bromopiridina (0,134 ml, 1,39 mmol), carbonato potásico (320 mg, 2,32 mmol), yoduro de cobre (I) anhidro (22 mg, 0,12 mmol) y N,N' -dimetiletilendiamina (25 µl, 0,23 mmol) en dioxano anhidro (1,2 ml) se sometió a reflujo en atmósfera de argón durante 24 h. Luego se retiró el disolvente a presión reducida y se repartió el residuo en agua y diclorometano . La fase orgánica se lavó con agua y salmuera y se retiró el disolvente a presión reducida para proporcionar un producto crudo que se purificó por cromatografía en columna (12% de rendimiento) . EMBR: m/Z 336 (M+l) Y d(CDCl3) : 1,40 (t, 3H) , 4,28 (c, 2H) , 7,15 (m, 2H) , 7,43 (m, ÍH) , 7,65 (m, 3H) , 8,40 (s, ÍH) , 8,65 (s ancho, 2H) . EJEMPLOS 14-16 l-Etil-3- (3-fluorofenil) -5-{ [4- (hidroximetil) fenil] amino}-6-oxo-1, 6-dihidropiridazin-4-carbonitrilo 5- [ (4-Cianofenil) amino] -l-etil-3- (3-fluorofenil) -6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-4-carbonitrilo l-Etil-3- (3-fluorofenil) -6-oxo-5- [ (3,4, 5-trifluorofenil) amino] -1, 6-dihidropiridazin-4-carbonitrilo Los compuestos del título se sintetizaron a partir del compuesto del título de la preparación 22 y el ácido bórico correspondiente, siguiendo el procedimiento del ejemplo 5. Los datos de EM/IEP y los tiempos de retención de HPLC se resumen en la tabla 3.

Tabla 3 EJEMPLO 17 4- [ (3-Clorofenil) amino] -2-etil-5- (2-metil-l , 3-tiazol-4-il) -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona Obtenido en forma de sólido (65%) a partir del compuesto del título de la preparación 25 y el ácido bórico correspondiente, siguiendo el procedimiento del ejemplo 5. EMBR: m/Z 423 (M+l)+. Tiempo de retención: 9,9 min. EJEMPLO 18 4-[ (3-Clorofenil) amino] -2-etil-6-fenil-5- (2-fenil-1, 3-tiazol-4-il)piridazin-3 (2H) -ona Obtenido en forma de sólido (50%) a partir del compuesto del título de la preparación 26 y el ácido bórico correspondiente, siguiendo el procedimiento del ejemplo 5. EMBR: m/Z 486 (M+l)+. Tiempo de retención: 10,8 min. EJEMPLO 19 4- [ (3-Clorofenil) amino] -2-etil-5- (l-metil-lH-pirazol-5-il) -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona Obtenido en forma de sólido (73%) a partir del compuesto del título de la preparación 28 y el ácido bórico correspondiente, siguiendo el procedimiento del ejemplo 5. EMBR: m/Z 406 (M+l)+. Tiempo de retención: 9,5 min. EJEMPLOS 20-21 4-{ [2-Etil-5- (5-metil-l , 3 , 4-oxadiazol-2-il) -3-oxo-6-fenil-2 , 3-dihidropiridazin-4-il] amino}benzonitrilo 2-Etil-5- (5-metil-l , 3 , 4-oxadiazol-2-il) -6-fenil-4- [(3,4,5-trifluorofenil) amino]piridazin-3 (2H) -ona Los compuestos del título se sintetizaron a partir del compuesto del titulo de la preparación 30 y el ácido bórico correspondiente, siguiendo el procedimiento del ejemplo 5. Los datos de EM/IEP y los tiempos de retención de HPLC se resumen en la tabla 4. Tabla 4 EJEMPLO 22 4- [ (3-Clorofenil) amino] -2-etil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona Se añadió 3-cloroanilina (70 µl, 0,66 mmol) a una disolución agitada de 3, 4-dicloro-6-fenilpiridazina (Sircar, I, J. Het . Chem, 1983, 20, 1473-76) (100 mg, 0,44 mmol) en etanol (1 ml) y la mezcla final se sometió a reflujo durante 4 h. Se retiró el disolvente a presión reducida y el residuo se resuspendió en ácido acético (1 ml) y se sometió a reflujo durante 8 horas. Luego se retiró el disolvente a presión reducida y el residuo se resuspendió en agua y se trató con una disolución de amoniaco al 10% a pH 8. Se extrajo con diclorometano, se secaron las fases orgánicas combinadas y se retiró finalmente el disolvente a presión reducida . Se añadieron carbonato potásico (117 mg, 0,85 mmol) y bromuro de etilo (70 µl, 0,94 mmol) a una disolución del producto bruto así obtenido en dimetilformamida (2 ml) , y la mezcla final se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Después se vertió en salmuera y se extrajo con diclorometano. Se secaron las fases orgánicas combinadas y se retiró el disolvente a presión reducida para proporcionar un producto bruto que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (15% de rendimiento global) . EMBR: m/Z 326 (M+l) Y Tiempo de retención: 10,7 min. EJEMPLOS 23-24 2-Etil-4- [ (3-fluorofenil) amino] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 2-Etil-4- (1-naftilamino) -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona Los compuestos del título se sintetizaron a partir de 3,4-dicloro-6-fenilpiridazina (Sircar, I, J. Het . Chem, 1983, , 1473-76) y la correspondiente anilina, siguiendo el procedimiento del ejemplo 22. Los datos de EM/IEP y los tiempos de retención de HPLC se resumen en la tabla 5.

Tabla 5 EJEMPLO 25 2-Etil-6-fenil-4- (piridin-3-ilamino)piridazin-3 (2H) -ona Obtenido en forma de sólido (31%) a partir del compuesto del título de la preparación 34 y el correspondiente bromuro, siguiendo el procedimiento del ejemplo 13. EMBR: m/Z 293 (M+l)+. d(DMSO-d6): 1,37 (t, 3H) , 4,23 (c, 2H) , 7,14 (s, 1H) , 7,43 ( , 4H) , 7,82 (m, 2H) , 7,92 (d, ÍH) , 8,32 (d, 1H) , 8,70 (s, ÍH) , 9,03 (s, 1H) . EJEMPLO 26 2-Etil-6-fenil-4- (quinolin-5-ilamino)piridazin-3 (2H) -ona Obtenido en forma de sólido (14%) a partir del compuesto del título de la preparación 34 y el ácido bórico correspondiente, siguiendo el procedimiento del ejemplo 5. EMBR: m/Z 343 (M+l)+. d(DMSO-d6): 1,40 (t, 3H) , 4,30 (c, 2H) , 6,50 (s, ÍH) , 7,40 (m, 3H) , 7,55 ( , 3H) , 7,70 ( , ÍH) , 7,80 (m, ÍH) , 8,00 ( , ÍH) , 8,30 (m, 1H) , 8,95 (m, 1H) , 9,10 (s, ÍH) . EJEMPLO 27 4- (Diquinolin-5-ilamino) -2-etil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona Obtenido en forma de sólido (8%) a partir del compuesto del título de la preparación 34 y el ácido bórico correspondiente, siguiendo el procedimiento del ejemplo 5. EMBR: m/Z 469 (M+l) Y d(DMSO-d6) : 1,30 (t, 3H) , 4,12 (c, 2H) , 6,69 (s, 1H) , 7,35-7,46 (m, 9H) , 7,71 (s ancho, 2H) , 7,97 (d, 2H) , 8,20 (m, 2H) , 8,92 (s ancho, 2H) . EJEMPLO 28 4- [Bis (3, 4, 5-trifluorofenil) amino] -2-etil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona Obtenido en forma de sólido (10%) a partir del compuesto del título de la preparación 34 y el bromuro correspondiente, siguiendo el procedimiento del ejemplo 13. EMBR: m/Z 476 (M+l) Y d(DMSO-d6) : 1,30 (t, 3H) , 4,15 (c, 2H) , 7,20 (m, 4H) , 7,40 (m, 3H) , 7,55 (s, ÍH) , 7,80 (m, 2H) . EJEMPLO 29 4- [Bis (3 ,4-difluorofenil) amino] -2-etil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona Obtenido en forma de sólido (82%) a partir del compuesto del título de la preparación 34 y el ácido bórico correspondiente, siguiendo el procedimiento del ejemplo 5. EMBR: m/Z 440 (M+l) Y d(DMSO-ds): 1,32 (t, 3H) , 4,15 (c, 2H) , 6,92 (m, 2H) , 7,23 (m, 2H) , 7,30 (s, ÍH) , 7,42 (m, 5H) , 7,75 (m, 2H) .

EJEMPLO 30 4- [ (3, 4-Difluorofenil) amino] -2-etil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona Obtenido en forma de sólido (20%) a partir del compuesto del título de la preparación 34 y el ácido bórico correspondiente, siguiendo el procedimiento del ejemplo 5. d (DMSO-d6) : 1,35 (t, 3H) , 4,21 (c, 2H) , 7,13 (s, ÍH) , 7,30 (m, ÍH) , 7,46 (m, 4H) , 7,55 (m, 1H) , 7,81 (d, 2H) , 8,95 (s, ÍH) . EJEMPLO 31 4- [ (3 -Cloro-4-fluorofenil) amino] -2-etil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona Obtenido en forma de sólido (42%) a partir del compuesto del título de la preparación 34 y el ácido bórico correspondiente, siguiendo el procedimiento del ejemplo 5. EMBR: m/Z 344 (M+l) Y d (DMSO-d6) : 1,36 (t, 3H) , 4,23 (c, 2H) , 7,10 (s, ÍH) , 7,41-7,49 (m, 5H) , 7,64 (m, ÍH) , 7,81 (m,2H), 8,96 (s, ÍH) . EJEMPLO 32 4- [ (2-Etil-3-oxo-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-4-il) amino] benzonitrilo Obtenido en forma de sólido (21%) a partir del compuesto del título de la preparación 34 y el ácido bórico correspondiente, siguiendo el procedimiento del ejemplo 5. EMBR: m/Z 317 (M+l) Y d (DMSO-dg) : 1,37 (t, 3H) , 4,24 (c, 2H) , 7,46 (m, 4H) , 7,66 (m, 2H) , 7,84 (m, 4H) , 9,28 (s, ÍH) . EJEMPLO 33 2-Etil-4- [ (l-oxidopiridin-3-il) amino] -6-fenilpiridazin- 3 (2H) -ona Una disolución del compuesto sintetizado en el ejemplo (100 mg, 0,342 mmol) en diclorometano (4 ml) se añadió gota a gota a una disolución fría de 3-ácido cloroperoxibenzoico (69 mg, 0,342 mmol) en cloruro de metileno (2 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 27 horas y se añadió a una disolución de KHS04 en agua (15 ml, 25%) . La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó . El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol) para proporcionar 73 mg (0,237 mmol) del compuesto del título (70%) . EMBR: m/Z 309 (M+l) Y d (DMSO-d6) : 1,37 (t, 3H) , 4,23 (c, 2H) , 7,29 (s, 1H) , 7,37-7,45 (m, 4H) , 7,55 (d, ÍH) , 7,85 (m, 2H) , 7,96 (d,lH), 8,37 (s, ÍH) , 9,12 (s, ÍH) . EJEMPLO 34 2-Etil-6-piridin-3-il-4- (piridin-3 -ilamino) piridazin-3 (2H) -ona Obtenido en forma de sólido (15%) a partir del compuesto del título de la preparación 36 y el bromuro correspondiente, siguiendo el procedimiento del ejemplo 13.

EMBR: m/Z 294 (M+l)+. d(CDCl3): 1,49 (t, 3H) , 4,38 (c, 2H) , 7,07 (s, 1H) , 7,38 (m, 2H) , 7,62 (d, 1H) , 7,70 (s, 1H) , 8,06 (d, ÍH) , 8,47 (s, ÍH) , 8,66 (s, 2H) , 8,99 (s, ÍH) . EJEMPLO 35 2-Etil-4- [ (l-oxidoguinolin-5-il) amino] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona Obtenido en forma de sólido (53%) a partir del compuesto del título del ejemplo 26 usando el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 33. EMBR: m/Z 359 (M+l) Y d (DMSO-de) : 1,50 (t, 3H) , 4,40 (c, 2H) , 6,75 (s, 1H) , 7,35 (m, 5H) , 7,60 (m, 1H) , 7,70 (m, 1H) , 7,80 (m, ÍH) , 7,90 (m, ÍH) , 8,10 (s, ÍH) , 8,60 (dd, 2H) . EJEMPLO 36 2-Etil-6-piridin-4-il-4- (piridin-3 -ilamino) iridazin-3 (2H) -ona Obtenido en forma de sólido (16%) a partir del compuesto del título de la preparación 40 y el bromuro correspondiente, siguiendo el procedimiento del ejemplo 13. EMBR:' m/Z 294 (M+l) Y d( DMSO-d6) : 1,38 (t, 3H) , 4,26 (c, 2H) , 7,22 (s, 1H) , 7,44 (m, ÍH) , 7,81 (m, 2H) , 7,94 (m, ÍH) , 8,34 (d, 1H) , 8,65 (d, 2H) , 8,70 (s, ÍH) , 9,13 (s, ÍH) . EJEMPLO 37 2-Etil-4- (isoquinolin-4-ilamino) -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona Obtenido en forma de sólido (10%) a partir del compuesto del título de la preparación 34 y el bromuro correspondiente, siguiendo el procedimiento del ejemplo 13. EMBR: m/Z 343 (M+l)+. d(DMSO-d6) : 1,41 (t, 3H) , 4,27 (c, 2H) , 6,35 (s, 1H) , 7,34 (m, 3H) , 7,57 (m, 2H) , 7,75-7,86 (m, 3H) , 8,24 (d, ÍH) , 8,58 (s, ÍH) , 9,11 (s, ÍH) , 9,30 (s, ÍH) . EJEMPLO 38 2-Etil-6-fenil-4- [ (3,4, 5-trifluorofenil) amino]piridazin-3 (2H) -ona Obtenido en forma de sólido (27%) a partir del compuesto del título de la preparación 34 y el ácido bórico correspondiente, siguiendo el procedimiento del ejemplo 5. EMBR: m/Z 346 (M+l) Y d (DMSO-de) : 1,36 (t, 3H) , 4,22 (c, 2H) , 7,27 (s, ÍH) , 7,43-7,49 (m, 5H) , 7,85 (d, 2H) , 9,05 (s, ÍH) . EJEMPLO 39 2-Etil-4- [ (4-fluorofenil) amino] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona Obtenido en forma de sólido (17%) a partir del compuesto del título de la preparación 34 y el ácido bórico correspondiente, siguiendo el procedimiento del ejemplo 5. EMBR: m/Z 310 (M+l) Y d (DMSO-de) : 1,36 (t, 3H) , 4,22 (c, 2H) , 7,01 (s, ÍH) , 7,24 (m, 2H) , 7,41-7,50 (m, 5H) , 7,78 (m, 2H) , 8,87 (s, 1H) . EJEMPLO 40 2-Etil-6-piridin-3-il-4- (guinolin-5-ilamino)piridazin-3 (2H) -ona Obtenido en forma de sólido (0,8%) a partir del compuesto del título de la preparación 36 y el ácido bórico correspondiente, siguiendo el procedimiento del ejemplo 5. EMBR: m/Z 344 (M+l) Y Tiempo de retención: 6,9 min. EJEMPLO 41 2-Metil-6-piridin-3-il-4- (quinolin-5-ilamino)piridazin-3 (2H) -ona Obtenido en forma de sólido (1,1%) a partir del compuesto del título de la preparación 38 y el ácido bórico correspondiente, siguiendo el procedimiento del ejemplo 5. EMBR: m/Z 330 (M+l)+. Tiempo de retención: 6,1 min. EJEMPLO 42 2-Etil-6-piridin-4-il-4- (quinolin-5-ilamino)piridazin-3 (2H) -ona Obtenido en forma de sólido (0,6%) a partir del compuesto del título de la preparación 40 y el ácido bórico correspondiente, siguiendo el procedimiento del ejemplo 5. EMBR: m/Z 344 (M+l) Y Tiempo de retención: 6,2 min. EJEMPLO 43 2-Etil-4-{ [4- (hidroximetil) fenil] amino}-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona Obtenido en forma de sólido (0,6%) a partir del compuesto del título de la preparación 34 y el ácido bórico correspondiente, siguiendo el procedimiento del ejemplo 5. EMBR: m/Z 322 (M+l) Y Tiempo de retención: 9,0 min. EJEMPLO 44 4- [ (2-Metil-3-oxo-6-piridin-3-il-2, 3-dihidropiridazin-4-il) amino] benzonitrilo Obtenido en forma de sólido (0,3%) a partir del compuesto del título de la preparación 38 y el ácido bórico correspondiente, siguiendo el procedimiento del ejemplo 5. EMBR: m/Z 304 (M+l) Y Tiempo de retención: 7,2 min. EJEMPLO 45 4- [ (2-Etil-3-oxo-6-piridin-3-il-2, 3-dihidropiridazin-4-il) amino] benzonitrilo Obtenido en forma de sólido (8%) a partir del compuesto del título de la preparación 36 y el ácido bórico correspondiente, siguiendo el procedimiento del ejemplo 5. EMBR: m/Z 318 (M+l) Y d (DMSO-d6) : 1,38 (t, 3H) , 4,25 (c, 2H) , 7,50 (m, 2H) , 7,68 (m, 2H) , 7,80 (m, 2H) , 8,25 (d, ÍH) , 8,64 (d, ÍH) , 9,07 (s, ÍH) , 9,34 (s, ÍH) . EJEMPLO 46 Metil 4- [ (2-etil-3-oxo-6-fenil-2, 3-dihidropiridazin-4-il) amino] benzoato Obtenido en forma de sólido (49%) a partir del compuesto del título de la preparación 34 y el ácido bórico correspondiente, siguiendo el procedimiento del ejemplo 5.

EMBR: m/Z 350 (M+l)+. d (DMSO-d6) : 1,35 (t, 3H) , 3,85 (s, 3H) , 4,25 (c, 2H) , 7,40 (s, ÍH) , 7,50 (m, 3H) , 7,60 (d, 2H) , 7,85 (m, 2H) , 7,95 (d, 2H) , 9,20 (s, ÍH) . EJEMPLO 47 4-{ [2-Etil-6- (l-oxidopiridin-3-il) -3-oxo-2, 3-dihidropiridazin-4-il] amino}benzonitrilo Obtenido en forma de sólido (66%) a partir del compuesto del título del ejemplo 45 usando el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 33. EMBR: m/Z 334 (M+l) Y d (DMSO-dg) : 1,37 (t, 3H) , 4,24 (c, 2H) , 7,45 (s, ÍH) , 7,49 (m, ÍH) , 7,69 (d, 2H) , 7,81 (d, 3H) , 8,28 (d, ÍH) , 8,73 (s, 1H) , 9,37 (s, ÍH) . EJEMPLO 48 2-Etil-4- (isoquinolin-4-ilamino) -6-piridin-3-ilpiridazin-3 (2H) -ona Obtenido en forma de sólido (2,4%) a partir del compuesto del título de la preparación 36 y el bromuro correspondiente, siguiendo el procedimiento del ejemplo 13. EMBR: m/Z 344 (M+l) Y d( DMSO-d6) : 1,42 (t, 3H) , 4,29 (c, 2H) , 6,46 (s, 1H) , 7,37 (m, ÍH) , 7,75-7,89 (m, 3H) , 7,99 (d, ÍH) , 8,24 (d, ÍH) , 8,54 (m, 2H) , 8,81 (s, ÍH) , 9,17 (s, ÍH) , 9,30 (s, ÍH) .

EJEMPLO 49 2-Etil-4- [ (4-metilpiridin-3-il) amino] -6-piridin-3-ilpiridazin- 3 (2H) -ona Obtenido en forma de sólido (20%) a partir del compuesto del título de la preparación 36 y el bromuro correspondiente, siguiendo el procedimiento del ejemplo 13. EMBR: m/Z 308 (M+l)+. d (MSO-d6) : 1,39 (t, 3H) , 3,35 (s, 3H) , 4,24 , (c, 2H) , 6,40 (s, ÍH) , 7,37-7,45 (m, 2H) , 8,10 (m, ÍH) , 8,38 (d, ÍH) , 8,50 (s, 1H) , 8,58 (d, 1H) , 8,73 (s, ÍH) , 8,92 (s, 1H) . EJEMPLO 50 2-Etil-4- (isoquinolin-4-ilamino) -6-piridin-4-ilpiridazin-3 (2H) -ona Obtenido en forma de sólido (14%) a partir del compuesto del título de la preparación 40 y el bromuro correspondiente, siguiendo el procedimiento del ejemplo 13. EMBR: m/Z 344 (M+l)+. d (DMSO-d6) : 1,42 (t, 3H) , 4,30 (c, 2H) , 6,47 (s, ÍH) , 7,59 (d, 2H) , 7,75-7,88 (m, 3H) , 8,25 (d, 1H) , 8,53 (d, 2H) , 8,60 (s, ÍH) , 9,20 (s, ÍH) , 9,30 (s, ÍH) . EJEMPLO 51 Ácido 4- [ (2-Etil-3-oxo-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-4-il) amino] benzoico Se añadió una disolución de LiOH/H20 (72 mg, 1,72 mmol) en agua (2 ml) a una disolución del compuesto del título del ejemplo 46 (150 mg, 0,429 mmol) en metanol (12 ml) y tetrahidrofurano (8 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 horas. Se añadió una cantidad adicional de LiOH/H20 (36 mg, 0,86 mmol) y se mantuvo la agitación durante 24 horas más. Se evaporaron los disolventes y el residuo se disolvió en agua. La disolución se acidificó con HCl 2N y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó . El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, cloruro de metileno/ácido acético) para proporcionar 100 mg (0,298 mmol) del compuesto del título (69%) . EMBR: m/Z 336 (M+l) Y d (DMSO-d6) : 1,37 (t, 3H) , 4,24 (c, 2H) , 7,36 (s, ÍH) , 7,41-7,49 (m, 3H) , 7,57 (d, 2H) , 7,85 (d, 2H) , 7,95 (d, 2H) , 9,13 (s, ÍH) , 12,70 (s ancho, ÍH) . EJEMPLO 52 2-Etil-4- [ (4-metilpiridin-3-il) amino] -6-piridin-4-ilpiridazin-3 (2H) -ona Obtenido en forma de sólido (11%) a partir del compuesto del título de la preparación 40 y el bromuro correspondiente, siguiendo el procedimiento del ejemplo 13. EMBR: m/Z 308 (M+l) Y d( DMSO-d6) : 1,39 (t, 3H) , 3,34 (s, 3H) , 4,25 (c, 2H) , 6,41 (s, 1H) , 7,40 (s ancho, ÍH) , 7,71 (s ancho, 2H) , 8,30-8,76 (m, 4H) , 8,78 (s, 1H) . EJEMPLO 53 4- [ (2-Etil-3-oxo-6-piridin-4-il-2, 3-dihidropiridazin-4- il) amino] benzonitrilo Obtenido en forma de sólido (11%) a partir del compuesto del título de la preparación 40 y el ácido bórico correspondiente, siguiendo el procedimiento del ejemplo 5. EMBR: m/Z 318 (M+l) Y d (DMSO-dg) : 1,38 (t, 3H) , 4,26 (c, 2H) , 7,49 (s, ÍH) , 7,68 (m, 2H) , 7,81-7,87 (m, 4H) , 8,67 (d, 2H) , 9,37 (s, 1H) . EJEMPLO 54 4- [ (2-Etil-3-oxo-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-4-il) (metil) amino] benzonitrilo Se añadió yodometano (131 mg, 1,422 mmol) y carbonato potásico (131 mg, 0,948 mmol) a una disolución del compuesto del título del ejemplo 32 (150 mg, 0,474 mmol) en N,N-dimetilformamida (8 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió agua (40 ml) y la disolución se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) para proporcionar 100 mg (0,303 mmol) del compuesto del título (64%). EMBR: m/Z 331 (M+l) Y d (DMSO-d6) : 1,31 (t, 3H) , 3,44 (s, 3H) , 4,16 (c, 2H) , 7,05 (d, 2H) , 7,46-7,50 (m, 3H) , 7,65 (d, 2H) , 7,77 (s, ÍH) , 7,94 (d, 2H) . EJEMPLO 55 N- (4-Cianofenil) -N- (2-etil-3-oxo-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-4-il) acetamida Se añadió el compuesto del título del ejemplo 32 (100 mg, 0,316 mmol) a anhídrido acético (2 ml) y se sometió a reflujo durante 22 horas. Se añadió hielo y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con NaHC03 al 4%, agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) para proporcionar 80 mg (0,223 mmol) del compuesto del título (71%) . EMBR: m/Z 359 (M+l) Y d (DMSO-d6) : 1,35 (t, 3H) , 3,32 (s, 3H) , 4,21 (c, 2H) , 7,51 (m, 3H) , 7,58 (d, 2H) , 7,86 (d, 2H) , 7,93 (d, 2H) , 8,40 (s, ÍH) . EJEMPLO 56 6- (3 -Clorofenil) -2-etil-4- (piridin-3-ilamino)piridazin-3 (2H) -ona Obtenido en forma de sólido (33%) a partir del compuesto del título de la preparación 43 y el bromuro correspondiente, siguiendo el procedimiento del ejemplo 13. EMBR: m/Z 327 (M+l)+. d (DMSO-d6) : 1,37 (t, 3H) , 4,24 (c, 2H) , 7,16 (s, 1H) , 7,42-7,49 (m, 3H) , 7,78 (m, ÍH) , 7,88 (s, 1H) , 7,92 (m, 1H) , 8,33 (d, ÍH) , 8,71 (s, 1H) , 9,04 (s,lH). EJEMPLO 57 2-Etil-4- [metil (quinolin-5-il) amino] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona Obtenido en forma de sólido (32%) a partir del compuesto del título del ejemplo 26, usando el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 54. EMBR: m/Z 357 (M+l) Y d (DMSO-dg) : 1,15 (t, 3H) , 3,36 (s, 3H) , 3,95 (c, 2H) , 7,14 (s, 1H) , 7,23 (d, ÍH) , 7, 42-7,.65 (m, 5H) , 7,90 (m, 3H) , 8,35 (d, ÍH) , 8,91 (s, 1H) . EJEMPLO 58 6- (3 -Clorofenil) -2-etil-4- (isoquinolin-4-ilamino) piridazin-3 (2H) -ona Obtenido en forma de sólido (26%) a partir del compuesto del título de la preparación 43 y el bromuro correspondiente, siguiendo el procedimiento del ejemplo 13. EMBR: m/Z 377 (M+l) Y d( DMSO-d6) : 1,41 (t, 3H) , 4,28 (c, 2H) , 6,44 (s, ÍH) , 7,35-7,42 (m, 2H) , 7,52 (d, ÍH) , 7,70-7,88 (m, 4H) , 8,23 (d, 1H) , 8,59 (s, 1H) , 9,11 (s,lH), 9,30 (s, ÍH) .

EJEMPLO 59 N- (2-etil-3-oxo-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-4-il) -N-quinolin-5-il acetamida Obtenido en forma de sólido (45%) a partir del compuesto del título del ejemplo 26 usando el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 55. EMBR: m/Z 385 (M+l) Y d (DMSO-dg) : 1,34 (t, 3H) , 2,06 (s, 3H) , 4,23 (c, 2H) , 7,48 (m, 3H) , 7,63 (m, 1H) , 7,80-7,90 (m, 4H) , 8,07 (d, ÍH) , 8,24 (s, 1H) , 8,70 (d, 1H) , 8,96 (m, 1H) . EJEMPLO 60 2-Etil-4- (4-hidroximetil-fenilamino) -6-piridin-3-ilpiridazin-3 (2H) -ona Obtenido en forma de sólido (3%) a partir del compuesto del título de la preparación 36 y el ácido bórico correspondiente, siguiendo el procedimiento del ejemplo 5. EMBR: m/Z 323 (M+l) Y Tiempo de retención: 11 min. EJEMPLO 61 2-Etil-4- (isoquinolxn-4-ilamino) -6- (4-metoxifenil)piridazin-3 (2H) -ona Una mezcla agitada del compuesto del título de la preparación 52 (115 mg, 0,47 mmol), 4-bromoisoquinolina (117 mg, 0,56 mmol), yoduro de cobre (I) anhidro (8,9 mg, 0,047 mmol), N,N' -dimetiletilendiamina (8,3 mg, 0,094 mmol) y carbonato potásico (130 mg, 0,94 mmol) en dioxano anhidro (2 ml) se calentó en un dispositivo de microondas Emrys7M Optimizer a 160 °C durante 40 min. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celitec, el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (cartucho Biotage® para C-18 de fase inversa (agua (acetato de amonio 0 , 1M) /acetonitrilo 95:5 a 5:95) para dar el compuesto del título en forma de sólido (19% de rendimiento) . d(DMSO-d6): 1,4 (t, 3H) , 3,78 (s, 3H) , 4,28 (c, 2H) , 6,32 (s, 1H) , 6,90 (d, 2H) , 7,54 (d, 2H) , 7,70-7,90 (m, 3H) , 8,25 (d, ÍH) , 8,58 (s, 1H) , 9,10 (s, 1H) , 9,30 (s, ÍH) . EMBR (m/z): 373 (M+l)+. Tiempo de retención: 10,1 min. EJEMPLO 62 2-Etil-6- (4-metoxifenil) -4- (quinolin-5-ilamino)piridazin-3 (2H) -ona Se calentó una mezcla del compuesto del título de la preparación 52 (115 mg, 0,47 mmol), 5-ácido quinolilbórico (162 mg, 0,94 mmol), acetato cúprico anhidro (128 mg, 0,70 mmol), trietilamina (0,13 ml, 0,94 mmol) y tamices moleculares activados de 4 Á (368 mg) en diclorometano anhidro (2 ml) se calentó en un dispositivo de microondas Emrys™ Optimizer a 120 °C durante 40 min. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite®, se retiró el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (cartucho Biotage® para C-18 de fase inversa (agua (acetato de amonio 0 , 1M) /acetonitrilo 95:5 a 5:95) para dar el compuesto del título en forma de sólido (4% de rendimiento) . EMBR (m/z) : 373 (M+l) Y Tiempo de retención: 10,08 min. EJEMPLO 63 4-Anilino-2-etil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona Se añadió bromuro de etilo (88 mg, 0,81 mmol) a una suspensión del compuesto del título de la preparación 56 (70 mg, 0,27 mmol) y carbonato potásico anhidro (112 mg, 0,81 mmol) en dimetilformamida anhidra (2,5 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche . La mezcla se concentró y el residuo así obtenido se diluyó con acetato de etilo (100 ml) , se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró para proporcionar un residuo que se purificó por cromatografía en columna (cartucho Biotage0 CH2Cl2/Et20 95:5) para dar el compuesto del título en forma de sólido de color blanco (41% de rendimiento) . d(CD30D): 1,45 (t, 3H) , 4,31 (c, 2H) , 7,15 (s, ÍH) , 7,20 (m, 2H) , 7,36-7,47 (m, 6H) , 7,76 (d, 2H) . EMBR (m/z) : 292 (M+l) Y Tiempo de retención: 10,54 min. EJEMPLO 64 2-Etxl-6- (4-metilfenil) -4- (quinolin-5-ilamino)piridazin-3 (2H) -ona Obtenido en forma de sólido (8%) a partir del compuesto del título de la preparación 61 y ácido 5-quinolilbórico, siguiendo el procedimiento del ejemplo 5. El producto final se purificó mediante cromatografía en columna (cartucho Biotage® para C-18 de fase inversa (agua (acetato de amonio 0,1M) /acetonitrilo 95:5 a 5:95)) . d( DMS0-d6) : 1,40 (t, 3H) , 2,28 (s, 3H) , 4,26 (c, 2H) , 6,45 (s, ÍH) , 7,16 (d, 2H) , 7,49 (d, 2H) , 7,55 (dd, ÍH) , 7,68 (d, ÍH) , 7,84 (t, ÍH) , 7,98 (d, ÍH) , 8,31 (d, ÍH) , 8,95 (d, ÍH) , 9,07 (s, 1H) . EMBR (m/z): 357 (M+l)+. Tiempo de retención: 10,67 min. EJEMPLO 65 2-Etil-6- (4-metilfenil) -4- [ (l-oxidoquinolin-5-il) mino] piridazin-3 (2H) -ona Obtenido en forma de sólido de color amarillo (13%) a partir del compuesto del título del ejemplo 64 siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 33. El producto final se purificó por cromatografía en columna (cartucho Biotage para C-18 de fase inversa (agua (acetato de amonio 0 , 1M) /acetonitrilo 95:5 a 5:95)). d( DMS0-d6) : 1,40 (t, 3H) , 2,28 (s, 3H) , 4,26 (c, 2H) , 6,52 (s, ÍH) , 7,17 (d, 2H) , 7,46 (dd, 1H) , 7,54 (d, 2H) , 7,75-7,90 (m, 3H) , 8,48 (d, ÍH) , 8,62 (d, ÍH) , 9,12 (s, ÍH) . EMBR (m/z) : 373 (M+l)+. Tiempo de retención: 9,85 min.

EJEMPLO 66 2-Etil-6-fenil-4- (tieno [2, 3-c] piridin-3 -ilamino) piridazin-3 (2H) -ona Obtenido en forma de sólido (22%) a partir del compuesto del título de la preparación 34 y 3-bromo-tieno [2 ,3- c]piridina (S. Gronowitz, E. Sandberg, Arkiv für Kemi , 1970, 32, 249-68) siguiendo el procedimiento del ejemplo 13. d(CDCl3): 1,52 (t, 3H) , 4,39 (c, 2H) , 6,87 (s, ÍH) , 7,38 (m, 3H) , 7,51 (s, ÍH) , 7,67 (m, 3H) , 7,78 (s, ÍH) , 8,59 (m, ÍH) , 9,19 (s, ÍH) . EMBR (m/z) : 349 (M+l) Y Tiempo de retención: 14 min. EJEMPLO 67 l-Etil-6-oxo-3-fenil-5- (piridin-3-ilamino) -1, 6-dihidropiridazin-4-carbonitrilo Obtenido en forma de sólido (20%) a partir del compuesto del título de la preparación 8 y 3-bromopiridina siguiendo el procedimiento del ejemplo 13. EMBR (m/z) : 349 (M+l) Y Tiempo de retención: 8,0 min. EJEMPLO 68 l-Etil-3- (3 -metilfenil) -6-oxo-5- (piridin-3 -ilamino) -1,6-dihidropiridazin-4-carbonitrilo Obtenido en forma de sólido (47%) a partir del compuesto del título de la preparación 69 y ácido piridin-3- bórico siguiendo el procedimiento del ejemplo 5. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 13 h. EMBR (m/z) : 318 (M+l) Y Tiempo de retención: 14 min. EJEMPLO 69 2-Etil-5- (1-hidroxietil) -6-fenil-4- (quinolin-5-ilamino)piridazin-3 (2H) -ona Obtenido en forma de sólido (99%) a partir del compuesto del título de la preparación 70 siguiendo el procedimiento del ejemplo 1. d(CDCl3): 1,36 (m, 6H) , 2,88 (d, ÍH) , 4,16 (m, ÍH) , 4,30 (m, ÍH) , 4,91 (m, ÍH) , 6,95 (d, 1H) , 7,41 (m, 3H) , 7,46 (m, 3H) , 7,61 (t, 1H) , 7,85 (d, 1H) , 8,33 (s, ÍH) , 8,43 (d, ÍH) , 8,87 (s, 1H) . EMBR (m/z) : 387 (M+l) Y Tiempo de retención: 11 min. EJEMPLO 70 2-Etil-6- (4-metilfenil) -4- (piridin-3-ilamino)piridazin-3 (2H) -ona Obtenido en forma de sólido (8%) a partir del compuesto del título de la preparación 61 y 3-bromopiridina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 13. d( DMSO-d6) : 1,36 (t, 3H) , 2,34 (s, 3H) , 4,23 (c, 2H) , 7,11 (s, 1H) , 7,27 (d, 2H) , 7,43 (dd, ÍH) , 7,70 (d, 2H) , 7,90 (m, ÍH) , 8,32 (d, ÍH) , 8,69 (s, 1H) , 8,97 (s ancho, NH) . EMBR (m/z) : 307 (M+l) Y Tiempo de retención: 16 min.

EJEMPLO 71 2-Etil-4- (isoquinolin-4-ilamino) -6- (4-metilfenil) piridazin- 3 (2H) -ona Obtenido en forma de sólido (6%) a partir del compuesto del título de la preparación 61 y 4-bromoisoqu.inolina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 13. d( DMSO-d6) : 1,41 (t, 3H) , 2,27 (s, 3H) , 4,25 (c, 2H) , 6,33 (s, ÍH) , 7,16 (d, 2H) , 7,45 (d, 2H) , 7,73-7,87 (m, 3H) , 8,23 (d, 1H) , 8,57 (s, ÍH) , 9,05 (s, ÍH) , 9,30 (s ancho, NH) . EMBR (m/z) : 357 (M+l) Y Tiempo de retención: 17 min. EJEMPLO 72 2-Etil-6- (4-metilfenil) -4- [ (4-metilpiridin-3-il) amino] iridazin-3 (2H) -ona Obtenido en forma de sólido (10%) a partir del compuesto del título de la preparación 61 y 3-bromo~4-metilpiridina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 13. d( DMSO-d6) : 1,37 (t, 3H) , 2,21 (s, 3H) , 2,31 (s, 3H) , 4,21 (c, 2H) , 6,29 (s, ÍH) , 7,22 (d, 2H) , 7,39 (d, ÍH) , 7,57 (d, 2H) , 8,38 (d, ÍH) , 8,48 (s, ÍH) , 8,60 (s ancho, NH) . EMBR (m/z): 321 (M+l) Y Tiempo de retención: 9,51 min. EJEMPLO 73 2-Etil-6- (3 -metilfenil) -4- (piridin-3 -ilamino) piridazin-3 (2H) -ona * Obtenido en forma de sólido (8%) a partir del compuesto del título de la preparación 75 y 3-bromopiridina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 13. d( DMS0-d6) : 1,37 (t, 3H) , 2,36 (s, 3H) , 4,24 (c, 2H) , 7,11 (s, ÍH) , 7,24 (d, 1H) , 7,33 (t, 1H) , 7,44 (dd, 1H) , 7,57 (d, ÍH) , 7,62 (s, 1H) , 7,90 (m, ÍH) , 8,34 (d, ÍH) , 8,70 (s, 1H) , 8,99 (s ancho, NH) . EMBR (m/z) : 307 (M+l)+. Tiempo de retención: 15 min. EJEMPLO 74 2-Etil-4- (isoquinolin-4-ilamino) -6- (3 -metilfenil) piridazin-3 (2H) -ona Obtenido en forma de sólido (19%) a partir del compuesto del título de la preparación 75 y 4-bromoisoquinolina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 13. d( DMSO-ds) : 1,41 (t, 3H) , 2,27 (s, 3H) , 4,27 (c, 2H) , 6,35 (s, ÍH) , 7,16 (d, ÍH) , 7,22 (t, ÍH) , 7,31 (d, 1H) , 7,42 (s ancho, ÍH) , 7,75 (t, ÍH) , 7,82 (t, ÍH) , 7,86 (d, ÍH) , 8,23 (d, ÍH) , 8,58 (s, ÍH) , 9,06 (s, 1H) , 9,30 (s ancho, NH) . EMBR (m/z): 357 (M+l)+. Tiempo de retención: 17 min. EJEMPLO 75 2-Etil-6- (3 -metilfenil) -4- [ (4-metilpiridin-3-il) amino]piridazin-3 (2H) -ona Obtenido en forma de sólido (44%) a partir del compuesto del título de la preparación 75 y 3-bromo-4-metilpiridina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 13. d( DMSO-dg) : 1,38 (t, 3H) , 2,23 (s, 3H) , 2,32 (s, 3H) , 4,24 (c, 2H) , 6,32 (s, ÍH) , 7,20 (d, ÍH) , 7,28 (t, 1H) , 7,37 (d, 1H) , 7,50 (s, 1H) , 8,37 (d, 1H) , 8,44 (s, ÍH) , 8,49 (s ancho, NH) . EMBR (m/z): 321 (M+l)+. Tiempo de retención: 15 min. EJEMPLO 76 Ácido 4-{ [2-Etil-6- (3-metilfenil) -3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il] amino}benzoico El compuesto del título de la preparación 76 (40 mg, 0,11 mmoles) se trató con 3 ml de una disolución de LiOH (6,5 mg, 0,264 mmoles) en agua/THF/MeOH (1:1:1) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los disolventes volátiles de la mezcla se retiraron a presión reducida y se redisolvió la materia prima en metanol y se purificó mediante cromatografía en columna (cartucho Biotage® para C-18 de fase inversa (agua (acetato de amonio 0 , 1M) /acetonitrilo 95:5 a 5:95)) para dar el compuesto del título en forma de sólido de color blanco (16 mg, 4% de rendimiento) . d( CD3OD) : 1,36 (t, 3H) , 2,31 (s, 3H) , 4,24 (c, 2H) , 7,15 (d, 1H) , 7,23 (t, 1H) , 7,28 (s, 1H) , 7,37 (d, 2H) , 7,48 (d, 1H) , 7,54 (s, 1H) , 7,98 (d, 2H) . EMBR (m/z) : 350 (M+l)+. Tiempo de retención: 17 min.

EJEMPLO 77 2-Etil-6- (5-metilpiridin-3-il) -4- (piridin-3-ilamino)piridazin- 3 (2H) -ona Obtenido en forma de sólido (9%) a partir del compuesto del título de la preparación 81 y 3-bromopiridina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 13. EMBR (m/z) : 308 (M+l) Y Tiempo de retención: 12 min. EJEMPLO 78 2-Etil-4- (isoquinolin-4-ilamino) -6- (5-metilpiridin-3-il)piridazin-3 (2H) -ona Obtenido en forma de sólido (21%) a partir del compuesto del título de la preparación 81 y 4-bromoisoquinolina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 13. d(DMSO-d6): 1,42 (t, 3H) , 2,27 (s, 3H) , 4,29 (c, 2H) , 6,46 (s, ÍH) , 7,73-7,89 (m, 4H) , 8,24 (d, 1H) , 8,37 (s, ÍH) , 8,59 (s, 2H) , 9,12 (s, 1H) , 9,30 (s, NH) . EMBR (m/z) : 358 (M+l) Y Tiempo de retención: 11 min. EJEMPLO 79 2-Etil-6- (5-metilpiridin-3-il) -4- [ (4-metilpiridin-3-il) amino] piridazin-3 (2H) -ona Obtenido en forma de sólido (67%) a partir del compuesto del título de la preparación 81 y 3-bromo-4-metilpiridina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 13. d( DMSO-d6) : 1,38 (t, 3H) , 2,22 (s, 3H) , 2,32 (s, 3H) , 4,25 (c, 2H) , 6,39 (s, ÍH) , 7,39 (d, 1H) , 7,90 (s, ÍH) , 8,38 (d, ÍH) , 8,42 (s, ÍH) , 8,50 (s, ÍH) , 8,68 (d, ÍH) . EMBR (m/z): 322 (M+l)+. Tiempo de retención: 8 min. EJEMPLO 80 2-Etil-4- (l,7-naftiridin-5-ilamino) -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona Obtenido en forma de sólido (11%) a partir del compuesto del título de la preparación 34 y 5-bromo- [1, 7] naftiridina (M. Wozniak y H. C. van der Pías, J".

Heterocyclic Chem, 15, 1978, 731-36) siguiendo el procedimiento del ejemplo 13. d(DMSO-d6) : 1,38 (t, 3H) , 4,24 (c, 2H) , 7,23 (m, 2H) , 7,32 (m, 3H) , 7,75 (t, ÍH) , 7,85 (t, 1H) , 7,99 (d, ÍH) , 8,19 (d, 1H) , 8,31 (s, 1H) , 9,24 (s, ÍH) , 9,44 (s, ÍH) . p.f. : 215,9-216-6°C. EJEMPLO 81 [l-Etil-6-oxo-3-fenil-5- (piridin-3 -ilamino) -1, 6-dihidropiridazin-4-il] acetato de etilo Obtenido en forma de sólido (23%) a partir del compuesto del título de la preparación 84 y ácido piridin-3-bórico siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 5. p.f. : 144-145°C. d(CDCl3) : 1,40 (t, 3H) , 1,78 (s, 3H) , 4,10 (c, 2H) , 4,70 (s, 2H) , 7,51 (m, 7H) , 8,40-8,60 (m, 3H) .

EJEMPLO 82 butirato de [l-Etil-6-oxo-3-fenil-5- (piridin-3 -ilamino) -1, 6-dihidropiridazin-4-il] metilo Obtenido en forma de sólido (15%) a partir del compuesto del título de la preparación 85 y ácido piridin-3-bórico siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ej emplo 5. p.f.: 138-142°C. d(CDCl3): 0,99 (t, 3H) , 1,42 (t, 3H) , 1,62-1,70 (m, 2H) , 2,38 (t, 2H) , 4,29 (c, 2H) , 5,00 (s, 2H) , 7,40-7,57 (m , 5H) , 7,68 (s, 2H) , 8,25 (t,lH), 8,40 (s,lH), 9,37 (s, 1H) . EJEMPLO 83 2-Etil-5- [2- (4 -metoxifenil) -1, 3-tiazol-4-il] -6-fenil-4- (piridin-3-ilamino) piridazin-3 (2H) -ona Una mezcla del compuesto del título de la preparación 87 (0,25 g, 0,618 mmol), 3-bromopiridina (0,12 g, 0,74 mmol), yoduro de cobre (I) (12 mg, 0,06 mmol), carbonato potásico (0,18 g, 1,30 mmol) y 1, 1 ' -dimetiletilendiamina (0,013 ml, 0,12 mmol) en dioxano (2 ml) se calentó a 125 °C en un tubo sellado en atmósfera de nitrógeno durante 24h. Una vez a temperatura ambiente, las sales inorgánicas se filtraron y el disolvente se evaporó a presión reducida. La purificación del residuo mediante una columna de cromatografía rápida eluyendo con 1 : 9 hexano/acetato de etilo a 100% acetato, proporciona 110 mg del compuesto final deseado. (37% de rendimiento) . p.f. : 201, 1-201, 9°C. d(DMSO-de): 1,4 (m, 3 H) , 4,32 (c, J=7,0 Hz, 2 H) , 4,8 (s, 3H) , 6,80 (dd, J=8,0, 4,5 Hz, 1 H) , 6,95 (m, 3 H) , 7,10 (m, 1 H) , 7,15 (m, 2 H) , 7,2 (m, 3 H) , 7,42 (d, J=8,6 Hz, 2 H) , 7,81 (m, 1 H) , 8,15 (m, 1 H) , 8,97 (s, 1 H) . EJEMPLO 84 2-Etil-4- (isoquinolin-4-ilamino) -6- (6-metilpiridin-3-il)piridazin-3 (2H) -ona Obtenido en forma de sólido (6%) a partir del compuesto del título de la preparación 46 y 4-bromo-isoquinolina siguiendo el procedimiento del ejemplo 83. d( CDC13) : 1,45 (t, 3 H) , 2,58 (s, 3 H) , 4,40 (c, 2 H) , 6,62 (m, 1 H) , 7,20 ( , 1 H) , 7,80 ( , 4 H) , 8,05 (m, 1 H) , 8,10 (m, 1 H) , 8,65 (m, 2 H) , 9,22 (s,l H) . EMBR (m/z) : 358 (M+l) Y Tiempo de retención: 11 min. EJEMPLO 85 2-Etil-6- (6-metilpiridin-3-il) -4- (piridin-3 -ilamino) iridazin-3 (2H) -ona Obtenido en forma de sólido (15%) a partir del compuesto del título de la preparación 46 y 3 -bromopiridina siguiendo el procedimiento del ejemplo 83. d( CDC13) : 1,45 (t, 3 H) , 2,60 (s, 3 H) , 4,38 (c, 2 H) , 7,00 (s, 1 H) , 7,20 (m, 1 H) , 7,38 (m, 1 H) , 7,60 (m, 1 H) , 7,62 (s, 1H) , 7,98 (m, 1 H) , 8,42 (m, 1 H) , 8,62 (s, 1 H) , 8,82 (s,l H). EMBR (m/z) : 308 (M+l) Y Tiempo de retención: 7 min. EJEMPLO 86 2-Etil-5- [2- (4-metoxifenil) -1, 3-tiazol-4-il] -4- [ (4-metilpiridin-3-il) amino] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona Obtenido en forma de sólido (29%) a partir del compuesto del título de la preparación 87 y 3-bromo-4~metil- piridina siguiendo el procedimiento del ejemplo 83. p.f. : 210, 3-211, 1°C. d(DMSO-d6): 1,40 (t, J=7,l Hz, 3 H) , 2,18 (s, 3 H) 3,80 (m, 3 H) , 4,25 (c, J=7,l Hz, 2 H) , 6,75 (s, 1 H) , 6,90 (s, 1 H) , 7,00 (d, J=8,6 Hz, 2 H) , 7,18 (m, 5 H) , 7,55 (d, J=8,6 Hz, 2 H) , 7,80 (s, 1 H) , 7,90 (m, 1 H) , 8,57 (s, 1 H) . EJEMPLO 87 2-Etil-6-fenil-4- (piridin-3-ilamino) -5- (2-piridin-4-il-l,3-tiazol-4-il)piridazin-3 (2H) -ona Obtenido en forma de sólido (62%) a partir del compuesto del título de la preparación 88 y 3-bromopiridina siguiendo el procedimiento del ejemplo 83. p.f. : 207,2-208, 0°C. d(DMSO-d6): 1,40 (t, 3 H) , 4,22 (c, 2 H) , 6,78 (m, 1 H) , 7,05 (m, 1 H) , 7,10 (m, 2 H) , 7,18 (m, 4 H) , 7,45 (d, 2 H) , 7,80 (m, 1 H) , 8,05 (m, 1 H) , 8,60 (d, 2 H) , 9,05 (s, 1 H) .

EJEMPLO 88 4- [l-etil-6-oxo-3-fenil-5- (piridin-3 -ilamino) -1, 6-dihidropiridazin-4-il] -1, 3-tiazol-2-carboxilato de etilo Obtenido en forma de sólido (20%) a partir del compuesto del título de la preparación 90 y el ácido bórico correspondiente, siguiendo el procedimiento del ejemplo 5. p.f. : 165, 9-167, °C. d(CDCl3): 1,23 (t, 3H) , 1,40 (t, 3H) , 4,22 (m, 4H) , 6,82 (s, ÍH) , 7,12 (m, 4H) , 7,20 (m, 3H) , 7,38 (s, 1H) , 8,00 (s ancho, ÍH) , 9,00 (s, ÍH) . EJEMPLO 89 2-Etil-4- (isoquinolin-4-ilamino) -5- [2- (4-metoxifenil) -1,3-tiazol-4-il] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona Obtenido en forma de sólido (6%) a partir del compuesto del título de la preparación 87 y 4-bromo-isoquinolina siguiendo el procedimiento del ejemplo 83. d(CDCl3): 1,45 (t, 3 H) , 3,80 (m, 3 H) , 4,42 (c, 2 H) , 6,22 (s, 1 H) , 6,60 (d, 2 H) , 7,05 (d, 2 H) , 7,20 (m, 5 H) , 7,43 (m, 1 H) , 7,60 (m, 1 H) , 7,78 (m, 1 H) , 7,82 (m, 1 H) , 8,20 (m, 2 H) , 8,60 (s, 1 H) EJEMPLO 90 2-Etil-4- [ (4-metilpiridin-3-il) amino] -6-fenil-5- (2-piridin-4-il-l,3-tiazol-4-il)piridazin-3 (2H) -ona Obtenido en forma de sólido (18%) a partir del compuesto del título de la preparación 88 y 3-bromo-4-metil-piridina siguiendo el procedimiento del ejemplo 83. d(DMSO-d6) : 1,4 (t, J=7,3 Hz, 3 H) 2,1 (s, 3 H) 4,3 (c, J=7,3 Hz, 2 H) 6,7 (d, J=4 , 6 Hz, 1 H) 7,1 (m, 2 H) 7,2 (m, 4 H) 7,5 (m, 2 H) 7,7 (d, J=5,0 Hz, 1 H) 7,9 (s, 1 H) 8,6 (m, 3 H) EJEMPLO 91 5- [2- (4-Clorofenil) -l,3-tiazol-4-il] -2-etil-4- [ (4-metilpiridin-3-il) amino] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona Obtenido en forma de sólido (38%) a partir del compuesto del título de la preparación 89 y 3-bromo-4-metil-piridina siguiendo el procedimiento del ejemplo 83. d(DMSO-d6): 1,40 (t, 3 H) , 2,18 (s, 3 H) , 4,22 (c, 2 H) , 6,78 (m, 1 H) , 7,05 (s, 1 H) , 7,16 (m, 5 H) , 7,45 (d, 2 H) , 7,60 (d, 2 H) , 7,78 (d, 1 H) , 7,90 (s, 1 H) , 8,60 (s,l H) . EJEMPLO 92 5- [2- (4-Clorofenil) -1, 3-tiazol-4-il] -2-etil-6-fenil-4- (piridin-3 -ilamino) iridazin-3 (2H) -ona Obtenido en forma de sólido (30%) a partir del compuesto del título de la preparación 89 y 3-bromopiridina siguiendo el procedimiento del ejemplo 83. EMBR (m/z): 486 (M+l)+. Tiempo de retención: 9,67 min. EJEMPLO 93 5- [2- (4-Clorofenil) -1, 3-tiazol-4-il] -2-etil-4- (isoquinolin-4-ila ino) -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona Obtenido en forma de sólido (2%) a partir del compuesto del título de la preparación 89 y 4-bromoisoquinolina siguiendo el procedimiento del ejemplo 83 . d(CDCls): 1,45 (t, 3 H) , 4,42 (c, 2 H) , 6,38 (s, 1 H) , 6,95 (d, 2 H) , 7,10 (d, 2 H) , 7,25 (m, 6 H) , 7,45 (m, 1 H) , 7,60 (m, 1 H) , 7,65 (m, 2 H) , 8,20 (m, 2 H) . EJEMPLO 94 2-Etil-4- [ (4-metilpiridin-3-il) amino] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona Obtenido en forma de sólido (47%) a partir del compuesto del título de la preparación 34 y el bromuro correspondiente, siguiendo el procedimiento del ejemplo 13. EMBR: m/Z 307 (M+l) Y d (DMSO-d6) : 1,38 (t, 3H) , 2,22 (s, 3H) , 4,23 (c, 2H) , 6,31 (s, 1H) , 7,40 (m, 4H) , 7,68 (m, 2H) , 8,37 (d, ÍH) , 8,49 (s, 1H) , 8,64 (s, ÍH) . EJEMPLO 95 2-Etil-4- [ (4-metil-l-oxidopiridin-3-il) amino] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona Obtenido en forma de sólido (64%) a partir del compuesto del título del ejemplo 94 usando el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 33. EMBR: m/Z 323 (M+l) Y d(DMSO-d6): 1,37 (t, 3H) , 2,14 (s, 3H) , 4,22 (c, 2H) , 6,54 (s, ÍH) , 7,36 (d, ÍH) , 7,42 (m, 3H) , 7,76 (m, 2H) , 7,90 (d, ÍH) , 8,20 (s, ÍH) , 8,62 (s, 1H) .

EJEMPLO 96 4- [ (2-etil-3-oxo-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-4-il) amino] benzoato de etilo. Obtenido en forma de sólido (57%) a partir del compuesto del título de la preparación 34 y el ácido bórico correspondiente, siguiendo el procedimiento del ejemplo 5. EMBR: m/Z 364 (M+l)+. d(CDCl3) : 1,30 (t, 3H) , 1,50 (t, 3H) , 4,30 (de, 4H) , 7,25 (m, 3H) , 7,40 (m, 3H) , 7,70 (m, 2H) , 7,90 (s, ÍH) , 8,10 (m, 2H) . Los siguientes ejemplos ilustran composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención. EJEMPLOS DE COMPOSICIÓN: EJEMPLO 1 DE COMPOSICIÓN Preparación de comprimidos Formulación: Compuesto de la presente invención 5,0 mg Lactosa 113 , 6 mg Celulosa microcristalina 28,4 mg Dióxido de silicio ligero 1,5 mg Estearato de magnesio 1,5 mg Usando una máquina mezcladora, se mezclaron 15 g del compuesto de la presente invención con 340,8 g de lactosa y 85,2 g de celulosa microcristalina. La mezcla se somete a moldeo por compresión usando un compactador de rodillos para dar un material comprimido similar a copos . El material comprimido similar a copos se pulveriza usando un molino de martillo, y el material pulverizado se tamiza a través de un tamiz del n° 20 de malla americana. Una porción de 4,5 g de dióxido de silicio ligero y 4,5 g de estearato de magnesio se añaden al material tamizado y se mezclan. El producto mezclado se somete a una máquina de comprimir equipada con un sistema de-matriz y punzón de 7,5 mm de diámetro, obteniendo con ello 3.000 comprimidos, con 150 mg en peso cada uno. EJEMPLO 2 DE COMPOSICIÓN Preparación de comprimidos recubiertos Formulación: Compuesto de la presente invención 5,0 mg Lactosa 95,2 mg Almidón de maíz 40,8 mg Polivinilpirrolidona K25 7,5 mg Estearato de magnesio 1 , 5 mg Hidroxipropilcelulosa 2,3 mg Polietilenglicol 6000 0,4 mg Dióxido de titanio 1,1 mg Talco purificado 0,7 mg Usando un equipo de granulación en lecho fluido, se mezclaron 15 g del compuesto de la presente invención con 285,6 g de lactosa y 122,4 g de almidón de maíz. Por separado se disuelven 22,5 g de polivinilpirrolidona en 127,5 g de agua para preparar una solución de unión. Usando un equipo de granulación en lecho fluido, se pulveriza la solución de unión sobre la mezcla anterior para dar granulados. Se añade una porción de 4,5 g estearato de magnesio a los granulados obtenidos y se mezclan. La mezcla obtenida se somete a una máquina de comprimir equipada con un sistema de matriz y punzón bicóncavo de 6,5 mm de diámetro, obteniendo con ello 3.000 comprimidos, con 150 mg en peso cada uno. Por separado se prepara una disolución de recubrimiento suspendiendo 6,9 g de hidroxipropilmetilcelulosa 2910, 1,2 g de polietilenglicol 6000, 3,3 g de dióxido de titanio y 2,1 g de talco purificado en 72,6 g de agua. Usando un recubrimiento elevado, se recubrieron los 3.000 comprimidos preparados anteriormente con la disolución de recubrimiento para proporcionar comprimidos con recubierta pelicular, con 154,5 mg en peso cada uno. EJEMPLO 3 DE COMPOSICIÓN Preparación de cápsulas Formulación: Compuesto de la presente invención 5,0 mg Lactosa monohidrato 200 mg Dióxido de silicio coloidal 2 mg Almidón de maíz 20 mg Estearato de magnesio 4 mg Se mezclaron 25 g de compuesto activo, 1 kg de lactosa monohidrato, 10 g de dióxido de silicio coloidal, 100 g de almidón de maíz y 20 g de estearato de magnesio. La mezcla se filtró a través de un tamiz de malla americana n° 60, y luego se cargó en 5.000 cápsulas de gelatina. EJEMPLO 4 DE COMPOSICIÓN Preparación de una crema Formulación: Compuesto de la presente invención 1 % Alcohol cetílico 3 % Alcohol estearílico 4 % Monoestearato de glicerilo 4 % Monoestearato de sorbitán 0,8 % Monoestearato de sorbitán POE 0,8 % Vaselina líquida 5 % Metilparabeno 0,18 % Propilparabeno 0,02 % Glicerina 15 % Agua purificada csp. 100 % Se preparó una crema de emulsión de aceite en agua con los componentes enumerados anteriormente, usando procedimientos convencionales . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (7)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un derivado de piridazinona de fórmula (I) caracterizado porque R1 representa: • un átomo de hidrógeno; • un grupo seleccionado de acilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, monoalquilcarbamoilo o dialquilcarbamoílo; • un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, oxo, amino, mono- o di-alquilamino, acilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo o mono-o di-alquilcarbamoílo; • un grupo arilo o heteroarilo que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos hidroxi, hidroxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxi, alquilendioxi, alcoxicarbonilo, ariloxi, acilo, aciloxi, alquiltio, ariltio, amino, nitro, ciano, mono- o di-alquilamino, acilamino, carbamoílo o mono- o di-alquilcarbamoílo, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi o trifluorometoxi; • un grupo heterocíclico saturado o insaturado que está sustituido opcionalmente por uno o más sustitúyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos hidroxi, hidroxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxi, alquilendioxi, alcoxicarbonilo, ariloxi, acilo, aciloxi, alquiltio, ariltio, oxo, amino, nitro, ciano, mono- o di-alquilamino, acilamino, carbamoílo o mono- o di-alquilcarbamoílo, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi o trifluorometoxi; • un grupo de fórmula -(CH2)n-R6 donde n es un número entero de 0 a 4 y R6 representa: • un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo; • un grupo arilo, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos alquilo, hidroxi, alcoxi, alquilendioxi, alquiltio, amino, mono- o di-alquilamino, nitro, acilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, mono- o di-alquilcarbamoílo, ciano, trifluorometilo, difluorometoxi o trifluorometoxi; • o un anillo de 3 a 7 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, cuyo anillo está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos alquilo, hidroxi, alcoxi, alquilendioxi, amino, mono- o dialquilamino, nitro, ciano o trifluorometilo; R2 representa : • un átomo de hidrógeno; • un grupo seleccionado de acilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo o dialquilcarbamoílo; • un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos hidroxi, alcoxi, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxi, alquiltio, ariltio, oxo, amino, mono- o di-alquilamino, acilamino, carbamoílo o mono- o di-alquilcarbamoílo; • un grupo arilo o heteroarilo que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos hidroxi, hidroxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxi, alquilendioxi, alcoxicarbonilo, ariloxi, acilo, aciloxi, alquiltio, ariltio, amino, nitro, ciano, mono- o di-alquilamino, acilamino, carbamoílo o mono- o di-alquilcarbamoílo, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi o trifluorometoxi; • un grupo heterocíclico saturado o insaturado que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos hidroxi, hidroxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxi, alquilendioxi, alcoxicarbonilo, ariloxi, acilo, aciloxi, alquiltio, ariltio, oxo, amino, nitro, ciano, mono- o di-alquilamino, acilamino, carbamoílo o mono- o di-alquilcarbamoílo, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi o trifluorometoxi; • un grupo de fórmula -(CH2)n-R6 donde n es un número entero de 0 a 4 y Rd representa: • un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo; • un grupo arilo, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos alquilo, hidroxi, alcoxi, alquilendioxi, alquiltio, amino, mono- o di-alquilamino, nitro, acilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, mono- o di-alquilcarbamoílo, ciano, trifluorometilo, difluorometoxi o trifluorometoxi; • o un anillo de 3 a 7 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, cuyo anillo está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos alquilo, hidroxi, alcoxi, alquilendioxi, amino, mono- o di-alquilamino, nitro, ciano o trifluorometilo; R3 representa un grupo arilo o heteroarilo monocíclico o policíclico, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de: • átomos de halógeno; • grupos alquilo y alquileno, que están sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos fenilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, oxo, amino, mono- o di-alquilamino, acilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo o mono-o di-alquilcarbamoílo • grupos fenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, cicloalcoxi, nitro, ciano, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfamoílo, acilo, amino, mono- o di-alquilamino, acilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, mono- o di-alquilcarbamoílo, ureido, N' -alquilureido, N' ,N' -dialquilureido, alquilsulfamido, aminosulfonilo, mono- o di-alquilaminosulfonilo, difluorometoxi o trifluorometoxi; R4 representa : • un átomo de hidrógeno; • un grupo hidroxi, alcoxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino o ciano; • un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos hidroxi, aciloxi, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, amino, mono- o dialquilamino, acilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, alcoxiimino, carbamoílo y mono- o di-alquilcarbamoílo; • o un grupo de fórmula -(CH2)n-R6 donde n es un número entero de 0 a 4 y R6 representa: • un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo; • un grupo arilo, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos alquilo, hidroxi, alcoxi, alquilendioxi, alquiltio, amino, mono- o di-alquilamino, nitro, acilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, mono- o di-alquilcarbamoílo, ciano, trifluorometilo, difluorometoxi o trifluorometoxi; • o un anillo de 3 a 7 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, cuyo anillo está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos alquilo, fenilo, alcoxifenilo, halofenilo, piridilo, alcoxicarbonilo, hidroxi, alcoxi, alquilendioxi, amino, mono- o di-alquilamino, nitro, ciano o trifluorometilo; R5 representa un grupo -COOR7 o un grupo arilo o heteroarilo monocíclico o policíclico, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de: • átomos de halógenos; • grupos alquilo y alquenilo, que están sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos fenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, oxo, amino, mono- o dialquilamino, acilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, mono- o di-alquilcarbamoílo; y • grupos fenilo, hidroxi, alquilendioxi, alcoxi, cicloalquiloxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfamoílo, amino, mono- o di-alquilamino, acilamino, nitro, acilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, mono- o di-alquilcarbamoílo, ureido, N' -alquilureido, N',N'-dialquilureido, alquilsulfamido, aminosulfonilo, mono- o dialquilaminosulfonilo, ciano, difluorometoxi o trifluorometoxi; • en el que R7 representa un alquilo que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, oxo, amino, mono- o di-alquilamino, acilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, mono-o di-alquilcarbamoílo o un grupo de fórmula -(CH2)n-R6 donde n es un número entero de 0 a 4 y R6 representa: • un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo; • un grupo arilo, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos alquilo, hidroxi, alcoxi, alquilendioxi, alquiltio, amino, mono- o di-alquilamino, nitro, acilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, mono- o di-alquilcarbamoílo, ciano, trifluorometilo, difluorometoxi o trifluorometoxi; • o un anillo de 3 a 7 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, cuyo anillo está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos alquilo, fenilo, alcoxifenilo, halofenilo, piridilo, alcoxicarbonilo, hidroxi, alcoxi, alquilendioxi, amino, mono- o di-alquilamino, nitro, ciano o trifluorometilo, y sus sales o N-óxidos de los mismos con la condición de que cuando R1 es metilo, R2 es H, y tanto R3 como R5 son fenilo, entonces R4 no es un grupo 1-hidroxietilo. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 se selecciona del grupo constituido por átomos de hidrógeno y grupos alquilo, que están sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos hídroxi, alcoxi, alquiltio, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 se selecciona del grupo constituido por sin sustituir grupos alquilo C?_4. 4. Un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque R2 se selecciona del grupo constituido por: • átomos de hidrógeno, • un grupo acilo • un grupo alquilo, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos hidroxi, alcoxi y alquiltio. • un grupo arilo o heteroarilo que están sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos hidroxi, hidroxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxi, alquilendioxi, alcoxicarbonilo, ariloxi, acilo, aciloxi, alquiltio, ariltio, amino, nitro, ciano, mono- o di-alquilamino, acilamino, carbamoílo o mono- o di-alquilcarbamoílo, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi o trifluorometoxi; 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R2 es un átomo de hidrógeno. 6. Un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque R3 representa un grupo arilo o heteroarilo, monocíclico o policíclico, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de : • átomos de halógeno; • grupos alquilo y alquileno, que están sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos fenilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, oxo, amino, mono- o di-alquilamino, acilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo o mono-o di-alquilcarbamoílo, • grupos fenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxi, cicloalcoxi, nitro, ciano, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfamoílo, acilo, amino, mono- o di-alquilamino, acilamino, hidroxicarbonilo, carbamoílo, mono- o dialquilcarbamoílo, ureido, N' -alquilureido, N' ,N' -dialquilureido, alquilsulfamido, aminosulfonilo, mono- o dialquilaminosulfonilo, difluorometoxi o trifluorometoxi; 7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R3 representa un grupo arilo o heteroarilo, monocíclico o policíclico, que está sustituido opcionalmente por un sustituyente seleccionado de átomos de halógeno , grupos alquilo y grupos hidroxicarbonilo . 8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R3 representa un grupo fenilo o un grupo heteroarilo que contienen N monocíclico o policíclico, cuyos grupos pueden estar sustituidos por un sustituyente seleccionado de átomos de halógeno, grupos alquilo y grupos hidroxicarbonilo. 9. Un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque R4 representa: • un átomo de hidrógeno; • un grupo ciano; • un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos hidroxi, aciloxi, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, amino, mono- o dialquilamino, acilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo y mono- o di-alquilcarbamoílo; • o un grupo de fórmula -(CH2)n-Rs donde n es un número entero de 0 a 4 y R6 representa un anillo de 3 a 7 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, cuyo anillo está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos alquilo, fenilo, alcoxifenilo, halofenilo, piridilo, alcoxicarbonilo, hidroxi, alcoxi, alquilendioxi, amino, mono- o di-alquilamino, nitro, ciano o trifluorometilo; 10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo ciano. 11. Un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque R5 representa un grupo -COOR7 o un grupo arilo o heteroarilo monocíclico o policíclico, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de: • átomos de halógenos; • grupos alquilo, que están sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alquiltio, mono- o dialquilamino, acilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, mono- o di-alquilcarbamoílo; y • grupos hidroxi, alquilendioxi, alcoxi, cicloalquiloxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfamoílo, amino, mono- o di-alquilamino, acilamino, nitro, acilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, mono- o di-alquilcarbamoílo, ureido, N' -alquilureido, N',N'-dialquilureido, alquilsulfamido, aminosulfonilo, mono- o di-alquilaminosulfonilo, ciano, difluorometoxi o trifluorometoxi; donde R7 representa un grupo alquilo que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, oxo, amino, mono- o di-alquilamino, acilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, mono-o di-alquilcarbamoílo o un grupo de fórmula -(CH2)n-R6 donde n es un número entero de 0 a 4 y R6 representa: • un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo; • un grupo arilo, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos alquilo, hidroxi, alcoxi, alquilendioxi, alquiltio, amino, mono- o di-alquilamino, nitro, acilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, mono- o di-alquilcarbamoílo, ciano, trifluorometilo, difluorometoxi o trifluorometoxi; • o un anillo de 3 a 7 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, cuyo anillo está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos alquilo, fenilo, hidroxi, alcoxi, alquilendioxi, amino, mono- o di-alquilamino, nitro, ciano o trifluorometilo; 12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R5 representa un grupo arilo o heteroarilo monocíclico, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos alquilo. 13. Un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque R1 se selecciona del grupo constituido por átomos de hidrógeno y grupos alquilo, que están sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos hidroxi, alcoxi, alquiltio, ariltio, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo y R2 se selecciona del grupo constituido por: • átomos de hidrógeno, • un grupo acilo • un grupo alquilo, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos hidroxi, alcoxi y alquiltio, • un grupo arilo o heteroarilo que están opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógenos . 14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque R1 se selecciona del grupo constituido por grupos alquilo C?_4 sin sustituir y R2 es un átomo de hidrógeno. 15. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 14, caracterizado porque R3 representa un grupo arilo o heteroarilo, monocíclico o policíclico, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de : • átomos de halógeno; • grupos alquilo, que están sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos hidroxi • grupos ciano, hidroxicarbonilo; 16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado por R3 representa un grupo fenilo o un grupo heteroarilo que contienen N, monocíclico o policíclico, cuyos grupos pueden estar sustituidos por un sustituyente seleccionado de átomos de halógeno, grupos alquilo y grupos hidroxicarbonilo. 17. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, caracterizado porque R4 representa: • un átomo de hidrógeno; • un grupo ciano; • un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos hidroxilo y alcoxi; • o un grupo de fórmula - (CH2)n-R6 en el que n es 0 y R6 representa un anillo de 3 a 7 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, cuyo anillo está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos alquilo y fenilo 18. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 17, carcterizado porque R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo ciano. 19. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 18, caracterizado porque R5 representa un grupo -COOR7 o un grupo arilo o heteroarilo monocíclico o policíclico, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de : • átomos de halógenos; • grupos alquilo, que están sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos hidroxilo y alcoxi; • grupos alcoxi, alcoxicarbonilo y hidroxicarbonilo; donde R7 representa un grupo alquilo que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y hidroxilo y grupos alcoxi o un grupo de fórmula -(CH2)n-R6 donde n es un número entero de 0 a 4 y Rd representa : • un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo; • un grupo arilo, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos alquilo, hidroxi, alcoxi, alquilendioxi, alquiltio, a ino, mono- o di-alquilamino, nitro, acilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, mono- o di-alquilcarbamoílo, ciano, trifluorometilo, difluorometoxi o trifluorometoxi; • o un anillo de 3 a 7 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, cuyo anillo está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos alquilo, fenilo, hidroxi, alcoxi, alquilendioxi, amino, mono- o di-alquilamino, nitro, ciano o trifluorometilo; 20. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque R5 representa un grupo arilo o heteroarilo monocíclico o policíclico, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de: • átomos de halógenos; • grupos alquilo, que están sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos hidroxilo y alcoxi; y • grupos alcoxi 21. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque R5 representa un grupo arilo o heteroarilo monocíclico, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos alquilo. 22. Un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque R1 representa un grupo alquilo, R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de grupos acilo, alquilo, arilo o heteroarilo que están sustituidos opcionalmente por uno o más átomos de halógenos, R3 representa un grupo arilo o heteroarilo monocíclico o policíclico, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos, grupos ciano, hidroxicarbonilo y alquilo, que están sustituidos opcionalmente por uno o más grupos hidroxi, R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo o alquenilo que están sustituidos opcionalmente por un sustituyente seleccionado de grupos hidroxilo y alcoxi o un grupo de fórmula (-R6) en el que R6 representa un anillo de 4 a 6 miembros que comprende 1 a 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, cuyo anillo está opcionalmente sustituido por un sustítuyente seleccionado de grupos alquilo y fenilo y R5 representa un grupo arilo o heteroarilo monocíclico, que está sustituido opcionalmente por un sustituyente seleccionado de átomos de halógenos, grupos alquilo y alcoxi; 23. Un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque R1 se selecciona del grupo constituido por grupos alquilo C?_4 sin sustituir; R2 es un átomo de hidrógeno; R3 representa un grupo fenilo o un grupo heteroarilo que contiene N, monocíclico o policíclico, cuyos grupos pueden estar sustituidos por un sustituyente seleccionado de átomos de halógeno, grupos alquilo y grupos hidroxicarbonilo; R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo ciano y R5 representa un grupo arilo o heteroarilo monocíclico, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógenos y grupos alquilo. 24. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es alguno de: 4- [ (3-clorofenil) amino] -2-etil-5- (1-hidroxietil) -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 4- [ (3-clorofenil) amino] -2-etil-5- (1-metoxietil) -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 4- [ (3-clorofenil) amino] -2-etil-6-fenil-5-vinilpiridazin-3 (2H) -ona 4-anilino-2 , 5-dietil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona O-metiloxima del 5- [ (3-clorofenil) mino] -l-etil-6-oxo-3-fenil-1, 6-dihidropiridazin-4-carbaldehído 5- [ (3-clorofenil) amino] -l-etil-6-oxo-3-fenil-l, 6-dihidropiridazin-4-carbonitrilo l-etil-5-{ [4- (hidroximetil) fenil] amino} -6-oxo-3-fenil-l, 6-dihidropiridazin-4-carbonitrilo l-etil-6-oxo-3-fenil-5- [ (3,4, 5-trifluorofenil) amino] -1,6-dihidropiridazin-4-carbonitrilo 5- [ (4-cianofenil) amino] -l-etil-6-oxo-3-fenil-l, 6-dihidropiridazin-4-carbonitrilo l-etil-3- (4-fluorofenil) -5-{ [4- (hidroximetil) fenil] amino} -6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-4-carbonitrilo 5- [ (4-cianofenil) amino] -l-etil-3- (4-fluorofenil) -6-oxo-1, 6-dihidropiridazin-4-carbonitrilo l-etil-3- ( -fluorofenil) -6-oxo-5- [ (3,4,5-trifluorofenil) amino] -1, 6-dihidropiridazin-4-carbonitrilo l-etil-3- (4-fluorofeníl) -6-oxo-5- (pirídin-3-ilamino) -1, 6-dihidropiridazin-4-carbonitrilo l-etil-3- (3-fluorofenil) -5- { [4- (hidroximetil) fenil] amino} -6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-4-carbonitrilo 5- [ (4-cianofenil) amino] -l-etil-3- (3-fluorofenil) -6-oxo-1, 6-dihidropiridazin-4-carbonitrilo l-etil-3- (3-fluorofenil) -6-oxo-5- [ (3,4,5-trifluorofenil) amino] -1, 6-dihidropiridazin-4-carbonitrilo 4- [ (3-clorofenil) amino] -2-etil-5- (2-metil-l, 3-tiazol-4-il) -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 4- [ (3-clorofenil) amino] -2-etil-6-fenil-5- (2-fenil-l, 3-tiazol-4-il)piridazin-3 (2H) -ona 4- [ (3-clorofenil) amino] -2-etil-5- (l-metil-lH-pirazol-5-il) -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 4-{ [2-etil-5- (5-metil-l, 3, 4-oxadiazol-2-il) -3-oxo-6-fenil-2 , 3-dihidropiridazin-4-il] mino}benzonitrilo 2-etil-5- (5-metil-l, 3, 4-oxadiazol-2-il) -6-fenil-4- [ (3,4,5-trifluorofenil) amino] piridazin-3 (2H) -ona 4- [ (3-clorofenil) amino] -2-etil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 2-etil-4- [ (3-fluorofenil) amino] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 2-etil-4- (1-naftilamino) -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 2-etil-6-fenil-4- (piridin-3-ilamino) piridazin-3 (2H) -ona 2-etil-6-fenil-4- (quinolin-5-ilamino) piridazin-3 (2H) -ona 4- (diquinolin-5-ilamino) -2-etil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 4- [bis (3,4, 5-trifluorofenil) amino] -2-etil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 4- [bis (3 , 4-difluorofenil) mino] -2-etil-6-fenílpiridazin-3 (2H) -ona 4- [ (3,4-difluorofenil) amino] -2-etil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -2-etil-6-fenilpiridazin- 3 (2H) -ona 4- [ (2-etil~3-oxo-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-4-il) amino] benzonitrilo 2-etil-4- [ (l-oxidopiridin-3-il) amino] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 2-etil-6-piridin-3-il-4- (piridin-3 -ilamino) piridazin-3 (2H) -ona 2-etil-4- [ (
1. l-oxidoquinolin-5-il) amino] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 2-etil-6-piridin-4-il-4- (piridin-3 -ilamino) piridazin- 3 (2H) -ona 2-etil-4- (isoquinolin-4-ilamino) -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 2-etil-6-fenil-4- [ (3 , 4, 5-trifluorofenil) amino] piridazin-3 (2H) -ona 2-etil-4- [ (4-fluorofenil) amino] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona
2. 2-etil-6-piridin-
3. 3-il-
4. 4- (quinolin-
5. 5-ilamino)piridazin-3 (2H) -ona 2-metil-
6. 6-piridin-3-il-4- (quinolin-5-ilamino) piridazin-3 (2H) -ona 2-etil-6-piridin-4-il-4- (quinolin-5-ilamino) piridazin-3 (2H) -ona 2-etil-4-{ [4- (hidroximetil) fenil] amino} -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 4- [ (2-metil-3-oxo-6-piridin-3-il-2, 3-dihidropiridazin-4-il) amino] benzonitrilo 4- [ (2-etil-3-oxo-6-piridin-3-il-2 , 3-dihidropiridazin-4-il) amino] benzonitrilo 4- [ (2-etil-3-oxo-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-4-il) amino] benzoato de metilo 4-{ [2-etil-6- (l-oxidopiridin-3-il) -3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il] amino}benzonitrilo 2-etil-4- (isoquinolin-4-ilamino) -6-piridin-3-ilpiridazin-3 (2H) -ona 2-etil-4- [ (4-metilpiridin-3-il) amino] -6-piridin-3-ilpiridazin-3 (2H) -ona 2-etil-4- (isoquinolin-4-ilamino) -6-piridin-4-ilpiridazin-3 (2H) -ona ácido 4- [ (2-etil-3-oxo-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-4-il) amino] benzoico 2-etil-4- [ (4-metilpiridin-3~il) amino] -6-piridin-4-ilpiridazin-3 (2H) -ona 4- [ (2-etil-3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidropiridazin-4-il) amino] benzonitrilo 4- [ (2-etil-3-oxo-6-fenil-2, 3-dihidropiridazin-4-il) (metil) amino] benzonitrilo N- (4-cianofenil) -N- (2-etil-3-oxo-6-fenil-2 ,3-dihidropiridazin-4-il) acetamida 6- (3 -clorofenil) -2-etil-4- (piridin-3-ilamino) piridazin-3 (2H) -ona 2-etil-4- [metil (quinolin-5-il) amino] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 6- (3-clorofenil) -2-etil-4- (isoquinolin-4-ilamino)piridazin-3 (2H) -ona N- (2-etil-3-oxo-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-4-il) -N-quinolin-5-il acetamida 2-Etil-4- (4-hidroximetil-fenilamino) -6-piridin-3-ilpiridazin-3 (2H) -ona 2-etil-4- (isoquinolin-4-ilamino) -6- (4-metoxifenil) piridazin-3 (2H) -ona 2-etil-6- (4-metoxifenil) -4- (quinolin-5-ilamino) piridazin-3 (2H) -ona 4-anilino-2-etil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 2-etil-6- (4-metilfenil) -4- (quinolin-5-ilamino)piridazin-3 (2H) -ona 2-etil-6- (4-metilfenil) -4- [ (l-oxidoquinolin-5-il) amino] piridazin-3 (2H) -ona 2-Etil-6-fenil-4- (tieno [2, 3-c] piridin-3-ilamino) piridazin-3 (2H) -ona l-Etil-6-oxo-3-fenil-5- (piridin-3-ilamino) -1, 6-dihidropiridazin-4-carbonitrilo l-Etil-3- (3-metilfenil) -6-oxo-5- (piridin-3-ilamino) -1, 6-dihidropiridazin-4-carbonitrilo 2-Etil-5- (1-hidroxietil) -6-fenil-4- (quinolin-5-ilamino) iridazin-3 (2H) -ona 2-Etil-6- (4-metilfenil) -4- (piridin-3-ilamino)piridazin-3 (2H) -ona 2-Etil-4- (isoquinolin-4-ilamino) -6- (4-metilfenil) piridazin-3 (2H) -ona 2-Etil-6- (4-metilfenil) -4- [ (4-metilpiridin-3-il) amino] piridazin-3 (2H) -ona 2-Etil-6- (3-metilfenil) -4- (piridin-3-ilamino) piridazin-3 (2H) -ona 2-Etil-4- (isoquinolin-4-ilamino) -6- (3-metilfenil)piridazin-3 (2H) -ona 2-Etil-6- (3-metilfenil) -4- [ (4-metilpiridin-3-il) amino] piridazin-3 (2H) -ona ácido 4-{ [2-Etil-6- (3-metilfenil) -3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il] amino}benzoico 2-Etil-6- (5-metilpiridin-3-il) -4- (piridin-3- ilamino)piridazin-3 (2H) -ona 2-Etil-4- (isoquinolin-4-ilamino) -6- (5-metilpiridin-3-il)piridazin-3 (2H) -ona 2-Etil-6- (5-metilpiridin-3-il) -4- [ (4-metilpiridin-3-il) amino] piridazin-3 (2H) -ona 2-Etil-4- (1,
7. 7-naftiridin-5-ilamino) -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona Acetato de [l-Etil-6-oxo-3-fenil-5- (piridin-3-ilamino) 1, 6-dihidropiridazin-4-il] metilo Butirato de [l-Etil-6-oxo-3-fenil-5- (piridin-3-ilamino) 1, 6-dihidropiridazin-4-il] metilo 2-Etil-5- [2- (4-metoxifenil) -1, 3-tiazol-4-il] -6-fenil-4- (piridin-3 -ilamino) piridazin-3 (2H) -ona 2-Etil-4- (isoquinolin-4-ilamino) -6- (6-metilpiridin-3-il)piridazin-3 (2H) -ona 2-Etil-6- (6-metilpiridin-3-il) -4- (piridin-3-ilamino)piridazin-3 (2H) -ona 2-Etil-5- [2- (4-metoxifenil) -l,3-tiazol-4-il] -4- [ (4-metilpiridin-3-il) amino] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona . 2-Etil-6-fenil-4- (piridin-3-ilamino) -5- (2-piridin-4-il-l,3-tiazol-4-il)piridazin-3 (2H) -ona 4- [l-etil-6-oxo-3-fenil-5- (piridin-3-ilamino) -1, 6-dihidropiridazin-4-il] -1, 3-tiazol-2-carboxilato de etilo 2-Etil-4- (isoquinolin-4-ilamino) -5- [2- (4-metoxifenil) -1,3-tiazol-4-il] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 2-Etil-4- [ (4-metilpiridin-3-il) amino] -6-fenil-5- (2-piridin-4-il-l, 3-tiazol-4-il)piridazin-3 (2H) -ona 5- [2- (4-Clorofenil) -l,3-tiazol-4-il] -2-etil-4- [ (4-metilpiridin-3-il) amino] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 5- [2- (4-Clorofenil)-l,3-tiazol-4-il] -2-etil-6-fenil-4- (piridin-3-ilamino)piridazin-3 (2H) -ona 5- [2- (4-Clorofenil) -1, 3-tiazol-4-il] -2-etil-4- (isoquinolin-4-ilamino) -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 2-Etil-4- [ (4-metilpiridin-3-il) amino] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 2-Etil-4- [ (4-metil-l-oxidopiridin-3-il) amino] -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 4- [ (2-etil-3-oxo-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-4-il) amino] benzoato de etilo, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 25. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 mezclado con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable . 26. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de un estado patológico o una enfermedad susceptible de mejora mediante la inhibición de la fosfodiesterasa 4. 27. Uso de conformidad con la reivindicación 26, en el que el medicamento es para su uso en el tratamiento o prevención de un trastorno que es asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, dermatitis atópica, soriasis o enfermedad del intestino irritable. 28. Un procedimiento para tratar un individuo afectado con un estado patológico o una enfermedad susceptible de mejora mediante la inhibición de la fosfodiesterasa 4, caracterizado porque comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24. 29. Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el estado patológico o la enfermedad es asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, dermatitis atópica, soriasis o enfermedad del intestino irritable. 30. Una producto combinado caracterizado porque comprende : (i) un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24; y (ii) otro compuesto seleccionado de (a) esteroides, (b) agentes inmunosupresores, (c) bloqueadores del receptor de linfocitos T y (d) fármacos antiinflamatorios para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento del cuerpo humano o animal .